CN107739319A - 一种Glecaprevir合成中间体及其胺盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种Glecaprevir合成中间体的制备方法，以环氧环戊烷为原始材料，进行开环反应生成2‑羟基‑1‑丙烯氧基环戊烷，乙酰化得到2‑乙酰氧基‑1‑丙烯氧基环戊烷，拆分后再顺次进行活化和氨基缩合，得到Glecaprevir合成中间体。本发明提供的方法反应步骤少，收率较高，总收率均高于30％，远远高于现有技术中的10％；同时成本低、环境友好、反应条件温和、操作简便、适于工业化生产。本发明还提供了一种Glecaprevir合成中间体胺盐的制备方法，同样具有收率高、反应温和、操作简便的特点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种Glecaprevir合成中间体及其胺盐的制备方法。
背景技术
2017年8月美国食品药品管理局(FDA)批准了艾伯维研发的抗丙肝新药Mavyret的上市申请。Mavyret是一种泛基因型的复方药物，可以治疗所有6种亚型的慢性丙肝患者。Mavyret由两种主要成分组成，其中一种是NS3/4A蛋白酶抑制剂Glecaprevir(100mg)；另一种是NS5A蛋白酶抑制剂Pibrentasvir(40mg)。这款新药每日只需服用一次，且不需要额外使用利巴韦林(ribavirin)，就能起到泛基因型的丙肝治疗效果。Mavyret让医生与患者有了全新的治疗方案，它高度有效，有潜力在短短8周之内治愈大部分丙肝患者，而不用考虑病毒的基因型，极大的简化了丙肝的治疗方案。该复方药物一直受到广泛关注，曾获得美国FDA颁发的突破性疗法认定，以及优先审评资格，具有广阔的市场预期值。
其中，NS3/4A蛋白酶抑制剂Glecaprevir的结构式如式Ⅰ所示，其结构复杂，由多个手性片断合成得到。
而式Ⅱ所示化合物((S)-2-(((((1R,2R)-2-(烯丙氧基)环戊氧基)羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸))是合成Glecaprevir的重要中间体，该中间体具有三个手性中心，合成难度大。
US9220748报道了一种合成式Ⅱ所示化合物的方法：以消旋的环戊二醇为原料，经过乙酰化后，水解酶拆分得到手型中间体，再通过烯丙基化反应、水解和缩合反应得到式Ⅱ所示化合物。然而，这一方法反应步骤多，收率较低，总收率约为10％。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高收率的Glecaprevir合成中间体的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种Glecaprevir合成中间体的制备方法，包含如下步骤：
(1)将环氧环戊烷、丙烯醇、催化剂和溶剂混合，进行开环反应，加入三乙胺淬灭后得到2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷；
所述催化剂为三氟化硼乙醚络合物和/或三(五氟苯基)硼乙醚络合物；
(2)所述2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、乙酰化试剂、碱和溶剂混合进行乙酰化反应，得到2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷；
所述乙酰化试剂为乙酸酐和/或乙酰氯；
所述碱为乙酸钠、乙酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或几种；
(3)将所述2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷在生物酶和缓冲液的作用下进行水解拆分，得到(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷；
所述生物酶为Lipase PS、Novozym 435、Acalase 2.4L和Acalase 2.5L中的一种或几种；
所述缓冲液为磷酸盐溶液；
(4)惰性气氛下，将所述(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷与活化试剂和溶剂混合，发生活化反应，加入冰水淬灭后得到活性中间体；
所述活化试剂为N,N'-羰基二咪唑、光气和三光气中的一种或几种；
(5)将所述活性中间体与L-叔亮氨酸、2-羟基吡啶氮氧化合物和溶剂混合，进行氨基酸缩合反应，得到Glecaprevir合成中间体。
优选的，所述开环反应的温度为-10～30℃，时间为1～3h。
优选的，所述步骤(1)中溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或几种；
所述环氧环戊烷、丙烯醇、催化剂、溶剂和三乙胺的质量比为1:(1.2～10):(0.1～1):(5～10):(1.5～2.5)。
