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CN107454902A - 作为磷酸肌醇3‑激酶抑制剂的色烯衍生物 - Google Patents

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CN107454902A CN201680021995.7A CN201680021995A CN107454902A CN 107454902 A CN107454902 A CN 107454902A CN 201680021995 A CN201680021995 A CN 201680021995A CN 107454902 A CN107454902 A CN 107454902A
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Abstract

本发明涉及抑制磷酸肌醇3‑激酶(PI3K)的化合物，涉及包含它们的药物组合物及其在与PI3K酶有关的障碍的治疗中的治疗用途。

Description

作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的色烯衍生物
技术领域
本发明涉及抑制磷酸肌醇(phosphoinositide)3-激酶(在下文中称作PI3K)的化合物；具体地，本发明涉及是色烯衍生物的化合物、制备这样的化合物的方法、含有它们的药物组合物及其治疗用途。
更具体地，本发明的化合物是PI3K I类的活性或功能的抑制剂，且更具体地，它们是I类PI3K的ΡΙ3Kα、ΡΙ3Kβ、ΡΙ3Kδ和/或ΡΙ3Kγ同种型的活性或功能的抑制剂。
因此，本发明的化合物可以用于治疗许多与PI3K酶机制相关的障碍，例如呼吸性疾病，包括哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)和咳嗽；变应性疾病，包括变应性鼻炎和特应性皮炎；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化；炎症性障碍，包括炎性肠病；心血管疾病，包括血栓形成和动脉粥样硬化；恶性血液病；囊性纤维化；神经变性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子能动性；器官移植且特别是移植排斥(transplant rejection)；移植物排斥(graft rejection)；肺损伤；和疼痛，包括与下述相关的疼痛：类风湿性关节炎或骨关节炎、背痛、一般炎症性疼痛、疱疹后神经痛(posthepatic neuralgia)、糖尿病神经病变、炎症性神经性疼痛、三叉神经痛和中枢性疼痛。
背景技术
在生物化学中，激酶是将磷酸基团从高能供体分子(诸如ATP)转移至特定底物上(即被称作磷酸化的过程)的酶类型。具体地，PI3K酶是可以在肌醇环的3'-羟基基团处将磷酸肌醇(PI)磷酸化的脂质酶激酶(Panayotou等人,Trends Cell Biol 2:358-60(1992))。众所周知，位于质膜中的PI可以作为信号传递级联中的第二信使通过含有普列克底物蛋白-同源性(PH)、FYVE、PX和其它磷脂-结合结构域的船坞蛋白质起作用(Vanhaesebroeck B等人,Annu.Rev.Biochem 70,535-602,2001；Katso R等人,Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17,615-675,2001)。
因此，PI可以作为许多细胞过程中的第二信使起作用，包括信号转导、膜运输和转运的调节、细胞骨架组构、细胞存活和死亡以及许多另外的功能。
PI可以通过两种经甘油磷酸接头连接至细胞溶质肌醇环的脂肪酸结合细胞膜的脂质双层。PI肌醇环可以被PI3K酶磷酸化，从而导致细胞生长、存活和增殖的调节。由于该原因，由PI3K酶实现的PI磷酸化是与哺乳动物细胞表面受体活化相关的大部分相关信号转导事件之一(Cantley LC,Science 296,1655-7,2002；Vanhaesebroeck B等人,Annu.Rev.Biochem 70,535-602,2001)。
基于序列同源性、结构、结合配偶体、活化模式和底物优先性，已经将PI3K酶分成3类：I类PI3K、II类PI3K和III类PI3K(Vanhaesebroeck B等人,Exp.Cell Res.253(1),239-54,1999；和Leslie NR等人,Chem.Rev.101(8),2365-80,2001)。
I类PI3K将磷酸肌醇-(4,5)-二磷酸(PI(4,5)P2)转化成磷酸肌醇-(3,4,5)-三磷酸(PI(3,4,5)P3)，后者作为第二信使起作用。由PI(3,4,5)P3的细胞内水平的增加活化的信号传递级联通过5’-特异性的和3’-特异性的磷酸酶的作用被负调节(Vanhaesebroeck B等人,Trends Biochem.Sci.22(7),267-72,1997；Katso R等人,Annu.Rev.CellDev.Biol.17,615-75,2001；和Toker A,Cell.Mol.Life Sci.59(5),761-79,2002)。
II类PI3K酶是最近鉴定的PI3K类型且它们的确切功能仍然不清楚。
III类PI3K酶由单一家族成员组成，所述家族成员在结构上与I类PI3K酶相关并且似乎在胞吞作用和囊泡运输中是重要的。但是，一些证据表明III类PI3K可能涉及免疫细胞过程，诸如吞噬作用和Toll-样受体(TLR)信号传递。
I类PI3K酶可以基于其活化机制进一步分入IA类和IB类。
更详细地，IA类PI3K酶包含3种密切相关的同种型：PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，而IB类仅包含PI3Kγ同种型。这些酶是由被称作p110的催化亚基组成的异源二聚体，具有4种类型：alpha(α)、beta(β)、delta(δ)和gamma(γ)同种型，它们在组成上与调节亚基相关。前2种p110同种型(α和β)普遍存在地表达且参与细胞分化和增殖。结果，PI3Kα和PI3Kβ酶已经作为新化疗剂的开发靶标被广泛地研究。
另外，p110δ和p110γ同种型主要在白细胞中表达且在免疫应答的活化中是重要的，诸如白细胞迁移、B和T细胞活化和肥大细胞去粒。因此，PI3Kδ和PI3Kγ同种型在炎症性呼吸性疾病中是非常相关的。
目前，本领域已知的PI3K酶的抑制剂衍生物通常会抑制所述同种型(α、β、δ和γ同种型)，且它们可以通过作用于所述特定同种型在不同疾病中所起的各个作用。
因此，已经广泛地开发了IA类抑制剂对一种特定PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ同种型相对于另一种的比活性测定，以便分辨用于治疗与PI3K酶机制相关的障碍的合适特性。这类障碍可以包括，例如，呼吸性疾病，其选自特发性慢性咳嗽、咳嗽-变异性哮喘、与胸部肿瘤或肺癌相关的咳嗽、病毒性或病毒后咳嗽、上气道咳嗽综合征(UACS)或滴鼻后咳嗽(post nasal drip cough)；或与酸和非酸的胃食管反流病相关的咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺病、特发性肺纤维化(IPF)、充血性心脏病、肉样瘤病(sarcoidosis)、感染(例如百日咳)、病毒感染，包括病毒性呼吸道感染以及呼吸性疾病的病毒性恶化；非病毒性呼吸道感染，包括曲霉菌病和利什曼病；变应性疾病，包括变应性鼻炎和特应性皮炎；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化；炎症性障碍，包括炎性肠病；心血管疾病，包括血栓形成和动脉粥样硬化；恶性血液病；神经变性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子能动性；移植排斥(transplantationrejection)；移植物排斥；肺损伤；和疼痛，包括与下述相关的疼痛：类风湿性关节炎或骨关节炎、背痛、一般炎症性疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、炎症性神经性疼痛(创伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛。
