CN107789355B - 含有哌拉西林的复方药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有哌拉西林的复方药物组合物及其应用，复方药物组合物中以哌拉西林和阿维巴坦作为活性成分，并且哌拉西林和阿维巴坦均以固体形式存在。本发明的药物组合物具有优异的抗菌活性，特别是对于耐药性的肺炎链球菌具有很好的效果，与现有的哌拉西林产品相比，提高了几十倍的药效。

Description

含有哌拉西林的复方药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种含有哌拉西林的药物组合物。本发明还涉及该药物组合物在医药上的应用。

背景技术

哌拉西林是临床上常用的一种青霉素类抗菌素，其钠盐为主要的药用形式。哌拉西林钠可用于治疗肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等所致的败血症、上尿路及复杂性尿路感染、呼吸道感染、胆道感染、腹腔感染、盆腔感染以及皮肤、软组织感染等，在临床上使用广泛。但是，经过多年使用，许多致病菌都对哌拉西林产生了耐药性。为解决耐药问题，人们研发了哌拉西林的复方制剂，用β-内酰胺酶抑制剂与哌拉西林进行组方。目前上市的复方产品主要是哌拉西林钠舒巴坦钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠。

随着在临床上的不断使用，这一类的哌拉西林复方制剂也面临着药效降低、抗菌谱变窄等问题，而可供药用的新的复方制剂则还未见报道。因此，非常需要研发出新的复方制剂以满足临床需要。

阿维巴坦（Avibactam）是一种新型的β-内酰胺酶抑制剂，其与以往的酶抑制剂有显著的区别，主要表现在：化学结构中不含传统的β-内酰胺四元环，且作用机理是与酶通过共价键形成结合物，该结合作用具有可逆性，不会诱导新的酶产生。这些性质使得阿维巴坦的复方制剂成为一个新的研发热点。

2005年出版的中国专利CN1655781A公开了β-内酰胺类抗生素可与阿维巴坦联合使用，二者的比例范围通常介于20：1至1：1。该专利提到了包括青霉素类和头孢菌素类在内的几十种β-内酰胺类抗生素，但并未进行详细的研究。

β-内酰胺类抗生素虽然具有相似的作用机理，但其种类多达上百种，不同的具体药物往往具有不同的药效学性质，特别是针对不同细菌的作用更是难以预测，要适用于临床使用，就必须针对某一种药物进行非常具体的研究。

目前上市的阿维巴坦的复方制剂仅包括阿斯利康公司的AVYCAZ

，它是一种头孢他啶与阿维巴坦按照4：1配制的复方药物。其他复方，如头孢洛林酯与阿维巴坦的复方，以及氨曲南与阿维巴坦的复方都还处于研发初期。而阿维巴坦与其他β-内酰胺类抗生素的复方则未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种复方药物组合物，特别是含有哌拉西林和阿维巴坦的复方药物组合物，以满足临床用药，特别是耐药菌感染的临床需求。

肺部感染是影响人体健康的严重疾病，肺炎链球菌是主要的致病因素，而近年来肺炎链球菌的耐药性呈现快速增长趋势。发明人发现，耐药性的肺炎链球菌对哌拉西林单方制剂或现有的哌拉西林复方制剂均能产生明显的抵抗，但在一定条件下可以对本发明的阿维巴坦与哌拉西林复方药物产生敏感。

第一方面，本发明提供了一种药物组合物，以哌拉西林化合物和阿维巴坦化合物作为活性成分，并且，所述药物组合物中哌拉西林化合物和阿维巴坦化合物均以固体形式存在。

本发明中，活性成分以固体形式存在可以更好地发挥药效活性，并保持质量稳定。

另外，意外地发现抗菌作用与活性成分的比例有关，特别是当阿维巴坦的比例大于哌拉西林时，药物组合物的抗菌活性有明显的提高。这一点与现有技术中的认识截然不同。

优选地，本发明的药物组合物中，阿维巴坦化合物与哌拉西林化合物的重量比（均以游离酸计）为1.2：1~30：1。更优选地，本发明所述的重量比为2：1~20：1。进一步优选地，本发明所述的重量比为5：1~15：1。在一些具体实例中，本发明所述的重量比为1.2：1，2：1，5：1，7.2：1，9：1，15：1，20：1，或者30：1。

优选地，本发明的药物组合物中，所述药物组合物为冻干粉针剂或无菌粉针剂。

优选地，本发明的药物组合物中，还含有药学上可接受的辅料。本领域技术人员可以根据具体剂型的需要选用适宜的辅料，如pH调节剂、冻干保护剂等。

第二方面，本发明提供了上述药物组合物的制备方法。

本发明的药物组合物，可以采用以下方法得到：取哌拉西林化合物与阿维巴坦化合物，一同粉碎，混合均匀，即得。

优选地，本发明中所述的粉碎是采用气流粉碎机进行的。

优选地，本发明中所述的混合是采用单锥螺带式混合机进行的。

本发明的药物组合物，还可以采用以下方法得到：取哌拉西林化合物与阿维巴坦化合物，用溶剂溶解完全，冻干，即得。本领域技术人员可以根据药物的溶解性选用具体的溶剂，如选用水、各种浓度的乙醇或丙酮等；还可以根据需要在制备过程中添加pH调节剂、冻干保护剂等辅料。

