CN107840843A - 一种西地尼布中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种西地尼布中间体的合成方法，该合成方法包括：向烧瓶中加入一定量的反应溶剂，通入惰性保护气体，避光条件下加入一定量的4‑氯‑6‑甲氧基7‑苄氧基‑喹唑啉、4‑氟‑5羟基‑2‑甲基吲哚和碱，开始搅拌，在一定温度下反应一段时间后，得反应混合液，反应混合液降温至室温，过滤，收集滤液，滤液转移至2L的高压反应釜中，加入催化剂，通入氢气，开始搅拌，在一定温度下反应一段时间后，移出反应液，反应液进行过滤，滤液减压脱溶后，加水漂洗，过滤，滤饼真空干燥，即得西地尼布中间体，其结构式如下：
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种西地尼布中间体的合成方法。
背景技术
西地尼布是一种用于治疗癌症的口服小分子多靶点受体络氨酸激酶抑制剂，对复发卵巢癌有着一定抗肿瘤作用，目前针对其他如脑胶质瘤、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等实体瘤的多项临床研究仍在进行。
西地尼布(II)的化学名称为4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉，其结构式如下：
西地尼布的关键中间体(I)化学名称是4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-羟基-喹唑啉，其结构式如下：
专利CN101528688A公布了一种西地尼布的中间体4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-羟基-喹唑啉(I)的制备方法，4-氯-6-甲氧基7-苄氧基-喹唑啉(II)和4-氟-5羟基-2-甲基吲哚(III)在碱的催化下反应生成4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-苄氧基-喹唑啉(IV)，然后经过萃取、脱溶，脱色等一系列的纯化步骤获得纯品4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-苄氧基-喹唑啉(IV)，然后再进行羟基的脱保护反应得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-羟基-喹唑啉(I)，其工艺流程如下：
此方法涉及到费力费时的分离或提纯程序，不便于工业化操作。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种西地尼布的中间体的制备方法，该制备方法工艺简单，后处理操作方便，适合工业化生产。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种西地尼布中间体(I)的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
(1)向烧瓶中加入一定量的反应溶剂，通入惰性保护气体，避光条件下加入一定量的4-氯-6-甲氧基7-苄氧基-喹唑啉、4-氟-5羟基-2-甲基吲哚和碱，开始搅拌，在一定温度下反应一段时间后，得反应混合液；
(2)将步骤(1)得到的反应混合液降温至室温，过滤，收集滤液；
(3)将步骤(2)得到的滤液转移至2L的高压反应釜中，加入催化剂，通入氢气至一定的压力后，开始搅拌，在一定温度下反应一段时间后，移出反应液；
(4)将步骤(3)得到的反应液进行过滤，滤液减压脱溶后，加水漂洗，过滤，滤饼真空干燥，即得西地尼布中间体(I)，其结构式如下：
其中所述步骤(1)中，惰性保护气体为常压，可以边通气边排气泡方式保持常压。
其中所述步骤(1)中，4-氯-6-甲氧基7-苄氧基-喹唑啉与4-氟-5羟基-2-甲基吲哚的摩尔比为1∶(0.5～5)，优选为1∶(0.9～1.2)。
作为优选，所述步骤(1)中，碱是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、氢化钠、甲醇钠或乙醇钠中的至少一种。
其中所述步骤(1)中，碱与4-氯-6-甲氧基7-苄氧基-喹唑啉的摩尔比为(1～50)∶1，优选为(3～5)∶1。
其中所述步骤(1)中，反应溶剂是四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇或水中的一种或几种，反应溶剂与4-氯-6-甲氧基7-苄氧基-喹唑啉的摩尔比为(1～1000)∶1，优选为(10～50)∶1。
其中所述步骤(1)中，反应温度为20-100℃，优选70～90℃，低温恒温槽控制反应温度。
作为优选，所述步骤(3)中催化剂为Pd/C，按质量百分数，Pd的负载量为1-10％。
其中Pd/C与4-氯-6-甲氧基7-苄氧基-喹唑啉的质量比为(1～20)∶100，优选为(5～10)∶100。
其中所述步骤(3)中，反应温度为0-60℃，优选为10～30℃，低温恒温槽控制反应温度。
其中所述步骤(3)中，氢气压力为0～10MPa，优选为0MPa。
本发明的有益效果是：本发明改变并优化了西地尼布关键中间体的合成工艺方法，避免了中间体的繁杂的分离提纯步骤，操作简单，产率进一步提高，便于规模化放大和工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
实施例1：
