CN107847445B - 包封的气体或部分真空ct造影材料 - Google Patents
包封的气体或部分真空ct造影材料 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107847445B CN107847445B CN201680022917.9A CN201680022917A CN107847445B CN 107847445 B CN107847445 B CN 107847445B CN 201680022917 A CN201680022917 A CN 201680022917A CN 107847445 B CN107847445 B CN 107847445B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formulation
- contrast medium
- contrast
- enteric contrast
- enteric
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 425
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 title abstract description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 144
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 132
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 132
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 60
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 37
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 20
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 claims description 14
- -1 glidants Substances 0.000 claims description 14
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 11
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 10
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 9
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims 4
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 claims 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 claims 1
- 230000001543 purgative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 abstract description 131
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 101
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 abstract description 34
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 abstract description 23
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 9
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 78
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 65
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 55
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 54
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 42
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 41
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 37
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 33
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 24
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 21
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 20
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 17
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 17
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 17
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 16
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 16
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 11
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 8
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 8
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 8
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 8
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 7
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 7
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 6
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 5
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 5
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 4
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 4
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 4
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 4
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 3
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 3
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 3
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 3
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N diboron trioxide Chemical compound O=BOB=O JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 206010022694 intestinal perforation Diseases 0.000 description 3
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 3
- 239000000193 iodinated contrast media Substances 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 3
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- REKWPXFKNZERAA-UHFFFAOYSA-K bismuth;2-carboxyphenolate Chemical compound [Bi+3].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O REKWPXFKNZERAA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010968 computed tomography angiography Methods 0.000 description 2
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACZNIBVNGPLHAC-ONEGZZNKSA-N (2e)-penta-2,4-dien-1-ol Chemical compound OC\C=C\C=C ACZNIBVNGPLHAC-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLIBJPGWWSHWBF-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCN QLIBJPGWWSHWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHJPEPMMKXNBKV-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-1,3,2-dioxasilolane Chemical compound CC1(C)CO[SiH2]O1 BHJPEPMMKXNBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHDRUMOXKOSLN-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylprop-1-enyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C=CCC1=CC=CC=C1 XTHDRUMOXKOSLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCBr DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060921 Abdominal abscess Diseases 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N Calcium oxide Chemical compound [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 241001672694 Citrus reticulata Species 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010017982 Gastrointestinal necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000801619 Homo sapiens Long-chain-fatty-acid-CoA ligase ACSBG1 Proteins 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010065611 Intestinal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010022653 Intestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010022657 Intestinal infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010056457 Intra-abdominal haematoma Diseases 0.000 description 1
- 102100033564 Long-chain-fatty-acid-CoA ligase ACSBG1 Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 244000288157 Passiflora edulis Species 0.000 description 1
- 235000000370 Passiflora edulis Nutrition 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010051986 Pneumatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000269319 Squalius cephalus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061397 Urinary tract injury Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNIPWQCWPXQFL-UHFFFAOYSA-N [I].[Ba] Chemical compound [I].[Ba] WGNIPWQCWPXQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L barium iodide Chemical compound [I-].[I-].[Ba+2] SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075444 barium iodide Drugs 0.000 description 1