优选的，所述乙酰化反应的温度为0～30℃，时间为12～18h。
优选的，所述步骤(2)中的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈和丙酮中的一种或几种；
所述2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、乙酰化试剂、碱和溶剂的质量比为1:(1～2):(1.2～5):(5～10)。
优选的，所述水解拆分的温度为0～40℃，时间为12～72h。
优选的，所述步骤(3)中2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷、生物酶和缓冲液的质量比为1:(0.1～1):(5～20)。
优选的，所述步骤(4)中活化反应的温度为-10～30℃，时间为1～3h；
所述溶剂为二甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的一种或几种；
所述(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、活化试剂、溶剂和冰水的质量比为1:(1.5～2):(8～12):(1～5)。
优选的，所述步骤(5)中氨基酸缩合反应的温度为20～100℃，时间为12～16h；
所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或几种；
所述(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、L-叔亮氨酸、2-羟基吡啶氮氧化合物的质量比为1:(0.8～2):(0.8～2)；
所述活性中间体和溶剂的质量比为1:(5～15)。
本发明还提供了一种Glecaprevir合成中间体胺盐的制备方法，包含如下步骤：
按照上述技术方案所述制备方法的步骤(1)～(5)制备得到Glecaprevir合成中间体；
将所述Glecaprevir合成中间体和胺进行成盐反应，得到Glecaprevir合成中间体胺盐。
本发明提供了一种Glecaprevir合成中间体的制备方法，以环氧环戊烷为原始材料，进行开环反应生成2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷，乙酰化得到2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷，拆分后再顺次进行活化和氨基缩合，得到Glecaprevir合成中间体。本发明提供的方法反应步骤少，收率较高，总收率均高于30％，远远高于现有技术中的10％；同时成本低、环境友好、反应条件温和、操作简便、适于工业化生产。本发明还提供了一种Glecaprevir合成中间体胺盐的制备方法，同样具有收率高、反应温和、操作简便的特点。
具体实施方式
本发明提供了一种Glecaprevir合成中间体的制备方法，包含如下步骤：
(1)将环氧环戊烷、丙烯醇、催化剂和溶剂混合，进行开环反应，加入三乙胺淬灭后得到2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷；
所述催化剂为三氟化硼乙醚络合物和/或三(五氟苯基)硼乙醚络合物；
(2)所述2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、乙酰化试剂、碱和溶剂混合进行乙酰化反应，得到2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷；
所述乙酰化试剂为乙酸酐和/或乙酰氯；
所述碱为乙酸钠、乙酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或几种；
(3)将所述2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷在生物酶和缓冲液的作用下进行水解拆分，得到(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷；
所述生物酶为Lipase PS、Novozym 435、Acalase 2.4L和Acalase 2.5L中的一种或几种；
所述缓冲液为pH值为5～8的磷酸盐溶液；
(4)惰性气氛下，将所述(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷与活化试剂和溶剂混合，发生活化反应，加入冰水淬灭后得到活性中间体；
所述活化试剂为N,N'-羰基二咪唑、光气和三光气中的一种或几种；
(5)将所述活性中间体与L-叔亮氨酸、2-羟基吡啶氮氧化合物和溶剂混合，进行氨基酸缩合反应，得到Glecaprevir合成中间体。
本发明将环氧环戊烷、丙烯醇、催化剂和溶剂混合，进行开环反应。在本发明中，所述催化剂优选为三氟化硼乙醚络合物和/或三(五氟苯基)硼乙醚络合物；所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或几种。本发明对所述环氧环戊烷、丙烯醇、催化剂和溶剂的来源没有任何的特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的市售的上述物质即可。
