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CN107750249A - 异噁唑基取代的苯并咪唑 - Google Patents

异噁唑基取代的苯并咪唑 Download PDF

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CN107750249A
CN107750249A CN201680035337.3A CN201680035337A CN107750249A CN 107750249 A CN107750249 A CN 107750249A CN 201680035337 A CN201680035337 A CN 201680035337A CN 107750249 A CN107750249 A CN 107750249A
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dimethyl
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CN201680035337.3A
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尼尔·安东尼·佩奇
戴维·米歇尔·阿德里安·塔代伊
斯图尔特·托马斯·奥尼恩斯
埃里克·盛·源·泰斯
理查德·詹姆斯·布朗
大卫·肯尼斯·迈科克
大卫·卡津
阿尼尔·帕特尔
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Searl Sen Ruike LLC
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Abstract

一种化合物，其为分子式(I)的苯并咪唑基异噁唑：其中：R0和R是相同的或者不同的，分别为H或者C1‑6烷基；R9、R9和R9是相同的或者不同的，分别为H或者F；X为‑(alkn‑、‑alk‑C(＝O)‑NR‑、‑alk‑NR‑C(＝O)‑或者‑alk‑C(＝O)‑；R1选自‑S(＝O)2R'、未取代的或取代的碳连接的4元至6元杂环基团、以及具有如下分子式的氮连接的螺环基团：R2和R2'是相同的或者不同的，分别为H或者C1‑6烷基；或者，R2和R2'及它们附接的碳原子一起构成C3‑6环烷基；R3和R3是相同的或者不同的，分别为H、C1‑6烷基、OH或者F；R4为苯基或者5元至12元含氮杂环芳基，并且R4是未取代的或取代的；alk为C1‑6亚烷基；R'为C1‑6烷基；以及n为0或者1；或者其药学上可接受的盐。该化合物具有调节p300和/或CBP的活性的作用，并且用于治疗癌症，特别是前列腺癌。

Description

异噁唑基取代的苯并咪唑
技术领域
本发明涉及一系列新型苯并咪唑基异噁唑及其作为p300和/或CBP活性的调节剂的用途。
背景技术
基因与表观遗传修饰对于癌症疾病进展的所有阶段而言都是至关重要的，并且已经表明了表观遗传沉默在涉及所有癌症特性的基因的误调节中非常重要(Jones,P.A.andBaylin,S.B.(2007)“The epigenomics of cancer”,Cell,Vol.128,pp.683-692)。介导调控的潜在的表观遗传修饰包括DNA甲基化和翻译后组蛋白修饰。后者包括甲基化、乙酰化和泛素化。DNA去甲基剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂已经表现出了抗肿瘤活性，而许多药剂已经被批准用于治疗血液学恶性肿瘤。调节组蛋白修饰的各种酶(包括对组蛋白和非组蛋白进行乙酰化的组蛋白乙酰转移酶(HAT))代表了一波用于小分子药物干预的第二代靶标。
前列腺癌是最常见的恶性肿瘤，并且是男性中癌症死亡的第二大因素。对临床局限性疾病的治疗通常为手术或者放射治疗。对于在确定性治疗之后全身性复发的患者或者存在局部或转移性疾病的患者而言，长期的疾病控制是主要目标。通常，因为前列腺癌对存活与进展的AR(抑制雄激素受体)功能有相当高的依赖性，长期的疾病控制需要进行一系列的AR信号传导的激素治疗。虽然AR靶向治疗抑制了肿瘤生长，但是疾病难以根除，而且通过恢复后的AR功能获得了治疗抗性。进展到这种“去势抵抗性”前列腺癌(CRPC)表现出了疾病的致死表型。据估计，50-60％患转移性疾病的患者有CRPC。近年来，若干种新的治疗剂已经被批准用于治疗CRPC。然而，这些治疗剂具有有限的临床效果，仅有助于延迟疾病进展。因此，新型的可耐受性药剂需要在CRPC治疗中取得进一步进展。
多种细胞机制会引起CRPC的发展。不管在什么样的情况下，都是通过重新激活AR途径来调节CRPC表型的获取的。乙酰转移酶p300直接调节前列腺癌细胞中的AR水平和AR信号传送活性(Zhong et al.,‘p300 acetyltransferase regulates androgen-receptordegradation and PTEN-deficient prostate tumorigenesis,’Cancer Res.,Vol.74,pp.1870-1880,2014)。因此，p300活性的治疗调节会以引起CRPC发展的所有已知适应机制为目标。已批准的治疗法和临床研究中的治疗法主要以这些细胞机制中的仅一种细胞机制或者另一种细胞机制作为目标。p300活性的调节直接提供了比现有的其它实验治疗策略更大范围地调节AR活性的机会。此外，对最新批准的药剂的耐药机制已经显示出了AR依赖性(Cai,C.et al.,(2011)‘Intratumoral de novo steroid synthesis activatesandrogen receptor in castration-resistant prostate cancer and is up-regulatedby treatment with Cyp17A1inhibitors,’Cancer Res.,Vol.71,pp.6503-6513)。因此，对p300的调节应该抑制对现有治疗法的耐药性，并且有潜力提供改善的持续疗效和更高临床效用。
与p300一样，CREB(环腺苷酸反应元件结合蛋白)结合蛋白(CBP)是在人体细胞中充当转录辅激活因子的乙酰转移酶。CBP和p300都具有单一布罗莫结构域(BRD)和赖氨酸乙酰转移酶(KAT)结构域，该BRD和KAT结构域都涉及到组蛋白和非组蛋白的翻译后修饰与募集。CBP与p300在保守的功能域上有着较高的序列相似性(参见Duncan A.Hay et al,JACS2014,135,9308-9319)。因此，CBP活性的调节为某些癌症的治疗提供了有希望的途径。因此，能够调节(例如，抑制)p300和/或CBP活性的化合物对于癌症治疗有重要意义。
发明内容
现已发现一系列新型化合物具有调节p300和/或CBP活性的作用。因此，这些化合物在治疗癌症(特别是前列腺癌)中具有潜在效用。
于是，本发明提供了一种化合物，其为分子式(I)的苯并咪唑基异噁唑：
其中：
R0和R是相同或者不同的，分别为H或者C1-6烷基；
R9、R9’和R9”是相同的或者不同的，分别为H或者F；
X为-(alk)n-、-alk-C(＝O)-NR-、-alk-NR-C(＝O)-或者-alk-C(＝O)-；
R1选自-S(＝O)2R'、未取代的或取代的碳连接的4元至6元杂环基团、以及具有如下分子式的氮连接的螺环基团：
R2和R2'是相同的或者不同的，分别为H或者C1-6烷基；或者，R2和R2'及它们附接的碳原子一起构成C3-6环烷基；
R3和R3'是相同的或者不同的，分别为H、C1-6烷基、OH或者F；
R4为苯基或者5元至12元含氮杂环芳基，R4是未取代的或取代的；
alk为C1-6亚烷基；
R'为C1-6烷基；以及
n为0或者1；
或者其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括如上所述的具有分子式(I)的苯并咪唑基异噁唑或者其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。该药物组合物可以进一步包括一种或者多种额外的化疗药物，例如，如下所述的化疗药物。
在另一个方面，本发明提供了如上所述的用作p300活性的调节剂的具有分子式(I)的苯并咪唑基异噁唑或者其药学上可接受的盐。
具体实施方式
术语“取代的”包括取代符合被取代原子和取代基的允许价态的隐性规定和该取代会产生稳定化合物(即一种稳定化合物不会自发经历诸如重排环合的转换或者消除反应)的隐性规定。在某些实施方式中，可以用不止一个取代基来取代单个原子，只要该取代符合该原子的允许价态。在某些实施方式中，被取代的基团可以用一个取代基团来取代或者可以在多个碳原子上被多取代。当本文中所述的任意基团被取代时，通常用下文所述的R10来取代。例如，该基团可以被下文所述的基团R10一取代、二取代或者三取代。
在具有分子式(I)的某些苯并咪唑基异噁唑中，根据取代基的性质，可能存在手性碳原子，因而这些化合物可能作为立体异构体存在。本发明延伸到所有的光学异构体，诸如具有分子式(I)的化合物的立体异构形式，包括对映异构体、非对映异构体及其混合物，诸如外消旋体。不同的立体异构形式可以通过常规方法彼此分开或者拆分，或者可以通过常规的立体选择合成或立体定向合成来获得任何特定异构体。
本发明的化合物可以以各种互变异构形式存在；需要理解的是，本发明包含所有这些互变异构形式。
应该理解的是，本发明的某些化合物既包含酸基又包含碱基，因而在某些pH值下可以作为两性离子存在。
本文中使用的术语“对……进行治疗(treat)”和“治疗(treatment)”指的是治疗处理和预防或防御措施，其中，目标是预防或减缓(减轻)非期望的生理变化或失调，诸如癌症的发展或扩散。“治疗(treatment)”也可以意指，与不接受治疗时的预计存活期相比较延长了存活期。需要治疗的人包括已经出现症状或失调的人、以及容易出现症状或失调的人或者需要预防症状或失调的人。
术语“药学上可接受的”表示该物质或组合物必须与包含配方的其它成分和/或者患者正在治疗使用的其它成分在化学上和/或毒理学上相容。
C1-6烷基基团或部分是直链的或者分支的。C1-6烷基基团通常为C1-4烷基基团或者C1-2烷基基团。C1-6烷基基团和部分的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基(即3-甲基丁-1-基)、叔戊基(即2-甲基丁-2-基)、新戊基(即2,2-二甲基丙烷-1-基)、正己基、异己基(即4-甲基戊烷-1-基)、叔己基(即3-甲基戊烷-3-基)和新戊基(即3,3-二甲基丁烷-1-基)。通常，C1-6烷基基团为甲基(Me)。为避免疑义，在一个基团中存在两个烷基部分的情况下，烷基部分可以是相同的或者不同的。C1-6烷基基团是未取代的或者取代的，通常用一个或者多个下文所述的基团R10取代。例如，C1-6烷基基团是未取代的或者用1个、2个或3个下文所述的基团R10取代。
C1-6亚烷基基团或部分是未取代或取代的、直链或分支的、包含1至6个碳原子的饱和二价脂肪族烃基团或部分。通常，C1-6亚烷基基团或部分为C1-3亚烷基基团或部分。实例包括：亚甲基、亚乙基、正亚丙基和异亚丙基基团和部分。更典型的是亚甲基或者亚乙基。当亚烷基基团被取代时，通常用下文所述的基团R10来取代。
C3-6环烷基基团或部分是具有3至6个碳原子的饱和单价烃环。因此，C3-6环烷基基团或部分是只包含饱和键的3元、4元、5元或6元碳环。环烷基基团的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一个实施方式中，环烷基基团为环丙基。
5元至12元含氮杂环芳基基团或部分是包含1个、2个、3个或4个氮原子(通常为1个或2个氮原子)的单价的5元至12元芳香族杂环基团。该含氮杂环芳基基团或部分经由其环N原子或C原子中的其中一个来连接，并且是单环或者双环的。在一个实施方式中，该含氮杂环芳基基团或部分是N连接的。在另一个实施例中，该含氮杂环芳基基团或部分是C连接的。例如，该含氮杂环芳基基团或部分可以是5元至7元含氮单环杂环芳基基团，例如，5元或6元含氮杂环芳基基团。5元至12元含氮杂环芳基基团的实例包括：吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基和吡咯并嘧啶基基团。当有取代基时，5元至12元含氮杂环芳基基团通常用一个或者多个(例如，1个、2个或者3个)基团来取代，该一个或多个基团选自未取代的C1-4烷基和下文所述的基团R11。在一个实施方式中，5元至12元含氮杂环芳基基团是未取代的。
C连接的4元至6元杂环基团是包含至少一个选自O、N和S的杂环原子的饱和单价4元、5元或6元杂环。该杂环基团经由其环C原子中的其中一个来连接。实例包括：氧杂环丁烷、噻丁环、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃和四氢呋喃。C连接的4元至6元杂环基团是未取代的或者取代的，通常用下文所述的基团R10来取代。当原子的价态允许时，可以在环碳原子或者环N或S原子上进行取代。
卤素或卤基团(halo group)为F、Cl、Br或者I，通常为F、Cl或者Br，更通常为F。
C1-6烷氧基基团是直链的或者分支的。该C1-6烷氧基基团通常为C1-4烷氧基基团，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或者叔丁氧基基团。C1-6烷氧基基团是未取代的或者取代的，通常用一个或者多个下文所述的基团R10取代。
当在分子式(I)中n＝0时，不存在-(alk)n-部分，因此X为直接键合。X通常选自直接键合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-C(＝O)-NMe-、-CH2-C(＝O)-NH-和-CH2-C(＝O)-。
当R1为C连接的4元至6元杂环基团时，R1通常是哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基或者四氢呋喃基基团。R1是未取代的或者取代的，例如，用下文所述的基团R10取代。
当R4为5元至12元含氮杂环芳基基团时，R4通常选自吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基和吡咯并嘧啶基。更典型的是，R4选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基和吡咯并吡啶基。
R4是未取代的或者取代的。当R4被取代时，R4可以用例如下文所述的基团R11一取代、二取代或者三取代。
R10选自未取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、OH、C1-6烷氧基、-C(O)R″、-C(O)2R″、-C(O)NR″2、氧代基(oxo(＝O))、二氧代基(dioxo)、-CH2OR″、-S(O)mR″、-NR″C(O)R″、-S(O)mNR″2和CF3，其中，m为1或者2，R″分别独立地选自H和未取代的C1-6烷基。通常，R10选自未取代的C1-6烷基、卤素、OH、C1-6烷氧基、-C(O)R″、-C(O)NR″2、氧代基(oxo(＝O))和二氧代基。
R11选自未取代的C1-6烷基、卤素、-OH、C1-6烷氧基、-CN、-OCHF2、-OCF3、-C(O)R″、-C(O)2R″、-C(O)NR″2、-CH2OR″、-S(O)mR″和-S(O)mNR″2，其中，m和R″如上面所定义的。
在一个优选实施方式中，本发明的苯并咪唑基异噁唑具有如下分子式(Ia)：
其中，R9、R9’、R9”、X、R1、R2、R2’、R3、R3’和R4分别如上面针对分子式(I)所定义的。
在另一个优选实施例中，本发明的苯并咪唑基异噁唑具有如下分子式(Ib)：
其中：
R9、R9'和R9”如上面针对化学式(I)所定义的；
X'为C1-3亚烷基或者-(CH2)-C(＝O)-NH-；
R2'为H、Me或者Et；
R5为H，而R6为-S(＝O)2Me；或者，R5和R6及它们附接的碳原子一起构成选自吡咯烷基、噻喃基、吡喃基和哌啶基的杂环基团，该杂环基团是未取代或者取代的；
W为C或者N；以及
R7和R8及它们附接的碳原子或氮原子一起构成选自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并吡啶基和喹喔啉基的基团，该基团是未取代或者取代的。
在本发明的一个方面，在分子式(I)和(Ia)中表示为-X-R1和在分子式(Ib)中表示为
的部分选自下列结构：
在本发明的另一个方面，在分子式(I)和(Ia)中表示为
和在分子式(Ib)中表示为
的部分由下列结构之一来表示：
在上述的分子式(I)中，R0和R分别独立地为H或者C1-6烷基。例如，R0为H，而R为C1-6烷基；R为H，而R0为C1-6烷基；R0和R各自为H；或者，R0和R各自为C1-6烷基。在这些变体中，C1-6烷基通常为甲基或者乙基，优选为甲基。
在上述的分子式(I)和(Ia)中，R2和R2'分别独立地为H或者C1-6烷基。例如，R2为H，而R2'为C1-6烷基；R2'为H，而R2为C1-6烷基；R2和R2'均为H；或者，R2和R2'均为C1-6烷基。在这些变体中，C1-6烷基通常为甲基或者乙基，优选为甲基。作为替代方案，R2和R2'及它们附接的碳原子一起构成C3-6环烷基，诸如环丙基。
在上述分子式(I)、(Ia)和(Ib)的一种变体中，R9、R9’和R9”均为H。在另一种变体中，R9、R9’和R9”中的一个为F，而另外两个为H。在第三种变体中，R9、R9’和R9”中的其中两个为F，而另一个为H。
本发明的化合物可以包含非对称中心或者手性中心，因而存在不同的立体异构形式。上述的结构式(I)、(Ia)和(Ib)包含本发明化合物的所有立体异构形式，包括非对映异构体、对映异构体和外消旋混合物。可以通过立体选择合成策略(例如，经由下面实例中描述的对映体合成)来获得非对映异构体和对映异构体。
在上述分子式(I)的一种立体异构变体中，R2为H，R2'为C1-6烷基，C-R2’键为(S对映异构体)或者(R对映异构体)。通常，C-R2’键为而该化合物为R对映异构体。因此，在上述分子式式(I)、(Ia)和(Ib)的一个实施例中，R2(在分子式(I)和(Ia)的情况下)为H，R2’为C1-6烷基，C-R2’键为该化合物为R对映异构体。R对映异构体是优选的。
在分子式(I)的另一种立体异构变体中，X为-(alk)n-，其中，n为0，从而使R1直接键合至N。在该变体中，N-R1键为(R对映异构体)或者(S对映异构体)。
S对映异构体是优选的。
本发明化合物的具体实例包括下表中列举的化合物：
及它们药学上可接受的盐。
本发明的化合物可以通过一种制备方法来制备，该制备方法包括：在乙醇水溶液中，在Pd(PPh3)4和Na2CO3的存在下，使用具有分子式(III)的硼酸对具有分子式(II)的化合物进行处理：
其中，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R9、R9’和R9”分别如上面针对分子式(I)所定义的，分子式(III)如下所示：
其中，R0和R分别如上面针对化学式(I)所定义的。该乙醇水溶液通常为30-70％EtOH/水。
如下所示的两种反应图式说明了可以生产出本发明化合物的具体合成策略。
路线A
a.R1-X-NH2，TEA，THF，rt或者R1-NH2.HCl，TEA，DMF，70-90℃–60-90％
b.Na2S2O4，THF/H2O，NH4OH或者Fe，AcOH或者Fe，NH4Cl，EtOH/H2O，80℃–30-80％
c.HATU，氢化肉桂酸，TEA，DCM或者DMF–50-90％(经提纯或者使用粗品)
d.AcOH，60-100℃或者HCl/1,4-二氧六环–20-90％
e.二甲基异噁唑硼酸，Na2CO3，Pd(PPh3)4，EtOH/水–30-70％
路线B
a.二甲基异噁唑硼酸，Na2CO3，Pd(PPh3)4，EtOH/水–50-70％
b.R1-NH2，TEA，THF，rt或者R1-NH2.HCl，TEA，DMF，70-90℃–60-90％
c.Na2S2O4，THF/H2O，NH4OH或者Fe，AcOH或者Fe，NH4Cl，EtOH/H2O，80℃–30-80％
d.HATU，氢化肉桂酸，TEA，DCM或者DMF–50-90％(经提纯或者使用粗品)
e.AcOH，60-100℃或者HCl/1,4-二氧六环–20-90％
下列反应图示说明了用于合成中间产物和可以在合成本发明的手性化合物中使用的手性中间产物的策略。
路线C：3-芳基丙酸的合成
a.Ph3P＝CHCOOEt，THF
b.催化剂，H2，EtOH
c.NaOH，MeOH
路线D(i)：(R)-3-芳基-2-甲基丙酸的合成
a.BuLi，THF
b.LIN(TMS)2，MeI，THF
c.H2O2(aq)，LiOH，Na2SO3，THF
路线D(ii)：(S)-3-芳基-2-甲基丙酸的合成
a.BuLi，THF
b.LIN(TMS)2，MeI，THF
c.H2O2(aq)，LiOH，Na2SO3，THF
在接下来的参考实施例中将说明手性中间产物的制备。
上述反应图式中使用的缩写的含义将在下面的实施例章节中提供。
通过常规方法，可以将具有分子式(I)的苯并咪唑基异噁唑转化成药学上可接受的盐，并且可以将盐转化成单体化合物(free compound)。药学上可接受的盐包括：诸如盐酸、氢溴酸和硫酸等无机酸的盐；以及诸如醋酸、草酸、苹果酸、甲磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、柠檬酸和酒石酸等有机酸的盐。在带有游离羧基取代基的化合物情况下，这些盐包括上述的酸加成盐以及钠、钾、钙和铵的盐。后者是通过利用相应的金属碱或者氨对具有分子式(I)的单体苯并咪唑基异噁唑或者其酸加成盐进行处理来制备的。
具有分子式(I)的苯并咪唑基异噁唑或者其药学上可接受的盐在下文中称为本发明的化合物。在生物测试中已经发现了本发明的化合物结合到组蛋白乙酰转移酶(HAT)、p300上，如下面实施例46所述。
p300是多个生物过程的调节、增殖、细胞凋亡、细胞周期调控和DNA损伤应答中涉及的转录共激活因子。p300主要充当若干癌蛋白质(包括Jun、Fos和E2F)的转录辅因子。此外，它还用作组蛋白乙酰转移酶，也可以是乙酰化多元非组蛋白，诸如p53、p73和Rb。据报道，p300根据癌症的性质充当肿瘤抑制因子或者癌蛋白质。多项研究已表明，p300表达与疾病进展和存活率降低有关。
p300在人体前列腺癌进展中是上调的，并且已经证实为AR辅激活因子(Debes,J.D.,et al.,(2003)‘p300in prostate cancer proliferation and progression,’Cancer Res.,Vol.63,pp.7638-7640；和Linja,M.J.et al.,(2004)‘Expression ofandrogen receptor coregulators in prostate cancer,’Clin.Cancer Res.,Vol.10,pp.1032-1040)。
近年来已经证明了p300直接调控AR蛋白降解(Zhong et al.,2014)。已经证明了p300介导的AR乙酰化抑制了AR泛素化和后续AR蛋白酶体降解(Zhong et al.,2014，上面引用的)。因此，对p300活性的直接抑制将会促进AR降解。
考虑到前列腺癌的高分子异质性，合适生物标记的识别对于靶向小分子治疗的有效定位与评估而言是非常关键的。有人建议，经由AR复苏的CRPC表型发展标记用于患者分层以评估p300调节剂。这些标记包括PSA和循环肿瘤细胞(CTC)计数。
在用于实现对p300活性的调节进行监控的生物标记方面，直接读数包括：确定AR和AR剪接变体水平；通过评估AR应答基因(包括PSA、TMPRSS2和KLK2)的水平来调节AR活性。AR功能活性的其它替代标记包括p21、c-Myc和p53。考虑到调节AR活性的多种治疗剂已许可用于CRPC，评估p300靶向和后续AR调节的效果的生物标记已经被广泛使用于临床环境中。
已经证明了各种类型的癌症都表达AR。除了前列腺癌之外，这些癌症还包括乳腺癌和膀胱癌。可预计，对p300活性的调节在治疗这些癌症和有AR表达的其它适应症时具有治疗效用。此外，p300调节其它细胞核激素受体的水平是可行的，从而进一步扩展p300靶向药剂的临床实用性。
本发明的化合物具有p300和/或CBP活性调节剂的作用。因此，该化合物可以用来治疗癌症和有AR表达的其它临床症状。可以治疗的癌症是表达AR的癌症或者其它与AR相关联的癌症。这些癌症包括前列腺癌、乳腺癌和膀胱癌。例如，前列腺癌可以是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。从而，有癌症的人类或动物患者可以通过对其给予本发明化合物的方法来治疗。由此，可以改善或者减轻患者的症状。
这样，可以联合放射疗法或者用于治疗癌症的其它化疗药物对人类或动物患者给药本发明的化合物。于是，本发明进一步提供了一种组合疗法，其中，利用发射疗法同时地或者顺序地给药本发明化合物或者包括本发明化合物的药物组合物；或者与另一种化疗药物或者多种化疗药物同时地、相继地或者作为联合制剂来使用本发明化合物以治疗癌症。
该化疗药物或者其它化疗药物会是传统上用于正在治疗的癌症类型的药剂。多种化疗药物通常与本发明的某种化合物联合用于治疗前列腺癌，包括雄激素受体拮抗剂(例如，恩杂鲁胺)和CYP17A1(17α-hydroxylase/C17,20lyase)的抑制剂(例如，阿比特龙)。可以与本发明的某种化合物以联合疗法来给药的其它化疗药物包括多西他赛。
本文中使用的术语“联合”指的是同时施药、分开施药或者顺序施药。在顺序施药或者分开施药的情况下，给药第二成分的时延不应该达到使组合物失去有益效果的程度。
本发明进一步提供了一种产品，其包括：
(a)上述的本发明化合物；以及
(b)化疗药物；
以便在癌症(例如，上面提及的癌症的具体类型)的预防或治疗处理中单独地、同时或者相继地给药。例如，该化疗药物可以是雄激素受体拮抗剂或者CYP17A1的抑制剂。更具体地，该化疗药物可以是恩杂鲁胺或者阿比特龙。
本发明的化合物可以以各种剂型来给药，例如，口服剂型，诸如，片剂、胶囊剂、糖衣片剂或者膜衣片剂、液态溶液或悬浮液或肠道外给药，例如，肌内给药、静脉内给药或者皮下给药。因此，该化合物可以通过注射或者输液来给药。
剂量取决于多种因素，包括患者的年龄、体重和状况以及给药途径。日剂量可以在较宽限制内变化，并且会根据各特定病例中的个体需要进行调整。然而，通常，当单独使用化合物时，对成年人而言各给药途径使用的剂量是0.0001-50mg/kg，最常见的是0.001-10mg/kg的范围内，体重，例如，0.01-1mg/kg。这种剂量可以每天提供例如1-5次。对于静脉注射，合适的日剂量为0.0001-1mg/kg体重，优选为0.0001-0.1mg/kg体重。日剂量可以作为单次剂量或者根据分批次剂量时间表来给药。
本发明的化合物按配方制造作为人用药物或兽药组合物，该药物或兽药组合物还包括药学上或兽医学上可接受的载体或稀释剂。该组合物通常通过下面的常规方法制成，并且以药学上或兽医学上可接受的合适形式给药。该化合物可以以任何常规形式给药，例如：
A)口服，例如，片剂、包衣片剂、糖衣丸剂、锭剂、含片、水性或油性悬浮液、液态溶液、飞散性散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、或者糖浆剂或酏剂。用于口服的组合物可以根据本领域中任何公知的生产药物组合物的方法制成，这些组合物可以包含选自由甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂构成的组中的一种或多种试剂以提供药学上优雅的适口的制剂。
片剂包含与适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的辅料掺和在一起的活性成分。这些辅料可以是：例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸钙或者磷酸钠；粒化与分裂剂，例如，玉蜀黍淀粉、海藻酸、海藻酸盐或者羧基乙酸淀粉钠；粘合剂，例如，淀粉、明胶或者阿拉伯树胶；润滑剂，例如，二氧化硅、硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂酸或者滑石粉；泡腾复合剂；颜料；甜味剂、润湿剂，诸如卵磷脂、聚山梨酯或者十二烷基硫酸盐。片剂可以是无包衣的，或者可以通过公知技术包衣以推迟在胃肠道中的分解与吸收从而在较长时期内提供持续作用。例如，可以采用时间延迟材料，诸如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯。这些制剂可以以公知方式制成，例如，通过混合、粒化、压片、包糖衣或者包膜衣工艺。
用于口服的剂型也可以呈现为硬明胶胶囊，其中，活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合在一起；或者呈现为软明胶胶囊，其中，活性成分呈现为水或油性介质(例如，花生油、液态石蜡或者橄榄油)或者与水或油性介质混合在一起。
水性悬浮液包含与适用于制造水性悬浮液的辅料掺和在一起。这些辅料为悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或者润湿剂可以是：天然磷脂，例如，卵磷脂；或者环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物，例如，硬脂酸聚氧乙烯酯；或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如，十七乙烯十六醇；环氧乙烷与源于脂肪酸和已糖醇的偏酯的缩合产物，诸如，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯；或者环氧乙烷与源于脂肪酸和已糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯。
所述水性悬浮液也可以包含一种或多种防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂(诸如蔗糖或者糖精)。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油)或者矿物油(诸如液态石蜡)中制成。该油性悬浮液可以包含增稠剂，例如，蜂蜡、硬石蜡或者十六醇。