一种西地尼布中间体(I)的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
(1)向500mL三口烧瓶中加入240mL THF(四氢呋喃)，通入常压氮气，避光条件下加入23.2g的4-氯-6-甲氧基7-苄氧基-喹唑啉(0.077mol)、12.7g的4-氟-5羟基-2-甲基吲哚(0.077mol)和32g的碳酸钾，开始搅拌，升温至70℃，反应12h，得反应混合液；
(2)将步骤(1)得到的反应混合液降温至室温，过滤，碳酸钾滤饼用120ml THF漂洗，收集滤液，得滤液360mL；
(3)将步骤(2)得到的滤液转移至2L的高压反应釜中，加入2.32g Pd/C催化剂(按质量百分数，Pd的负载量为10％)，通入氢气至常压，开始搅拌，在20℃温度下反应11h，移出反应液；
(4)将步骤(3)得到的反应液进行过滤Pd/C，Pd/C催化剂用50ml THF漂洗，漂洗液加入到滤液中，滤液减压脱溶后，加400mL水漂洗，过滤，滤饼真空干燥，即得西地尼布中间体(I)，收集西地尼布中间体(I)20g，总收率76.3％。
实施例2：
一种西地尼布中间体(I)的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
(1)向500mL三口烧瓶中加入240mL THF(四氢呋喃)，通入常压氩气，避光条件下加入23.2g的4-氯-6-甲氧基7-苄氧基-喹唑啉(0.077mol)、14g的4-氟-5羟基-2-甲基吲哚(0.085mol)和42.5g的碳酸钠，开始搅拌，升温至90℃，反应12h，得反应混合液；
(2)将步骤(1)得到的反应混合液降温至室温，过滤，碳酸钠滤饼用120ml THF漂洗，收集滤液，得滤液360mL；
(3)将步骤(2)得到的滤液转移至2L的高压反应釜中，加入4.64g Pd/C催化剂(按质量百分数，Pd的负载量为5％)，通入氢气至常压，开始搅拌，在30℃温度下反应10h，移出反应液；
(4)将步骤(3)得到的反应液进行过滤Pd/C，用50ml THF漂洗，滤液减压脱溶后，加400mL水漂洗，过滤，滤饼真空干燥，即得西地尼布中间体(I)，收集西地尼布中间体(I)21.1g，总收率80.5％。
实施例3：
一种西地尼布中间体(I)的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
(1)向500mL三口烧瓶中加入240mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，通入常压氮气，避光条件下加入23.2g的4-氯-6-甲氧基7-苄氧基-喹唑啉(0.077mol)、15.3g的4-氟-5羟基-2-甲基吲哚(0.092mol)和33.4g的无水磷酸钾，开始搅拌，升温至90℃，反应2h，得反应混合液；
(2)将步骤(1)得到的反应混合液降温至室温，过滤，磷酸钾钾滤饼用120ml DMF漂洗，收集滤液，得滤液360mL；
(3)将步骤(2)得到的滤液转移至2L的高压反应釜中，加入4.64g Pd/C催化剂(按质量百分数，Pd的负载量为10％)，通入氢气至常压，开始搅拌，在10℃温度下反应9h，移出反应液；
(4)将步骤(3)得到的反应液进行过滤Pd/C，用50ml DMF漂洗，滤液减压脱溶后，加400mL水漂洗，过滤，滤饼真空干燥，即得西地尼布中间体(I)，收集西地尼布中间体(I)21.6g，总收率82.4％。
实施例4：
一种西地尼布中间体(I)的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
(1)向500mL三口烧瓶中加入240mL DMAc(N，N-二甲基乙酰胺)，通入常压氮气，避光条件下加入23.2g的4-氯-6-甲氧基7-苄氧基-喹唑啉(0.077mol)、16.5g的4-氟-5羟基-2-甲基吲哚(0.10mol)和32g的碳酸钾，开始搅拌，升温至90℃，反应2h，得反应混合液；
(2)将步骤(1)得到的反应混合液降温至室温，过滤，磷酸钾钾滤饼用120ml DMAc漂洗，收集滤液，得滤液360mL；
(3)将步骤(2)得到的滤液转移至2L的高压反应釜中，补加120ml DMAc与50ml水的混合溶液，然后加入2.32g Pd/C催化剂(按质量百分数，Pd的负载量为10％)，通入氢气至常压，开始搅拌，在25℃温度下反应9h，移出反应液；
(4)将步骤(3)得到的反应液进行过滤Pd/C，用50ml DMAc漂洗，滤液减压脱溶后，加400mL水漂洗，过滤，滤饼真空干燥，即得西地尼布中间体(I)，收集西地尼布中间体(I)23.4g，总收率89.3％。
实施例5：
一种西地尼布中间体(I)的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
(1)向500mL三口烧瓶中加入240mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，通入常压氮气，避光条件下加入23.2g的4-氯-6-甲氧基7-苄氧基-喹唑啉(0.077mol)、14g的4-氟-5羟基-2-甲基吲哚(0.085mol)和32g的碳酸钾，开始搅拌，升温至80℃，反应5h，得反应混合液；
(2)将步骤(1)得到的反应混合液降温至室温，过滤，磷酸钾钾滤饼用120ml DMAc漂洗，收集滤液，得滤液360mL；
