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CN107698473B - 一种五羟色胺转运体显像剂[18f]fpbm-ⅱ的标记前体及标记方法 - Google Patents

一种五羟色胺转运体显像剂[18f]fpbm-ⅱ的标记前体及标记方法 Download PDF

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CN107698473B CN201710804415.8A CN201710804415A CN107698473B CN 107698473 B CN107698473 B CN 107698473B CN 201710804415 A CN201710804415 A CN 201710804415A CN 107698473 B CN107698473 B CN 107698473B
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Beijing Normal University
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Abstract

本发明涉及一种五羟色胺转运体显像剂[18F]FPBM‑Ⅱ的标记前体及标记方法，属于放射性药物化学技术领域；本发明的反应过程如下：前体化合物2‑氨基苯‑(2‑(N,N‑二甲基)氨甲基‑4‑(2‑(2‑对甲苯磺酰基乙氧基)‑乙氧基)‑苯)硫醚，是第一次用于[18F]FPBM‑Ⅱ的标记，结果显示该制备方法放射化学产率15‑30％。本发明简化了该化合物放射性合成的工艺，提高了放射化学产率，首次进行了自动化合成，为[18F]FPBM‑Ⅱ的临床应用奠定基础。

Description

一种五羟色胺转运体显像剂[18F]FPBM-Ⅱ的标记前体及标记 方法
技术领域
本发明涉及一种五羟色胺转运体显像剂标记前体及标记方法，特别涉及一种五羟色胺转运体显像剂[18F]FPBM-Ⅱ的标记前体及标记方法，属于放射性药物化学技术领域。
背景技术
五羟色胺转运体(SERT)是一种选择性五羟色胺(5-HT)跨膜转运蛋白。在中枢神经系统中，存在于神经元突触前膜的SERT能够重新摄取突触间隙的5-HT，调节突触间隙中5-HT的含量，从而调节神经信号的传导。
研究表明，SERT浓度的变化与许多神经性疾病有关，例如抑郁症、焦虑症、精神分裂、药物滥用、饮食失调、酒瘾、阿尔茲海默氏症(Alzheimer’s disease)以及帕金森氏症(Parkinson’s disease)等。SERT也是普遍使用的抗抑郁处方药物的主要作用靶点，研究表明抑制SERT活性能够有效延长5-HT的作用时间，这使得SERT 的特异性抑制剂成为了一类重要的抑郁症治疗药。
正电子发射断层计算机扫描(PET)显像可以动态、无创、定量地研究人体内的化学过程和生理生化过程，在活体水平研究生命物质的代谢、受体的分布和功能、基因调控的变化等，使核医学的发展达到真正意义上的分子水平。因此，以非侵入性的PET活体显像技术研究SERT在脑部区域的分布，将有助于探讨5-HT系统在神经精神性异常疾病的病理生理学及治疗上所扮演的角色，认识SERT密度的变化与精神紊乱疾病及精神退行性疾病病理的关系，也可为治疗药物作用机制研究、个体化治疗策略制定及疗效评估等提供非常有效的信息。PET显像离不开正电子核素标记的PET显像剂，其中18F正电子核素(半衰期为110分钟)具有相对较长的半衰期，衰变以β+为主，能量适中，是当前PET显像剂的理想放射性核素。对应用于临床上的PET显像剂，必须实现其自动化快速生产，工艺简便，放射化学产率高。设计合成PET显像剂时，实现自动化的关键问题应充分考虑，设计方便可行的路线。
过去十多年中，以SERT为靶点的显像剂的研究取得了较大的进展，国际上开发出了一系列有潜力的化合物，目前有多个国家在进行该类显像剂的研发或者临床前研究，该领域已经成为当今世界在显像剂研究方面的热点，主要集中于托烷环类、硝基喹啉哌嗪类、二芳基硫醚类先导化合物的修饰方面。
近年来，在二芳基硫醚类化合物的研究上取得了突破性进展，发展了一批体内外性质优良的分子探针。该类化合物是基于抗抑郁药物moxifetin和403U76(其结构式如下)(Oya S.et al，5-iodo-2-[[2-2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]thio]benzylalcohol，J Med Chem，1999；42：333-335)发展而来的，没有立体异构体的存在，合成简单，分离纯化容易，在体内外具有较高的亲和性和选择性。其中用于SPECT显像的[123I]ADAM(其结构式如下)和用于PET显像的[11C]DASB(其结构式如下)已经用于人脑SERT的临床显像研究。[123I]ADAM的局限在于很难评价密度较低的区域如大脑皮质SERT的变化。但对于18F标记PET显像剂而言，目前还没有临床广泛应用的显像剂问世，国内外研究者正加紧研发具有SERT靶向特异结合的18F显像剂。