本发明优选先将丙烯醇、催化剂和溶剂混合，然后再加入环氧环戊烷；本发明优选在0～20℃温度下向上述丙烯醇、催化剂和溶剂的混合物中滴加环氧环戊烷，更优选为5～15℃，最优选为8～13℃。所述滴加过程中体系温度会发生变化，本发明对滴加所述环氧环戊烷的速率没有任何的特殊要求，以控制反应体系的温度保持在0～20℃之间即可。
在本发明中，所述开环反应的温度优选为-10～30℃，更优选为0～20℃，最优选为10～15℃；所述开环反应的时间优选为1～3h，更优选为2h。在本发明中，只要有环氧环戊烷加入到上述丙烯醇、催化剂和溶剂的混合物中，所述开环反应就开始进行，本申请所述开环反应的时间是从所有环氧环戊烷添加完毕时开始计时。
开环反应时间达到后，本发明加入三乙胺淬灭反应后得到2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷。在本发明中，加入三乙胺后淬灭反应的温度优选为-10～10℃，更优选为-5～5℃；时间优选为0.5～1h，更优选为0.6～0.8h。
在本发明中，所述环氧环戊烷、丙烯醇、催化剂、溶剂和三乙胺的质量比优选为1:(1.2～10):(0.1～1):(5～10):(1.5～2.5)，更优选为1:(3～8):(0.2～0.8):(6～9):(1.8～2.3)，最优选为1:(4～6):(0.4～0.6):(7～8):(2～2.1)。
所述淬灭结束后，本发明优选对得到的产物体系进行减压蒸馏处理，得到纯净的2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷。在本发明中，所述减压蒸馏的真空度优选为20mba，温度优选为75～80℃。本发明对所述减压蒸馏的时间没有特殊要求，能够得到纯净的目标产物即可。
本发明制备2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷的反应实质为：
得到2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷后，本发明将所述2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、乙酰化试剂、碱和溶剂混合进行乙酰化反应，得到2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷。在本发明中，所述乙酰化试剂为乙酸酐和/或乙酰氯；所述碱为乙酸钠、乙酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或几种；所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈和丙酮中的一种或几种。本发明对所述乙酰化试剂、碱和溶剂的来源没有任何的特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的市售的上述物质即可。
本发明优选先将2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、碱和溶剂混合，然后再加入乙酰化试剂；本发明更优选的先将催化剂和2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、碱、溶剂混合，然后再加入乙酰化试剂；本发明优选在0～10℃下向上述混合得到的混合物中滴加乙酰化试剂，更优选为2～8℃，最优选为4～6℃。本发明对滴加所述乙酰化试剂的速率没有任何的特殊要求，以控制反应体系的温度保持在0～10℃之间即可。在本发明明中，所述催化剂优选为4-二甲氨基吡啶(DMAP).
在本发明中，所述乙酰化反应的温度优选为0～30℃，更优选为10～20℃，最优选为14～16℃；时间优选为12～18h，更优选为14～16h。在本发明中，只要有乙酰化试剂加入到上述2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、碱和溶剂的混合物中，所述乙酰化反应就开始进行，本申请所述乙酰化反应的时间是从所有乙酰化试剂添加完毕时开始计时。
在本发明中，所述2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、乙酰化试剂、碱和溶剂的质量比优选为1:(0.1～2):(0.2～5):(5～10)，更优选为1:(1.2～1.8):(2～4):(6～9)，最优选为1:(1.4～1.6):(2.5～3):(7～8)；所述2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷和催化剂的质量比优选为(10～11):1。
本发明制备2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷的反应实质为：
