CN107595766B - 一种利多卡因微乳凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种利多卡因微乳凝胶，其组成和制备方法为：将利多卡因（2‑6%）、薄荷醇（0‑0.8%）在70℃下溶于油相（3.75%）后，加入表面活性剂（8.75%），然后在搅拌下逐滴加入蒸馏水（82.1%），成微乳。加入防腐剂（0.1%），静置冷却至室温后，撒入卡波姆980（0.4%），充分溶胀后，搅拌、脱气、灭菌，即得。本发明是一种无创伤局麻药，可避免注射引起的全身毒副作用，可用于皮肤外科手术、美容及微整形等。
Description
技术领域
本发明涉及一种局部麻醉药，特别是一种无创伤经皮给药的利多卡因微乳凝胶及其制备方法。
背景技术
皮肤外科手术，以及各种名目繁多的嫩肤、抗皱、脱毛、洗眉等美容微创手术以及文身和微整形手术等，均会不同程度地引起人体皮肤浅表创伤性和浸润性的疼痛。临床上一般采用注射麻醉药的方法进行治疗部位的麻醉镇痛。但是，注射有很多的问题，如造成疼痛感、有些部位注射难度大、美容机构不能合法应用注射麻醉，更重要的是注射会造成全身毒副作用等。因此，研制一种非注射非浸润的、皮肤表面直接使用的、能无痛而达到局部麻醉的制剂，将显得尤为必要。随着美容业的日趋发展，这种制剂将会具有广阔的应用市场。
目前临床使用的经皮给药局部麻醉制剂，国内外普遍使用的是恩纳霜，实际上就是利多卡因乳膏，它由瑞典研制生产，以后欧美各国均有生产和应用。但是，恩纳霜维持麻醉时间平均为50min、作用深度为5mm，通常只能应用于一些小的外科手术麻醉，面部整形等相对大的手术则难以达到止痛效果。更突出的问题是恩纳霜含有镇痛作用强、毒副作用也强的丙卡因，具有血管收缩作用，从而会引起血管内皮细胞损伤、皮肤发白、血中正铁血蛋白含量增加等毒副作用。除此之外，临床上使用的还有丁卡因乳膏、利多卡因凝胶、利多卡因压敏胶粘贴片等，它们均有与恩纳霜相同的问题，即起效作用时间短。
微乳是一种增溶作用强、促渗效果优良的纳米分散的经皮给药载体。将麻醉效果好、毒副作用小的局麻药利多卡因制备成微乳制剂以提高其麻醉效果减少毒副作用，国内外多有研究和应用。但是，常规所制微乳表面活性剂和助表面活性剂用量大，载药量相对少，其安全性和有效性还有待提高。
发明内容
为避免注射和浸润给药所引起的全身毒副作用，本发明特提供一种无创伤经皮给药局部麻醉制剂，即利多卡因微乳凝胶及其制备方法。
一种利多卡因微乳凝胶，它由下述物质按所述质量百分比浓度组成：利多卡因2－6%、油相3.75%、表面活性剂8.75%、促渗剂0-0.8%、防腐剂0.1%，卡波姆980为0.4%，其余为水；所述油相为两种油脂类物质的组合，所述两种油脂类物质为橄榄油、十四酸异丙脂、单硬脂酸甘油脂、维生素E琥珀酸酯中的任意两种；所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油与司盘80以质量比5:1混合而成；所述防腐剂为尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯钠以质量比1:1混合而成。
为了提高微乳区域，从而提高微乳对利多卡因的增溶量，本发明采用将两种油脂类物质复配、双方彼此增溶的方法；为了使最终制得的微乳凝胶易于吸收和涂布，其中一种油脂必须在常温下是液相，最佳的是皮肤渗透性强的十四酸异丙脂。
为了促进利多卡因的皮肤渗透，本发明中加入本身具有麻醉效果的中药促渗剂薄荷醇，其浓度优选0.4%。
为了利用皮肤角质层脂质双分子层的药物贮库作用，根据药物的解离常数，利多卡因选用其碱型。
一种利多卡因微乳凝胶及其制备方法，包括以下步骤：
（1）将两种油脂类物质在70℃下相互溶解混合后，加入利多卡因、促渗剂，然后加入表面活性剂，得油溶性溶液；
（2）在70℃搅拌条件下用蒸馏水逐滴滴定步骤（1）的油溶性溶液，制得利多卡因微乳；
（3）在步骤（2）的微乳中加入防腐剂；