第三方面，本发明还提供了上述药物组合物在制备抗菌药物中的应用。

优选地，所述的抗菌是抗耐药性肺炎链球菌。

进一步优选地，所述的耐药是指对哌拉西林、哌拉西林舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦耐药。

说明：本发明中，

“药物组合物”指含有药物活性成分的组合物，包括原料药或药物制剂。

“肺炎链球菌”指Streptococcus pneumoniae。

“耐药性”是指细菌对抗菌药物产生了抵抗，导致抗菌药物对该细菌的疗效降低或无效。

“阿维巴坦”或“阿维巴坦化合物”是指阿维巴坦的游离酸（Avibactam）、可药用盐或水合物，如阿维巴坦钠（Avibactam Sodium）。阿维巴坦可按照文献CN1468242A的方法来制备，或经合法商业途径购买。

“哌拉西林”或“哌拉西林化合物”是指哌拉西林的游离酸（Piperacillin）、可药用盐或水合物，如哌拉西林钠（Piperacillin Sodium）、哌拉西林一水合物（PiperacillinMonohydrate）。哌拉西林可经合法商业途径购买。

“哌拉西林舒巴坦”可以是指“哌拉西林钠舒巴坦钠”；“哌拉西林他唑巴坦”可以是指“哌拉西林钠他唑巴坦钠”。

本发明的药物组合物具有优异的抗菌活性，特别是对于耐药性的肺炎链球菌具有较好的效果。试验中发现现有的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物在耐药菌所致感染中效果很差，几乎不能发挥药效，而本发明的药物组合物则具有比现有产品高出几十倍的药效。试验中还发现组合物中活性成分的比例与组合物的药效之间具有相关性。

附图说明

图1为本发明的药物组合物对耐药性肺炎链球菌感染动物的保护作用（横轴为药物组合物中阿维巴坦钠与哌拉西林钠的比例，纵轴为ED₅₀值）。

具体实施方式

下面用实施例对本发明的技术方案进行进一步的说明，但并不限制本发明的范围。

实施例中，所述的哌拉西林钠、舒巴坦钠或阿维巴坦钠的用量均是按照游离酸来进行计量的。例如，“哌拉西林钠200g”是指所取的哌拉西林钠中哌拉西林游离酸的量是200g。

对比例1

哌拉西林钠1000g，他唑巴坦钠500g，在无菌条件下进行粉碎后（气流粉碎机），一同混合均匀（单锥螺带式混合机），分装，得到哌拉西林钠他唑巴坦钠的药物组合物。

实施例1

哌拉西林钠1000g，阿维巴坦钠125g，在无菌条件下进行粉碎后（气流粉碎机），一同混合均匀（单锥螺带式混合机），分装，得到哌拉西林钠阿维巴坦钠的药物组合物。

实施例2

哌拉西林钠1200g，阿维巴坦钠300g，溶于水形成溶液，置于冷冻干燥机中进行冻干操作，得到哌拉西林钠阿维巴坦钠的药物组合物。

实施例3-9

按照实施例1的方法，制备不同活性成分比例的多批哌拉西林钠阿维巴坦钠的药物组合物。实施例3-9中，哌拉西林钠和阿维巴坦钠的用量依次分别是：900g和450g，700g和700g，500g和600g，300g和600g，200g和1000g，200g和1440g，以及100g和900g。

实施例10

哌拉西林钠70g，阿维巴坦钠1050g，甘露醇（冻干保护剂）200g，溶于水形成溶液，无菌过滤，滤液置冷冻干燥机中进行冻干操作，得到哌拉西林钠阿维巴坦钠的药物组合物。

实施例11-15

按照实施例2的方法，制备不同活性成分比例的多批哌拉西林钠阿维巴坦钠的药物组合物。实施例11-15中，哌拉西林钠和阿维巴坦钠的用量依次分别是：50g和1000g，30g和900g，30g和1020g，30g和1350g，以及30g和1590g。

实施例 16 体内动物保护试验

16.1试验材料

试验药物：对比例1和实施例1-15中的药物组合物。

试验动物：ICR小鼠，体重18-22g，雌雄各半。

试验菌株：PIP-R（耐哌拉西林肺炎链球菌），来自临床分离。

保护剂：高活性干酵母。

16.2试验方法

细菌增毒：将孵育18小时的试验菌株用5%高活性干酵母稀释为10^-2和10^-3，以此菌0.5ml行腹腔注射感染小鼠，造成实验鼠全身感染致败血症模型，不给任何保护措施致小鼠感染死亡并及时对感染致死鼠进行无菌操作开胸术，取心血或内腔积液均匀涂在相应的琼脂平皿上，置37℃孵育18小时后经鉴定与所给试验菌株相符，再用此菌感染小鼠，以此法1-2次以增强细菌毒力且毒力比较稳定。