得到2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷后，本发明将所述2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷在生物酶和缓冲液的作用下进行水解拆分，得到(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷。
在本发明中，所述水解拆分过程还包含溶剂，所述溶剂优选为丙酮、二甲基亚砜或四氢呋喃；所述溶剂和缓冲液的体积比优选为1:(3～7)，更优选为1:5。
在本发明中，所述生物酶为Lipase PS、Novozym 435、Acalase 2.4L和Acalase2.5L中的一种或几种；所述缓冲液为磷酸盐溶液，所述磷酸盐优选为磷酸钾和/或磷酸钠；所述缓冲液的浓度优选为0.5～1.5M。更优选为1M。本发明对所述生物酶和缓冲液的来源没有任何的特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的市售的上述物质即可。
在本发明中，所述水解拆分的温度优选为0～40℃，更优选为10～30℃，最优选为15～25℃；时间优选为12～72h，更优选为20～60h，最优选为40～50h。
本发明优选在所述水解拆分的过程中向体系中补加1.0N的氢氧化钠溶液，以维持反应体系的pH值为5～8，优选为6.8～7.1。
在本发明中，所述步骤(3)中2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷、生物酶和缓冲液的质量比优选为1:(0.1～1):(5～20)，更优选为1:(0.2～0.8):(10～15)，最优选为1:(0.4～0.6):(12～13)。
所述水解拆分结束后，本发明优选对得到的产物体系进行过滤，对过滤得到的滤液加入乙酸乙酯进行萃取。萃取后，有机相减压浓缩得到粗品即可进行下序步骤。本发明对所述减压浓缩的具体实施方式没有任何的特殊要求，采用本领域技术人员所常规使用的减压浓缩手段进行即可。
本发明所述水解拆分过程的反应实质为：
水解拆分后，本发明在惰性气氛下，将所述(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷与活化试剂和溶剂混合，发生活化反应。在本发明中，所述惰性气氛优选为氮气气氛；所述活化试剂优选为N,N'-羰基二咪唑(CDI)、光气和三光气中的一种或几种；所述溶剂优选为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的一种或几种。本发明对所述活化试剂和溶剂的来源没有任何的特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的市售的上述物质即可。
本发明优选先将活化试剂和部分溶剂混合，然后再加入拆分产物与剩余溶剂的混合物。本发明优选在0～5℃下添加拆分产物与剩余溶剂的混合物，以避免反应放热导致的温度急剧升高，更优选为1～4℃，最优选为2～3℃。
在本发明中，所述步骤(4)中活化反应的温度优选为-10～30℃，更优选为0～20℃，最优选为10～15℃；时间优选为1～3h，更优选为2h。在本发明中，只要有拆分产物与剩余溶剂的混合物加入到上述活化试剂和部分溶剂的混合物中，所述活化反应就开始进行，本申请所述活化反应的时间是从所有拆分产物与剩余溶剂的混合物添加完毕时开始计时。
所述活化反应时间达到后，本发明向反应体系中加入冰水淬灭后得到活性中间体。在本发明中，所述(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、活化试剂、溶剂和冰水的质量比优选为1:(1.5～2):(8～12):(1～5)，更优选为1:(1.6～1.9):(9～11):(2～4)，最优选为1:(1.7～1.8):10:3。
所述淬灭结束后，本发明优选向淬灭体系中添加正己烷来萃取活性中间体。在本发明中，所述活化试剂和正己烷的质量比优选为(1.5～2):(5～10)，更优选为(1.6～1.8):(6～8)。本发明对所述萃取的实施方式没有任何的特殊要求，采用本领域技术人员所常用的萃取方法进行即可。
所述萃取结束后，本发明优选对萃取得到的有机相进行蒸干处理。本发明对所述蒸干处理的实施方式没有任何的特殊要求，采用本领域技术人员所常用的蒸干方法进行即可。
得到活性中间体后，本发明将所述活性中间体与L-叔亮氨酸、2-羟基吡啶氮氧化合物和溶剂混合，进行氨基酸缩合反应，得到Glecaprevir合成中间体。在本发明中，所述溶剂优选为N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或几种。本发明对所述L-叔亮氨酸、2-羟基吡啶氮氧化合物和溶剂的来源没有任何的特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的市售来源的上述物质即可。