也可以添加甜味剂(诸如上文所述的甜味剂)和增香剂以提供适口的口服制剂。通过添加诸如抗坏血酸等抗氧化剂可以保藏这些组合物。适用于通过添加水制备水性悬浮液的飞散性散剂和颗粒剂提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂掺和在一起的活性成分。通过上文中已经提及的实例说明了合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂。也可以存在额外的辅料，例如，甜味剂、增香剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油(例如，橄榄油或者花生油)或者矿物油(例如，液态石蜡)或者其混合物。合适的乳化剂可以是：天然胶，例如，阿拉伯胶或者黄蓍胶；天然磷脂，例如，大豆卵磷脂；以及源于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如，山梨醇单油酸酯、和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯。该乳液也可以包含甜味剂和增香剂。糖浆和酏剂可以利用甜味剂制成，例如，丙三醇、山梨醇或者蔗糖。具体地，用于糖尿病患者的糖浆可以包含仅作为载体的产品，例如，山梨醇，这样不会新陈代谢产生葡萄糖或者新陈代谢仅产生非常少量的葡萄糖。
这种剂型也可以包含镇痛剂、防腐剂、增香剂和着色剂。
B)肠道外给药：以无菌可注射水性或油质悬浮液的形式的皮下给药、静脉内给药、肌内给药、胸骨内给药或者通过输液技术给药。该悬浮液可以根据公知技术通过对上文已经提及的润湿剂和悬浮剂进行适当分散来制成。无菌可注射制剂也可以是注入无毒肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，注入1,3-丁二醇中的溶液。
在可以使用的可接受赋形剂和溶剂中，有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的不挥发油作为溶剂或者悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成单甘油酯或者合成双甘油酯。此外，诸如油酸等脂肪酸也适用于制备注射剂。
C)吸入给药：以气雾剂或喷雾器的溶液的形式。
D)直肠给药：以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合而成的塞剂，该非刺激性赋形剂在常温下是固体而在直肠温度下是液体从而将在直肠中融化以释放药物。这种物质为可可油和聚乙二醇。
E)外敷：以霜剂，软膏、凝胶剂、洗眼液、溶液或者悬浮液的形式。
将在下面的实施例和参考实施例中对本发明进行进一步说明：
实施例
缩写
AcOH 冰醋酸
aq 水溶液
Ac 乙酰基
Boc 叔丁氧羰基
br 宽
催化筒(catalytic cartridge)
CDI 1,1-羰基二咪唑
d 二重峰
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
(ES+) 电喷雾离子化，正离子模式
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
FCS 胎牛血清
HOBt 1-羟基苯并三唑
hr 小时
(M+H)+ 质子化的分子离子
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MHz 兆赫兹
min 分钟
m/z: 质荷比
NMP 1-甲基吡咯烷-2-酮(N-甲基-2-吡咯烷酮)
NMR 核磁共振(波谱)
Ph 苯基
PBS 磷酸盐缓冲盐水
PPh3 三苯基膦
q 四重峰
RT 室温
RP HPLC 反相高效液相色谱
s 单重峰
SCX 固载型阳离子交换(树脂)
SNAr 亲核芳香取代反应
t 三重峰
TBAF 四丁基氟化铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TIPS-Cl 三异丙基氯硅烷
TMB 3,3’,5,5’-四甲基联苯胺
XantPhos 4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
HATU N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物
大体流程
所有的起始材料和溶剂都是市售的或者根据文献引证制备的。除非另有说明，所有反应都在搅拌下进行的。有机溶液通常使用无水硫酸镁来干燥。加氢反应是在规定的条件下在泰利斯H-cube流动反应器中进行。
柱色谱是使用指示的量在预填充二氧化硅(230-400目，40-63μM)套筒上进行。SCX购自Supelco，并且在使用前用1M盐酸进行处理。除非另有说明，需要纯化的反应混合物首先用MeOH进行稀释，然后用几滴AcOH使其带有酸性。将该溶液直接上柱在SCX上，用MeOH进行清洗。然后，用1％NH3的MeOH溶液进行洗脱得到所需材料。
分析方法
反相高效液相色谱法
利用Waters Xselect CSH C18,2.5μm,4.6x30mm的色谱柱进行分析型HPLC，采用0.1％甲酸MeCN溶液的0.1％甲酸水溶液进行梯度洗脱；利用Waters Xbridge BEH C18,2.5μm,4.6x30mm的色谱柱进行分析型HPLC，采用MeCN的10mM碳酸氢铵水溶液进行梯度洗脱。在Agilent 1100系统上利用二极管矩阵或可变波长检测器测量洗脱峰的UV光谱。
利用Waters Xselect CSH C18,2.5μm,4.6x30mm的色谱柱进行分析LCMS，采用0.1％甲酸MeCN溶液的0.1％甲酸水溶液进行梯度洗脱(方法1)；利用Waters Xbridge BEHC18,2.5μm,4.6x30mm的色谱柱进行分析LCMS，采用MeCN的10mM碳酸氢铵水溶液进行梯度洗脱(方法2)。使用Agilent 1200系统或Agilent Infinity 1260LCMS上的可变波长检测器测量洗脱峰的UV光谱和质谱，Agilent Infinity 1260LCMS具有装备有正负离子电喷雾的6120单四极杆质谱仪。
利用Waters Xselect CSH C18,5μm,19x50mm的色谱柱进行制备型HPLC，采用0.1％甲酸MeCN溶液的0.1％甲酸水溶液或者MeCN的10mM碳酸氢铵水溶液进行梯度洗脱；或者，利用Waters Xbridge BEH C18,5μm,19x50mm的色谱柱进行制备型HPLC，采用MeCN的10mM碳酸氢铵水溶液进行梯度洗脱。进行检测，然后收集级分，其中，该检测利用单波长的UV光谱进行，该单波长的UV光谱由Gilson 215制备型HPLC或Varian Prepstar制备型HPLC上的可变波长检测器测量；或者该检测利用质谱和单波长的UV光谱进行，质谱和单波长的UV光谱通过ZQ单四极杆质谱仪(带有正负离子电喷雾)和Waters FractionLynx LCMS上的双波长检测器测量。
1H NMR光谱：利用Bruker Avance III光谱仪以400MHz获得1H NMR波谱。将氘代氯仿、二甲基亚砜-d6的中心峰或者四甲基硅烷的内标峰作为参比。
1H NMR光谱：
采用残留的未氘代的溶剂(residual undeuterated solvent)作为参比，利用Bruker Avance III光谱仪以400MHz获得1H NMR波谱。
参考实施例：制备手性中间产物
经由路线C、D(i)和D(ii)制备手性(R)-3-芳基2-甲基丙酸与(S)-3-芳基2-甲基丙 酸)
(R)-3-(3-(4-氯苯基)丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮
在氮气气氛下，在室温下，向3-(4-氯苯基)丙酸(5g，27.1mmol)的THF溶液(100mL)中滴加乙二酰氯(7.11mL，81.0mmol)。当完成滴加后，加入一滴DMF并且搅拌反应混合物1.5小时。真空去除溶剂，得到下面使用的粗3-(4-氯苯基)丙酰氯(假设产率为100％)。
将(R)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(3.24g，25.1mmol)的THF溶液(100mL)冷却到-78℃。滴加正丁基锂(10.23mL，25.6mmol)。当完成滴加时，滴加粗3-(4-氯苯基)丙酰氯(5.5g，27.1mmol)的THF溶液(8mL)。将CO2/丙酮浴留在适当的位置并且将反应混合物放暖到室温18小时。将饱和氯化铵(30mL)加入反应混合物。在搅拌10分钟之后，真空去除溶剂，使残留物分配在DCM(300mL)与水(100mL)之间。收集有机相并且用盐水(2x 100mL)清洗，然后将其通过相分离柱。真空去除溶剂并且通过色谱(120g二氧化硅、0-100％EtOAc的异己烷溶液、梯度洗脱)对粗产物进行纯化，得到白色结晶固体的(R)-3-(3-(4-氯苯基)丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(5.25g，17.75mmol，产率为70.8％)；室温2.55分钟(方法1)，m/z 296(M+H)+(ES+)。
(R)-3-((R)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮
将(R)-3-(3-(4-氯苯基)丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(0.5g，1.691mmol)的THF溶液(10mL)冷却到-78℃。滴加双(三甲基硅烷基)氨基锂(2.03mL，2.029mmol)。当完成滴加后，在-78℃下搅拌反应混合物30分钟。滴加碘甲烷(0.53mL，8.45mmol)并且将反应混合物放暖到室温18小时。加入水(10mL)使反应混合物淬灭，然后分配在EtOAc(100mL)与水(30mL)之间。用EtOAc(50mL)萃取水相。对合并后的有机物进行干燥(硫酸钠)，然后将其通过相分离柱。真空去除溶剂并且通过色谱(40g二氧化硅、10-100％乙醚的异己烷溶液、梯度洗脱)对粗产物进行纯化，得到透明油体的(R)-3-((R)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(158mg，0.510mmol，产率为30.2％)；室温2.70分钟(方法1)，m/z 310/312(M+H)+(ES+)。
(R)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸
向(R)-3-((R)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(144mg，0.47mmol)的THF(6mL)与水(2mL)的冷态(0℃)溶液中加入35wt％过氧化氢水溶液(2.04mL，23.24mmol)。在搅拌2分钟之后，加入1M氢氧化锂溶液(1.63mL，1.63mmol)并且将反应放暖到室温18小时。在冰浴中再次冷却之后，加入水(30mL)，然后分批次加入亚硫酸钠。每批次在搅拌5分钟之后，测定反应中的过量过氧化氢(碘淀粉试纸)。当不存在过量氧化剂时，真空去除有机溶剂。用DCM(2 x 50mL)萃取水性残留物，然后加入1M HCl(大约30mL)将其酸化至pH1。用EtOAc(3 x 100mL)萃取酸性水溶液。对合并后的有机物进行干燥(MgSO4)，然后将其通过相分离柱。真空去除溶剂，得到无色油体的(R)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸(87mg，0.429mmol，产率为92％)；室温2.06分钟(方法1)，m/z 197/199(M-H)-(ES)。
(S)-3-(3-(4-氯苯基)丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮
在氮气气氛下，在室温下，向3-(4-氯苯基)丙酸(5g,27.1mmol)的THF溶液(100mL)中滴加乙二酰氯(7.11mL,81.0mmol)。当完成滴加后，加入一滴DMF并且搅拌反应混合物1.5小时。真空去除溶剂，得到下面使用的粗3-(4-氯苯基)丙酰氯(假设产率为100％)。
将(S)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(3.24g，25.1mmol)的THF溶液(100mL)冷却到-78℃。滴加正丁基锂(10.23mL，25.6mmol)。当完成滴加时，滴加粗3-(4-氯苯基)丙酰氯(5.5g，27.1mmol)的THF溶液(8mL)。将CO2/丙酮浴留在适当的位置并且将反应混合物放暖到室温18小时。将饱和氯化铵(30mL)加入反应混合物。在搅拌10分钟之后，真空去除溶剂，使残留物分配在DCM(300mL)与水(100mL)之间。收集有机相并且用盐水(2x 100mL)清洗，然后将其通过相分离柱。真空去除溶剂并且通过色谱(120g二氧化硅、0-100％EtOAc的异己烷溶液、梯度洗脱)对粗产物进行纯化，得到白色结晶固体的(S)-3-(3-(4-氯苯基)丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(6.42g，21.71mmol，产率为87.0％)；室温2.54分钟(方法1)，m/z 296/298(M+H)+(ES+)。
(S)-3-((S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮
将(S)-3-(3-(4-氯苯基)丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(1.0g，3.38mmol)的THF溶液(20mL)冷却到-78℃。滴加双(三甲基硅烷基)氨基锂(4.06mL，4.06mmol)。当完成滴加后，在-78℃下搅拌反应混合物30分钟。滴加碘甲烷(1.06mL，16.91mmol)并且将反应混合物放暖到室温18小时。加入水(20mL)使反应混合物淬灭，然后分配在EtOAc(200mL)与水(60mL)之间。用EtOAc(100mL)萃取水相。对合并后的有机物进行干燥(硫酸钠)，然后将其通过相分离柱。真空去除溶剂并且通过色谱(80g二氧化硅、10-100％乙醚的异己烷溶液、梯度洗脱)对粗产物进行纯化，得到透明油体的(S)-3-((S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(478mg，1.53mmol，产率为45.2％)；室温2.69分钟(方法1)，m/z 310/312(M+H)+(ES+)。
(S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸
向(S)-3-((S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(460mg，1.49mmol)的THF(18mL)与水(6mL)的冷态(0℃)溶液中加入35wt％过氧化氢水溶液(6.50mL，74.20mmol)。在搅拌2分钟之后，加入1M氢氧化锂溶液(5.20mL，5.20mmol)并且将反应放暖到室温18小时。在冰浴中再次冷却之后，加入水(90mL)，然后分批次加入硫酸铝。每批次在搅拌5分钟之后，测定反应中的过量过氧化氢(碘淀粉试纸)。当不存在过量氧化剂时，真空去除有机溶剂。用DCM(2 x 100mL)萃取水性残留物，然后加入1M HCl(大约65mL)将其酸化至pH1。用EtOAc(3 x 100mL)萃取酸性水溶液。对合并后的有机物进行干燥(MgSO4)，然后将其通过相分离柱。真空去除溶剂，得到无色油体的(S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸(280mg，1.37mmol，产率为92％)；室温2.06分钟(方法1)，m/z 197/199(M-H)-(ES-)。
(R)-3-(3-(4-氯-3-氟苯基)丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮
在氮气气氛下，在室温下，向3-(4-氯-3-氟苯基)丙酸(7.17g,35.4mmol)的干燥DCM(100mL)的溶液中滴加乙二酰氯(6.20mL,70.8mmol)。当完成滴加后，加入一滴DMF并且搅拌反应混合物1.5小时。真空去除溶剂并且用甲苯对残留物进行共沸，得到下面使用的粗3-(4-氯-3-氟苯基)丙酰氯(假设产率为100％)。
将(R)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(4.57g，35.4mmol)的THF溶液(100mL，35.4mmol)冷却到-78℃。滴加正丁基锂(15.57mL，38.9mmol)。当完成滴加时，滴加粗3-(4-氯-3-氟苯基)丙酰氯(7.82g，35.4mmol)的THF溶液(8mL)。将CO2/丙酮浴留在适当的位置并且将反应混合物放暖到室温18小时。将饱和氯化铵(30mL)加入反应混合物。在搅拌10分钟之后，真空去除溶剂，使残留物分配在DCM(300mL)与水(100mL)之间。收集有机相并且用盐水(2 x 100mL)清洗，然后将其通过相分离柱。真空去除溶剂并且通过色谱(120g二氧化硅、0-100％EtOAc的异己烷溶液、梯度洗脱)对粗产物进行纯化，得到淡黄色固体的(R)-3-(3-(4-氯-3-氟苯基)丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(7.52g，23.48mmol，产率为66.4％)；室温2.55分钟(方法1)，m/z 313/315(M+H)+(ES+)。
(R)-3-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮
将(R)-3-(3-(4-氯-3-氟苯基)丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(8.34g，26.6mmol)的THF溶液(100mL)冷却到-78℃。滴加双(三甲基硅烷基)氨基锂(31.9mL，31.9mmol)。当完成滴加后，在-78℃下搅拌反应混合物60分钟。滴加碘甲烷(4.16mL，66.5mmol)，并且将反应混合物留在-78℃下1小时然后再放暖到室温24小时。加入水(20mL)使反应混合物淬灭，然后分配在EtOAc(200mL)与水(60mL)之间。用EtOAc(100mL)萃取水相。对合并后的有机物进行干燥(硫酸钠)，过滤并且减压蒸馏。通过色谱(120g二氧化硅、10-100％乙醚的异己烷溶液、梯度洗脱)对粗产物进行纯化，得到蜡状黄色固体的(R)-3-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(5.40g，16.15mmol，产率为60.7％)。室温2.69分钟(方法1)，m/z 327/329(M+H)+(ES+)。
(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酸
向(R)-3-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(5.401g，16.48mmol)的THF(200mL)与水(60mL)的冷态(0℃)溶液中加入30wt％过氧化氢水溶液(67.3mL，659mmol)。在搅拌2分钟之后，加入1M氢氧化锂溶液(57.7mL，57.7mmol)并且将反应放暖到室温18小时。在冰浴中再次冷却之后，加入水(100mL)，然后分批次加入亚硫酸钠。每批次在搅拌5分钟之后，测定反应中的过量过氧化氢(碘淀粉试纸)。当不存在过量氧化剂时，真空去除有机溶剂。用EtOAc(2 x 150mL)萃取水性残留物，然后加入1M HCl(大约100mL)将其酸化至pH1。用EtOAc(3 x 200mL)萃取酸性水溶液。对合并后的有机物进行干燥(MgSO4)，过滤，并且真空去除溶剂，得到油体。通过色谱(80g二氧化硅、0-70％EtOAc/异己烷溶液、梯度洗脱)对粗产物进行纯化，得到淡黄色油体的(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(3.34g，14.49mmol，产率为88％)；室温2.09分钟(方法1)，m/z 215/217(M_H)-(ES)。
(S)-3-(3-(4-氯-3-氟苯基)丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮
在氮气气氛下，在室温下，向3-(4-氯-3-氟苯基)丙酸(7.17g,35.4mmol)的干燥DCM(100mL)溶液中滴加乙二酰氯(6.20mL,70.8mmol)。当完成滴加后，加入一滴DMF并且搅拌反应混合物1.5小时。真空去除溶剂并且用甲苯对残留物进行共沸，得到下面使用的粗3-(4-氯-3-氟苯基)丙酰氯(假设产率为100％)。
将(S)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(4.57g，35.4mmol)的THF溶液(100mL，35.4mmol)冷却到-78℃。滴加正丁基锂(15.57mL，38.9mmol)。当完成滴加时，滴加粗3-(4-氯-3-氟苯基)丙酰氯(7.82g，35.4mmol)的THF溶液(8mL)。将CO2/丙酮浴留在适当的位置并且将反应混合物放暖到室温18小时。将饱和氯化铵(30mL)加入反应混合物。在搅拌10分钟之后，真空去除溶剂，使残留物分配在DCM(300mL)与水(100mL)之间。收集有机相并且用盐水(2 x 100mL)清洗，然后将其通过相分离柱。真空去除溶剂并且通过色谱(120g二氧化硅、0-100％EtOAc的异己烷溶液、梯度洗脱)对粗产物进行纯化，得到白色固体的(S)-3-(3-(4-氯-3-氟苯基)丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(6.16g，16.88mmol，产率为47.7％)；室温2.55分钟(方法1)，m/z 313/315(M+H)+(ES+)。
(S)-3-((S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮
将(S)-3-(3-(4-氯-3-氟苯基)丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(7.37g，23.5mmol)的THF溶液(100mL)冷却到-78℃。滴加双(三甲基硅烷基)氨基锂(28.2mL，28.2mmol)。当完成滴加后，在-78℃下搅拌反应混合物60分钟。滴加碘甲烷(3.67mL，58.7mmol)，并且将反应混合物留在-78℃下1小时然后再放暖到室温24小时。加入水(20mL)使反应混合物淬灭，然后分配在EtOAc(200mL)与水(60mL)之间。用EtOAc(100mL)萃取水相。在减压下，对合并后的有机物进行干燥(硫酸钠)，过滤和减压蒸馏。通过色谱(120g二氧化硅、10-100％乙醚的异己烷溶液、梯度洗脱)对粗产物进行纯化，得到蜡状黄色固体的(S)-3-((S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(4.92g，14.26mmol，产率为60.7％)。室温2.72分钟(方法1)，m/z 327/329(M+H)+(ES+)。
(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酸
向(S)-3-((S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(4.92g，15.01mmol)的THF(200mL)与水(60mL)的冷态(0℃)溶液中加入30wt％过氧化氢水溶液(61.3mL，600mmol)。在搅拌2分钟之后，加入1M氢氧化锂溶液(52.5mL，52.5mmol)并且将反应放暖到室温18小时。在冰浴中再次冷却之后，加入水(100mL)，然后分批次加入亚硫酸钠。每批次在搅拌5分钟之后，测定反应中的过量过氧化氢(碘淀粉试纸)。当不存在过量氧化剂时，真空去除有机溶剂。用EtOAc(2 x 150mL)萃取水性残留物，然后加入1M HCl(大约100mL)将其酸化至pH1。用EtOAc(3 x 200mL)萃取酸性水溶液。对合并后的有机物进行干燥(MgSO4)，过滤，并且真空去除溶剂，得到油体。通过色谱(80g二氧化硅、0-70％EtOAc/异己烷溶液、梯度洗脱)对粗产物进行纯化，得到淡黄色油体的(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(3.04g，13.47mmol，产率为90％)；室温2.10分钟(方法1)，m/z 215/217(M_H)-(ES)。
(E/Z)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯
在干燥的THF(300mL，6102mmol)中将2-(三苯基膦烯)乙酸乙酯(23.44g，67.3mmol)和3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(10g，48.1mmol)加热到60℃2小时。真空去除溶剂，在乙醚(500mL)中将残留物碾碎，并且将其过滤。对滤液进行减压蒸馏得到淡黄色固体，通过色谱(330g二氧化硅、0-50％二乙醚的异己烷溶液)对该淡黄色固体进行纯化，得到无色油体的(E/Z)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯(12.17g，43.7mmol，产率为91％)。室温2.68分钟(方法1)，m/z 279(M+H)+(ES+)。
3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将(E/Z)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯(12.15g，43.7mmol)溶解在EtOH(50mL)中。将混合物通过H-cube(70mm Catcart催化剂柱，1ml/分钟，全氢模式，室温)。然后在相同条件下使反应混合物循环8小时。真空去除溶剂，得到透明浅黄色液体的3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸乙酯(11.56g，41.3mmol，产率为94％)。室温2.60分钟(方法1)，m/z 281(M+H)+(ES+)。
3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸
向3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸乙酯(11.56g，41.3mmol)的THF溶液(200mL)中加入1M氢氧化锂溶液(83mL，83mmol)。加入甲醇(50mL)并且在室温下搅拌反应混合物18小时。真空去除有机溶剂，加入6M HCl将剩余的水相酸化至pH1。用乙酸乙酯(2 x250mL)对溶液进行萃取。对合并后的有机物进行干燥(MgSO4)，然后通过相分离柱进行收集。真空去除溶剂，得到淡黄色固体的3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(10.19g，39.6mmol，产率为96％)。室温2.15分钟(方法1)，m/z 251(M_H)-(ES)。
(R)-3-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮
在氮气气氛下，在室温下，向3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(10.18g,40.4mmol)的干燥THF(200mL)溶液中滴加乙二酰氯(10.60mL,121mmol)。当完成滴加后，加入一滴DMF并且搅拌反应混合物1.5小时。真空去除溶剂，得到下面使用的粗3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰氯(假设产率为100％)。
将(R)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(2.60g，20.14mmol)的THF溶液(100mL)冷却到-78℃。滴加正丁基锂(8.22mL，20.54mmol)。当完成滴加时，滴加粗3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰氯(5.45g，20.14mmol)的THF溶液(10mL)。将CO2/丙酮浴留在适当的位置并且将反应混合物放暖到室温18小时。将饱和氯化铵(30mL)加入反应混合物。在搅拌10分钟之后，真空去除溶剂，使残留物分配在EtOAc(300mL)与水(100mL)之间。收集有机相并且用盐水(2 x100mL)清洗，然后静置48小时。对有机溶液进行干燥(MgSO4)，然后将其通过相分离柱。真空去除溶剂并且通过色谱(120g二氧化硅、0-100％EtOAc的异己烷溶液、梯度洗脱)对粗产物进行纯化，得到白色结晶固体的(R)-3-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(5.94g，14.71mmol，产率为73.1％)。室温2.68分钟(方法1)，m/z无质量离子(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51–7.35(m,2H),7.21(ddd,J＝8.5,2.1,1.1Hz,1H),4.42–4.20(m,3H),3.27(ddd,J＝17.3,8.3,6.8Hz,1H),3.09(dt,J＝17.3,7.3Hz,1H),2.92(td,J＝7.3,2.7Hz,2H),2.13(hd,J＝7.0,3.8Hz,1H),0.84(d,J＝7.1Hz,3H),0.75(d,J＝6.8Hz,3H)。
(R)-3-((R)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮
将(R)-3-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(1g，2.75mmol)的THF溶液(20mL)冷却到-78℃。滴加双(三甲基硅烷基)氨基锂(3.30mL，3.30mmol)。当完成滴加后，在-78℃下搅拌反应混合物30分钟。滴加碘甲烷(0.861mL，13.76mmol)并且将反应混合物放暖到室温18小时。加入水(20mL)使反应混合物淬灭，然后分配在EtOAc(200mL)与水(60mL)之间。用EtOAc(100mL)萃取水相。对合并后的有机物进行干燥(硫酸钠)，然后将其通过相分离柱。真空去除溶剂并且通过色谱(24g二氧化硅、10-100％乙醚的异己烷溶液、梯度洗脱)对粗产物进行纯化，得到油体的(R)-3-((R)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(570mg，1.511mmol，产率为54.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(tq,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.35(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),7.16(ddd,J＝8.5,2.0,1.1Hz,1H),4.41–4.31(m,1H),4.31–4.21(m,2H),3.92(dt,J＝7.6,6.7Hz,1H),3.03–2.95(m,1H),2.66(dd,J＝13.6,7.7Hz,1H),2.17(pd,J＝6.9,3.9Hz,1H),1.10(d,J＝6.9Hz,3H),0.82(dd,J＝23.4,7.0Hz,6H)。
(R)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸
向(R)-3-((R)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(1.28g，3.39mmol)的THF(60mL)与水(20mL)的冷态(0℃)溶液中加入35wt％过氧化氢水溶液(14.85mL，170mmol)。在搅拌2分钟之后，加入1M氢氧化锂溶液(11.87mL，11.87mmol)并且将反应放暖到室温18小时。在冰浴中再次冷却之后，加入水(100mL)，然后分批次加入亚硫酸钠。每批次在搅拌5分钟之后，测定反应中的过量过氧化氢(碘淀粉试纸)。当不存在过量氧化剂时，真空去除有机溶剂。用EtOAc(2 x 150mL)萃取水性残留物，然后加入1M HCl(大约30mL)将其酸化至pH1。用EtOAc(2 x 150mL)萃取酸性水溶液。对合并后的有机物进行干燥(MgSO4)和过滤，并且真空去除溶剂，得到无色油体的(R)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(1.05g，3.91mmol，产率为115％)。室温2.26分钟(方法1)，m/z 265(M_H)-(ES)。
实施例1：4-(2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
N-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)-1-甲基吡咯烷-3-胺
在氮气气氛下，将4-(4-氟-3-硝基苯基)-3,5-二甲基异噁唑(1.1g，4.42mmol)溶解在干燥的THF(12mL，146mmol)中，加入TEA(1.233mL，8.85mmol)，接着再加入1-甲基吡咯烷-3-胺(0.665g，6.64mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物2.5天。将反应混合物倒入冰水(60mL)中，用EtOAc(2x 60mL)进行萃取，用盐水(30mL)清洗合并后的有机物，用MgSO4进行干燥，过滤并且真空浓缩。将粗产物上柱在SCX(15g)的MeOH溶液的色谱柱上。用MeOH清洗色谱柱，然后用0.7M氨水的MeOH溶液洗脱产物。对合成的混合物进行真空浓缩，得到在下一个步骤中无需进一步处理而使用的橙色油体的N-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)-1-甲基吡咯烷-3-胺(1.26g，81％)；室温1.06分钟(方法1)，m/z 317(M+H)+(ES+)。
4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,2-二胺
将N-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)-1-甲基吡咯烷-3-胺(1.26g，3.58mmol)和浓氨水溶液(2.79mL，71.7mmol)溶解在THF(45mL，549mmol)和水(45mL，2498mmol)中，加入连二亚硫酸钠(6.24g，35.8mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物2小时。进一步加入浓氨水(1.396mL，35.8mmol)和连二亚硫酸钠(3.12g，17.92mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。进行相分离，用EtOAc(30mL)萃取水相，用盐水(30mL)清洗合并后的有机物，用MgSO4进行干燥，过滤并且真空浓缩，得到粉红色油体的4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,2-二胺(1.06g，76％)；m/z 463(M+H)+(ES+)。
4-(2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
将4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,2-二胺(100mg，0.35mmol)、3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(97mg，0.455mmol)、HATU(173mg，0.455mmol)、DIPEA(202μl，1.155mmol)的混合物的DMF(1750μl，0.350mmol)溶液搅拌过夜。用EtOAc(2mL)和水(2mL)稀释混合物。进行层分离，并且用水(3x 2mL)清洗有机层，对该有机层进行干燥(MgSO4)，过滤并且真空减压。将残留物溶解在AcOH(2mL)中，然后在80℃下加热过夜。将混合物冷却到室温，真空蒸馏，并且用甲苯使残留物共沸。通过Companion色谱(12g二氧化硅、0-10％MeOH/DCM)对粗产物进行纯化，得到白色固体的4-(2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑1(32mg，20％)；室温1.26分钟(方法1)，m/z 463(M+H)+(ES+)；1H NMR(d6-DMSO)δ:8.14(s,1H),8.05(ddd,1H),7.58(d,1H),7.15(ddd,1H),7.09(ddd,1H),7.01(t,1H),6.91(t,1H),5.23(dd,1H),3.77(d,3H),3.65(p,1H),3.14–2.98(m,3H),2.94–2.82(m,1H),2.40(s,3H),2.38–2.26(m,5H),2.23(s,3H),2.15–1.90(m,2H),1.26(t,3H)。
实施例2：4-(2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基吡咯烷- 3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
在0℃下，将DIPEA(0.152mL，0.873mmol)加入到4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,2-二胺(0.1g，0.349mmol)、3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(0.102g，0.384mmol)和HATU(0.173g，0.454mmol)的DMF溶液(1mL，12.91mmol)中，然后放暖到室温，在室温下搅拌20小时。用EtOAc(30mL)稀释反应，用NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(10mL)进行清洗，干燥(MgSO4)，过滤并且真空减压得到浅棕色胶体的粗酰胺，将该粗酰胺溶解到AcOH(3mL，52.4mmol)中，并且在90℃下加热3小时。将温度降低到80℃，加入4M HCl/二氧六环(3mL，12.00mmol)，并且在80℃下搅拌20小时。进一步加入HCl/二氧六环(3mL，12.00mmol)，并且在90℃下搅拌16小时。对溶剂进行真空蒸馏，并且用甲苯(30mL)进行共沸。将固体残留物溶解到DCM(5mL)中，用SCX吸附，用20％MeOH/DCM清洗，用20％2M甲醇氨/DCM洗脱，并且进行真空蒸馏。通过制备型HPLC(Gilson，碱性(0.1％碳酸氢铵)，碱性、Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱，50-80％MeCN水溶液)对残留物进行纯化，得到米白色固体的4-(2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑2(40mg，22％)；室温2.65分钟(方法2)，m/z 517(M+H)+(ES+)；1H NMR(d6-DMSO)δ:8.07(1H,dd),7.60(1H,m),7.48-7.36(2H,m),7.18(0.5H,t),7.16(0.5H,t),7.13(0.5H,dd),7.07(0.5H,dd),5.25(0.5H,m),5.24(0.5H,m),3.74(1H,m),3.25-2.98(3.5H,m),2.78(0.5H,m),2.62(0.5H,m),2.41(3H,s),2.36(1.5H,s),2.31(1.5H,s),2.29(2H,m),2.24(3H,s),2.1-1.88(1.5H,m),1.31(1.5H,d),1.28(1.5H,d)。
实施例3：4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-(3-(甲磺酰基)丙基)-1H-苯 并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(3-(甲磺酰基)丙基)苯-1,2-二胺
将TEA(4.28mL，30.7mmol)加入3-(甲磺酰基)丙-1-胺盐酸盐(2g，11.52mmol)和4-(4-氟-3-硝基苯基)-3,5-二甲基异噁唑(1.813g，7.68mmol)的搅拌混合物的DMF溶液(20mL)，并且在50℃下搅拌产物19小时。冷却混合物，并且将混合物倒入冰水(150mL)中。将橙色沉淀过滤出并且用水(3 x 100mL)进行清洗，然后干燥得到橙色固体的4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(3-(甲磺酰基)丙基)-2-硝基苯胺(2.0g，5.38mmol，70％)；m/z 354(M+H)+(ES+)。
4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(3-(甲磺酰基)丙基)苯-1,2-二胺
将4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(3-(甲磺酰基)丙基)-2-硝基苯胺(2g，5.43mmol)溶解在THF/水(1:1，400mL)中，并且顺序加入浓氨水溶液(4.23mL，109mmol)和连二亚硫酸钠(9.46g，54.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物2.25小时。进行相分离，用EtOAc(100mL)萃取水相，用盐水(2x100mL)清洗合并后的有机物，用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到浅棕褐色固体的4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(3-(甲磺酰基)丙基)苯-1,2-二胺(1.78g，5.23mmol，96％)；m/z 324(M+H)+(ES+)。
4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-(3-(甲磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
在0℃下，将DIPEA(0.162mL，0.928mmol)加入到4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(3-(甲磺酰基)丙基)苯-1,2-二胺(0.12g，0.371mmol)、3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(0.088g，0.408mmol)和HATU(0.183g，0.482mmol)的DMF溶液(1mL，12.91mmol)中，使其达到室温，并且在室温下搅拌2天。用EtOAc(30mL)稀释反应，用NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(10mL)进行清洗，干燥(MgSO4)，过滤并且真空蒸馏得到粗酰胺，将粗酰胺溶解到AcOH(10mL，175mmol)并且在90℃下搅拌16小时。真空蒸馏溶剂，用甲苯(20mL)进行共沸，并且通过制备型HPLC(Waters，酸性(0.1％甲酸)，酸性，Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱，20-50％MeCN水溶液)得到无色泡沫的4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-(3-(甲磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑3(50mg，29％)；室温2.12分钟，m/z 504(M+H)+(ES+)；1H NMR(d6-DMSO)δ：7.65(1H,d),7.61(1H,d),7.45(1H,m),7.34(1H,dd),7.21(1H,dd),7.10(1H,dd),4.32(2H,t),3.54(1H,m),3.29-3.16(3H,m),3.00(3H,s),2.99(1H,m),2.41(3H,s),2.24(3H,s),2.06(2H,m),1.29(3H,d)。
实施例4：4-(2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1-(3-(甲磺酰基)丙 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
4-(2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1-(3-(甲磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
在0℃下，将DIPEA(0.162mL，0.928mmol)加入到4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(3-(甲磺酰基)丙基)苯-1,2-二胺(0.12g，0.371mmol)、3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(0.109g，0.408mmol)和HATU(0.183g，0.482mmol)的DMF溶液(1mL)中，放暖到室温，并且在室温下搅拌3小时。用EtOAc(30mL)稀释反应，用NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(10mL)进行清洗，干燥(MgSO4)，过滤并且真空蒸馏得到粗酰胺，将粗酰胺溶解到AcOH(10mL，175mmol)并且在90℃下搅拌16小时。真空蒸馏溶剂，用甲苯(20mL)进行共沸，并且通过制备型HPLC(Waters，酸性(0.1％甲酸)，酸性，Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱，10-60％MeCN水溶液)得到无色泡沫的4-(2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1-(3-(甲磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑4(48mg，26％)；室温1.88分钟，m/z 554.2(M+H)+(ES+)；1H NMR(d6-DMSO)δ：7.65(1H,d),7.61(1H,d),7.45(2H,m),7.21(1H,dd),7.19(1H,d),4.33(2H,t),3.55(1H,m),3.28-3.19(3H,m),3.03(1H,m),3.00(3H,s),2.41(3H,s),2.24(3H,s),2.07(2H,m),1.29(3H,d)。
实施例5：4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2- 基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
4-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
向4-(4-氟-3-硝基苯基)-3,5-二甲基异噁唑(5.2g，22.02mmol)和4-氨基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物的混合物和HCl(6.13g，33.0mmol)的THF溶液(20mL)滴加到TEA(6.14mL，44.0mmol)的DMF溶液(50mL)中。在90℃下搅拌混合物24小时。加入饱和氯化铵(50mL)并且将沉淀加入EtOAc(40mL)中。用盐水(2x 40mL)清洗有机层，用MgSO4干燥，然后蒸干。通过硅胶色谱(4g柱，0-100％)对橙色残留物进行纯化，得到亮橙色固体的4-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(8.2g,100％)；m/z366(M+H)+(ES+)。
4-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
向连二亚硫酸钠(14.96g，86mmol)和浓氨水溶液(6.69mL，172mmol)的THF/水溶液(1:1,100mL)中加入4-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(3.14g，8.59mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物2小时。对反应混合物进行真空浓缩以去除有机物和大部分水溶液。将残留物分配在EtOAc(200mL)与盐水(40mL)之间，进行相分离，用MgSO4干燥有机物，过滤并且真空浓缩，得到深红色油体产物。在DCM中研磨混合物得到淡粉色固体的4-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(1.55g，51％)；m/z 336(M+H)+(ES+)。
4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
向4-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(0.12g，0.358mmol)、3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(0.091g，0.429mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.299g，0.787mmol)的DMF(3mL)搅拌溶液中滴加DIPEA(0.187mL，1.073mmol)，并且在室温下搅拌产生的红色溶液4小时。用水稀释混合物，并且用乙酸乙酯(100mL)进行萃取(X2)。对有机层进行干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏得到棕色油体的中间产物。通过Companion色谱(12g柱，0-10％MeOH的DCM溶液)对粗产物进行纯化，得到酰胺中间产物，将酰胺中间产物溶解在醋酸(2mL)中并且加热到100℃16小时，然后蒸干。通过制备型HPLC(Waters，酸性(0.1％甲酸)，碱性，Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱，20-50％MeCN水溶液)对粗产物进行纯化，得到奶油状固体的4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(12mg，6％)；室温2.07(方法2)，m/z 512(M+H)+(ES+)；1H NMR(d6-DMSO)δ:7.64(d,1H),7.56(d,1H),7.23(dd,1H),7.21-7.09(m,1H),7.10-6.90(m,2H),4.91(t,1H),3.78(s,3H),3.62(t,1H),3.54-3.40(m,1H),3.39(m,2H),3.26-3.15(m,1H),3.09(dd,1H),2.94(dd,1H),2.87-2.71(m,1H),2.42(s,3H),2.25(s,5H),1.64(s,1H),1.29(d,3H)。
实施例6：4-(2-(1-(4-氟苯基)丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d] 咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
N-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)四氢-2H-吡喃-4-胺
将四氢-2H-吡喃-4-胺(2.05g，20.32mmol)溶解在干燥THF(10mL，122mmol)和TEA(7.08mL,50.8mmol)中，并且冷却到0℃。加入4-(4-氟-3-硝基苯基)-3,5-二甲基异噁唑(4g,16.93mmol)并且在60℃下搅拌反应16小时。将反应混合物倒入水(100mL)中并且真空过滤掉沉淀，用水(50mL)、异己烷(100mL)清洗并且进行真空干燥，得到亮橙色固体的N-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)四氢-2H-吡喃-4-胺(4.85g，87％)；m/z 318(M+H)+(ES+)。
4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯-1,2-二胺
向N-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)四氢-2H-吡喃-4-胺(4.55g，14.34mmol)和浓氨水溶液(11.17mL，287mmol)的THF/水溶液(1:1,100mL)中加入连二亚硫酸钠(24.96g，143mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物2小时。对反应混合物进行真空浓缩以去除有机物和大部分水溶液。将残留物分配在EtOAc(200mL)与盐水(40mL)之间，进行相分离，用MgSO4干燥有机物，过滤并且真空浓缩，得到深棕色固体的产物。通过硅胶色谱(80g柱，0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液)对粗产物进行纯化，得到紫色泡沫的4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯-1,2-二胺(2.77g，67％)；m/z 288(M+H)+(ES+)。
4-(2-(1-(4-氟苯基)丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
向4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯-1,2-二胺(0.12g，0.418mmol)、3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸(0.091g，0.501mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.349g，0.919mmol)的DMF(10mL)搅拌溶液中滴加入DIPEA(0.22mL，1.253mmol)，并且在室温下搅拌产生的棕色溶液16小时。用水稀释混合物，并且用乙醚(150mL)进行萃取(X2)。对有机层进行干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏得到棕色油体的中间产物。将油体溶解到醋酸(2mL)中并且加热到90℃32小时。将混合物蒸干，并且通过制备型HPLC(Waters，酸性(0.1％甲酸)，酸性，Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱，10-40％MeCN水溶液)对粗产物进行纯化，得到浅棕色固体的4-(2-(1-(4-氟苯基)丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(66mg，36％)；室温1.67分钟(方法1)，m/z 434(M+H)+(ES+)；1H NMR(d6-DMSO)δ:7.67(d,1H),7.61(d,1H),7.30-7.19(m,2H),7.14(dd,1H),7.10-7.01(m,2H),4.69-4.48(m,1H),3.98(ddd,2H),3.67(p,1H),3.62-3.53(m,1H),3.53-3.43(m,1H),3.14(dd,1H),3.00(dd,1H),2.41(s,3H),2.34(td,2H),2.24(s,3H),1.74(d,1H),1.32(d,3H),1.22(d,1H)。
实施例7：3,5-二甲基-4-(2-(1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑
3,5-二甲基-4-(2-(1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑
向2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙酸(60.4mg，0.365mmol)、4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯-1,2-二胺(100mg，0.348mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(139mg,0.365mmol)的混合物的DMF溶液(1mL)中加入DIPEA(63.6μl，0.365mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。加入DCM(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(5mL)并且充分振荡反应混合物。收集有机相，用盐水(10mL)清洗，并且采用相分离柱收集。真空去除溶剂，得到棕色松散固体，将该固体再次溶解到醋酸(1mL)中，并且在搅拌下加热到80℃72小时。在冷却到室温之后，加入甲醇(5mL)，并且对溶液进行SCX色谱；用1％氨水的甲醇溶液洗脱化合物。对含氨的洗脱液进行真空浓缩，并且通过色谱(4g二氧化硅、0-10％甲醇的DCM溶液、梯度洗脱)对粗残留物进行纯化，得到米白色固体的3,5-二甲基-4-(2-(1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑(20mg，13％)；室温1.29分钟(方法1)，m/z 417(M+H)+(ES+)；1H NMR(d6-DMSO)δ:8.49(ddd,J＝4.8,1.9,0.9Hz,1H),7.71–7.55(m,3H),7.26–7.08(m,3H),4.71(dd,J＝13.6,9.4Hz,1H),4.14–3.88(m,3H),3.64–3.45(m,2H),3.43–3.26(m,28H),3.20–3.08(m,2H),2.39(s,4H),2.22(s,3H),1.78(d,J＝12.8Hz,1H),1.48–1.31(m,4H)。
实施例8：4-(2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H- 苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
N-(4-溴-2硝基苯基)-1-甲基哌啶-4-胺
将4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.5g，11.36mmol)溶解在干燥THF(20mL)和TEA(3.17mL，22.73mmol)中，在氮气气氛下冷却到0℃。加入1-甲基哌啶-4-胺(1.62g，14.20mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜。再次加入1-甲基哌啶-4-胺(0.649g，5.68mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入水(100mL)中并且真空过滤掉沉淀，用水(50mL)、异己烷(100mL)清洗并且进行真空干燥，得到亮橙色固体的N-(4-溴-2硝基苯基)-1-甲基哌啶-4-胺(3.73g，99％)；m/z 314/316(M+H)+(ES+)。
4-溴-N1-(1-甲基哌啶4-基)苯-1,2-二胺
将N-(4-溴-2硝基苯基)-1-甲基哌啶-4-胺(3.73g，11.28mmol)和浓氨水溶液(8.78mL，226mmol)溶解在THF/水(1:1，240mL)中，加入连二亚硫酸钠(19.64g，113mmol)并且在室温下搅拌反应混合物1.5小时。进行相分离，用EtOAc(60mL)萃取水相，用盐水(30mL)清洗合并后的有机物，用MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到在使用时无需进一步纯化的红色固体(2.09g，59％)；m/z 284/286(M+H)+(ES+)。