考虑到由PI3K酶介导的病理学应答的数量，持续需要可以用于治疗多种障碍的PI3K酶的抑制剂。因此，本发明涉及新化合物，其是I类PI3K酶的PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ同种型的抑制剂，由于上述原因，它们经常可以具有治疗上所需的特征。
具体地，本发明的化合物可以具有对于PI3K酶的δ同种型或对于γ和δ同种型二者远超过对于相同酶的其它同种型的选择性。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、CY、Z如下面在发明的详细描述中所报道，涉及其制备方法，包含与一种或多种药学上可接受的载体混合的它们(单独的或与一种或多种活性成分组合)的药物组合物。
本发明还提供了用于递送本发明的化合物的药物组合物的合适装置。
在一个方面，本发明提供了本发明的化合物用于制备药物的用途。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗以磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)酶活动过度为特征和/或其中需要抑制PI3K活性(且具体地通过δ或者δ和γ酶同种型二者相对于α和β同种型的选择性抑制)的任何疾病。
此外，本发明提供了一种用于预防和/或治疗其中需要PI3K酶抑制的任何疾病的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
具体地，可以施用单独的或与其它活性成分组合的本发明的化合物，用于预防和/或治疗以炎症性气道阻塞为特征的呼吸道疾病，例如，咳嗽、哮喘、COPD和IPF。
应当理解，根据本发明的化合物落入更一般的下式中：
其中m是0或1；n是1；p是0；
落入这样的较宽式中的化合物是本领域已知的，例如在国际专利申请WO 2014/164942中和在美国专利申请2014/0005247中。
发明详述
本发明涉及一类作为磷酸肌醇3激酶(PI3K)的抑制剂起作用的化合物。
所述类别的化合物抑制I类PI3K的活性或功能，且更具体地，它们是I类PI3K的ΡΙ3Kα、ΡΙ3Kβ、ΡΙ3Kγ和/或ΡΙ3Kδ同种型的活性或功能的抑制剂衍生物。
本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2都是H或组合以形成氧代基团(＝O)；
R3和R4相同地或不同地在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
R5选自被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基；
Z不存在或者是NH；
Cy选自被取代的或未被取代的杂芳基。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”表示式(I)的化合物的衍生物，其中如下适当地修饰母体化合物：用常规地认为药学上可接受的任意碱或酸，将可能存在的任意游离酸性或碱性基团转化成对应的加成盐。
所述盐的合适例子因此可以包括碱性残基诸如氨基基团的无机酸或有机酸加成盐以及酸性残基诸如羧基基团的无机碱或有机碱加成盐。
可以适当地用于制备本发明中的盐的无机碱的阳离子包含碱金属或碱土金属(诸如钾、钠、钙或镁)的离子。
通过使作为碱起作用的主要化合物与无机酸或有机酸反应以形成盐而得到的那些盐包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。
定义
本文中使用的术语“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘，优选氯或氟。
术语“(C1-Cx)烷基”(其中x是大于1的整数)表示直链或支链烷基，其中组成碳原子的数目是在1至x的范围内。特别优选的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
表述“(C1-Cx)卤代烷基”表示上面定义的“(C1-Cx)烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代，所述卤素原子可以彼此相同或不同。
所述(C1-Cx)卤代烷基的例子因而可以包括卤代的、多卤代的和全卤代的烷基，例如三氟甲基或二氟甲基。
通过类比，术语“(C1-Cx)羟基烷基”或“(C1-Cx)氨基烷基”表示上面定义的“(C1-Cx)烷基”基团，其中一个或多个氢原子分别被一个或多个羟基(OH)或氨基替代。
在本说明书中，除非另外提供，否则氨基烷基的定义包括被一个或多个氨基-NR10R11取代的烷基。
参考下面定义的取代基R10和R11，在这里进一步解释，当R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环残基时，所述杂环残基中的至少一个另外环碳原子可以被至少一个杂原子或杂基团(例如N、NH、S或O)替换，或可以带有-氧代(＝O)取代基。所述杂环残基可能在所述环中的可用点上(即在碳原子上，或在可用于取代的杂原子或杂基团上)进一步任选地取代。因而，所述杂环残基的例子是1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基、哌嗪-4-基-2-酮、4-甲基哌嗪-1-基和3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基。
术语“(C3-Cy)环烷基”(其中y是大于3的整数)表示含有3至y个环碳原子的饱和环状烃基。非限制性例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“芳基(C1-Cx)烷基”表示与直链或支链烷基连接的芳基环，其中组成碳原子的数目是在1-x的范围内，例如苯基甲基(即苄基)、苯基乙基或苯基丙基。
衍生出的表述“(C3-Cz)杂环烷基”表示饱和的或部分不饱和的单环、二环或三环(C3-Cz)环烷基，其中z是大于3的整数，优选地5-11个环原子，其中至少一个环碳原子被至少一个杂原子或杂基团(例如N、NH、S或O)替代；在所述定义中包括桥连的单环、二环或三环环系。(C3-Cz)杂环烷基的非限制性例子以以下基团为代表：吡咯烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢-或四氢-吡啶基、四氢吡喃基、吡喃基、2H-或4H-吡喃基、二氢-或四氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊(dioxolan)-2-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基残基等。如上面定义的(C3-Cz)杂环烷基可能任选地在所述环中的可用点上(即在碳原子上，或在可用于取代的杂原子或杂基团上)进一步被取代。例如，当进一步被取代时，四氢-吡啶基基团可能在–NH基团上被取代，诸如在下述实施例中：1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1-(环丙基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1-(吡啶-4-基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基；
术语“(C2-Cx)烯基”表示直链的或支链的、缀合的或未缀合的、具有一个或多个双键的碳链，其处于顺式或反式构型，其中碳原子的数目是在2至x的范围内。
通过类比，术语“(C5-Cy)环烯基”(其中y是大于5的整数)表示含有5至y个环碳原子和一个或两个双键的环状烃基，其中所述环烯基可能进一步任选地被一个或多个基团(例如氨基基团)取代。
术语“(C2-Cx)炔基”表示具有一个或多个三键的直链或支链碳链，其中碳原子的数目是在2至x的范围内。