在本发明中，所述(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、L-叔亮氨酸、2-羟基吡啶氮氧化合物的质量比优选为1:(0.8～2):(0.8～2)；更优选为1:(1～1.8):(1～1.8)，最优选为1:(1.2～1.5):(1.2～1.5)；所述活性中间体和溶剂的质量比优选为1:(5～15)，更优选为1:(8～13)，最优选为1:(10～11)。
在本发明中，所述步骤(5)中氨基酸缩合反应的温度优选为20～100℃，更优选为40～80℃，最优选为50～60℃；时间优选为12～16h，更优选为13～15h。
所述氨基酸缩合反应结束后，本发明优选向产物体系中加入甲基叔丁基醚(MTBE)，所述甲基叔丁基醚和L-叔亮氨酸的O质H量比优选为(5～10):(1～1.8)O，更优选为(6～9):(1.2～1.6)，最优选为(7～8):(1.3～1.4)。
加入甲基叔丁基醚后，本发明优选顺次对得到的体系进行水洗萃取、甲基叔丁基醚萃取和饱和食盐水萃取，以得到纯净4的Glecaprevir合成中间体。
在本发明中，所述Glecaprevir合成中间体具体的为(S)-2-(((((1R,2R)-2-(烯丙氧基)环戊氧基)羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸)，其结构式如式Ⅱ所示：
本发明还提供了一种Glecaprevir合成中间体胺盐的制备方法，包含如下步骤：
按照上述制备方法的步骤(1)～(5)制备得到Glecaprevir合成中间体；
将所述Glecaprevir合成中间体和胺进行成盐反应，得到Glecaprevir合成中间体胺盐。
在本发明中，所述胺优选为叔丁胺、二环已基胺、R-苯乙胺和2-丁胺中的一种或几种。
在本发明中，所述成盐反应优选在甲基叔丁基醚溶剂中进行，所述胺和L-叔亮氨酸的质量比优选为(1～1.5):1，更优选为(1.2～1.3):1；所述胺的质量和甲基叔丁基醚溶剂的体积比优选为(1～1.5)g:(10～15)mL，更优选为(1.2～1.3)g:(12～13)mL。
在本发明中，所述成盐反应包含顺次进行的一级保温阶段和二级保温阶段，所述一级保温阶段的温度优选为40～50℃，更优选为42～48℃，最优选为45～46℃；所述一级保温阶段的时间优选为1～3h，更优选为2h；所述二级保温阶段的温度优选为20～30℃，更优选为22～28℃，最优选为24～26℃；所述二级保温阶段的时间优选为5～6h，更优选为5.5h。
所述成盐反应结束后，本发明优选在惰性气氛下对产物体系进行过滤处理，得到固体产物；然后使用甲基叔丁基醚对所述固体产物进行洗涤，对洗涤后的固体产物进行干燥，得到纯净的Glecaprevir合成中间体胺盐。在本发明中，所述惰性气氛优选为氮气；所述干燥的温度优选为30～40℃，更优选为34～36℃；所述干燥的时间优选为8～10h。
下面结合实施例对本发明提供的Glecaprevir合成中间体及其胺盐的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
向反应瓶中依次加入1.4L丙烯醇，82mL三氟化硼乙醚溶液，15L二氯甲烷，搅拌均匀。降温至10℃，滴加0.52L的环氧环戊烷，维持温度在10℃。滴加完成，维持该温度搅拌3h。GC跟踪反应完全后，滴加1.4L三乙胺淬灭反应，加压浓缩溶剂后蒸馏得到无色油状物(6.17g，75.8％)。
对得到的无色油状物进行核磁检测检测结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.06(m,1H),5.42(m,1H),5.30(m,1H),4.20(m,1H),4.15(m,2H),3.78(m,1H),2.06(m,1H),1.73(m,J＝4H),1.45(m,1H).检测结果表明，得到的无色油状物为目标产物2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷。
向反应瓶中依次加入13.4g上述步骤得到的2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷，11.6g乙酸钠，1.3gDMAP和54mL二氯甲烷，搅拌均匀。降温至10℃，滴加乙酸酐11.6g。滴加完毕后，在20℃下搅拌12h。GC检测反应结束后，过滤。滤液加入20mL饮用水，分层，水相用30mL二氯甲烷萃取一次。有机相合并，减压浓缩得到2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷(12g,70％)。
2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷的核磁结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.06(m,1H),5.42(m,1H)5.36(m,1H),5.09(m,1H),4.13(d,2H),4.04(m,1H),2.15(m,1H),2.02(s,3H),1.90(m,1H),1.82–1.58(m,3H),1.45(m,1H).