5-溴-2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
将4-溴-N1-(1-甲基哌啶4-基)苯-1,2-二胺(99mg，0.35mmol)、3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(97mg，0.455mmol)、HATU(173mg，0.455mmol)、DIPEA(202μl，1.155mmol)的混合物的DMF溶液(1750μl，0.350mmol)搅拌过夜。用EtOAc(2mL)和水(2mL)稀释混合物。进行层分离，并且用水(3x 2mL)清洗有机层，对该有机层进行干燥(MgSO4)，过滤并且真空减压。用AcOH(2mL)稀释混合物，然后在80℃下加热过夜。将混合物冷却到室温，然后用甲苯进行共沸。通过Companion色谱(12g柱、0-10％MeOH/DCM)对粗产物进行纯化，得到白色固体的5-溴-2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(115mg，68％)；m/z 479(M+H)+(ES+)。
4-(2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
向5-溴-2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(113mg，0.245mmol)和碳酸钾(102mg，0.736mmol)的脱气混合物的3:1二氧六环：H2O溶液(20mL)中加入(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(51.9mg，0.368mmol)，然后加入Pd(PPh3)4(42.5mg，0.037mmol)，在氮气气氛下在90℃下搅拌混合物过夜。使混合物冷却到室温，加入水。将混合物转移到分液漏斗中，并且用EtOAc萃取粗产物。对有机层进行干燥(MgSO4)，过滤和真空减压。通过制备型HPLC(Waters，酸性(0.1％甲酸)，酸性，Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱，5-95％MeCN水溶液)对粗产物进行纯化，得到白色固体的4-(2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(32mg，27％)；室温1.24分钟(方法1)，477.3(M+H)+(ES+)；1HNMR(d6-DMSO)δ:7.66–7.56(m,2H),7.15–7.06(m,2H),7.05–6.95(m,1H),6.90(d,1H),4.27(t,1H),3.75(s,3H),3.60(q,1H),3.06(dd,1H),3.00–2.80(m,3H),2.40(s,4H),2.23(d,6H),2.19–1.98(m,2H),1.72(d,1H),1.30(d,3H),1.18(d,1H)。
实施例9：1-(4-((2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)- 1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
4-(((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气气氛下，将4-(4-氟-3-硝基苯基)-3,5-二甲基异噁唑(2.5g，10.27mmol)溶解在干燥THF(30mL，366mmol)中并且冷却到0℃，然后加入TEA(4.29mL，30.8mmol)，再加入4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.30g，15.40mmol)，使反应混合物升温到室温，搅拌过夜。再加入4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.7g，7.93mmol)和TEA(2.146mL，15.40mmol)，并且将反应混合物加热到40℃过夜。将反应混合物冷却到室温。将反应混合物倒入冰水(100mL)中，用EtOAc(3 x 100mL)进行萃取，用盐水(75mL)清洗合并后的有机物，用Na2SO4进行干燥，过滤，真空浓缩，用Et2O进行共沸干燥。通过Companion色谱(120g柱、20-100％EtOAc的异己烷溶液、干法上柱、50mL级分)对粗产物进行纯化。将f19-36进行合并真空浓缩，得到橙色固体的4-(((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.45g，94％)；m/z 431(M+H)+(ES+)。
4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基-N-(哌啶-4-基甲基)苯胺盐酸盐
在氮气气氛下，将4-(((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.45g，9.61mmol)悬浮在4M HCl的二氧六环溶液(25mL，100mmol)中，并且在室温下搅拌6小时。真空浓缩反应混合物，用Et2O进行共沸干燥，得到橙色固体的4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基-N-(哌啶-4-基甲基)苯胺盐酸盐(3.78g，100％)；m/z 331(M+H)+(ES+)。
1-(4-(((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
在氮气气氛下，将4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基-N-(哌啶-4-基甲基)苯胺盐酸盐(3.78g，9.58mmol)悬浮在干DCM(30mL，466mmol)中，并且冷却到0℃。在5分钟内加入DIPEA(5.02mL，28.7mmol)，在5分钟内加入AcCl(0.750mL，10.54mmol)，并且将反应混合物慢慢放暖到室温过夜。用DCM(30mL)和饱和的NaHCO3(20mL)稀释反应混合物，进行相分离，用水(20mL)、10％柠檬酸(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)清洗有机物，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到在使用时无需进一步纯化的深红色油体的1-(4-(((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(4.88g，98％)；m/z 343(M+H)+(ES+)。
1-(4-(((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
将1-(4-(((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(4.88g，9.43mmol)和浓氨水溶液(7.35mL，189mmol)溶解在THF(100mL，1220mmol)和水(100mL，5551mmol)中，加入连二亚硫酸钠(16.43g，94mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3.75小时。进行相分离，用EtOAc(200mL)萃取水相，用盐水(80mL)清洗合并后的有机物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，用Et2O进行共沸干燥，得到在使用时无需进一步纯化的粉色固体的1-(4-(((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(2.98g，88％)；m/z 343(M+H)+(ES+)。
1-(4-((2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
向1-(4-(((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(0.15g，0.438mmol)、3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸(0.104g，0.526mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.366g，0.964mmol)的DMF(10mL)搅拌溶液中滴加入DIPEA(0.229mL，1.314mmol)，并且在室温下搅拌产生的棕色溶液16小时。用水稀释混合物，并且用乙醚(150mL)进行萃取(X2)。对有机层进行干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏得到棕色油体的中间产物。将油体溶解到醋酸(2mL)中并且加热到90℃32小时。将混合物蒸干。通过制备型HPLC(Waters，酸性(0.1％甲酸)，酸性，Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱，10-40％MeCN的水溶液)对粗产物进行纯化，得到不够纯的粗产物，在通过制备型HPLC(Waters，碱性(0.1％碳酸氢铵)，碱性，Waters X-BridgePrep-C18,5μm,19x50mm色谱柱，30-50％MeCN的水溶液)对粗产物进行纯化，得到白色固体的1-(4-((2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮(10mg，4％)；室温1.66分钟(方法1)，m/z 506(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64-7.53(m,2H),7.30-7.25(m,2H),7.21(d,2H),7.15(dd,1H),4.32(d,1H),3.98(hept,2H),3.78-3.54(m,1H),3.40(dt,1H),3.22(ddd,1H),2.97(dd,1H),2.89-2.64(m,1H),2.42(s,3H),2.25(m,5H),1.96(d,3H),1.70(s,1H),1.32(dd,4H),1.23-1.01(m,2H)。
实施例10：4-(2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯胺
将4-(4-氟-3-硝基苯基)-3,5-二甲基异噁唑(1.1g，4.66mmol)溶解在干燥THF(12mL，146mmol)和TEA(1.298mL，9.31mmol)中，并且冷却到0℃。加入(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.670g，5.82mmol)，在室温下搅拌反应3小时。然后，再加入(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.268g，2.329mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。再次加入(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.161g，1.397mmol)，将反应混合物加热到40℃2小时。将反应混合物冷却到室温，倒入冰水(60mL)中，过滤掉产生的沉淀，用冰水(20mL)清洗，真空干燥固体得到亮橙色固体的4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯胺(1.93g,100％)；m/z 332(M+H)+(ES+)。
4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯-1,2-二胺
将4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯胺(1.93g，4.66mmol)和NH4OH(3.63mL，93mmol)溶解在THF(60mL，732mmol)和水(60mL，3331mmol)中，加入连二亚硫酸钠(8.11g，46.6mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。真空浓缩反应混合物以去除有机物，用EtOAc(2x 60mL)萃取产生的悬浮物，用盐水(30mL)清洗合并后的有机物，用MgSO4干燥有机物，过滤，真空浓缩，得到粉色固体的4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯-1,2-二胺(1.17g，％)；m/z 302(M+H)+(ES+)。
4-(2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
在氮气气氛下，将4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯-1,2-二胺(250mg，0.788mmol)和3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(201mg，0.946mmol)溶解在DMF(5mL，64.6mmol)，加入HATU(360mg，0.946mmol)，再加入DIPEA(0.275mL，1.576mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物过周末。真空浓缩反应混合物，将残留物分配在EtOAc(50mL)与水(20mL)之间，用盐水(20mL)清洗有机物，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粉色固体，将粉色固体溶解在AcOH(20mL，349mmol)，并且加热到100℃过夜。将反应混合物冷却到室温，进行真空浓缩，并且将残留物上柱到SCX(10g)的MeOH溶液的色谱柱上。用MeOH清洗色谱柱，然后用0.7M氨水的MeOH溶液洗脱产物。对产生的混合物进行真空浓缩，得到棕色油性固体218mg。1H NMR的DMSO-d6 1218-47cru与大约70％纯度的产物结构一致。通过Companion色谱(40g柱、0-4％MeOH的DCM溶液、干法上柱、缓慢梯度洗脱)对粗产物纯化。对f51-53进行合并真空浓缩，得到奶油状固体的4-(2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(63mg，16％)；室温1.64分钟(方法1)，m/z 478(M+H)+(ES+)；1H NMR(d6-DMSO)δ7.63–7.56(m,2H),7.15(dd,1H),7.04(dd,1H),6.97(t,1H),6.88(dd,1H),3.98(dd,2H),3.73(s,5H),3.46–3.35(m,1H),3.20–3.11(m,1H),3.11–2.95(m,2H),2.91(dd,1H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),1.64(s,1H),1.36–1.09(m,7H)。
实施例11：4-(2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯胺
向2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙胺盐酸盐(3.63g，21.89mmol)的THF(30mL，366mmol)悬浮溶液中加入DIPEA(7.99mL，45.8mmol)，并且搅拌15分钟。向悬浮溶液中加入4-(4-氟-3-硝基苯基)-3,5-二甲基异噁唑(4.7g，19.90mmol)的THF溶液(40mL，488mmol)，再在室温下搅拌2小时。加入DMF(10mL，129mmol)，再在室温下搅拌反应2小时。在50℃下加热反应20小时，然后在70℃下再加热20小时。通过真空蒸馏减小溶剂体积并且用EtOAc(200mL)稀释残留物。用水(3x 50mL)和盐水(30mL)清洗溶液，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸馏。通过Companion色谱(220g柱、0-30％EtOAc的2:1DCM/异己烷溶液、在DCM中上柱)对残留固体进行纯化，得到橙色固体的4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯胺(5.6g，80％)；m/z 346(M+H)+(ES+)。
4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯-1,2-二胺
将4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯胺(5.6g，16.21mmol)和浓氨水溶液(10mL，257mmol)溶解在THF/水(1:1，,300mL)中，加入连二亚硫酸钠(28.2g，162mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物2.5小时。进行层分离，用EtOAc(100mL)萃取水相，用盐水(50mL)清洗合并后的有机物，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到粉色固体的4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯-1,2-二胺(4.7g，91％)；m/z 316.2(M+H)+(ES+)。
4-(2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
在0℃下，向4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯-1,2-二胺(0.12g，0.380mmol)、3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸(0.091g，0.457mmol)和HATU(0.203g，0.533mmol)的DMF溶液(2mL，25.8mmol)中加入DIPEA(0.166mL，0.951mmol)，然后放暖到室温，在室温下搅拌48小时。用EtOAc(30mL)稀释反应，用饱和的NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(10mL)进行清洗，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸馏得到酰胺中间产物，将该酰胺中间产物溶解到醋酸(3mL，52.4mmol)中，并且在80℃下搅拌16小时。真空蒸馏溶剂，用甲苯(20mL)进行共沸，通过制备型HPLC(Gilson、碱性(0.1％碳酸氢铵)、碱性、Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、30-60％MeCN的水溶液)然后通过Companion色谱(40g柱、0-30％(20％MeOH/DCM)的DCM溶液、在DCM中上柱)对残留物进行纯化，得到白色泡沫的4-(2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(42mg，22％)；室温1.86分钟(方法1)，m/z 478(M+H)+(ES+)；1H NMR(d6-DMSO)δ:7.60(1H,dd),7.53(1H,d),7.28(2H,m),7.17(3H,m),4.10(2H,m),3.83(2H,m),3.41(1H,m),3.29-3.14(3H,m),2.98(1H,dd),2.41(3H,s),2.24(3H,s),1.65-1.41(4H,m),1.33(3H,d),1.25-1.11(3H,m)。
实施例12：4-(2-(1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异 噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
4-(2-(1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
在氮气气氛下，将4-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(120mg，0.340mmol)和3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(108mg，0.374mmol)溶解在干燥DMF(4mL，51.7mmol)中。加入HATU(155mg，0.408mmol)，再加入DIPEA(0.178mL，1.020mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过周末。对反应混合物进行真空浓缩，将残留物溶解在EtOAc(50mL)中，依次用1M HCl(20mL)、水(20mL)、饱和K2CO3(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)清洗，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，用Et2O进行共沸干燥，得到酰胺中间产物。在氮气气氛下，将酰胺中间产物溶解在AcOH(6mL，105mmol)中，加热到100℃2.5小时，然后放暖到110℃48小时。将反应混合物冷却到室温，真空浓缩，先用PhMe再用Et2O进行共沸干燥。通过Companion色谱(40g柱、1-3％MeOH的DCM溶液、干法上柱)，然后再通过制备型HPLC(Gilson、酸性(0.1％甲酸)、酸性、Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、30-60％MeCN的水溶液)对粗产物进行纯化，得到米白色固体的4-(2-(1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(84mg，40％)；室温2.21分钟(方法1)，m/z 582(M+H)+(ES+)；1H NMR(d6-DMSO)δ:7.67-7.62(2H,m),7.57(1H,d),7.47(1H,dd),7.32(1H,dd),7.24(1H,dd),4.95(1H,tt),3.70-3.48(3H,m),3.22(1H,dd),3.22-3.12(2H,m),3.07(1H,dd),2.95-2.75(2H,m),2.42(3H,s),2.24(3H,s),2.24-2.14(1H,m),1.85-1.73(1H,m),1.28(3H,d)。
实施例13：4-(2-(1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异 噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
4-(2-(1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
在氮气气氛下，将4-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(120mg，0.340mmol)和3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(102mg，0.374mmol)溶解在干燥DMF(4mL，51.7mmol)中。加入HATU(155mg，0.408mmol)，再加入DIPEA(0.178mL，1.020mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜。对反应混合物进行真空浓缩，将残留物溶解在EtOAc(50mL)中，依次用1M HCl(20mL)、水(20mL)、饱和K2CO3(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)清洗，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，用Et2O进行共沸干燥，得到酰胺中间产物。在氮气气氛下，将酰胺中间产物溶解在AcOH(6mL，105mmol)中，然后加热到110℃2天。将反应混合物冷却到室温，真空浓缩，先用PhMe再用Et2O进行共沸干燥。通过Companion色谱(40g柱、0-3％MeOH的DCM溶液、干法上柱)，然后再通过制备型HPLC(Gilson、酸性(0.1％甲酸)、酸性、Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、25-55％MeCN的水溶液)对粗产物进行纯化，得到白色固体的4-(2-(1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(71mg，％)；室温2.01分钟(方法1)；m/z 564(M+H)+(ES+)；1H NMR(d6-DMSO)δ:7.59-7.53(2H,m),7.28-7.22(3H,m),7.21(1H,t),4.94(1H,tt),3.73-3.63(1H,m),3.62(1H,dt),3.51(1H,dt),3.25-3.14(2H,m),3.17(1H,dd),3.04(1H,dd),2.93-2.73(2H,m),2.41(3H,s),2.24(3H,s),2.19(1H,br d),1.71(1H,br d),1.29(3H,d)。
实施例14：4-(2-(3,4-二氯苯乙基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪 唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
4-(2-(3,4-二氯苯乙基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
在氮气气氛下，将4-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(120mg，0.340mmol)和3-(3,4-二氯苯基)丙酸(82mg，0.374mmol)溶解在干燥DMF(4mL，51.7mmol)中，加入HATU(155mg，0.408mmol)，再加入DIPEA(0.178mL，1.020mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物5小时。对反应混合物进行真空浓缩，将残留物溶解在EtOAc(50mL)中，依次用1M HCl(20mL)、水(20mL)、饱和K2CO3水溶液(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)进行清洗，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到酰胺中间产物。在氮气气氛下，再将酰胺中间产物溶解在AcOH(5mL，87mmol)中，然后加热到90℃过夜。将反应混合物冷却到室温，真空浓缩，先用甲苯再用Et2O进行共沸干燥。通过Companion色谱(40g Grace色谱柱、0-4％MeOH的DCM溶液)，然后再通过制备型HPLC(Gilson、酸性(0.1％甲酸)、酸性、Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、20-50％MeCN的水溶液)对粗产物进行纯化，得到白色固体的4-(2-(3,4-二氯苯乙基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(73mg，58％)；室温2.23分钟(方法2)，m/z 518(M+H)+(ES+)；1H NMR(d6-DMSO)δ:7.76(1H,d),7.68(1H,d),7.65(2H,d),7.43(1H,dd),7.31(1H,dd),4.96(1H,tt),3.61(2H,dt),3.36-3.28(3H,m),3.28-3.21(3H,m),2.91(2H,q),2.47(3H,s),2.30(3H,s),2.26(2H,br d)。
实施例15：4-(2-(4-乙基苯乙基)-1-(3-(甲磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5- 基)-3,5-二甲基异噁唑
4-(2-(4-乙基苯乙基)-1-(3-(甲磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
向4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(3-(甲磺酰基)丙基)苯-1,2-二胺(0.12g，0.371mmol)、3-(4-乙苯基)丙酸(0.079g，0.445mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.310g，0.816mmol)的DMF(10mL)搅拌溶液中滴加入DIPEA(0.194mL，1.113mmol)，并且在室温下搅拌产生的棕色溶液16小时。用水稀释混合物，并且用二乙醚(2x150mL)进行萃取。对有机层进行干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏得到棕色油体的中间产物。将油体溶解到醋酸(2mL)中并且加热到90℃16小时。将混合物蒸干，并且通过制备型HPLC(Waters、酸性(0.1％甲酸)、酸性、Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、10-40％MeCN的水溶液)对残留物进行纯化，得到浅棕色固体的4-(2-(4-乙基苯乙基)-1-(3-(甲磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(51mg，29％)；室温1.65分钟(方法1)，m/z 466(M+H)+(ES+)；1H NMR(d6-DMSO)δ:7.68-7.62(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.27-7.23(m,2H),7.21(dd,1H),7.17-7.11(m,2H),4.34(t,2H),3.23(q,2H),3.19-3.10(m,4H),3.00(s,3H),2.57(q,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.19-2.04(m,2H),1.17(t,3H)。