- 229910001638 barium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052810 boron oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010634 bubble gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008372 bubblegum flavor Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910010293 ceramic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000701 chemical imaging Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000008370 chocolate flavor Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000010405 clearance mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000008373 coffee flavor Substances 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007435 diagnostic evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960005423 diatrizoate Drugs 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Substances CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011796 hollow space material Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229920000592 inorganic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 description 1
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 1
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020094 liqueur Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- MNCGMVDMOKPCSQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-phenylethenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 MNCGMVDMOKPCSQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BUJXOJKSMCPEEB-UHFFFAOYSA-N sodium;2-sulfooxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound [Na].CC(=C)C(=O)OCCOS(O)(=O)=O BUJXOJKSMCPEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- VPYJNCGUESNPMV-UHFFFAOYSA-N triallylamine Chemical compound C=CCN(CC=C)CC=C VPYJNCGUESNPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
- A61B6/02—Arrangements for diagnosis sequentially in different planes; Stereoscopic radiation diagnosis
- A61B6/03—Computed tomography [CT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
- A61B6/02—Arrangements for diagnosis sequentially in different planes; Stereoscopic radiation diagnosis
- A61B6/03—Computed tomography [CT]
- A61B6/032—Transmission computed tomography [CT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
- A61B6/48—Diagnostic techniques
- A61B6/481—Diagnostic techniques involving the use of contrast agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
- A61B6/48—Diagnostic techniques
- A61B6/482—Diagnostic techniques involving multiple energy imaging
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
- A61B6/48—Diagnostic techniques
- A61B6/484—Diagnostic techniques involving phase contrast X-ray imaging
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0409—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is not a halogenated organic compound
- A61K49/0414—Particles, beads, capsules or spheres
- A61K49/0419—Microparticles, microbeads, microcapsules, microspheres, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pathology (AREA)
- Surgery (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供用于CT成像的包封的气体或部分真空颗粒造影介质。在示例性实施方式中，本发明提供了肠造影介质制剂。示例性制剂包含(a)肠造影介质，其包含悬浮在水中的包封的气体或部分真空颗粒。示例性的包封的气体或部分真空颗粒的比重为0.2至1.5。在各种实施方式中，通过与将制剂肠施用于需要这样的施用的受试者相容的试剂使包封的气体或部分真空颗粒悬浮在水性介质中。在示例性实施方式中，将造影材料掺入材料均匀悬浮于其中的药学上可接受的载体中。在示例性实施方式中，包封的气体或部分真空颗粒包含造影材料制剂重量的5％或更多。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2015年4月20日提交的美国临时申请62/149,815的权益，出于所有目的通过引用将其全部内容并入本文。
资助研究或开发
本发明由政府支持在由国家卫生研究院资助的批准号EB013816和TR000004下做出。政府对本发明享有某些权利。
背景技术
用于医学CT成像的造影材料的使用对于许多临床情景是必需的，特别是在许多内脏器官和血管显示出交织的解剖结构的腹部和骨盆中是必需的。可以通过口或经管进入肠进行肠造影，并且使肠扩张以改善其可视化。
用于肠的造影材料可以是“阳性的”，并给出实质上大于水的信号(例如，>60亨氏单位(Hounsfield Units)或HU)。这些试剂利用具有高X射线衰减特性的材料。供选择地，用于肠的造影材料可以是“中性”的，并且给出类似于水或软组织的信号(例如，CT值为-20至60HU)。用于肠的造影材料也可以是“阴性”，并给出低于水的信号(例如，CT值低于-20)，这些试剂使用具有低X射线衰减特性的材料。
所有商用阳性CT造影材料均以碘或钡为基础。阳性试剂和身体的软组织之间的X射线衰减的差异几乎或完全是由于碘或钡造成的，这是因为这些试剂中的其它原子类似于身体软组织和水的原子。
在CT成像时将肠腔标记为亮信号的阳性肠CT造影剂的高值无疑被用于检测肠外积液和肿块，所述肠外积液和肿块在广泛的疾病中在CT解释时可能类似于肠未显影(unopacified bowel)。
尽管阳性肠造影剂的值，但是亮的肠造影材料矛盾地掩盖了一些最具破坏性的疾病的静脉内造影CT结果，包括1)创伤，该情况下造影材料渗漏对于其源自血管渗出还是肠腔来源可能不明确；2)肠缺血和梗塞，该情况下亮的腔内肠造影材料可以掩盖肠壁无强化(bowel wall non-enhancement)；3)肠炎，该情况下因IV造影剂导致的肠壁过度强化是活动性疾病的最可靠特征；4)肠出血，该情况下肠造影剂的存在掩盖碘化造影剂外渗进入肠或增强肿瘤；和5)血管的三维图像重建。
目前可用的阳性临床造影材料的另一个问题是其在CT成像时不能彼此相区分或与例如弹片、钙化物、外科缝合线或移植物的其他不透射线的结构相区分。即使使用作为现在日益普遍的临床技术的双能CT(DECT)或多能或光谱CT，该临床技术基于单独物质的已知80:140kVp CT值的比对成像的体素进行物质分解，碘基和钡基造影材料也不容易彼此区分，这是因为它们的80:140kVp CT值的比几乎相同。该局限性导致临床失误和耽误(clinical errors and delays)。例如，用阳性肠钡和静脉内碘造影剂增强的CT扫描显示造影剂渗漏到腹膜内，该CT扫描对渗漏起因于出血(碘)、肠穿孔(钡)还是尿路损伤(排泄的碘)可能是不明确的，其中的每种都是临床急症，并且需要显著不同的处置。为了解决这样的不明确性，可能需要以浪费时间和治疗机会为代价进行重复扫描。重复CT扫描还导致额外的辐射剂量。对于CT辐射剂量的公众关注的增加产生了专注于减少CT剂量的2011年NIH峰会。能够多能成像或光谱成像的CT扫描仪处于研发之中，但即使具有改进的能力，这些新CT技术也不太可能能够使碘化造影材料与钡基造影材料容易地区分开。
目前的阳性肠CT造影材料的进一步局限性是毒性和并发症。钡基试剂可能导致重度的潜在致命性腹膜炎或加重渗漏部位的感染，并可能将部分肠梗阻转化为完全肠梗阻。当无意吸入碘化剂时，碘化剂可能导致重度甚至致命的肺炎，也可能导致危及生命的过敏型反应，并且这一问题限制了其在具有已知的预先反应的高达1％患者中的使用。这可能部分地与这些试剂的高渗透压性有关。此外，这些试剂中的几种是棕色并且味道差的。一些患者(高达1-3％)对碘化造影材料有反应。
“中性”肠CT造影材料对CT成像是有价值的。中性肠造影材料的实例是水、牛奶或具有不可吸收的碳水化合物如山梨糖醇或甲基纤维素，不含或仅含有最少量的碘或钡(例如
)的流体。中性肠CT造影剂通常用于扩张肠的内腔，并使得静脉造影材料生动地显示相对高或低的肠壁血管分布，否则其可能被阳性肠造影材料掩盖。由于来自中性试剂的信号与天然软组织或水的信号类似，因此它们可能不会如阳性肠造影剂那样对肠漏、腔外积液、腹内脓肿或血肿的诊断可信。
“阴性”肠造影剂不常用，但CT值小于-20HU。这些低X射线衰减造影材料的实例是烃油，如花生油或植物油、全氟化碳，以及气体，如注入的空气或二氧化碳或化学方法产生的二氧化碳。当给予静脉内造影剂时，阴性肠造影剂可以提供对肠壁和肠壁强化的优异描绘。最常用的阴性肠剂是用于胃或结肠扩张的二氧化碳。然而，可用的阴性试剂对于小肠使用来说不能很好地耐受。虽然阴性肠造影材料可能类似于CT处天然存在的脂肪，但是CT处疾病的检测很少依赖于对肠中异常量的脂肪的鉴定。气体注入肠腔内或在肠腔中产生气体的气态肠造影剂可能不如阳性肠造影材料那样有效地描绘肠渗漏。即使使用双能CT，可用的阴性试剂的信号也不能与天然存在的脂肪或异常积气的信号区别开来。可以以液体形式递送的实用性非扩张性非油基阴性造影剂目前尚不可用。
作为造影剂的肠注入气体或气体形成剂的进一步限制是在CT中肠内气体比肠内流体导致更多的运动伪影(图2和图19)。
先前已经描述了用于超声和MRI的包封气体造影材料(通常是全氟化碳)。还研究了包封气体造影材料用于CT(例如基于全氟化碳的MRX80)。没有研究部分真空试剂作为造影材料用于CT。
现代双能和光谱CT图像可以被重建为虚拟单能图像，其是模拟如果在任何给定的X射线能量下用单能X射线所获得的CT扫描图像的样子的图像，所述给定的X射线能量如选自40至140keV的能量。在这些虚拟单能图像中，碘化造影材料和钡造影材料在低keV设置(40至70keV)下被认为是高度阳性的，而在高keV设置的信号下逐渐减少，碘化造影材料和钡造影材料的信号降低到水或软组织的信号(约-20至50HU)。换句话说，钡和碘可以在低keV下作为阳性造影剂，而在高keV时可以作为中性造影剂。然而，即使使用虚拟单能图像，来自碘化试剂和钡试剂的信号仍然不能彼此区分，甚至在使用双能量CT的情况下，而这大大地消除了能够将造影材料的阳性CT信号转换为中性CT信号的益处。类似地，可用的中性试剂的信号类似于水的信号，并且可用的阴性造影剂的信号类似于双能CT的脂肪或气体的信号，并且不能有意义地转换成具有双能或光谱CT的其它颜色信号。
即使使用双能量CT，也没有商业上可用的肠CT造影材料可以同时作为阳性、中性和阴性造影剂。
通常发生几种临床情况，在这些临床状况中，通过使用一种类型(阳性、中性或阴性)的肠造影剂来改善CT诊断，所述一种类型的肠造影剂可以通过图像后处理转换以显示一种或多种其他类型(阳性、中性或阴性)的信号。例如，在怀疑肠缺血的情况下，中性或阴性肠造影剂将有助于发现肠壁的过度强化或过低强化以分别检测炎症或缺血。在同一情况下，阳性造影可以确定肠穿孔、脓肿和瘘。由于没有商业性肠试剂既可以是阳性的也可以是阴性的，所以成像医师必须在已知可能突出显示某些发现但其他关键发现可能被任何可用的CT方案所掩盖的试剂之间选择，因此CT扫描是次优的。
开发可与碘、钡剂或开发中的其他造影剂如基于重金属如钨、镱或钽的造影剂同时使用但区别于它们的安全的临床肠造影材料会将转变CT成像以用于患有广泛的疾病的数百万名患者。可以与不同的“彩色”造影剂同时注射和识读(interrogated)多个身体区隔，并且所述多个身体区隔允许单次CT、DECT或多能CT检查以提供每个系统的实时高分辨率完全共同配准的(co-registered)解剖图像，以进行快速和可信的诊断。这种能力将改变我们从创伤，侵袭性肿瘤，手术并发症和炎性疾病中迅速和准确地评估多器官损伤的能力。我们在先的专利表明，低原子序数(Z<30)造影剂或硅类聚合物试剂可以在DECT中提供能与碘类和钡类造影剂区分的阳性CT信号。
安全的临床肠CT造影材料的开发会提供强大的诊断能力，并且消除猜测和方案失误以及诊断失误，所述临床肠CT造影材料可以在解释医师(interpreting physician)控制下数字化操作以呈现为阴性、中性或阳性造影材料。减少失误将使得诊断更快以及对额外后处理的需求的减少。医师不再需要权衡在给定的临床情景中中性或阴性肠造影材料与阳性肠造影材料相比的益处和缺点。
测试的用于CT成像的非碘化阳性造影材料包括宽范围的高原子序数(Z)元素：钨、钽、镱、铋、镧系元素如钆、和金等[Yu S,Watson A.金属类X射线造影剂(Metal-Based X-ray Contrast Media).Chem Rev.1999；99(9):2353-2378；和Mongan J,Rathnayake S,FuY,Wang R,Jones EF,Gao DW,Yeh BM.双能CT中互补造影剂的体内区分(In vivoDifferentiation of Complementary Contrast Media at Dual-Energy CT).放射学(Radiology).2012；265(1):267-272]。最近我们小组发明了硅树脂类和低原子序数的造影剂。