向反应瓶中一次加入pH＝7.0的40L磷酸钾缓冲溶液，8L丙酮，3.4kg上述步骤得到的2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷，400g Lipase PS。反应体系维持10℃，搅拌反应12h。GC检测反应完成后，过滤。滤液加入乙酸乙酯(10L x 2)萃取。合并有机相，浓缩有机相得到粗品，粗品不进行纯化直接用于下一步(ee值:99.0％)。
取少量产物样品经过硅胶纯化，检测鉴定为拆分后产物，核磁结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.06(m,1H),5.42(m,1H),5.30(m,1H),4.20(m,1H),4.15(m,2H),3.78(m,1H),2.06(m,1H),1.73(m,J＝4H),1.45(m,1H).)
氮气保护下，向三口瓶中加入3.0g CDI,19mL 2-甲基四氢呋喃，搅拌均匀后。降温至0℃，滴加2.0g上述步骤得到的拆分产物的4mL 2-甲基四氢呋喃溶液。滴毕，升温至25℃搅拌2h。GC检测反应完全后，滴加冰水淬灭反应。加入正己烷10mL萃取。有机相浓缩干后，加入13g N-甲基吡咯烷酮稀释并转入到干净的三口瓶中。加入1.0g L-叔亮氨酸和0.27g 2-羟基吡啶氮氧化合物。在60℃下，搅拌反应12h。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(15mL x2)，用水(10mL)萃取。有机相水洗两次，饱和食盐水洗一次，有机相浓缩至3V-5V，停止浓缩，得到Glecaprevir合成中间体。
实施例2
向反应瓶中依次加入1.4L丙烯醇，82mL三氟化硼乙醚溶液，15L二氯甲烷，搅拌均匀。降温至20℃，滴加0.52L的环氧环戊烷，维持温度在20℃。滴加完成，在30℃下搅拌3h。GC跟踪反应完全后，滴加1.4L三乙胺淬灭反应，加压浓缩溶剂后蒸馏得到无色油状物2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷。
向反应瓶中依次加入13.4g上述步骤得到的2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷，11.6g乙酸钠，1.3gDMAP和54mL二氯甲烷，搅拌均匀。降温至0℃，滴加乙酸酐11.6g。滴加完毕后，在10℃下搅拌18h。GC检测反应结束后，过滤。滤液加入20mL饮用水，分层，水相用30mL二氯甲烷萃取一次。有机相合并，减压浓缩得到2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷。
向反应瓶中一次加入pH＝7.0的40m L磷酸钾缓冲溶液，8m L丙酮，4g上述步骤得到的2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷，400mg Novozym 435。反应体系维持40℃，搅拌反应30h。GC检测反应完成后，过滤。滤液加入乙酸乙酯(20mLx 2)萃取。合并有机相，浓缩有机相得到粗品，粗品不进行纯化直接用于下一步(ee值:94.0％)。取少量产物样品经过硅胶纯化，检测鉴定为拆分后产物。
氮气保护下，向三口瓶中加入3.0g CDI,19mL 2-甲基四氢呋喃，搅拌均匀后。降温至5℃，滴加2.0g上述步骤得到的拆分产物的4mL 2-甲基四氢呋喃溶液。滴毕，升温至10℃搅拌2h。GC检测反应完全后，滴加冰水淬灭反应。加入正己烷10mL萃取。有机相浓缩干后，加入13g N-甲基吡咯烷酮稀释并转入到干净的三口瓶中。加入1.0g L-叔亮氨酸和0.27g 2-羟基吡啶氮氧化合物。在100℃下，搅拌反应12h。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(15mL x2)，用水(10mL)萃取。有机相水洗两次，饱和食盐水洗一次，有机相浓缩至3V-5V，停止浓缩，得到Glecaprevir合成中间体。