通过类比，术语“(C2-Cx)氨基炔基”表示上面定义的“(C2-Cx)炔基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个氨基基团替代，且其中所述氨基基团可能进一步任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代。
表述“芳基”表示具有6-20个、优选6-15个环原子的单环、双环或三环环系，其中至少一个环是芳族的。
表述“杂芳基”表示具有5-20个、优选5-15个环原子的单环、二环或三环环系，其中至少一个环是芳族，且其中至少一个环原子是杂原子或杂芳族基团(例如，N、NH、S或O)。
合适的芳基或杂芳基单环环系的例子包括，例如，苯基、噻吩基(thienyl)(在本文中也被称作噻吩-基(thiophen-yl)或噻吩-基(thiophen-yl))、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异唑基、唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基残基等。
合适的芳基或杂芳基二环环系的例子包括萘基、亚联苯基、嘌呤基、喋啶基、吡唑并嘧啶基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、二氢苯并二氧杂环己烯基、茚基、二氢-茚基、二氢苯并二氧杂环庚三烯基(dihydrobenzodioxepinyl)、苯并嗪基等。
合适的芳基或杂芳基三环环系的例子包括芴基以及前述杂芳基二环环系的苯并稠合衍生物。
术语“(C1-Cx)烷酰基”表示烷基羰基(例如(C1-Cx)烷基(CO)，其中x是大于1的整数)其中基团“烷基”具有上面定义的含义。非限制性例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基。
表述“芳基羰基”表示芳基-(CO)-基团，其中基团“芳基”具有上面定义的含义。非限制性例子以苯甲酰基为代表。
术语“芳基(C2-Cx)烷酰基”表示芳基(C2-Cx)烷基羰基，其中x是大于2的整数，其中芳基和烷基具有上面定义的含义。非限制性例子以苯基乙酰基、苯基丙酰基或苯基丁酰基残基为代表；
通过类比，表述“芳基(C1-Cx)烷基”、“杂芳基(C1-Cx)烷基”和“(C3-Cy)环烷基(C1-Cx)烷基”表示分别被一个或多个如上定义的芳基、杂芳基或(C3-Cy)环烷基取代的“(C1-Cx)烷基”。
例如芳基(C1-C6)烷基的例子包括苯基甲基，在本文中也被称作苄基。例如杂芳基(C1-C6)烷基的例子包括吡啶-4-基甲基。例如(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基的例子包括环丙基甲基。
本文中使用的表述“环系”表示单环或二环环系，其可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，诸如芳基、(C3-C7)环烷基、(C3-C6)杂环烷基或杂芳基。
本文中使用的氧代部分由(O)表示，作为对其它一般表示(例如(＝O))的替代。因而，以通式的方式，羰基在本文中优选地表示为C(O)，作为对其它一般表示(诸如CO、(CO)或C(＝O))的替代。一般而言，加括号的基团是侧基，没有被包括在链中，且当认为有用时，使用括号来帮助区分直链化学式；例如磺酰基-SO2-也可能被表示为-S(O)2-以消除例如关于亚磺酸基(sulfinic)-S(O)O-的歧义。
本领域技术人员显而易见，当R3和R4不同时，式(I)的化合物可以含有至少一个立体中心，即在式(IA)中由带星号的碳原子(*)表示，且因此可以作为光学立体异构体存在。
其中根据本发明的化合物具有这样的至少一个立体中心，它们可以相应地作为对映异构体存在。在根据本发明的化合物具有两个或更多个立体中心的情况下，它们可以另外作为非对映异构体存在。应当理解，在本发明范围内包括所有这样的单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物。当碳是立体中心时，基于Cahn-Ingold-Prelog命名法则基于基团的优先性指定碳(*)的绝对构型(R)或(S)。
阻转异构体是由围绕单键旋转受阻产生的立体异构体，其中对旋转的空间张力屏障高至足以允许构象异构体的分离(Bringmann G等人,Angew.Chemie Int.Ed.44(34),5384-5427,2005)。
Oki将阻转异构体定义为这样的构象异构体：其在给定的温度以超过1000秒的半衰期互变(Oki M,Topics in Stereochemistry 14,1-82,1983)。
阻转异构体与其它手性化合物的差别在于，在许多情况下，它们可以发生热平衡，而在手性的其它形式，异构化经常仅仅是化学上可能的。
通过手性拆分法诸如选择性结晶，阻转异构体的分离是可能的。在阻转-对映选择性的或阻转选择性的合成中，一种阻转异构体以另一种阻转异构体为代价而形成。阻转选择性的合成可以通过使用手性助剂进行，如Corey Bakshi Shibata(CBS)催化剂，即一种从脯氨酸衍生出的不对称催化剂；或在异构化反应有利于一种阻转异构体超过另一种阻转异构体时，通过基于热力学平衡的方案进行。
在本发明的范围内包括式(I)的化合物的外消旋形式以及单独的阻转异构体(基本上不含有其相应的对映异构体)和富含立体异构体的阻转异构体混合物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及如上定义的式(IA)的化合物，其中R3具有除了H以外与上面相同的含义，R4是H，且手性碳(*)的绝对构型是(R)。
在另一个实施方案中，碳(*)的优选构型是(S)。
在一个优选的实施方案中，在本发明中描述的式(I)的化合物呈现为任何比例的对映异构体和/或非对映异构体的混合物。
化合物的第一个优选组是式(I)的化合物，其中：
R1和R2都是H或组合以形成氧代基团(＝O)；
R3选自H和(C1-C6)烷基；
R4是H；
R5选自被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基；
Z和Cy如上面所定义。
化合物的一个更优选组是式(I)的化合物，其中：
R1和R2都是H或组合以形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基、乙基和丙基；
R4是H；
R5选自苯基、2-、3-或4-吡啶基、5-噻唑基、2-、3-、4-或5-噻吩基、1H-吡唑-4-基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，它们都任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、被取代的或未被取代的(C1-C6)氨基烷基；
Z和Cy如上面所定义。
化合物的一个甚至更优选组是式(I)的化合物，其中：
R1和R2都是H或组合以形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基、乙基和丙基；
R4是H；
R5选自苯基、2-、3-、4-或5-噻吩基，它们都任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自哌嗪-4-基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、哌啶-1-基甲基、羟基甲基、二甲基氨基甲基和(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基；
Z和Cy如上面所定义。
化合物的第二个优选组是式(I)的化合物，其中：
R1和R2都是H或组合以形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基、乙基和丙基；
R4是H；
R5选自被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基；
Z不存在(意味着Z是键)或者是基团NH；