双能CT是一种相对较新的技术，实用性DECT扫描仪才开始使用仅仅8年。
在临床CT成像中，无论kVp如何设定，水的CT值定义为0HU，而室内空气/真空的CT值为-1000HU。非脂肪软组织的CT值通常为10至60HU。
X射线衰减比非脂肪软组织低的材料的实例包括在120kVp下成像时CT值为-20至-150HU的脂肪和油。此外，由于气体的物理密度非常低，因此，气体的CT值通常小于-500HU。
X射线衰减比非脂肪软组织高的材料的实例包括有效Z大于8的固相或液相材料。这些材料包括上述的阳性造影材料。
在双能量CT时，可以将与碘化或其他阳性血管内造影材料具有显著不同的80:140kVp CT值比的阳性肠造影材料从CT图像中数字减去(digitally subtracted)，以提供类似于仅由血管内造影材料获得的CT扫描的图像。然而，这种信号分离可能会引入一些可能导致诊断模糊或混淆的图像伪影和噪声。常规CT中，中性或阴性肠造影材料的突出显示目前是非常困难的，这是因为这些试剂的信号不能与在正常或病变组织中可能存在的水、液体、脂肪或气体的信号可靠地区分开。
发明内容
本发明通过提供安全有效的包封的气体或部分真空颗粒作为在包括双能和光谱CT的CT成像中适合于人类使用的造影材料，来解决这些和其他问题。在示例性实施方式中，造影材料包含为包封的气体或真空的颗粒，其中壳主要由二氧化硅、含硅橡胶、陶瓷或其他惰性不溶性材料组成，制剂由悬浮在水或油介质中的包封的气体或真空颗粒组成。在各种实施方式中，将添加剂加入到壳中，涂覆壳，包含在壳的内腔中，或加入到悬浮介质中以调节造影材料的整体80:140kVp CT值比。在各种实施方式中，本发明提供了CT下的阴性、中性和阳性肠造影剂的益处，而没有任何这些类型的肠造影介质的解释缺陷(interpretationpitfalls)。在各种实施方式中，本发明可以在常规CT下呈现为阴性造影材料，但是在双能CT或光谱CT成像下，造影材料的信号可以转换为更强的阴性、中性或阳性信号。供选择地，在各种实施方式中，本发明可以在常规CT下呈现为阳性造影材料，但是在DECT或光谱CT成像下，造影材料的信号可以转换为阴性或中性信号。供选择地，在各种实施方式中，本发明可以在常规CT下呈现为中性造影材料，但是在DECT或光谱CT成像下，造影材料的信号可以转换为阴性或阳性信号。阳性肠造影信号的益处包括：对肠漏的优异识别、对脓肿等腔外积液的检测、对腹盆腔肿瘤和肿块的检测、对肠通过时间的评价、对肠梗阻转移点的评价、对肠壁增厚的优异评价。阳性肠造影剂的缺陷包括：当同时提供血管内造影材料时，对肠壁局部缺血或肠炎症的关键重要发现的掩盖、对腹盆腔脉管系统的掩盖、对CT血管造影三维重建的阻碍、使外渗造影材料的来源模糊不清、以及对活动性腔内性胃肠出血的掩盖。阴性或中性肠造影剂的益处包括：对肠壁过度强化或过低强化的优异评价；对增强腔内肿块的优良评价；对CT血管造影的三维重建的不干扰；以及当用自动曝光控制获得CT扫描时，较低的辐射剂量，这是由于CT监测图像上阴性试剂的X射线衰减较低。中性或阴性肠造影剂的缺陷包括检测肠漏或腔外积液、脓肿、脂肪损伤或血肿的能力降低。
在CT成像中，本发明的材料可以给予低于或高于由水和非脂肪软组织产生的范围(范围为-20至60亨氏单位或HU)的CT值。以相当大的比例的低和高X射线衰减材料的组合允许调节新材料的X射线衰减，使得1)CT成像下新的X射线衰减与其他身体或医学上相关的材料差异很大，并且2)在双能或光谱CT成像下，不同X射线能谱下的新X射线衰减与其他医学相关材料的X射线衰减大不相同。
例如，气体和真空可以产生约-1000HU的低CT信号，而以在水中的50％w/w悬浮液时二氧化硅产生约550HU的高CT信号。在所有CT kVp设置下，二氧化硅包封的气体和真空颗粒内的气体和真空使气体和真空的非常负的CT值显著减少了整个颗粒产生的整体CT值。该CT值的减少可用来将材料的低与高的kVp CT值比实质上改变为与碘和钡造影材料或其他天然存在于人体中的材料明显不同的水平。例如，二氧化硅、气体和真空的80:140kVp CT值比分别为约1.3、1.0和1.0，这些CT值比可以改变为0.3，这实质上不同于软组织(1.0)或碘造影材料(1.7)或钡造影材料(1.7)。在另一个实例中，当包封的气体和真空颗粒与碘造影材料或钡造影材料在悬浮介质中混合时，碘或钡造影材料的80：140kVp比可以改变为大于2.4。在另一个实例中，当碘或钡稀释并与相对大量的包封的气体和真空颗粒混合时，碘或钡造影材料的80:140kVp值比可以降低到小于0.6。
某些玻璃包封壳(如硼硅酸盐玻璃)的益处包括其惰性、低溶解度、稳定性，高强度和非常低的热膨胀系数。这些性质使包封的气体或部分真空在宽范围的生理pH和温度下保持稳定。
CT的肠试剂通常比可注射试剂更安全，原因如下：1)肠试剂需要剂量和浓度实质上比血管内试剂低的物质。典型的静脉内碘化剂施用需要高达150mL的350mg碘/mL的造影剂(52g剂量)用于腹部CT扫描。典型的口服剂量是800mL的仅为10mg碘/mL的造影剂(8g总碘剂量)；2)很少的造影材料通过肠壁被吸收到脉管系统中；3)粘性和渗透压对肠造影材料具有最小的影响；4)用所有血管内试剂均可观察到肾毒性，而用肠试剂则不太可能可观察到肾毒性；5)与血管内给药相比，肠试剂远远不太可能发生过敏反应和免疫反应。
应注意的是，除了肠制剂的安全性和CT成像的有效性之外，包括物理均匀性，储存稳定性，流动性(即使高但可接受的粘度)，甚至口味的其他方面都是我们的考虑因素，以便优化最终的肠造影剂制剂来满足实际临床应用。
此外，本发明的包封的气体或部分真空颗粒肠造影剂提供了允许肠试剂和单独的血管内或可以通过DECT或多能CT容易地区分的其他身体区室试剂同时给药的优点。在一种实施方式中，因为当试剂同时存在于身内时对试剂成像，所以当提取来自每个试剂的信号时，提供造影剂增强区域的图像的基本上完全共同配准。良好地共同配准的所产生的图像提供了比每种造影材料分别进行递送和成像和进行单独CT扫描更优越的用于诊断评价的信息。此外，在示例性实施方式中，辐射剂量是两次单独扫描(一次使用每种造影剂)将递送的剂量的一半或更少。在各种实施方式中，本发明的介质和制剂便于重复CT扫描，减少了之前递送的基于不同物质的口服造影剂引起的模糊性。在各种实施方式中，在CT成像时同时存在多种肠试剂，包括包封的气体或部分真空颗粒和其他肠试剂。
本发明的制剂和方法还提供了由于减少对重复/后续成像扫描的需要而减少对患者的辐射剂量的优点。
在示例性实施方式中，与使用当前可用的阳性肠造影材料相比，本发明的使用减少了CT辐射剂量，这是因为当肠容物较少不透射X线(例如，CT值中性或阴性)时，需要更少的CT管电流来产生足以产生诊断水平的图像噪声的X射线通量。例如，基于监视视图中的主体的X射线密度，CT时的自动曝光控制可以确定所需的X射线管电流。
在示例性实施方式中，本发明提供了与任何其它前述造影材料相比能够在双能CT下与碘化造影剂或钡造影剂和与软组织或水更好地分离的试剂，这是因为本发明的各种实施方式中超过2.4的非常高的80:140kVp CT值比或例如低于0.5的非常低的80:140kVp CT值。
在示例性实施方式中，本发明提供了在水悬浮液中的包封的气体或部分真空颗粒，其是肠造影介质制剂。示例性制剂包括含有包封在壳材料内以形成小颗粒的气体或真空的肠造影介质。该材料在颗粒悬浮在其中的药学上可接受的水性或油基载体中配制。在示例性实施方式中，本发明的颗粒的壳材料含有硅，该材料是硅基聚合物。在示例性实施方式中，壳材料含有硅，该材料为玻璃形式，如硼硅酸盐。在示例性实施方式中，壳材料是聚合物塑料、橡胶、蜡、陶瓷或树脂。在示例性实施方式中，壳材料含有或涂覆有z为40至84的添加剂高原子序数材料。在示例性实施方式中，载体含有显示高X射线衰减的材料，例如含钡或碘的材料，从而改变所得造影剂的CT值和低与高的CT值比。
在示例性实施方式中，本发明提供了还可以递送到消化系统和其它体腔的造影介质制剂，所述其他体腔可能是天然的如阴道或膀胱，或外科手术产生的如新膀胱(neobladders)，或人造医疗装置如管、导管、小袋、贮存器或泵。
在以下描述中阐述本发明的另外的说明性优势、目的和实施方式。
我们的发明中的肠造影剂与超声成像中所用的微泡造影剂实质上不同。超声中的微泡通常是表面包覆了如白蛋白、碳水化合物、脂质或生物相容性聚合物的材料的全氟化碳气体或氮气的气体微泡，所述材料允许超声波引起气泡膨胀和收缩，从而在超声成像时放大信号。超声造影微泡的平均尺寸通常为2-6微米，普通浓度水平为约每毫升1000万个微泡。因此计算出少于1％体积的微泡型超声造影制剂的体积是充气的或中空的，并且这样的小体积分数的气体或空隙空间不产生足够大的信号以用于CT或X射线成像。本文给出最近的两篇综述文章：
1)超声微泡造影剂：基本原理和对基因和药物递送的应用(Ultrasoundmicrobubble contrast agents:Fundamentals and application to gene and drugdelivery)，作者：Ferrara,Katherine；Pollard,Rachel；Borden,Mark.图书系列：生物医学工程年度综述(ANNUAL REVIEW OF BIOMEDICAL ENGINEERING).卷号：9，页码：415-447，出版时间：2007；2)医学成像中的微泡：当前的应用和未来的发展方向(Microbubbles inmedical imaging:current applications and future directions).作者：Lindner,JR.自然综述药物发现(NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY)，卷号：3，期号：6，页码：527-532，出版时间：2004年6月。
本发明的肠CT造影材料与建议用于CT和MR及X射线成像的之前的全氟化碳口腔造影材料实质上不同。这些之前的试剂包括液态全氟化碳，其可以是或不可以是乳化的；全氟化碳可以是或不可以是溴化的。在这些之前的试剂中，全氟化碳可能在体温下膨胀成气体，并产生阴性造影信号并进一步使肠扩张。全氟化碳试剂的缺点是它们可能难以施用，并且当其施用于患病肠段时，它们的膨胀性特征带来安全性问题(第5,205,290号；第4,951,673号美国专利；Spilde等人,“动物模型中用于肠缺血CT成像的实验性低衰减胃肠造影剂的评价(Evaluation of an Experimental Low-Attenuation Gastrointestinal ContrastAgent for CT Imaging of Intestinal Ischemia in an Animal Model)”)。溴化全氟化碳已被描述为CT造影剂，并且可以产生阳性CT值信号。
由以下的详细描述，本发明的其他实施方式、目的和优势将是显而易见的。
附图说明
图1是对原子序数(Z，底侧)为1至100的单独原子的80:140kVp CT值比(由黑至白的灰阶，顶侧，在黑色轮廓框内)的计算机模拟。该模拟基于典型临床CT扫描仪的预期CT X射线管输出光谱和单个元素的国家标准与技术研究所X射线衰减系数。该模拟正确地预测了，常规的碘基和钡基CT造影剂(分别为I和Ba)具有约为1.7的高的80:140kVp CT值，钙基材料如骨具有略高于1.4的中等80:140kVp CT值比，二氧化硅(SiO2)具有约1.27的中等80:140kVp CT值比。然而，这种基于原子的模型并没有明显地预测，材料会具有超过1.8或小于0.9或负数的非常高的80:140kVp CT值(顶侧，黑色轮廓框外的灰阶梯度)。我们在先的发现(WO2015/024025A1)，即硅基聚合物(例如聚二甲硅氧烷(PDMS))具有这样的高80:140kVpCT值比(2.6至2.8)，并不是最初我们所预料的。类似地，我们的以下发现也没有被预料到：包封的气体或部分真空颗粒可以提供小于0.8的范围广泛的80:140kVp CT值比，包括为负数或大大超过2.0的比，其远远超出了初始计算机模拟预测的范围。
图2.横断面CT图像(左图)和冠状面(右图)CT图像显示在充满气体的肠(黑色腹内结构)周围的运动伪影，但该运动伪影不在充以流体的肠周围(小箭头)。腔内肠气体的CT值是高度负的(-950至-1005HU)，可能导致在肠周围可以是亮信号(大箭头)和暗信号(箭头的头部)的伪影。
图3.通过添加重金属调节硼硅酸盐包封的气体和部分真空微球悬浮液的CT值。A)重金属添加到水悬浮液中：显示了具有或不具有添加的高X射线衰减材料(在水性介质中的0.1％碘)的硼硅酸盐包封的气体和部分真空微球颗粒(比重0.6g/mL)的水性悬浮液的CT值。两种材料的组合产生了一种新的造影剂，该造影剂在低虚拟单能keV下具有高得多的CT值，在低比高keV下具有更大的信号损失斜率。当虚拟单能keV大于75，这种新的造影材料提供强阴性CT信号，当虚拟单能keV小于55时，这种新的造影材料提供强阳性CT信号。单独的硼硅酸盐微球悬浮液不提供与碘和硼硅酸盐微球组合制剂一样高的信号。在制剂中添加更多的碘或钡使得能够在较低的单能keV水平下向上调整CT值信号(未示出)。B)重金属添加到颗粒中。显示了不同硼硅酸盐包封的气体和部分真空微球颗粒(比重为0.50g/mL)的两种20％w/wt水性悬浮液的CT值，其中一种含有掺入壳材料中的0.5％钡，另一种不含掺入壳材料中的0.5％钡。再次，钡的添加主要在较低的虚拟单能keV CT图像范围导致CT值测量结果增加。在这个实例中，钡掺杂的微球悬浮液的CT值在40keV时为正值，而在keV高于60keV时，该CT值保持强烈的负值。不同类型和数量的重金属可以获得不同的结果(未示出)。
图4.在80kVp(左图)和140kVp(右图)时成像的不同小瓶材料的常规CT扫描。1＝30％w/w iM30K18微米中空硅微球与15mg I/mL碘海醇的水溶液；2＝佩托比斯摩
水杨酸铋；3＝碘(15mg I/mL碘海醇)的水溶液；4＝40％w/w iM30K 18微米中空硅微球的水溶液；5＝1％钡和30％iM30K w/w与山梨糖醇和水；6＝2％BaSO4(
)(含山梨糖醇水溶液)；7＝40％w/w S60HD 30微米中空硅微球的水溶液；8＝2％硫酸钡水溶液。部分悬浮的中空二氧化硅微球(4和7号)在80和140kVp时的X射线不透性比水低，甚至在140kVp时的信号比在80kVp时的信号更低。在这两个小瓶的底部都可以看到比重在物理上比中空二氧化硅微球更高的水的分层。代表非中空硼硅胶的少量高X射线衰减材料位于S60HD小瓶的底部。在1号小瓶中，碘海醇均匀地溶解在小瓶底部分层的水中。碘和钡造影材料(3、6和8号)各自显示从80到140kVp时的信号降低。具有与碘(1)和钡(5)混合的中空二氧化硅微球的管显示出从80到140kVp时的CT信号的相当大的相对下降。碘二氧化硅微球混合物的80:140kVp CT值比为2.8，钡二氧化硅微球的80:140kVp CT值比为4.1。铋材料(佩托比斯摩
)显示在80至140kVp的CT值的相对较小的改变。
图5.在虚拟单能40keV(左图)和140keV(右图)下重建的不同材料的双能CT扫描。1＝30％w/w iM30K 18微米中空硅微球与15mg I/mL碘海醇的水溶液；2＝佩托比斯摩
水杨酸铋；3＝碘(15mg I/mL碘海醇)的水溶液；4＝40％w/w iM30K 18微米中空硅微球的水溶液；5＝1％钡w/w和30％iM30K w/w与山梨糖醇和水；6＝2％BaSO4(
)(含山梨糖醇水溶液)；7＝40％w/w S60HD 30微米中空硅微球的水溶液；8＝2％硫酸钡水溶液。部分悬浮的中空二氧化硅微球(4和7号)显示出在40keV时的信号损失，到在140keV时非常低的信号。在这些管的底部看到比二氧化硅微球重的水的分层。在1号小瓶中，碘海醇均匀地溶解在小瓶底部分层的水中。碘和钡造影材料(3、6和8号)各自显示从40到140kVp时的信号降低，使得信号类似于140keV时水的信号。具有与碘(1)和钡(5)混合的中空二氧化硅微球的管显示在140keV图像上的CT信号的显著降低，使得在140keV图像重建时CT值小于-100HU。铋材料(佩托比斯摩
)显示在40至140kVp时的CT值相对较小的改变。
