CN107474095A - 一种氟维司群有关物质e的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种氟维司群有关物质E：化学名称7 ‑[9‑(4,4,5,5,5‑五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾‑1,3,5(10),6‑四烯‑3,17β‑二醇的合成新方法。该合成方法以3,17β‑二(2‑四氢吡喃氧基)‑7α‑[9‑(4,4,5,5,5‑五氟戊基)硫壬烷基]雌甾‑1,3,5(10) ‑三烯‑ 6‑酮为起始原料，经还原，脱保护，消除和氧化反应得到有关物质E。本发明提供的氟维司群有关物质E的合成方法，具有操作简单，收率高，产品纯度高的优点，为氟维司群的质量研究和控制奠定良好的基础。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟维司群有关物质E：化学名称7 -[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇的合成新方法，属于医药技术领域。该有关物质具体化学结构如下：
。
背景技术
氟维司群(Fulvestrant)是由阿斯利康公司研制开发的一种甾体类抗雌激素类药物，化学名称为：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17β-二醇，7α-[9-[(4,4,5,5,5,-Pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl] estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol，化学结构如下：
。
氟维司群使用的剂型为注射剂，2002年美国FDA批准上市，商品名为Faslodex，主要用于治疗经过抗雌激素治疗疾病仍趋恶化的绝经后妇女所患的雌激素受体阳性的转移性乳腺癌，目前平均每年的销售额为6.5亿美元。实验研究表明，氟维司群无他莫昔芬的雌激素样作用或抗刺激素作用以及对子宫内膜的部分激动活性，因此不良反应少于同类药品他莫昔芬。
目前，氟维司群的主要合成路线是在专利CN01820270公开中的路线，具体路线如下：
。
欧洲药典中提到的氟维司群有关物质有6个：有关物质A、B、C、D、E和F，其结构是分别如下所示：
。
有关物质E是在制备PHS中间体过程中由于溴化铜脱氢过多引起的杂质。目前有关物质E的合成方法还未有文献报道。有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性，对其进行合成鉴定对产品最终的质量控制有着重要的意义。
发明内容
本发明提供一种方便的合成氟维司群有关物质E：7 -[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇(I)的方法。合成路线以3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10) -三烯- 6-酮(化合物III)为起始原料，经还原，脱保护，羟基消除和氧化反应得到化合物I。起始原料化合物III为已知化合物，其样品的获得可以通过专利WO2009/039700A1的合成方法，以雌二醇为原料制备得到样品。起始原料化合物III的合成路线如下：
。
有关物质E合成路线如下所示：
。
本发明经过以下合成步骤：
步骤1：3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯- 6-酮(化合物III)还原羰基制备3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-6-羟基-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10) -三烯 (化合物IV)。
该步反应为羟基还原为醇的还原反应，所用的还原剂选自异丙醇铝，硼氢化钠，氢化锂铝，优选硼氢化钠。 反应溶剂为C1~C4的醇类溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇，四氢呋喃，以及二氧六环/水、四氢呋喃/水混合溶剂体系。反应温度范围为-10~30℃，优选10~20℃。
步骤2： 3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-6-羟基-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10) -三烯(化合物IV)在脱保护试剂作用下脱去THP保护制备7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3, 6, 17β-三醇(化合物V)。
该步反应为THP保护基的脱保护反应。其中所用的脱保护试剂为酸性脱保护试剂如醋酸，对甲苯磺酸，吡啶对甲苯磺酸盐，氯化氢或中性脱保护试剂氯化锂，以上脱保护试剂中优选氯化氢。反应溶剂选自C1~C4的醇类溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇，以及四氢呋喃/水、DMSO/水混合溶剂体系，酸性脱保护试剂下，优选溶剂甲醇。反应温度范围为0~80℃，优选10~20℃。
步骤3：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10) -三烯-3, 6,17β-三醇(化合物V)在酸催化剂作用下消除羟基制备7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇(化合物VI)。
该步反应为苯环苄位上的羟基消除得到双键的反应。该步所用脱水催化剂为固体酸催化剂，如Amberlyst体系酸性树脂，Amberlyst15、35、45，NKC-9等其他酸性树脂。所用的溶剂选自乙醚，四氢呋喃，甲苯，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，优选溶剂为甲苯。反应温度范围为30~100℃，优选50~60℃。