Cy是选自9H-嘌呤-6-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、2-、4-、5-或6-嘧啶基的杂芳基，它们都任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、NR10R11、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基，所述任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基选自苯基、2-、3-、4-、5-、6-吡啶基；
R10、R11相同地或不同地在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)氨基烷基、(C1-C6)羟基烷基和(C1-C6)烷基，或者与它们所连接的氮原子一起，R10和R11可以形成5-6元杂环残基。
化合物的第二个更优选组是式(I)的化合物，其中：
R1和R2都是H或组合以形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基或乙基；
R4是H；
R5选自：芳基，它是苯基；杂芳基，它选自2-、3-、4-或5-噻吩基，它们都任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自哌嗪子基甲基(piperazinomethyl)(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、哌啶-1-基甲基、羟基甲基、二甲基氨基甲基和(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基；
Z不存在或者是NH；
Cy是选自9H-嘌呤-6-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、2-、4-、5-或6-嘧啶基的杂芳基；它们都任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自Cl、Br、F、I、CN；NH2，选自3-氟-5-羟基苯基、3-氯-5-羟基苯基和3-氰基-5-羟基苯基的芳基，选自6-、5-、4-羟基吡啶-3-基、(2,2,2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙醇)5-基的杂芳基。
化合物的第三个更优选组是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1和R2都是H；
R3选自H、甲基或乙基；
R4是H；
R5选自如上面定义的被取代的或未被取代的(C3-C6)杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、和被取代的或未被取代的杂芳基；
Z不存在；
Cy是1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基，其任选地和独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自如上面定义的卤素、NR10R11、(C1-C6)烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基。
化合物的甚至更优选组是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1和R2都是H；
R3选自H、甲基或乙基；
R4是H；
R5选自苯基、2-、3-、4-或5-噻吩基，它们都任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自被取代的或未被取代的(C1-C6)氨基烷基；
Z不存在；
Cy是1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、NR10R11、苯基和杂芳基(它是吡啶基)；所述苯基和杂芳基依次进一步任选地和独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、-OH、-CN、NR10R11(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基；
R10、R11如上面所定义。
化合物的第四个优选组是式(I)的化合物，其中：
R1和R2都是H或组合以形成氧代基团(＝O)；
R3选自H和C1-C6烷基；
R4是H；
R5选自被取代的或未被取代的芳基或被取代的或未被取代的杂芳基；
Z不存在或者是NH；
Cy是被取代的或未被取代的杂芳基。
化合物的一个更优选组是式(I)的化合物，其中：
R1和R2都是H或组合以形成氧代基团(＝O)；
R3选自H和甲基；
R4是H；
R5是苯基或噻吩基；所述苯基或噻吩基任选地被基团取代，所述基团选自被取代的或未被取代的(C1-C6)氨基烷基或(C1-C6)羟基烷基；
Z不存在或者是NH；
Cy是选自9H-嘌呤-6-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基和2-、4-、5-或6-嘧啶基的杂芳基，它们都任选地被1、2或3个基团取代，所述基团选自CN、NH2、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基，所述杂芳基选自3-氟-5-羟基苯基、3-氯-5-羟基苯基、3-氰基-5-羟基苯基、3-羟基-5-吡啶基和(2,2,2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙醇)5-基；
根据具体实施方案，本发明提供了下面列出的化合物：
3-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；
3-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚；
5-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-醇；
3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；
N-((4-苯基-2H-色烯-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；
4-氨基-6-((4-苯基-2H-色烯-3-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-氨基-6-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
1-(5-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇；
3-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羟基苄腈；
3-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氯苯酚；
3-(4-氨基-1-(1-(4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚；
3-(4-氨基-1-(1-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚；
3-(4-氨基-1-(1-(4-(5-(羟甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚；
5-(4-氨基-1-(1-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-醇
及其药学上可接受的盐。
根据下面显示的方案中概括的程序，使用普遍已知的方法，通常可以制备式(I)的化合物，其包括上文列出的所有化合物。