（4）将步骤（3）的微乳静置、冷却到室温后，撒入卡波姆980，充分溶胀后，搅拌，脱气、灭菌，即得。
本发明通过油相的复配，提高了微乳中油相的含量以及微乳对利多卡因的增溶量。油相物质的滋润性、经皮渗透性对利多卡因微乳凝胶的持续起效时间有重要的影响，通过筛选复配以及促渗剂的使用可使起效时间提高到340min以上。
附图说明
图1、利多卡因经皮给药制剂局麻效果评价。
图2、利多卡因微乳凝胶局麻效果评价。
图3、油相对利多卡因微乳凝胶局麻效果的影响。
图4、薄荷醇对利多卡因微乳凝胶局麻效果的影响。
具体实施方式
实施例1 将2g的利多卡因，在70℃下溶于3.75g橄榄油与维生素E琥珀酸脂（质量比6:1）的混合油中，加入8.75g的表面活性剂（聚氧乙烯氢化蓖麻油与司盘80以质量比5:1混合而成），然后在搅拌下逐滴加入所需量的蒸馏水，成微乳。加入0.1g的防腐剂（尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯钠以质量比1:1混合而成）后，静置冷却至室温，然后撒入0.4g的卡波姆980，充分溶胀后，搅拌、脱气、灭菌，制得100g浓度为2%的利多卡因微乳凝胶。
实施例2 将4g的利多卡因，在70℃下溶于3.75g橄榄油与维生素E琥珀酸脂（质量比6:1）的混合油中，加入8.75g的表面活性剂（聚氧乙烯氢化蓖麻油与司盘80以质量比5:1混合而成），然后在搅拌下逐滴加入所需量的蒸馏水，成微乳。加入0.1g的防腐剂（尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯钠以质量比1:1混合而成）后，静置冷却至室温，然后撒入0.4g的卡波姆980，充分溶胀后，搅拌、脱气、灭菌，制得100g浓度为4%的利多卡因微乳凝胶。
实施例3 将5g的利多卡因，在70℃下溶于3.75g橄榄油与维生素E琥珀酸脂（质量比6:1）的混合油中，加入8.75g的表面活性剂（聚氧乙烯氢化蓖麻油与司盘80以质量比5:1混合而成），然后在搅拌下逐滴加入所需量的蒸馏水，成微乳。加入0.1g的防腐剂（尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯钠以质量比1:1混合而成）后，静置冷却至室温，然后撒入0.4g的卡波姆980，充分溶胀后，搅拌、脱气、灭菌，制得100g浓度为5%的利多卡因微乳凝胶。
实施例4 将6g的利多卡因，在70℃下溶于3.75g橄榄油与维生素E琥珀酸脂（质量比6:1）的混合油中，加入8.75g的表面活性剂（聚氧乙烯氢化蓖麻油与司盘80以质量比5:1混合而成），然后在搅拌下逐滴加入所需量的蒸馏水，成微乳。加入0.1g的防腐剂（尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯钠以质量比1:1混合而成）后，静置冷却至室温，然后撒入0.4g的卡波姆980，充分溶胀后，搅拌、脱气、灭菌，制得100g浓度为6%的利多卡因微乳凝胶。
实施例5 将5g利多卡因，在70℃下溶于3.75g橄榄油与十四酸异丙脂（质量比1:1）的混合油中，加入8.75g的表面活性剂（聚氧乙烯氢化蓖麻油与司盘80以质量比5:1混合而成），然后在搅拌下逐滴加入所需量的蒸馏水，成微乳。加入0.1g的防腐剂（尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯钠以质量比1:1混合而成）后，静置冷却至室温，然后撒入0.4g的卡波姆980，充分溶胀后，搅拌、脱气、灭菌，制得100g浓度为5%的利多卡因微乳凝胶。
实施例6 将5g的利多卡因，在70℃下溶于3.75g单硬脂酸甘油酯与十四酸异丙脂（质量比1:1）的混合油中，加入8.75g的表面活性剂（聚氧乙烯氢化蓖麻油与司盘80以质量比5:1混合而成），然后在搅拌下逐滴加入所需量的蒸馏水，成微乳。加入0.1g的防腐剂（尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯钠以质量比1:1混合而成）后，静置冷却至室温，然后撒入0.4g的卡波姆980，充分溶胀后，搅拌、脱气、灭菌，制得100g浓度为5%的利多卡因微乳凝胶。