实施例3
向反应瓶中依次加入1.4L丙烯醇，82mL三氟化硼乙醚溶液，15L二氯甲烷，搅拌均匀。降温至0℃，滴加0.52L的环氧环戊烷，维持温度在0℃。滴加完成，在10℃下搅拌3h。GC跟踪反应完全后，滴加1.4L三乙胺淬灭反应，加压浓缩溶剂后蒸馏得到无色油状物2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷。
向反应瓶中依次加入13.4g上述步骤得到的2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷，11.6g乙酸钠，1.3gDMAP和54mL二氯甲烷，搅拌均匀。降温至5℃，滴加乙酸酐11.6g。滴加完毕后，在30℃下搅拌14h。GC检测反应结束后，过滤。滤液加入20mL饮用水，分层，水相用30mL二氯甲烷萃取一次。有机相合并，减压浓缩得到2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷。
向反应瓶中一次加入pH＝8.0的400mL磷酸钠缓冲溶液，80mL丙酮，40g上述步骤得到的2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷，40mLAcalase 2.4L。反应体系维持30℃，搅拌反应72h。GC检测反应完成后，过滤。滤液加入乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。合并有机相，浓缩有机相得到粗品，粗品不进行纯化直接用于下一步(ee值:95.0％)。取少量产物样品经过硅胶纯化，检测鉴定为拆分后产物。
氮气保护下，向三口瓶中加入3.0g CDI,19mL 2-甲基四氢呋喃，搅拌均匀后。降温至0℃，滴加2.0g上述步骤得到的拆分产物的4mL 2-甲基四氢呋喃溶液。滴毕，升温至0℃搅拌2h。GC检测反应完全后，滴加冰水淬灭反应。加入正己烷10mL萃取。有机相浓缩干后，加入13g N-甲基吡咯烷酮稀释并转入到干净的三口瓶中。加入1.0g L-叔亮氨酸和0.27g 2-羟基吡啶氮氧化合物。在20℃下，搅拌反应12h。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(15mL x 2)，用水(10mL)萃取。有机相水洗两次，饱和食盐水洗一次，有机相浓缩至3V-5V，停止浓缩，得到Glecaprevir合成中间体。
实施例4
以实施例1所得Glecaprevir合成中间体为原料，补加甲基叔丁基醚至10V，有机相转移至100mL反应瓶中。升温至45℃，滴加配制好的叔丁胺(1.2g)的甲基叔丁基醚(12mL)溶液。滴加结束后，45℃保温反应2h。缓慢降温至25℃并搅拌5h。保温结束后，在氮气保护下，过滤，滤饼用2.0g甲基叔丁基醚洗涤。滤饼于35℃下减压干燥9h，得到4.5g Glecaprevir合成中间体的叔丁胺盐，为白色固体，收率85％。
MS calcd for C15H25NO5(M+H)+300.0,found 300.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.88(ddd,J＝22.6,10.6,5.4Hz,1H),5.41(d,J＝9.0Hz,1H),5.25(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.18–5.12(m,1H),4.92(d,J＝5.9Hz,1H),4.02(m,2H),3.80(t,J＝7.0Hz,2H),2.31–1.83(m,2H),1.64(m,4H),1.32(s,9H),0.98(s,9H).