实施例16：4-(2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
4-(2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
向4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯-1,2-二胺(0.12g，0.418mmol)、3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙酸(0.095g，0.501mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.349g，0.919mmol)的DMF(3mL)搅拌溶液中滴加入DIPEA(0.218mL，1.253mmol)，并且在室温下搅拌产生的棕色溶液16小时。用水稀释混合物，并且用乙酸乙酯(50mL)进行萃取(X2)。对有机层进行干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏。通过Companion色谱(12g柱、0-10％MeOH的DCM溶液)对粗产物进行纯化，得到酰胺中间产物，将酰胺中间产物溶解在4M HCl的二氧六环溶液(2mL)中并且加热到60℃2小时。通过硅胶色谱(12g色谱柱、0-10％MeOH的DCM溶液)，然后再通过制备型HPLC(Waters、碱性(0.1％碳酸氢铵)、碱性、Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、25-55％MeCN的水溶液)对粗产物进行纯化，得到奶油状固体的4-(2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(14mg，7.5％)；室温1.81分钟(方法2)，m/z 442(M+H)+(ES+)；1H NMR(d6-DMSO)δ:11.29(s,1H),8.13(dd,1H),7.97(dd,1H),7.60(d,1H),7.52(d,1H),7.23(d,1H),7.06(dd,1H),6.99(dd,1H),4.48-4.31(m,1H),3.85(dd,2H),3.27(m,6H),2.34(s,3H),2.25(td,2H),2.17(s,3H),1.55-1.42(m,2H)。
实施例17：3,5-二甲基-4-(2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4- 基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑
3,5-二甲基-4-(2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑
向N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基)苯基)-3-(喹喔啉-2-基)丙酰胺(60mg，0.120mmol)中加入4M HCl的二氧六环溶液(2mL，8.00mmol)和1M HCl水溶液(0.2mL，0.200mmol)，并且在60℃下搅拌溶液5小时。对溶液进行真空蒸馏，用甲苯(20mL)进行共沸，通过制备型HPLC(Gilson、碱性(0.1％碳酸氢铵)、碱性、Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、40-60％MeCN的水溶液)对残留物进行纯化，得到浅棕色泡沫的3,5-二甲基-4-(2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑(30mg，52％)；室温1.56分钟(方法1)，m/z 482(M+H)+(ES+)；1H NMR(d6-DMSO)δ:11.29(s,1H),8.13(dd,1H),7.97(dd,1H),7.60(d,1H),7.52(d,1H),7.23(d,1H),7.06(dd,1H),6.99(dd,1H),4.48-4.31(m,1H),3.85(dd,2H),3.27(m,6H),2.34(s,3H),2.25(td,2H),2.17(s,3H),1.55-1.42(m,2H)。
实施例18：2-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯乙基)-1H-苯并 [d]咪唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺
2-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)乙酸叔丁酯
将2-氨基乙酸叔丁酯盐酸盐(3.54g，21.10mmol)溶解在干燥THF(50mL，610mmol)和TEA(6.30mL,45.2mmol)中，并且冷却到0℃。加入4-(4-氟-3-硝基苯基)-3,5-二甲基异噁唑(4.45g,15.07mmol)并且将反应加热到70℃16小时。将反应混合物倒入水(300mL)中，进行真空过滤。依次用水(300mL)和异己烷(300mL)清洗固体。通过硅胶色谱(80g柱、0-20％乙酸乙酯的异己烷溶液)对粗产物进行纯化，得到亮橙色固体的2-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)乙酸叔丁酯(4.92g，75％)；m/z 348(M+H)+(ES+)。
2-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)乙酸
用三氟乙酸(1.091mL，14.16mmol)处理2-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)乙酸叔丁酯(4.92g，14.16mmol)的DCM(30mL)混合物，并且在室温下搅拌过周末。过滤得到沉淀，用异己烷清洗，然后真空干燥，得到2-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)乙酸(4.01g，83％)；m/z 292(M+H)+(ES+)。
2-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺
在冰水浴中，向2-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)乙酸(4.01g，13.77mmol)、HATU(6.54g，17.21mmol)和四氢呋喃-3-胺盐酸盐(2.127g，17.21mmol)的DMF溶液(10mL)中滴加TEA(3.84mL，27.5mmol)并且在强烈搅拌下将产生的深橙色混合物放暖到室温24小时。用盐水(20mL)处理混合物，然后进行过滤。用水(3x 40mL)清洗橙色沉淀，然后通过硅胶色谱(80g柱、0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液)对橙色沉淀进行纯化，得到红色油体的2-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺(3.37g，9.07mmol，产率为65.9％)；m/z 361(M+H)+(ES+)。
2-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺
向连二亚硫酸钠(16.28g，94mmol)和浓氨水溶液(7.28mL，187mmol)的THF/水溶液(1:1,100mL)中加入2-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺(3.37g,9.35mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物2小时。对反应混合物进行真空浓缩以去除有机物和大部分水溶液。将残留物分配在EtOAc(200mL)与盐水(40mL)之间，进行相分离，用MgSO4干燥有机物，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱(80g柱、0-10％DCM的MeOH溶液)对粗产物进行纯化，得到粉色泡沫的2-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺(1.81g,56％)；m/z 331(M+H)+(ES+)。
2-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺
向2-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺(0.12g，0.363mmol)、3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸(0.101g，0.509mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.304g，0.799mmol)的DMF(10mL)搅拌溶液中滴加入DIPEA(0.190mL，1.090mmol)，并且在室温下搅拌产生的棕色溶液16小时。用水稀释混合物，并且用二乙醚(2x150mL)进行萃取。对有机层进行干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏得到棕色油体的中间产物。将油体溶解在4M HCl的二氧六环溶液(1mL)中，然后加热到50℃2小时。将混合物蒸干，并且通过制备型HPLC(Waters、酸性(0.1％甲酸)、酸性、Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、10-40％MeCN的水溶液)对粗产物进行纯化，得到白色固体的2-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺(39mg，21％)；室温1.89分钟(方法2)；m/z 493(M+H)+(ES+)；1H NMR(d6-DMSO)δ:8.75(d,1H),7.57(d,1H),7.53-7.43(m,1H),7.26-7.15(m,2H),7.12-7.02(m,2H),4.92(s,2H),4.27(ddq,1H),3.81(s,4H),3.78-3.66(m,2H),3.52(dd,1H),3.09(s,4H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.18-2.03(m,1H),1.77(m,1H)。
实施例19：2-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯乙基)-1H-苯并 [d]咪唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺
2-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺
向2-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺(0.12g，0.363mmol)、3-(5-氟吡啶-3-基)丙酸(0.086g，0.509mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.304g，0.799mmol)的DMF(10mL)搅拌溶液中滴加入DIPEA(0.190mL，1.090mmol)，并且在室温下搅拌产生的棕色溶液16小时。用水稀释混合物，并且用二乙醚(2x150mL)进行萃取。对有机层进行干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏得到棕色油体的中间产物。将油体溶解在4M HCl的二氧六环溶液(1mL)中，然后加热到50℃2小时。将混合物蒸干。通过Companion色谱(40g色谱柱、0-10％MeOH的DCM溶液)，然后再通过制备型HPLC(Waters、碱性(0.1％碳酸氢铵)、碱性、Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、20-50％MeCN的水溶液)对粗产物进行纯化，得到白色固体的2-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺(23mg，13％)；室温1.61分钟(方法2)，m/z 464(M+H)+(ES+)；1H NMR(d6-DMSO)δ:8.73(d,1H),8.46-8.37(m,2H),7.74(ddd,1H),7.58(dd,1H),7.49(dd,1H),7.19(dd,1H),4.93(s,2H),4.27(dh,1H),3.84(dd,1H),3.79-3.65(m,2H),3.52(dd,1H),3.31-3.08(m,4H),2.40(s,3H),2.23(s,3H),2.18-2.03(m,1H),1.77(m,1H)。
实施例20：2-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2- 基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺
2-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)乙酸叔丁酯
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(14.17g,64.4mmol)和2-氨基乙酸叔丁酯盐酸盐(13.5g，81mmol)的混合物的THF溶液(180mL)中滴加TEA(17.96mL，129mmol)的THF溶液(20mL)。在室温下搅拌产生的橙色混合物18小时，然后加入水(300mL)。在倾析了两相混合物之后，在异己烷(300mL)中搅拌橙色沉淀，过滤，用异己烷(200mL)清洗，得到橙色结晶固体的2-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)乙酸叔丁酯(2.00g，9％)；m/z 275/277(M+H-But)+(ES+)。
2-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)乙酸
用三氟乙酸(0.465mL，6.04mmol)处理2-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)乙酸叔丁酯(2g，6.04mmol)的DCM(10mL)混合物，并且在室温下搅拌过周末。过滤沉淀，用异己烷清洗，然后真空干燥，得到黄色固体的2-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)乙酸(1.57g，5.59mmol，产率为93％)；m/z 275/277(M+H)+(ES+)。
2-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺
向2-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)乙酸(500mg，1.818mmol)、HATU(863mg，2.272mmol)和四氢呋喃-3-胺(198mg，2.272mmol)的DCM溶液(5mL)中滴加TEA(507μl，3.64mmol)，并且在室温下搅拌产生的深红色混合物2小时。用碳酸氢钠(20mL)处理混合物，过滤得到沉淀，用水(3x 20mL)清洗。通过快速色谱(0-100％EtOAc+1％MeOH的异己烷溶液、40g二氧化硅)得到橙色固体的2-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺(382mg，59％)；m/z 344/346(M+H)+(ES+)。
2-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺
向2-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺(1.4g，4.07mmol)的THF/水1:1溶液(250mL)中依次加入浓氨水溶液(1.5mL，38.5mmol)和连二亚硫酸钠(8.33g，40.7mmol)。搅拌混合物15分钟，然后萃取到EtOAc(200mL)中。用盐水(100mL)清洗有机层，干燥(MgSO4)，真空蒸馏。通过快速色谱(0-4％MeOH的DCM溶液)得到红色油体的2-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺(534mg，41％)；m/z 314/316(M+H)+(ES+)。
2-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺
利用氮气对四(三苯基膦)钯(0)(183mg，0.158mmol)、2-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺(534mg，1.581mmol)、碳酸钠(503mg，4.74mmol)、(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(401mg，2.85mmol)的1,4-二氧六环/水溶液(4:1，5mL)进行脱气，然后在80℃下搅拌18小时。将混合物冷却到室温，用EtOAc(40mL)进行清洗。用盐水(300mL)清洗有机层，干燥(MgSO4)，真空蒸馏。通过硅胶色谱(12g柱、0-10％MeOH的DCM溶液、10％MeOH+1％NH3的DCM溶液)对粗产物进行纯化，得到2-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺(312mg,58％)；m/z 331(M+H)+(ES+)。
2-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺
向2-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺(300mg,0.908mmol)、TEA(253μl，1.816mmol)和3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(193mg，0.908mmol)的DCM溶液(5mL)中分批次加入HATU(432mg，1.135mmol)，并且在室温下搅拌产生的深红色混合物2小时。用碳酸氢钠(20mL)处理混合物，将沉淀溶解在EtOAc(20mL)中，用水(3x 20mL)进行清洗。对有机层进行干燥(MgSO4)和真空蒸馏得到酰胺中间产物。将酰胺中间产物溶解在1,4-二氧六环(5mL)中，然后加入1M HCl(5mL)。在室温下搅拌混合物2小时，然后在60℃下搅拌过周末。用EtOAc(10mL)萃取混合物，用盐水(10mL)清洗有机萃取物，干燥(MgSO4)，真空蒸馏。通过硅胶色谱(4g柱、0-10％MeOH的DCM溶液)对粗产品进行纯化，得到浅黄色玻璃的2-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺(36mg，7％)；室温1.54分钟(方法1)，m/z 507(M+H)+(ES+)；1H NMR(d6-DMSO)δ:9.09(d,1H),7.85(d,1H),7.74(d,1H),7.52(d,1H),7.15(dd,1H),7.10–6.93(m,2H),5.23(q,2H),4.27(d,1H),3.86(q,2H),3.71(dddd,4H),3.60–3.46(m,3H),3.23–3.10(m,1H),2.99(dd,1H),2.43(s,3H),2.24(s,3H),2.13(dqd,1H),1.81(s,1H),1.37(d,3H)。
实施例22：4-(2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡 喃-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
在氮气气氛下，将二异丙胺(1.078ml，7.69mmol)溶解在干燥THF(20ml，244mmol)中并且冷却到-78℃，加入2.5M丁基锂的己烷溶液(3.08ml，7.69mmol)，将反应混合物放暖到0℃30分钟。将反应混合物冷却到-78℃，在15分钟内滴加丙酸甲酯(0.353ml，3.66mmol)的干燥THF(5ml，61.0mmol)溶液，并且在-78℃下搅拌反应混合物15分钟。在-78℃下加入1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(0.443ml，3.66mmol)并且搅拌反应10分钟。在20分钟内滴加4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯(0.610ml，3.66mmol)的干燥THF(5mL，61.0mmol)溶液，将反应温度保持在-78℃，并且将反应混合物缓慢放暖到室温过夜。在保持低于10℃的温度的同时，用1M HCl水溶液(20mL)使反应缓慢淬灭，然后用EtOAc(3 x 30ml)进行萃取。用水(30mL)和盐水(20mL)清洗合并后的萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸馏。通过快速色谱对残留油体分两次进行纯化：首先用80g柱(0-30％EtOAc的异己烷溶液、在甲苯中上柱)，然后用80g柱(0-20％EtOAc的异己烷、在甲苯中上柱)，得到无色油体的3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.52g，48％)；室温2.54分钟(方法1)，m/z 281(M+H)+(ES+)。
3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸
向3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.5g，1.784mmol)的THF溶液(10ml，122mmol)中加入一水氢氧化锂(0.150g，3.57mmol)的水溶液(5ml，278mmol)并且在室温下搅拌反应3小时。冷却到0℃，用1M HCl(5.35ml，5.35mmol)进行酸化，用EtOAc(3 x20ml)萃取。用盐水(10ml)清洗合并后的萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸馏得到3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(0.44g，88％)；室温2.20分钟(方法1)，m/z 265(M+H)+(ES+)。
N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基)苯基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酰胺
在0℃下，向4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯-1,2-二胺(0.12g，0.380mmol)、3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(0.111g，0.419mmol)和HATU(0.188g，0.495mmol)的DMF溶液(1ml，12.91mmol)中加入DIPEA(0.166mL，0.951mmol)，使其达到室温，并且在室温下搅拌20小时。用EtOAc(20ml)稀释反应，用NaHCO3水溶液(10ml)、水(10ml)和盐水(10ml)清洗，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸馏得到淡棕色胶体的粗N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基)苯基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酰胺(0.22g，0.360mmol，产率为95％)；室温2.60分钟(方法1)，m/z 564(M+H)+(ES+)。
4-(2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
将N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基)苯基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酰胺(210mg，0.373mmol)溶解在AcOH(2mL，34.9mmol)中，并且在90℃下搅拌8小时。对溶液进行真空蒸馏，用甲苯(3x 30ml)进行共沸，通过快速色谱对残留胶体进行两次纯化：第一次是40g柱(0-50％(DCM、MeOH、NH3/80:20:1)的DCM溶液、在DMC中上柱)，第二次是40g柱(50-100％EtOAc的己烷溶液、在甲苯中上柱)，得到无色胶体的4-(2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(91mg，44％)；室温2.09分钟(方法1)，m/z 546(M+H)+(ES+)；1H NMR(DMSO-d6)7.61(1H,dd),7.53(1H,dd),7.44-7.37(2H,m),7.17(1H,dd),7.12(1H,m),4.14(2H,t),3.83(2H,m),3.48(1H,m),3.25(3H,m),3.05(1H,dd),2.41(3H,s),2.24(3H,s),1.64-1.45(4H,m),1.32(3H,d),1.34-1.14(4H,m)。
实施例23：4-(2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯 并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
4-(2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
向4-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(0.15g，0.447mmol)、3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸(0.107g，0.537mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.374g，0.984mmol)的DMF(10mL)搅拌溶液中滴加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.234ml，1.342mmol)，并且在室温下搅拌产生的棕色溶液16小时。用水稀释混合物，并且用二乙醚(2x150mL)进行萃取。对有机层进行干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏得到棕色油体的酰胺中间产物。将油体溶解到醋酸(2mL)中并且加热到90℃32小时。将混合物蒸干，通过制备型HPLC(Waters、酸性(0.1％甲酸),Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、20-50％MeCN的水溶液)对粗产物进行纯化，得到浅棕色固体的4-(2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(72mg，32％)；室温1.84分钟(方法1)，m/z 499(M+H)+(ES+)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.64(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.30-7.19(m,3H),4.91(m,1H),3.68-3.54(m,2H),3.54-3.44(m,1H),3.24-3.11(m,3H),3.00(dd,J＝13.5,7.5Hz,1H),2.95-2.68(m,2H),2.42(s,3H),2.25(m,4H),1.67(m,1H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例24和实施例25：(R)-4-(2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑和(S)-4-(2- (1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-苯并 [d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
在80℃下对(R)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基)苯基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酰胺(191mg，0.339mmol)的醋酸(2ml)溶液加热24小时，然后在室温下静置48小时。真空去除溶剂，并且将残留物溶解在最低DCM中。通过色谱(12g二氧化硅、10-50％乙酸乙酯的异己烷溶液、梯度洗脱)对溶液进行纯化。对产物级分进行合并和真空浓缩。在乙醚中提取残留物，真空去除溶剂，得到会划损白色粘性固体的白色黏稠物的(R)-4-(2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(109mg，58％)；室温2.09分钟(方法1)，m/z 546(M+H)+(ES+)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(1H,dd),7.53(1H,dd),7.44-7.37(2H,m),7.17(1H,dd),7.12(1H,m),4.14(2H,t),3.83(2H,m),3.48(1H,m),3.25(3H,m),3.05(1H,dd),2.41(3H,s),2.24(3H,s),1.64-1.45(4H,m),1.32(3H,d),1.34-1.14(4H,m)。