图6.在40,70和140keV下进行虚拟单能图像重建的双能CT下成像的造影材料。1＝水；2＝0.1％碘溶液；3＝0.1％钡悬浮液；4＝30％w/w硼硅酸盐中空微球的水溶液；5＝0.1％碘溶液与30％w/w硼硅酸盐中空微球的水溶液；6＝0.1％碘溶液与30％w/w硼硅酸盐中空微球的水溶液。在单能重建中水不会明显改变CT值。水中的碘和钡在低keV时显示比高keV时稍微更高的CT值。硼硅酸盐中空微球的水溶液在低keV重建时显示阳性信号，在高keV重建时显示阴性信号。当向硼硅酸盐中空微球的混合物中添加1％碘或1％钡时，CT值在低keV下大幅增加。
图7.对应于图6的造影材料图像的CT值。
图8.用300mL肠30％wt/wt硼硅酸盐中空微球和静脉内碘化造影剂在双能CT中成像的3.8kg的兔。肠壁强化例如兔盲肠肠壁强化(箭头的头)在140kVp(左图)下良好地看见以显示静脉内碘化造影剂，但是小血肿(细箭头)和自由流体(大箭头)不能良好地看到。进行两次阈值为-50HU的物质分解，从肠造影剂提取信号，然后将信号反转并加倍，以产生口服造影剂图像(中图)中所见的阳性信号。注意到该图像不显示来自软组织、脂肪的信号，也不显示来自碘化造影剂的信号。然后将口服造影剂信号添加回到140kVp图像以产生复合图像。现在，血肿(细箭头，右图)和自由流体(大箭头)更加生动地显示出来。与任何具有阳性肠造影的图像一样，在含有阳性造影材料信号的肠段中通过静脉内造影材料的肠壁强化被遮蔽。如果仅使用常规的碘化试剂和钡试剂，则不能得到在该实例中将信号从肠造影剂和静脉内造影剂分离。
图9.用300mL掺杂了少量硫酸钡的肠30％wt/wt硼硅酸盐中空微球和静脉内碘化造影剂在双能CT下成像的3.9kg的兔。通过使用低虚拟单色图像(40keV)使肠腔信号成为强烈的阳性信号(左图)，或通过使用中等虚拟单色图像(65keV)使肠腔信号成为中性信号(种图)，或通过用高虚拟单色图像(100keV)观察使肠腔信号成为阴性信号(左图)。注意到膀胱中的液体(图像底部)和软组织如肝脏(图像顶部)没有在不同的虚拟单能keV中很大程度地改变信号。
图10.之前授予专利或公开的，具有通过将烃类与高X射线衰减材料如碘化物或含硅化合物结合而产生的高80:140kVp CT值比的试剂的实例。尽管通过现有方法可以获得高80:140kVp CT值比，我们的发明中的包封的气体材料提供更宽泛范围的80:140kVp CT值比，包括低于0.9的比(见图11)。注意：根据定义，在所有kVp设置下，水的CT值大约为0HU。
图11.将高X射线衰减材料与气体或部分真空混合以产生具有远远超过1.0至1.8的80:140kVp CT值比的材料的实例。当大量气体与高X射线衰减材料结合时，材料的CT值和80:140kVp CT值比可以很大程度地改变。
图12.在虚拟单能的双能或光谱CT图像重建中CT值的表，例如低X射线衰减材料(气体/真空)、高X射线衰减材料和具有高X射线衰减材料壳的包封的气体或部分真空颗粒。根据定义，在所有虚拟单能图像重建下，纯水的CT值设置为0HU。
图13.在不同的kVp管潜在设定下和在双能CT虚拟单能CT设定下的CT值表，例如高X射线衰减材料、包封的气体或部分真空颗粒制剂，以及进一步添加其他高X射线衰减材料至制剂。注意：在这些情况下，气体/真空的CT值为约-1000HU。
图14.与商业的和之前描述的肠CT造影剂相比，包封的气体或部分真空颗粒造影材料的潜在益处的表。
图15.在通用电气(GE)和西门子CT扫描仪上扫描时，基于中空微球的造影材料显示类似的CT值和80：140kVp CT值比。在商业临床双能CT扫描仪上在CT管电位为80、100、120和140kVp时测量CT值。通用电气扫描仪是750HD。西门子扫描仪是Somatom Definition。
造影材料含有2.1％w/v硫酸钡的水性悬浮液。硼硅酸中空微球是3M产品(iM30K)。当在来自不同CT扫描仪制造商的两个商业双能CT扫描仪上成像时，我们的发明中的这些示例性造影材料制剂的适宜的、高的或低的80/140kVp CT值比是相似的。
图16.该示意图中示出了示例性的中空硼硅酸盐玻璃微球(例如，来自3M公司的iM30K)。该示例性微球的密度为0.60g/cm3，平均直径为18微米。相比之下，块状硼硅酸盐玻璃的密度为2g/cm3。大约75％的硼硅酸盐玻璃微球的体积是中空的(充气或部分真空，以灰色显示)。外壳材料(黑色)的平均厚度为微球半径的约10％，约为0.9微米厚。捕获的气体和部分真空的小缺陷可能存在于壳材料中。在本发明的示例性实施方式中，在存在或不存在额外的高Z造影剂(碘或钡材料)的情况下，使用悬浮剂来维持水性制剂中的中空微球，以产生具有适宜CT值以用于单能谱CT，并且具有适宜的80/140kVpCT值比以用于双能或光谱CT的有用的肠造影材料。壳内可能有或可能没有小的缺陷。整个颗粒可以具有主要的中空空间，或者可以由壳材料的分隔而细分。
图17.30％w/w的水中悬浮液中的包封的气体或部分真空颗粒的实例，其在80和140kVp下具有相应的CT值。根据壳的组成和厚度，实现了非常广泛的CT值和宽范围的80:140kVp CT值比。
图18.静脉碘化造影材料(黑色箭头的头)和本发明的示例性肠制剂(白色箭头)的大鼠的冠状面双能CT图像。肠制剂是具有用山梨糖醇和甲基纤维素悬浮的2.5％w/w碘(碘海醇，通用电气医疗(General Electric Healthcare))的30％w/w包封的气体和部分真空硼硅酸盐微球(iM30K,3M)。60keV图像是从CT扫描仪获得的虚拟单色图像。使用40和140keV虚拟单色图像作为源数据进行三种材料的分解以产生碘造影图像，口服造影图像和水图像。碘图像显示来自碘造影的阳性信号，而不显示肠试剂的信号。口服造影图像显示肠试剂的阳性信号，而不显示静脉内试剂的信号。水图像模拟无任何一种试剂的未增强CT扫描。
图19.用静脉内碘化造影材料和本发明的示例性肠制剂成像的兔腹部中肠坏死的横断面双能CT图像。使前肠通过经皮微波消融(使用17g威斯康辛州麦迪逊市NeuWave公司的P15天线，Certus 140发生器在65瓦特下消融12分钟)而坏死。肠造影制剂是使用0.3％黄原胶水溶液悬浮的30％w/w的包封的气体和部分真空硼硅酸盐微球(iM30K，3M)。140kVp图像(左图)显示左侧和右侧腹部中肠的静脉内造影导致的正常肠壁强化。肠腔(星号)填充了测量为-60HU的阴性造影材料，该阴性造影材料的信号与该实例中测量为-80HU的腹膜后脂肪的信号相似。在中央前腹部，看到肠壁强化减少(箭头)，表明坏死。40keV虚拟单能图像(右图)更生动地显示，中央前肠壁在静脉内造影下不强化。没有肠壁强化证实这些肠段的肠壁坏死。相比之下，左侧和右侧腹部的肠在40keV下显示正常的明亮的静脉内造影强化。肠腔造影材料的信号在40keV下为45HU。相比之下，腹膜后脂肪在该40keV图像上约为-150HU。换句话说，尽管肠造影材料和腹膜后脂肪在140kVp下具有相似的HU值，但是在双能CT 40keV图像中，两种材料显示出不同。值得注意的是，即使肠造影材料是阴性信号，在填充这种阴性造影材料的肠周围没有看到实质的伪影。然而，在充满气体的肠段附近看到明亮的伪影(细箭头)。相对不存在肠气体图像伪影是我们的发明中的阴性肠造影剂优于未包封的气体阴性肠造影剂的益处(见图2)。
图20.与使用商业上可用的肠造影剂相比，使用包封的气体和部分真空硼硅酸盐微球肠造影材料在CT和双能CT中对腹部疾病的敏感性改善。在静脉内碘造影增强CT中成像的腹部疾病的兔模型中比较三种肠造影剂：阳性造影剂硫酸钡2％w/w(ReadiCat2,Bracco)；中性造影剂山梨糖醇溶液(VoLumen,Bracco)；和阴性造影剂中空包封的气体和部分真空硼硅酸盐微球("中空",iM30K,3M)。阴性造影包封的气体和部分真空试剂还用双能CT(“空心DECT”)进行后处理以产生具有阳性和中性的肠造影信号外观的额外图像。将兔腹部植入约2cm的血肿，或进行病灶微波消融以产生肠缺血或肠充血的区域。大体病理学和微观病理学上证实了病变。六名放射科医师用DICOM观察器(DICOM viewer)评估了每组图像以检测腹部病变。当使用阳性钡或阴性中空肠造影剂(有或没有DECT后处理)时，对血肿的灵敏度几乎是完美的，而使用中性试剂仅为57％。相反，对阳性钡试剂来说，对肠缺血或充血的读数灵敏度分别仅为26％和17％，而对中性山梨糖醇造影剂来说分别为82和73％，而对阴性中空肠造影剂来说甚至更高。DECT后处理的添加改善了进一步检测肠缺血和充血的灵敏度。每种类型的腹部病变的不同肠造影剂的特异性均超过94％。
具体实施方式
I.前言
当前用于CT的肠造影剂的关键问题是每种类型(阳性、阴性和中性)仅可靠地区分各种CT诊断所需的关键解剖结构的一个子集。阳性肠造影材料可以用使肠与积液和患病的非肠组织区分的亮信号标记肠腔，但是阳性信号不能与静脉造影材料的阳性信号区分开。中性肠造影材料通过阳性静脉内造影剂使肠壁强化可视化，但是类似于CT中的软组织和液体。到目前为止所描述的阴性肠造影剂尚未经FDA批准。这些阴性肠造影剂良好地显示所有上述解剖结构和阳性静脉造影剂信号，但可能会导致不想要的副作用，可能不方便施用，并可能在CT中引起伪影。
在任何类型的临床CT中，通过使用CT值阈值，可以实现使造影材料与其他造影材料和软组织在一定程度上的分离。例如，除了脂肪之外，正常的软组织不太可能产生CT值>80HU，并且正常软组织不太可能产生CT值<-20HU。CT值大于80HU的阳性造影材料很容易被识别为是非软组织材料。类似地，小于-20HU的阴性造影材料可以被可靠地识别为非软组织材料，除了脂肪可以给出类似的CT值以外。值得注意的是，脂肪很少是肠腔内相关的病理过程。
供选择地，在双能或光谱CT中，材料可以根据其低能X射线与高能X射线的相对衰减来区分。双能和光谱CT是现代扫描仪越来越普遍的能力。当前的双能技术允许用两种或更多种不同能量谱的X射线对患者同时成像，例如由两种或更多种不同的管电位提供(如80和140kVp，或者100和140kVp)的两种或更多种不同能量谱的X射线。也可以使用其他方法获得双能量和光谱CT成像，所述其他方法包括三明治检测器、通过不同材料过滤的分束X射线、或将从检测器看到的X射线的能量定量或分类的光子计数。体内的物质根据其高与低管电位的CT值比而区分(例如80:140kVp CT值比)，该CT值比与物质中原子的原子数及其物理密度有关。临床CT扫描仪的CT值比的模拟显示，碘和钡表现出约为1.7的高80：140kVp的CT值比，这接近于当前临床扫描仪的周期表上任何给定元素的预期最大值，其中CT值由亨氏单位(HU)测量。通过DECT更清晰地区分具有更广泛的不同比的材料，因此可以很好地将碘和钡与80:140kVp CT值比约为1.0的水或大多数软组织区分。通过使用二种、三种或多种材料分解算法，可以使来自具有中等80:140kVp CT值比(1.25至1.45)的材料的信号稍微区别于水或大多数软组织以及碘化或钡造影材料的信号。来自具有非常高或非常低的80:140kVp CT值比(分别为>2.1或<0.6)的材料的信号更好地与软组织和碘化造影材料的信号分离。我们的发明中的肠造影剂可以调节为具有这些非常高或非常低或甚至为负的80:140kVp CT值。
在单能谱CT下，我们的发明中的某些阳性肠造影材料的信号可能难以与阳性静脉内碘化造影剂或其它重原子造影剂的信号区分开。然而，在双能量或光谱CT下，我们的发明中的阳性肠造影材料的信号可以容易地与碘化静脉内造影材料区分，这是因为可以将我们的发明中的阳性肠造影剂的80:140kVp CT值比(例如>2.1或低于0.9)选择为与碘化造影剂(1.7至1.8)或其他重原子造影剂(0.9至1.3)的80:140kVp CT值比显著不同。
在单能谱CT下，我们的发明中的某些中性肠造影材料的信号容易地区分于静脉内注射造影材料，但是可能难以区分于水、生物流体或软组织，这非常像当前可用的中性肠溶剂。然而，在双能或光谱CT下，我们的发明中的中性肠造影材料的信号可以容易地与水、生物流体或软组织区分开来，这是因为可以将80:140kVp CT值比选择为小于1.0或大于1.8，使得它们与水、软组织或碘造影材料(分别为约1.0、约1.0和约1.7至1.8)的80:140kVp CT值比显著不同。
在单能谱CT下，我们的发明中的阴性肠造影材料的信号可能难以与脂肪区分，但与所有其他组织和静脉内造影剂是可区分的。然而，在双能或光谱CT下，我们的发明中的阴性肠造影材料的信号可以容易地与脂肪区分开，这是因为可以将80:140kVp CT值比选择为小于1.0或大于1.5，使得其与脂肪的80:140kVp CT值比(约1.2)显著不同。
之前已经将包封的气体或部分真空有机聚合物颗粒描述为用于CT的造影材料(例如，包封的碳氟化合物，其可以在CT中产生阳性或阴性信号，以及在MR成像中产生阴性信号)(第5,205,290号美国专利)。然而，之前没有对选择的包封的气体或部分真空微粒进行描述，如此选择使得壳材料对CT值(亨氏单位)本身实质地贡献(例如至少约30HU)。类似地，之前没有对选择的包封的气体或部分真空微粒进行描述，其中当微粒制剂在低X射线管电位比高X射线管电位成像时(例如80比140kVp)，壳材料提供了显著的CT值差异。已经将包封的气体颗粒描述为用于超声的造影剂，但是这些试剂在CT时类似于水信号，并且不表现出显著区分于水和软组织的80:140kVp CT值比。
历史上，用于CT的阳性造影剂主要使用单个高X射线衰减元素，例如碘化造影剂中的碘或硫酸钡剂中的钡作为报告原子以产生造影剂信号。之前没有描述向高X射线衰减材料添加气体或部分真空以调节所得的用于CT(包括双能或光谱CT)的材料的信号。在各种实施方式中，我们的发明利用气体或部分真空来调节我们的全部造影剂制剂的信号，以改善其作为造影剂对于CT和双能或光谱CT的价值。
历史上，在CT中使用气体的CT造影剂没有利用其他元素调节气体信号。填充气体的微球造影剂包括氟碳造影剂，该微球造影剂没有利用壳材料来显著改变包封的气体的CT值，并且没有使用显著改变包封的气体的80:140kVp CT值比的壳材料。在各种实施方式中，我们的发明利用其他非气体原子和分子来调节CT中由气体和真空产生的信号，以改善其作为造影剂对于CT和双能或光谱CT的价值。
在各种实施方式中，我们的发明提供了具有以下性能之一或两者的CT造影剂：1)与重要的软组织或静脉内造影剂显著不同的CT信号(CT值)；以及2)与重要的软组织、脂肪或静脉内造影剂显著不同的低比高kVp CT值。
II.定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域中的普通技术人员所通常理解的相同的含义。一般来讲，本文使用的命名和在有机化学、医药制剂和医学成像中的实验室方法为在本领域中公知且常采用的那些。
冠词“一个(a/an)”在本文中用以指代冠词的语法对象中的一个或多个(即，“至少一个”)。举例来说，“元素”意指一种元素或多于一种元素。具有碘、钡或具有大于40的Z的其他原子的造影剂为例示性的“高Z”材料。
“疾病”为动物的健康状况，其中该动物不能维持内稳态，且其中如果该疾病得不到改善，则该动物的健康会继续恶化。
“同时”施用是指造影剂结合对受试者进行的医学成像程序的使用。如本领域的技术人员所理解，对受试者同时施用造影剂包括在进行医学成像程序期间或之前施用，因此可在受试者的医学图像中见到造影剂。
如在本文中在施用本发明的肠造影介质到患者的上下文中使用的术语“半衰期”或“t1/2”定义为在患者体内的药物的肠浓度降低一半所需要的时间。根据多种清除机制、再分配及在本领域中公知的其他机制，可存在多于一种与造影介质相关的半衰期。“半衰期”的进一步解释在医药生物技术(Pharmaceutical Biotechnology)(1997，DFACrommelin和RD Sindelar编，Harwood Publishers，Amsterdam，第101-120页)中找到。
除非另有说明，否则本文使用的“肠造影介质制剂”意指用于施用到受试者的药学上可接受的液体或糊状制剂，其包含至少一种肠造影介质且有或没有至少一种悬浮所述介质的药学上可接受的赋形剂，且其通过在用于施用到受试者之前在药学上可接受的载体中例如以粉末、乳液或糊状物形式溶解、乳化或悬浮如本文所述的肠造影介质来制备。优选所述悬浮介质为水。