(3)将步骤(2)得到的滤液转移至2L的高压反应釜中，补加120mlDMF与50ml甲醇的混合溶液，然后加入2.32g Pd/C催化剂(按质量百分数，Pd的负载量为10％)，通入氢气至常压，开始搅拌，在20℃温度下反应9h，移出反应液；
(4)将步骤(3)得到的反应液进行过滤Pd/C，用50ml DMF漂洗，滤液减压脱溶后，加400mL水漂洗，过滤，滤饼真空干燥，即得西地尼布中间体(I)，收集西地尼布中间体(I)22.3g，总收率85.1％。
实施例6：
一种西地尼布中间体(I)的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
(1)向500mL三口烧瓶中加入240mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，通入常压氮气，避光条件下加入23.2g的4-氯-6-甲氧基7-苄氧基-喹唑啉(0.077m0l)、14g的4-氟-5羟基-2-甲基吲哚(0.085mol)和32g的碳酸钾，开始搅拌，升温至90℃，反应2h，得反应混合液；
(2)将步骤(1)得到的反应混合液降温至室温，过滤，磷酸钾钾滤饼用120ml DMF漂洗，收集滤液，得滤液360mL；
(3)将步骤(2)得到的滤液转移至2L的高压反应釜中，补加120ml DMF与50ml乙醇的混合溶液，然后加入2.32g Pd/C催化剂(按质量百分数，Pd的负载量为10％)，通入氢气至常压，开始搅拌，在20℃温度下反应9h，移出反应液；
(4)将步骤(3)得到的反应液进行过滤Pd/C，用50ml DMF漂洗，滤液减压脱溶后，加400mL水漂洗，过滤，滤饼真空干燥，即得西地尼布中间体(I)，收集西地尼布中间体(I)19.7g，总收率75.2％。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，对本领域熟悉的人员来说，可容易的实现另外的修改，在不违背权利要求及等同范围所限定的一般概念的情况下，本发明并不限于特定的细节。
Claims (10)
1.一种西地尼布中间体(I)的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤：
(1)向烧瓶中加入一定量的反应溶剂，通入惰性保护气体，避光条件下加入一定量的4-氯-6-甲氧基7-苄氧基-喹唑啉、4-氟-5羟基-2-甲基吲哚和碱，开始搅拌，在一定温度下反应一段时间后，得反应混合液；
(2)将步骤(1)得到的反应混合液降温至室温，过滤，收集滤液；
(3)将步骤(2)得到的滤液转移至2L的高压反应釜中，加入催化剂，通入氢气至一定的压力后，开始搅拌，在一定温度下反应一段时间后，移出反应液；
(4)将步骤(3)得到的反应液进行过滤，滤液减压脱溶后，加水漂洗，过滤，滤饼真空干燥，即得西地尼布中间体(I)，其结构式如下：
。
2.根据权利要求1所述的西地尼布中间体(I)的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，4-氯-6-甲氧基7-苄氧基-喹唑啉与4-氟-5羟基-2-甲基吲哚的摩尔比为1∶(0.5～5)。
3.根据权利要求1所述的西地尼布中间体(I)的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，碱是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、氢化钠、甲醇钠或乙醇钠中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的西地尼布中间体(I)的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，碱与4-氯-6-甲氧基7-苄氧基-喹唑啉的摩尔比为(1～50)∶1。
5.根据权利要求1所述的西地尼布中间体(I)的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应溶剂是四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇或水中的一种或几种，反应溶剂与4-氯-6-甲氧基7-苄氧基-喹唑啉的摩尔比为(1～1000)∶1。
6.根据权利要求1所述的西地尼布中间体(I)的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应温度为20-100℃。
7.根据权利要求1所述的西地尼布中间体(I)的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中催化剂为Pd/C，按质量百分数，Pd的负载量为1-10％。
8.根据权利要求7所述的西地尼布中间体(I)的合成方法，其特征在于，Pd/C与4-氯-6-甲氧基7-苄氧基-喹唑啉的质量比为(1～20)∶100。
9.根据权利要求1所述的西地尼布中间体(I)的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，反应温度为0-60℃。
10.根据权利要求1所述的西地尼布中间体(I)的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，氢气压力为0～10MPa。
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