实施例7 将5g利多卡因，在70℃下溶于3.75g橄榄油与十四酸异丙脂（质量比1:1）的混合油中，加入0.4g薄荷醇，再加入8.75g的表面活性剂（聚氧乙烯氢化蓖麻油与司盘80以质量比5:1混合而成），然后在搅拌下逐滴加入所需量的蒸馏水，成微乳。加入0.1g的防腐剂（尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯钠以质量比1:1混合而成）后，静置冷却至室温，然后撒入0.4g的卡波姆980，充分溶胀后，搅拌、脱气、灭菌，制得100g浓度为5%的利多卡因微乳凝胶。
实施例8 将5g利多卡因，在70℃下溶于3.75g橄榄油与十四酸异丙脂（质量比1:1）的混合油中，加入0.8g薄荷醇，再加入8.75g的表面活性剂（聚氧乙烯氢化蓖麻油与司盘80以质量比5:1混合而成），然后在搅拌下逐滴加入所需量的蒸馏水，成微乳。加入0.1g的防腐剂（尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯钠以质量比1:1混合而成）后，静置冷却至室温，然后撒入0.4g的卡波姆980，充分溶胀后，搅拌、脱气、灭菌，制得100g浓度为5%的利多卡因微乳凝胶。
试验部分：
采用针刺法对本发明所制利多卡因微乳凝胶的局部麻醉效果进行评价。
实验方法：将体重为250g~350g豚鼠背上正中部皮肤稍大于2cm2的区域的毛剪净，使皮区裸露。每组各6只豚鼠。在室温下，用棉签在裸露区中心2cm2的皮肤上涂药，用针刺测试用药部分皮肤周边宽约6mm的带状区的痛觉反应。痛觉尚存在时，刺激处皮肤区有收缩现象，称为正反应；无收缩现象，称为负反应。每次每只豚鼠在带状区的不同点总共刺激10次，每次间隔5s，记录每只豚鼠对刺激的负反应数。涂药后60min内，每10min测试一次，60min以后每15min测试一次，120min以后每30min测试一次，210min后每1h测试一次。以时间为横坐标，6只豚鼠负反应次数的平均值为纵坐标作图，从而对药物的起效速度、起效时间、释药速度是否平稳，麻醉作用的强弱等作出评价。
试验例一：按照上述针刺实验方法，进行6组实验，结果如图1所示。各曲线涂沫的药物分别为：曲线1为不含利多卡因的阴性对照；曲线2为注射浓度为2%的盐酸利多卡因注射剂0.3ml；曲线3为涂抹太原市第二人民医院皮肤科使用的复方利多卡因乳膏阳性对照品0.3g；曲线4为涂抹实施例1的2%利多卡因微乳凝胶0.3g；曲线5为涂沫实施例2的4%利多卡因微乳凝胶0.3g；曲线6为涂抹实施例4的6%利多卡因微乳凝胶0.3g。
图1所示，不含利多卡因的阴性对照在试验时间内6只豚鼠负反应次数的平均值几乎一致，与其相比，其余5条线的负反应次数均有显著提高。相比之下，盐酸利多卡因注射剂在注射2~3min即快速起效，10min局麻效果达到峰值，之后急速下降；且在实验过程中发现，注射4.5ml即含利多卡因90mg时5min内豚鼠失去知觉直至死亡；注射0.3ml即6mg时豚鼠倦怠晕糊，而经皮给药直至给药量达到90mg均未出现倦怠晕糊的状态。可见，注射给药容易入血、较难控制局部起效。2~6%的本发明所制微乳凝胶，起效速度均比阳性对照快，但起效时间短、释药速率不平稳；各浓度的麻醉效果并没有浓度依赖性，中浓度时麻醉效果最佳。
试验例二：按照上述针刺实验方法，进行7组实验，结果如图2所示。各曲线涂沫的药物分别为：曲线1为不含利多卡因的阴性对照；曲线2为阳性对照，即涂抹太原市第二人民医院皮肤科使用的复方利多卡因乳膏0.9g；曲线3为低剂量组，即涂抹实施例3的5%利多卡因微乳凝胶0.3g；曲线4为中剂量组，即涂抹实施例3的5%利多卡因微乳凝胶0.9g；曲线5为高剂量组，即涂抹实施例3的5%利多卡因微乳凝胶1.8g；曲线6为涂抹自制5%利多卡因混悬剂0.9g；曲线7为涂抹自制利多卡因乳膏0.9g。