如在本文中在施用肠造影介质到患者的上下文中使用的术语“停留时间”定义为肠造影介质在给药之后留在患者体内的平均时间。
术语“双能量或光谱CT”是指CT成像，其中检测器记录至少两种不同X射线光谱的X射线通量。X射线光谱可以在X射线穿透成像对象之前产生，例如可能以设置为不同管电位、用不同材料填充的不同X射线源，或在不同管电位之间转换的给定的X射线源发生。供选择地，X射线光谱在穿透成像对象物体之后可以被分离，例如可以通过使用分层检测器阵列或通过光子计数检测器获得。
本文使用的“医药学上可接受的载剂”包括在与缀合物组合时保留缀合物的活性且与受试者的免疫系统没有反应的任何材料。实例包括但不限于任何标准药物载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、例如油/水乳液的乳液和各种类型的湿润剂。其他载体还可包括无菌溶液。通常，所述载剂含有赋形剂，例如淀粉、牛奶、糖、山梨糖醇、甲基纤维素、某些类型的粘土、明胶、硬脂酸或其盐、硬脂酸镁或硬脂酸钙、滑石粉、植物性脂肪或油、树胶、二醇或其他已知赋形剂。所述载剂还可包括香味添加剂、质地添加剂和着色添加剂或其他成分。包含所述载剂的组合物通过熟知的常规方法配制。
本文使用的“施用”是指口服、作为栓剂施用、局部接触、直肠内、静脉内、腹膜内、肌肉内、病灶内、鼻内或皮下施用、鞘内施用或滴注到手术产生的囊或手术放置的导管或装置或者移植例如微渗透泵的缓释装置到受试者。
本文使用的术语“肠造影介质”被理解为意指包含至少一种X-射线吸附物质和任选至少一种药学上可接受的赋形剂的干燥或未悬浮的组分或组分的混合物，其本身可包含其他组分，例如遮味剂、抗氧化剂、湿润剂、乳化剂等。所述“干燥悬浮混合物”可随后溶解或在悬浮介质中悬浮以形成本发明的肠造影介质制剂。本文使用的例如“悬浮介质”和“药学上可接受的赋形剂”的术语是指这样的介质，其中肠造影介质的一种或多种组分在该介质中乳化或悬浮。
本文使用的术语“涂覆”或“涂覆的”理解为包括在具有酸性或中性或碱性pH值的环境内生物相容的涂覆剂。
本文使用的术语“颗粒”是指大于约1nm的任何形状的自由流动物质，例如晶体、珠粒(光滑、圆形或球形颗粒)、微丸、球粒和颗粒剂。颗粒可以是中空的泡状或含有多个内腔。颗粒的示例性具体大小为约1nm至约500微米，例如1微米至约100微米，包括每个单一直径值和包括所有端点的较大范围内的每个直径范围；在各种实施方式中，颗粒大于约5微米。其它有用的颗粒大小包括例如约5微米至约100微米，例如约20微米至约70微米。颗粒可以含有气体或部分真空。颗粒可以是固体。
本文使用的术语“悬浮剂”是指本领域已知的用于形成和/或维持固体在液体(例如水或油)中的悬浮液的任何方便的试剂。示例性悬浮剂选自黄原胶、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐和羧甲基纤维素钠，其中黄原胶是优选的。悬浮剂可以以任何有用量使用。示例性的有用量为粉末制剂的约0至约20wt％，以及口服悬浮液的约0至约10wt％。
在本发明的上下文中，“稳定”是指在悬浮液的制造与在成像研究中将其施用于受试者之间，不会显著地分成不同相或层的成分的悬浮液。
本文使用的术语“包封的气体或部分真空”是指被限制和高度限制于与外部环境的交流的气体或真空，使得在生物使用的预期停留时间过程中从密闭空间释放最少量的气体或真空。包封的气体可以处于比周围环境或悬浮液载体更低、相同或更高的压力。
本文使用的术语“高X射线衰减”是指在单能谱CT成像时产的生CT值比水和非脂肪软组织更高的材料。
本文使用的术语“低X射线衰减”是指在单能谱CT成像时产生的CT值比水和非脂肪软组织更低的材料。
本文使用的“令人不愉快和/或苦的味道”意指大部分人类患者判断所包含的所述肠造影介质在摄取之后具有令人不愉快和/或苦和/或极苦的味道。
关于本发明的造影介质中的颗粒的壳材料影响CT值的能力，术语“实质上(substantially)”的含义如下。示例性壳材料对于在获取CT图像时的造影介质和/或造影介质所在的体腔的CT值实质上有贡献。“实质上”贡献是指在获取CT图像时使造影介质和/或造影介质所在的体腔的CT值增加至少约30HU。在各种实施方式中，壳材料对CT值贡献至少约50HU，至少约100HU，至少约150HU或至少约200HU。在示例性实施方式中，壳材料对CT值的贡献大于在相同的成像条件下等量的相同密度的有机聚合物的贡献。在各种实施方式中，壳材料对CT值的贡献大于在相同的成像条件下等量的相同密度的有机聚合物的贡献的至少约10％，至少约25％，至少约50％，至少约75％，或至少约100％的HU单位。
目前的临床CT扫描仪可以产生不同的用于成像的X射线光谱。能谱主要取决于机器的通常为80至140kVp的扫描仪管电位(kVp)设置，以及可以由不同金属(例如锡、铝、铜、金等)制成的X射线过滤器。这些kVp设置导致CT扫描仪产生具有如下能谱的X射线，其中当管电位设置为80kVp时最高能X射线为80keV，当管电位设置为140kVp时最高能X射线为140keV。对于穿过已知材料的任何给定的单能X射线能量，X射线衰减的程度由比尔-朗伯定律(Beer-Lambert law)定义，并且与以下成正比：a)原子的密度，b)X射线穿过的材料的距离，以及c)在该特定X射线能量下该特定原子或材料的X射线衰减系数。由于在给定的扫描仪的任何给定的kVp设置下，X射线光谱相对恒定，按亨氏单位(HU)测量的在80比140kVp下的X射线衰减的比可以针对任何给出的材料确定。一般来说，碘和钡的80:140kVp CT值比为约1.7至1.8。根据定义，水的80：140kVp CT值比为1.0，因为水被定义为在CT下对于任何给定X射线光谱为0HU。周期表的元素的80：140kVp CT值为0.9至1.8。在双能或光谱CT下，具有更多不同的80:140kVp CT值比的材料更容易区分开。获得双能量CT的其他方法包括选择不同的管电位设置(例如70、100和120kVp)并给出与80和140kVp双能CT相似的结果。用于获得双能或多能CT的替代方法是可以改变X射线光谱以获得更大的能谱分离(例如通过将锡或金过滤器应用于kVp设定管中的一个)的方法或可以使用其他方法来量化不同能量X射线的吸收量(例如层叠检测器，X射线检测器和滤光器的上层通过该层叠检测器来检测和阻挡低能X射线，由此调节下层暴露于其中的X射线谱；光子计数检测器，其中检测到的X射线根据能量分类)的方法。这些其他方法仍然有限地用于将碘化物与钡基材料区分，并且可以更好地区分具有很大不同原子序数的原子的材料。
虚拟单能CT图像为从双能或光谱CT数据获得的图像重建，其中估计在给定单能X-射线能量下图像的单个立体像素的X-射线吸收。得到虚拟单能CT图像的一种方法是假定所成像的物体完全由两种材料例如碘和水构成并基于双能或光谱CT数据进行两种材料分解，以确定相对于图像的每个立体像素的可归因于碘和水的X-射线衰减。虚拟单能CT图像因此可使用碘和水的相应参考X-射线衰减系数对任何单能X-射线能量反推，例如可基于美国国家标准与技术研究院(the National Institutes of Standards and Technology)，以对于图像的每个立体像素确定在相应X-射线能量下的CT值。通过该方式，对于广泛keV，例如40keV、140keV或在这些阈值之间或高于或低于这些阈值的任何能量获得虚拟单色图像。可以对虚拟单能图像进行过滤，以降低噪声并提高图像质量。虚拟单能图像也可以通过多物质分解或光子计数方法获得。
III.示例性实施方式
A.组合物
在各种实施方式中，本发明提供肠或非血管造影剂，该造影剂在CT成像中可以与身体的组织和市场上可得或之前已经描述的CT造影材料容易地区分开。通过使用具有或没有高X射线衰减材料如碘或钡的包封的气体或部分真空颗粒，可以产生与身体组织或常规碘化和钡CT造影材料相比具有显著不同的相对CT值信号的造影材料。作为示例，气体或真空可以通过任何生物相容性材料(包括有机和无机聚合物)和玻璃来包封。示例性材料包括硅基材料(例如SiO2，例如玻璃)、陶瓷、塑料或其它壳材料。在各种实施方式中，包封材料可用于调节整个颗粒的X射线衰减，从而产生具有有用的X射线衰减特性的新的造影材料制剂。例如，这种包封的气体或部分真空颗粒造影材料在常规CT下可以容易地与常规的碘化和钡CT造影材料以及软组织和水区分开来。使用双能或光谱CT使这些造影剂与商业碘化和钡造影剂，以及与脂肪、软组织和水进一步区分开。例如，在如120keV的高能虚拟单能CT图像中，该材料可能会显示阴性造影信号，在如40keV的低能量虚拟单能CT图像中，该材料可能会显示中性或阳性造影信号。本发明的试剂使得开发具有可调节的CT值和可以彼此区分以及与现有的造影剂和天然存在的体组织区分的低kVp CT值比高kVp CT值比的新型造影材料。
在各种实施方式中，本发明的造影介质颗粒的壳由无机材料，例如二氧化硅、氧化铝、陶瓷形成。示例性的颗粒壳包含按重量计比有机原子更多的无机原子。示例性的颗粒壳由除有机聚合物之外的材料形成。示例性的颗粒不是形成自由以下制备的聚合物或共聚物：丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯亚胺、巴豆酸、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、乳酸、乙醇酸、ε-己内酯、丙烯醛、氰基丙烯酸酯、双酚A、表氯醇、羟烷基丙烯酸酯、硅氧烷、二甲基硅氧烷、环氧乙烷、乙二醇、羟烷基甲基丙烯酸酯、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的甲基丙烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2,4-戊二烯-1-醇、乙酸乙烯酯、丙烯腈、苯乙烯、对氨基苯乙烯、对氨基-苄基苯乙烯、苯乙烯磺酸钠、2-磺基氧乙基甲基丙烯酸钠、乙烯基吡啶、氨基乙基甲基丙烯酸酯、2-甲基丙烯酰氧基-三甲基氯化铵和聚偏二乙烯。在各种实施方式中，本发明的颗粒的壳由除多官能交联单体之外的物质形成，所述多官能交联单体如N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、乙二醇二甲基丙烯酸酯、2,2'-(对亚苯基二氧基)二乙基二甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、三烯丙基胺和亚甲基双(4-苯基-异氰酸酯)或其组合。本发明的颗粒的壳包括除以下之外的材料：聚丙烯酸、聚乙烯亚胺、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚乳酸、聚ε-己内酯、环氧树脂、聚(环氧乙烷)、聚(乙二醇)和聚酰胺(尼龙)。本发明的颗粒的另外的示例性颗粒壳包括除共聚物之外的材料，所述共聚物包括以下：聚二乙烯-聚丙烯腈、聚二乙烯-聚丙烯腈-聚甲基丙烯酸甲酯和聚苯乙烯-聚丙烯腈。在示例性实施方式中，本发明的造影介质的颗粒的壳由共聚物聚二乙烯-聚丙烯腈以外的材料形成。
在各种实施方式中，颗粒的比重大于约0.05g/cm3。在各种实施方式中，本发明的造影介质的颗粒的比密度为至少约0.1、至少约0.3、至少约0.5、至少约0.7、至少约1、至少约1.5或至少约2g/cm3。在各种实施方式中，本发明的造影介质的颗粒的比重至少为水的比重。
本发明的示例性颗粒是至少部分抽真空的。在各种实施方式中，颗粒的内部空间具有小于或等于约1atm的压力，例如小于约0.8atm、小于约0.6atm、小于约0.3atm或小于约0.1atm的压力。
在各种实施方式中，如本文所讨论的，颗粒的内部空间是至少部分地被气体填充。当颗粒的内部至少部分地被除了空气之外的气体填充时，该气体优选不是烃，碳氟化合物或氢氟烃。在各种实施方式中，气体是元素气。在各种实施方式中，气体不是二氧化碳、氧气、氮气、氙气、氩气、氖气、氦气、空气或其组合。
本发明的示例性颗粒不被认为是“低密度”颗粒。低密度是指本发明的介质的颗粒具有占颗粒总体积的至少约75％的内部空隙(空腔)体积。低密度还指空隙体积占颗粒总体积的至少约80％，例如至少约85％，例如至少约90％的颗粒。本发明的介质中的示例性颗粒包括占颗粒总体积的小于75％，例如小于70％，小于65％，小于60％，小于50％或小于约30％的空隙体积。
在操作中，与其它微粒造影介质相比，本发明的造影介质颗粒具有独特的特性。例如，瞬时造影介质的各种颗粒不会降低胃肠道或其他体腔的内腔内容物的密度，因为颗粒通常具有比胃肠道或其他体腔的内腔内容物更高的比重。在各种实例中，介质的颗粒增加了肠道或其他体腔的内腔内容物的密度。
本发明的示例性造影介质不降低胃肠道或其他体腔的内腔的CT值，或者不显著降低CT图像中的CT值。造影介质的示例性颗粒不会将内腔的CT值降低至至少约30HU。示例性颗粒不会将HU降低至约-30HU至约-150HU之间，这足以在肠或其他体腔内标记。
本发明的示例性肠造影介质在一定体积的水性悬浮液中每10％体积的肠造影介质制剂中降低CT值实质上小于100HU，以使得获得-100HU的CT值，制剂总体积的至少12.5％或更高需要是肠造影介质，以及以使得获得-200HU的CT值，制剂总体积的至少25％或更高需要是肠造影介质。在本发明的其它实施方式中，本发明的肠造影介质还可以提高肠造影介质制剂的CT值。
我们的发明中的造影剂可以提供具有以下益处中的一个或多个的改进的CT应用：
1)通过本发明的造影材料显影的肠腔或非血管结构与通过当前可用的CT造影材料显影的肠腔或非血管结构相比，可以更容易地软组织区分开。
2)通过本发明的造影材料可以使肠腔或非血管结构显影，并在CT成像时将肠腔或非血管结构与通过当前可用的CT造影材料显影的血管结构或软组织区分开。
3)基于单能谱CT下的CT信号或双能通过光谱CT下的相对低能X射线衰减比高能X射线衰减比，可以用本发明的造影剂使肠或非血管结构显影用于CT成像，而不干扰与那些结构的壁(肠壁、膀胱壁、其他壁，包括相关疾病如炎症或赘生物)强化相关的血管内造影材料的评价。
在各种实施方式中，本发明提供了基于包封的气体或部分真空颗粒的肠造影剂。在各种实施方式中，可以选择造影剂以在单能谱CT中给出阴性、中性或阳性信号。在各种实施方式中，可以选择造影剂为具有来自低kVp成像比高kVp成像的非常高的CT值比，如大于约2.1的80:140kVp CT值比，并且可以为甚至高于约2.7；或约1.25至约1.5；或小于约0.6；或小于0.0的80:140kVp CT值比，这取决于掺入到颗粒或悬浮介质中的其它不同原子的相对数量和类型。在各种实施方式中，造影剂制剂包含碘化或钡材料以调节CT值用于单能谱CT，或调节80:140kVp CT值比用于双能或光谱CT。
本发明的试剂的益处是试剂的新型X射线成像特性的结果。在CT扫描中，常规的阳性CT造影材料都产生相似的信号-它们都会在存在时引起X射线衰减增加(阳性造影)，并且除通过上下文之外不能区分。使用双能或光谱CT，我们的发明中的材料容易地与其他阳性造影剂区分开，因为它们在双能或光谱CT下具有显著不同的相对低能量X射线衰减比高能量X射线衰减比。例如，碘化或钡基CT造影剂具有约1.7至约1.8的80:140kVp CT值比。在计算机模拟中，周期表的元素显示为具有约0.9至约1.8的80:140kVp CT值比。值得注意的是，水的80:140kVp CT值比定义为1.0。在模拟中，碘和钡基材料具有周期表中所有元素的最高的80:140kVp CT值比理论值。没有预测的是，材料可以具有比碘和钡显著更高的80:140kVpCT值比，也不能预测试剂具有比水显著更低的80:140kVp CT值比。图1
因此，确实令人惊讶的是，体外实验表明，具有显著低于约0.9或高于约1.8的80:140kVp CT值比的材料可能存在或产生。与混合溶液中具有彼此更相似的低X射线能谱CT值比高X射线能谱CT值比的造影材料相比，在双能CT中具有显著不同的低X射线能谱CT值比高X射线能谱CT值比的两种造影材料的浓度被远远更精确地定量。例如，碘基和钡基试剂的浓度不能以很高的精度进行定量。与包括我们的在先专利申请的文献中之前描述的任何化合物的软组织、水和碘化/钡造影材料相比，复合低和高X射线衰减材料颗粒的本发明提供了目前为止80:140kVp CT值比最大的差异。换句话说，与任何其他实验或常规可用的试剂相比，这些试剂与其他造影剂和软组织更容易区分。具有或不具有生物相容性的壳或涂层的微粒或微球的成员已知具有用作肠造影材料的最小和可接受的毒性。