实施例26和实施例27：3-(2-((R)-1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-5- (3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物和3-(2-((S)- 1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪 唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物
3-(2-((R)-1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物和3-(2-((S)-1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物
向3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(86mg，0.327mmol)[根据一般路线C制备]、DIPEA(0.057ml，0.327mmol)和HATU(124mg，0.327mmol)的DMF(2ml)搅拌溶液中加入3-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(100mg，0.311mmol)[根据一般路线B由步骤b中的3-氨基四氢噻吩1,1二氧化物盐酸盐制备而成]，并且在室温下搅拌产生的溶液。6小时45分钟后，加入3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(16mg)、DIPEA(10μl)和HATU(24mg)，在室温下搅拌生成的反应混合物18小时，用乙酸乙酯(5ml)稀释，并且用饱和NaHCO3溶液(5ml)清洗。用乙酸乙酯(2x 5ml)萃取水层，用水(5ml)、盐水(2x 5ml)清洗合并后的有机物，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到在使用时无需进一步纯化的中间产物3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((1,1-二氧四氢噻吩-3-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺。
在90℃下搅拌3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((1,1-二氧四氢噻吩-3-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺(177mg，0.312mmol)的冰醋酸溶液(3mL，52.4mmol)3天，然后在110℃下搅拌7天。将反应混合物冷却到室温。然后对反应混合物进行真空浓缩，得到残留物，通过分相器将残留物分配在DCM(5ml)与饱和NaHCO3溶液(5ml)之间。然后，真空浓缩有机相得到深黄色胶体。通过制备型HPLC(Gilson、酸性(0.1％甲酸)、酸性、Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、30-40％MeCN的水溶液)对粗产物进行纯化，然后通过硅胶色谱(12g柱、0-80％EtOAc/异己烷溶液)进行真空浓缩，得到淡黄色固体的273-(2-((S)-1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物27(30mg，17％)——室温＝2.26分钟(方法2)；m/z 550(M+H)+(ES+)；7.74(1H,d),7.67(1H,d),7.58(1H,s),7.43-7.02(1H,3H,m),3.86-3.74(1H,m),3.66(1H,q),3.60-3.50(2H,m),3.36-3.25(1H,m),3.21(1H,dd),2.98(1H,dd),2.75-2.60(1H,m),2.42(3H,s),2.31(1H,dt),2.25(3H,s),1.26(3H,d)；然后得到浅粉色固体的3-(2-((R)-1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物26(22mg，12％)——室温＝2.25分钟(方法2)；m/z 550(M+H)+(ES+)；7.75(1H,d),7.67(1H,d),7.56(1H,s),7.44-7.04(4H,m),5.74-5.59(1H,m),3.71-3.52(3H,m),3.52-3.43(1H,m),3.18(1H,dd),2.95(1H,dd),2.81-2.66(1H,m),2.66-2.55(1H,m),2.42(3H,s),2.25(3H,s),1.25(3H,d)。
实施例28：4-(2-((R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡 咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺
4-(2-((R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
将(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺(508mg，0.925mmol)溶解在醋酸(3ml)中并且加热到80℃6天。真空去除溶剂，通过反向色谱(40g C18快速色谱柱、15-75％MeCN(0.1％甲酸)的水溶液(0.1％甲酸)、梯度洗脱)对粗残留物进行纯化。对产物级分进行合并和真空浓缩。在DCM中提取残留物并且使其通过相分离柱。真空去除溶剂，向残留物中加入乙醚，再真空去除溶剂，得到米白色固体的4-(2-((R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(133mg，26％)；室温2.00分钟(方法1)，m/z 531(M+H)+(ES+)；手性HPLC(Diacel Chiralpak IA,5m,4.6x250mm，5％EtOH、19％DCM和76％异己烷+0.2％TFA的等度梯度洗脱)室温＝16.87分钟,96％de@254nm；1H NMR(DMSO-d6)δ7.69(1H,d),7.66-7.62(1H,m),7.48(1H,t),7.37(1H,d),7.22(1H,d),7.12(1H,d),5.52-5.40(1H,m),3.81-3.74(1H,m),3.74-3.64(3H,m),3.64-3.57(1H,m),3.41-3.34(1H,m),3.25-3.16(1H,m),3.07(3H,s),3.03-2.95(1H,m),2.46-2.36(4H,m),2.28-2.14(3H,m),1.28(3H,d)。
实施例29：4-(2-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡 咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
4-(2-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
将(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺(604mg，1.100mmol)溶解在醋酸(3ml)中并且加热到80℃6天。真空去除溶剂，通过反向色谱(40g C18快速色谱柱、15-75％MeCN(0.1％甲酸)的水溶液(0.1％甲酸)、梯度洗脱)对粗残留物进行纯化。对产物级分进行合并和真空浓缩。在DCM中提取残留物并且使其通过相分离柱。真空去除溶剂，向残留物中加入乙醚，再真空去除溶剂，得到米白色固体的4-(2-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(107mg，0.191mmol，产率为17.40％)；室温1.96分钟(方法1)，m/z 531(M+H)+(ES+)；手性HPLC(DiacelChiralpak IA,5m,4.6x250mm，5％EtOH、19％DCM和76％异己烷+0.2％TFA的等度梯度洗脱)室温＝15.11分钟,95％de@254nm；1H NMR(DMSO-d6)δ7.78(1H,d),7.64-7.60(1H,m),7.32(1H,t),7.29-7.24(1H,m),7.10-7.05(1H,m),6.91-6.87(1H,m),5.38-5.28(1H,m),3.86-3.74(1H,m),3.74-3.66(1H,m),3.54-3.36(2H,m),3.26-3.11(3H,m),3.10-2.96(4H,m),2.62-2.42(4H,m),2.30(3H,s),1.51(3H,d)。
实施例30：(R)-4-(2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)- 1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
(R)-4-(2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
将(R)-3-(4-氯苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺(152mg，0.295mmol)的醋酸溶液(1ml)加热到110℃并且搅拌反应混合物96小时。在冷却到室温之后，真空去除溶剂。向残留物中加入DMSO(2.5ml)。通过制备型HPLC(Varian、酸性色谱柱、20-50％MeCN的水溶液)对粗物质进行纯化。将产物级分进行合并，真空去除溶剂，然后采用乙腈对残留物进行共沸。在DCM中提取残留物并且使其通过相分离柱。真空去除溶剂，并且向残留物中加入乙醚(3ml)。在进行超声处理之后，过滤收集产生的沉淀，用乙醚(5ml)清洗，得到白色固体的(R)-4-(2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(41mg，28％)；室温1.84分钟(方法1)，m/z 499(M+H)+(ES+)；手性HPLC(DiacelChiralpak IA,5um,4.6x250mm,5％EtOH、19％DCM和76％异己烷+0.2％TFA的等度梯度洗脱)。室温＝19.65分钟,>99％ee@254nm；1H NMR(DMSO-d6)δ7.64(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.30-7.19(m,3H),4.91(m,1H),3.68-3.54(m,2H),3.54-3.44(m,1H),3.24-3.11(m,3H),3.00(dd,J＝13.5,7.5Hz,1H),2.95-2.68(m,2H),2.42(s,3H),2.25(m,4H),1.67(m,1H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例31：(S)-4-(2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)- 1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
(S)-4-(2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
将(S)-3-(4-氯苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺(252mg，0.488mmol)的醋酸溶液(1.5ml)加热到110℃并且搅拌反应混合物72小时。在冷却到室温之后，真空去除溶剂。向残留物中加入DMSO(2.5ml)。通过制备型HPLC(Varian、lab 4、酸性色谱柱、20-50％MeCN的水溶液)对粗物质进行纯化。将产物级分进行合并，真空去除溶剂，然后采用乙腈进行共沸。在DCM中提取残留物并且使其通过相分离柱。真空去除溶剂，并且向残留物中加入乙醚(3mL)。在进行研磨和超声处理之后，过滤收集产生的沉淀，用乙醚(5ml)清洗，得到白色固体的(S)-4-(2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(105mg，43％)；室温1.84分钟(方法1)，m/z 499(M+H)+(ES+)；手性HPLC(DiacelChiralpak IA,5um,4.6x250mm,5％EtOH、19％DCM和76％异己烷+0.2％TFA的等度梯度洗脱)。室温＝18.00分钟,>98％ee@254nm；H NMR(DMSO-d6)δ7.64(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.30-7.19(m,3H),4.91(m,1H),3.68-3.54(m,2H),3.54-3.44(m,1H),3.24-3.11(m,3H),3.00(dd,J＝13.5,7.5Hz,1H),2.95-2.68(m,2H),2.42(s,3H),2.25(m,4H),1.67(m,1H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例32：4-(2-((R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-((S)-1-(甲磺酰基)吡 咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
(S)-3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在干燥THF(100ml)中搅拌4-(4-氟-3-硝基苯基)-3,5-二甲基异噁唑(6.34g，26.8mmol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5g，26.8mmol)的混合物，并且加入TEA(11.23ml，81mmol)。在40℃下搅拌反应72小时，然后加热到50℃，再搅拌18小时。在冷却到室温之后，将反应混合物倒入冰水(300ml)中。用乙酸乙酯(2x 500mL)对混合物进行萃取。对合并后的有机物进行干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到深橙色油体的(S)-3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(11.57g，99％)；室温1.xx分钟(方法1)，m/z 302(M+H-Boc)+(ES+)。
(S)-3-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(S)-3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.8g，26.8mmol)溶解在水(500ml)和THF(500ml)中。加入氨水(20.90ml，537mmol)和连二亚硫酸钠(46.7g，268mmol)，并且在室温下搅拌反应18小时。加入EtOAc(500ml)，将混合物转移到分液漏斗中，依次用1M NaOH(400ml)和盐水(200ml)进行清洗。对有机相进行干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到米白色固体。采用乙醚研磨物质，过滤收集。对滤液进行真空浓缩，得到米白色的松软固体。在进行LCMS和NMR分析之后，将研磨得到的物质和从滤液中得到的物质进行合并得到米白色松软固体的(S)-3-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7.64g，20.31mmol，产率为76％)；室温1.xx分钟(方法1)，m/z 272(M+H-Boc)+(ES+)。
(S)-3-((2-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酰胺基)-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向(R)-3-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g，2.68mmol)、(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(0.64g，2.95mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(1.327g，3.49mmol)的DMF溶液(10mL)中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.172ml，6.67mmol)，并且在室温下搅拌16小时。加入额外的(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(0.16g，0.373mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.331g，0.8723mmol)，并且搅拌反应5小时。用EtOAc(80mL)稀释反应混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)清洗，再用水(20mL)和盐水(10mL)清洗，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸馏。通过硅胶色谱(40g柱、0-100％EtOAc的异己烷溶液)对粗反应混合物进行纯化，得到油体的(R)-3-((2-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酰胺基)-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.47g，96％)；室温1.92分钟(方法2)，m/z 571(M+H)+(ES+)。
(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(((S)-吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺
将(R)-3-((2-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酰胺基)-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.47g，2.57mmol)溶解在DCM(5ml)中，冷却到0℃，滴加TFA(5ml，64.9mmol)。将反应放暖到室温并且搅拌6小时。真空去除TFA，采用乙腈进行共沸，得到胶体的(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(((S)-吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺；室温1.92分钟(方法2)，m/z 471(M+H)+(ES+)。
(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺
在0℃下，向三乙胺(1.153ml，8.27mmol)和(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((R)-吡咯烷-3-基氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺(1.2g，2.068mmol)的DCM溶液(10ml)中加入甲烷磺酰氯(0.192ml，2.48mmol)。将溶液放暖到室温并且搅拌5小时。加入DMC(100ml)和水(100ml)。分离DCM，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸馏。通过Companion色谱(120g柱、0-20％MeOH/DCM)对粗产物进行纯化，得到淡黄色固体的(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(((S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺(227mg，15％)；室温2.29分钟(方法2)，m/z 549(M+H)+(ES+)。
4-(2-((R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-((S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
将(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺(222mg，0.404mmol)加入到AcOH(2ml)中并且加热到75℃16小时。将温度升高到80℃65小时。真空去除醋酸，并且采用甲苯对物质进行共沸。通过制备型HPLC(Waters、酸性(0.1％甲酸)、酸性、Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、15-35％MeCN的水溶液)对粗产物进行纯化，得到淡白色固体的4-(2-((R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-((S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(15.3mg，7％)；室温1.92分钟(方法1)，m/z 532(M+H)+(ES+)；1HNMR(DMSO-d6)δ7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(t,J＝8.1Hz,1H),7.36(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.09(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),5.42(m,1H),3.69(m,2H),3.51(m,2H),3.37(m,1H),3.16(m,1H),3.05(s,3H),3.00(m,1H)2.44(m,1H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)，一个质子不可见。
实施例33：4-(2-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-((S)-1-(甲磺酰基)吡 咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
(S)-3-((2-((S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酰胺基)-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向(R)-3-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g，2.68mmol)、(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(0.64g，2.95mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(1.327g，3.49mmol)的DMF溶液(10mL)中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.172ml，6.61mmol)，并且在室温下搅拌16小时。用EtOAc(80mL)稀释反应混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)清洗，再用水(20mL)和盐水(10mL)清洗，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸馏。通过硅胶色谱(80g柱、0-100％EtOAc的异己烷溶液)对粗反应混合物进行纯化，得到(R)-3-((2-((S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酰胺基)-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.946g，96％)；室温2.69分钟(方法2)，m/z 571(M+H)+(ES+)。
(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(((S)-吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺
将(S)-3-((2-((S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酰胺基)-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.9464g，1.657mmol)溶解在DCM(5ml)中，冷却到0℃，滴加TFA(5ml，64.9mmol)。将反应放暖到室温并且搅拌2小时。真空去除TFA，并且采用甲苯进行共沸，得到胶体1480-75-1。对反应混合物进行产物LCMS(Agilent、碱性、WatersX-Bridge C18,2.5um,4.6x30mm、碱性(0.1％碳酸氢铵)4分钟方法、5-95％MeCN/水溶液)：1480-75-1,m/z 471.1,473.2(M+H)+(ES+)；在1.62分钟，90％纯度@254nm。
(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(((S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺
在0℃下，向三乙胺(0.587ml，4.21mmol)和(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((R)-吡咯烷-3-基氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺(0.616g，1.053mmol)的DCM溶液(5ml)中加入甲烷磺酰氯(0.098ml，1.264mmol)。将溶液放暖到室温并且搅拌5小时。加入DMC(50ml)和水(20ml)。分离DCM，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸馏。通过Companion色谱(80g柱、50-100％EtOA/异己烷溶液)对粗产物进行纯化，得到淡黄色固体的(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(((S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺(448mg，0.734mmol，产率为56.1％)。通过LCMS(Waters、X-Select,Waters X-Select C18,2.5μm,4.6x30mm、酸性(0.1％甲酸)4分钟方法、5-95％MeCN/水溶液):1480-77-1,m/z(M+H)+(ES+))对产物进行分析；在2.32分钟，99％纯度@254nm.1H NMR的DMSO-d6 1480-77-1与90％下的产物结构一致。
4-(2-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-((S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
将(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺(448mg，0.816mmol)加入到醋酸(2ml)中并且加热到80℃80小时。真空去除溶剂，并且用甲苯对残留物进行三次共沸。通过制备型HPLC(Varian、酸性(0.1％甲酸)、酸性、Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、20-50％MeCN的水溶液)对粗产物进行纯化，得到淡白色固体的4-(2-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-((S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(20mg，产率为4％)；室温1.98分钟(方法1)，m/z 532(M+H)+(ES+)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(t,J＝8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝10.7,1.9Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),5.45(m,3.81-3.55(m,4H),3.45-3.33(m,1H),3.20(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),3.07(s,3H),2.98(dd,J＝13.7,7.9Hz,1H),2.45-2.35(m,1H),2.41(s,3H),2.24-2.15(m,1H),2.24(s,3H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例34：(R)-4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4- 基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
(R)-4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