确定最小致死菌量（MLD）：将试验菌株用5%高活性干酵母稀释为10^-1、10^-2、10^-3、、10^-4不同浓度的稀释菌液，分别对实验动物进行腹腔注射（0.5ml/鼠）建立感染败血症模型。感染后记录小鼠死亡数，致小鼠100%死亡的最低菌量为1MLD，作为动物保护试验中的用菌量，而低于其一个log菌浓度组感染动物全部存活的菌浓度为0.1MLD。在实验中用1 MLD菌浓度作为阳性对照；用0.1MLD的菌浓度作为阴性对照。无论是阳性还是阴性对照组均只给菌而不给任何试验药物。阳性对照组死亡率应＞70%，阴性对照组死亡率应＜30%。

确定试验样品剂量范围的预试验：用5%高活性干酵母配制1MLD菌量感染小鼠，即刻和6小时后，用高、中、低三个不同浓度的试验样品剂量进预试验（每个剂量组4只鼠），记录感染后小鼠存活数，并以此结果为依据来设计动物保护试验的给药剂量。初摸给药剂量时各组药剂量浓度相差倍数可大些，当定了范围后可缩小相差倍数再摸试，直至找到合适药物剂量浓度（即最高浓度剂量组70%以上的感染动物存活；最低剂量组不低于70%的感染动物死亡）。

动物保护试验：在预试验中按小鼠感染受试菌，找出100%小鼠死亡与未出现死亡的各药物剂量浓度后，取实验前18h禁食不禁水、体重18-22g的小鼠，雌雄各半，随机分成1-16组，分别给与对比例1和实施例1-15中的药物组合物，每组5个试验样品浓度，每组10只动物。另设10只动物作空白对照（给予等体积的灭菌注射用水）。每鼠均腹腔注射1 MLD菌液0.5ml，造成感染模型，于感染即刻和6小时后分别皮下注射不同浓度的试验药物液0.2ml/鼠，连续观察7天，记录各组动物死亡情况。对死亡小鼠剖检，作肉眼观察。用Bliss法计出各受试药的50%有效剂量（ED₅₀）及95%可信限，并进行t检验，组间比较其差异的显著性。ED₅₀越小表明试验样品对细菌感染动物具有越好的保护作用。

16.3 试验结果

表1列出了动物保护试验主要的结果。图1显示出该试验中不同药物组合物对感染动物保护作用具有一定的差异（横轴为药物组合物中阿维巴坦钠与哌拉西林钠的比例，纵轴为动物保护的ED₅₀值）。

表1药物组合物对耐药性肺炎链球菌感染动物的ED₅₀(mg/kg)

药物组合物	ED<sub>50</sub>	药物组合物	ED<sub>50</sub>
				对比例1	238	实施例8	4
实施例1	82	实施例9	6
				实施例2	57	实施例10	5
实施例3	55	实施例11	10
				实施例4	35	实施例12	15
实施例5	13	实施例13	29
				实施例6	9	实施例14	48
实施例7	4	实施例15	63

试验结果显示，耐药性肺炎链球菌已经对哌拉西林钠他唑巴坦钠的复方（对比例1药物组合物）产生了较强的耐药性。

本发明的组合物对耐药性肺炎链球菌所致感染具有很好的效果。活性成分的比例与组合物药效之间具有相关性，当阿维巴坦钠（以游离酸计）与哌拉西林钠（以游离酸计）的重量比大于1时，ED₅₀值开始下降，显示药效的提高；但当两者的比例大于30时，ED₅₀值出现快速上升。两者的比例在2：1~20：1，特别是5：1~15：1时，效果最好。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明的基础上，本领域技术人员可以对之作合理的修改或改进。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明的内容。

Claims (8)

1.一种药物组合物，以哌拉西林化合物和阿维巴坦化合物作为活性成分，并且，所述药物组合物中哌拉西林化合物和阿维巴坦化合物均以固体形式存在，其特征是，所述药物组合物中，以阿维巴坦游离酸计的阿维巴坦化合物与以哌拉西林游离酸计的哌拉西林化合物的重量比为2:1～20:1，所述的药物组合物用于抗耐药性肺炎链球菌，所述的耐药是指对哌拉西林、哌拉西林舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦耐药。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是，所述的重量比为5:1～15:1。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是，所述药物组合物为原料药或药物制剂。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征是，所述的药物制剂为冻干粉针剂或无菌粉针剂。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是，还含有药学上可接受的辅料。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是，所述哌拉西林化合物选自哌拉西林的游离酸、可药用盐或水合物；所述阿维巴坦化合物选自阿维巴坦的游离酸、可药用盐或水合物。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征是，所述的哌拉西林化合物为哌拉西林钠，所述的阿维巴坦化合物为阿维巴坦钠。

8.如权利要求1-7中任一所述的药物组合物在制备抗菌药物中的应用，其特征是，所述的抗菌是指抗耐药性肺炎链球菌，所述的耐药是指对哌拉西林、哌拉西林舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦耐药。

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