步骤4：7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇(化合物VI)在氧化剂作用下反应得到7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇(化合物I)。
该步反应为硫醚硫原子氧化得到亚砜的反应。该步所用氧化剂为双氧水，双氧水/醋酸体系，高碘酸钠，间氯过氧苯甲酸，优选双氧水/醋酸体系。所用的溶剂选自二氯甲烷，氯仿，甲苯，乙酸乙酯，优选溶剂为乙酸乙酯。反应温度范围为-10~30℃，优选10~20℃。
本发明提供一条合成氟维司群有关物质E的方法，具有操作简单，收率高，产品纯度高的优点。有关物质E的合成为氟维司群的质量研究和控制奠定良好的基础。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步说明，但除以下实施例外，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明范围内。
实施例1 3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-6-羟基-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯 (化合物IV)的制备：
。
实施例1-1 将化合物III 4.0g(5.2mmol)加甲醇60mL搅拌均匀后，冰浴下缓慢加入硼氢化钠3.9g(103.1mmol)，升温20℃反应4h。处理：加入水160mL，二氯甲烷50mL搅拌分层，水层用二氯甲烷萃取两次(50mL×2)，有机层合并干燥，蒸干得化合物IV 4.0g，收率99.7%。
实施例1-2 将化合物III 5.0g(6.5mmol)加异丙醇50mL搅拌，冰浴下缓慢加入异丙醇铝13.3g(65mmol)，加完后升温25℃反应6h。处理：加入水100mL，冰浴下加盐酸调pH=5，加入乙酸乙酯50mL分层，水层用乙酸乙酯萃取两次(50mL×2)，有机层合并干燥，蒸干得化合物IV 4.0g，收率80.2%。
实施例1-3 将化合物III 5.0g(6.5mmol)加四氢呋喃60mL搅拌均匀后，冰浴下缓慢加入氢化锂铝2.0g(52mmol)，保温反应4h。处理：加20% NaOH调pH=8，搅拌抽滤，滤液加入水160mL，加入乙酸乙酯50mL分层，水层用乙酸乙酯萃取两次(50mL×2)，有机层合并干燥，蒸干得化合物IV 4.3g，收率85.5%。
实施例2 7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3, 6,17β-三醇(化合物V)的制备：
。
实施例2-1 将化合物IV2.9g(3.8mmol)加入乙醇45mL，冷却至0℃，滴加30%氯化氢乙醇0.33g(9.0mmol)，加完10℃反应2.5h。 处理：用三乙胺调pH=7左右，在27℃蒸掉乙醇，加入水30mL，乙酸乙酯30mL分层，水层用乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)，有机层合并加水50mL洗一次，干燥，蒸干得化合物V2.2g ，收率95.6%。
实施例2-2 将化合物IV3.5g(4.5mmol)加入THF：水=2：1 35mL搅拌，加入醋酸40mL，加完40℃反应5h。 处理：加入水60mL，乙酸乙酯30mL分层，水层用乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)，有机层合并加水50mL洗一次，干燥，蒸干得化合物V2.3g ，收率83.9%。
实施例2-3 将化合物IV3.5g(4.5mmol)加入乙醇35mL搅拌，加入吡啶对甲苯磺酸盐1.1g(4.5mmol)，加完55℃反应4h。 处理：加入水60mL，乙酸乙酯30mL分层，水层用乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)，有机层合并加水50mL洗一次，干燥，蒸干得化合物V2.6g ，收率94.9%。
实施例2-4 将化合物IV3.5g(4.5mmol)加入甲醇35mL搅拌，加入对甲苯磺酸0.43g(2.5mmol)，加完25℃反应2h。 处理：加入水60mL，乙酸乙酯30mL分层，水层用乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)，有机层合并加水50mL洗一次，干燥，蒸干得化合物V2.2g ，收率80.3%。
实施例2-5 将化合物IV3.5g(4.5mmol)加入DMSO：水5:1 25mL搅拌，加入氯化锂0.95g(22.5mmol)，加完80℃反应10h。 处理：加入水60mL，乙酸乙酯30mL分层，水层用乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)，有机层合并加饱和食盐水洗三次(50mL×3)，干燥，蒸干得化合物V2.4g ，收率87.6%。
实施例3 7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇(化合物VI)的制备：
。
实施例3-1 将化合物VI 4.0g(6.6mmol)加甲苯110mL搅拌均匀，氮气保护 ，加入Amberlyst 15树脂2.5g，升温50℃反应3h。处理：过滤除去树脂，减压浓缩蒸干得化合物VI3.7g，收率95.4%。
实施例3-2 将化合物VI 4.0g(6.6mmol)加四氢呋喃100mL搅拌均匀，氮气保护 ，加入NKC-9树脂2.5g，升温60℃反应3h。处理：过滤除去树脂，减压浓缩蒸干得化合物VI3.4g，收率87.6%。
实施例3-3 将化合物VI 4.0g(6.6mmol)加乙二醇二甲醚100mL搅拌均匀，氮气保护 ，加入Amberlyst 35树脂2.5g，升温50℃反应3h。处理：过滤除去树脂，减压浓缩蒸干得化合物VI 3.6g，收率92.8%。
实施例3-4 将化合物VI 4.0g(6.6mmol)加甲苯110mL搅拌均匀，氮气保护 ，加入Amberlyst 45树脂2.5g，升温45℃反应3h。处理：过滤除去树脂，减压浓缩蒸干得化合物VI3.7g，收率95.4%。