在本发明的一个实施方案中，根据方案1，可以从化合物(II)(例如商购可得的色满-4-酮)制备化合物(Va)，其中R1＝R2＝R3＝R4＝H。实际上，通过在有合适的甲酰胺(诸如DMF)存在下与卤化剂诸如POCl3(磷酰氯)的卤化-Vilsmeier反应，可以将化合物(II)转化成卤素衍生物(IIIa)，其中R1＝R2＝H(方案1,步骤1)。然后通过在有钯催化剂存在下的交叉偶联反应，如与合适的有机硼试剂(IXa)的Suzuki偶联，可以将化合物(IIIa)转化成(IVa)，其中R1＝R2＝H(方案1,步骤2)，并最后通过用氢化物试剂(诸如硼氢化钠)还原转化成化合物(Va)(方案1,步骤3)。
类似地，可以从化合物(IIIb)(其中R1和R2组合以形成氧代基团(＝O)，例如商购可得的4-氯-2-氧代-2H-色烯-3-甲醛)制备化合物(Vb)，其中R1和R2组合以形成氧代基团(＝O)，R3＝R4＝H。然后通过在有钯催化剂存在下的交叉偶联反应，如与适当的有机锡烷(IXb)的Stille偶联，可以将化合物(IIIb)转化成(IVb)，其中R1和R2组合以形成氧代基团(＝O)(方案1,步骤2)，最后通过用氢化物试剂(诸如硼氢化钠)还原转化成化合物(Vb)(方案1,步骤3)。
通过格氏试剂(如甲基溴化镁)的添加，可以从化合物(IVa)(其中R1＝R2＝H)制备化合物(Vc)，其中R1＝R2＝R3＝H，R4＝Me(方案1,步骤3)。
类似地，通过格氏试剂(诸如甲基溴化镁)的添加可以从化合物(IVb)(其中R1和R2组合以形成氧代基团(＝O))制备化合物(Vd)，其中R1和R2组合以形成氧代基团(＝O)，R3＝H，R4＝Me(方案1,步骤3)。
方案1
然后通过与DPPA(二苯基磷酰基叠氮化物)的叠氮化反应，随后用合适的还原剂(诸如LiAlH4)还原，可以将化合物(Va)(其中R1＝R2＝R3＝R4＝H)和化合物(Vc)(其中R1＝R2＝R3＝H，R4＝Me)转化为化合物(VIa)(其中R1＝R2＝R3＝R4＝H，Z＝NH)和(VIc)(其中R1＝R2＝R3＝H，R4＝Me，Z＝NH)(方案2)。然后通过在有适当的碱(如DIEA)存在下与适当的含卤素的杂环(X)(诸如4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈和6-氯-9H-嘌呤)反应，从化合物(VIa)和(VIc)制备化合物(Ib)(其中R1＝R2＝R3＝R4＝H)和(Ic)(其中R1＝R2＝R3＝H，R4＝Me)(方案2)。按照该合成途径，制备化合物4-氨基-6-((4-苯基-2H-色烯-3-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈(实施例1)、N-((4-苯基-2H-色烯-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(实施例2)、4-氨基-6-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(实施例3)。
方案2
如在方案3中所示，可以从化合物(Vb)和(Vd)合成化合物(Id)(其中R1和R2组合以形成氧代基团(＝O)，R3＝R4＝H，Z＝NH)和(Ie)(其中R1和R2组合以形成氧代基团(＝O)，R3＝H，R4＝Me，Z＝NH)，所述化合物(Vb)和(Vd)通过与合适的卤化剂(诸如PBr3)反应被转化成(VIIb)和(VIId)，其中Y代表离去基团(Lg)诸如卤化物原子。并最后在有碱如NaH(氢化钠)存在下与基于氮的亲核体(XI)反应(方案3)。按照该合成途径，制备化合物3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮(实施例8)和3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮(实施例9)。
方案3
如在方案4中所示，可以从化合物(Vb)和(Vd)合成化合物VIIIb(其中R1和R2组合以形成氧代基团(＝O)且R3＝R4＝H，Z不存在)和化合物VIIId(其中R1和R2组合以形成氧代基团(＝O)，且R3＝H，R4＝Me，Z不存在)，所述化合物(Vb)和(Vd)通过与合适的卤化剂(诸如PBr3)反应被转化成(VIIb)和(VIId)，其中基团Y代表合适的离去基团诸如卤化物原子，并然后在有合适的碱如K2CO3存在下与商购可得的3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺反应(方案4，步骤1和2)。通过在有膦诸如PPh3(三苯基膦)和商购可得的3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺存在下与二烷基氮杂二甲酸酯如DIAD(二异丙基氮杂二甲酸酯)的Mitsunobu反应，可以从化合物(Vc)(其中R1＝R2＝R3＝H，R4＝Me)合成化合物(VIIIc)(其中R1＝R2＝R3＝H，R4＝Me，Z不存在)(方案4,步骤3)。
方案4
借助于与合适的有机硼试剂(XIa)的Suzuki偶联，可以将化合物(VIIIb,c,d)进一步转化成化合物(XII)(方案4,步骤4)。
按照该合成途径，制备化合物3-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氯苯酚(实施例7c)、3-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羟基苄腈(实施例7b)、1-(5-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(实施例7a)、3-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮(实施例7)、3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮(实施例6)、3-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚(实施例4)、5-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-醇(实施例5)。
在当R5是被不同部分如例如4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3-二氧杂环戊基部分取代的杂芳族环的特定情况下，可以通过三步骤顺序从化合物XIII制备化合物XIIb(其中R1＝R2＝R3＝H，R4＝Me，Z不存在)(方案5)。通过与无机酸如HCl的水溶液的反应，通过缩醛部分的水解，可以从化合物XII制备化合物XIV(方案5,步骤1)。通过在有胺(如1-甲基哌嗪或二甲胺)和合适的氢化物供体(如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下的还原胺化，可以从化合物XIV制备化合物XV(其中R1＝R2＝R3＝H，R4＝Me，Z不存在，且W＝NMe2或N-甲基哌嗪或OH)(方案5,步骤2)。借助于与合适的有机硼试剂(XIa)的Suzuki偶联，可以将化合物(XV)(其中R1＝R2＝R3＝H，R4＝Me，Z不存在，且W＝NMe2或N-甲基哌嗪或OH)进一步转化成化合物(XIIb)(方案5,步骤3)。
方案5
按照该合成途径，制备化合物3-(4-氨基-1-(1-(4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚(实施例10)、3-(4-氨基-1-(1-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚(实施例11)、3-(4-氨基-1-(1-(4-(5-(羟甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚(实施例12)、5-(4-氨基-1-(1-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-醇(实施例13)。
一些化合物可能含有被保护的羟基或氮基团，例如甲硅烷基或苄基醚，然后将它们在众所周知的操作下除去。
本发明的化合物是激酶活性、特别是PI3-激酶活性的抑制剂。一般而言，为PI3K抑制剂的化合物可以用于治疗许多与PI3K酶机制相关的障碍。因而，它们可以用在用于治疗所述障碍的药物的制备中。
