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CN107614491A - 酶相互作用剂 - Google Patents

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CN107614491A
CN107614491A CN201580044791.0A CN201580044791A CN107614491A CN 107614491 A CN107614491 A CN 107614491A CN 201580044791 A CN201580044791 A CN 201580044791A CN 107614491 A CN107614491 A CN 107614491A
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CN
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alkyl
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alkoxy
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solvate
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Application number
CN201580044791.0A
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伯纳德·卢克·弗林
路易吉·奥雷利奥
卡门·维特多利亚·斯卡利诺
王炳辉
斯图亚特·麦克斯韦·皮特森
梅丽莎·罗斯·皮特曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of South Australia
Monash University
Central Adelaide Local Health Network Inc
Original Assignee
University of South Australia
Monash University
Central Adelaide Local Health Network Inc
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Abstract

本公开内容一般地但不排外地涉及化合物及其作为酶相互作用剂，特别是与鞘脂生物合成途径中的一种或更多种酶相互作用的剂的用途。本公开内容还涉及这5类化合物作为研究工具的用途、在治疗中的用途、涉及包含所述化合物的组合物和剂，以及涉及使用所述化合物的治疗方法。

Description

酶相互作用剂
领域
本公开内容一般地但不排外地涉及化合物及其作为酶相互作用剂特别是与鞘脂生物合成途径中的一种或更多种酶相互作用的剂的用途。本公开内容还涉及这样的化合物作为研究工具的用途、在治疗和药物制造中的用途、涉及包含所述化合物的组合物和剂，以及涉及使用所述化合物的治疗方法。
背景
在本说明书中对任何之前的出版物(或来源于其的信息)或对任何已知的物质的引用不是并且不应当被视为确认或承认或以任何形式暗示该之前的出版物(或来源于其的信息)或已知的物质形成本说明书涉及的领域中的公知常识的一部分。
鞘脂类是由其共有的18个碳氨基醇骨架定义的一类化合物，介导细胞-细胞和细胞-基底(substratum)相互作用，调节细胞蛋白和受体的行为，并且参与信号转导。因此，它们是细胞生长、分化和存活的重要调节物。鞘脂是经由以下途径从棕榈酰-CoA和丝氨酸从头合成的，通过所述途径碳骨架、醇和氨基被修饰以形成不同生物活性的化合物，诸如神经酰胺、鞘氨醇和鞘氨醇-1-磷酸(方案1)。鞘脂生物合成途径中的扰动牵涉许多生理和病理生理过程，所述生理和病理生理过程包括癌症、糖尿病、炎症和阿尔兹海默病。
方案1
研究最多的鞘脂之一是由两种酶：主要位于胞质中的鞘氨醇激酶1(SphK1)和位于若干细胞内区室中的鞘氨醇激酶2(SphK2)通过鞘氨醇(Sph)的磷酸化形成的鞘氨醇-1-磷酸(S1P)。S1P水平由包括SphK的许多因素和由降解S1P的酶控制(参见M Maceyka等，Trendsin Cell Biology,2012,22,50-60和其中引用的参考文献)。
S1P在癌症进展、调节细胞生长、细胞凋亡的抑制、肿瘤血管发生、肿瘤转移和化学抗性中起重要作用，并且能够上调多种促存活途径和下调细胞凋亡途径。因此，SphK1表达和活性的增加导致有利于S1P的Sph:S1P比率的显著变化。这反过来触发一系列促存活途径(糖酵解、血管发生、肿瘤转移等)和细胞生长，并且下调细胞凋亡途径，促进癌细胞的存活和扩散。大量模型研究表明，SphK1的过表达促进肿瘤生长，而抑制则降低肿瘤生长、血管发生和化学抗性(抗性通常与持续的SphK1表达相关)。SphK2的下调还已经被证明抑制癌细胞生长并且增强化疗诱导的细胞凋亡。(M Maceyka等,同上，和S Pyne等Cancer Res.2011,71,6576–82，以及其中引用的参考文献)。
S1P还在纤维化疾病中起重要作用。纤维化是涉及由于损伤或疾病而造成的结缔组织的异常和不受控制的细胞外基质产生、导致过多结疤的一种病理性状况。这导致增加组织功能障碍并且最终导致器官功能衰竭。纤维化是在疾病诸如心脏病发作、糖尿病肾病、特发性肺纤维化和肝硬化中心脏、肺、肝和肾功能衰竭的关键原因。已经在纤维化组织中检测到升高的S1P水平，并且已经显示S1P是很多导致纤维化的细胞过程的促进物：细胞分化为成纤维细胞和肌成纤维细胞(疤痕形成细胞)、肌成纤维细胞产生细胞外基质(ECM)、肥大和肥大细胞活化(Takuwu N.等Sphingosine-1-phosphate in cardiacfibrosis.Inflammation and Regeneration,2013,33(2),96-108)。
哮喘是导致喘鸣、呼吸急促和咳嗽的慢性炎性紊乱，并且其在发达国家的发生率是增长的。研究已经证实了SphK1和2/S1P途径通过调节促炎应答在哮喘发展中的关键作用，其中已经表明阻断SphK1/2活性抑制气道发炎(W-Q.Lai,等,Bioscience Reports,2011,31,145-50以及其中引用的参考文献)。
证据还表明S1P在不同病因学中在神经性疼痛和伤害性疼痛中的作用，并且已经建议SphK1和/或SphK2的活性的调节为开发镇痛药提供可能性(D.Salvemini等,Trends inPharmacological Sciences,2013,34,110-118以及其中引用的参考文献)。
SphK1和SphK2的小分子抑制剂能够结合至底物(鞘氨醇)结合结构域或者ATP结合结构域(C.Loveridge等人,J.Biol.Chem.2010,285,38891；K.G.Lim等人J.Biol.Chem.2011,286,18633)。还已经从竞争性结合研究中鉴定了SphK1上的第三个位点，并且将其称为变构位点。在关于SphK1活性的细胞外研究中，结合至变构位点的化合物可以增强或者抑制酶促活性。然而，在细胞中，这些化合物还可以促进所述蛋白质(SphK1)的聚泛素化和蛋白酶体降解。已经提议，该变构位点事实上可以是自调节结构域，在所述自调节结构域中S1P结合以通过酶抑制作用和下调表达(蛋白酶体降解)二者下调SphK1。结合至该位点的外源性配体也可以通过两种过程(酶促抑制和降解)阻断该酶，或者，替代性地，可以阻断S1P结合并且将酶固定在活性构象中，促进S1P产生。因此，外源性变构结合物可以充当变构阻断物或者SphK1活性的增强物。
鞘脂信号传导途径中的另一个酶，二氢神经酰胺去饱和酶-1(Des1)，也已经牵涉在疾病中。Des1在生物合成途径的较早阶段中有活性，并且通过将4,5-双键引入碳骨架中介导二氢神经酰胺(dhCer)(例如n＝16)转化为神经酰胺(Cer)(例如n＝16)(参见方案1，同上)。由于dhCer和Cer二者被相同的酶代谢为其它鞘脂，Des1负责所有二氢鞘脂与它们的Δ4-不饱和对应物相比的总体相对水平。已经显示由于阻断Des1的dhCer和其它二氢鞘脂的积累在癌症、代谢疾病以及病毒和细菌感染中的治疗潜能(Gagliostro V等Prog.LipidRes.2012,51.82–94)。Des1抑制的抗癌作用与细胞凋亡性和自噬性癌细胞死亡的组合相关。虽然这种现象的机制性细节依然待识别，可能通过抑制Des1，减少下游S1P并且增加上游二氢鞘氨醇-1-磷酸(dhS1P)。最近的研究已经显示，在癌症和纤维化中dhS1P具有与S1P相反的作用(Bu,S等J.Biol.Chem.2008,283(28),19563-19602)。DhS1P能够阻断由S1P和其它生长因子诸如转化生长因子β(TGFβ)介导的成纤维细胞的活化。并且，在癌症中，注射S1P和dhS1P对异种移植物模型中肿瘤的生长具有相反的作用，S1P促进生长，而dhS1P抑制生长(Barth B.M.等ACS Nano.2013,7,2132–2144)。
尽管它们在细胞功能和存活中的重要性，至少部分由于缺乏合适的靶向S1P和dhS1P或者与S1P和dhS1P相互作用的外源性剂，对这些鞘脂酶的研究迄今为止有限。因此，对鉴定新的能够与SphK1和/或SphK2和/或Des1相互作用的剂存在需求。
概述
遍及本说明书和跟随的权利要求，除非上下文另有要求，词语“包含(comprise)”和变形诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”将被理解为暗示包括陈述的整数或步骤或者整数的组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。
遍及本说明书和跟随的权利要求，除非上下文另有要求，短语“基本上由...组成(consisting essentially of)”和变形诸如“基本上由...组成(consists essentiallyof)”将被理解为指示，列举的要素为本发明的必要的即必需的要素。该短语允许存在不实质性地影响本发明的特征的其他未列举的要素，但是排除会影响限定的方法的基本和新的特征的另外的未指定的要素。
本文描述的所有方面、实施方案和实施例由术语“本发明”涵盖和预期。
除非上下文另有明确指示，必要时，自始至终使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”预期包括合适的复数方面。
现在已经发现，一些非鞘脂样杂芳香族化合物能够与鞘脂生物合成途径中的一个或更多个酶的某些结合位点相互作用。借助它们与鞘脂生物合成途径的一个或更多个酶诸如鞘氨醇激酶1和/或2和/或Des1的相互作用，这些化合物可以用作研究工具，例如在鞘脂酶的作用和活性的研究中，作为比较或对照分子，或者在一些实施方案中，这些化合物可以用在治疗应用中。
因此，在第一方面，本公开内容提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中
Q是具有2个或3个环杂原子的5元杂芳香族环，所述环杂原子的至少一个必须是N并且其余选自N、O和S；
L不存在或者是选自-NH-、-*NH-CH2-、-*CH2-NH-、*NH-NH-和-*C(＝O)-NH-的双价连接基，其中标记*的连接原子键合至Q；
Ra选自氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、碳环基、碳环基烷基、碳环基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基或杂芳氧基，并且其中碳环基、碳环基烷基、碳环基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基或杂芳氧基中的每个可以任选地被取代；
A是N或C-Rb，
其中Rb选自OH、B(OH)2、BF3.M(M＝Na、K、Ca或Mg)、C(＝NRc)NHRd和-C(＝O)NHRd；
其中Rc和Rd独立地选自氢、羟基、烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基或酰基，其各自可以任选地被取代；或者
Rb是选自式(i)-(iii)的环状基团：
其中
Y是C或S，
X是O、S或NH；
A'是C-R'或N；
R'是氢或烷基，诸如C1-C6烷基
每个Z独立地是H或OH；并且
n是从0至6的整数；
条件是：
(i)当L不存在时，那么Rb不是OH或C(＝O)NHRd；
(ii)当L不存在，并且Rb是C(＝NRc)NHd时，那么Ra必须是杂原子或者经由杂原子附接至苯环，并且Q不是
(iii)当L不存在并且Rb是式(iii)的环状基团时，那么Q不是
(iv)当L是NH，并且A是N时，那么Q不是
(v)当L是NH并且Rb是OH时，那么Q不是
(vi)当L是NH并且Rb是C(＝O)NHRd时，那么Q不是
(vii)当L是*C(＝O)-NH，并且A是N时，那么Q不是
(viii)当L是*C(＝O)-NH，那么Rb不是式(ii)的环状基团；
(ix)当L是*C(＝O)-NH并且Rb是OH时，那么Q不是
(x)当L是*C(＝O)-NH并且Rb是C(＝O)NHRd时，那么Q不是
(xi)当L是*CH2-NH并且Rb是OH时，那么Q不是
(xii)当L是*CH2-NH时，那么Rb不是C(＝O)NHRd；
(xiii)当L是*NH-CH2并且A是N时，那么Q不是
(xiv)当L是*NH-CH2并且Rb是OH时，那么Q不是
并且
(xv)当L是*NH-CH2并且Rb是C(＝O)NHRd时，那么Q不是
其中在(i)-(xv)中描绘的Q基团中标记#的键附接至L。
在另一个方面中，本公开内容提供一种组合物，所述组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的添加剂。
本公开内容还提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物，用作与鞘脂途径中的酶相互作用的剂。在一些实施方案中，所述酶可以是鞘氨醇激酶SphK1和/或SphK2和/或Des1。
本公开内容还提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物，用于在治疗中使用，诸如用于抑制不需要的细胞增殖，或治疗纤维化疾病，或治疗其中牵涉过量的或不需要的鞘脂酶活性的疾病或状况。
本文公开的另外的方面提供了一种在需要其的受试者中抑制不需要的细胞增殖的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文公开的另外的方面提供了一种在需要其的受试者中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文还公开了一种在需要其的受试者中治疗其中牵涉过量的或不需要的鞘脂酶活性的疾病或状况的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文公开的又另一个方面提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造药物中的用途。
本文公开的又另一个方面提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于抑制不需要的细胞增殖的药物中的用途。
本文公开的又另一个方面提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗纤维化疾病的药物中的用途。
本文公开的又另一个方面提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗其中牵涉过量的或不需要的鞘脂酶活性的疾病或状况的药物中的用途。
其中牵涉过量的或不需要的鞘脂酶活性的疾病或状况可以包括癌症、哮喘、纤维化疾病、炎症、疼痛和代谢紊乱。
附图简述
图1图解描绘了化合物E-26和参考化合物SKI-II对NCF细胞中胶原蛋白合成和细胞存活力的抑制。
描述
术语“卤素(halogen)”(“卤素(halo)”)表示氟(fluorine)、氯(chlorine)、溴(bromine)或碘(iodine)(氟(fluoro)、氯(chloro)、溴(bromo)或碘(iodo))。
如本文所用，单独或在复合词语中使用的术语“烷基(alkyl)”或“烷基(alk)”表示直链或支链烷基，包括C1-20，诸如C1-10或C1-6烷基。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基-丙基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2,2,-三甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基-戊基、1,2,3-三甲基丁基、1,1,2-三甲基丁基、1,1,3-三甲基丁基、辛基、6-甲基庚基、1-甲基庚基、1,1,3,3-四甲基丁基、壬基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-甲基-辛基、1-、2-、3-、4-或5-乙基庚基、1-、2-或3-丙基己基、癸基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基壬基、1-、2-、3-、4-、5-或6-乙基辛基、1-、2-、3-或4-丙基庚基、十一烷基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-甲基癸基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-乙基壬基、1-、2-、3-、4-或5-丙基辛基、1-、2-或3-丁基庚基、1-戊基己基、十二烷基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-甲基十一烷基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-乙基癸基、1-、2-、3-、4-、5-或6-丙基壬基、1-、2-、3-或4-丁基辛基、1-2-戊基庚基等。当烷基一般被称为“丙基”、“丁基”等时，将理解的是，其可以在适当的情况下指直链或支链异构体的任一种。烷基可以被本文中定义的一个或更多个任选的取代基任选地取代。
写为“基团A基团B”的术语意图是指当被二价形式的基团B连接时的基团A。例如，“羟烷基”是当被亚烷基连接时的羟基，“卤代烷基”是当被亚烷基连接时的卤素基团，“烷氧基烷基”是当被亚烷基连接时的烷氧基，等。类似地，“烷氧基”表示当被氧原子连接时的本文定义的烷基，“芳氧基”表示当被氧原子连接时的本文定义的芳基，等。
术语“芳基”表示任何含有芳香族残基的单环、双环或多环(包括共轭的和稠合的)烃环系统。芳基的实例包括苯基、联苯基、三联苯基、四联苯基、萘基、四氢萘基(tetrahydronaphthyl)(四氢萘基(tetralinyl))、蒽基、二氢蒽基、苯并蒽基、二苯并蒽基、菲基、芴基、芘基、茚基、异茚基、茚满基、薁基(azulenyl)和屈基(chrysenyl)。芳基的具体实例包括苯基和萘基。芳基可以被本文中定义的一个或更多个任选的取代基任选地取代。
术语“碳环基”包括任何非芳香族单环、双环和多环(包括稠合的、桥接的或共轭的)烃残基，例如C3-20(诸如C3-10或C3-8)。环可以是饱和的，例如环烷基，或者可以具有一个或更多个双键(环烯基)和/或一个或更多个三键(环炔基)。碳环基的实例是单环5-6元或双环9-10元环体系。合适的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环戊烯基、环己烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环辛四烯基和十氢萘基。碳环基可以被本文中定义的一个或更多个任选的取代基任选地取代。单碳环基可以被桥接基团取代以形成双环桥接基团。
术语“杂环基”，当单独或在复合词语中使用时，包括任何单环、双环或多环(包括稠合、桥接或共轭的)烃残基，诸如C3-20(例如C3-10或C3-8)，其中一个或更多个碳原子独立地被杂原子取代以提供含有非芳香族包含杂原子的环的基团。合适的杂原子包括O、N、S、P和Se，特别是O、N和S。当两个或更多个碳原子被取代时，这可以是被两个或更多个相同杂原子或被不同杂原子取代。杂环基可以是饱和的或者部分不饱和的，例如，具有一个或更多个双键。特别优选的杂环基是单环5-6元杂环基和双环9-10元杂环基。杂环基的合适的实例可以包括氮丙啶基(aziridinyl)、环氧乙烷基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、2H-吡咯基、吡咯烷基、1-,2-和3-吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、硫代吗啉基、二氧六环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、四氢苯硫基(四亚甲基硫化物)、吡唑啉基、二氧戊烷基(dioxolanyl)、噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吡喃基、噁嗪基、噻嗪基、硫代吗啉基、噁噻烷基、二噻烷基、三噁烷基、噻二嗪基、二噻嗪基、三噻烷基、噻二唑啉基(thiadiazolinyl)、氮杂卓基(azepinyl)、氧杂卓基(oxepinyl)、噻频基(thiepinyl)、茚基、茚满基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、4H-喹嗪基(quinolizinyl)、色烯基、色满基、异色满基、苯并噁嗪基(2H-1,3、2H-1,4-、1H-2,3-、4H-3,1-、4H-1,4)吡喃基和二氢吡喃基。杂环基可以被本文中定义的一个或更多个任选的取代基任选地取代。
术语“杂芳基”包括任何单环、双环、多环(稠合的或共轭的)烃残基，其中一个或更多个碳原子被杂原子取代以提供具有至少一个芳香族包含杂原子的环的残基。一些示例性杂芳基具有3-20个环原子，例如3-10个。杂芳基的另外的实例是5-6元单环和9-10元双环的环体系。合适的杂原子包括O、N、S、P和Se，特别是O、N和S。当两个或更多个碳原子被取代时，这可以是被两个或更多个相同杂原子或被不同杂原子取代。杂芳基的合适的实例可以包括吡啶基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、1,5-萘啶基、喹喔啉基(quinozalinyl)、喹唑啉基、喹啉基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、噁三唑基、三嗪基、四唑基和呋咱基。杂芳基可以被本文中定义的一个或更多个任选的取代基任选地取代。
单独或在复合词语中的术语“酰基”表示含有部分C＝O的基团(在一些实例中，不是羧酸、酯或酰胺)。优选的酰基包括C(O)-R，其中R是氢或烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基残基。酰基的实例包括甲酰基、直链或支链烷酰基(例如C1-20)诸如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷酰基和二十烷酰基；环烷基羰基诸如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基和环己基羰基；芳酰基诸如苯甲酰基、甲苯酰基和萘酰基；芳烷酰基诸如苯基烷酰基(例如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁酰基、苯基戊酰基和苯基己酰基)和萘基烷酰基(例如萘基乙酰基、萘基丙酰基和萘基丁酰基]；芳基烯酰基诸如苯基烯酰基(例如苯基丙烯酰基、苯基丁烯酰基、苯基甲基丙烯酰基、苯基戊烯酰基和苯基己烯酰基)，以及萘基烯酰基(例如萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基和萘基戊烯酰基)；芳氧基烷酰基诸如苯氧基乙酰基和苯氧基丙酰基；芳基硫代氨甲酰基诸如苯基硫代氨甲酰基；芳基乙醛酰基诸如苯基乙醛酰基和萘基乙醛酰基；芳基磺酰基诸如苯基磺酰基和萘基磺酰基；杂环羰基；杂环烷酰基诸如噻吩基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻吩基丁酰基、噻吩基戊酰基、噻吩基己酰基、噻唑基乙酰基、噻二唑基乙酰基、和四唑基乙酰基；杂环烯酰基诸如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基和杂环己烯酰基；和杂环乙醛酰基诸如噻唑基乙醛酰基和噻吩基乙醛酰基。R残基可以如本文中描述的被任选地取代。
如本文所用的术语“烯基”表示从直链或支链烃残基形成的含有至少一个碳-碳双键的基团，包括烯属单、双或多不饱和的如之前定义的烷基，优选C2-20烯基(例如C2-10或C2-6)。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1,3-丁二烯基、1-4,戊二烯基、1,3-己二烯基和1,4-己二烯基。烯基可以被本文中定义的一个或更多个任选的取代基任选地取代。