经计算可知，本申请实施例1～3制备Glecaprevir合成中间体的收率均高于50％，远远高于现有技术中30％的水平。
由以上实施例可知，本发明提供了一种Glecaprevir合成中间体的制备方法，以环氧环戊烷为原始材料，进行开环反应生成2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷，乙酰化得到2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷，拆分后再顺次进行活化和氨基缩合，得到Glecaprevir合成中间体。本发明提供的方法反应步骤少，收率较高，总收率均高于30％，远远高于现有技术中的10％；同时成本低、环境友好、反应条件温和、操作简便、适于工业化生产。本发明还提供了一种Glecaprevir合成中间体胺盐的制备方法，同样具有收率高、反应温和、操作简便的特点。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种Glecaprevir合成中间体的制备方法，包含如下步骤：
(1)将环氧环戊烷、丙烯醇、催化剂和溶剂混合，进行开环反应，加入三乙胺淬灭后得到2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷；
所述催化剂为三氟化硼乙醚络合物和/或三(五氟苯基)硼乙醚络合物；
(2)所述2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、乙酰化试剂、碱和溶剂混合进行乙酰化反应，得到2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷；
所述乙酰化试剂为乙酸酐和/或乙酰氯；
所述碱为乙酸钠、乙酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或几种；
(3)将所述2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷在生物酶和缓冲液的作用下进行水解拆分，得到(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷；
所述生物酶为Lipase PS、Novozym 435、Acalase 2.4L和Acalase 2.5L中的一种或几种；
所述缓冲液为磷酸盐溶液；
(4)惰性气氛下，将所述(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷与活化试剂和溶剂混合，发生活化反应，加入冰水淬灭后得到活性中间体；
所述活化试剂为N,N'-羰基二咪唑、光气和三光气中的一种或几种；
(5)将所述活性中间体与L-叔亮氨酸、2-羟基吡啶氮氧化合物和溶剂混合，进行氨基酸缩合反应，得到Glecaprevir合成中间体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述开环反应的温度为-10～30℃，时间为1～3h。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或几种；
所述环氧环戊烷、丙烯醇、催化剂、溶剂和三乙胺的质量比为1:(1.2～10):(0.1～1):(5～10):(1.5～2.5)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙酰化反应的温度为0～30℃，时间为12～18h。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈和丙酮中的一种或几种；
所述2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、乙酰化试剂、碱和溶剂的质量比为1:(1～2):(1.2～5):(5～10)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解拆分的温度为0～40℃，时间为12～72h。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷、生物酶和缓冲液的质量比为1:(0.1～1):(5～20)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中活化反应的温度为-10～30℃，时间为1～3h；
所述溶剂为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的一种或几种；
所述(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、活化试剂、溶剂和冰水的质量比为1:(1.5～2):(8～12):(1～5)。
9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中氨基酸缩合反应的温度为20～100℃，时间为12～16h；
所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或几种；
所述(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、L-叔亮氨酸、2-羟基吡啶氮氧化合物的质量比为1:(0.8～2):(0.8～2)；
所述活性中间体和溶剂的质量比为1:(5～15)。
10.一种Glecaprevir合成中间体胺盐的制备方法，包含如下步骤：
按照权利要求1～9任意一项所述制备方法的步骤(1)～(5)制备得到Glecaprevir合成中间体；
将所述Glecaprevir合成中间体和胺进行成盐反应，得到Glecaprevir合成中间体胺盐。
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| CN108329332A (zh) * | 2018-03-16 | 2018-07-27 | 安徽华昌高科药业有限公司 | 一种制备Glecaprevir的方法 |
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| CN103209703A (zh) * | 2010-09-21 | 2013-07-17 | 益安药业 | 大环脯氨酸衍生的hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
| CN105849118A (zh) * | 2013-12-23 | 2016-08-10 | 吉利德科学公司 | 大环hcv ns3抑制三肽的合成 |
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