CN107722005B - 一种帕伯克利的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种帕伯克利的精制方法，包括(1)将帕伯克利粗品加入到去离子水中，加热至40～70℃溶解完全，冷却至0～5℃析出固体，过滤，得到帕伯克利粗品；(2)加入乙醇与2‑丁酮混合有机溶剂，加热回流至完全溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液降温至5℃～10℃，静止析晶；(3)过滤，用乙醇进行淋洗晶体，干燥，得到精制的帕伯克利。通过本发明的精制方法，所得的帕伯克利纯度能够达到99.9％以上，总杂质和单个杂质分别控制在0.1％，0.05％以内，产品的质量得到了显著的提高，且精制过程操作简便，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及抗肿瘤药物帕伯克利的精制方法。
背景技术
帕伯克利(Palbociclib)是由辉瑞(Pfizer)公司开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，2013年4月获得美国FDA的“突破性疗法”资格。由于其III期临床上的良好表现，辉瑞公司于2014年8月向美国FDA提交上市申请，并获得优先审查资格，用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。该药的研究成功将为转移性乳腺癌患者提供又一个重要的新选择。
帕伯克利(Palbociclib，I)的化学名为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，其结构式为：
现有技术的制备方法，步骤繁琐，副反应多，不适合工业生产；或者收率低，浪费原材料，提高生产成本。另外，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。现有技术对此没有公开专门的纯化方法，因此有必要对这样不合格的产品或粗品进一步进行纯化，以提高产品的收率及纯度。本领域迫切需要研究出一种低成本、高收率、适用于大生产的帕伯克利的精制方法，以克服上述缺点。
本发明需要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种帕伯克利的纯化方法，该方法简单，产品纯度高，收率高，易于工业化生产。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，提高帕伯克利纯度，本明提供了一种帕伯克利的精制方法，能够提高产品质量，适合于工业化大生产。
一般而言，常规分离方法有，例如包括反应混合物的冷却，然后经过滤收集结晶的方法；包括加热结晶，并用溶剂洗涤，然后蒸馏除去溶剂并冷却获得结晶的方法；溶剂萃取法；稀释法；重结晶法；柱色谱；制备薄层色谱等方法。而各种分离纯化方法以及多种条件参数又可能存在多种多样组合性和不可预测性。
申请人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，意外发现了一种帕伯克利的精制方法，令人惊奇地获得了高产率高纯度的产品。
本发明提供的精制方法适用于目前已知合成方法所制得的帕伯克利粗品、市售的帕伯克利原料药或本发明技术方案制备的帕伯克利粗品的精制，本发明人经过研究发现，通过包括如下处理步骤的制备方法，能够大幅度提高原料药帕伯克利的纯度：
(1)将帕伯克利粗品加入到去离子水中，加热至40～70℃溶解完全，冷却至0～5℃析出固体，过滤，得到帕伯克利粗品；
(2)加入乙醇与2-丁酮混合有机溶剂，加热回流至完全溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液降温至5℃～10℃，静止析晶；
(3)过滤，用乙醇进行淋洗晶体，真空干燥得到精制的帕伯克利。
以下具体描述本发明。
步骤(1)中帕伯克利与去离子水的质量体积比为1:1～60g/mL。
步骤(2)中，混合有机溶剂与去离子水的体积比为1～80:1，乙醇与2-丁酮的体积比为2～4:1，活性炭脱色时间为10～30min。
优选地，称取帕伯克利粗品30g，加入900mL去离子水，加热至60℃溶解完全，冷却至0～5℃析出固体，过滤，加入乙醇720mL与2-丁酮180mL，加热回流至完全溶解，加入活性炭脱色30min，过滤，滤液降温至5℃～10℃，静止析晶1h；过滤，用乙醇进行淋洗，真空干燥，得到精制的帕伯克利。
本发明的帕伯克利粗品的合成过程包括如下步骤：
步骤a为乙酰基丙二酸二乙酯(Ⅱ)与化合物Ⅲ在乙醇钠及乙醇中成环反应制得化合物Ⅳ；步骤b为化合物Ⅳ与三氯氧磷在甲苯溶剂反应，反应结束，冷却，析晶，过滤，制得化合物Ⅴ；步骤c为化合物Ⅴ与乙酰乙酸乙酯在氢氧化钠、异丙醇于40-50℃搅拌30min，加入环戊胺进行“一锅法”反应制得化合物Ⅶ；步骤d化合物Ⅶ在氯化钯加氢条件下反应制得终产品帕伯克利(Ⅰ)。
其中，步骤a乙酰基丙二酸二乙酯与乙醇的质量体积比为1:10～15g/mL，乙酰基丙二酸二乙酯(Ⅱ)与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1～1.1。
步骤b于步骤a制得化合物Ⅳ中依次加入三氯氧磷、甲苯、N，N-二甲基胺搅拌回流2h，冷却至25～30℃，倒入冰水中析晶，过滤，制得化合物Ⅴ。
步骤c于步骤b制得的化合物Ⅴ中加入乙酰乙酸乙酯、氢氧化钠，异丙醇，于40-50℃搅拌30min，加入环戊胺，搅拌回流3h，过滤，得到化合物Ⅶ。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的效果：
1.该方法可制备高纯度的帕伯克利，其总杂控制在0.1％以下，单杂控制在0.05％以下。
2.本发明制备的帕伯克利粗品的合成工艺，整条合成路线，反应容易操作，工艺路线简单，每一步副产物低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。其中，N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(Ⅲ)的制备参见文献WO2006095159的制备方法。
实施例1
(1)帕伯克利粗品的合成
a、于三口瓶中依次加入化合物Ⅱ20.2g、化合物Ⅲ22g、乙醇钠0.2mol和无水乙醇202mL，搅拌40-50℃条件反应5h。减压除去溶剂，剩余物用蒸馏水600mL进行洗涤,然后滴加10％的盐酸，析出固体，过滤，得化合物Ⅳ；
b、于上述制得化合物Ⅳ中依次加入三氯氧磷0.279mol，甲苯200mL，N，N-二甲基胺0.15mol搅拌回流2h。冷却至25～30℃，倒入冰水中析晶，过滤制得化合物Ⅴ；
c、于上述制得的化合物Ⅴ中加入乙酰乙酸乙酯11.28g、乙醇钠0.173mol，异丙醇200mL，于40-50℃搅拌30min，再加入环戊胺6.71g(0.0788mol，分子量85.15)，搅拌回流3h，过滤，得到化合物Ⅶ；
d、将反应瓶抽真空并用氢气置换3次，在氢气条件下加入无水乙醇6.5mL，氯化钯的乙醇溶液13.5mL(3.2×10-3M)，氢氧化钠2.90g(0.0724mol，分子量40)和化合物Ⅶ34.90g(0.0724mol)。反应在常压氢气中进行，反应温度为40-50℃，经4h反应，过滤，得帕伯克利粗品34.82g。
(2)帕伯克利的精制
取上述帕伯克利粗品30g，加入30mL去离子水，加热至40℃溶解完全，冷却至0～5℃析出固体，过滤，加入乙醇20mL与2-丁酮10mL，加热回流至完全溶解，加入活性炭脱色10min，过滤，滤液降温至5℃～10℃，静止析晶1h；过滤，用乙醇进行淋洗，真空干燥得到帕伯克利的精品27.08g，收率90.2％,纯度99.91％。
实施例2
(1)帕伯克利粗品的合成
a、于三口瓶中依次加入化合物Ⅱ20.2g、化合物Ⅲ2.42g、乙醇钠0.2mol和无水乙醇202mL，搅拌40-50℃条件反应5h。减压除去溶剂，剩余物用蒸馏水600mL进行洗涤,然后滴加10％的盐酸，析出固体，过滤，得化合物Ⅳ；
b、于上述制得化合物Ⅳ中依次加入化合物Ⅳ30.86g,三氯氧磷0.279mol，甲苯200mL，N，N-二甲基胺0.15mol搅拌回流2h。冷却至25～30℃，倒入冰水中析晶，过滤，制得化合物Ⅴ；
c、于上述制得的化合物Ⅴ中加入乙酰乙酸乙酯11.28g、乙醇钠0.173mol，异丙醇200mL，于40-50℃搅拌30min，再加入环戊胺6.71g，搅拌回流3h，过滤，得到化合物Ⅶ；
d、将反应瓶抽真空并用氢气置换3次，在氢气条件下加入无水乙醇6.5mL，氯化钯的乙醇溶液13.5mL(3.2×10-3M)，氢氧化钠2.90g和化合物Ⅶ34.90g。反应在常压氢气中进行，反应温度为40-50℃，经4h反应，过滤，得帕伯克利粗品35.28g。
(2)帕伯克利的精制
取上述帕伯克利粗品30g，加入1.8L去离子水，加热至50℃溶解完全，冷却至0～5℃析出固体，过滤，加入乙醇1200mL与2-丁酮600mL，加热回流至完全溶解，加入活性炭脱色10min，过滤，滤液降温至5℃～10℃，静止析晶1h；过滤，用乙醇进行淋洗，真空干燥得到帕伯克利的精品28.10g，收率93.6％，纯度99.93％。
实施例3
(1)帕伯克利粗品的合成
a、于三口瓶中依次加入化合物Ⅱ20.2g、化合物Ⅲ22g、乙醇钠0.2mol和无水乙醇303mL，搅拌40-50℃条件反应5h。减压除去溶剂，剩余物用蒸馏水600mL进行洗涤,然后滴加10％的盐酸，析出固体，过滤，得化合物Ⅳ；
b、于上述制得化合物Ⅳ中依次加入化合物Ⅳ30.86g,三氯氧磷0.279mol，甲苯200mL，N，N-二甲基胺0.15mol搅拌回流2h。冷却至25～30℃，倒入冰水中析晶，过滤，制得化合物Ⅴ；
c、于上述制得的化合物Ⅴ中加入乙酰乙酸乙酯11.28g、乙醇钠0.173mol，异丙醇200mL，于40-50℃搅拌30min，再加入环戊胺6.71g，搅拌回流3h，过滤，得到化合物Ⅶ；
d、将反应瓶抽真空并用氢气置换3次，在氢气条件下加入无水乙醇6.5mL，氯化钯的乙醇溶液13.5mL(3.2×10-3M)，氢氧化钠2.90g和化合物Ⅶ34.90g。反应在常压氢气中进行，反应温度为40-50℃，经4h反应，过滤，得帕伯克利粗品35.28g。
(2)帕伯克利的精制
取上述帕伯克利粗品30g，加入900mL去离子水，加热至60℃溶解完全，冷却至0～5℃析出固体，过滤，加入乙醇720mL与2-丁酮180mL，加热回流至完全溶解，加入活性炭脱色30min，过滤，滤液降温至5℃～10℃，静止析晶1h；过滤，用乙醇进行淋洗，真空干燥得到帕伯克利的精品28.99g，收率96.6％，纯度99.97％。
实施例4
(1)帕伯克利粗品的合成
a、于三口瓶中依次加入化合物Ⅱ20.2g、化合物Ⅲ2.42g、乙醇钠0.2mol和无水乙醇303mL，搅拌40-50℃条件反应5h。减压除去溶剂，剩余物用蒸馏水600mL进行洗涤,然后滴加10％的盐酸，析出固体，过滤，得化合物Ⅳ；
b、于上述制得化合物Ⅳ中依次加入化合物Ⅳ30.86g,三氯氧磷0.279mol，甲苯200mL，N，N-二甲基胺搅拌回流2h。冷却至25～30℃，倒入冰水中析晶，过滤，制得化合物Ⅴ；
c、于上述制得的化合物Ⅴ中加入乙酰乙酸乙酯11.28g、乙醇钠0.173mol，异丙醇200mL，于40-50℃搅拌30min，再加入环戊胺6.71g，搅拌回流3h，过滤，得到化合物Ⅶ；
d、将反应瓶抽真空并用氢气置换3次，在氢气条件下加入无水乙醇6.5mL，氯化钯的乙醇溶液13.5mL(3.2×10-3M)，氢氧化钠2.90g和化合物Ⅶ34.90g。反应在常压氢气中进行，反应温度为40-50℃，经4h反应，过滤，得帕伯克利粗品36.02g。
(2)帕伯克利的精制
取上述帕伯克利粗品30g，加入1.8L去离子水，加热至70℃溶解完全，冷却至0～5℃析出固体，过滤，加入乙醇1440mL与2-丁酮600mL，加热回流至完全溶解，加入活性炭脱色30min，过滤，滤液降温至5℃～10℃，静止析晶1h；过滤，用乙醇进行淋洗，真空干燥得到帕伯克利的精品29.13g，收率97.1％，纯度99.98％。
试验对比例
本试验例目的在于：比较本发明的精制方法制得的帕伯克利与现有技术的制得的帕伯克利杂质情况。
样品1：按照专利CN201510790622.3方法制备的帕伯克利；
样品2：按照专利CN201510578741.2方法制备的帕伯克利；
样品3：按照专利CN201510210595.8方法制备的帕伯克利；
样品4：按照专利CN201410691233.0方法制备的帕伯克利；
样品5：按照专利CN201410693091.1方法制备的帕伯克利；
样品6：天津华洛康生物科技有限公司市售的粗品，按照本发明实施例4精制
方法进行制备；
样品7：济南宝兆医药科技有限公司市售的粗品，按照本发明实施例4精制方
法进行制备；
检测结果见下表：
表1帕伯克利产品杂质情况对比
从表中结果比较可知，本发明的精制方法得到的帕伯克利产品能够将总杂质含量控制在0.1％以下，最大单个杂质含量控制在0.05％以下；且现有技术合成的粗品通过本发明精制方法进行精制，也可以将产品杂质含量控制在0.1％以下，最大单个杂质含量控制在0.05％以下。
Claims (7)
1.一种帕伯克利的精制方法，包括帕伯克利粗品的合成和帕伯克利的精制，其特征在于，所述的帕伯克利的精制方法包括如下步骤：
(1)将帕伯克利粗品加入到去离子水中，加热至40～70℃溶解完全，冷却至0～5℃析出固体，过滤，得到帕伯克利粗品；
(2)加入乙醇与2-丁酮混合有机溶剂，加热回流至完全溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液降温至5℃～10℃，静止析晶；
(3)过滤，用乙醇进行淋洗晶体，真空干燥得到精制的帕伯克利；
其中，所述的帕伯克利粗品的合成包括如下步骤：
a、乙酰基丙二酸二乙酯(Ⅱ)与化合物Ⅲ在乙醇钠及乙醇中成环反应制得化合物Ⅳ；
b、化合物Ⅳ与三氯氧磷在甲苯溶剂反应，反应结束，冷却，析晶，过滤，制得化合物Ⅴ；
c、化合物Ⅴ与乙酰乙酸乙酯在氢氧化钠、异丙醇于40-50℃搅拌30min，加入环戊胺进行“一锅法”反应制得化合物Ⅶ；
d、化合物Ⅶ在氯化钯加氢条件下反应制得终产品帕伯克利(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的帕伯克利的精制方法，其特征在于，帕伯克利的精制中，步骤(1)中帕伯克利与去离子水的质量体积比为1:1～60g/mL。
3.根据权利要求1所述的帕伯克利的精制方法，其特征在于，帕伯克利的精制中，步骤(2)混合有机溶剂与去离子水的体积比为1～80:1，乙醇与2-丁酮的体积比为2～4:1，活性炭脱色时间为10～30min。
4.根据权利要求1所述的帕伯克利的精制方法，其特征在于，称取帕伯克利粗品30g，加入900mL去离子水，加热至60℃溶解完全，冷却至0～5℃析出固体，过滤，加入乙醇720mL与2-丁酮180mL，加热回流至完全溶解，加入活性炭脱色30min，过滤，滤液降温至5℃～10℃，静止析晶1h；过滤，用乙醇进行淋洗，真空干燥，得到精制的帕伯克利。
5.根据权利要求1所述的帕伯克利的精制方法，其特征在于，步骤a所述的乙酰基丙二酸二乙酯与乙醇的质量体积比为1:10～15g/mL，乙酰基丙二酸二乙酯(Ⅱ)与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1～1.1。
6.根据权利要求1所述的帕伯克利的精制方法，其特征在于，所述步骤b为：于步骤a制得的化合物Ⅳ中依次加入三氯氧磷、甲苯、N，N-二甲基胺搅拌回流2h，冷却至25～30℃，倒入冰水中析晶，过滤，得化合物Ⅴ。
7.根据权利要求1所述的帕伯克利的精制方法，其特征在于，所述步骤c为:于步骤b制得的化合物Ⅴ，乙酰乙酸乙酯、氢氧化钠，异丙醇，于40-50℃搅拌30min，加入环戊胺，搅拌回流3h，过滤，得到化合物Ⅶ。
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| GR01 | Patent grant | ||
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