因此，在示例性实施方式中，本发明提供一种肠造影介质制剂，其被配制为用于肠递送至受试者，同时在受试者的腹部进行医学成像程序。示例性制剂包括包含至少一种包封的气体或部分真空颗粒、水性或油基组分和悬浮剂的悬浮液的肠造影剂。悬浮剂使至少一种包封的气体或部分真空颗粒保持在水性或油性悬浮液中，作为药学上可接受的肠造影材料。另一种示例性制剂包含肠造影介质，所述肠造影介质包含在颗粒内或水或油悬浮介质中掺入诸如碘、钡、钨、钽、铋或镱等放射性物质的至少一种包封的气体或部分真空颗粒。
在示例性实施方式中，本发明提供了一种肠造影介质，其制剂在单能谱CT成像和双能或光谱CT成像时与其他目前可用的造影材料容易地区分开。参考肠造影介质制剂说明本发明。示例性制剂包括包含至少一种包封的气体或部分真空颗粒、水性或油性组分和悬浮剂的悬浮液的肠造影介质。悬浮剂使至少一种包封的气体或部分真空颗粒保持在水或油组分中，所述水或油组分为药学上可接受的水性或油性载体。在各种实施方式中，用与向需要施用的受试者肠施用制剂相容的材料来涂覆颗粒。
本发明的包封的气体或部分真空颗粒的示例性包封材料可以是玻璃、凝胶、树脂、陶瓷、金属或橡胶、或多种这些材料。
在示例性实施方式中，颗粒的气体或部分真空的包封材料是玻璃。本发明中使用的示例性玻璃是含有二氧化硅的玻璃，例如混合了添加剂如钾(氧化钾)、苏打(碳酸钠或氧化钠)、氧化钠、石灰(氧化钙)、三氧化硼、硼酸、氧化镁、氧化铝、氧化铁或其它氧化物的二氧化硅。在示例性实施方式中，中空微球的玻璃壳含有氧化硅作为唯一或主要组分，并且上述玻璃中的其它化学成分(主要是氧化物)少量用于改进熔融、加工和性能改变的目的，如在玻璃工业的现有技术中所发现的。在示例性实施方式中，硼硅酸盐玻璃得壳由约80％的二氧化硅、约13％的氧化硼、约4％的氧化钠和约2-3％的氧化铝构成。
在各种实施方式中，颗粒由限定内部空隙的壳材料形成。示例性壳材料对于在获取CT图像时造影介质和/或造影介质所在的体腔的CT值贡献至少约30HU。在各种实施方式中，壳材料对CT值贡献至少约50HU，至少约100HU，至少约150HU或至少约200HU。在示例性实施方式中，壳材料对CT值的贡献大于在相同的成像条件下等量的相同密度的有机聚合物的贡献。在各种实施方式中，壳材料对CT值的贡献大于在相同的成像条件下等量的相同密度的有机聚合物的贡献的至少约10％，至少约25％，至少约50％，至少约75％，或至少约100％的HU单位。
在示例性实施方式中，玻璃微粒的比重为0.45g/mL。由于玻璃的比重约为2.3g/mL，所以微粒体积的约20％为玻璃，80％为气体/部分真空。当这种示例性颗粒材料配制成制剂的20重量/重量％时，包封的气体或部分真空微粒占制剂体积的约35％，其中气体和部分真空部分占制剂体积的28％，玻璃占制剂体积的7％。在CT成像中，在所有kVp下，气体和部分真空为-1000HU，固体玻璃在80kVp下为约1241HU，在140kVp为1041HU，并且水定义为在所有kVp下为0HU。因此，在示例性制剂中，气体和部分真空部分贡献28％X(在所有kVp下-1000HU)＝-280HU，水贡献了0HU(由定义)，并且玻璃贡献了7％X(80kVp下1332HU)＝93HU以及7％X(140kVp下1031HU)＝72HU，制剂的总CT值在80kVp下为-187HU，在140kVp下为-208HU。在物理降低到实践的实际实例中，0.45g/mL硼硅酸盐玻璃中空微球的水溶液的20重量/重量％制剂显示，在80kVp下为-103HU，而在140kVp下为-151HU。HU值的微小不同很可能是由于实例的中空微球中使用的实际硼硅酸盐玻璃的组成与计算中使用的玻璃的差异而导致的。
在示例性实施方式中，颗粒的包封的气体是含硫气体或氧气或二氧化碳。在各种实施方式中，气体是二氧化硫或亚硫酸盐。
在示例性实施方式中，颗粒的包封的部分真空度为0.01至1.0个大气压。
在示例性实施方式中，颗粒内气体的压力等于或大于大气的压力，并且不存在部分真空。
在示例性实施方式中，包封的气体或部分真空颗粒的平均比重为约0.2至约1.6g/cc。在示例性实施方式中，包封的气体或部分真空颗粒的平均比重为0.1至1.0g/cc。在示例性实施方式中，包封的气体或部分真空颗粒的平均比重为约0.3至约0.6g/cc。
在本发明的制剂中使用的示例性封装的气体或部分真空颗粒包括比重与水相似的硼硅酸盐微球(例如约0.3至约1.5g/cc)。优选的比重为约0.4至约1.4g/cc。
一种或两种或更多种包封的气体或部分真空颗粒可以一起使用。
任何有用的悬浮剂或悬浮剂的组合可用于本发明的制剂中。在各种实施方式中，悬浮剂是触变性的，并且静置时形成凝胶状介质，而搅拌时形成液体。
在示例性实施方式中，将肠造影介质配制在其中悬浮包封的气体或部分真空颗粒的药学上可接受的载体中。
在各种实施方式中，封装材料含有高度不透X射线的材料，如钡或碘。在各种实施方式中，封装材料含有重的原子序数元素，如钨、钽、镱、金或铋。
在各种实施方式中，不透X射线性物质如碘、钡、钨、钽、镱、金或铋存在于造影制剂中，作为水性或油基载体中的单独悬浮颗粒或溶解物质存在。
在示例性实施方式中，涂覆包封的气体或部分真空颗粒以便为造影材料提供有用的性质，如在用低或高X射线能谱成像时改善介质中的悬浮，提高比重，或改变X射线衰减。
在一种示例性实施方式中，涂料包含具有小于约3kd、小于约2kd或小于约1.5kd的分子量的有机分子。在一种示例性实施方式中，所述涂料包含具有小于约3kd、小于约2kd或小于约1.5kd的分子量的有机分子，该有机分子为选自有机酸(或醇、胺)及其衍生物或类似物、寡糖及其组合的成员。
在示例性实施方式中，所述涂料为蛋白质，例如白蛋白。
在各种实施方式中，本发明的颗粒用生物相容性涂料涂覆。合适的涂料是本领域已知的，并且为特定制剂和/或应用选择合适的涂料在本领域技术人员的能力范围内。见例如Yeh BM,Fu Y,Desai T,WO 2014145509 A1。
本发明的制剂的悬浮相可包含任何有用尺寸的颗粒。所述颗粒的示例性具体尺寸包括约1纳米至约500微米，例如1微米至约100微米，涵盖在横越所有终点的较大范围内的每个单一直径值和每个直径范围；在各种实施方式中，所述颗粒大于约5微米。其他可用的颗粒尺寸包括例如约5微米至约100微米，例如约20微米至约70微米。
本发明的制剂可包含单一肠造影介质或两种或更多种肠造影介质。所述介质可根据任何有用的浓度量度以相似或不同的浓度存在。一种示例性实施方式包括在造影介质中不同浓度的一种或多种颗粒或可溶性试剂，相对于水，它们各自在总的造影制剂中都显著贡献于X射线衰减。因此，在各种实施方式中，所述制剂重量的约5％(w/w，表示为重量％，例如约5g的造影剂颗粒包含在约100g的总造影制剂中)至90％(w/w)是所述颗粒。在示例性实施方式中，所述制剂包含约10％(w/w)至约50％(w/w)的颗粒。
在示例性实施方式中，本发明提供包含至少约5％、例如至少约20％的包封的气体或部分真空颗粒的制剂。
本发明的制剂包含悬浮在药学上可接受的载体中的本发明的包封的气体或部分真空颗粒群。所述载体包含任何其他有用的组分。例如，在一些实施方式中，所述载体包含水性介质，并且其还包含赋予所述制剂第二性质的添加剂，所述第二性质为例如延迟所述制剂在肠中的脱水、提供调味、使悬浮液稳定化、增强悬浮液的流动性、使悬浮液变稠、提供pH缓冲及其组合。
本发明的制剂在分子和功能上均不同并且可通过这两种特征来辨别。例如，在一种实施方式中，肠造影介质在120kVp CT成像时具有-200HU的CT值。在另一种示例性实施方式中，肠造影介质具有小于或等于约0.8的80:140kVp CT值比。具有该比的示例性有用值的制剂包括具有约0.1至约0.8，例如约0.3至约0.5，例如约0.5至0.7的80:140kVp CT值比的那些。具有该比的示例性有用值的其他制剂包括具有约2.1至6.0，例如约2.3至2.7，例如约2.7至3.5的80:140kVp CT值比的那些。对于本发明的任何造影介质，该比值可由本领域的普通技术人员容易地确定。
在示例性实施方式中，本发明提供一种肠造影介质制剂，其中所述肠造影介质具有大于约2.1的80:140kVp CT值比。在示例性实施方式中，本发明提供一种肠造影介质制剂，其中所述肠造影介质具有约1.5至2.1的80:140kVp CT值比。在示例性实施方式中，本发明提供一种肠造影介质制剂，其中所述肠造影介质具有小于约1.5的80:140kVp CT值比。
在示例性实施方式中，本发明的制剂包含不同于第一造影介质的第二造影介质。所述第二造影介质可溶解于或不溶于药学上可接受的载体。当所述第二造影介质为微粒剂时，相对于所述第一造影介质而言，所述第二造影介质可包含在所述微粒芯中的不同原子、具有不同直径的不同涂料等。所述第二造影介质也可为碘化、Ba-、Gd-、Bi-、W-、Mg-、Ta-、Yb-或其他Si-基造影介质中的一种或多种。
在示例性实施方式中，所述第二造影介质为碘化造影材料(例如碘海醇、碘克沙醇、泛影葡胺、碘帕醇)。
在示例性实施方式中，所述第二造影介质为钡基造影材料(例如，硫酸钡)。
在本发明的范围内的是对于单剂量施用设计的制剂。这些单位剂量形式含有足以在对其施用本发明制剂的受试者中提供可检测的造影剂的量的本发明制剂。在示例性实施方式中，所述单位剂量制剂包括容纳足以以有诊断意义的方式增强已经对其施用单位剂量的受试者的诊断图像的肠造影介质的容器。所述容器可为小瓶、输注袋或任何其他适当的容器。所述肠造影介质可以为预配制液体、浓缩物或粉末的形式。在示例性实施方式中，所述受试者重约70kg。在示例性实施方式中，所述图像经受试者的腹部、受试者的骨盆或其组合测量。
在各种实施方式中，所述单位剂量制剂包含约800至约1500mL的造影剂/成人剂量，其可被分入例如尺寸为约300至约600mL的较小容器中。在示例性实施方式中，所述肠造影介质制剂为约50至约100mL的单位剂量制剂。在示例性实施方式中，所述肠造影介质制剂为约100mL至约800mL的单位剂量制剂。
可配制并利用本文所述的任何制剂以通过多种路径中的任一种施用。例示性施用路径包括口服、直肠、叶鞘内、血管内、鞘内、血管内等。
高浓度的包封的气体或部分真空颗粒造影材料尚未被描述用作造影材料的CT。在示例性实施方式中，制剂中的包封的气体或部分真空颗粒是高度浓缩的，例如约50至500mg/g，例如约100至约500mg/g，例如约150至约300mg/g)。在示例性实施方式中，颗粒占制剂的约5％(w/w)至90％(w/w)，例如约5％(w/w)至约60％(w/w)。
在各种实施方式中，本发明的肠造影介质且优选其制剂在宽pH范围(例如，约1.5至约10)内表现出化学稳定性。胃使肠内容物暴露于1.5的低pH，且胆汁和小肠可使肠内容物暴露于高达10的高pH。物理化学稳定性是安全性的关键分量且有助于使反应或不良事件的风险最小化。如果材料的过度溶解或降解将在胃肠道中发生或者分解产物具有潜在毒性，则可出现不良反应。
在各种实施方式中，本发明提供具有t1/2的造影介质和造影介质的制剂，所述t1/2足够久以允许用在目标区域内保持充分高的所述浓度的包封的气体或部分真空颗粒完成成像试验。在各种实施方式中，本发明提供具有充分短的体内停留时间的肠造影介质和制剂，以允许基本上所有所施用的包封的气体或部分真空颗粒在被受试者身体改变(代谢、水解、氧化等)之前从受试者身体消除。
在各种实施方式中，所述制剂的小肠肠转移时间在正常受试者中为小于12小时。在示例性实施方式中，所述制剂包含山梨糖醇、聚乙二醇或两者以加速肠道转移时间。
在示例性实施方式中，本发明提供缓慢溶解的肠造影介质，使得大多数所施用的包封的气体或部分真空颗粒在被受试者身体改变之前经胃肠道消除且溶解或改变的部分经尿路排泄。
本发明的医药制剂可根据需要任选地包含赋形剂和其他成分，例如一种或多种甜味剂、香料和/或其他调味剂以掩蔽苦味或使人不快的味道；悬浮剂；助流剂；抗氧化剂；防腐剂；及其他常规赋形剂。
本发明的悬浮液可任选地包含一种或多种抗氧剂，如果需要，则包含调味剂、甜味剂、助流剂、悬浮剂和防腐剂。
应了解，可将上述任选的成分添加至本发明的粉末制剂中，或添加至本发明的口服悬浮液中。
适合本文使用的抗氧化剂包括本领域已知用于此用途的任何方便的试剂，例如偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、半胱氨酸盐酸盐、柠檬酸、丁二酸、抗坏血酸、抗坏血酸钠、富马酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、EDTA，其中优选偏亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钠。
如本领域的技术人员将显而易见，抗氧化剂以将保护制剂以免氧化的量采用。
在本发明的制剂中使用的甜味剂可为本领域已知用于此目的的任何方便的试剂，且可选自任何相容性甜味剂组，例如天然甜味剂，如蔗糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、山梨糖醇或甘露醇；以及人工甜味剂，例如阿斯巴甜、乙酰舒泛K(acesulfame K)和三氯蔗糖。木糖醇和阿斯巴甜为优选的甜味剂。
风味或香味调节剂或味道调节剂也可用以进一步改进味道并且其可为在本领域中已知用于此目的的任何方便的试剂，且其包括但不限于橙味、香草味、甘草味、橙子香草味、薄荷甜酒(creme de mint)、樱桃味、樱桃香草味、浆果混合味、西番莲味、梨味、草莓味、蜜橘味、泡泡糖味、热带风情味、葡萄多汁混合物、葡萄味、人造葡萄味、葡萄泡泡糖味、什锦水果味、柑橘味、柠檬味、巧克力味、咖啡味及其组合。
悬浮剂可为本领域中已知用于此目的的任何方便的试剂且可选自黄原胶、瓜耳胶、羟丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸盐和羧甲基纤维素钠，其中黄原胶是优选的。悬浮剂可以粉末制剂的约0-约20重量％和口服悬浮液的约0至约10重量％范围内的量采用。
防腐剂可为在本领域中出于此目的已知的任何方便的试剂且可选自由与药物活性物例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸钾相容的任何化合物组成的组，其中优选对羟基苯甲酸甲酯。
本发明还提供在临床和/或研究环境下使用的试剂盒。一种例示性试剂盒包括：(a)含有本发明的肠造影介质的第一小瓶；(b)含有悬浮剂的第二小瓶；和(c)使用和/或将肠造影介质配制为悬浮液的说明书。在各种实施方式中，所述试剂盒还包括含有第二造影介质的另一小瓶；和在临床或研究环境下施用和/或配制第一肠造影介质和第二肠造影介质的说明书。
在所述第二小瓶中包含的造影介质可溶解于或不溶于所述药学上可接受的载体。当所述第二造影介质为微粒剂时，所述第二造影介质相对于所述第一造影介质而言可在所述微粒芯中包含不同的原子，不同的涂料、不同的包封材料，包含不同的气体，具有不同的直径等。所述第二造影介质也可为碘化、Ba-、Gd-、W-、Bi-、Yb-、Si-或Ta-基造影介质中的一种或多种。
B.方法
本发明还提供利用本发明的制剂来从施用了本发明的制剂的受试者获取并增强有临床意义的CT图像的方法。因此，在示例性实施方式中，本发明提供一种获取受试者的造影剂增强的CT投影数据、随后将该CT投影数据重建成CT图像的方法。所述方法包括向受试者施用诊断有效量的本发明所述的肠造影介质制剂；和获取所述受试者的CT投影数据，随后将该CT投影数据重建成CT图像。在各种实施方式中，所述肠造影介质在DECT成像研究中在所述图像中具有小于约0.8的80:140kVp CT数值比。在各种实施方式中，所述肠造影介质在DECT成像研究中在所述图像中具有大于约2.0的80:140kVp CT数值比。
在示例性实施方式中，本发明提供一种通过本发明的肠造影介质在其中分布的受试者的区域得到的受试者的造影剂增强的CT图像。