向(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(0.078g，0.358mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.163g，0.429mmol)的DMF(2ml，25.8mmol)搅拌溶液中滴加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.128ml，0.716mmol)，十分钟后再加入4-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢-2H噻喃1,1-二氧化物(0.12g，0.358mmol)。在室温下搅拌产生的棕色溶液20小时。用水稀释混合物，并且用乙醚(150mL)进行萃取(X2)。对有机层进行干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏得到棕色油体的中间产物。通过硅胶色谱(40g柱、0-100％EtOAc/异己烷溶液)对粗中间产物进行纯化，得到中间产物。将中间产物溶解到醋酸(2mL)中并且加热到100℃48小时。对混合物进行减压蒸馏得到油体。通过制备型HPLC(Varian、酸性(0.1％甲酸)、酸性、Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、20-50％MeCN的水溶液)对粗产物进行纯化，得到57％ee的目标产物(手性分析：5％EtOH的19％DCM溶液和76％异己烷(0.2％TFA)等度梯度洗脱)。通过手性HPLC(Lab 1Bay 2、Diacel Chiralpak IA,5um,4.6x250mm、30分钟方法、10％EtOH&4:1异己烷/DCM+0.2％TFA、等度)对粗产物进行纯化，得到白色固体的(R)-4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(44mg)；室温2.03分钟(方法1)，m/z 517(M+H)+(ES+)；手性HPLC(Lab 1Bay 2，DiacelChiralpak IA,5um,4.6x250mm，5％EtOH、19％DCM和76％异己烷+0.2％TFA的等度梯度洗脱，室温＝19.93分钟，100％ee@254nm；1H NMR(DMSO-d6)δ7.71-7.62(2H,m),7.51(1H,t),7.44-7.31(2H,m),7.14(1H,dd),5.01(1H,t),3.72(1H,m),3.68-3.49(2H,m),3.29-3.17(3H,m),3.05(1H,dd),2.87(2H,m),2.42(3H,s),2.25(4H,m),1.31(3H,d)。
实施例35：(S)-4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4- 基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
(S)-4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
向(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(0.078g，0.358mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.163g，0.429mmol)的DMF(2ml，25.8mmol)搅拌溶液中滴加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.128ml，0.716mmol)，十分钟后再加入4-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢-2H噻喃1,1-二氧化物(0.12g，0.358mmol)。在室温下搅拌产生的棕色溶液20小时。用水稀释混合物，并且用乙醚(150mL)进行萃取(X2)。对有机层进行干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏得到棕色油体的中间产物。通过硅胶色谱(40g柱、0-100％EtOAc/异己烷溶液)对粗中间产物进行纯化。将中间产物溶解到醋酸(2mL)中并且加热到100℃48小时。对混合物进行减压蒸馏得到油体。通过制备型HPLC(Varian、酸性(0.1％甲酸)、酸性、Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、20-50％MeCN的水溶液)对粗产物进行纯化，得到45％ee的白色固体(手性分析：Chiralpac IA:5％EtOH的19％DCM溶液和76％异己烷(0.2％TFA)-等度梯度洗脱)。通过手性HPLC(Lab 1Bay 2、Diacel Chiralpak IA、5um,4.6x250mm、30分钟方法、10％EtOH&4:1异己烷/DCM+0.2％TFA等度)对粗产物进行纯化，得到白色固体的(S)-4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(53mg)；室温2.03分钟(方法1)，m/z 517(M+H)+(ES+)；手性HPLC(Lab 1Bay 2,Diacel Chiralpak IA,5um,4.6x250mm,5％EtOH、19％DCM以及76％异己烷+0.2％TFA的等度梯度洗脱:室温＝12.59分钟，100％de@254nm；1HNMR(DMSO-d6)δ7.75(1H,d),7.67(1H,d),7.50(1H,t),7.42(1H,dd),7.27(1H,dd),7.14(1H,dd),5.77-5.53(1H,m),3.69-3.59(2H,m),3.53(1H,td),3.34(2H,dq),3.19(1H,dd),2.95(1H,dd),2.80-2.68(1H,m),2.68-2.57(1H,m),2.42(3H,s),2.25(3H,s),1.25(3H,d)。
实施例36：((R)-3-(2-((R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁 唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物
(R)-3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物
向4-(4-氟-3-硝基苯基)-3,5-二甲基异噁唑(1.4g，5.93mmol)与(R)-3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物和HCl(1.017g、5.93mmol)的混合物的DMF溶液(10mL)中加入TEA(1.817ml，13.04mmol)。在70℃下搅拌混合物过夜。在冰水(100mL)中将混合物淬灭，用水清洗，得到亮橙色固体的(R)-3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(1.95g，91％)；室温1.88分钟(方法1)，m/z 352(M+H)+(ES+)。
(R)-3-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物
向连二亚硫酸钠(9.66g，55.5mmol)和氢氧化铵(15.44mL，111ml)的THF(10ml，122mmol)和水(10ml，555mmol)溶液中加入(R)-3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(1.95g,5.55mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物2小时。对反应混合物进行真空浓缩留下水层，对固体进行真空过滤，用水(500mL)清洗，用DCM/乙醚(1:1)进行研磨，真空干燥，得到粉色泡沫固体的(R)-3-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(1.22g，3.42mmol，产率为61.6％)；室温1.27分钟(方法1)，m/z 322(M+H)+(ES+)。
((R)-3-(2-((R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物
向(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(0.162g，0.747mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.284g，0.747mmol)的DMF(2ml，25.8mmol)搅拌溶液中滴加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.222ml，1.245mmol)，十分钟后再加入(R)-3-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(0.2g，0.622mmol)。在室温下搅拌产生的棕色溶液20小时。用水稀释混合物，并且用乙醚(150mL)进行萃取(X2)。对有机层进行干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏得到棕色油体的中间产物。通过硅胶色谱(40g柱、0-100％EtOAc/异己烷溶液)对粗中间产物进行纯化。将中间产物溶解到醋酸(2mL)中并且加热到80℃72小时。由于LC-MS仅显示出30％产物，所以在80℃下再加热72小时。对混合物进行减压蒸馏得到油体。先通过硅胶色谱(40g色谱柱、0-100％EtOAc/异己烷)对粗产物进行纯化，再通过制备型HPLC(Gilson、酸性(0.1％甲酸)、酸性、Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、50％等度MeCN的水溶液)进行纯化，得到白色固体的(R)-3-(2-((R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物(66mg，21％)；室温2.16分钟(方法1)，m/z 502(M+H)+(ES+)；手性HPLC(Lab 1 Bay 2,Diacel Chiralpak IA,5um,4.6x250mm,5％EtOH、19％DCM和76％异己烷+0.2％TFA的等度梯度洗脱:1404-14-1,室温＝12.59分钟,100％de@254nm；1H NMR(DMSO-d6)δ7.75(1H,d),7.67(1H,d),7.50(1H,t),7.42(1H,dd),7.27(1H,dd),7.14(1H,dd),5.77-5.53(1H,m),3.69-3.59(2H,m),3.53(1H,td),3.34(2H,dq),3.19(1H,dd),2.95(1H,dd),2.80-2.68(1H,m),2.68-2.57(1H,m),2.42(3H,s),2.25(3H,s),1.25(3H,d)。
实施例37((R)-3-(2-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁 唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物
((R)-3-(2-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物
向(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(0.162g，0.747mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.284g，0.747mmol)的DMF(2ml，25.8mmol)搅拌溶液中滴加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.222ml，1.245mmol)，十分钟后再加入(R)-3-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(0.2g，0.622mmol)。在室温下搅拌产生的棕色溶液20小时。用水稀释混合物，并且用乙酸乙酯(2x150mL)进行萃取。对有机层进行干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏得到棕色油体的中间产物。通过硅胶色谱(40g柱、0-100％EtOAc/异己烷溶液)对粗中间产物进行纯化。将中间产物溶解到醋酸(2mL)中并且加热到80℃72小时。由于LC-MS仅显示出30％产物，所以在80℃下再加热72小时。将混合物减压浓缩成油体。先通过硅胶色谱(40g色谱柱、0-100％EtOAc/异己烷)对油体进行纯化，再通过制备型HPLC(Varian、酸性(0.1％甲酸)、酸性、Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、50％等度MeCN的水溶液)进行纯化，得到白色固体的(R)-3-(2-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物(57mg，18％)；室温2.18分钟(方法1)，m/z 502(M+H)+(ES+)；手性HPLC(Diacel Chiralpak IA,5um,4.6x250mm,5％EtOH、19％DCM和76％异己烷+0.2％TFA的等度梯度洗脱:室温＝11.59分钟,100％de@254nm；1H NMR(DMSO-d6)δ7.74(1H,d),7.67(1H,d),7.51(1H,d),7.42(1H,dd),7.26(1H,dd),7.17(1H,dd),5.68(1H,dq),3.81(1H,dd),3.69-3.60(1H,m),3.60-3.49(2H,m),3.34(1H,tt),3.23(1H,dd),2.98(1H,dd),2.79-2.59(1H,m),2.41(4H,s),2.24(3H,s),1.24(3H,d)。
实施例38：(R)-3-(2-((R)-1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4- 基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物
(R)-3-(2-((R)-1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物
向(R)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸(0.139g，0.700mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.248g，0.653mmol)的DMF(3ml，38.7mmol)搅拌溶液中滴加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.250ml，1.400mmol)，十分钟后再加入(R)-3-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(0.15g，0.467mmol)。在室温下搅拌产生的棕色溶液20小时。用水稀释混合物，并且用乙酸乙酯(2x150mL)进行萃取。对有机层进行干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏得到棕色油体的中间产物。通过硅胶色谱(40g柱、0-100％EtOAc/异己烷溶液)对粗中间产物进行纯化。将中间产物溶解到醋酸(2mL)中并且加热到80℃112小时。将混合物蒸干，通过制备型HPLC(Varian、酸性(0.1％甲酸)、酸性、Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、20-50％MeCN的水溶液)对粗产物进行纯化，得到米白色固体的(R)-3-(2-((R)-1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物(27mg，0.055mmol，产率为11.71％)；室温2.02分钟(方法1)，m/z 484(M+H)+(ES+)；手性HPLC(Lab 1Bay 2,Diacel Chiralpak IA,5um,4.6x250mm,5％EtOH、19％DCM和76％异己烷+0.2％TFA的等度梯度洗脱:室温＝xx分钟,100％de@254nm；1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(1H,dd),7.67(1H,d),7.37-7.32(2H,m),7.32-7.19(3H,m),5.62(1H,t),3.64-3.52(2H,m),3.52-3.43(2H,m),3.30(2H,m),3.15(1H,dd),2.93(1H,dd),2.82-2.67(1H,m),2.67-2.52(1H,m),2.42(3H,s),2.25(3H,s),1.27(3H,dd)。
实施例39：(R)-4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯 基)丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
(R)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)苯基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酰胺
向4-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(100mg，0.298mmol)、HATU(119mg，0.313mmol)和(R)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(124mg，0.313mmol)的混合物的DMF溶液(1ml)中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(54.5μl，0.313mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物分配在DCM(20ml)与水(10ml)之间。用水(10ml)分批次清洗有机相，通过相分离柱进行收集。真空去除溶剂，通过色谱(4g二氧化硅、0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液、梯度洗脱)对松散残留物进行纯化，得到橙色黏稠物的(R)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)苯基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酰胺(162mg，0.272mmol，产率为91％)；室温2.38分钟(方法1)，m/z 584(M+H)+(ES+)。
(R)-4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
在80℃下，对(R)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)苯基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酰胺(157mg，0.269mmol)的醋酸溶液(1ml)加热6天。真空去除溶剂，并且将残留物溶解在最少DCM中。通过色谱(12g二氧化硅、10-100％乙酸乙酯的异己烷溶液、梯度洗脱)对溶液进行纯化。对产物级分进行合并和真空浓缩。将残留物转移到装有甲醇的闪烁瓶中并且真空去除溶剂，得到淡黄色固体的(R)-4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(60mg，39％)；室温2.10分钟(方法1)，m/z566(M+H)+(ES+)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.51–7.43(m,2H),7.25(d,J＝1.7Hz,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),4.93(m,1H),3.67–3.46(m,3H),3.26–3.13(m,2H),3.05(dd,J＝13.6,8.1Hz,1H),2.90–2.78(m,3H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.18(m,1H),1.81(m,1H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例40：(S)-4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯 基)丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
(S)-4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
实施例41：(S)-3-(2-((R)-1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4- 基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物
(S)-4-(2-(甲硫基)乙基)-2-苯基-4,5-二氢噁唑
在苄腈(18.0mL，185mmol)中将(S)-2-氨基-4-(甲硫基)丁-1-醇(10g，73.9mmol)和溴化锌(II)(0.50g，2.22mmol)混合在一起，并且加热到120℃45小时。通过色谱(330g二氧化硅、0-30％EtOAc/异己烷溶液)对混合物进行纯化，得到无色油体的(S)-4-(2-(甲硫基)乙基)-2-苯基-4,5-二氢噁唑(12.3g，52.8mmol，产率为71.4％)；室温1.39分钟(方法1)，m/z 222(M+H)+(ES+)。
(S)-N-(四氢噻吩-3-基)苯酰胺
将(S)-4-(2-(甲硫基)乙基)-2-苯基-4,5-二氢噁唑(12.3g，55.6mmol)溶解在1.36M HCl的醋酸(163mL,222mmol)储备液中。将溶液加热到130℃16小时。将反应混合物冷却，蒸干得到浅棕色固体。用乙醚对浅棕色固体进行研磨，得到无色松散固体的(S)-N-(四氢噻吩-3-基)苯酰胺(10.60g，46.0mmol，产率为83％)；室温1.56分钟(方法1)，m/z 208(M+H)+(ES+)。
(S)-N-(1,1-二氧四氢噻吩-3-基)苯酰胺
将(S)-N-(四氢噻吩-3-基)苯酰胺(10.60g，51.1mmol)溶解在EtOAc(200mL)中。该溶液用饱和的NaHCO3(8.59g，102mmol)的水溶液(20mL)处理，然后分批次加入m-CPBA(25.2g，112mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。在过滤去除固体之后，用偏亚硫酸钠溶液(200mL)清洗滤液。依次用NaHCO3溶液(200mL)和水(100mL)清洗有机相，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏得到粗产物。过滤收集固体，然后将该固体与粗产物合并，在二乙醚(200mL)中浆化10分钟。过滤得到白色松散固体的(S)-N-(1,1-二氧四氢噻吩-3-基)苯酰胺(11.04g，45.7mmol，产率为89％)。室温1.16分钟(方法1)，m/z 240(M+H)+(ES+)。
(S)-3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐
将(S)-N-(1,1-二氧四氢噻吩-3-基)苯酰胺(11.04g，46.1mmol)溶解在6M HCl(136mL，185mmol)中。在130℃下加热溶液13小时。将反应混合物冷却到室温并且放置在冰浴中。过滤析出的固体，用1M HCl(30mL)清洗。对水层进行减压蒸馏得到固体。使固体在二氧六环(50mL)中浆化，过滤收集，用二氧六环(10mL)清洗，得到乳白色松散固体的(S)-3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物.HCl(7.51g，41.6mmol，产率90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,3H),3.98(q,J＝7.8Hz,1H),3.55–3.37(m,2H),3.27–3.12(m,2H),2.57–2.43(m,1H),2.21(ddt,J＝13.5,9.3,8.1Hz,1H)。
(S)-3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物
向4-(4-氟-3硝基苯基)-3,5-二甲基异噁唑(4g，16.93mmol)和(S)-3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物.HCl(3.49g，20.32mmol)的混合物的DMF溶液(40mL)中加入TEA(5.90ml，42.3mmol)。在70℃下搅拌混合物18小时，然后在冰水(100mL)中淬灭。过滤收集产物，用水清洗，得到亮橙色固体的(S)-3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(5.80g，15.68mmol，产率为93％)。室温1.88分钟(方法1)，m/z 352(M+H)+(ES+)。
(S)-3-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物
向连二亚硫酸钠(28.7g，165mmol)和28％氢氧化铵水溶液(45.9ml，330mmol)的THF(100mL)与水(50mL)溶液中加入(S)-3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(5.80g，16.51mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后真空浓缩以去除有机溶剂。对剩下的水相悬浮液进行过滤，收集固体。用水(500mL)清洗固体，采用DCM/乙醚(1:1，100mL)进行共沸，得到粉色泡沫固体的(S)-3-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(3.90g，11.16mmol，产率为67.6％)；室温1.25分钟(方法1)，m/z 322(M+H)+(ES+)。
(S)-3-(2-((R)-1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物
向(R)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸(148mg，0.75mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(248mg，0.747mmol)的DMF(2mL)搅拌溶液中滴加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(222μL，1.25mmol)。在搅拌10分钟之后，加入(S)-3-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(200mg，0.622mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物20小时。用水(40mL)稀释反应混合物，用EtOAc(2 x 150mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过色谱(40g二氧化硅、0-100％EtOAc/异己烷溶液、梯度洗脱)对粗中间产物进行纯化。将纯化的产物溶解在醋酸(2mL)中，并且加热到80℃120小时。对反应混合物进行真空浓缩，通过色谱(40g二氧化硅、0-100％EtOAc/异己烷)处理，然后通过制备型HPLC(Varian、碱性(0.1％碳酸氢铵)、碱性、Waters X-BridgePrep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、20-50％MeCN的水溶液)进行纯化，得到白色固体的(S)-3-(2-((R)-1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物(28mg，9％)；室温1.96分钟(方法1)，m/z 484(M+H)+(ES+)；手性HPLC(Diacel Chiralpak IA,5um,4.6x250mm,2-50％EtOH的异己烷溶液的梯度洗脱,+0.2％TFA)室温＝33.41分钟，100％de@254nm；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77–7.69(m,1H),7.66(dd,J＝1.6,0.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.31–7.21(m,3H),5.61(p,J＝9.9,9.4Hz,1H),3.68–3.27(m,5H),3.14(dd,J＝13.6,6.5Hz,1H),2.93(dd,J＝13.7,8.2Hz,1H),2.71(qd,J＝12.9,6.3Hz,1H),2.58(dt,J＝13.5,7.0Hz,1H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例42(S)-3-(2-((R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁 唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物
(S)-3-(2-((R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物