实施例4 7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇(化合物I、有关物质E)的制备：
。
实施例4-1 将化合物VI 5.0g(8.5mmol)加乙酸乙酯25mL，搅拌均匀，加入醋酸3.1g(51mmol)、17.5% H2O2溶液2.9g(15mmol)，20℃搅拌反应10h。处理：加入乙酸乙酯25mL，加入亚硫酸钠1.5g溶于水17mL，冰浴下滴加47%NaOH溶液调pH=5左右，分层，水层用乙酸乙酯萃取2次(20mL×2)，有机层干燥，过硅藻土抽滤，用乙酸乙酯5mL洗涤滤饼，蒸干得化合物I 4.7g，收率91.6%。HPLC纯度：98.6%。HRMS(ESI+): [M+H]+ = 605.3096, [M+Na]+ =627.2897. 1H NMR(400M，CDCl3): δ 0.770 (3H, s), 0.957-0.840 (m, 2H), 1.338-1.623 (m, 16H),1.802 (m, 3H), 1.946 (ddd, 1H, J = 16.8, 2.8, 2.8Hz), 2.114-2.380 (m, 8H), 2.618-2.840 (m, 5H), 3.095 (m, 1H), 6.140 (s, 1H), 6.536 (d,1H, J = 2.4Hz), 6.630 (dd, 1H, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 7.113 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
实施例4-2 将化合物VI 5.0g(8.5mmol)加乙酸乙酯25mL，搅拌均匀，加入17.5% H2O2溶液3.3g(17mmol)，25℃搅拌反应10h。处理：加入乙酸乙酯25mL ，亚硫酸钠1.7g溶于17mL，冰浴下滴加47%NaOH溶液调pH=5左右，分层，水层用乙酸乙酯萃取2次(20mL×2)，有机层干燥，过硅藻土抽滤，用乙酸乙酯5mL洗涤滤饼，蒸干得化合物I 4.3g， 收率83.8%。HPLC纯度：95.0%。
实施例4-3 将化合物VI 5.0g(8.5mmol)加二氯甲烷50mL，搅拌均匀，0℃下滴加高碘酸钠3.6g(17mmol)溶于36mL水，0℃搅拌反应6h。处理：分层，加水20mL洗涤，有机层干燥，过硅藻土抽滤，用二氯甲烷5mL洗涤滤饼，蒸干得化合物I 4.4g，收率85.8%。HPLC纯度：96.2%。
实施例4-4 将化合物VI 5.0g(8.5mmol)加二氯甲烷50mL，搅拌均匀，0℃下滴加间氯过氧苯甲酸2.1g(12mmol)溶于25mL水，0℃搅拌反应1h。处理：分层，加水20mL洗涤，有机层干燥，过硅藻土抽滤，用二氯甲烷5mL洗涤滤饼，蒸干得化合物I 4.1g，收率80.0%。HPLC纯度96.7%。
Claims (8)
1.一种合成7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇的方法，
包含如下步骤：
(a) 3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10) –三烯-6-酮(化合物III)还原羰基制备3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-6-羟基-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10) -三烯 (化合物IV)，
；
(b) 3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-6-羟基-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯(化合物IV)在脱保护试剂作用下脱去THP保护制备7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3, 6, 17β-三醇(化合物V)，
；
(c) 7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3, 6, 17β-三醇(化合物V)在酸催化剂作用下消除羟基制备7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇(化合物VI)，
；
(d) 7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇(化合物VI)在氧化剂作用下反应得到7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇(化合物I、有关物质E)，
。
2.如权利要求1所述的化合物I的合成方法，其特征是所述的化合物III还原制备化合物IV时，所用的还原剂选自异丙醇铝，硼氢化钠，氢化锂铝。
3.如权利要求1所述的化合物I的合成方法，其特征是所述的化合物IV脱保护制备化合物V时，所用的脱保护试剂为酸性脱保护试剂醋酸，对甲苯磺酸，吡啶对甲苯磺酸盐，氯化氢或中性脱保护试剂氯化锂。
4.如权利要求1所述的化合物I的合成方法，其特征是所述的化合物V消除羟基制备化合物VI时，所用的催化剂为固体酸催化剂。
5.如权利要求1所述的化合物I的合成方法，其特征是所述的化合物VI氧化制备化合物I时，所用的氧化剂为双氧水，双氧水/醋酸体系，高碘酸钠，间氯过氧苯甲酸。
6.化合物3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-6-羟基-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10) -三烯(化合物IV)。
7.化合物7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3, 6, 17β-三醇(化合物V)。
8.化合物7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇(化合物VI)。
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