本发明的图像和通过本发明方法获取的那些图像利用本发明的造影介质。所述图像通过受试者的身体的任何部分取得。在示例性方法中，所述图像通过受试者的腹部和/或骨盆取得。
本发明还提供后处理所述CT投影数据、所述CT图像或两者以数字分离由本发明的肠造影介质生成的CT信号与由软组织、体液或另一种造影介质生成的CT信号的方法。在各种实施方式中，基于低X射线能谱比高X射线能谱中X射线衰减的相对差异，使用两材料分解、三材料分解、多材料分解或虚拟单能图像及其组合来将由本发明的肠造影材料生成的双能或光谱CT信号与由另一种造影介质或身体组织生成的CT信号分离开。在各种实施方式中，在材料分解方法中还考虑如阈值信号的信号强度，以帮助将由本发明的造影介质产生的CT信号与由其它成像材料产生的CT信号分离。在本发明的示例性实施方式中，材料分解图像后处理生成新CT图像，其中将来自本发明的造影材料的CT信号从由其他造影材料或身体组织生成的CT信号中突出或减去。在本发明的示例性实施方式中，材料分解图像后处理生成新CT图像，其中将来自与本发明的造影剂不同的造影材料的CT信号从由本发明的造影材料或身体组织生成的CT信号中突出或减去。
本发明的造影介质和制剂的优势之一在于与经由任何期望路径施用一种或多种另外的造影剂的相容性。在各种实施方式中，所述方法还包括向所述受试者施用不同于本发明的肠造影介质的第二造影介质。在各种实施方式中，所述第二造影介质经由选自血管内施用、肠道施用、肛门施用和施用到不同体腔的途径来施用，所述不同体腔是天然的体腔(例如，阴道、膀胱)、由损伤引起的体腔(例如，瘘管、脓肿、窦道)、手术产生的体腔(例如，新膀胱、回肠囊)、或人造体腔(例如，医疗装置，例如导管、贮存器、管或泵)。可将多种造影材料施用到不同的身体隔室。在示例性实施方式中，所述第二造影介质为碘-或钡-基介质，且第三造影介质为钽-、铋-、镱-、钆-或钨-基造影介质。在示例性实施方式中，第二或第三造影介质是本发明的造影介质的实施方式。
在示例性实施方式中，本发明的造影剂与碘化试剂和钡试剂或开发中的其他造影剂同时使用，并且与它们不同，所述开发中的其他造影剂例如基于重金属如钨、镱、铋或钽的造影剂。注射一个或多个身体区室，并且在多于一个身体区室的情况下，同时进行识读以进行单次DECT或多能CT检查，以便为快速和可信的诊断提供每个系统的实时高分辨率完全共同配准的解剖图像。本发明的方法提供了一种准确评估创伤，肿瘤，手术并发症和炎性疾病的多器官损伤的手段。
在示例性实施方式中，所述第一造影剂和所述第二造影剂可在涵盖分布于其中的第一造影介质和第二造影介质两者的区域的图像集中彼此区分开。例示性的第二造影介质为碘化造影介质。
所述第二造影介质可溶解于或不溶于药学上可接受的载体。当所述第二造影介质为微粒剂时，所述第二造影介质在所述微粒芯中可包含相对于所述第一造影剂而言不同的原子、具有不同直径的不同涂料等。所述第二造影介质也可为碘化造影介质或碘化、Ba-、Gd-、W-、Si-、Mg-、Yb-、Bi-或Ta-基造影介质中的一种或多种。
在示例性实施方式中，所述第二造影介质为碘基或钡基介质。
在示例性实施方式中，所述第二造影介质为硅基介质。
本发明提供了通过使用一种类型(阳性、中性或阴性)的肠造影介质来改善CT诊断的方法，所述一种类型的肠造影介质也可以通过图像后处理转换以在CT中显示一种或多种其他类型(阳性、中性或阴性)的信号。例如，在怀疑肠缺血的情况下，中性或阴性肠造影剂将有助于发现肠壁的过度强化或过低强化以分别检测炎症或缺血。在另一种示例性方法中，阳性造影可以确定肠穿孔、脓肿和瘘。
可以在解释医师控制下数字化操作以呈现为阴性、中性或阳性造影材料的安全的临床肠CT造影材料的开发会提供强大的诊断能力，并且消除猜测和方案失误以及诊断失误。减少失误将导致更快的诊断以及对额外病情检查的需求的减少。医师不再需要权衡在给定的临床情景中中性或阴性肠造影材料与阳性肠造影材料相比的益处和缺点。
提供以下实施例以说明本发明的示例性实施方式，以下实施例不限定或限制本发明的范围。
实施例
实施例1
包封的气体或部分真空微粒是常见的、商业上可获得的，并且可以以许多本领域技术人员已知的方式生产。常用的方法是使用“发泡剂”，发泡剂是当加热到高温时能释放气体的物质。生产包封的气体或部分真空微粒的实例是加热壳材料(以玻璃或陶瓷熔块，粉末或溶液的形式)和发泡剂至足以熔化壳材料的温度，然后使气体从发泡剂释放以产生中空颗粒，然后冷却。根据改变外壳材料的需要，加热温度可以为例如800至1500摄氏度，以制成不同类型的包封的气体或部分真空微粒。另一种方法是加热多孔玻璃或陶瓷材料以稍微熔化并密封表面，使得气体或部分真空保留在颗粒内。可以利用加热室中的部分真空以上述方法来调节产物中所得的包封的气体或部分真空微粒的所得的部分和物理特性。可以利用具有或不具有上升气流或下降气流的重力来调节颗粒在加热区中的停留时间，从而影响所得到的包封的气体或部分真空微粒的直径和比重。可以通过基于如直径或比重的物理特性的多种机械方法来获得微颗粒群体的进一步选择。
由于肠CT造影剂制剂的安全性考虑，选择微粒壳材料(二氧化硅，硼硅酸盐或玻璃等)为生物安全性和惰性，例如没有毒性水平元素的材料如铅，镉等。
实施例2
包封的气体或部分真空微粒在水溶液中的稳定悬浮液可以通过使用悬浮剂获得。例如，使用0.2至0.5％的黄原胶使10至50％wt/wt的iM30K(3M)包封的气体或部分真空颗粒在水中悬浮。所得到的颗粒悬浮液在CT成像时保持均匀超过7个月。在最初2个月后，观察到悬浮液在所有的kVp设置下的CT值都有轻微的增加。CT值的这些轻微增加不会显著改变在双能CT成像中制剂与水、软组织或常规碘化或钡造影材料分离的能力。悬浮液的粘度为50至2400g/cm-sec。
使用0.2至0.5％的黄原胶制备包封的气体或部分真空微粒在具有溶解的碘化碘海醇或悬浮的硫酸钡的水溶液中的稳定悬浮液。悬浮液包括30％wt/wtiM30K、0.1％至2％wt/wt碘或0.1％至2％wt/wt钡。在配制后，含有碘的悬浮液在CT成像时保持均匀超过8个月。在最初2个月后，观察到悬浮液在所有的kVp设置下的CT值都有轻微的增加。CT值的这些轻微增加不会显著改变制剂在双能CT成像中与水、软组织或常规碘化或钡造影材料分离的能力。悬浮液的粘度为50至1000g/cm-sec。
对兔、大鼠和小鼠进行的体内成像实验表明本发明的包封的气体或部分真空颗粒造影剂在单次DECT扫描中提供同时的阳性、中性和阴性肠造影。图8、9、18和19。
已经参考各种示例性实施方式和实施例说明了本发明。如对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明的其他实施方式和变体可由本领域的其他技术人员在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下设想出来。所附权利要求书将被视为包括所有这样的实施方式和等同变体。
本文引用的每一个专利、专利申请和出版物的公开内容在此通过引用将其全部内容并入本文。
Claims (24)
1.一种肠造影介质制剂，其为10％(w/w)至50％(w/w)的包封气体的颗粒的稳定悬浮液并且被配制为用于口服递送至受试者，同时在所述受试者的腹部进行医学成像程序，所述制剂包含：
(i)肠造影介质，其包含多个包封气体的颗粒；和
(ii)药学上可接受的水性载体，其包含悬浮有多个所述颗粒的悬浮剂，从而形成10％(w/w)至50％(w/w)的所述颗粒的稳定悬浮液，
其中，所述颗粒为硼硅酸盐微球。
2.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其被配制为单位剂量，该单位剂量用于口服递送至受试者，同时在所述受试者的腹部进行医学成像程序，所述制剂包含：
(i)肠造影介质，其包含多个包封气体的颗粒；和
(ii)药学上可接受的水性载体，其包含悬浮有多个所述颗粒的0.2％至0.5％黄原胶，形成10％(w/w)至50％(w/w)的所述颗粒的稳定悬浮液，
其中，所述单位剂量为800mL至1500mL。
3.根据权利要求2所述的肠造影介质制剂，其中，所述单位剂量被分入体积为400mL至500mL的容器中。
4.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述制剂是包含500mg/g(颗粒/制剂)的诊断有效量的所述肠造影介质的单位剂量制剂。
5.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述制剂是每个成人剂量为800mL至1500mL的单位剂量制剂。
6.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述制剂是体积为50mL至100mL的单位剂量制剂。
7.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述制剂是体积为100mL至800mL的单位剂量制剂。
8.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述制剂包含10％重量/重量百分比的所述包封气体的颗粒。
9.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述悬浮剂选自黄原胶、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐和羧甲基纤维素钠。
10.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述制剂是单位剂量制剂，并且包含大于20g的所述包封气体的颗粒。
11.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述悬浮剂包括黄原胶。
12.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述药学上可接受的水性载体进一步包括用于延迟所述制剂在肠中脱水的添加剂、调味剂、增稠剂、助流剂、pH缓冲剂、泻药、渗透压调节剂及其组合。
13.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述肠造影介质具有大于2.1的80:140kVp CT值比。
14.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述肠造影介质具有0.6至0.8的80:140kVp CT值比。
15.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述肠造影介质具有0.3至0.5的80:140kVp CT值比。
16.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述肠造影介质具有小于0.3的80:140kVp CT值比。
17.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述肠造影介质具有小于0的80:140kVp CT值比。
18.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述包封气体的颗粒具有0.7g/cc至1.2g/cc的比重。
19.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述包封气体的颗粒具有0.2g/cc至0.8g/cc的比重。
20.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述包封气体的颗粒具有5至60微米的平均直径。
21.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述包封气体的颗粒具有60至200微米的平均直径。
22.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述包封气体的颗粒具有0.5至5微米的平均直径。
23.根据权利要求1所述的肠造影介质制剂，其中，所述肠造影介质以粉末形式或在接近为CT扫描而施用时与水或其他所述药学上可接受的水性载体混合的其它浓缩形式，连同用于制备可施用的肠造影介质，以及任选地用于将所述可施用的肠造影介质施用于受试者的一种或多种装置一起提供。
24.一种试剂盒，包括：
(a)第一小瓶或第一组小瓶，包含权利要求1所述的肠造影介质制剂；
(b)第二小瓶，包含第二造影介质；以及
(c)用或不用所述第二造影介质配制所述肠造影介质的说明书。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110743400.1A CN113499451B (zh) | 2015-04-20 | 2016-04-20 | 包封的气体或部分真空ct造影材料 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562149815P | 2015-04-20 | 2015-04-20 | |
| US62/149,815 | 2015-04-20 | ||
| PCT/US2016/028503 WO2016172256A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-04-20 | Encapsulated gas or partial vacuum ct contrast material |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110743400.1A Division CN113499451B (zh) | 2015-04-20 | 2016-04-20 | 包封的气体或部分真空ct造影材料 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107847445A CN107847445A (zh) | 2018-03-27 |
| CN107847445B true CN107847445B (zh) | 2021-07-20 |
Family
ID=57143422
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110743400.1A Active CN113499451B (zh) | 2015-04-20 | 2016-04-20 | 包封的气体或部分真空ct造影材料 |
| CN201680022917.9A Active CN107847445B (zh) | 2015-04-20 | 2016-04-20 | 包封的气体或部分真空ct造影材料 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110743400.1A Active CN113499451B (zh) | 2015-04-20 | 2016-04-20 | 包封的气体或部分真空ct造影材料 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20180110492A1 (zh) |
| EP (2) | EP3285743B1 (zh) |
| JP (2) | JP6947636B2 (zh) |
| CN (2) | CN113499451B (zh) |
| CA (1) | CA2978203C (zh) |
| ES (1) | ES2890328T3 (zh) |
| PL (1) | PL3285743T3 (zh) |
| WO (1) | WO2016172256A1 (zh) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6947636B2 (ja) * | 2015-04-20 | 2021-10-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニアＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ | カプセル化された気体または部分真空のｃｔ造影材料 |