向(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(162mg，0.747mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(248mg，0.747mmol)的DMF(2ml)搅拌溶液中滴加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(222μL，1.25mmol)。在搅拌10分钟之后，加入(S)-3-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(200mg，0.622mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物20小时。用水(40mL)稀释反应混合物，用EtOAc(2x 150mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过色谱(40g二氧化硅、0-100％EtOAc/异己烷溶液、梯度洗脱)对粗中间产物进行纯化。将纯化的产物溶解在醋酸(2mL)中，并且加热到80℃120小时。对反应混合物进行真空浓缩，通过色谱(40g二氧化硅、0-100％EtOAc/异己烷)处理，然后通过制备型HPLC(Varian、碱性(0.1％碳酸氢铵)、碱性、WatersX-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、20-50％MeCN的水溶液)进行纯化，得到白色固体的(S)-3-(2-((R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物(23mg，0.045mmol，产率为7.29％)；室温2.07分钟(方法1)，m/z 502/504(M+H)+(ES+)；手性HPLC(Diacel Chiralpak IA,5um,4.6x250mm,2-50％EtOH的异己烷溶液的梯度洗脱,+0.2％TFA)室温＝39.62分钟，100％de@254nm；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.69–7.63(m,1H),7.49(t,J＝8.1Hz,1H),7.41(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),7.26(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.14(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),5.65(ddd,J＝18.6,10.9,7.7Hz,1H),3.69–3.41(m,3H),3.43–3.27(m,2H),3.18(dd,J＝13.7,6.0Hz,1H),2.95(dd,J＝13.7,8.7Hz,1H),2.81–2.67(m,1H),2.60(dt,J＝13.8,7.2Hz,1H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例43：(S)-3-(2-((R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁 唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物
向(R)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(0.199g，0.747mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(248mg，0.747mmol)的DMF(2mL)搅拌溶液中滴加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(222μL，1.25mmol)。在搅拌10分钟之后，加入(S)-3-((2-氨基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(200mg，0.622mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物20小时。用水(40mL)稀释反应混合物，用EtOAc(2 x 150mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过色谱(40g二氧化硅、0-100％EtOAc/异己烷溶液、梯度洗脱)对粗中间产物进行纯化。将纯化的产物溶解在醋酸(2mL)中，并且加热到80℃120小时。对反应混合物进行真空浓缩，通过色谱(40g二氧化硅、0-100％EtOAc/异己烷)处理，然后通过制备型HPLC(Varian、碱性(0.1％碳酸氢铵)、碱性、Waters X-Bridge Prep-C18,5μm,19x50mm色谱柱、30-50％MeCN的水溶液)进行纯化，得到白色固体的(S)-3-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((R)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物(49mg，0.087mmol，产率为13.99％)。室温2.25分钟(方法1)，m/z 552(M+H)+(ES+)；手性HPLC(Diacel Chiralpak IA,5um,4.6x250mm,2-50％EtOH的异己烷溶液的梯度洗脱,+0.2％TFA)室温＝34.30分钟,100％de@254nm；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77–7.69(m,1H),7.66(dd,J＝1.6,0.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.31–7.21(m,3H),5.61(p,J＝9.9,9.4Hz,1H),3.68–3.27(m,5H),3.14(dd,J＝13.6,6.5Hz,1H),2.93(dd,J＝13.7,8.2Hz,1H),2.71(qd,J＝12.9,6.3Hz,1H),2.58(dt,J＝13.5,7.0Hz,1H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78–7.70(m,1H),7.69–7.64(m,1H),7.52–7.43(m,2H),7.26(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.18(dt,J＝8.7,1.2Hz,1H),5.64(ddd,J＝18.7,10.9,7.6Hz,1H),3.71–3.51(m,3H),3.46(ddd,J＝14.4,7.8,1.9Hz,1H),3.41–3.25(m,1H),3.20(dd,J＝13.7,6.0Hz,1H),2.99(dd,J＝13.7,8.5Hz,1H),2.73(dd,J＝11.9,6.4Hz,1H),2.65–2.55(m,1H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例44：(R)-4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺
在室温下，向4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯-1,2-二胺(72.4mg，0.252mmol)、(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(60mg，0.277mmol)和HATU(124mg，0.327mmol)的DMF溶液(838μl，10.83mmol)中加入DIPEA(110μl，0.629mmol)，并且在室温下搅拌15小时。用EtOAc(20mL)稀释混合物，用NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(10mL)清洗，干燥(MgSO4)，真空蒸馏。通过硅胶色谱(4g柱、0-100％EtOAc的异己烷溶液)对粗产物进行纯化，得到红色粘性胶体的(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺(115mg，83％)；室温2.33分钟(方法1)，m/z 486(M+H)+(ES+)。
(R)-4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
将(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺(115mg，0.237mmol)溶解在冰醋酸(948μl，16.56mmol)中，在80℃下搅拌5天，冷却到室温，真空浓缩。通过快速色谱(4g，0-3％(10％MeOH的DCM溶液)/DCM)对残留物进行纯化，得到粉色固体的(R)-4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(44mg，39％)；室温1.92分钟(方法1)，m/z 468(M+H)+(ES+)；手性HPLC:(Diacel Chiralpak IA,5um,4.6x250mm,50-50％EtOH的异己烷溶液的梯度洗脱+0.2％TFA)chiral HPLC agilent1100；IA色谱柱0.46cm*25cm/EtOH/i-己烷+0.2％DEA；RT 22.95mn,ee＝82％@254nm；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.45(t,J＝8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝10.7,2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.09(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),4.74-4.56(m,1H),4.05-3.94(m,2H),3.77-3.68(m,1H),3.64-3.48(m,2H),3.19(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),3.03(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),2.40(m+s,5H),2.23(s,3H),1.79-1.71(m,1H),1.38-1.31(m,1H),1.29(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例45：(S)-4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺
在室温下，向4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯-1,2-二胺(72.4mg，0.252mmol)、(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(60mg，0.277mmol)和HATU(124mg，0.327mmol)的DMF溶液(838μl，10.83mmol)中加入DIPEA(110μl，0.629mmol)，并且在室温下搅拌15小时。用EtOAc(20mL)稀释混合物，用NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(10mL)清洗，干燥(MgSO4)，真空蒸馏。通过硅胶色谱(4g柱、0-100％EtOAc的异己烷溶液)对粗产物进行纯化，得到红色粘性胶体的(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺(125mg，0.242mmol，产率为96％)；室温2.33分钟(方法1)，m/z 486(M+H)+(ES+)。
(S)-4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑
将(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺(0.125g，0.257mmol)溶解在醋酸(1.031ml，18.00mmol)中，在80℃下搅拌15小时，冷却到室温，真空浓缩。通过快速色谱(4g，0-3％(10％MeOH的DCM溶液)/DCM)对残留物进行纯化，得到粉色固体的(S)-4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(45mg，36％)；室温1.94分钟(方法1)，m/z 468(M+H)+(ES+)；手性HPLC:(Diacel ChiralpakIA,5um,4.6x250mm,Chiral HPLC agilent 1100；IA色谱柱0.46cm*25cm/EtOH/i-己烷+0.2％DEA):RT＝23.04mn,99％ee(S)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝1.7Hz,1H),7.45(t,J＝8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝10.7,2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.09(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),4.72-4.58(m,1H),4.07-3.91(m,2H),3.72(q,J＝7.0Hz,1H),3.64-3.46(m,2H),3.24-3.14(m,1H),3.03(dd,J＝13.7,7.2Hz,1H),2.40(s+m,5H),2.23(s,3H),1.76(d,J＝12.4Hz,1H),1.34(d,J＝12.4Hz,1H),1.29(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例46：生物测试
与EP300和BRD4BD1结合的表面等离子共振(BLAcore)分析
使用T200BIAcore仪器在4℃下获得与EP300和BRD4结合的化合物的BIAcore数据。通过联合捕获与胺偶联法，在NTA芯片上捕获组蛋白标记的EP300布罗莫结构域(1046-1163)和BRD4布罗莫结构域1(49-170)蛋白。首先NTA基团与30mM氯化镍螯合，然后用0.2MN-乙基-N’-(二乙基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)和0.05μM N-羟基丁二酰亚胺(NHS)进行活化。
在PBS中将布罗莫结构域蛋白稀释到9.6M，以101/分钟注入0.05％Tween-20，进行共价结合。进行乙醇胺注入以封闭表面上未反应的位点并且去除未偶联的蛋白质。典型固定化会将大约2-4kRU的蛋白质固定在表面上。
对试验化合物以工作缓冲液(running buffer)(PBS，具有0.005％Tween-20、0.1％DMSO)逐级稀释成1nM、10nM、100nM、1000nM和10000nM的溶液。全程均使用90μL/min的流速。化合物注入浓度不断上升，进行检测，穿插着缓冲液空白检测(buffer blank run)，该空白检测包括工作缓冲液的5次重复注入。
利用BIA评估(GE Healthcare)通过1:1交互模型对传感图进行分析以生成动力学的值ka和kd,，从而描述结合。由ka与kd的商数得到值KD。针对EP300和BRD4布罗莫结构域表面，对所有化合物分别检测两次，得到运动参数和亲和力参数的几何平均数。通过测试所有化合物得出值KD在0.5-10,000nM的范围内。
细胞活力检测
从ATCC(UK)得到22Rv1细胞系，并且根据供应方的建议进行培养。使用 Luminescent Cell Viability Assay试剂盒(Promega，USA)确定出代表性化合物的细胞生长抑制活性。
将22Rv1细胞系保存在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠和100单位的青霉素-100μg链霉素的RPMI 1640培养基中。在95％O2和5％CO2的潮湿气氛中，在37℃下培养细胞。在50μL生长培养基中，在多聚-D-赖氨酸(PDL)包被96孔黑色透明底培养板(VWR，UK)中，每孔接种2000个细胞。48小时后，移除培养基，用含有稀释的测试化合物的生长培养基代替。以最高浓度为10mM通过在半对数间隔DMSO储备液中逐级稀释的方式进行化合物稀释，总共稀释7次。向99μl生长培养基中加入各稀释点的1μl等分，并且向含有细胞的各孔中加入50μl，以提供最高浓度点的100μM化合物(1％DMSO)。1％DMSO处理的细胞作为高对照(high control)。
再在37℃下培养细胞72小时，根据制造商的说明书使用Luminescent Cell Viability Assay来确定细胞活力。简言之，向各个孔中加入与生长培养基的体积等量的试剂。振荡板大约2分钟，然后在室温(22℃)下培养10分钟。以每个孔1秒的积分时间，使用Envision读板仪测量发光信号。
将所有数据归一化为6个高对照的平均数。使用Dotmatics软件(UK)由5个数据的4参数对数曲线拟合计算出半抑制浓度(IC50)。对所有化合物进行测试得到在100nM-100μM(通常在100nM-30μM)范围内的IC50。
由于系统的复杂性，基于细胞的检测可能会表现出一些变化性，但是可以理解的是，这些检测的结构可以随着检测调节的变化而变化。某个水平的细胞成长抑制性表明该化合物在特定细胞中具有一定抑制活性，而低于最高浓度的抑制性的缺失并不一定表明该化合物在细胞中没有抑制活性。
实施例47：片剂组合物
重0.15g并且含有25mg本发明化合物的片剂是如下制作的：
用于10,000片剂的组合物
本发明的化合物(250g)
乳糖(800g)
玉米淀粉(415g)
滑石粉(30g)
硬脂酸镁(5g)
将本发明的化合物、乳糖和一半的玉米淀粉进行混合。然后，使混合物通过0.5mm目的筛子。将玉米淀粉(10g)悬浮在温水(90ml)中。用生成的糊状物将粉末制成颗粒。干燥颗粒，并且在1.4mm目的筛子上将颗粒打碎成小碎片。加入剩余的淀粉、滑石粉和镁，充分混合，制成片剂。
实施例48：注射剂型
将本发明的化合物溶解在大部分水(35°-40℃)中，并且酌情使用盐酸或者氢氧化钠将pH调节到4.0与7.0之间。该批料(batch)用水定容，通过无菌微孔过滤器过滤到10mL无菌琥珀色玻璃瓶(类型1)中，用无菌瓶塞密封，然后外盖密封。
实施例49：肌内注射
将本发明的化合物溶解在Glycofurol中。然后，加入并溶解苄醇，加水至3ml。通过无菌微孔过滤器过滤混合物，并且密封在3ml玻璃瓶(类型1)中。
实施例50：糖浆剂型
将本发明的化合物溶解在甘油和大部分纯净水的混合物中。然后，向该溶液中加入苯甲酸钠的水溶液，再加入山梨醇溶液，最后加入调味剂。用纯净水定容，并且混合均匀。

Claims (16)

1.一种化合物，其为分子式(I)的苯并咪唑基异噁唑：
其中：
R0和R是相同或者不同的，分别为H或者C1-6烷基；
R9、R9’和R9”是相同的或者不同的，分别为H或者F；
X为-(alk)n-、-alk-C(＝O)-NR-、-alk-NR-C(＝O)-或者-alk-C(＝O)-；
R1选自-S(＝O)2R'、未取代的或取代的碳连接的4元至6元杂环基团、以及具有如下分子式的氮连接的螺环基团：
R2和R2'是相同的或者不同的，分别为H或者C1-6烷基；或者，R2和R2'及它们附接的碳原子一起构成C3-6环烷基；
R3和R3'是相同的或者不同的，分别为H、C1-6烷基、OH或者F；
R4为苯基或者未取代的或取代的5元至12元含氮杂环芳基；
alk为C1-6亚烷基；
R'为C1-6烷基；以及
n为0或者1；
或者其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述苯并咪唑基异噁唑具有如下分子式(Ia)：
其中，R9、R9’、R9”、X、R1、R2、R2’、R3、R3’和R4分别如权利要求1中针对分子式(I)所定义的。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述苯并咪唑基异噁唑具有如下分子式(Ib)：
其中：
R9、R9'和R9”如上面针对分子式(I)所定义的；
X'为C1-3亚烷基或者-(CH2)-C(＝O)-NH-；
R2'为H、Me或者Et；
R5为H，而R6为-S(＝O)2Me；或者，R5和R6及它们附接的碳原子一起构成选自吡咯烷基、噻喃基、吡喃基和哌啶基的杂环基团，该杂环基团是未取代或者取代的；
W为C或者N；以及
R7和R8及它们附接的碳原子或氮原子一起构成选自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并吡啶基和喹喔啉基的基团，该基团是未取代或者取代的。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2(在分子式(I)和(Ia)的情况下)为H，R2’为C1-6烷基，C-R2’键为所述化合物为R对映异构体。
5.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
4-(2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；
4-(2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；
4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-(3-(甲磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；
4-(2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1-(3-(甲磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；
4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
4-(2-(1-(4-氟苯基)丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；
3,5-二甲基-4-(2-(1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑；
4-(2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；
1-(4-((2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮；
4-(2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；
4-(2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；
4-(2-(1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
4-(2-(1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
4-(2-(3,4-二氯苯乙基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
4-(2-(4-乙基苯乙基)-1-(3-(甲磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；
4-(2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；
3,5-二甲基-4-(2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑；
2-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
2-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
2-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
4-(2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；
4-(2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
(R)-4-(2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；
(S)-4-(2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；
3-(2-((R)-1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物；
3-(2-((S)-1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物；
4-(2-((R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；
4-(2-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；
(R)-4-(2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
(S)-4-(2-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
4-(2-((R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-((S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；
4-(2-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-((S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；
(R)-4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
(S)-4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
((R)-3-(2-((R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物；
((R)-3-(2-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物；
((R)-3-(2-((R)-1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物；
(R)-4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
(S)-4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
((S)-3-(2-((R)-1-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物；
((S)-3-(2-((R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物；
((S)-3-(2-((R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物；
(R)-4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；
(S)-4-(2-(1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；
及它们的药学上可接受的盐。
6.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，该制备方法包括：在乙醇水溶液中，在Pd(PPh3)4和Na2CO3的存在下，使用具有分子式(III)的硼酸对具有分子式(II)的化合物进行处理：
其中，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R9、R9’和R9”分别如上面针对分子式(I)所定义的，
分子式(III)如下所示：
其中，R0和R分别如权利要求1中针对分子式(I)所定义的。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其进一步包括：将具有分子式(I)的产物苯并咪唑基异噁唑转化成其药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，其包括药学上可接受的载体或稀释剂和作为活性成分的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其用于通过疗法治疗人体或者动物体。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其用作p300和/或CBP活性的调节剂。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其用于治疗癌症。
12.根据权利要求11使用的化合物，其中，所述癌症为表达AR的癌症。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物在制造用作p300和/或CBP活性的调节剂的药剂中的用途。
14.一种治疗癌症的方法，该方法包括：对有需要的患者给药根据权利要求1至5中任一项所述的化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述化合物与放射疗法同时或者相继地给药；或者，所述化合物与另一种或多种化疗药物同时地、相继地给药或者与另一种或多种化疗药物作为联合制剂给药。
16.一种产品，其包括：
(i)根据权利要求1至5中任一项所述的化合物；以及
(ii)化疗药物；
用于在癌症的预防或治疗处理中单独地、同时或者相继地给药。
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