如本文所用的术语“炔基”表示从直链或支链烃残基形成的含有至少一个碳-碳三键的基团，包括炔属单、双或多不饱和的如之前定义的烷基。除非碳原子的数目被指定，该术语优选是指C2-20炔基(例如C2-10或C2-6)。实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和丁炔基异构体，和戊炔基异构体。炔基可以被本文中定义的一个或更多个任选的取代基任选地取代。
“任选地取代”被理解为，基团可以或者可以不被一个或更多个(例如许可的2、3、4或5个)相同的或不同的任选的取代基进一步取代，所述取代基包括选自以下的那些：
烷基、(例如C1-6烷基诸如甲基、乙基、丙基、丁基)、
环烷基(例如C3-6环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、
羟烷基(例如羟基C1-6烷基，诸如羟甲基、羟乙基、羟丙基)、
烷氧基烷基(例如C1-6烷氧基C1-6烷基，诸如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基)、
烷氧基(例如C1-6烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、
烷氧基烷氧基(例如C1-6烷氧基C1-6烷氧基，诸如甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基、丙氧基甲氧基、丙氧基乙氧基、丙氧基丙氧基)、
环烷氧基(例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基)、
卤素、
卤代烷基(其包括单、双和三卤代，例如卤代C1-6烷基，诸如三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基)、
卤代烷氧基(其包括单、双和三卤代，例如卤代C1-6烷氧基，诸如三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基)、
羟基、
巯基(-SH)、
烷基巯基(例如-SC1-6烷基)、
苯基(其本身可以被进一步取代，例如被C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、-OC(O)C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基和–N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或更多个取代)、
苄基(其中苄基本身可以被进一步取代，例如被C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、-OC(O)C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基和–N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或更多个取代)、
苯氧基(其中苯基本身可以被进一步取代，例如被C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、-OC(O)C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基和–N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或更多个取代)、
苄氧基(其中苄基本身可以被进一步取代，例如被C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、-OC(O)C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基和–N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或更多个取代)、
-NH2、
烷基氨基(例如-NHC1-6烷基，诸如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基等)、二烷基氨基(例如-N(C1-6烷基)2，诸如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基)、酰基氨基(例如-NHC(O)C1-6烷基，诸如-NHC(O)CH3)、
苯基氨基(即-NH苯基，其中苯基本身可以被进一步取代，例如被C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、-OC(O)C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基和–N(C1-6烷基)C1-6烷基的一个或更多个取代)、
硝基、
氰基、
甲酰基、
酰基，包括-C(O)-烷基(例如-C(O)C1-6烷基，诸如乙酰基)、
-O-C(O)-烷基(例如-OC(O)C1-6烷基，诸如乙酰氧基)、
苯甲酰基(其中苄基本身可以被进一步取代，例如被C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、-OC(O)C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基和–N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或更多个取代)、
苯甲酰基氧基(其中苄基本身可以被进一步取代，例如被C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、-OC(O)C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基和–N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或更多个取代)、
CO2H、
CO2烷基(例如CO2C1-6烷基诸如，甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯)、CO2苯基(其中苯基本身可以被进一步取代，例如被C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、-OC(O)C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基和–N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或更多个取代)、
CO2苄基(其中苄基本身可以被进一步取代，例如被C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、-OC(O)C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基和–N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或更多个取代)、
-CONH2、
-C(O)NH苯基(其中苯基本身可以被进一步取代，例如被C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、-OC(O)C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基和–N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或更多个取代)、
-C(O)NH苄基(其中苄基本身可以被进一步取代，例如被C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、-OC(O)C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基和–N(C1-6烷基)(C1-6烷基)的一个或更多个取代)、
-C(O)NH烷基(例如C(O)NHC1-6烷基，诸如甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁酰胺)、
-C(O)NH二烷基(例如C(O)NH(C1-6烷基)2)、
氨基烷基(例如HNC1-6烷基-、C1-6烷基HN-C1-6烷基-和(C1-6烷基)2N-C1-6烷基-)、硫代烷基(例如HSC1-6烷基-)、
羧基烷基(例如HO2CC1-6烷基-)、
羧基酯烷基(例如C1-6烷基O2CC1-6烷基-)、
酰氨基烷基(例如H2N(O)CC1-6烷基-、H(C1-6烷基)N(O)CC1-6烷基-)、
甲酰基烷基(例如H(O)CC1-6烷基-)、
酰基烷基(例如C1-6烷基(O)CC1-6烷基-)、
硝基烷基(例如O2NC1-6烷基-)、
CH2被C＝O取代，并且
其中2个碳原子(1,2或1,3)的一端被-O-(CH2)n-O-或-NH-(CH2)n-NH-基团中的每个取代，其中n是1或2。
在另外的实施方案中，任选的取代基选自C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基、氯、溴、氟、碘、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二烷基氨基、氰基、C1-6烷基氨基、C(＝O)C1-6烷基、OC(＝O)C1-6烷基、巯基、SC1-6烷基、苄基(被以下的一个或更多个任选地取代：C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、-OC(O)C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基))、苯基(被以下的一个或更多个任选地取代：C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、-OC(O)C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基和–N(C1-6烷基)(C1-6烷基))、苄氧基(被以下的一个或更多个任选地取代：C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、-OC(O)C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基))、苯氧基(被以下的一个或更多个任选地取代：C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、-OC(O)C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基))。
具有2个或3个环杂原子(所述2个或3个环杂原子的至少一个必须为N并且其余选自N、O和S)的五元杂芳香族环选自杂环环(a)-(u)(其中标记#的键附接至L)：
在一些实施方案中，Q选自Q1、Q2和Q3：
其中
X1是O、S或NH，并且X2和X3独立地是CH或N，条件是二者不都是CH(式(a)、(b)、(e)、(f)、(k)、(p)、(s)、(t)和(u))；
X5是O、S或NH，并且X4和X6独立地是CH或N，条件是二者不都是CH(式(c)、(g)、(j)、(f)、(m)、(o)和(r))；并且
X9是O、S或NH，并且X7和X8独立地是CH或N，条件是二者不都是CH(式(d)、(h)、(i)、(l)、(n)和(q))。
在一些实施方案中，Q具有3个环杂原子(式(c)、(d)、(g)、(h)、(k)(p)和(s))。在一些实施方案中，Q具有两个环氮原子和一个环氧原子。在其其它实例中，Q具有两个环氮原子和一个环硫原子。
在其它实施方案中Q具有2个环杂原子(式(a)、(b)、(e)、(f)、(i)(j)(l)、(m)、(n)、(o)、(q)、(r)、(t)和(u))。在其一些实例中，Q具有一个环氮原子和一个环氧原子。在其其它实例中，Q具有一个环氮原子和一个环硫原子。
在其它实施方案中，Q具有一个或两个环氮原子和一个环氧原子(式(c)、(d)、(e)、(f)、(k)(l)(m)、(n)和(o))。
在其它实施方案中，Q具有一个或两个环氮原子和一个环硫原子(式(a)、(b)、(g)、(h)、(i)(j)(p)、(q)和(r))。
在其它实施方案中，Q具有两个或三个环氮原子和不具有O或S环原子(式(s)、(t)和(u))。
在一些实施方案中，Q选自(c)、(d)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)和(p)。
在一些实施方案中，Q选自(c)、(d)、(f)、(h)、(i)、(j)、(k)和(p)。
在一些实施方案中，Q选自(c)、(d)、(f)、(i)、(j)、(k)和(p)。
在一些实施方案中，Q是噁二唑基(式(c)、(d)和(k))。
将理解的是，当未指定时，化合价将被氢原子完成。
在一些实施方案中，L是-NH-或-*C(＝O)-NH-，或者不存在。
在一些实施方案中，包括以上段落[0041]、[0042]、[0043]、[0044]、[0045]、[0046]、[0047]、[0048]、[0049]和[0050]中对于Q描述的实施方案的任何一个或更多个，L不存在。在另外的实施方案中，Q不是(c)。在仍另外的实施方案中，Q是噁二唑基(式(c)、(d)或(k))。
在一些实施方案中，包括以上段落[0041]、[0042]、[0043]、[0044]、[0045]、[0046]、[0047]、[0048]、[0049]和[0050]中对于Q描述的实施方案的任何一个或更多个，L是-NH-。在其另外的实施方案中，Q不是(b)、(e)、(f)、(i)、(p)或(s)。
在一些实施方案中，包括以上段落[0041]、[0042]、[0043]、[0044]、[0045]、[0046]、[0047]、[0048]、[0049]和[0050]中对于Q描述的实施方案的任何一个或更多个，L是-*C(＝O)-NH-。在其另外的实施方案中，Q不是(c)、(d)、(f)、(i)、(j)、(l)、(m)、(q)、(r)或(t)。
在一些实施方案中，包括以上段落[0041]、[0042]、[0043]、[0044]、[0045]、[0046]、[0047]、[0048]、[0049]和[0050]中对于Q描述的实施方案的任何一个或更多个，L是-*CH2-NH-。在其另外的实施方案中，Q不是(p)。
在一些实施方案中，包括以上段落[0041]、[0042]、[0043]、[0044]、[0045]、[0046]、[0047]、[0048]、[0049]和[0050]中对于Q描述的实施方案的任何一个或更多个，L是-*NH-NH-。
在一些实施方案中，包括以上段落[0041]、[0042]、[0043]、[0044]、[0045]、[0046]、[0047]、[0048]、[0049]和[0050]中对于Q描述的实施方案的任何一个或更多个，L是-*NH-CH2-。在其另外的实施方案中，Q不是(b)、(d)、(i)、(l)、(p)或(s)。
受制于式(I)的条件的一些示例性实施方案在下文中陈述：
Q是(a)并且L是NH。
Q是(b)并且L是NH。
Q是(c)并且L是NH。
Q是(d)并且L是NH。
Q是(e)并且L是NH。
Q是(f)并且L是NH。
Q是(g)并且L是NH。
Q是(h)并且L是NH。
Q是(i)并且L是NH。
Q是(j)并且L是NH。
Q是(k)并且L是NH。
Q是(l)并且L是NH。
Q是(m)并且L是NH。
Q是(n)并且L是NH。
Q是(o)并且L是NH。
Q是(p)并且L是NH。
Q是(q)并且L是NH。
Q是(r)并且L是NH。
Q是(s)并且L是NH。
Q是(t)并且L是NH。
Q是(u)并且L是NH。
Q是(a)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(b)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(c)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(d)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(e)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(f)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(g)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(h)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(i)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(j)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(k)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(l)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(m)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(n)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(o)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(p)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(q)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(r)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(s)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(t)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(u)并且L是*C(＝O)-NH。
Q是(a)并且L是*NH-CH2-。
Q是(b)并且L是*NH-CH2-。
Q是(c)并且L是*NH-CH2-。
Q是(d)并且L是*NH-CH2-。
Q是(e)并且L是*NH-CH2-。
Q是(f)并且L是*NH-CH2-。
Q是(g)并且L是*NH-CH2-。
Q是(h)并且L是*NH-CH2-。
Q是(i)并且L是*NH-CH2-。
Q是(j)并且L是*NH-CH2-。
Q是(k)并且L是*NH-CH2-。
Q是(l)并且L是*NH-CH2-。
Q是(m)并且L是*NH-CH2-。
Q是(n)并且L是*NH-CH2-。
Q是(o)并且L是*NH-CH2-。
Q是(p)并且L是*NH-CH2-。
Q是(q)并且L是*NH-CH2-。
Q是(r)并且L是*NH-CH2-。
Q是(s)并且L是*NH-CH2-。
Q是(t)并且L是*NH-CH2-。
Q是(u)并且L是*NH-CH2-。
Q是(a)并且L是*CH2-NH-。
Q是(b)并且L是*CH2-NH-。
Q是(c)并且L是*CH2-NH-。
Q是(d)并且L是*CH2-NH-。
Q是(e)并且L是*CH2-NH-。
Q是(f)并且L是*CH2-NH-。
Q是(g)并且L是*CH2-NH-。
Q是(h)并且L是*CH2-NH-。
Q是(i)并且L是*CH2-NH-。
Q是(j)并且L是*CH2-NH-。
Q是(k)并且L是*CH2-NH-。
Q是(l)并且L是*CH2-NH-。
Q是(m)并且L是*CH2-NH-。
Q是(n)并且L是*CH2-NH-。
Q是(o)并且L是*CH2-NH-。
Q是(p)并且L是*CH2-NH-。
Q是(q)并且L是*CH2-NH-。
Q是(r)并且L是*CH2-NH-。
Q是(s)并且L是*CH2-NH-。
Q是(t)并且L是*CH2-NH-。
Q是(u)并且L是*CH2-NH-。
Q是(a)并且L是*NH-NH-。
Q是(b)并且L是*NH-NH-。
Q是(c)并且L是*NH-NH-。
Q是(d)并且L是*NH-NH-。
Q是(e)并且L是*NH-NH-。
Q是(f)并且L是*NH-NH-。
Q是(g)并且L是*NH-NH-。
Q是(h)并且L是*NH-NH-。
Q是(i)并且L是*NH-NH-。
Q是(j)并且L是*NH-NH-。
Q是(k)并且L是*NH-NH-。
Q是(l)并且L是*NH-NH-。
Q是(m)并且L是*NH-NH-。
Q是(n)并且L是*NH-NH-。
Q是(o)并且L是*NH-NH-。
Q是(p)并且L是*NH-NH-。
Q是(q)并且L是*NH-NH-。
Q是(r)并且L是*NH-NH-。
Q是(s)并且L是*NH-NH-。
Q是(t)并且L是*NH-NH-。
Q是(u)并且L是*NH-NH-。
Q是(a)并且L不存在，
Q是(b)并且L不存在，
Q是(c)并且L不存在，
Q是(d)并且L不存在，
Q是(e)并且L不存在，
Q是(f)并且L不存在，
Q是(g)并且L不存在，
Q是(h)并且L不存在，
Q是(i)并且L不存在，
Q是(j)并且L不存在，
Q是(k)并且L不存在，
Q是(l)并且L不存在，
Q是(m)并且L不存在，
Q是(n)并且L不存在，
Q是(o)并且L不存在，
Q是(p)并且L不存在，
Q是(q)并且L不存在，
Q是(r)并且L不存在，
Q是(s)并且L不存在，
Q是(t)并且L不存在，。
Q是(u)并且L不存在。
在一些实施方案中，包括对于在第[0041]、[0042]、[0043]、[0044]、[0045]、[0046]、[0047]、[0048]、[0049]和[0050]段中的Q和在第[0052]段中描述的L以及如在第[0053]、[0054]、[0055]、[0056]、[0057]、[0058]和[0059]段中描述的其组合的实施方案的任何一个或更多个，Ra选自氢、卤素(例如氯、氟、溴、碘)、C1-6烷基、卤代C1-6烷基(例如三卤代C1-6烷基)、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷氧基、苯基、苯基C1-6烷基(例如苄基)、5-6元杂环基和5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，包括对于如在以上第[0041]、[0042]、[0043]、[0044]、[0045]、[0046]、[0047]、[0048]、[0049]、[0050]、[0052]、[0053]、[0054]、[0055]、[0056]、[0057]、[0058]、[0059]和[0060]段的任一段中描述的Q、L和Ra及其组合的实施方案的任一个，A是N。
在一些实施方案中，包括对于如在以上第[0041]、[0042]、[0043]、[0044]、[0045]、[0046]、[0047]、[0048]、[0049]、[0050]、[0052]、[0053]、[0054]、[0055]、[0056]、[0057]、[0058]、[0059]和[0060]段的任一段中描述的Q、L和Ra及其组合的实施方案的任一个，A是C-Rb。在一些实施方案中，当Rb是C(＝NRc)NHRd或-C(＝O)NHRd时，Rc和Rd独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、C(＝O)C1-6烷基、5-6环元杂芳基和5-6环元杂环基。在其一些实例中，Rb选自OH、-C(＝N-OH)NH2和-C(＝NH)NH2。在另外的实施方案中，Rb选自-C(＝N-OH)NH2和-C(＝NH)NH2。在其它实例中，Rb可以是式(i)、(ii)或(iii)的环状基团。在式(ii)中，R'可以是甲基、乙基、丙基(正和异)、丁基(正、仲和叔)、戊基(直链和支链)和己基(直链和支链)。在式(iii)中，n可以是0、1、2、3、4、5或6。在式(iii)的一些实施方案中，n是0或1。在另外的实施方案中，n是1。在式(iii)的一些实施方案中，Z的一个是OH。在其另外的实例中，Z的两个是OH。在其仍然其它实例中，Z的三个是OH。在(iii)的仍然其它实例中，所有Z是氢。将理解，当Z基团是OH时，形成立体异构源中心(stereogenic centre)。本公开内容包括在任一个或更多个这样的中心处基本上光学纯的形式(例如至少95％、96％、97％、98％或99％光学纯)，诸如基本上纯的对映异构体和非对映异构体，以及立体异构体的混合物，包括外消旋体。
以上描述的环状Rb的一些示例性实施方案包括：
其中n是0或1。
在仍然另外的实施方案中，Rb选自-C(＝N-OH)NH2、-C(＝NH)NH2和式(i)、(ii)或(iii)诸如(i)-a、(i)-b、(ii)-a、(ii)-b和(iii)-a的环状基团。
在另外的实施方案中，本文预期的化合物具有各自选自以上刚描述的各个段落的Ra基团和Rb基团。
在一些另外的实施方案中，Ra是卤素，并且L是NH。
在其它实施方案中，Ra是卤素，并且L是*C(＝O)NH。
在其它实施方案中，Ra是卤素，并且L不存在。
在一些实施方案中，本公开内容预期了式(Ia)的化合物
其中
L是选自-NH-、-*NH-CH2-、-*CH2-NH-、*NH-NH-和-*C(＝O)-NH-的双价连接基，其中标记*的连接原子键合至Q；
A是C-Rb，其中Rb选自C(＝NRc)NHRd和选自以上式(i)-(iii)的环状基团；并且
其中Q和Ra是如对于式(I)所描述的，或者如在以上第[0041]、[0042]、[0043]、[0044]、[0045]、[0046]、[0047]、[0048]、[0049]、[0050]和[0060]段的任一段中所描述的Q和Ra的任何实施方案。
在式(Ia)的另外的实例中，Rb选自-C(＝N-OH)NH2、-C(＝NH)NH2和式(i)-a、(i)-b、(ii)-a、(ii)-b和(iii)-a的环状基团。
在一些实施方案中，本公开内容涉及式(IA)的化合物，所述化合物具有如对于式(Ia)所限定的Q、L、Ra和Rb，但是受制于对于式(I)描述的条件(v)、(ix)、(xi)和(xiv)，其中Rb也可以是OH。
在式(I)和(IA)的一些实施方案中，包括如上文所描述的对于Q和L以及其组合的实施方案的任何一个或更多个，Ra是卤素并且Rb是OH、C(＝NH)NH2、C(＝N-OH)NH2或式(i)-a、(i)-b、(ii)-a、(ii)-b或(iii)-a的环状基团。在其另外的实施方案中，L是NH、C(＝O)NH或不存在。
在式(I)和(IA)的一些实施方案中，Q是选自(c)、(d)和(k)的噁二唑基，Ra选自氢、卤素(例如氯、氟、溴、碘)、烷基(例如C1-6烷基)、卤代烷基(例如三卤代C1-6烷基，诸如三氟甲基)、烷氧基(例如C1-6烷氧基)、芳基诸如苯基，以及杂芳基，其中芳基和杂芳基可以不被取代或者被本文描述的一个或更多个任选的取代基进一步取代，并且Rb选自OH、C(＝NH)NH2、C(＝N-OH)NH2或式(i)-a、(i)-b、(ii)-a、(ii)-b或(iii)-a的环状基团。在其另外的实施方案中，Q是(k)。
在式(I)、(IA)和(Ia)的一些实施方案中，Q是(k)并且L是NH。在仍然另外的实施方案中，Ra是氢或卤素，诸如氯或碘。
在式(I)和(IA)的一些实施方案中，Ra是卤素，Q是(k)，L是NH，并且Rb是OH或-C(＝NRc)NHRd。在其另外的实例中，Ra是氯或碘。在仍然另外的实例中，Rb选自OH、-C(＝NH)NH2、-C(＝N-OH)NH2或式(i)-a、(i)-b、(ii)-a、(ii)-b或(iii)-a的环状基团。
在式(I)和(IA)的一些实施方案中，Ra是卤素，Q是(c)、(d)或(k)，L不存在，并且Rb是OH或-C(＝NRc)NHRd、C(＝O)NHRd或式(i)-(iii)的环状基团。在其另外的实例中，Ra是氯或碘。在其仍然另外的实例中，Rb选自OH、-C(＝NH)NH2、-C(＝N-OH)NH2、C(＝O)NH2或式(i)-a、(i)-b、(ii)-a、(ii)-b或(iii)-a的环状基团。
在一些实施方案中，Q是(k)，L不存在，并且Rb是OH、C(＝NOH)NH2、C(＝NH)NH2、CONH2或式(i)-a、(i)-b、(ii)-a、(ii)-b或(iii)-a的基团。在其另外的实施方案中，Ra如对于以上实施方案的任一个所描述的。
在式(I)、(IA)和(Ia)的一些实施方案中，L是*C(＝O)-NH并且Q是(c)、(d)、(f)、(h)、(i)、(k)。
在式(I)、(IA)和(Ia)的一些实施方案中，L是NH并且Q是(i)或(c)、(h)。
在式(I)、(IA)和(Ia)的一些实施方案中，L是NH或NH-NH，并且Q是(d)、(g)、(k)或(p)。
在一些实施方案中，L是NH或*C(＝O)-NH，Ra是卤素(例如Cl、I、Br或F)或卤代C1-6烷基(例如CF3)，并且Rb是式(i)-b的基团或C(＝NOH)NH2。
本公开内容还预期了生物电子等排体，其可以被定义为具有几乎相等的分子形状和体积、大约相同的电子分布并且表现出相似的物理特性的化合物或基团(Pro.DrugRes.,1991,37,287)。将理解，当Rb是OH基团时，这形成苯酚部分，并且本公开内容还预期具有苯酚生物电子等排体的化合物。当OH基团被B(OH)2或BF3.M(M＝Na、K、Ca或Mg)取代时，形成一些示例性苯酚生物电子等排体。因此，在本文描述的实施方案的任何一个或更多个中，包括在表2中描绘的化合物，OH可以被B(OH)2或BF3.M(M＝Na、K、Ca或Mg)取代，或者可以包括B(OH)2和/或BF3.M(M＝Na、K、Ca或Mg)作为对于Rb的另外的替代物。
在某些实施方案中，本文预期的化合物依据本文表2中描绘的化合物E-1至E-32的任何一个或更多个具有Q、Ra、Rb、Rc、Rd和L的任何一个、两个、三个或更多个。
因此，在另外的实例中，预期的化合物依据本文表2中描绘的化合物E-1至E-32的任何一个具有Q和Ra。
在其它实例中，预期的化合物依据本文表2中描绘的化合物E-1至E-32的任何一个具有Q和A。
在其它实例中，预期的化合物依据本文表2中描绘的化合物E-1至E-32的任何一个具有Q和L。
在其它实例中，预期的化合物依据本文表2中描绘的化合物E-1至E-32的任何一个具有L和Ra。
在其它实例中，预期的化合物依据本文表2中描绘的化合物E-1至E-32的任何一个具有L和Rb。
在其它实例中，预期的化合物依据本文表2中描绘的化合物E-1至E-32的任何一个具有Q、L和Ra。
在其它实例中，预期的化合物依据本文表2中描绘的化合物E-1至E-32的任何一个具有Q、L和Rb。
本文预期的化合物可以通过已知用于产生杂环化合物的任何适当的方法制备。一些示例性方法在此后实施例1中描述，并且在下文方案1-13中图解描绘。本领域技术人员可以将这些外推至式(I)、(IA)和(Ia)的其它化合物的合成(例如通过使用吡啶环(对于其中A是N的化合物)取代适当取代的苯环(对于其中A是C-Rb的化合物)，并且反之亦然)。
其中Q是(i)并且L是*C(＝O)-NH的化合物可以根据方案1制备。
方案1
其中Q是(i)并且L是NH的化合物可以根据方案2制备：
方案2
其中Q是(c)并且L是NH的化合物可以根据方案3制备：
方案3
其中Q是(d)并且L是NH和–NH-NH-的化合物可以根据方案4制备：
方案4
其中Q是(k)或(p)并且L是NH或–NH-NH-的化合物可以根据方案5制备：
方案5
其中Q是(h)并且L是NH的化合物可以根据方案7制备：
方案7
其中Q是(g)并且L是NH或–NH-NH-的化合物可以根据方案8制备：
方案8
其中Q是(f)并且L是*C(＝O)-NH的化合物可以根据方案9制备：
方案9
其中Q是(k)并且L是*C(＝O)-NH的化合物可以根据方案10制备：
方案10
其中Q是(d)并且L是*C(＝O)-NH的化合物可以根据方案11制备：
方案11
其中Q是(c)并且L是*C(＝O)-NH的化合物可以根据方案12制备：
方案12
其中Q是(h)并且L是*C(＝O)-NH的化合物可以根据方案13制备：
方案13
将认识到，在用于制备本发明预期的化合物的过程期间，可能必需或者期望保护某些可能对反应或采取的转化条件有反应或敏感的官能团。这样的基团的实例包括：OH(包括二醇)、NH2、CO2H、SH和C＝O。对于这样的官能团合适的保护基团是本领域已知的，并且可以根据标准实践使用。如本文所用，术语“保护基团”是指引入的暂时地使特定的官能团在某些条件下失活的官能度。这样的保护基团和用于它们的安装和随后的在恰当阶段的去除的方法在Protective Groups in Organic Chemistry,第三版,T.W.Greene和P.G.Wutz、John Wiley和Sons,1999中描述，其全部内容通过引用并入本文。示例性的被保护基团的形式包括：
对于氨基(NH2)—氨基甲酸酯(诸如Cbz、Boc、Fmoc)、苄胺、乙酰胺(例如乙酰胺、三氟乙酰胺)；
对于羰基—缩醛、缩酮、二噁烷、二噻烷和腙；
对于羟基—醚(例如烷基醚、烷氧基烷基醚、烯丙基醚、甲硅烷基醚、苄基醚、四氢吡喃基醚)、羧酸酯、缩醛(例如缩酮和苯亚甲基缩醛)；
对于巯基(SH)—醚(例如烷基醚、苄基醚)、酯；和
对于CO2H—酯(例如烷基酯、苄基酯)。
还将认识到，本公开内容的某些化合物可以具有不对称中心，并且因此能够以多于一种立体异构形式存在，诸如对映异构体和非对映异构体。因此本发明还涉及光学活性化合物和在一个或更多个不对称中心处基本上纯的异构体形式的化合物，例如具有大于约90％ee，诸如约95％或97％ee或大于99％ee的对映异构体，以及其混合物，包括外消旋混合物。这样的异构体可以通过不对称合成来制备，例如使用手性中间物、酶，或者混合物可以通过常规方法例如层析、重结晶或使用分辨剂来分辨。
不通过理论限制本公开内容，本文描述的化合物可以靶向鞘脂生物合成途径中的一个或更多个酶，所述酶在本文中也被称为鞘脂酶，诸如鞘氨醇激酶SphK1和SphK2，以及Des1，即它们与该酶相互作用。如本文所用，术语“相互作用”，当至少在本公开内容的化合物和鞘脂酶的上下文中使用时，包括化合物与酶的联系以部分或完全起始、促进或增强，或者，替代性地，抑制、延迟或防止酶的生物化学活性，(例如鞘氨醇的磷酸化以产生S1P或将Δ4双键引入二氢神经酰胺以产生神经酰胺)。这可以通过任何方法发生，诸如在酶的一个或更多个位点处化学或者缔合地(associatively)结合，促进与其他内源性分子反应或者以引起降解或酶中构象改变的方式缔合(associate)。在某些实施方案中，一个或更多个化合物可以能够通过在内源性化合物的结合结构域(正构位点)结合或者在另一个位点(变构位点)诸如S1P介导的自抑制的位点结合，来抑制酶的活性。化合物可以能够与一个或两个结合位点相互作用。化合物与一个或更多个酶的相互作用的确定可以根据本领域的任何合适的方法确定，所述方法包括测量酶活性抑制的方法，诸如在实施例中描述的程序。在一些实施方案中，如果根据使用的程序化合物展现至少可测量的或者以其他方式可确定的水平的酶活性抑制，那么化合物可以被认为与酶相互作用。选择性相互作用，例如选择性抑制，是指化合物以相对于另一个酶和/或结合位点完全或部分偏好的方式与酶和/或其结合位点相互作用。
不通过理论限制本公开内容，一个或更多个式(I)的化合物可以与Des1、SphK1和SphK2的仅一个、两个或三个相互作用。相互作用可以选择性地相对于另一个偏好一个酶。例如，化合物可以选择性地与Des1、SphK1和SphK2的一个相互作用，但不与其他相互作用，或者以更高的程度与一个相互作用，使得其活性相对于其它被更大程度地抑制。在其它实施方案中，本公开内容的一个或更多个化合物可以以相对于另一个偏好的方式选择性地与两个鞘脂酶相互作用。例如，化合物可以选择性地与Des1、SphK1和SphK2中的两个相互作用，但是不与另一个相互作用，或者与两个酶相互作用使得它们的活性相对于另一个被更大程度地抑制。
式(I)的一个或更多个化合物可以展现SphK1和/或SphK2和/或Des1的抑制活性，和/或展现抗增殖活性和/或展现抗纤维化活性。
式(I)的一个或更多个化合物，或者如以上实施方案中所描述的化合物的组，可以具有与SphK1或SphK2中的一个相对于另一个的选择性相互作用的活性，即展现与SphK1相对于SphK2的选择性相互作用，或者与SphK2相对于SphK1的选择性相互作用。
在一些实施方案中，式(I)的一个或更多个化合物展现SphK1的抑制活性。在一些实施方案中，式I的某些化合物展现SphK2的抑制活性。在另外的实施方案中，式(I)的某些化合物展现SphK1和SphK2的抑制活性。在其它实施方案中，式I的某些化合物展现SphK1相对于SphK2的选择性抑制活性。在仍然其它实施方案中，式I的某些化合物展现SphK2相对于SphK1的选择性抑制活性。
在一些实施方案中，式(I)、(IA)和(Ia)的一个或更多个化合物展现抗增殖活性。在仍然另外的实例中，抗增殖活性可以针对单一细胞系或类型被观察到，或者可以在两个或更多个不同细胞系或癌症类型中被观察到。因此，本公开内容的一个或更多个化合物可以在针对单一癌症类型或两个或更多个癌症类型的治疗中有用。在一些另外的实施方案中，式(I)、(IA)和(Ia)的某些化合物展现抗增殖活性而不具有针对SphK1和SphK2的抑制活性，即它们是选择性的抗增殖剂。在其另外的实施方案中，式(I)、(IA)和(Ia)的一个或更多个化合物也可以展现如上文所描述的SphK1和/或SphK2的抑制活性。
不通过理论限制本公开内容，当化合物与SphK1和或SphK2相互作用时，本公开内容的化合物可以与SphK1和SphK2的正构位点和变构位点的一个或更多个相互作用。在一些实施方案中，本公开内容的一个或更多个化合物可以与SphK1/2的正构位点和变构位点的一个或其它选择性相互作用。因此，在一些实施方案中，本公开内容的一个或更多个化合物可以与SphK1和/或SphK2的正构位点选择性相互作用，并且抑制激酶活性。在其它实施方案中，本公开内容的一个或更多个化合物可以与SphK1和/或SphK2的变构位点选择性相互作用，并且抑制激酶活性。此外，相互作用可以是对于SphK1和SphK2的一个相对于另一个选择性的。抑制激酶活性的化合物可以在治疗疾病或状况诸如炎症、哮喘和疼痛中具有实用性。
在一些实施方案中，本公开内容的一个或更多个化合物可以与SphK1和SphK2的变构位点的一个或其它选择性相互作用。不通过理论限制本公开内容，这样的相互作用可以导致激酶的降解。以这样的方式相互作用的化合物可以在治疗其中牵涉或涉及不需要的细胞增殖或肿瘤转移的疾病和状况中具有实用性。
在一些实施方案中，本公开内容的一个或更多个化合物可以与SphK1和/或SphK2的两种位点相互作用。
在一些实施方案中，本公开内容的一个或更多个化合物可以与Des1相互作用。在另外的实施方案中，本公开内容的一个或更多个化合物可以与Des1以及SphK1和SphK2中的至少一个相互作用。在另外的实施方案中，本公开内容的一个或更多个化合物可以与Des1和SphK1相互作用。在仍然另外的实施方案中，本公开内容的一个或更多个化合物可以与Des1和SphK2相互作用。在仍然另外的实施方案中，本公开内容的一个或更多个化合物可以与Des1和SphK1和SphK2相互作用。在所述实施方案中，当化合物与Des1相互作用并且还与SphK1和SphK2中的至少一个相互作用时，该相互作用可以在酶的位点的任何一个，例如，SphK1或SphK2的正构位点、SphK1或SphK2的变构位点、SphK1和SphK2二者的正构位点、SphK1和SphK2二者的变构位点、SphK1的正构位点和SphK2的变构位点、或者SphK1的变构位点和SphK2的正构位点。
在一些实施方案中，一个或更多个化合物可以与Des1和SphK2相互作用，并且展现抗增殖和/或抗纤维化活性。
待治疗的受试者包括哺乳动物受试者：人、灵长类、牲畜动物(包括牛、马、绵羊、猪和山羊)、陪伴动物(包括狗、猫、兔、豚鼠)和圈养野生动物。实验室动物诸如兔、小鼠、大鼠、豚鼠和仓鼠也被预期，因为它们可以提供便利的试验系统。在本发明的某些实施方案中，非哺乳动物种诸如鸟类、两栖动物和鱼也可以被预期。
本公开内容的化合物可用于治疗其中牵涉过量的或不需要的鞘脂酶活性诸如其中涉及不需要的细胞增殖的疾病或状况，包括治疗或抑制癌症和/或肿瘤转移或治疗纤维化疾病，并且可以以治疗或抑制有效量被施用至受试者。治疗或抑制有效量意图包括当根据所需给药方案被施用时，至少部分达到所需治疗性治疗或抑制效应，并且可以包括以下中的一个或更多个的量：减轻、消除或减少正在被治疗的特定紊乱或状况或其病理的一个或更多个症状的发生的频率、预防或延迟其发生、抑制其进展、或停止或逆转(部分或总共)其发生或进展。如本文所用，“抑制不需要的细胞增殖”包括预防、阻止、减慢过量的、不受控制的、不利的或以其他方式不需要的细胞增殖(诸如可以在癌症生长或肿瘤转移中发生的)的速率或程度，或以其他方式延迟或逆转它。
因此，本公开内容的化合物或它们的盐或溶剂化物可以例如在治疗不需要的细胞增殖中用作抗增殖剂，所述不需要的细胞增殖诸如在癌变状况中发现的，包括激素相关的癌症，诸如乳腺癌和前列腺癌，以及它们的肿瘤转移。可对通过本文描述的化合物的治疗顺从的其他癌变状况包括肺癌、结肠癌、胰癌和脑癌以及淋巴瘤。本文描述的化合物可以在治疗原发癌和/或治疗或抑制肿瘤转移(即继发癌)中具有实用性。
现在已经证实，抑制酶Des1的式(I)的一些化合物还具有抗纤维化活性。因此，在一些实施方案中，抑制Des1的化合物，包括它们的药学上可接受的盐和溶剂化物，可以用于治疗纤维化和纤维化疾病，诸如肺(pulmonary)(肺(lung))纤维化，包括特发性肺纤维化和囊性纤维化；肝纤维化，诸如硬化；心脏(cardiac)(心(heart))纤维化，包括心内膜心肌纤维化、心房纤维化以及心肌梗死心脏病发作引起的纤维化；肾纤维化，诸如糖尿病肾病引起的；胆囊纤维化，皮肤或表皮纤维化诸如硬皮病、增生性疤痕和瘢痕瘤；骨髓纤维化，以及肠纤维化诸如克罗恩病。
本文预期的一个或更多个化合物可以有利地展现当与其他已知的鞘脂酶抑制剂诸如本文中所描述的SKI-II相比，增加的功效或效价(例如，作为鞘氨醇激酶抑制剂、Des1抑制剂、抗增殖剂或抗癌剂或抗纤维化剂)和降低的代谢和/或毒物不利因素(reducedmetabolic and/or toxophoric liability)中的一个或更多个。
合适的剂量和给药方案可由主治医师来确定，并可取决于被治疗的具体状况、状况的严重程度以及受试者的一般年龄、健康和体重。合适的剂量可以在从1μg至1g的范围内的化合物、盐或溶剂化物，例如，1μg-1mg(诸如100μg、250μg、500μg、750μg)，1mg-10mg(诸如2、5或7mg)，10mg-50mg(诸如15、20、25、30或40mg)，50mg-100mg(诸如60、70、80、90mg)或100mg-500mg(诸如200、250、300、400mg)。剂量可以是每天施用一次或多次(例如2、3或4次)，或者每周、每两周或每月一次或更多次。施用可以是经有限的时间期间以治疗急性紊乱或状况，例如1、2、3或4周，或者2或3个月，或者可以经延长的时间发生以治疗慢性紊乱或状况，例如多于3个月，例如6或12个月，1-2年或更长。
活性成分可以以单一剂量或一系列剂量来施用。虽然单独地施用活性成分是可能的，但是将其作为组合物、优选地作为药物组合物与一种或更多种药学上可接受的添加剂一起呈现是优选的。化合物还可以与一种或更多种其他治疗剂和/或抗增殖或抗癌剂一起作为组合被包装或者呈现。组合的成分可以相互结合被施用，酌情同时或分次，作为单一组合物或者分开的组合物。因此，本文预期的组合物可含有本公开内容的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物作为仅有的治疗剂或抗增殖/抗癌或抗纤维化剂，或者可以还含有一种或更多种另外的治疗或抗增殖/抗癌或抗纤维化剂。因此，本公开内容还涉及式(I)、(IA)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗其中牵涉过量的或不需要的鞘氨醇激酶活性的疾病或状况，或者抑制不需要的细胞增殖例如在治疗癌症或抑制或预防肿瘤转移，或治疗纤维化疾病的药物中的用途。
这样的组合物的制剂是本领域技术人员所熟知的，参见例如，Remington'sPharmaceutical Sciences,第21版Mack Publishing,2005。组合物可以含有任何合适的添加剂、载体、稀释剂或赋形剂。这些包括所有常规的溶剂、分散介质、填充物、固体载体、包衣、抗真菌剂和抗菌剂、皮肤渗透剂、表面活性剂、等张剂和吸附剂及类似物。将理解，本发明的组合物还可以包括其他补充的生理学上的活性剂。
添加剂必须是药学上可接受的，其意义在于与组合物的其它成分相容并且对受试者不是有害的。组合物包括适用于口服、直肠、经鼻、局部(包括表皮、口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉和皮内)施用的那些。组合物可以便利地以单位剂量形式呈现，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。这样的方法包括将活性成分与构成一种或更多种辅助成分的添加剂关联的步骤。通常，通过如下制备组合物：将活性成分与液体添加剂或细碎地分开的固体添加剂或两者一致地和紧密地结合，且然后如必要的话，使产品成形。
适用于口服施用的本发明的组合物可以作为每份含有预定量的活性成分的离散单位呈现，诸如胶囊、小袋或片剂；诸如粉剂或颗粒剂；诸如在水性或非水性液体中的溶液或悬液；或诸如水包油液体乳液或油包水液体乳液。
片剂可通过任选地与一种或更多种辅助成分一起压制或模制来制造。压制的片剂可以通过在适当机器中压制非流动形式的活性成分来制造，诸如任选地与粘合剂(例如惰性稀释剂)、防腐剂、崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合的粉末或颗粒。模制的片剂可通过在适当机器中模制湿润的粉末化的化合物与惰性液体稀释剂的混合物来制造。片剂可以任选地被包衣或刻痕(scored)，并且可以被配制以提供其中的活性成分的缓慢或受控制的释放，使用例如，以多种比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需释放曲线。片剂可以任选地设有肠溶包衣，以提供在肠的部分而非胃部中释放。
适用于在口中局部施用的组合物包括包含在调味基底(通常为蔗糖和金合欢胶(acacia)或黄蓍胶)中的活性成分的锭剂(lozenges)；包含在惰性基底诸如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中的活性成分的锭剂(pastilles)；以及包含在适当液体载体中的活性成分的口腔清洁剂。
适用于局部施用(topical administration)至皮肤的组合物可以包含溶解或者悬浮于任何适当载体或基底中的化合物，并且可以以洗液、凝胶、霜剂、糊剂、软膏及类似物的形式。适当载体包括矿物油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。用于经皮递送的装置，诸如贴片，也可以用于施用本发明的化合物。
用于直肠施用的组合物可以作为具有包含例如可可油、甘油、明胶或聚乙二醇的适当基底的栓剂呈现。
适用于阴道施用的组合物可以作为含有除了活性成分以外的如本领域中已知的合适的此类载体的阴道栓、卫生棉条、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂呈现。
适于肠胃外施用的组合物包括可包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂以及使得组合物与预期的接受者的血液等张的溶质的水性和非水性的等张无菌注射溶液；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性或非水性的无菌悬液。组合物可以呈现于单一剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿瓶和小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件中，仅需要在临使用之前加入无菌液体载体例如水用于注射。即时注射溶液和悬液可以由之前描述的种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
优选的单一剂量组合物是含有活性成分的如本文上文所描述的每日剂量或者单位、每日亚剂量或者其适当的分数的那些。
应理解，除了以上具体提到的活性成分以外，本公开内容的组合物可以包括关于所讨论的组合物的类型的其他添加剂或本领域常规的剂，例如适用于口服施用的那些可以包括这样的另外的剂：粘合剂、甜味剂、增稠剂、调味剂、崩解剂、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或时间延迟剂。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、膨润土、海藻酸或琼脂。合适的调味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃、橙子或覆盆子调味剂。合适的包衣剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物或共聚物、蜡、脂肪醇、玉米醇溶蛋白、虫胶或谷蛋白。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。合适的时间延迟剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
本公开内容还涉及式(I)的前体药物。作为式(I)的化合物的前体药物的任何化合物在本发明的范围和精神内。术语“前体药物”以其最广泛的意义使用并且包括在体内被酶催化或水解转化成本发明的化合物的那些衍生物。这样的衍生物将由本领域技术人员容易想到，并且包括例如其中游离的巯基或羟基被转化成酯诸如膦酸酯、磺酸酯和羧酸酯(诸如乙酸酯)或硫酯的化合物，或者其中游离的氨基被转化成酰胺诸如羧酸酰胺、膦酸酰胺或磺酸酰胺的化合物。用于酰化本发明的化合物例如以制备酯和酰胺前体药物的程序，是本领域公知的，并且可以包括在合适的催化剂或碱的存在下用适当的羧酸、酸酐或氯化物处理化合物。羧酸(羧基)基团的酯也被预期。合适的酯C1-6烷基酯；C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基或乙氧基甲基；C1-6烷酰基氧基甲基酯，例如新戊酰基氧基甲基；酞基酯；C3-8环烷氧基羰基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基；1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基。具有氨基官能团的前体药物包括酰胺(参见，例如，Adv.BioSci.,1979,20,369,Kyncl,J.等)、烯胺(参见，例如J.Pharm.Sci.,1971,60,1810,Caldwell,H.等)、席夫碱(参见，例如美国专利号2,923,661和Antimicrob.Agents Chemother.,1981,19,1004,Smyth,R.等)、噁唑烷(参见，例如J.Pharm.Sci,1983,72,1294,Johansen,M.等)、曼尼希碱(参见，例如J.Pharm.Sci.1980,69,44,Bundgaard,H.等和J.Am.Chem.Soc.,1959,81,1198,Gottstein,W.等)、羟甲基衍生物(参见，例如J.Pharm.Sci,1981,70,855,Bansal,P.等)和N-(酰氧基)烷基衍生物和氨基甲酸酯(参见，例如J.Med.Chem.,1980,23,469,Bodor,N.等、J.Med.Chem.,1984,27,1037,Firestone,R.等、J.Med.Chem.,1967,10,960,Kreiger,M.等、美国专利号5,684,018和J.Med.Chem.,1988,31,318-322,Alexander,J.等)。用于合适的前体药物的选择和制备的其他常规程序是本领域已知的，并且记载于例如WO 00/23419；Design of Prodrugs,H.Bundgaard,Ed.,Elsevier Science Publishers,1985；Methodsin Enzymology,42:309-396,K.Widder,Ed,Academic Press,1985；A Textbook of DrugDesign and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard,Eds,第5章第113-191页(1991)；Advanced Drug Delivery Reviews,8；1-38(1992)；Journal of PharmaceuticalSciences,77；285(1988),H.Bundgaard,等；Chem Pharm Bull,32692(1984),N.Kakeya等和The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,第8章,第352-401页,Academic press,Inc.,1992。
式(I)、(IA)或(Ia)的化合物的合适的药学上可接受的盐可以包括但不限于药学上可接受的无机酸的盐，所述无机酸诸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸，或者药学上可接受的有机酸的盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乳酸、粘液酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸、芬地柞酸(fendizoic acid)、4-4'-亚甲基二-3-羟基-2-萘甲酸、o-(对羟基苯甲酰基)苯甲酸、4'-4”-二羟基三苯基甲烷-2-羧酸和戊酸。碱盐包括但不限于与药学上可接受的阳离子形成的那些，所述阳离子诸如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵。碱性含氮基团可以用诸如以下的剂季铵化：低级烷基卤化物诸如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物、碘化物，或者硫酸二烷基酯，诸如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。
在任何方面、实施方案或实例中本文描述的任何化合物的药学上可接受的盐的实例是盐酸盐。
本公开内容的化合物可以是作为游离化合物或者作为溶剂化物的结晶形式，并且意图两种形式在本发明的范围内。术语“溶剂化物”是指由溶质即本公开内容的化合物的一个或更多个分子与溶剂的一个或更多个分子形成的复合物或聚集体。合适的溶剂是本领域充分理解的，并且包括例如水的，即以形成水合物，以及常见的有机溶剂诸如醇(甲醇、乙醇、异丙醇)和乙酸。溶剂化的方法是本领域通常已知的，例如，从适当溶剂重结晶。
本公开内容的化合物还可以被呈现为用于兽医组合物。这些可以通过本领域中已知的任何合适的方法被制备。这样的组合物的实例包括适用于以下的那些：
口服施用、外部应用(例如兽用顿服药(drenches)，包括水性和非水性的溶液或悬液)、片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、粒剂，用于与饲料、面团混合用于应用至舌头；
胃肠外施用，例如皮下、肌内或静脉注射作为无菌溶液或悬液；
局部应用例如霜剂、软膏、凝胶、洗液等。
本公开内容的一些实施方案现在被以下实施例进一步展现，所述实施例被包括是为了举例说明的目的，并且不意图限制本文之前描述的本公开内容的普遍性。
实施例
实施例1-测试化合物的制备
1.5–(4–氯苯基)–N–(4–羟基苯基)–1,3,4–噁二唑–2–胺 (E-1)
将在DMF(1.5mL)中的2-溴-5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑(Vachal,P.；Toth,L.M.Tetrahedron Letters 2004,45,7157–7161)(0.1g,0.385mmol)、4-氨基苯酚(0.105g,0.963mmol)和DIPEA(164μL,0.963mmol)在70℃下加热持续3小时。使冷却的溶液在EtOAc(150mL)和水(100mL)之间分配。去除水层并且用水(3×100mL)然后用盐水(20mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且然后浓缩成黑色残余物，所述黑色残余物过滤通过硅胶塞，用EtOAc洗脱，并且浓缩成残余物，将所述残余物在硅胶上层析，用50％EtOAc:汽油洗脱。将恰当的级分汇集并浓缩成固体，将所述固体用EtOAc磨碎，提供作为米黄色固体的标题化合物(0.031g、28％产率)。Mp 252℃dec。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),9.16(s,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(d,J＝8.9Hz,2H),6.77(d,J＝8.9Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.4,156.7,152.6,135.3,130.3,129.5,127.1,122.9,119.0,115.5。LCMS Rf(min)＝5.44。MS m/z 288.0(M+H)。对C14H11ClN3O2 +(M+H)计算的HR-ESI 288.0534，发现288.0534。
2.4–((5–(4–氯苯基)–1,3,4–噻二唑–2–基)氨基)苯酚 (E-2)
将在DMF(1mL)中的2-溴-5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑(商购可得)(0.53g,1.925mmol)、4-甲氧基苯胺(0.595g,4.815mmol)和DIPEA(820μL,4.815mmol)在100-105℃下加热持续2天。使冷却的溶液在EtOAc(150mL)和稀HCl(100mL)之间分配。去除水层并且用水(3×100mL)然后用盐水(20mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且然后浓缩成半固体，将所述半固体用DCM磨碎，提供作为金色固体的中间产物甲基醚，将所述作为金色固体的中间产物甲基醚过滤并用DCM洗涤(0.132g、22％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),7.90–7.81(m,2H),7.61–7.51(m,4H),7.00–6.91(m,2H),3.74(s,3H)。在N2气氛中将甲基醚的一部分(0.05g,0.157mmol)悬浮在无水DCM(5mL)中，并且在0℃下添加纯的BBr3(19μL,0.2mmol)，并在该温度下搅拌持续3小时。然后向混合物中逐滴加入饱和的碳酸氢盐(1mL)，随后EtOAc(20mL)并且剧烈搅拌持续2分钟。然后向搅拌的溶液中加入水(5mL)随后6M HCl直至达到pH 2。去除水层并且用水(3×30mL)然后用盐水(20mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且然后浓缩成固体，将所述固体用EtOAc磨碎，将所述磨碎的固体过滤并用EtOAc并且最后用CHCl3洗涤，提供作为浅棕色粉末的标题化合物(0.013g、27％产率)。Mp 252℃dec。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.22(s,1H),9.23(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.41(d,J＝8.9Hz,2H),6.77(d,J＝8.9Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.5,155.2,153.1,134.4,132.5,129.4,129.2,128.2,120.0,115.6。LCMS Rf(min)＝5.66。MS m/z 304.0(M+H)。对C14H11ClN3O2+(M+H)计算的HR-ESI288.0534,发现288.0534。
3.4–((5–(4–氯苯基)-1,2,4–噁二唑–3–基)氨基)苯酚 (E-3)
向在EtOH(20mL)中的NH2-OH.HCl(0.542g,7.795mmol)和DBU(1.63mL,10.913mmol)的混合物中加入(Z)-N'-(4-氯苯甲酰基)-N-(4-羟苯基)carbamimidothioate(Rasmussen,C.R.等Synthesis 1988,1988,456–459)(0.5g,1.559mmol)，其中将混合物回流持续4小时。将冷却的溶液浓缩成残余物，将所述残余物溶解于水(30mL)中，并用6M的HCl中和。将得到的固体过滤并用水洗涤，提供白色固体(0.308g)。将固体溶解于DCM(300mL)中，并过滤通过短的硅胶柱，用50％EtOAc:汽油洗脱。使从恰当的级分的浓缩获得的固体从EtOH中重结晶，提供作为白色固体的标题化合物(0.092g、21％产率)。Mp 119-122℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.65(s,1H),9.05(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝9.0Hz,2H),6.74(d,J＝8.9Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.6,165.7,151.9,137.8,131.8,129.7,129.4,122.6,118.7,115.4。LCMS Rf(min)＝5.80。MS m/z288.0(M+H)。对C14H11ClN3O2 +(M+H)计算的HR-ESI 288.0534，发现288.0532。
4.4–((3–(4–氯苯基)-1,2,4–噁二唑–5–基)氨基)苯酚 (E-4)
在室温下将3-(4-氯苯基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑(Layton,M.E.,等,ACSChemical NeuroScience 2011,2,352-62)(0.613g,2.057mmol)溶解于DMSO(9.2mL)中，随后是4-氨基苯酚(0.748g,6.859mmol)和DBU(1.04mL,6.909mmol)。在室温下将混合物搅拌持续3小时，然后用EtOAc(50mL)稀释，并且用1M HCl(20mL)然后水(4×20mL)以及最后盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并且然后过滤通过硅胶塞，用EtOAc洗脱，并且浓缩成黑色/棕色半固体。将粗制物用DCM(5mL)磨碎，提供深棕色粉末(0.164g、85-90％纯)。将粉末在硅胶上层析，用30％EtOAc:汽油洗脱。使从恰当的级分的浓缩获得的作为浅棕色的固体从iPrOH-汽油中重结晶，提供作为米白色固体的标题化合物(0.058g、10％产率)。Mp 238-241℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.75(s,1H),9.28(s,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,2H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.42(d,J＝8.9Hz,2H),6.79(d,J＝8.9Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.6,166.6,153.5,135.8,129.5,129.2,128.6,126.1,120.1,115.6。LCMS Rf(min)＝5.80。MS m/z 288.0(M+H)。对C14H11ClN3O2 +(M+H)计算的HR-ESI 288.0534，发现288.0531。
5.4–(4–氯苯基)–N–(4–羟基苯基))噻唑–2–甲酰胺 (E-5)
将在250mL无水THF中的甲酰胺(7.75g,172mmol)在冰浴中冷却至0℃，并且在剧烈的搅拌下立即加入P4S10(13.2g,30mmol)。在添加完成之后，除去冰浴并且反应在30℃下搅拌持续3小时。将混合物冷却至室温，并且然后直接过滤到含有在THF(10mL)中的2-溴-1-(4-氯苯基)乙-1-酮(3.76g,16.2mmol)的500mL的rb中。将混合物加热至40-50℃持续3小时。然后将混合物回流持续5小时并且然后在室温下静置过夜。在真空下去除THF，并且将残余物溶解于EtOAc(200mL)中，并且与用水(50mL)稀释的饱和的碳酸氢盐(100mL)剧烈搅拌持续10分钟。分离水层，并且用水(3×200mL)以及最后用盐水(20mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且然后浓缩成浅黄色油(5.48g)。然后将粗制物过滤通过硅胶塞，用DCM洗脱，浓缩后提供固体(3.6g)。使固体从汽油中重结晶，提供作为白色针状物的4-(4-氯苯基)噻唑(2.36g、74％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H)。在N2气氛中将4-(4-氯苯基)噻唑的一部分溶解于无水THF(20mL)中，并且用iPrOH/CO2(s)浴冷却至–78°℃。然后向混合物中逐滴加入nBuLi(2M,0.511mL,1.022mmol)。添加之后，允许混合物在-78°℃下搅拌持续20分钟。然后将CO2(g)鼓泡到混合物中持续15分钟，并且此后在-78°℃下搅拌另外的15分钟。去除iPrOH/CO2(s)浴，并且允许搅拌持续1.5小时。混合物用饱和的NH4Cl溶液(10mL)猝灭，并且然后用EtOAc(25mL)稀释。向该搅拌的溶液中加入6M HCl(1mL)。去除水层并且用水(2×50mL)以及最后用盐水(10mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩成固体(0.219g)。使固体在1M NaOH(15mL)和乙醚(50mL)之间分配。将有机层丢弃，并且水层用乙醚(50mL)洗涤。将水层在冰上冷却，并且然后用6M HCl酸化至pH 1–2。在布氏漏斗/烧瓶上收集得到的沉淀，并且用水洗涤，并且然后在KOH上真空干燥，提供0.150g的被4–(4–氯苯基)噻唑–2,5–二羧酸污染的4–(4–氯苯基)噻唑–2–羧酸。该粗料不经纯化用于下一步中。
将50mg的粗制酸(0.209mmol)溶解于DMF(2mL)中，并且添加HBTU(0.119g,0.313mmol)，随后对茴香胺(0.077g,0.626mmol)。向该搅拌的溶液中加入三乙胺(0.116mL,0.834mmol)，并且然后置于搅拌过夜。混合物用水缓慢稀释并且得到沉淀。在布氏漏斗/烧瓶上收集沉淀，并且用水洗涤，并且抽吸干燥(0.076g)。使固体从EtOH中重结晶(0.048g,67％)。在N2气氛中将酰胺化的产物溶解于CH2Cl2(5mL)中，在冰浴中冷却，并且加入纯的BBr3(0.04mL,0.418mmol)，并且在冰冷却下搅拌持续2小时。然后逐滴加入BBr3的一个另外的等分试样(0.04mL,0.418mmol)，并且去除冰浴，并且搅拌另外2小时。混合物用EtOAc(20mL)稀释并且用饱和的NH4Cl溶液(10mL)缓慢猝灭。去除水层并且用盐水(10mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩成固体，将所述固体在硅胶柱上层析，用10％v/v EtOAc/汽油洗脱，并且在DCM中磨碎，提供作为白色固体的标题化合物(0.017g,37％)。Mp178-180℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.43(s,1H),9.37(s,1H),8.51(s,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(d,J＝8.9Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),6.78(d,J＝8.9Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ164.0,157.1,154.4,154.0,133.2,132.3,129.2,128.8,128.2,122.7,120.5,115.1。LCMS Rf(min)＝5.93。MS m/z 331.0(M+H)。对C16H12ClN2O2S+(M+H)计算的HR-ESI 331.0303，发现331.0301。
6.2–(4–氯苯基)–N–(4–羟基苯基)噻唑-4-甲酰胺 (E-6)
将2-溴噻唑-4-羧酸乙酯(Kelly,T.R.；Lang,F.J.Org.Chem.1996,3263,4623–4633)(0.1g,0.424mmol)溶解于含有K3PO4.H2O(0.293g,1.271mmol)和(4-氯苯基)硼酸(0.132g,0.847mmol)的DMF(2.5mL)中，并且通过使N2鼓泡通过搅拌的溶液脱气持续10分钟。然后向混合物中加入Pd[PPh3]2Cl2(0.014g,0.0212mmol,5mol％)，并且然后在N2气氛中加热至110℃持续5小时。将混合物冷却至室温，并且用EtOAc(50mL)稀释，并且用0.5M HCl(10mL)然后水(3×20mL)以及最后盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩成固体，将所述固体溶解于DCM(10mL)中，并且过滤通过硅胶塞，用DCM(50mL)洗脱并且浓缩成残余物(0.102g)。以相同的规模重复该反应，但是工作流程之后获得的粗料不过滤通过硅胶塞，提供另外的0.22g的粗制物(总共0.302g)。将粗制铃木产物(0.302g)溶解于MeOH(20mL)和水(5mL)中,并且向该混合物中加入NaOH(≈0.2g,1个团块)，并且在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且然后在水(100mL)和乙醚(100mL)之间分配。将乙醚层丢弃，并且用乙醚(2×50mL)以及然后最后用EtOAc(50mL)洗涤水层。水层用6M HCl酸化至pH≈2，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的EtOAc层用水(20mL)以及最后用盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩成被(4-氯苯基)硼酸污染的固体(0.159g)。将粗料(0.159g)溶解于DMF(2mL)，添加HBTU(0.377g,0.995mmol)、对茴香胺(0.245g,1.99mmol)以及最后Et3N(368μL,2.654mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，并且然后使混合物在EtOAc(30mL)和水(60mL)之间分配。去除水层并且用稀HCl(20mL)、饱和的碳酸氢盐(30mL)、水(20mL)以及最后盐水(20mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩成深棕色残余物(0.187g)。将粗料在硅胶上层析，用10-20％EOAc:石油醚洗脱。汇集恰当的级分并且浓缩成固体(0.088g,从0.848mmol的2-溴噻唑-4-羧酸乙酯30％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.19(s,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),3.83(s,3H)。将以上材料(0.088g,0.255mmol)溶解于DCM(8mL)中，并且在N2气氛中在冰浴中冷却，并且向混合物中加入纯的BBr3(121μL,1.276mmol)同时在冰浴上搅拌持续3小时。使混合物在EtOAc(20mL)和饱和的碳酸氢盐(10mL)之间分配。去除水层并且用饱和的碳酸氢盐(10mL)、水(10mL)以及最后用盐水(10mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩成黄色固体，使所述黄色固体从EtOH中重结晶，提供作为米白色固体的标题化合物(0.028g,33％产率)。Mp 217-220℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.06(s,1H),9.30(s,1H),8.43(s,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.9Hz,2H),6.76(d,J＝8.9Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.8,158.5,154.0,150.8,135.4,131.3,129.8,129.3,128.4,125.1,122.4,115.0。LCMSRf(min)＝6.06。MS m/z 331.0(M+H)。对C16H12ClN2O2S+(M+H)计算的HR-ESI 331.0303，发现331.0300。
7.N-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-4-羟基苯氯化铵(E-7)
将2-(氯甲基)-5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑(0.1g,0.437mmol)溶解于DMSO(440μL)中，并且向混合物中加入对茴香胺(0.062g,0.5mmol)，随后K2CO3(0.175g,1.264mmol)，并且在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，并且用水(4×30mL)以及然后盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩成棕色/琥珀色树脂(0.139g)。将树脂在硅胶上层析,用0-5％EtOAc:DCM洗脱,提供作为米白色固体的产物(0.057g,41％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(d,J＝9.1Hz,2H),6.76(d,J＝9.1Hz,2H),4.63(s,2H),4.09(s,1H),3.77(s,3H)。将以上甲基醚(0.057g,0.181mmol)溶解于DCM(5mL)中，并且在N2气氛中在冰浴中冷却，并且逐滴加入纯的BBr3(85μL,0.903mmol)，并且在冰冷下搅拌持续3小时。使混合物在EtOAc(20mL)和饱和的碳酸氢盐(10mL)之间分配。去除水层并且用饱和的碳酸氢盐(10mL)、水(10mL)以及最后用盐水(10mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩成固体，将所述固体溶解于EtOAc(10mL)和在二噁烷(300μL)中的4M HCl中，提供沉淀，将所述沉淀过滤并且用EtOAc洗涤，提供作为白色固体的标题化合物(0.037g,61％产率)。Mp 206℃dec。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.97(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),6.77(d,J＝8.7Hz,2H),6.63(d,J＝8.8Hz,2H),4.63(s,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.8,162.8,153.7,137.0,129.76,128.4,124.4,124.1,121.9,119.4,115.9,41.4。LCMS Rf(min)＝5.84。MS m/z 302.1(M+H)。对C15H13ClN3O2 +(M+H)计算的HR-ESI 302.0691，发现302.0697。
8.4-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)苯甲酰胺(E-8)
将4-氯苯并酰肼(0.532g,3.121mmol)和4-异硫氰酸根苄腈(0.5g,3.121mmol)在THF(15mL)中合并，并且在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入甲苯磺酰氯(0.714g,3.748mmol)，随后吡啶(530μL,6.554mmol)。将混合物回流，同时搅拌持续6小时，并且然后在室温下搅拌过夜。用水(50mL)稀释混合物，并且将得到的固体过滤、用水(20mL)、EtOH(5mL)以及最终DCM(20mL)连续洗涤，提供作为浅黄色固体的4-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)苄腈(0.45g,49％产率)。Mp 274-276℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝9.0Hz,2H),7.77(d,J＝9.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H)。
在室温下将4-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)苄腈(0.05g,0.169mmol)溶解于浓硫酸(≈2mL)中持续18小时。混合物在冰浴中冷却，并且向搅拌的溶液中加入碎冰(50g)，提供固体。用饱和的碳酸氢盐中和混合物，并且将固体过滤并且用大量的水洗涤，提供作为白色固体的标题化合物(0.05g,94％产率)。Mp>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),7.94–7.88(m,4H),7.86(s,1H),7.70–7.62(m,4H),7.23(s,1H)。13CNMR(101MHz,DMSO)δ167.4,159.7,157.3,141.1,135.7,129.5,128.8,127.6,127.4,122.6,116.3。对C15H12ClN4O2 +(M+H)计算的HR-ESI315.0643，发现315.0643。
9.(Z)-4-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-N'-羟基苯甲脒(E-9)
将4-氯苯并酰肼(0.532g,3.121mmol)和4-异硫氰酸根苄腈(0.5g,3.121mmol)在THF(15mL)中合并，并且在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入甲苯磺酰氯(0.714g,3.748mmol)，随后吡啶(530μL,6.554mmol)。将混合物回流，同时搅拌持续6小时，并且然后在室温下搅拌过夜。用水(50mL)稀释混合物，并且将得到的固体过滤、用水(20mL)、EtOH(5mL)以及最终DCM(20mL)连续洗涤，提供作为浅黄色固体的4-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)苄腈(0.45g,49％产率)。Mp 274-276℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝9.0Hz,2H),7.77(d,J＝9.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H)。
向盐酸羟胺(0.039g,0.556mmol)、NaHCO3(0.047g,0.556mmol)的EtOH(5mL)和水(1mL)溶液中加入4-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)苄腈(0.15g,0.506mmol)。将混合物回流持续18小时，然后冷却至室温，并且将柠檬色的沉淀过滤，用EtOH和水洗涤(0.132g)。使固体从EtOH中重结晶，提供作为白色固体的标题化合物(0.12g、66％产率)。Mp>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),9.51(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(d,J＝6.5Hz,2H),7.66(d,J＝6.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.9Hz,2H),5.75(s,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.9,157.1,150.5,139.0,135.6,129.5,127.4,127.0,126.3,122.7,116.6。LCMS Rf(min)＝4.71。MS m/z 330.1(M+H)。对C15H13ClN5O2 +(M+H)计算的HR-ESI330.0752，发现330.0754。
10.5-(4-氯苯基)-N-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(E-10)
向在AcOH(2mL)中的(Z)-4-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-N'-羟基苯甲脒E-9(0.05g,0.152mmol)中添加乙酸酐(15.8μL,0.167mmol),并且在室温下搅拌持续0.5小时,然后加热至70℃过夜。冷却的溶液用水(5mL)稀释，提供沉淀，收集沉淀并且用碳酸氢盐然后水洗涤，给出灰色/绿色固体(0.033g)。使固体从AcOH中重结晶，提供标题化合物(0.014g、26％产率)。Mp>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.01(d,J＝8.9Hz,2H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.78(d,J＝8.9Hz,2H),7.67(d,J＝8.7Hz,2H),2.65(s,3H)。13CNMR(101MHz,DMSO)δ177.2,167.3,159.7,157.4,141.2,135.8,129.6,128.2,127.5,122.6,119.6,117.4,12.0。LCMS Rf(min)＝5.89。MS m/z 354.1(M+H)。对C17H13ClN5O2 +(M+H)计算的HR-ESI354.0752，发现354.0751。
11.5-(4-氯苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(E-11)
将5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯(Bartroli,J.等J.Med.Chem.1998,41,1855–68)(1g,3.958mmol)溶解于THF(20mL)和MeOH(39mL)中，并且在冰浴中冷却。向混合物中加入在水(4mL)中的LiOH.H2O(0.332g,7.916mmol),并且将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩成固体，并且用20％EtOAc:石油醚磨碎。收集固体并且用乙醚洗涤，提供作为米白色固体的5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸锂(0.852g,93％产率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.93(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H)。向DMF(5mL)中添加锂盐(0.15g,6.507mmol)，随后4-氨基苯酚(0.092g，0.846mmol)、HATU(0.371g,0.976mmol)以及最后Et3N(272μL,1.952mmol)。将混合物留在室温下搅拌过夜，然后用水稀释直至沉淀形成。使固体从EtOH中重结晶，提供作为米白色固体的标题化合物(0.048g、23％产率)。Mp 259℃dec。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),9.46(s,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝9.0Hz,2H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ164.4,158.8,154.7,150.9,137.5,129.8,129.0,129.0,122.6,121.8,115.2。LCMS Rf(min)＝6.03。MS m/z 316.0(M+H)。对C15H11ClN3O3 +(M+H)计算的HR-ESI 316.0483，发现316.0482。
12.(2S,3S)-2-((4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)氨甲酰基)-3-羟基吡咯烷-1-鎓盐酸盐(E-12)
在N2气氛中将(2S,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸(0.0765g,0.331mmol)置于干燥的三口烧瓶中，并且溶解于无水THF(3.3mL)中。将烧瓶在冰-盐浴中冷却(≈-15℃)，并且以一份加入N-甲基吗啉(40.2μL,0.365mmol)，随后逐滴加入氯甲酸异丁酯(47.1μL,0.365mmol)，并且允许搅拌持续20分钟(在此期间冰-盐浴不再补给，并且在20分钟时升温到-10℃)。然后以一份加入LA-3-126(0.09g,0.331mmol)，并且留下搅拌过夜，不再补给冷却浴。溶液用EtOAc(50mL)稀释，并且用水(20mL)以及然后盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩成黄色半固体(0.233g)。半固体用最少的冰冷的EtOAc磨碎、过滤并且滤饼用冰冷的EtOAc洗涤，提供作为白色固体的中间的Boc保护的产物(0.07g,43％产率,能够从EtOAc中重结晶)。Mp 218℃dec。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),8.16–7.97(m,4H),7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H),5.00–4.82(m,1H),4.50–4.35(m,1H),3.75–3.46(m,2H),2.26–1.96(m,2H),1.52(s,9H),1.25(s,1H)。对C24H26ClN4O5 +(M+H)计算的HR-ESI 485.1586，发现485.1585。
在N2气氛中将Boc衍生物的一部分(0.05g,0.103mmol)溶解于无水二噁烷(2mL)中,并且向混合物中加入在二噁烷(2mL)中的4M HCl,并且在室温下搅拌持续3小时。将混合物浓缩成固体，将固体用EtOAc磨碎并且过滤，提供作为米白色固体的标题化合物(0.041g,94％产率)。Mp 280℃dec。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.40(s,1H),9.96(s,1H),8.79(s,1H),8.22–8.05(m,4H),7.91(d,J＝8.9Hz,2H),7.72(d,J＝8.7Hz,2H),5.99(d,J＝3.3Hz,1H),4.62–4.46(m,1H),4.34(d,J＝1.4Hz,1H),3.49–3.39(m,2H),2.17–1.83(m,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.8,163.9,163.1,141.5,136.7,129.6,128.4,127.8,122.3,119.9,118.6,73.9,67.4,44.5,32.3。LCMS Rf(min)＝4.69。MS m/z 385.2(M+H)。对C19H18ClN4O3 +(M+H)计算的HR-ESI 385.1062，发现385.1063。
13.2-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑(E-13)
将5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯(Bartroli,J等..Med.Chem.1998,41,1855–68)(2.13g,8.431mmol)溶解于THF(42mL)和MeOH(84mL)中，并且在冰浴中冷却。向混合物中加入在水(8.4mL)中的LiOH.H2O(1.77g,42.153mmol),并且将混合物搅拌持续3-4小时,不再补给冰浴。将混合物浓缩成固体，并且溶解于水(100mL)中。将溶液过滤通过硅藻土并且然后酸化至pH≈1-2，沉淀作为白色固体的2-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑，收集所述固体并用水洗涤(1.14g、75％产率)。Mp 127-131℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H)。
将噁二唑的一部分(0.595g,3.293mmol)溶解于DMSO(6.6mL)中，并且向该溶液中连续加入CuI(0.06g,0.659mmol,20mol％)、1,10-菲咯啉(0.238g,1.318mmol,40mol％)、Cs2CO3(1.07g,3.293mmol)和最终4-碘苄腈(1.51g,6.589mmol)。将混合物在100℃加热持续4小时，并且然后冷却至室温。将得到的混合物用水(30mL)稀释，并且用EtOAc(2×30mL)萃取，并且将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩成半固体(2.82g)。将半固体在硅胶上层析，用20％EtOAc:石油醚洗脱，提供作为固体的4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄腈，使所述固体从EtOH中重结晶(0.603g、65％产率)。Mp 247-249℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝8.7Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H)。
将腈的一部分(0.3g,1.065mmol)溶解于DMF(1.5mL)中，并且向该混合物中加入NaN3(0.083g,1.278mmol)和NH4Cl(0.068g,1.278mmol)。将混合物加热至100℃持续18小时。冷却的溶液用水(10mL)稀释，并且用6M HCl(1mL)酸化，提供沉淀，收集沉淀并用水洗涤。然后将固体悬浮于2.5M NaOH(10mL)中，并且在室温下搅拌持续0.5小时。过滤溶液并且用0.25M NaOH(5mL)洗涤滤饼。将合并的滤液用6M HCl酸化，并且收集沉淀并且用水洗涤。将固体用沸腾的EtOH(10mL)磨碎，在布氏漏斗上收集，并且用EtOH以及最后用乙醚洗涤，提供作为白色固体的标题化合物(0.273g、79％产率)。Mp 270℃dec。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.38(d,J＝8.5Hz,1H),8.29(d,J＝8.6Hz,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.6,163.5,155.3,136.9,129.6,128.5,127.8,127.6,127.4,125.3,122.1。LCMS Rf(min)＝5.80。MS m/z 325.0(M+H)。对C15H10ClN6O+(M+H)计算的HR-ESI 325.0599，发现325.0598。
14.(Z)-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N'-羟基苯甲脒(E-14)
向盐酸羟胺(0.274g,3.941mmol)、Et3N(546μL,3.941mmol)的EtOH(13mL)溶液中加入4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄腈(0.37g,1.314mmol)。将混合物回流持续16小时，然后冷却至室温，并且将沉淀过滤，用水、EtOH以及最终乙醚洗涤(0.38g)。使固体从EtOH中重结晶，提供作为白色固体的标题化合物(0.215g、52％产率)。Mp 239-241℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.93(s,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,2H),8.14(d,J＝8.7Hz,2H),7.93(d,J＝8.7Hz,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),5.99(s,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ164.0,163.3,150.0,136.8,136.6,129.6,128.5,126.6,126.1,123.3,122.2。LCMS Rf(min)＝4.41。MSm/z 315.1(M+H)。对C15H12ClN4O2 +(M+H)计算的HR-ESI 315.0643，发现315.0640。
15.3-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(E-15)
将(Z)-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N'-羟基苯甲脒(0.26g,0.826mmol)悬浮在THF(10mL)中。向该混合物中加入CDI(0.201g,1.239mmol)，并且将混合物伴随搅拌回流持续16小时。冷却的溶液用水(≈80mL)稀释，并且向混合物中加入NaOH(0.2g)，并且搅拌持续1小时。将混合物过滤并且将滤液用6M HCl酸化至pH≈2。将沉淀过滤并且用水以及最后用乙醚洗涤，提供能够从DMSO中重结晶的作为白色固体的标题化合物(0.23g,82％产率)。Mp>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.19(s,1H),8.35(d,J＝8.7Hz,2H),8.19(d,J＝8.7Hz,2H),8.06(d,J＝8.7Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.7,163.4,160.1,156.9,137.0,129.6,128.6,127.5,127.0,126.4,126.2,122.1。LCMS Rf(min)＝5.74。MS m/z 341.1(M+H)。对C16H10ClN4O3 +(M+H)计算的HR-ESI 341.0436，发现341.0436。
16.3-(4-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(E-16)
将(Z)-4-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-N'-羟基苯甲脒E-9(0.3g,0.91mmol)溶解于DMF(5mL)和THF(11mL)的混合物中。向该混合物中加入CDI(0.221g,1.365mmol)，并且回流过夜。将混合物冷却并且浓缩成半固体，将所述半固体用水(25mL)稀释，并且加入NaOH(≈0.2g),并且搅拌混合物直至所有固体溶解。将水层用EtOAc(30mL)洗涤，并且过滤水层，并且然后用6M HCl酸化，提供凝胶状沉淀。过滤沉淀，用水以及然后乙醚洗涤。将凝胶状材料在EtOH(50mL)中煮沸，冷却后提供作为白色粉末的标题化合物。在漏斗上收集粉末，并且用EtOH以及最后乙醚洗涤(0.226g,70％产率)。Mp>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.88(s,1H),11.22(s,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.83(d,J＝9.0Hz,2H),7.78(d,J＝9.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.7Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.0,159.5,157.5,157.0,141.8,135.8,129.5,127.4,127.3,122.5,117.2,116.3。LCMS Rf(min)＝5.18。MS m/z 356.1(M+H)。对C16H11ClN5O3 +(M+H)计算的HR-ESI 356.0545，发现356.0548。
17.氨基(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)甲脒盐酸盐(E-17)
将3-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮E-15(0.1g,0.294mmol)溶解于AcOH(18mL)和水(2mL)中并且向该混合物中加入10％Pd/C(0.1g)。在室温下将混合物在H2(g)气氛中氢化持续≈16小时，然后过滤通过硅藻土，并且浓缩成固体，将固体用乙醚磨碎并且在漏斗上收集(0.083g)。将固体溶解于无水二噁烷(5mL)中，并且向混合物中加入在二噁烷(1mL)中的4M HCl，并且搅拌持续0.5小时。将混合物浓缩至≈1mL并且然后用EtOAc(15mL)稀释，沉淀固体，将固体过滤，用EtOAc以及最后用乙醚洗涤，提供作为浅黄色固体的标题化合物(0.06g、68％)。Mp 276-281℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,2H),9.46(s,2H),8.35(d,J＝8.4Hz,2H),8.27–8.14(m,2H),8.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.76–7.55(m,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ164.9,164.6,163.1,132.3,130.9,129.5,129.3,127.7,127.0,126.9,123.1。LCMS Rf(min)＝3.99。MS m/z 265.2(M+H)。对C15H13N4O+(M+H)计算的HR-ESI 265.1084，发现265.1080。
18.(2S,3S)-2-((4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氨甲酰基)-3-羟基吡咯烷-1-鎓盐酸盐(E-18)。
将(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)甲脒盐酸盐(0.1g,0.3104mmol)、(2S,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸(0.072g,0.3104mmol)和HOBt(0.05g,0.373mmol)在DMF(3mL)中搅拌，并且在室温下向搅拌的混合物中加入DIPEA(53μL,0.3104mmol)。向混合物中加入EDC(0.065g,0.3414mmol)，并且然后在室温下搅拌过夜。混合物用水(≈20mL)缓慢稀释并且在室温下搅拌持续2小时。将沉淀收集并用水洗涤，并且吸干，提供作为米白色粉末的粗制的Boc保护的产物(0.145g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15–8.00(m,4H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),4.89–4.07(m,4H),3.84–3.38(m,2H),2.28–1.88(m,2H),1.45(s,9H)。将Boc化合物的一部分(0.1g,0.201mmol)溶解于在二噁烷(3mL)中的4M HCl，并且在室温下搅拌持续3小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释并且过滤。将固体用EtOAc以及最后乙醚洗涤，提供作为米白色固体的标题化合物(0.082g、94％产率)。Mp 294℃dec。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.85(s,1H),9.38(t,J＝5.9Hz,1H),8.69(s,1H),8.15(d,J＝8.7Hz,2H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),5.90(d,J＝3.7Hz,1H),4.47(d,J＝5.9Hz,2H),4.45–4.38(m,1H),4.13(s,1H),2.02–1.85(m,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.7,164.1,163.2,142.9,136.8,129.6,128.5,128.2,126.9,122.3,122.0,73.8,66.3,44.1,42.4,32.3。LCMS Rf(min)＝4.83。MSm/z 399.1(M+H)。对C20H20ClN4O3 +(M+H)计算的HR-ESI 399.1218，发现399.1215。
19.氨基(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)甲脒盐酸盐(E-19)
将4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄腈(0.12g,0.426mmol)悬浮于THF(5mL)中，并且在N2气氛中在冰浴中冷却，并且逐滴加入LiHMDS(1M在THF中,900μL,0.9mmol)并且保持在冰浴中搅拌持续4小时，并且然后在室温下过夜持续12小时。将混合物在冰浴中重新冷却，并且加入在二噁烷(852μL,3.408mmol)中的4M HCl，并且在冰浴中搅拌持续4小时，并且然后室温下持续20分钟。将沉淀过滤并且用EtOAc然后乙醚洗涤，提供白色固体(0.182g)。将固体溶解于MeOH(≈5mL)中，并且加热至溶解。将溶液过滤、用水(≈10mL)稀释，并且逐滴加入1M NaOH直至沉淀产生。收集沉淀，用水以及最后用乙醚洗涤(0.092g)。将固体在二噁烷(1mL)和EtOAc(4mL)中的4M HCl中搅拌，并且搅拌过夜。将沉淀过滤并且用EtOAc以及最后用乙醚洗涤，提供作为米白色固体的标题化合物(0.094g、产率66％)。Mp>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.63(s,2H),9.40(s,2H),8.36(d,J＝8.7Hz,2H),8.20(d,J＝8.8Hz,2H),8.08(d,J＝8.7Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H)。3C NMR(101MHz,DMSO)δ164.9,163.9,163.2,137.1,131.0,129.6,129.3,128.7,127.6,127.0,122.0。LCMS Rf(min)＝4.23。MS m/z 299.1(M+H)。对C15H12ClN4O+(M+H)计算的HR-ESI 299.0694，发现299.0695。
20.氨基(4-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)苯基)甲脒盐酸盐(E-20)
将3-(4-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(0.104g,0.294mmol)悬浮于AcOH(18mL)和水(2mL)中。向混合物中加入10％Pd/C(0.1g)，并且然后在H2气氛中氢化持续36小时。将混合物过滤通过硅藻土，并且然后浓缩成残余物，将残余物与在二噁烷(3mL)中的4M HCl一起搅拌过夜。将沉淀过滤并且用EtOAc以及最后用乙醚洗涤，提供作为白色固体的标题化合物(0.038g、41％产率)。Mp>300℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),9.28(s,2H),9.04(s,2H),7.94–7.89(m,4H),7.85–7.80(m,2H),7.62–7.56(m,3H)。3C NMR(101MHz,DMSO)δ164.7,159.4,158.3,143.6,131.3,129.6,129.4,125.7,123.6,120.3,116.7。LCMS Rf(min)＝4.52。MS m/z 280.1(M+H)。对C15H14ClN5O+(M+H)计算的HR-ESI 280.1193，发现280.1190。
21.(2S,3S)-2-((4-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨甲酰基)-3-羟基吡咯烷-1-鎓盐酸盐(E-21)
将(Z)-4-(叠氮基甲基)-N'-羟基苯甲脒(Weber,L.等PCT Int.Appl.,WO2001014320 A1 20010301)(0.5g,2.615mmol)在二甲苯(10mL)中搅拌,并且向搅拌的溶液中加入吡啶(1.5mL)。在室温下用4-氯苯甲酰氯(332μL,2.615mmol)处理得到的澄清溶液。添加之后，将混合物回流持续2小时，并且然后冷却至室温。将冷却的混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且用1M HCl(30mL)、水(50mL)、饱和的碳酸氢盐(50mL)以及最后盐水(30mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且然后浓缩成固体(0.8g、98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25–8.12(m,4H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),4.44(s,2H)。将噁二唑的一部分(0.2g,0.642mmol)悬浮于MeOH(17mL)中，并且向混合物中加入甲酸铵(0.303g,4.812mmol)，随后新鲜活化的锌粉(0.315g,4.812mmol),并且在室温下搅拌持续3小时。将混合物用水(50mL)和DCM(50mL)稀释，并且剧烈搅拌。然后加入三个团块的NaOH(≈0.6g)，并且剧烈搅拌，继续持续另外的30分钟。然后将混合物过滤通过硅藻土，分离有机层，干燥(MgSO4)、过滤并且然后浓缩，以提供作为固体的(4-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲胺(0.181g、98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8.8Hz,2H),8.13(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),3.97(s,2H),1.55(bs,2H)。
将(4-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲胺(0.18g,0.629mmol)溶解于DMF(5mL)中，随后(2S,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸(0.146g,0.629mmol)、HATU(0.359g,0.945mmol)以及最后DIPEA(429μL,2.519mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，并且然后用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、0.5M HCl(50mL)、饱和的碳酸氢盐(30mL)以及最后盐水(30mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且然后浓缩，以提供作为固体的Boc保护的产物(0.36g)。使固体从MeOH中重结晶，提供米白色固体(0.16g、51％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.8Hz,2H),8.11(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),4.83–4.19(m,4H),3.77–3.43(m,2H),2.23–1.27(m,13H)。将Boc衍生物的一部分(0.11g,0.221mmol)溶解于EtOAc(1mL)中，并且向在室温下搅拌过夜的混合物中加入在二噁烷中的4M HCl。将得到的沉淀过滤并且用EtOAc以及最后用乙醚洗涤，提供作为米白色固体的标题化合物(0.85g、89％产率)。Mp 278℃dec。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.98(bs,1H),9.41(t,J＝5.9Hz,1H),8.68(bs,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,2H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),5.92(bs,1H),4.55–4.34(m,3H),4.14(s,1H),3.40(s,2H),2.03–1.85(m,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ174.6,168.1,166.6,142.4,138.2,129.8,129.7,128.1,127.2,124.7,122.2,73.9,66.3,44.1,42.4,32.3。LCMS Rf(min)＝4.97。MSm/z 399.1(M+H)。对C20H20ClN4O3 +(M+H)计算的HR-ESI 399.1218，发现399.1217。
22.(2S,3S)-2-((4-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)氨甲酰基)-3-羟基吡咯烷-1-鎓盐酸盐(E-22)
将4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯甲酸(0.628g,2.5mmol)溶解于二噁烷(25mL)中，并且添加N-甲基吗啉(275μL,2.5mmol)，并且然后用冰浴冷却。逐滴加入异丁基氯甲酸，并且留下在冰上搅拌持续5分钟，并且然后去除冰浴，并且允许搅拌另外的5分钟。加入(Z)-4-氯-N'-羟基苯甲脒(0.427g,2.5mmol)，并且在室温下搅拌持续2小时，并且然后回流持续2小时。将冷却的溶液浓缩成固体，并且然后溶解于EtOAc(150mL)中，并且用水(50mL)、饱和的碳酸氢盐(50mL)、水(50mL)、0.5M HCl(50mL)以及最后盐水(30mL)连续洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且然后浓缩成固体(0.94g)。将固体在硅胶上层析，用20％EtOAc:石油醚洗脱，提供作为白色固体的Boc保护的产物(0.48g,50％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.4Hz,2H),8.12(d,J＝8.7Hz,2H),7.51–7.44(m,4H),5.06–4.88(m,1H),4.42(d,J＝5.7Hz,2H),1.48(s,9H)。将噁二唑的一部分(0.2g,0.518mmol)溶解于EtOAc(2mL)中，并且向混合物中加入在二噁烷(2mL)中的4M HCl，并且在室温下搅拌过夜。将得到的沉淀过滤，并且用EtOAc以及最后用乙醚洗涤(0.12g、产率72％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(bs,3H),8.26(d,J＝8.4Hz,2H),8.11(d,J＝8.7Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),4.18(s,2H)。
将噁二唑的一部分(0.1g,0.3104mmol)悬浮于DMF(2.5mL中，并且向该混合物中加入HATU(0.177g,0.466mmol)、(2S,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸(0.072g,0.3104mmol)以及最后DIPEA(264μL,1.552mmol)，并且在室温下搅拌过夜。使混合物在EtOAc(50mL)和水(30mL)之间分配。去除水层，并且将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且然后浓缩成残余物(0.191g)。使残余物从小量的EtOAc中结晶(0.15g、97％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.1Hz,2H),8.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),4.92–4.17(m,4H),3.79–3.42(m,2H),2.27–1.86(m,4H),1.57–1.32(m,9H)。
将Boc保护的衍生物(0.15g,0.3mmol)悬浮于EtOAc(2mL)中，并且加入在二噁烷(3mL)中的4M HCl，提供澄清的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，并且将得到的沉淀过滤并且用小部分EtOAc、iPrOH、EtOAc以及最后乙醚连续洗涤，提供作为米白色固体的标题化合物(0.117g、90％产率)。Mp 284℃dec。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.10(bs,1H),9.51(t,J＝6.0Hz,1H),8.67(bs,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),8.09(d,J＝8.7Hz,2H),7.68(d,J＝8.7Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),5.97(bs,1H),4.49(d,J＝5.9Hz,2H),4.43(bs,1H),4.16(d,J＝1.8Hz,1H),3.43–3.24(m,4H),2.03–1.85(m,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ175.5,167.5,166.8,144.4,136.4,129.5,128.9,128.3,128.1,125.0,121.9,73.9,66.3,44.1,42.3,32.4。LCMS Rf(min)＝4.98。MS m/z 399.1(M+H)。对C20H20ClN4O3 +(M+H)计算的HR-ESI 399.1218，发现399.1217。
23.氨基(4-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)苯基)甲脒盐酸盐(E-23)
将4-氯苯并酰肼(0.532g,3.121mmol)和4-异硫氰酸根苄腈(0.5g,3.121mmol)在THF(15mL)中合并，并且在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入甲苯磺酰氯(0.714g,3.748mmol)，随后吡啶(530μL,6.554mmol)。将混合物回流，同时搅拌持续6小时，并且然后在室温下搅拌过夜。用水(50mL)稀释混合物，并且将得到的固体过滤、用水(20mL)、EtOH(5mL)以及最后DCM(20mL)连续洗涤，提供作为浅黄色固体的4-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)苄腈(0.45g、49％产率)。Mp 274-276℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝9.0Hz,2H),7.77(d,J＝9.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H)。
将4-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)苄腈(0.5g,1.685mmol)悬浮于二噁烷(0.5mL)中，并且加入DMAP(10.3mg,0.0843mmol)，随后Boc2O(1.1g,5.055mmol)，并且将混合物在油浴(≈60℃)中搅拌持续大约20分钟(气体的释放停止)。将冷却的溶液用EtOAc(30mL)稀释，并且过滤通过短的硅胶垫，并且浓缩成油性残余物(1.17g)。将油用20％EtOAc:石油醚磨碎，提供白色固体，将固体过滤并且用20％EtOAc:石油醚洗涤(0.495g、74％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝6.3Hz,2H),7.50(d,J＝6.3Hz,2H),1.51(s,9H)。将Boc衍生物的一部分(0.15g,0.378mmol)溶解于无水THF(4.5mL)中，并且在N2气氛中在冰浴中冷却。向搅拌的溶液中逐滴加入在THF(799μL,0.799mmol)中的1M LiHMDS，并且继续冰冷搅拌持续4小时然后室温过夜。第二天向冰冷的溶液中逐滴加入在二噁烷中的4M HCl，并且允许搅拌持续2小时。使混合物在1M HCl(40mL)和EtOAc(30mL)之间分配。用碳酸氢盐中和水层，并且留下至静止持续≈50小时。将沉淀过滤并且用水洗涤，提供黄色/棕色固体(0.038g)。将固体粉末化，并且然后悬浮于EtOAc(10mL)中，并且向混合物中加入在二噁烷(1mL)中的4M HCl，并且在室温下搅拌持续2小时。将盐酸盐过滤并且用大量EtOAc以及最后乙醚洗涤，提供作为浅棕色固体的标题化合物(0.036g、27％产率)。Mp>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.46(s,1H),9.25(bs,2H),8.97(bs,2H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.82(d,J＝8.9Hz,2H),7.68(d,J＝8.7Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ164.7,159.4,157.6,143.5,135.8,129.5,129.5,127.4,122.4,120.3,116.7。LCMS Rf(min)＝4.72。MS m/z 314.1(M+H)。对C15H13ClN5O+(M+H)计算的HR-ESI 314.0803，发现314.0799。
24.4-((5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)苯酚(E-24)
将THF(100mL)中的4-iodobenzahydride(3.79g,14.478mmol)和1-异硫氰根-4-甲氧基苯(2mL,14.4784mmol)置于室温下搅拌过夜，在此期间混合物形成白色沉淀。一旦形成中间物，加入甲苯磺酰氯(3.312g,17.374mmol)和吡啶(2.44mL,30.405mmol)，并且将混合物回流至70℃持续20小时。向混合物中加入H2O(120mL)，并且允许搅拌持续10分钟。然后将形成的金色沉淀过滤，并且在热的EtOH(450mL)中重结晶，以产生作为金色结晶固体的5-(4-碘苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(4.9373g、89％产率)。Mp＝269℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.49(s,1H,NH),7.95(d,J＝8.6Hz,2H,CH),7.64(d,J＝8.6Hz,2H,CH),7.52(d,J＝9.1Hz,2H,CH),6.95(d,J＝9.1Hz,2H,CH),3.73(s,3H,CH3)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.68(C),157.37(C),154.95(C),138.62(CH),132.19(C),127.57(CH),123.71(C),119.09(CH),114.78(CH),98.28(C),55.67(CH3)。LCMS Rf(min)＝3.510MS m/z394.0(M+H)。
在0℃向在DCM(25mL)中的5-(4-碘苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(1.0g,2.543mmol)中逐滴加入BBr3(2.20mL,7.629mmol)。然后将混合物留在室温下搅拌持续2小时。一旦反应完成，在0℃将混合物用逐滴的饱和的NaHCO3溶液(4mL)猝灭。然后加入H2O(100mL)，并且混合物留下搅拌持续15分钟。然后将溶液用EtOAc(3x70mL)萃取，然后干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩(0.940g)。由于存在硼酸盐杂质，进行第二次后处理(work up)。将粗料溶解于EtOAc(70mL)中，并且用饱和的NaHCO3(50mL)洗涤。然后收集水层，并且用EtOAc(3x50mL)萃取。然后用H2O(50mL)洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩成黄色结晶固体(0.713g、74％产率)。Mp＝279℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.34(s,1H,NH),9.18(s,1H,OH),7.95(d,J＝8.6Hz,2H,CH),7.63(d,J＝8.6Hz,2H,CH),7.39(d,J＝8.9Hz,2H,CH),6.76(d,J＝8.9Hz,2H,CH)。13CNMR(101MHz,DMSO)δ160.41(C),156.95(C),152.64(C),138.18(CH),130.26(C),127.11(CH),123.43(C),118.98(CH),115.54(CH),97.75(C)。LCMS Rf(min)＝3.271MS m/z 258.3(M+H)。对C14H10ClN3O2 +(M+H)计算的HR-ESI379.9890，发现379.9900。
25.4-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)苯酚(E-25)
向在EtOAc/MeOH(13.5mL/4.5mL)中的5-(4-碘苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(0.150g,0.382mmol)中加入Pd/C 10％(0.080g)。为了产生无水条件，混合物经历真空抽吸以及用H2气体交替4次。然后将混合物留在室温下搅拌过夜。一旦反应完成，将溶液过滤以去除Pd/C 10％催化剂，然后浓缩以形成灰色固体。将固体用DCM磨碎，并且过滤以产生白色结晶固体(0.053g)。然后通过将滤液溶解于DCM(50mL)并且用饱和的NaHCO3(30mL)洗涤，纯化滤液。然后将有机层收集、干燥(MgSO4)并且过滤，然后浓缩成白色固体(0.021g)。合并5-(4-碘苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺的两个固体样品(74.2mg、73％产率)。Mp＝210℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.46(s,1H,NH),7.89(m,2H,CH),7.58(m,J＝5.1,1.9Hz,3H,CH),7.54(d,J＝9.1Hz,2H,CH),6.97(d,J＝9.1Hz,2H,CH),3.75(s,3H,CH3)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.21(C),157.56(C),154.51(C),131.92(C),130.91(C),129.38(CH),125.49(CH),123.92(CH),118.64(CH),114.39(CH),55.28(CH3)。LCMS Rf(min)＝3.647MS m/z268.2(M+H)。
在0℃向在DCM(3mL)中的N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(0.050g,0.187mmol)中逐滴加入BBr3(0.0710mL,0.748mmol)。然后将混合物留在室温下搅拌持续2小时。一旦反应完成，混合物在0℃用逐滴的饱和的NaHCO3(1mL)猝灭。然后向混合物中加入H2O(20mL)，然后允许混合物搅拌持续15分钟。然后用EtOAc(3x50mL)萃取水层。然后用H2O(50mL)洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩成乳状固体。通过将固体溶解于EtOAc(50mL)中并且用饱和的NaHCO3(30mL)洗涤，进行第二次后处理。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩以给出作为乳状固体的4-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)苯酚(45.1mg、95％产率)。Mp＝231℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.29(s,1H,NH),9.15(s,1H,OH),7.87(m,2H,CH),7.56(m,3H,CH),7.40(d,2H,CH),6.75(d,2H,CH)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.37(C),157.46(C),152.61(C),130.83(C),130.43(C),129.38(CH),125.41(CH),123.96(CH),118.95(CH),115.59(CH)。LCMS Rf(min)＝3.065MS m/z 254.2(M+H)。对C14H11ClN3O2 +(M+H)计算的HR-ESI 254.0924，发现254.0928。
26.4-((5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)苯酚(E-26)
将在THF(20mL)中的4-(三氟甲基)苯并酰肼(Chen,Y.；等PloS One.2012,7,e35186)(0.5g,2.449mmol)和1-异硫氰酸根-4-甲氧基苯(0.338mL,2.449mmol)留在室温下搅拌过夜。一旦形成中间物，然后加入甲苯磺酰氯(0.560g,2.939mmol)和吡啶(0.414mL,5.143mmol)，并且将混合物回流至70℃持续20小时。向混合物中加入H2O(50mL)，并且允许搅拌持续10分钟。将得到的乳状沉淀过滤。将粗料在硅胶上层析，用10％EOAc:汽油洗脱。收集恰当的级分并且浓缩成米白色固体。通过两个使用热乙醇的重结晶步骤进一步纯化固体，以产生作为白色结晶固体的N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(0.155g、19％产率)。Mp＝258℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.58(s,1H,NH),8.09(d,J＝8.2Hz,2H,CH),7.96(d,J＝8.2Hz,2H,CH),7.54(d,2H,CH),6.98(d,2H,CH),3.75(s,3H,CH3)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.84(C),156.77(C),154.86(C),131.88(C),130.48(C),127.88(C),126.57(CF3),126.37(CH),126.37(CH),125.45(CH),119.02(CH),119.02(CH),114.60(CH),114.60(CH),55.47(CH3)。LCMS Rf(min)＝3.480MS m/z 336.1(M+H)。23 注意：由于氯引起的效应，邻接CF3基团的CH不出现在13CNMR中。
在0℃向在DCM(3mL)中的N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(0.050g,0.141mmol)中逐滴加入BBr3(0.0566mL,0.597mmol)。然后将混合物留在室温下搅拌持续2小时。一旦反应完成，混合物在0℃用逐滴的饱和的NaHCO3溶液(2mL)猝灭。然后加入H2O(20mL)，并且混合物留下搅拌持续15分钟。然后用EtOAc(3x50mL)萃取溶液。然后用H2O(2x50mL)、饱和的NaHCO3(2x50mL)以及盐水(1x30mL)洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩成乳状固体。使用热的EtOH:汽油组合使粗料重结晶，以产生作为白色固体的4-((5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)苯酚(0.014g、31％产率)。Mp＝265℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.42(s,1H,NH),9.20(s,1H,OH),8.07(d,J＝8.2Hz,2H,CH),7.94(d,J＝8.2Hz,2H,CH),7.41(d,J＝8.8Hz,2H,CH),6.78(d,J＝8.8Hz,2H,CH)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.81(C),156.50(C),152.81(C),130.58(C),130.19(C),127.74(C),126.39(CF3),126.15(CH),119.17(CH),115.62(CH)。LCMS Rf(min)＝3.267MSm/z322.1(M+H)。对C15H10ClN3O2 +(M+H)计算的HR-ESI 322.0798，发现322.0802。注意：由于氯引起的效应，邻接CF3基团的CH不出现在13CNMR中。
27.5-(4-氯苯基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-胺(E-27)
将2-溴-5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑(80.5mg,0.310mmol)和4-(2H-四唑-5-基)苯胺(60mg,0.3721mmol)溶解于DMF(1.6mL)中。向其加入三乙胺(0.20mL)，并且在90℃加热持续4小时。向反应混合物中加入水，并且用10％HCl酸化直至pH～1。将沉淀过滤并且用水洗涤以给出棕色固体。将滤液用75mL水和3x50mL乙酸乙酯萃取，并且用10mL盐水反洗。将有机层用MgSO4干燥，并且在真空中减少，以留下黄色固体。合并两种固体，并且迅速穿过具有直链(straight)EA的快速柱。将级分减少，以给出黄色固体。使该固体在EtOH中重结晶，并且过滤，以给出棕色晶体(30.6mg、29.0％)。在210℃分解。1H NMR(400MHz,DMSO):8.12(d,2H,Ar),7.79(d,2H,Ar),7.75(d,2H,Ar),6.72(d,2H,Ar),5.72(b,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO):164.78,160.01,150.93,142.02,138.11,129.74,128.82,126.44,122.05,113.70,112.16。
28.5-(4-氯苯基)-N-(4-(2-氧代-3H-1,2,3,5-噁二唑-4-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(E-28)
将(Z)-4-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-N'-羟基苯甲脒E-9(50.0mg,0.152mmol)溶解于吡啶(24.43uL,0.303mmol)和无水THF(2mL)中，然后用N2气吹扫，并且冷却至0℃。将亚硫酰氯(17uL,0.227mmol)溶解于0.5mL无水THF中，并且将该溶液缓慢添加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌持续20小时。然后将其在冰上冷却，并且缓慢添加另一100uL的亚硫酰氯，并且然后留下搅拌持续1小时。然后将反应混合物在冰/盐水上冷却，并且加入水，留下搅拌持续20分钟。将得到的沉淀过滤，用大量水和乙醚洗涤，以给出浅绿色固体。将其悬浮于水中，用20％KOH碱化以溶解固体，并且过滤，保留滤液。然后将滤液用10％HCl酸化，并且然后用NaHCO3调成中性，并且静置沉降过夜。将其过滤，以给出深绿色/棕色固体，将固体悬浮于EtOH中并且加热。将其留下冷却、超声处理，留下沉降，并且然后过滤以给出灰色粉末(7.8mg,12.1％)。在211℃分解。1H NMR(400MHZ,DMSO):10.66(s,1H,NH),10.05(b,1H,NH),7.89(d,2H,Ar),7.65(d,2H,Ar),7.59(d,2H,Ar),6.98(d,2H,Ar)。13C NMR(101MHz,DMSO):160.06,156.88,135.44,133.55,133.21,129.43,127.20,122.71,118.71,115.77,112.59。
29.4-((5-(4-(2-环己基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)苯酚(E-29)
在室温下向在DMF(3mL)和Et3N(3mL)中的5-(4-碘苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(参见E-24的合成)(0.2g,0.509mmol)中逐滴加入1-乙炔基环己烯(0.09mL,0.763mmol)。然后将N2鼓泡通过混合物持续10分钟。随后在仍然鼓泡通过N2的同时添加Pd(PPh3)2Cl2(0.0179g,0.0254mmol)和CuI(0.00242g,0.0127mmol)。将混合物留在室温下搅拌持续18小时。一旦反应完成，将溶液在EtOAc(20mL)中稀释，并且用H2O(2x30mL)以及1.0MHCl(2x30mL)洗涤。然后将有机层收集并且用H2O(1x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩成棕色乳状固体(0.284g)。将粗料在硅胶上层析，用13-30％EtOAc:DCM洗脱。将恰当的级分收集并浓缩，提供作为金色结晶固体的5-(4-(环己-1-烯-1-基乙炔基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(0.181g、96％产率)。Mp＝219℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.6Hz,2H,CH),7.50(d,J＝8.6Hz,2H,CH),7.44(d,J＝9.0Hz,2H,CH),7.02(s,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H,CH),6.26(m,1H),3.82(s,3H),2.24(m,J＝2.2Hz,2H),1.66(m,J＝23.9,5.9,2.1Hz,5H)。LCMS Rf(min)＝3.867MS m/z 372.2(M+H)。
向在EtOAc:MeOH(7mL:3mL)中的5-(4-(环己-1-烯-1-基乙炔基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(0.160g,0.4308mmol)中加入Pd/C10％(0.160g)。为了产生无水条件，混合物经历真空抽吸以及用H2气交替4次。然后将混合物留在室温下搅拌过夜。一旦反应完成，将溶液过滤以去除Pd/C 10％催化剂，然后浓缩以提供作为白色固体的5-(4-(2-环己基乙基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(0.105g、64％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.3Hz,2H,CH),7.43(d,J＝9.0Hz,2H,CH),7.28(d,2H,CH),6.93(d,J＝9.0Hz,2H,CH),3.81(s,3H,CH3),2.66(dd,J＝9.2,7.0Hz,2H,CH2),1.71(m,9H,CH2),1.52(dd,J＝16.3,6.6Hz,4H,CH2)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ197.41(C),195.03(C),191.83(C),183.33(C),169.38(C),166.53(CH),162.88(CH),158.82(C),155.97(CH),151.77(CH),92.68(CH3),75.89(CH2),74.05(CH),70.12(CH2),69.78(CH2),63.59(CH2),63.18(CH2),63.18(CH2)。LCMS Rf(min)＝4.127MS m/z 394.3(M+H)。
在0℃向在DCM(4mL)中的5-(4-(2-环己基乙基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(0.096g,0.2546mmol)中逐滴加入BBr3(0.1mL,1.0183mmol)。然后将混合物留在室温下搅拌持续2小时。一旦反应完成，在0℃将混合物用逐滴的饱和的NaHCO3溶液(2mL)猝灭。然后加入H2O(20mL)，并且混合物留下搅拌持续15分钟。然后将溶液用EtOAc(3x50mL)萃取。然后用H2O(1x50mL)洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩成棕色固体(0.221g)。将粗料在硅胶上层析，用25-50％EtOAc:DCM洗脱。将恰当的级分收集并浓缩成浅棕色固体(0.109g、100％产率)。Mp＝260℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.24(s,1H,NH),9.14(s,1H,OH),7.77(d,J＝8.2Hz,2H,CH),7.38(dd,J＝8.5,4.8Hz,4H,CH),6.75(d,J＝8.9Hz,2H,CH),2.66(m,3H,CH2),1.69(dd,J＝42.6,11.9Hz,6H,CH2),1.49(dd,J＝15.4,7.0Hz,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,2H,CH2),0.93(t,J＝12.0Hz,2H,CH2)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.12(C),157.48(C),152.48(C),145.79(C),130.38(C),129.16(CH),125.45(CH),121.45(C),118.82(CH),115.52(CH),38.44(CH2),36.63(CH),32.70(CH2),32.37(CH2),26.17(CH2),25.79(CH2)。LCMS Rf(min)＝3.788MS m/z 364.2(M+H)。对C22H25ClN3O2 +(M+H)计算的HR-ESI 364.202，发现364.2029。
30.5-(4-氯苯基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(E-30)
将在DMF(3mL)中的2-溴-5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑(0.150g,0.578mmol)、4-(氨基甲基)哌啶(0.176mL,1.734mmol)和DIPEA(0.3mL,1.734mmol)加热至70℃持续3小时，在该时间内溶液从黄色变成橙色。一旦反应完成，将混合物在EtOAc(50mL)中稀释，并且用H2O(30mL)洗涤。然后将有机层收集并且用H2O(2x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤，然后收集、干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩成黄色半固体(0.177g)。然后将粗料在Et2O中磨碎，并且过滤以产生橙色固体(0.143g)。为了去除杂质，将该固体进一步溶解于EtOAc(4mL)中，并且在0℃加入在乙醚(1mL)中的2.0M HCl。将混合物留在室温下搅拌过夜，然后过滤并且用EtOAc洗涤，形成浅棕色固体(0.054g、43％产率)。Mp＝191℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.01(s,1H,NH),8.90(d,J＝6.7Hz,2H,CH),8.08(d,J＝6.6Hz,2H,CH),7.82(d,J＝8.7Hz,2H,CH),7.62(d,J＝8.7Hz,2H,CH),4.81(s,2H,CH2)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.35(C),159.92(C),157.82(C),141.45(CH),135.75(C),129.78(CH),127.42(CH),125.45(CH),123.03(C),45.61(CH2)。LCMS Rf(min)＝3.185MS m/z 287.1(M+H)。对C14H16ClN3O2 +(M+H)计算的HR-ESI287.0694，发现287.0706。
31.4-((5-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-3-基)氨基)苯酚(E-31)
向三甲基-4-氯苯基锡(0.730g,1.763mmol)和3-溴-5-氯1,2,4-噻二唑(0.17mL,1.763mmol)的无水二噁烷(5.5mL)溶液中添加Pd(PPh3)4(0.102g,0.0882mmol)和CuTC(0.034g,0.176mmol)。然后将N2气鼓泡通过混合物持续10分钟，以去除任何氧气。然后将混合物加热至60℃，并且留下搅拌过夜。一旦反应完成，将混合物在EtOAc(50mL)中分配，并且用H2O(2x30mL)洗涤。然后收集水层，并且用EtOAc(2x30mL)反萃取。然后将有机层合并，然后干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩成棕色固体(0.994g)。然后将粗料在硅胶上层析，用5％EtOAc、95％PS洗脱。将恰当的级分收集并浓缩以产生作为白色固体的3-溴-5-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑(0.336g、69％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ189.1,146.2,139.3,129.9,128.7,127.9。LCMS Rf(min)＝4.14。MS m/z 275.0(M+2H)。
在微波反应器中将来自以上的3-溴-5-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑(0.129g,0.468mmol)、对茴香胺(0.231g,1.873mmol)和DIPEA(0.38mL,2.107mmol)的无水NMP(2mL)的溶液加热至160℃持续3.5小时。一旦反应完成，将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且用0.5M HCl(20mL)、H2O(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤。然后收集水层，并且用EtOAc(3x30mL)反萃取。然后将有机层合并，然后干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩成深棕色固体(0.09g)。用DCM磨碎导致产生结晶金色固体(0.022g)。然后将滤液在硅胶上层析，用10％EtOAc、90％PS洗脱。将恰当的级分收集并浓缩成金色结晶材料5-(4-氯苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑-3-胺(0.077g、51％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.20(s,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,2H),7.67(dd,J＝8.9,2.3Hz,4H),6.90(d,J＝9.1Hz,2H),3.72(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ183.8,166.7,154.0,136.8,133.9,129.7,128.7,128.7,118.5,114.0,55.2。LCMS Rf(min)＝7.03。MS m/z 318.0(M+H)。
在0℃向来自以上的5-(4-氯苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑-3-胺(0.048g,0.151mmol)的无水DCM(2.5mL)溶液中逐滴加入BBr3(0.057mL,0.604mmol)。然后将混合物留在室温下搅拌持续2小时。一旦反应完成，混合物用饱和的NaHCO3(5mL)猝灭。然后添加H2O(20mL)，并且将混合物留下搅拌持续1/2小时。然后将溶液用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层合并并且用NaHCO3(2x20mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩成深棕色固体(0.037g)。然后将粗料在硅胶上层析，用15％EtOAc:85％PS洗脱。将恰当的级分收集并浓缩，以给出作为棕色结晶固体的4-((5-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-3-基)氨基)苯酚(0.019g、41％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.06(s,1H),9.04(s,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,2H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.54(d,J＝8.9Hz,2H),6.71(d,J＝8.9Hz,2H)。13CNMR(101MHz,DMSO)δ183.7,166.9,152.0,136.7,132.5,129.7,128.8,128.7,118.8,115.2。LCMS Rf(min)＝6.36。MS m/z 304.0(M+H)。对C14H10ClN3OS+(M+H)计算的HR-ESI 304.0306，发现304.0316。
32.4-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)苯酚(E-32)
将3-溴-N-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(BarthJ.A.J.Prakt.Chem.1987,329,355-358)(0.05g,0.175mmol)、DMAP(0.002g,0.00875mmol)和Boc2O(0.115g,0.525mmol)悬浮于无水二噁烷(0.5mL)中。然后将混合物加热至60℃持续20分钟，在该点气体的释放停止。反应完成后，将冷却的溶液用EtOAc(30mL)稀释，并且过滤通过短的硅胶塞。将溶液在压力下浓缩，以产生作为浅黄色固体的(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)(4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.068g、100％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.37(d,J＝9.0Hz,2H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),3.82(s,3H),1.40(s,9H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.3,159.6,153.4,146.8,140.8,130.1,128.8,114.6,55.5,27.9,27.4。LCMS Rf(min)＝4.11。MS m/z 387.2(M+H)。
向在无水二噁烷(5mL)中的来自以上的(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)(4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.140g,0.363mmol)和三甲基-4-氯苯基锡(0.200g,0.725mmol)中加入Pd(tBu3P)2(0.010g,0.0181mmol)。然后将N2气鼓泡通过混合物持续10分钟，以去除任何氧气。然后将混合物加热以回流，并且留下搅拌过夜。一旦反应完成，将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且用H2O(2x20mL)洗涤。收集水层，并且用EtOAc(2x20mL)反萃取。然后将有机层合并，然后干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩成棕色固体(0.254g)。然后将粗料在硅胶上层析，用5％EtOAc:95％PS洗脱。将恰当的级分收集并浓缩，以给出作为浅黄褐色结晶固体的(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基)(4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.069g、44％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.7Hz,2H),7.31(d,J＝8.7Hz,2H),7.20(d,J＝9.0Hz,2H),6.99(d,J＝9.0Hz,2H),3.90(s,3H),1.48(s,9H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.6,166.6,159.4,153.6,135.9,131.8,131.2,129.4,129.2,128.7,114.4,85.0,55.6,31.1,28.1。LCMS Rf(min)＝4.761。MS m/z 418.1(M+H)。
在0℃向在无水DCM(1mL)中的来自以上的(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基)(4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.0224g,0.0536mmol)中逐滴加入TFA(0.1mL)。然后将混合物留在室温下搅拌持续2.5小时。一旦反应完成，然后使混合物在压力下减少，以产生作为浅棕色结晶固体的3-(4-氯苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(0.017g、100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.29–7.24(m,2H),7.00(d,J＝8.9Hz,2H),3.85(s,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.9,160.5,158.9,138.7,130.7,129.7,129.2,126.7,122.6,115.6,55.8。LCMS Rf(min)＝6.97。MS m/z 318.0(M+H)。
在0℃向在无水DCM(1mL)中的来自以上的3-(4-氯苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(0.0284g,0.0894mmol)逐滴加入BBr3(0.025mL,0.268mmol)。然后将混合物留在室温下搅拌持续2小时。一旦反应完成，混合物用饱和的NaHCO3(3mL)猝灭。然后添加H2O(15mL)，并且将混合物留下搅拌持续1/2小时。然后将溶液用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层合并并且用NaHCO3(2x20mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩为棕色固体(0.024g)。然后将粗料在硅胶上层析，用30％EtOAc:70％PS洗脱。将恰当的级分收集并浓缩，以给出作为浅棕色结晶固体的4-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)苯酚(0.017g、62％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.7Hz,2H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.5,153.8,134.8,131.7,129.3,128.9,120.3,115.9。LCMS Rf(min)＝6.31。MS m/z 304.0(M+H)。对C14H10ClN3OS+(M+H)计算的HR-ESI 304.0306，发现304.0317。
实施例2鞘氨醇激酶1和2以及Des1的抑制，以及针对癌细胞系的活性
评估本公开内容的一些示例性化合物连同参考化合物SKI-II的酶抑制和抗癌活性。化合物SKI-II已经被鉴定为SphK1抑制剂(French K.J.等J.Pharmacol.Exp.Ther.2006,318,596–603)、SphK1降解的促进物(Loveridge,C.等.J.Biol.Chem.2010,285,38841-38852)以及更加近期地，为Des1抑制剂(Cingolani,F.等.J.Lipid Res.2014,55,1711-1720)。结果在表2中被描述。
SphK1/2活性测定
采用的SphK测定通过添加外源性Sph和[γ32P]ATP之后产生32P标记的S1P来测量SphK活性。
除了SphK1测定使用3ng/测定的重组his标记的人SphK1(在实验室中使用昆虫细胞在杆状病毒系统中制成)，而SphK2测定使用30ng/测定的重组人SphK2(由Johnson andJohnson购买)之外，使用相同的测定条件，确定SphK1和SphK2的活性。
溶液用分析试剂使用蒸馏水制备，并且保存在室温下(除非另外指示)。所有使用[γ32P]ATP的程序遵循标准辐射安全技术，并且使用保护性perspex护罩进行。辐射使用盖革计数器监测。
将化合物以10mM溶解于DMSO中，涡旋混合物(并且如果需要的话超声处理)。将贮存溶液保持在4℃直至使用。
制备含有100μM药物化合物的等分试样。然后将这些等分试样在测定缓冲液中稀释：100mM tris/HCl pH 7.4、100mM NaCl、1mM原钒酸钠、10mM NaF以组成10μM溶液。
样品制备
将重组酶在(上面的)测定缓冲液中稀释，以组成0.03ng/μL(SphK1)或0.33ng/μL(SphK2)的终浓度。
鞘氨醇底物制备
将40μL重组酶加到微型离心分离机管。这之后添加来自制备的等分试样的药物化合物，然后加入ATP、[γ32P]ATP和Sph。注意：ATP贮液在1M TrispH 7.4和200mM MgCl2中制成。这允许ATP与Mg复合，并且作为底物可得。
然后将溶液在冰上超声处理，直至变得澄清。
然后能够将制备的等分试样保存在-20℃。
孵育
然后将反应混合物的其余部分添加到酶样品中(表1)。所有反应以一式三份进行。
表1测定设置的实例
使用足以测定所有所需样品的体积制备反应混合物。为做到这一点，将显示的体积的每个乘以n+1，其中n是待测定的样品的数目。使用的测定缓冲液由100mM tris/HCl pH7.4、100mM NaCl、1mM原钒酸钠和10mM NaF组成。
然后将混合物在37℃孵育持续20分钟(SphK1)/45分钟(SphK2)。
进行剩余的反应混合物于水中的十倍系列稀释，用于之后的放射性信号向磷酸盐浓度的转化。将2μL的十分之一、百分之一和千分之一稀释物点到预先标记的Whatman纸上。
萃取
向100μL测定混合物中加入270μl的氯仿/甲醇/浓HCl(100:200:1)。
然后向测定混合物中加入20μL的5M KCl。
加入70μL的氯仿以产生相分离。涡旋溶液以混合孔。
然后以13,000×g离心溶液持续5分钟，以完全分离相。
通过抽吸分离上部的水/甲醇相。
薄层层析
然后将20×20-cm硅胶TLC板切成两半。
从底部2cm测量TLC板，并且使用铅笔沿着边缘画线。然后将样品施用(起始)至线，从板的边缘不近于1.5cm，并且相互不近于1.3cm。
通过用移液管吸头重复将几微升的液体(<5mm直径圆形)点在每个样品点之间，将50μL的剩余的下部氯仿相施用至TLC板上。然后允许液体吸附到板上，然后用空气流干燥。
S1P的拆分和定量
使用1-丁醇/乙醇/冰醋酸/H2O(8:2:1:2)在玻璃TLC显影罐中显影TLC板，直至移动相在TLC板的顶部的1cm内。
使用镊子将TLC板从显影罐中移出，并且空气干燥持续15分钟。然后将TLC板覆盖在自粘膜(cling wrap)中/放置在拉链塑料袋中。
然后将TLC板暴露于储存荧光屏过夜。储存荧光屏通过捕获由电离辐射(例如32P)产生的图像工作。荧光成像器刺激屏幕，屏幕使用激光将潜在信号转变成光。光与样品中放射性的量成比例。然后使用标准定量软件(ImageQuantTM)对图像定量。包括具有测定混合物稀释物的Whatman纸以辅助荧光信号的定量。
使用荧光成像器读取储存荧光屏之后，对S1P点定量，所述S1P点以采用的移动相具有0.7的Rf。
使用[γ32P]ATP标准曲线，考虑样品蛋白浓度、和4.27的乘法系数、不完全的S1P提取(～25％)以及仅将氯仿相的一部分点到TLC板上。S1P点强度能够被转变成转移的磷酸盐的量/min/mg蛋白。
二氢神经酰胺去饱和酶-1(Des1)活性的测量：
Des1活性的测量通过HPLC使用用DhCer-C6-NBD标记的完整的Jurkat细胞如以前所描述的进行(Munoz-Olaya,J.M.等.ChemMedChem 2008,3,946–953)，并修饰以增强灵敏度和再现性。这些修饰包括亲本Jurkat细胞的使用、在培养基中的0.5％血清、以及经由以500xg离心的细胞收集以最大化神经酰胺提取。提取的样品(50ul)在偶联至荧光检测器的Waters HPLC上分析，使用30cm C18反相柱，用1ml/min 20％H2O和80％乙腈洗脱，二者带有0.1％的三氟乙酸。使用分别为465nm和530nm的激发波长和发射波长对NBD标记的底物和产物定量。
在PC3细胞系测定中抗癌活性的测量
常规细胞培养
将PC3前列腺癌细胞系培养在DMEM(含有10％胎牛血清和青霉素-链霉素)中。
将一份冷冻的等分试样的细胞重悬于5mL的温培养基中，并且以200xg离心持续5分钟。抽吸上清液，并且将细胞团块重悬于5mL培养基中。
然后在37℃使用5％CO2在组织培养烧瓶中培养细胞，并且在使用前当80-90％汇合时传代4次。
铺板
然后用胰蛋白酶孵育细胞持续5分钟以从细胞培养烧瓶中分离。然后用等体积的含有血清的培养基猝灭酶活性。
然后以200xg离心细胞悬浮物持续5分钟，并且将团块重悬在5mL的培养基中。将细胞暴露于台盼蓝(排除死细胞)并且使用血球计计数。
在用药物化合物处理之前，先将细胞以2,500个细胞/孔铺板在96孔板中，并且在37℃下使用5％CO2在加湿培育箱中孵育持续24小时。仅将细胞铺板在第3-10列以及C-F行，以确保跨越所有孔的一致的湿度以及温暖度。剩余的孔用100μL的磷酸盐缓冲盐水充注。
药物处理
将药物贮存溶液(50或10mM)在培养基中稀释1000倍至50μM或10μM的最终浓度以及0.1％的DMSO媒介物浓度。然后将化合物在培养基中系列稀释(含有0.1％DMSO)，以给出8个终浓度，全部在0.1％DMSO下。
抽吸细胞培养物上清液，并且用含有药物的培养基取代。药物处理在一式两份的孔中进行，同时通过添加媒介物对照(0.1％DMSO)考虑细胞生长中潜在的板布局特异的变化。在每个测定中包括未处理的对照(仅培养基)和活性化合物对照(50μM SKI-II)。
然后在测定之前在37℃下使用5％CO2在加湿培育箱中将细胞与药物化合物孵育持续72小时。
细胞存活力测定
根据制造商的说明书用CellTitre AQueous One溶液(Promega,Australia；Cat#G3580)稀释培养基，以产生317μg/mL的终浓度。
然后从孔中抽吸细胞培养物上清液，并且用100μL的CellTitre溶液取代。在每个测定中还包括一式三份的不含细胞、仅包含CellTitre溶液的对照孔。
然后在37℃下使用5％CO2在加湿培育箱中孵育细胞持续1小时，在该时间使用EnVision酶标仪(Perkin Elmer,Australia)在490nm处读取吸光度。
数据分析
当分析数据时，将背景吸光度(从不含细胞的对照孔得到)从每个读数中减去。为了确定细胞存活力的抑制百分比，将对于每个药物处理的吸光度读数表示为媒介物对照(0.1％DMSO)读数的分数。对于每个药物浓度，计算平均值(±SEM)并且使用GraphPadPrism(第5版)绘图。将S形曲线拟合数据，并且用于计算每个化合物的IC50。
在MCF7细胞系中抗癌活性的测量
将MCF7乳腺癌细胞用测试化合物处理，并且在37℃、空气中5％CO2下孵育持续72小时。伴随制备的MTS溶液的添加、随后2小时孵育、OD读取和原始数据记录，进行MTS测定。以表格形式管理数据，对于媒介物对照调整数值、并且将调整的数值绘图为S形曲线，并且计算EC50值。
表2：Des1、SphK1和SphK2抑制以及细胞系活性.
a与对照(仅DMSO媒介物)相比的活性的％。所有化合物在10μM下运行。
b抑制细胞增殖50％所需的药物的浓度。
ND-未确定
实施例3SphK1蛋白酶体降解研究：
如以前对药物SKI-II描述的进行这些研究(C.Loveridge等J.Biol.Chem.2010,285,38891)。使用低浓度的盐酸强力霉素(doxycycline hyuclate)(50-200ng/ml)诱导野生型SK1和变体在Flp-In T-Rex HEK293细胞中的表达，所述低浓度的盐酸强力霉素(doxycycline hyuclate)导致SK1活性高于基础水平的～10倍增加。24小时以后，用10μM测试化合物、10μM MG132或者二者处理细胞。将DMSO用作媒介物对照。另外的24小时以后，收集细胞、裂解、并且经受SDS-PAGE以及使用抗-FLAG(Sigma)、抗-ERK1/2(Promega)或抗-α-微管蛋白(Abcam)抗体的免疫印迹。结果在表3中被描述。在所有情况下，MG132的掺入阻断了SphK1a被测试化合物降解(0％降解)，表明降解是蛋白酶体依赖性的(C.Loveridge等J.Biol.Chem.2010,285,38891)。
表3：Flpln-SphK1a细胞中SphK1a的降解的水平
a见表1。b在10μM下降解的水平
实施例4在新生心脏成纤维细胞(NCF)中胶原蛋白合成的抑制
通过3H-脯氨酸掺入确定NCF胶原蛋白合成(表4)。
如以前报道的分离新生心脏成纤维细胞(NCF)(Lekawanvijit,S.Wang,B.H.,Krum,H.Eur Heart J.2010,31(14),1771-9)。分离之后，将NCF(第0代)放置到T75细胞培养烧瓶(BD Falcon,NSW,Australia)中，并且在1％抗生素/抗真菌剂(Invitrogen,MountWaverley,Vic,Australia)和10％胎牛血清(FBS)(JRH biosciences)的存在下维持在含有5.33mM KCl的高葡萄糖(25mM)的DMEM(Invitrogen,Mount Waverley,Vic,Australia)中。将细胞在37℃下用5％CO2孵育持续过夜，并且然后更换培养基。用显微镜检查NCF汇合，并且将NCF传代培养。去除培养基和用温的1x PBS洗涤3次之后，向每个烧瓶中加入2ml的温的0.05％胰蛋白酶-EDTA。将烧瓶放回到37℃培养箱中持续1-2分钟以允许细胞脱离(liftoff)烧瓶的表面。通过添加8ml的含有10％FBS的DMEM使胰蛋白酶失活。将NCF(第1代)在室温下以1300rpm离心持续6分钟。将细胞团块用DMEM+10％FBS洗涤3次，并且重悬于DMEM+10％FBS中。然后将细胞放置到新的烧瓶中，并且在37℃下用5％CO2孵育持续48小时。
为了接种NCF，重复如上的从胰蛋白酶处理到重悬的步骤。NCF(第2代)使用‘Countess’细胞计数器计数。将NCF以50,000细胞/孔的密度接种在12孔板中的DMEM+10％FBS中，并且在37℃下用5％CO2孵育过夜。使用含有0.15mM的维生素C和0.5％牛血清白蛋白(BSA)的培养基使NCF血清饥饿持续48小时。
进行并行细胞存活力测定以确定可以归因于细胞生长抑制的3H-脯氨酸减少的程度(参见例如以下图1)。使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四氮唑(MTT)测定如先前所描述的测量NCF细胞增殖的抑制(Lekawanvijit,S.Wang,B.H.,Krum,H.Eur HeartJ.2010,31(14),1771-9；Mosmann T.等J Immunol Methods 1983,65,55–63)。总体而言，不能基于降低的细胞生长解释脯氨酸掺入的抑制程度，表明其他机制在起作用(见图1样品数据)。
表4：NCF胶原蛋白合成的抑制
a对于结构参见表2。bEC＝有效浓度，其定义为将胶原蛋白合成降低到等于或低于未刺激的对照的水平所需要的浓度。

Claims (24)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中
Q是具有2个或3个环杂原子的5元杂芳香族环，所述环杂原子的至少一个必须是N并且其余的环杂原子选自N、O和S；
L不存在或者是选自-NH-、-*NH-CH2-、-*CH2-NH-、*NH-NH-和-*C(＝O)-NH-的双价连接基，其中标记*的连接原子键合至Q；
Ra选自氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、碳环基、碳环基烷基、碳环基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基或杂芳氧基，并且其中碳环基、碳环基烷基、碳环基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基或杂芳氧基中的每个可以任选地被取代；
A是N或C-Rb，
其中Rb选自OH、B(OH)2、BF3.M(M＝Na、K、Ca或Mg)、C(＝NRc)NHRd和-C(＝O)NHRd；
其中Rc和Rd独立地选自氢、羟基、烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基或酰基，其各自可以任选地被取代；或者
Rb是选自式(i)-(iii)的环状基团：
其中
Y是C或S，
X是O、S或NH；
A'是C-R'或N；
R'是氢或烷基，诸如C1-C6烷基
每个Z独立地是H或OH；并且
n是从0至6的整数；
条件是：
(i)当L不存在时，那么Rb不是OH或C(＝O)NHRd；
(ii)当L不存在，并且Rb是C(＝NRc)NHd时，那么Ra必须是杂原子或者经由杂原子附接至苯环，并且Q不是
(iii)当L不存在并且Rb是式(iii)的环状基团时，那么Q不是
(iv)当L是NH，并且A是N时，那么Q不是
(v)当L是NH并且Rb是OH时，那么Q不是
(vi)当L是NH并且Rb是C(＝O)NHRd时，那么Q不是
(vii)当L是*C(＝O)-NH并且A是N时，那么Q不是
(viii)当L是*C(＝O)-NH时，那么Rb不是式(ii)的环状基团；
(ix)当L是*C(＝O)-NH并且Rb是OH时，那么Q不是
(x)当L是*C(＝O)-NH并且Rb是C(＝O)NHRd时，那么Q不是
(xi)当L是*CH2-NH并且Rb是OH时，那么Q不是
(xii)当L是*CH2-NH时，那么Rb不是C(＝O)NHRd；
(xiii)当L是*NH-CH2并且A是N时，那么Q不是
(xiv)当L是*NH-CH2并且Rb是OH时，那么Q不是
(xv)当L是*NH-CH2并且Rb是C(＝O)NHRd时，那么Q不是
其中在(i)-(xv)中描绘的Q基团中，标记#的键附接至L。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是N。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A是C-Rb。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Rb选自C(＝NRc)NHRd和式(i)、(ii)和(iii)的环状基团。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Rb选自C(＝NH)NH2、C(＝N-OH)NH2和选自以下的环状基团:
其中n是0或1。
6.根据权利要求1至5的任一项所述的化合物，其中Q含有2个环杂原子。
7.根据权利要求1至5的任一项所述的化合物，其中Q含有3个环杂原子。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Q具有至少2个氮环原子。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中Q是噁二唑基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Q是1,3,4-噁二唑基。
11.根据权利要求1-10的任一项所述的化合物，其中L是选自-NH-、-*NH-CH2-、-*CH2-NH-、*NH-NH-和-*C(＝O)-NH-的双价连接基，其中标记*的连接原子键合至Q。
12.根据权利要求1-11的任一项所述的化合物，其中Ra选自氢、卤素(氯、氟、溴、碘)、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷氧基、苯基、苯基C1-6烷基、5-6元杂环基和5-6元杂芳基。
13.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)：
其中Q是如对权利要求1和6-10的任一项所定义的，并且Ra是如对权利要求1和12的任一项所定义的；
L是选自-NH-、-*NH-CH2-、-*CH2-NH-、*NH-NH-和-*C(＝O)-NH-的双价连接基，其中标记*的连接原子键合至Q；
A是C-Rb，其中Rb选自C(＝NRc)NHRd和选自式(i)-(iii)的环状基团。
14.一种组合物，包含根据权利要求1-13的任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的添加剂。
15.根据权利要求1-13的任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，或者包含所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物，用于作为用于与鞘脂途径中的酶相互作用的鞘脂酶剂使用。
16.根据权利要求1-13的任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，或者包含所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物，用于在治疗中使用。
17.根据权利要求1-13的任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，或者包含所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物，治疗其中牵涉过量的或不需要的鞘脂酶活性的疾病或状况。
18.根据权利要求1-13的任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，或者包含所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物，用于在抑制不需要的细胞增殖或者治疗纤维化紊乱中使用。
19.一种在需要其的受试者中抑制不需要的细胞增殖的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-13的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
20.一种在需要其的受试者中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-13的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
21.一种在需要其的受试者中治疗其中牵涉过量的或不需要的鞘脂酶活性的疾病或状况的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-13的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
22.根据权利要求1-13的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于抑制不需要的细胞增殖的药物中的用途。
23.根据权利要求1-13的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗纤维化疾病的药物中的用途。
24.根据权利要求1-13的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗其中牵涉过量的或不需要的鞘脂酶活性的疾病或状况的药物中的用途。
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