二芳基硫醚类化合物
在SERT显像剂的研究中发现，当在二芳基硫醚类化合物骨架B环4位引入侧链(如[18F]FPBM-II，其结构式如下)，能够调节该系列化合物的药代动力学性质，提高与SERT的靶向结合性，同时对DAT和NET具有高选择性，从而改善目前此类化合物作为SERT显像剂存在的缺陷。[18F]FPBM-II对SERT的高亲和性(Ki＝0.09) 和高选择性(SERT/DAT和SERT/NET分别为4111和26.3)，使其有望成为满足今后临床SERT显像需要的PET显像剂。
化合物[18F]FPBM-II结构
目前，[18F]FPBM-II([18F]-2-氨基苯-(2-(N，N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-氟乙氧基)- 乙氧基)-苯)硫醚)的标记方法如下所示，以化合物2-氨基苯-(2-(N，N-二甲基)氨甲基 -4-羟基)-苯)硫醚为前体，与第一步标记的含[18F]小分子中间体反应连接，制备 [18F]FPBM-Ⅱ，其标记方法如下：
化合物[18F]FPBM-Ⅱ的两步反应法
但本发明人发现：该标记方法的缺陷在于：操作复杂，经过两步标记反应才能得到产品，生产成本高，不利于实现自动化，不适合于工业化生产；且放射化学产率低(1％左右)。
2017年3月29日公开的，申请号为201610938349.9，发明名称为“一种五羟色胺转运体显像剂[18F]FPBM的标记方法”的中国专利申请公开了一种五羟色胺转运体显像剂[18F]FPBM的标记方法。该标记方法，包括如下步骤：2-叔丁氧羰基胺基苯(2-(N，N-二甲基)-4-(3-对甲苯磺酰基丙基醚)-苯)硫醚与[18F]KF/K[2.2.2]在无水极性非质子性溶剂中反应,然后用盐酸脱保护，即得[18F]FPBM粗品的反应液。由于该方法为两步反应法,步骤复杂，不利于实现自动化，尤其在第二步中引入盐酸、氢氧化钠等化学物质，对用于临床用的注射液带来额外的不便。
本发明人在研究的过程中，发现通过合成2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基 -4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚作为标记前体，可以实现改进 [18F]FPBM-Ⅱ的标记方法的目的，并且该方法简单快捷，只需一步反应，生产成本低，有利于进行自动化合成，适合于工业化生产(临床用注射液的制备)，且放射化学产率较高。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种简单快捷，生产成本低，有利于进行自动化合成，适合于工业化生产，且放射化学产率较高的[18F]FPBM-Ⅱ的标记方法。
本发明的上述发明目的是通过以下技术方案达到的：
一种五羟色胺转运体显像剂[18F]FPBM-Ⅱ的标记方法，其步骤如下：
S1：2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)-乙氧基)-苯) 硫醚的制备
将2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)甲氨基-4-羟基)-苯)硫醚溶解在DMF中，加入适量碳酸钾以及二乙二醇双对甲苯磺酸酯，通入氮气，油浴加热，加入水，终止反应，并用乙酸乙酯萃取产物，合并有机相，并干燥，提纯，得到目标产物2-氨基苯-(2-(N,N- 二甲基)氨甲基-4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚。
该反应式如下：
S2：[18F]KF/K[2.2.2]的干燥
将水溶液中的[18F]离子一次性通过QMA小柱并推干，然后使用K[2.2.2]/K2CO3溶液淋洗下放射性活度，并依次加入无水乙腈吹干，得干燥[18F]KF/K[2.2.2]；
S3：[18F]-2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-氟乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚的合成(标记)：
将步骤S1制备的2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚溶于无水乙腈中，加入步骤S2制备好的干燥的[18F]KF/K[2.2.2] 中，充分摇荡均匀后，加热，提纯，吹干，淋洗，用半制备HPLC分离纯化，即可得到18F标记目标产物[18F]FPBM-Ⅱ。
制备方法如下：
优选地，所述步骤S1中，所述碳酸钾的加入量为2倍摩尔，所述二乙二醇双对甲苯磺酸酯的加入量为1.2倍摩尔。
优选地，所述步骤S1中，所述油浴加热的温度为65℃，所述干燥剂为无水硫酸钠，所述提纯用硅胶柱，所使用的淋洗液为甲醇:二氯甲烷:氨水＝4:100:1(体积比)。
优选地，所述步骤S2中，所述QMA小柱为4-(4-甲基哌啶)吡啶阴离子交换树脂小柱。
优选地，所述步骤S2中，所述K[2.2.2]/K2CO3溶液中含有适量乙腈和水。
优选地，所述步骤S2中，所述吹干在无水乙腈和110℃条件下进行。
优选地，所述步骤S3中，所述加热温度为80℃。
优选地，所述步骤S3中，所述提纯的具体步骤如下：反应液无需冷却即加入 10ml水，通过Oasis HLB柱子提纯：首先将粗产品一次性以约每秒一滴的速度通过已经处理好的Oasis HLB柱子，使用水洗柱子。
优选地，所述步骤S3中，所述淋洗剂为乙腈。
本发明的另一目的在于提供[18F]FPBM-Ⅱ的标记前体。
本发明的上述发明目的是通过以下技术方案达到的：
一种[18F]-2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-氟乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚标记前体，其结构如下。
本发明的再一目的在于提供上述[18F]FPBM-Ⅱ标记前体的合成方法。
本发明的上述发明目的是通过以下技术方案达到的：
一种[18F]-2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-氟乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚标记前体的制备方法，其步骤如下：将2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)甲氨基-4-羟基)-苯) 硫醚溶解在DMF中，加入适量碳酸钾以及二乙二醇双对甲苯磺酸酯，通入氮气，油浴加热，加入水，终止反应，并用乙酸乙酯萃取产物，合并有机相，并干燥，提纯，得到目标产物2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)- 乙氧基)-苯)硫醚。
优选地，所述碳酸钾的加入量为2倍摩尔，所述二乙二醇双对甲苯磺酸酯的加入量为1.2倍摩尔。
优选地，所述油浴加热的温度为65℃，所述干燥剂为无水硫酸钠，所述提纯用硅胶柱，所使用的淋洗液为甲醇:二氯甲烷:氨水＝4:100:1(体积比)。
本发明人通过合成2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚作为化合物标记前体，巧妙地改进了[18F]FPBM-Ⅱ的标记方法，克服了现有的[18F]FPBM-Ⅱ的标记方法中反应步骤复杂、放射性产率极低的缺点；本发明的[18F]FPBM-Ⅱ的标记方法，简单快捷，生产成本低，有利于进行自动化合成，适合于工业化生产，极大地提高了放射化学产率，达到15-30％。
下面通过附图和具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不意味着对本发明保护范围的限制。
附图说明
图1为本发明实施例1、2、3制备的化合物[18F]FPBM-Ⅱ的HPLC谱图。
图2为本发明对比例1制备的[19F]FPBM-Ⅱ的HPLC谱图。
具体实施方式
在有机化学合成技术领域，对于氟化合物，如果没有说明，一般是指非放射性的[19F]的化合物。因此，在本发明中，对于具体的化合物，如果没有特别指明，则是指非放射性的[19F]的化合物。
半制备HPLC：使用半制备柱，仪器管路粗，进样体积大(可达1mL以上)，进样量大(一般可达到几十毫克)，检测池大，泵可提供的流速高，泵耐压大，流速高(检测样品时流速可以达到10mL/min甚至更高)，可以制备样品进行其它定性检测。
分析HPLC：使用分析柱，仪器管路细，进样体积小，进样量小，检测池小，泵可提供的流速低，泵耐压小，流速低(检测样品时流速一般不超过2mL/min)，不能进行制备。
对比例1
[19F]FPBM-Ⅱ的合成
2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-氟乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚的合成
合成反应方程式：
合成方法：
将0.15mmol的2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)甲氨基-4-羟基)-苯)硫醚(合成参考文献：(Shunichi Oya et al,Nuclear Medicine and Biology,34(2007),129–139)溶解在4ml 的DMF(HPLC纯)中，加入2倍摩尔量的碳酸钾以及2-(2-氟乙氧基)乙基-4-对甲苯酸酯(1.2倍摩尔量)，之后通入氮气3-5min，将反应液在65℃条件下油浴加热，反应5小时；反应完成后，加入30mL水，终止反应，并用乙酸乙酯萃取产物，合并有机相，并使用无水硫酸钠干燥，然后通过硅胶柱提纯，所使用的淋洗液为甲醇: 二氯甲烷:氨水＝4:100:1(体积比)，得到目标产物化合物[19F]FPBM-Ⅱ，产率：55％。
化合物[19F]FPBM-Ⅱ的确认：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.19–7.15(m,1H),, 6.95(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(d,J＝2.8Hz,1H),6.75–6.68(m,3H),4.69–4.63(m, 1H),4.59–4.50(m,1H),4.17–4.08(m,2H),3.89–3.85(m,3H),3.80–3.75(m,1H), 3.56(s,2H),2.31(s,6H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.22,148.34,139.20,136.41,130.66,130.12,127.45,118.18,117.02,116.65,115.23,114.19,84.01,82.33,70.69,70.49,69.92,67.54, 62.41,45.34。
HRMS(M++1)：理论值365.1699，实测值：365.1704。
实施例1
[18F]FPBM-Ⅱ的合成
[18F]-2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-氟乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚的合成：
制备方法如下：
(1)2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)-乙氧基)- 苯)硫醚的合成：
合成反应方程式：
合成方法：
将0.15mmol的2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)甲氨基-4-羟基)-苯)硫醚(合成参考文献：(Shunichi Oya et al，Nuclear Medicine and Biology，34(2007)，129–139)溶解在4mL的DMF(HPLC纯)中，加入2倍摩尔量的碳酸钾以及二乙二醇双对甲苯磺酸酯(1.2倍摩尔量)，之后，通入氮气3-5min，将反应液在65℃条件下，油浴加热，反应6小时，反应完成后，加入30mL水，终止反应，并用乙酸乙酯萃取产物，合并有机相，并使用无水硫酸钠干燥，然后通过硅胶柱提纯，所使用的淋洗液为甲醇: 二氯甲烷:氨水＝4:100:1(体积比)，得到目标产物2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基 -4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚，产率：53％。
2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚的确认：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.0Hz，1.4Hz， 1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20–7.14(m，1H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，6.89(d， J＝2.5Hz，1H)，6.75–6.64(m，3H)，4.55(brs，2H)，4.22–4.17(m，2H)，4.04–3.98 (m，2H)，3.76(dd，J＝9.3，4.5Hz，4H)，3.56(s，2H)，2.43(s，3H)，2.31(s，6H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.22,148.31,144.81,136.34,132.97,130.75,130.15,129.82,127.99,127.50,125.93,118.24,116.95,116.56,115.26,114.33,69.85,69.20,68.89,67.47,62.20,45.23,21.62。
HRMS(M++1)：理论值517.1831，实测值：517.1815。
(2)干燥[18F]KF/K[2.2.2]的准备
将水溶液中的[18F]离子一次性通过QMA小柱(4-(4-甲基哌啶)吡啶阴离子交换树脂小柱)并推干，然后，使用1mL淋洗液[含有11mg K[2.2.2]和2mg K2CO3的乙腈/水(0.8mL/0.2mL)溶液]将[18F]离子淋洗下来，之后，将所得溶液在100℃条件下吹干，并依次加入2mL无水乙腈(每次1mL)吹干，得干燥[18F]KF/K[2.2.2]；
(3)[18F]FPBM-Ⅱ的标记
将步骤(1)所制备的2mg的2-(2-(4-((2–氨基苯)硫基)-3-((N,N-二甲基)氨甲基)苯氧基)乙氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯溶于1mL无水乙腈中，加入步骤(2)制备好的干燥的[18F]KF/K[2.2.2]中，充分摇荡均匀后，置于80℃环境中，加热10min，停止加热，进行提纯；
提纯方式：反应液无需冷却即加入10mL水，通过Oasis HLB(反相亲水亲脂小柱)柱子提纯：首先将粗产品一次性以每秒一滴的速度通过已经处理好的Oasis HLB 柱子，使用10mL水洗柱子，吹干，并且用氮气流吹2min，之后，用2ml乙腈直接淋洗产品，最终用半制备HPLC分离纯化，即可得到18F标记目标产物[18F]FPBM- Ⅱ。
半制备HPLC条件如下：
色谱柱：Gemini C18 250x10mm，5μm；流速：3mL/min；流动相：乙腈/10 mM甲酸铵＝40/60；紫外吸收波长λ＝254n m
标记结果：标记总体时间约90min，最终产品产率15％(按照投入的[18F]离子的活度计算，产率未经时间校正，n＝3)，放射化学纯度大于95％。
实施例2
[18F]FPBM-Ⅱ的合成
[18F]-2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-氟乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚的合成：
制备方法如下：
(1)2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)-乙氧基)- 苯)硫醚的合成：
合成反应方程式：
合成方法：
将0.2mmol的2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)甲氨基-4-羟基)-苯)硫醚(合成参考文献：(Shunichi Oya et al，Nuclear Medicine and Biology，34(2007)，129–139)溶解在4mL的DMF(HPLC纯)中，加入2倍摩尔量的碳酸钾以及二乙二醇双对甲苯磺酸酯(1.2倍摩尔量)，之后，通入氮气3-5min，将反应液在65℃条件下，油浴加热，反应6小时，反应完成后，加入30mL水，终止反应，并用乙酸乙酯萃取产物，合并有机相，并使用无水硫酸钠干燥，然后通过硅胶柱提纯，所使用的淋洗液为甲醇: 二氯甲烷:氨水＝4:100:1(体积比)，得到目标产物2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基 -4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚，产率：53％。
2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚的确认：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.0Hz，1.4Hz， 1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20–7.14(m，1H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，6.89(d， J＝2.5Hz，1H)，6.75–6.64(m，3H)，4.55(brs，2H)，4.22–4.17(m，2H)，4.04–3.98 (m，2H)，3.76(dd，J＝9.3，4.5Hz，4H)，3.56(s，2H)，2.43(s，3H)，2.31(s，6H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.22,148.31,144.81,136.34,132.97,130.75,130.15,129.82,127.99,127.50,125.93,118.24,116.95,116.56,115.26,114.33,69.85,69.20,68.89,67.47,62.20,45.23,21.62。
HRMS(M++1)：理论值517.1831，实测值：517.1815。
(2)干燥[18F]KF/K[2.2.2]的准备
将水溶液中的[18F]离子一次性通过QMA小柱(4-(4-甲基哌啶)吡啶阴离子交换树脂小柱)并推干，然后，使用1mL淋洗液[含有11mg K[2.2.2]和2mg K2CO3的乙腈/水(0.8mL/0.2mL)溶液]将[18F]离子淋洗下来，之后，将所得溶液在100℃条件下吹干，并依次加入2mL无水乙腈(每次1mL)吹干，得干燥[18F]KF/K[2.2.2]；
(3)[18F]FPBM-Ⅱ的标记
将步骤(1)所制备的5mg的2-(2-(4-((2–氨基苯)硫基)-3-((N,N-二甲基)氨甲基)苯氧基)乙氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯溶于1mL无水乙腈中，加入步骤(2)制备好的干燥的[18F]KF/K[2.2.2]中，充分摇荡均匀后，置于80℃环境中，加热10min，停止加热，进行提纯；
提纯方式：反应液无需冷却即加入10mL水，通过Oasis HLB(反相亲水亲脂小柱)柱子提纯：首先将粗产品一次性以每秒一滴的速度通过已经处理好的Oasis HLB 柱子，使用10mL水洗柱子，吹干，并且用氮气流吹2min，之后，用2mL乙腈直接淋洗产品，最终用半制备HPLC分离纯化，即可得到18F标记目标产物[18F]FPBM- Ⅱ。
半制备HPLC条件如下：
色谱柱：Gemini C18 250 x10mm，5μm；流速：3 mL/min；流动相：乙腈/10 mM甲酸铵＝40/60；紫外吸收波长λ＝254 nm
标记结果：标记总体时间约90 min，最终产品产率30％(按照投入的[18F]离子的活度计算，产率未经时间校正，n＝3)，放射化学纯度大于95％。
实施例3
[18F]FPBM-Ⅱ的合成
[18F]-2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-氟乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚的合成：
制备方法如下：
(1)2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)-乙氧基)- 苯)硫醚的合成：
合成反应方程式：
合成方法：
将0.15mmol的2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)甲氨基-4-羟基)-苯)硫醚(合成参考文献：(Shunichi Oya et al，Nuclear Medicine and Biology，34(2007)，129–139)溶解在4mL的DMF(HPLC纯)中，加入2倍摩尔量的碳酸钾以及二乙二醇双对甲苯磺酸酯(1.2倍摩尔量)，之后，通入氮气3-5min，将反应液在65℃条件下，油浴加热，反应6小时，反应完成后，加入30ml水，终止反应，并用乙酸乙酯萃取产物，合并有机相，并使用无水硫酸钠干燥，然后通过硅胶柱提纯，所使用的淋洗液为甲醇: 二氯甲烷:氨水＝4:100:1(体积比)，得到目标产物2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基 -4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚，产率：53％。
2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚的确认：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.0Hz，1.4Hz， 1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20–7.14(m，1H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，6.89(d， J＝2.5Hz，1H)，6.75–6.64(m，3H)，4.55(brs，2H)，4.22–4.17(m，2H)，4.04–3.98 (m，2H)，3.76(dd，J＝9.3，4.5Hz，4H)，3.56(s，2H)，2.43(s，3H)，2.31(s，6H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.22,148.31,144.81,136.34,132.97,130.75,130.15,129.82,127.99,127.50,125.93,118.24,116.95,116.56,115.26,114.33,69.85,69.20,68.89,67.47,62.20,45.23,21.62。
HRMS(M++1)：理论值517.1831，实测值：517.1815。
(2)干燥[18F]KF/K[2.2.2]的准备
将水溶液中的[18F]离子一次性通过QMA小柱(4-(4-甲基哌啶)吡啶阴离子交换树脂小柱)并推干，然后，使用1mL淋洗液[含有11mg K[2.2.2]和2mg K2CO3的乙腈/水(0.8mL/0.2mL)溶液]将[18F]离子淋洗下来，之后，将所得溶液在100℃条件下吹干，并依次加入2mL无水乙腈(每次1mL)吹干，得干燥[18F]KF/K[2.2.2]；
(3)[18F]FPBM-Ⅱ的标记
将步骤(1)所制备的10mg的2-(2-(4-((2–氨基苯)硫基)-3-((N,N-二甲基)氨甲基) 苯氧基)乙氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯溶于1mL无水乙腈中，加入步骤(2)制备好的干燥的[18F]KF/K[2.2.2]中，充分摇荡均匀后，置于80℃环境中，加热10min，停止加热，进行提纯；
提纯方式：反应液无需冷却即加入10mL水，通过Oasis HLB(反相亲水亲脂小柱)柱子提纯：首先将粗产品一次性以每秒一滴的速度通过已经处理好的Oasis HLB 柱子，使用10mL水洗柱子，吹干，并且用氮气流吹2min，之后，用2ml乙腈直接淋洗产品，最终用半制备HPLC分离纯化，即可得到18F标记目标产物[18F]FPBM- Ⅱ。
半制备HPLC条件如下：
色谱柱：Gemini C18 250x10mm，5μm；流速：3mL/min；流动相：乙腈/10 mM甲酸铵＝40/60；紫外吸收波长λ＝254n m
标记结果：标记总体时间约90min，最终产品产率20％(按照投入的[18F]离子的活度计算，产率未经时间校正,n＝3)，放射化学纯度大于95％。
[18F]FPBM-Ⅱ的结构确证：
将实施例1、2、3制得的标记产物[18F]FPBM-Ⅱ与对比例1制备的化合物 [19F]FPBM-Ⅱ，在相同的条件下共注射，进行HPLC分析，如图1所示，为本发明实施例1、2、3制备的化合物[18F]FPBM-Ⅱ的HPLC谱图；如图2所示，为本发明对比例1制备的[19F]FPBM-Ⅱ的HPLC谱图；通过比对保留时间进行确认，两者保留时间相同，所以该方法可以成功制得[18F]FPBM-Ⅱ(参见图1和图2)。
分析用HPLC条件如下：
色谱柱柱：Gemini C18 150x4.60mm，5μm；流速：1mL/min；流动相：乙腈/10mM甲酸铵＝40/60；紫外吸收波长λ＝254n m。
本发明的[18F]FPBM-Ⅱ制备方法可以实现自动化合成
本发明的[18F]FPBM-Ⅱ的自动化合成是通过2015年12月26日公开的，申请号为201510654263.9，发明名称为“一种18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷胺酰胺的自动化制备装置”的中国专利申请中公开的自动化制备装置(氟多功能合成模块BIBD-F)实现的，其中合成中的程序设计，即各个步骤中的温度、时间、阀门开关顺序等都与本发明中的实施例2中制备方法一致。自动化合成时间约为60min，产率30％(不经时间校正)，产品放射化学纯度大于95％。
本发明的反应过程如下：
前体化合物2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚，是第一次用于[18F]FPBM-Ⅱ的标记，结果显示该制备方法产率在 15-30％左右。本发明简化了该化合物放射性合成的工艺，提高了标记产率，首次进行了自动化合成，为[18F]FPBM-Ⅱ的临床应用奠定基础。

Claims (10)

1.一种五羟色胺转运体显像剂[18F]FPBM-Ⅱ的标记方法，其步骤如下：
S1：[18F]-2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-氟乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚标记前体的制备
将2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)甲氨基-4-羟基)-苯)硫醚溶解在DMF中，加入适量碳酸钾以及1,4-二对甲基苯磺酰基-乙醚，通入氮气，油浴加热，加入水，终止反应，并用乙酸乙酯萃取产物，合并有机相，并干燥，提纯，得到目标产物2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚；
S2：[18F]KF/K[2.2.2]的干燥
将水溶液中的[18F]离子一次性通过QMA小柱并推干，然后使用K[2.2.2]/K2CO3溶液淋洗下放射性活度，并依次加入无水乙腈吹干，得干燥[18F]KF/K[2.2.2]；
S3：[18F]-2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-氟乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚的合成(标记)：
将步骤S1制备的2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚溶于无水乙腈中，加入步骤S2制备好的干燥的[18F]KF/K[2.2.2]中，充分摇荡均匀后，加热，提纯，吹干，淋洗，用半制备HPLC分离纯化，即可得到18F标记目标产物[18F]FPBM-Ⅱ。
2.根据权利要求1所述的五羟色胺转运体显像剂[18F]FPBM-Ⅱ的标记方法，其特征在于：所述步骤S1中，所述碳酸钾的加入量为2倍摩尔，所述1,4-二对甲基苯磺酰基-乙醚的加入量为1.2倍摩尔；所述油浴加热的温度为65℃，所述干燥用的干燥剂为无水硫酸钠，所述提纯用硅胶柱，所使用的淋洗液为甲醇:二氯甲烷:氨水＝4:100:1。
3.根据权利要求1所述的五羟色胺转运体显像剂[18F]FPBM-Ⅱ的标记方法，其特征在于：所述步骤S2中，所述QMA小柱为4-(4-甲基哌啶)吡啶阴离子交换树脂小柱，所述K[2.2.2]/K2CO3溶液中含有适量乙腈和水，所述吹干在无水乙腈和110℃条件下进行。
4.根据权利要求1所述的五羟色胺转运体显像剂[18F]FPBM-Ⅱ的标记方法，其特征在于：所述步骤S3中，所述加热温度为80℃，所述淋洗剂为乙腈。
5.根据权利要求1所述的五羟色胺转运体显像剂[18F]FPBM-Ⅱ的标记方法，其特征在于：所述步骤S3中，所述加入2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚的量为2、5、10mg。
6.根据权利要求1所述的五羟色胺转运体显像剂[18F]FPBM-Ⅱ的标记方法，其特征在于：所述步骤S3中，所述提纯的具体步骤如下：反应液无需冷却即加入10ml水，通过OasisHLB柱子提纯：首先将粗产品一次性以约每秒一滴的速度通过已经处理好的Oasis HLB柱子，使用水洗柱子。
7.权利要求1-6中任一项所述的五羟色胺转运体显像剂[18F]FPBM-Ⅱ的标记方法中所述的[18F]-2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-氟乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚标记前体，其结构如下：
8.权利要求7所述的[18F]-2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-氟乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚标记前体的制备方法，其步骤如下：将2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)甲氨基-4-羟基)-苯)硫醚溶解在DMF中，加入适量碳酸钾以及二乙二醇双对甲苯磺酸酯，通入氮气，油浴加热，加入水，终止反应，并用乙酸乙酯萃取产物，合并有机相，并干燥，提纯，得到目标产物2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-对甲苯磺酰基乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚。
9.根据权利要求8所述的[18F]-2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-氟乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚标记前体的制备方法，其特征在于：所述碳酸钾的加入量为2倍摩尔，所述二乙二醇双对甲苯磺酸酯的加入量为1.2倍摩尔。
10.根据权利要求9所述的[18F]-2-氨基苯-(2-(N,N-二甲基)氨甲基-4-(2-(2-氟乙氧基)-乙氧基)-苯)硫醚标记前体的制备方法，其特征在于：所述油浴加热的温度为65℃，所述干燥剂为无水硫酸钠；所述提纯用硅胶柱，所使用的淋洗液为甲醇:二氯甲烷:氨水＝4:100:1。
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