与曲线1阴性对照相比，利多卡因制剂的负反应次数均有显著提高。自制乳剂的作用强度和起效速度等相比之下最差，混悬剂次之；本发明所制微乳凝胶在中剂量时与阳性对照相比麻醉作用强，起效速度快，但起效时间短；低剂量的微乳凝胶与阳性对照相比，起效速度快，但起效时间短，麻醉效果没有显著差别。高剂量的微乳凝胶与阳性对照相比，起效速度快，但起效时间长，释药速度波动大，麻醉效果反而低于中低剂量组。
试验例三：试验例一和例二的结果表明，本发明所制微乳凝胶起效速度快，但起效时间短、释药速率不恒定，麻醉效果与浓度和剂量间并没有相关性。提示角质层未起到药物贮库的作用，药物只达到皮肤的浅层渗透。为此，将油相中的一种油脂类物质采用皮肤渗透性强的十四酸异丙脂，以促进药物的皮肤深层渗透。按照上述针刺实验方法，进行4组实验，结果如图3所示。各曲线涂沫的药物分别为：曲线1为涂抹实施例5的油相为十四酸异丙脂与橄榄油（质量比1:1）混合的5%利多卡因微乳凝胶0.9g；曲线2涂抹实施例6的油相为十四酸异丙脂与单硬脂酸甘油酯（质量比1:1）混合的5%利多卡因微乳凝胶0.9g；曲线3为阳性对照；曲线4为涂抹实施例3的5%利多卡因微乳凝胶0.9g。
将图3中的曲线1、2与曲线3、4相比，当微乳凝胶中一种油脂类物质采用皮肤渗透性强的十四酸异丙脂后，起效速度与实施例3相比有所下降且低于阳性对照、释药速度也不平稳，但是起效时间显著延长，尤其实施例5。
试验例四：在实施例5中加入中药促渗剂薄荷醇，以期进一步改善利多卡因的皮肤渗透效果。按照上述针刺实验方法，进行4组实验，结果如图4所示。各曲线涂沫的药物分别为：曲线1为阳性对照0.9g；曲线2为涂抹不含薄荷醇的微乳凝胶0.9g，即实施例5；曲线3为涂沫含0.4%薄荷醇的微乳凝胶0.9g，即实施例7。曲线4为涂沫含0.8%薄荷醇的微乳凝胶0.9g，即实施例8。
由图4可见，曲线3中，当加入0.4%的薄荷醇后，本发明所制微乳凝胶在涂沫340min以后，负反应次数还能维持很高的水平，显著高于曲线1表示的阳性对照；与曲线2相比，曲线3平稳了很多，且负反应次数显著提高，说明薄荷醇可促进利多卡因的深层渗透。但是，曲线4所示，当薄荷醇浓度为0.8%时，释药不平稳、起效时间甚至低于不加薄荷醇的曲线2，原因可能是薄荷醇的清凉作用，减慢了利多卡因的扩散速度。
Claims (3)
1.一种利多卡因微乳凝胶，其特征在于，它由下述物质按所述质量百分比浓度组成：利多卡因2－6%、油相3.75%、表面活性剂8.75%、促渗剂0-0.8%、防腐剂0.1%，卡波姆980为0.4%，其余为水；所述油相为两种油脂类物质的组合，所述两种油脂类物质为橄榄油、十四酸异丙脂、单硬脂酸甘油脂、维生素E琥珀酸酯中的任意两种以质量比1:1~6:1混合；所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油与司盘80以质量比5:1混合而成；所述防腐剂为尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯钠以质量比1:1混合而成；所述油相采用的两种油脂中其中一种常温下为液态。
2.根据权利要求1所述的一种利多卡因微乳凝胶，其特征在于，所用促渗剂为本身具有麻醉效果的薄荷醇，其浓度为0.4%。
3.一种利多卡因微乳凝胶的制备方法，用于制备权利要求1所述的利多卡因微乳凝胶，其特征在于，它包括以下步骤：
（1）将两种油脂类物质在70℃下相互溶解混合后，加入利多卡因、促渗剂，然后加入表面活性剂，得油溶性溶液；
（2）在70℃搅拌条件下用蒸馏水逐滴滴定步骤（1）的油溶性溶液，制得利多卡因微乳；
（3）在步骤（2）的微乳中加入防腐剂；
（4）将步骤（3）的微乳静置、冷却到室温后，撒入卡波姆980，充分溶胀后，搅拌，然后脱气、灭菌，即得。
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