| DE102016222093A1 (de) * | 2016-11-10 | 2017-12-28 | Siemens Healthcare Gmbh | Simultaner Einsatz von unterschiedlichen Kontrastmitteln bei CT-Bildgebungsverfahren |
| KR102060403B1 (ko) * | 2017-08-10 | 2020-02-11 | 김기경 | 방사선 차폐 필터 및, 이를 포함하는 방사선 영상 촬영장치용 필터 어셈블리 |
| WO2019052916A1 (en) * | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Koninklijke Philips N.V. | USE OF SPECTRAL (MULTI-ENERGY) IMAGE DATA INCLUDING IMAGE-GUIDED APPLICATIONS |
| US10502849B1 (en) * | 2018-07-20 | 2019-12-10 | Baker Hughes Oilfield Operations Llc | Pseudogas neutron detector |
| US20210299284A1 (en) * | 2018-08-09 | 2021-09-30 | The Regents Of The University Of California | Method and material to acquire magnetic resonance imaging data |
| JP2020103571A (ja) * | 2018-12-27 | 2020-07-09 | キヤノンメディカルシステムズ株式会社 | 医用処理装置及びｘ線診断システム |
| CN110031278A (zh) * | 2019-05-10 | 2019-07-19 | 于大志 | 一种血管造影液、注射装置及其应用 |
| DE102019218587A1 (de) * | 2019-11-29 | 2021-06-02 | Bayer Ag | Kontrastmittelbasierte Gefäßdarstellung |
| DE102019218589A1 (de) * | 2019-11-29 | 2021-06-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Simultane Bilddarstellung von zwei unterschiedlichen funktionellen Bereichen |
| EP4333711A1 (en) * | 2021-05-05 | 2024-03-13 | The Regents of the University of California | Low x-ray attenuation change hard shelled oral contrast material |
| US20230368352A1 (en) * | 2022-05-16 | 2023-11-16 | Varian Medical Systems, Inc. | System and methods for quantification of substance concentration in body structures using spectral computed tomography |
| CN117720366B (zh) * | 2024-02-07 | 2024-04-16 | 佛山市三水新明珠建陶工业有限公司 | 一种陶瓷荧光釉面砖及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1158082A (zh) * | 1994-09-16 | 1997-08-27 | ImaRx药物公司 | 装有用于诊断和治疗的多相组合物的容器 |
| US20010024639A1 (en) * | 1991-04-05 | 2001-09-27 | Evan C. Unger | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography and in other applications |
| US20090297441A1 (en) * | 2005-09-22 | 2009-12-03 | Leigh Trevor Canham | Imaging Agents |
| CN103189467A (zh) * | 2010-11-03 | 2013-07-03 | 3M创新有限公司 | 包含玻璃微球的流体组合物及其制备和使用方法 |
| CN103717619A (zh) * | 2011-05-25 | 2014-04-09 | 因内特制药股份有限公司 | 治疗发炎及自体免疫疾病之抗-kir抗体 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4951673A (en) | 1988-08-19 | 1990-08-28 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Magnetic resonance imaging with perfluorocarbon hydrides |
| US5874062A (en) * | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
| US5736121A (en) * | 1994-05-23 | 1998-04-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents |
| US6540981B2 (en) * | 1997-12-04 | 2003-04-01 | Amersham Health As | Light imaging contrast agents |
| EP0975285B1 (en) * | 1997-04-01 | 2008-10-01 | CAP Biotechnology, Inc. | Calcium phosphate microcarriers and microspheres |
| US8012457B2 (en) * | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| WO2005120587A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-22 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| CN100400105C (zh) * | 2006-05-11 | 2008-07-09 | 上海交通大学 | 水性基质的消化道ct阴性造影剂及其制备方法 |
| US20080107744A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-08 | Jack Fa-De Chu | Injectable hollow tissue filler |
| US10596387B2 (en) * | 2007-04-08 | 2020-03-24 | Immunolight, Llc. | Tumor imaging with X-rays and other high energy sources using as contrast agents photon-emitting phosphors having therapeutic properties |
| US20130129635A1 (en) * | 2010-05-24 | 2013-05-23 | Wilson Sonsini Goodrch & Rosati | Polymerized shell lipid microbubbles and uses thereof |
| ES2897624T3 (es) | 2013-03-15 | 2022-03-02 | Univ California | Material de contraste entérico para TC basado en átomos de z baja |
| CN117018234A (zh) | 2013-08-16 | 2023-11-10 | 加利福尼亚大学董事会 | 硅酮基肠道ct对比材料 |
| JP6947636B2 (ja) * | 2015-04-20 | 2021-10-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニアＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ | カプセル化された気体または部分真空のｃｔ造影材料 |
-
2016
- 2016-04-20 JP JP2017545630A patent/JP6947636B2/ja active Active
- 2016-04-20 ES ES16783797T patent/ES2890328T3/es active Active
- 2016-04-20 PL PL16783797T patent/PL3285743T3/pl unknown
- 2016-04-20 EP EP16783797.0A patent/EP3285743B1/en active Active
- 2016-04-20 CN CN202110743400.1A patent/CN113499451B/zh active Active
- 2016-04-20 CN CN201680022917.9A patent/CN107847445B/zh active Active
- 2016-04-20 US US15/567,907 patent/US20180110492A1/en not_active Abandoned
- 2016-04-20 EP EP21182614.4A patent/EP3960159A1/en active Pending
- 2016-04-20 WO PCT/US2016/028503 patent/WO2016172256A1/en unknown
- 2016-04-20 CA CA2978203A patent/CA2978203C/en active Active
-
2021
- 2021-09-13 US US17/473,590 patent/US20220096030A1/en active Pending
- 2021-09-16 JP JP2021150886A patent/JP2022003054A/ja active Pending
-
2024
- 2024-02-06 US US18/434,667 patent/US20240237959A1/en active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010024639A1 (en) * | 1991-04-05 | 2001-09-27 | Evan C. Unger | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography and in other applications |
| CN1158082A (zh) * | 1994-09-16 | 1997-08-27 | ImaRx药物公司 | 装有用于诊断和治疗的多相组合物的容器 |
| US20090297441A1 (en) * | 2005-09-22 | 2009-12-03 | Leigh Trevor Canham | Imaging Agents |
| CN103189467A (zh) * | 2010-11-03 | 2013-07-03 | 3M创新有限公司 | 包含玻璃微球的流体组合物及其制备和使用方法 |
| CN103717619A (zh) * | 2011-05-25 | 2014-04-09 | 因内特制药股份有限公司 | 治疗发炎及自体免疫疾病之抗-kir抗体 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Hollow silica and silica-boron nano/microparticles for contrast-enhanced ultrasound to detect small tumors;Alexander Liberman et al;《Biomaterials》;20120411(第33期);第5124-5129页 * |
| Nonporous Silica Nanoparticles for Nanomedicine Application;Li Tang et al;《Nano Today》;20130630;第8卷(第3期);第290-312页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6947636B2 (ja) | 2021-10-13 |
| US20220096030A1 (en) | 2022-03-31 |
| CA2978203A1 (en) | 2016-10-27 |
| CN113499451B (zh) | 2023-07-28 |
| US20240237959A1 (en) | 2024-07-18 |
| WO2016172256A1 (en) | 2016-10-27 |
| CA2978203C (en) | 2023-03-28 |
| EP3285743A4 (en) | 2018-12-19 |
| ES2890328T3 (es) | 2022-01-18 |
| EP3285743A1 (en) | 2018-02-28 |
| CN113499451A (zh) | 2021-10-15 |
| PL3285743T3 (pl) | 2021-12-06 |
| US20180110492A1 (en) | 2018-04-26 |
| EP3285743B1 (en) | 2021-06-30 |
| EP3960159A1 (en) | 2022-03-02 |
| JP2018513837A (ja) | 2018-05-31 |
| JP2022003054A (ja) | 2022-01-11 |
| CN107847445A (zh) | 2018-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107847445B (zh) | 包封的气体或部分真空ct造影材料 | |
| JP6943834B2 (ja) | シリコーン系腸管ｃｔ造影材料 | |
| EP2968619B1 (en) | Enteric ct contrast material based on low-z atoms | |
| JP4874802B2 (ja) | 医療および診断処置に用いられる造影剤ならびにその使用方法 | |
| US20210299284A1 (en) | Method and material to acquire magnetic resonance imaging data | |
| US20220401587A1 (en) | Low x-ray attenuation change hard shelled oral contrast material |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |