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CN107698643A - 一种去氢表雄酮的制备方法 - Google Patents

一种去氢表雄酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及甾体激素药物的制备技术领域,具体涉及一种去氢表雄酮的制备方法,包括以4‑AD为起始物,依次经乙酰化反应、缩酮还原反应“一锅法”和水解反应制备去氢表雄酮,其中:乙酰化反应中采用无水三氯化铝和磺基水杨酸的组合或无水三氯化铝和樟脑磺酸的组合为催化剂。与现有技术相比,本发明所得的去氢表雄酮产品中异构体仅占1~3%,质量收率大于 88%,精制收率大于78%,产品纯度大于99%,工业应用前景广阔。

Description

一种去氢表雄酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种甾体激素药物的制备技术领域,具体涉及一种去氢表雄酮的制备方法。
背景技术
去氢表雄酮是制造甾体激素类药物的重要原料。现有的化学合成工艺主要分为两类,一类如中国专利CN 102603839 A报道的去氢表雄酮的合成方法,是以薯蓣皂素为原料经醋酸开环、铬酐氧化、消除反应得双烯醇醋酸酯,再经肟化、重排、酸水解,和碱水解得到去氢表雄酮。此路线起始原料薯蓣皂素资源受限,步骤长、操作繁琐、收率低、环境污染严重,随着甾体行业的发展目前已被淘汰。
另一类,则是近几年来发展的以4-AD为原料的工艺路线。如中国专利CN102603841A报道的去氢表雄酮的制备方法,以4-AD为原料经过酯化、缩酮、还原反应和水解反应合成去氢表雄酮,每步质量收率分别约为107%、105%、89%、79%;该路线成本较低,但溶剂损耗较大,得到的产物杂质多,且去氢表雄酮异构体达到7.5%,粗品质量收率80%;去除7.5%异构体的精制过程收率大约损失15%,中国专利CN 105017361 A中指出该路线总质量收率60%左右。而中国专利CN 105017361 A公开的去氢表雄酮的制备方法,其双烯醇中间体极不稳定,催化加氢使用大量钯碳,成本高,不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是针对现有去氢表雄酮化学制备方法中的缺陷,提供一条收率高、操作方便、异构体少、成本低廉、可实现去氢表雄酮工业化生产的化学合成方法。
本案提供的技术方案如下:采用4-AD为起始物,依次经乙酰化反应、缩酮还原反应“一锅法”和水解反应制备去氢表雄酮,合成路线为:
具体来说,本发明的技术方案如下:
本案首先提供了一种去氢表雄酮乙酰化中间体III的制备方法,所述乙酰化反应包括:将4-AD化合物Ⅱ加入醋酐中,氩气保护下控温度20~30℃搅拌,加入催化剂,检测反应完成后,加入冰水产物析出,过滤,水洗至中性,烘干得化合物Ⅲ;
上述乙酰化反应中使用的催化剂可以是无水三氯化铝和磺基水杨酸组合,或无水三氯化铝和樟脑磺酸中组合中的一种。单使用磺基水杨酸,产物纯度89~90%;单使用无水三氯化铝反应底物大约有46%反应不完全。
上述乙酰化反应中使用的催化剂无水三氯化铝用量为起始物4-AD重量的2%~4%,所述磺基水杨酸或樟脑磺酸为起始物4-AD重量的4%~6%。
上述乙酰化反应中醋酐即为反应物又为溶剂,作为优选,在本发明体系中仅3~5V。本步骤的反应体系相比现有技术(CN102603841A)醋酐/对甲苯磺酸体系,醋酐的用量由15~45V降至3~5V,大大降低了废水中COD,降低了环保成本。
作为优选,在本发明上述的乙酰化反应中主要反应参数包括:惰性气体保护下,反应温度为20~30℃。
按照本发明的反应体系制备化合物III,起始物料4-AD反应完全,乙酰化中间体化合物III HPLC纯度由96~97%提升至99%以上。
表1乙酰化反应现有技术PTS/醋酐乙酰化体系与本发明无水三氯化铝和磺基水杨酸/醋酐或无水三氯化铝和樟脑磺酸/醋酐体系具体对比如下:
其次,本发明还提供了一种去氢表雄酮的制备方法,包括如下步骤:
(1)乙酰化反应制备化合物III
将化合物Ⅱ(4-AD)加入醋酐中,氩气保护下控温度20~30℃搅拌,加入第一催化剂,反应完成后加入冰水,产物析出,过滤、水洗至中性,烘干得化合物Ⅲ;其中,所述第一催化剂选自无水三氯化铝和磺基水杨酸组合或无水三氯化铝和樟脑磺酸中组合中的一种;其中,所述无水三氯化铝用量是化合物Ⅱ重量的2~4%,所述磺基水杨酸或樟脑磺酸的用量是化合物Ⅱ重量的4~6%。
醋酐在此乙酰化反应中即为反应物又为溶剂,作为优选,在本发明体系中仅3~5V。
所述乙酰化反应中化合物Ⅱ:醋酐:无水三氯化铝:磺基水杨酸或樟脑磺酸的重量体积比是1W:3~5V:0.02~0.04W:0.04~0.06W。
(2)缩酮、还原“一锅法”反应制备化合物V
将化合物Ⅲ加入二氯甲烷中,氩气保护下,加入乙二醇、原甲酸三乙酯,以及第二催化剂三氟化硼乙醚;TLC检测反应完成后,加入0.05V三乙胺淬灭反应,得化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液待用。
在氩气保护下将硼氢化钠的无水乙醇溶液滴加至无水氯化钙的无水乙醇溶液中,控温-30~-15℃搅拌0.5h,得硼氢化钙的无水乙醇悬浮液;
将化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液滴加至硼氢化钙的无水乙醇悬浮液中控温-30~-15℃搅拌15h后,滴加50%醋酸淬灭反应,浓缩水析,烘干得化合物V;
所述缩酮、还原反应中化合物Ⅲ:乙二醇:原甲酸三乙酯:三氟化硼乙醚:二氯甲烷的配比是1W:0.6~1V:0.6~1V:0.02~0.05W:5V~7V;
所述缩酮、还原反应中使用的无水氯化钙或无水氯化镁:硼氢化钠:无水乙醇的配比是0.6~0.8W:0.2~0.4W:25~35V。
所述缩酮、还原“一锅法”反应步骤中使用的硼氢化钙是由硼氢化钠和无水氯化钙在-30~-15℃的无水乙醇中原位生成。另外,硼氢化钙还可用硼氢化镁替代。
与传统使用的硼氢化钠和硼氢化钾相比,使用硼氢化钙或硼氢化镁反应得到的化合物V,其异构体比例由12%降至5%。
(3)水解反应制备化合物I
将化合物Ⅳ溶解在丙酮中,加入稀酸。反应1h,反应完毕。浓缩水析,烘干得去氢表雄酮。
注:文中所述W表示重量,V表示体积。当W单位为g时,V的单位mL;当W单位为kg时,V的单位L。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:采用本发明的合成方案合成去氢表雄酮,反应易控制,节约了工序,溶剂损耗低,成本低廉。所得去氢表雄酮产品中异构体仅1~3%,质量收率大于88%,精制收率大于78%,产品纯度大于99%,工业应用前景广阔。
具体实施方式
现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明,本发明的应用并不局限于下面的实施例,对本发明所做的任何形式上的变通都将落入本发明的保护范围。
本发明实施例:
实施例1
(1)乙酰化反应:
氩气保护下,在反应釜中加入化合物Ⅱ1Kg,醋酐3L,无水三氯化铝30g,磺基水杨酸50g,控温20~30℃反应5h。TLC检测反应完成后,加入冰水12L,搅拌2h,使产物充分析出;过滤后水洗至中性,真空干燥24h,得类白色化合物Ⅲ1.14Kg,重量收率114%,HPLC纯度99.3%,原料剩余0.4%。
(2)缩酮、还原反应:
氩气保护下,在反应釜中加入化合物Ⅲ1.14Kg,二氯甲烷5.7L,乙二醇0.7L、原甲酸三乙酯0.7L,以及催化剂三氟化硼乙醚23mL,控温20~30℃,反应5h,TLC检测反应完成后,加入46mL三乙胺淬灭反应,得化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液,待用。
氩气保护下,在反应釜中加入无水氯化钙0.7Kg,无水乙醇22L,搅拌至溶清,降温至-20℃,待用;氩气保护下,硼氢化钠0.25Kg加入无水乙醇7.5L中,控温0~5℃搅拌至溶清;将此硼氢化钠溶液滴加至制备好的无水乙醇氯化钙溶液中,控制内温-20~-15℃,滴毕搅拌0.5h得硼氢化钙的无水乙醇悬浮液。
将化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液滴加至硼氢化钙体系中,控制内温-20~-15℃。滴毕搅拌15h,TLC检测反应结束。滴加50%醋酸水溶液淬灭反应,控制内温-20~-15℃。50℃浓缩至无溶剂蒸出,11.4L冰水水析,过滤后5.7L水洗涤滤饼。40℃真空干燥至恒重,得白色固体化合物Ⅴ1.12Kg,重量收率98.2%,HPLC纯度86.59%,异构体4.78%。
(3)水解反应:
氩气保护下,在反应釜中加入化合物Ⅳ1.12Kg,丙酮15L,水1.5L,对甲苯磺酸78g,控温45~50℃反应1h。TLC检测反应完成后,加160mL三乙胺淬灭反应。浓缩出10L丙酮,加入11L水,继续浓缩至无溶剂滴出。降温至0℃,搅拌1h。过滤,2L水洗涤滤饼。50℃烘干,得白色化合物Ⅰ907g,重量收率80.9%,异构体1.85%,HPLC纯度88.9%。
实施例2
(1)乙酰化反应:
氩气保护下,在反应釜中加入化合物Ⅱ1Kg,醋酐5L,无水三氯化铝20g,樟脑磺酸40g,控温20~30℃反应5h。TLC检测反应完成后,加入冰水12L,搅拌2h,使产物充分析出;过滤后水洗至中性,40℃真空干燥24h,得类白色化合物Ⅲ1.12Kg,重量收率112%,HPLC纯度99.1%,原料剩余0.6%。
(2)缩酮还原反应:
氩气保护下,在反应釜中加入化合物Ⅲ1.12Kg,二氯甲烷6.7L,乙二醇0.9L、原甲酸三乙酯0.9L,以及催化剂三氟化硼乙醚34mL,控温20~30℃,反应5h,TLC检测反应完成后,加入68mL三乙胺淬灭反应,得化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液待用。
氩气保护下,在反应釜中加入无水氯化钙0.88Kg,无水乙醇26L,搅拌至溶清,降温至-25℃,待用;氩气保护下,硼氢化钠0.42Kg加入无水乙醇12L中,控温0~5℃搅拌至溶清;将此硼氢化钠溶液滴加至制备好的无水乙醇氯化钙溶液中,控制内温-25~-20℃,滴毕搅拌0.5h得硼氢化钙的无水乙醇悬浮液。
将化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液滴加至硼氢化钙体系中,控制内温-25~-20℃。滴毕搅拌19h,TLC检测反应结束。滴加50%醋酸水溶液淬灭反应,控制内温-25~-20℃。50℃浓缩至无溶剂蒸出,11.2L冰水水析,过滤后5.6L水洗涤滤饼。40℃真空干燥至恒重,得白色固体化合物Ⅴ1.09Kg,重量收率97.3%,HPLC纯度纯度84.03%,异构体4.92%。
(3)水解反应:
氩气保护下,反应釜中加入化合物Ⅳ1.09Kg,丙酮14L,水1.4L,对甲苯磺酸76g,控温45~50℃反应1h。TLC检测反应完成后,加150mL三乙胺淬灭反应。浓缩出9L丙酮,加入10L水,继续浓缩至无溶剂滴出。降温至0℃,搅拌1h。过滤,2L水洗涤滤饼。50℃烘干,得白色化合物Ⅰ880g,重量收率80.7%,HPLC纯度88.9%,异构体2.31%。
实施例3
(1)乙酰化反应:
氩气保护下,在反应釜中加入化合物Ⅱ1Kg,醋酐4L,无水三氯化铝40g,磺基水杨酸60g,控温度20~30℃反应5h。TLC检测反应完成后,加入冰水12L,搅拌2h,使产物充分析出;过滤后水洗至中性,40℃真空干燥24h,得类白色化合物Ⅲ1.12Kg,质量收率112%,HPLC纯度99.2%,原料剩余0.5%。
(2)缩酮还原反应:
氩气保护下,在反应釜中加入化合物Ⅲ1.12Kg,二氯甲烷7.8L,乙二醇1.0L、原甲酸三乙酯1.0L,以及催化剂三氟化硼乙醚50mL,控温20~30℃,反应5h,TLC检测反应完成后,加入100mL三乙胺淬灭反应,得化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液待用。
氩气保护下,在反应釜中加入无水氯化镁0.67Kg,无水乙醇21L,搅拌至溶清,降温至-30℃,待用;氩气保护下,硼氢化钠0.42Kg加入无水乙醇12L中,控温0~5℃搅拌至溶清。将此溶液滴加至制备好的无水乙醇氯化镁溶液中,控制内温-30~-25℃,滴毕0.5h得硼氢化镁的无水乙醇悬浮液。
将化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液滴加至硼氢化镁体系中,控制内温-30~-25℃。滴毕搅拌19h,TLC检测反应结束。滴加50%醋酸水溶液淬灭反应,控制内温-30~-25℃。50℃浓缩至无溶剂蒸出,11.2L冰水水析,过滤后5.6L水洗涤滤饼。40℃真空干燥至恒重,得白色固体化合物Ⅴ1.07Kg,质量收率95.5%,HPLC纯度86.45%,异构体含量5.26%。
(3)水解反应:
氩气保护下,在反应釜中加入化合物Ⅳ1.07Kg,丙酮14L,水1.4L,对甲苯磺酸74g,控温45~50℃反应1h。TLC检测反应完成后,加148mL三乙胺淬灭反应。浓缩出9L丙酮,加入10L水,继续浓缩至无溶剂滴出。降温至0℃,搅拌1h。过滤,2L水洗涤滤饼。50℃烘干,得白色化合物Ⅰ860g,质量收率80.4%,HPLC纯度86.89%,异构体2.88%。

Claims (8)

1.一种去氢表雄酮中间体的制备方法,所述的去氢表雄酮中间体为化合物Ⅲ,其特征在于,所述的制备方法包括:化合物Ⅱ和醋酐在催化剂作用下反应得化合物Ⅲ,其中所述的催化剂选自无水三氯化铝和磺基水杨酸的组合或无水三氯化铝和樟脑磺酸的组合,按化合物Ⅱ的重量计,无水三氯化铝用量为2~4%,磺基水杨酸或樟脑磺酸的用量为4~6%,
2.根据权利要求1所述的去氢表雄酮中间体化合物III的制备方法,其特征在于,所述的化合物Ⅱ与醋酐的重量体积比为1W:3~5V。
3.一种去氢表雄酮的制备方法,去氢表雄酮(化合物Ⅰ)的结构如下:
其特征在于:
1)乙酰化反应:化合物Ⅱ、醋酐、和第一催化剂在惰气保护下反应,得到化合物Ⅲ,所述第一催化剂选自:无水三氯化铝和磺基水杨酸的组合或无水三氯化铝和樟脑磺酸的组合;
2)缩酮、还原反应:化合物Ⅲ溶解在二氯甲烷中,惰气保护下,加入乙二醇、原甲酸三乙酯以及第二催化剂,得到化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液;将此溶液在惰气保护下滴加到硼氢化钙或硼氢化镁的无水乙醇溶液中,控温-30℃~-15℃反应得化合物Ⅴ,所述第二催化剂为三氟化硼乙醚;
3)水解反应:化合物Ⅴ、水、和酸在溶剂中反应,得到去氢表雄酮。
4.根据权利要求3所述的去氢表雄酮的制备方法,其特征在于,步骤1)乙酰化反应中化合物Ⅱ:醋酐:无水三氯化铝:磺基水杨酸或樟脑磺酸的重量体积比是1W:3~5V:0.02~0.04W:0.04~0.06W。
5.根据权利要求3所述的去氢表雄酮的制备方法,其特征在于,步骤1)乙酰化反应温度为20~30℃。
6.根据权利要求3所述的去氢表雄酮的制备方法,其特征在于,步骤2)缩酮、还原反应中使用的硼氢化钙或硼氢化镁,是在氩气保护下由无水氯化钙或无水氯化镁和硼氢化钠在无水乙醇中控温-30~-15℃反应得到。
7.根据权利要求3或6所述的去氢表雄酮的制备方法,其特征在于,步骤2)缩酮、还原反应使用的无水氯化钙或无水氯化镁:硼氢化钠:无水乙醇的重量体积比是0.6~0.8W:0.2~0.4W:25~35V。
8.根据权利要求3所述的去氢表雄酮的制备方法,其特征在于,步骤2)缩酮、还原反应中制备化合物Ⅳ时,化合物Ⅲ:乙二醇:原甲酸三乙酯:三氟化硼乙醚:二氯甲烷的重量体积比是1W:0.6~1V:0.6~1V:0.02~0.05V:5~7V。
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