在一个实施方案中，可以用本发明的化合物治疗的障碍包括：呼吸性疾病，其选自特发性慢性咳嗽、咳嗽-变异性哮喘、与胸部肿瘤或肺癌相关的咳嗽、病毒性或病毒后咳嗽、上气道咳嗽综合征(UACS)；或滴鼻后咳嗽；或与胃食管反流病(酸和非酸反流)相关的咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺病(例如特发性肺纤维化(IPF))、充血性心脏病、肉样瘤病、感染(例如百日咳)；哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)；病毒感染(包括病毒性呼吸道感染以及呼吸性疾病的病毒性恶化；非病毒性呼吸道感染，包括曲霉菌病和利什曼病；变应性疾病，包括变应性鼻炎和特应性皮炎；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化；炎症性障碍，包括炎性肠病；心血管疾病，包括血栓形成和动脉粥样硬化；恶性血液病；神经变性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子能动性；移植排斥；移植物排斥；肺损伤；和疼痛，包括与下述相关的疼痛：类风湿性关节炎或骨关节炎、背痛、一般炎症性疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、炎症性神经性疼痛(创伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛。
在另一个实施方案中，可以用本发明的化合物治疗的障碍选自特发性慢性咳嗽、咳嗽-变异性哮喘、与胸部肿瘤或肺癌相关的咳嗽、病毒性或病毒后咳嗽、上气道咳嗽综合征(UACS)、滴鼻后咳嗽、与胃食管反流病(酸和非酸反流)相关的咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和间质性肺病(例如特发性肺纤维化(IPF))。
在另一个实施方案中，所述障碍选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、咳嗽和慢性咳嗽。
本发明的治疗方法包括给有此需要的患者施用安全和有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本文所用的“安全和有效量”在涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其它药学活性剂时是指这样的化合物的量：其足以治疗患者的病症、但是足够低以避免严重的副作用，尽管如此它可以由技术人员常规地确定。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以一次性地或根据定量施用方案施用，其中在不同的时间间隔施用多次剂量，持续指定的时间段。典型日剂量可以根据所选择的具体施用途径而变化。
本发明还提供了与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂(例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A.中描述的那些)混合的式(I)化合物的药物组合物。
可以根据患者需要施用本发明的化合物和它们的药物组合物，例如，口服、经鼻、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输注)、吸入、直肠、阴道、外用(topically)、局部(locally)、透皮和眼给药。
可以将各种固体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括如下固体剂型：片剂、软胶囊(gelcaps)、胶囊剂、胶囊形片剂(caplet)、颗粒剂、锭剂和整装散剂(bulk powder)。可以将本发明的化合物单独施用，或与各种药学上可接受的载体、稀释剂(诸如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和已知的赋形剂组合施用，所述赋形剂包括助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等。定时释放胶囊剂、片剂和凝胶剂在本发明的化合物的给药中也是有利的。
还可将各种液体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括水溶液剂和非水溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这样的剂型还可以含有合适的已知的惰性稀释剂诸如水和合适的已知的赋形剂诸如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。例如，可以以等渗无菌溶液的形式静脉内注射本发明的化合物。其它制剂也是可能的。
通过将化合物与合适的赋形剂诸如可可脂、水杨酸盐和聚乙二醇混合，可以制备用于本发明的化合物的直肠施用的栓剂。
用于阴道施用的制剂可以呈乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式，其除了活性成分之外还含有也已知的诸如合适的载体。
对于局部给药(topical administration)，所述药物组合物可以是适于施用于皮肤、眼、耳或鼻的乳膏剂、软膏剂、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、糊剂、散剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部给药还可以包括通过装置(如透皮贴剂)进行透皮给药。
对于治疗呼吸道疾病，根据本发明的化合物优选地通过吸入来施用。
可吸入的制剂包括可吸入的散剂、含有推进剂的定量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂。
对于作为干粉给药，可以使用根据现有技术已知的单或多剂量吸入器。在该情况下，该粉末可以填充在明胶、塑料或其它胶囊、药筒(cartridges)或泡罩包中或在贮库(reservoir)中。
可以将通常无毒且对本发明化合物是化学惰性的稀释剂或载体(例如乳糖)或适于改善可吸收分数(respirable fraction)的任意其它添加剂加入到粉末化的本发明的化合物中。
包含推进气体(如氢氟烷烃)的吸入气雾剂可以包含溶液或分散形式的本发明的化合物。推进剂驱动的制剂还可以包含其它成分，例如共溶剂、稳定剂或任选的其它赋形剂。
包含本发明化合物的不含推进剂的可吸入制剂可以是在水性、醇性或水醇性(hydroalcoholic)介质中的溶液或混悬剂形式，且它们可通过从现有技术已知的喷射或超声雾化器或通过软薄雾雾化器例如来递送。
本发明的化合物可以作为唯一活性剂来施用，或与其它药物活性成分联合施用，所述其它药物活性成分包括目前用于治疗呼吸障碍的那些，例如，β2-激动剂、抗毒蕈碱剂、皮质类固醇、促分裂原活化的激酶(P38MAP激酶)抑制剂、核因子κ-B激酶亚基β抑制剂(IKK2)、人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、白三烯调节剂、非甾体类抗炎剂(NSAID)和粘液调节剂。
因此，本发明提供了药物组合物，其含有与这样的药学活性成分组合的本发明的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括要治疗的具体疾病、症状的严重性、给药途径、剂量间隔频率、使用的具体化合物、化合物的效力、毒理学特性和药代动力学特性。
有利地，可以在例如0.001至1000mg/天、优选0.1至500mg/天的剂量施用式(I)的化合物。
当通过吸入途径施用式(I)的化合物时，它们优选地以被包含在0.001至500mg/天之间、优选0.1至200mg/天之间的剂量施用。
下列实施例举例说明本发明，而不限制其范围。
一般实验细节
使用预填充的硅胶或反相筒(由Biotage提供)，使用Isolera MPLC系统(由Biotage制造)进行快速色谱法。
已经从立体化学纯的起始原料(例如95％ee)制备以下实施例中描述的许多化合物。
在指出的情况下，实施例中的化合物的立体化学基于下述假设指定：贯穿任意随后的反应条件，维持在起始原料的拆分立体中心处的绝对构型。
在下面的操作中，在每种起始原料后面，有时提供了对化合物编号的提及。这仅仅为了辅助熟练的化学家而提供。所述起始原料不一定已经从提及的批次制备。
当提及使用“类似的”或“相似的”操作时，本领域技术人员会明白，这样的操作可能包含微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
用Structure To Name Enterprise 10.0Cambridge软件产生化合物的化学名称。
缩写：
Et2O＝乙醚；Et3N＝三乙胺；DMF＝二甲基甲酰胺；EtOAc＝乙酸乙酯；RT＝室温；THF＝四氢呋喃；DCM＝二氯甲烷；MeOH＝甲醇；EtOH＝乙醇；TFA＝三氟乙酸；LC-MS＝液相色谱法/质谱法；MPLC＝中压液相色谱法；dppf＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；S-Phos-Pd-G2＝氯代(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)；DIEA＝N,N-二异丙基乙胺；ACN＝乙腈；DMSO＝二甲基亚砜；UPLC＝超高效液相色谱法。
NMR表征：
在运行在400MHz(质子频率)的Varian MR-400波谱仪上执行1H-NMR谱，所述Varian MR-400波谱仪配有：用于反向检测的自屏蔽的z-梯度线圈5mm 1H/nX宽谱带探头，氘数字锁通道单元，具有变送器偏频转移(transmitter offset frequency shift)的求积分数字检测单元。将化学位移报告为相对于作为内部标准品的三甲基硅烷(TMS)的δ值(以ppm为单位)。以赫兹(Hz)为单位给出偶合常数(J值)，且使用下述缩写(s＝单峰,d＝双峰,t＝三重峰,q＝四重峰,m＝多重峰,br＝宽的,nd＝未确定(not determined))报告多重态。
LC/UV/MS分析方法
LC/UV/MS-方法1
LC仪器：与2996PDA检测器接口的Acquity Waters UPLC(或等同仪器)
柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 50×2.1mm
柱温度(℃)30.0
流动相：95:5H2O:ACN+(0.1％HCOOH)(A)；5:95H2O:ACN+(0.1％HCOOH)(B)
流速(ml/min)0.6(在MS中分流(split)1:6)
停止时间(min)3.5
梯度：
紫外检测：BPI检测(开始波长210nm,结束波长400nm,取样率＝20波谱/秒)
注射体积(μl)-1.00
样品溶剂:DMSO:MeOH:ACN比率1:3:3
LC/UV/MS-方法2
LC仪器:与2996PDA检测器接口的Acquity Waters UPLC(或等同仪器)
柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 50×2.1mm
柱温度(℃)30.0
流动相:95:5H2O:ACN+(0.1％HCOOH)(A)；5:95H2O:ACN+(0.1％HCOOH)(B)
流速(ml/min)0.6(在MS中分流1:6)
停止时间(min)12.0
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 100 0
0.50 100 0
10.0 0.0 100.0
11.0 0.0 100.0
12.0 100 0
紫外检测:BPI检测(开始波长210nm，结束波长400nm，取样率＝20波谱/秒)
注射体积(μl)-1.00
样品溶剂:DMSO:MeOH:ACN比率1:3:3
LC/UV/MS-方法3和3a
LC仪器:与2996PDA检测器接口的Acquity Waters UPLC(或等同仪器)
柱：Acquity UPLC CSH C18 1.7μm 130A 50×2.1mm
柱温度(℃)50.0
流动相:HCOONH4 0.025M pH 3(A)；ACN+0.1％HCOOH(B)
流速(ml/min)0.35(在方法3中在MS中分流1:3)(在方法3a中分流1:10)
停止时间(min)10
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 80 20
5.50 20 80
7.5 20 80
8 80 20
10 80 20
紫外检测:BPI检测(开始波长210nm，结束波长400nm，取样率＝20波谱/秒)
注射体积(μl)-2.00
样品溶剂:H2O/ACN 80/20
LC/UV/MS-方法4
LC仪器:与2996PDA检测器接口的Acquity Waters UPLC(或等同仪器)
柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 50×2.1mm
柱温度(℃)40.0
流动相:95:5H2O:ACN+(0.1％HCOOH)(A)；5:95H2O:ACN+(0.1％HCOOH)(B)
流速(ml/min)1ml/min
停止时间(min)2
梯度：
紫外检测:BPI检测(开始波长210nm，结束波长400nm，取样率＝20波谱/秒)
注射体积(μl)-1.00
LC/UV/MS-方法5
UPLC仪器:Waters Acquity
柱：Kinetex 1.7u PFP 100A 100×2.1mm(Phenomenex)
柱温度(℃):55
流动相:HCOONH4 0.025M pH 3(A)；ACN(B)
流速(ml/min):0.45(在MS中分流1:3)
停止时间(min):10
梯度：
时间(min)％A％B
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 85 15
5.00 55 45
5.50 20 80
6.50 20 80
7.00 85 15
10.00 85 15
紫外检测:DAD
紫外获取范围(nm):210-400
注射体积(μl):2
样品溶剂:乙腈
LC/UV/MS-方法6
LC仪器:与2996PDA检测器接口的Acquity Waters UPLC(或等同仪器)
柱：Acquity UPLC CSH C18 1.7μm 130A 50×2.1mm
柱温度(℃)40.0
流动相:95:5H2O:ACN+(0.1％HCOOH)(A)；5:95H2O:ACN+(0.1％HCOOH)(B)
流速(ml/min)1ml/min
停止时间(min)2
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 99 1
1.50 0.1 99.9
1.90 0.1 99.9
2.00 99 1
紫外检测:BPI检测(开始波长210nm，结束波长400nm，取样率＝20波谱/秒)
注射体积(μl)-1.00
中间体和实施例的制备
中间体A1:4-氯-2H-色烯-3-甲醛
将色满-4-酮(2g,13.50mmol)溶解在DCM(45ml)和DMF(1.6ml,20.25mmol)中，然后在氮气下逐滴加入POCl3(3.77ml,40.5mmol)，并将混合物回流加热6h和在室温过夜。将反应物用DCM稀释，用水洗涤，用饱和NaClaq洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干燥。将粗制物用己烷\EtOAc混合物在硅胶上色谱分离以得到作为黄色固体的标题化合物(2.1g,80％收率)。
UPLC-MS:1.99min,194.8[M+H]+,方法1。
中间体B1:4-苯基-2H-色烯-3-甲醛
将4-氯-2H-色烯-3-甲醛(中间体A1,1g,5.14mmol)、苯基硼酸(0.75g,6.17mmol)和Cs2CO3(2.0g,6.17mmol)溶解在DMF(19ml)中，并在氩气下除氧5min，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(0.18g,0.257mmol)，然后将混合物在氮气下在45℃加热1h和在65℃加热4h。将反应混合物冷却至室温，在AcOEt和1M HClaq之间分配，用水洗涤2次，用饱和的NaClaq洗涤1次，然后将有机层经Na2SO4干燥和蒸发至干燥。将粗制物用己烷\EtOAc混合物在硅胶上色谱分离以得到作为黄色固体的标题化合物(0.9g,74％收率)。
UPLC-MS:2.14min,237.0[M+H]+,方法1。
中间体B2:2-氧代-4-苯基-2H-色烯-3-甲醛
使4-氯-2-氧代-2H-色烯-3-甲醛(600mg,2.88mmol)、Pd-双(二苯基膦)氯化物(202mg,0.288mmol)、三丁基(苯基)锡烷(1.47g,4.03mmol)、氟化铯(1.31g,8.63mmol)在二烷(5.9ml)中在90℃反应2h。将反应混合物在NH4Claq(100ml)和AcOEt(30ml)之间分配，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下干燥，并将粗制物用己烷\EtOAc混合物在硅胶上色谱分离以得到标题化合物(407mg，收率57％)。
UPLC-MS:4.55min,251[M+H]+,方法2。
中间体B3:4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊-2-基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-甲醛
将4-氯-2H-色烯-3-甲醛(中间体A1,3.5g,17.98mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊-2-基)噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane)(5.07g,14.99mmol；如在WO 2015/091685第138页中所述制备)和K3PO4H2O(10.35g,45mmol)溶解在THF(100ml)和水(100ml)中。用Ar鼓泡15min，然后加入XPhos PdG2(0.825g,1.049mmol)。继续鼓泡另外10min，将棕色混浊混合物在Ar气压下在室温搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机相经硫酸钠干燥并蒸发溶剂以得到标题化合物(5.4g,97％)红色油。将粗制物不经进一步纯化用在以下合成步骤中。
UPLC-MS:2.64min,371.2[(M+H)]+,272.16[(M-100)]+,方法6@
中间体C1:(4-苯基-2H-色烯-3-基)甲醇
使4-苯基-2H-色烯-3-甲醛(中间体B1,400mg,1.69mmol)和NaBH4(256mg,6.77mmol)在EtOH(8ml)中在氮气下在室温反应30min。通过加入1M HClaq(10ml)将反应猝灭，并将混合物在AcOEt和1M HClaq之间分配。将有机层用饱和的NaClaq洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干燥以得到作为无色油的标题化合物(382mg,95％收率)。
UPLC-MS:1.94min,220.9[(M+H)-H2O]+,方法1。
中间体C2:3-(羟甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮
使2-氧代-4-苯基-2H-色烯-3-甲醛(中间体B2,191mg,0.763mmol)和四氢硼酸钠(29mg,0.763mmol)在甲醇(7.5ml)中在室温反应。将反应混合物在AcOEt/NH4Claq 5％1/1(10ml)之间分配。将有机层经Na2SO4干燥和在减压下干燥以得到标题化合物(180mg,93％)，将其不经任何进一步纯化用于下一步。
UPLC-MS:1.76min,235[(M+H)-H2O]+,方法1。
中间体C3:1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙醇
在0℃将4-苯基-2H-色烯-3-甲醛(中间体B1,520mg,2.20mmol)溶解在无水THF(8ml)中，然后历时5min逐滴加入3M的甲基溴化镁在Et2O中的溶液(1.47ml,4.40mmol)。将混合物在0℃搅拌15min，然后通过加入饱和的NH4Claq进行猝灭，并用AcOEt萃取。将有机层用饱和的NaClaq洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干燥以得到作为黄色油的标题化合物(503mg,91％收率)。
UPLC-MS:2.00min,234.8[(M+H)-H2O]+,方法1。
中间体C4:3-(1-羟基乙基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮
使2-氧代-4-苯基-2H-色烯-3-甲醛(中间体B2,585mg,2.34mmol)和3M的甲基溴化镁在THF中的溶液(0.86ml,2.57mmol)在无水THF(7.5ml)中在-15℃反应15min。将反应物在NH4Claq(1ml)和AcOEt(2ml)之间分配。将各相分离，将有机层经硫酸钠干燥和在减压下蒸发以得到粗制物，将其用己烷\EtOAc混合物在硅胶上色谱分离以得到标题化合物(250mg,40％)。
UPLC-MS:1.06min,249[M+H]+,方法4。
中间体C5:1-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊-2-基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙烷-1-醇
使4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊-2-基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-甲醛(中间体B3,5.55g,14.98mmol)和3M的甲基溴化镁在THF中的溶液(9.99ml,30.0mmol)在无水THF(200ml)中在0℃反应2h。将反应物在NH4Claq(1ml)和AcOEt(2ml)之间分配。将各相分离，将有机层经硫酸钠干燥和在减压下蒸发以得到粗制物，将其用己烷\EtOAc混合物在硅胶上色谱分离以得到标题化合物(5.55g,96％)。
UPLC-MS:1.31min,369.2[(M+H)-H2O]+,方法6
中间体D1:3-(溴甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮
使3-(羟甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮(中间体C2,160mg,0.634mmol)、1M的三溴膦在DCM中的溶液(1.08ml,1.08mmol)在DCM(1.6ml)中在室温反应。将溶剂蒸发以得到标题化合物(239mg)，将其不经任何进一步纯化用于下一步。
UPLC-MS:2.17min,234[M-Br]+,方法1。
中间体D2:3-(1-溴乙基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮
使3-(1-羟基乙基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮(中间体C4,250mg,0.94mmol)和1M的PBr3在DCM中的溶液(1.57mg,1.57mmol)在DCM(2.5ml)中在室温反应3h。将溶剂在减压下蒸发，并将粗制物用Biotage C1830g SNAP柱通过反相色谱法纯化(相A,水95％,ACN 5％,甲酸0.1％；相B ACN 95％,水5％,甲酸0.1％)，以得到标题化合物(203mg,66％)。
UPLC-MS:2.24min,330.66,328.66[(M+H)]+,方法1
中间体E1:(4-苯基-2H-色烯-3-基)甲胺盐酸盐
使(4-苯基-2H-色烯-3-基)甲醇(中间体C1)、DBU(0.48ml,3.19mmol)和叠氮磷酸二苯酯(diphenylphorylazide)(0.69ml,3.19mmol)在THF(8ml)中在室温反应3h。将反应混合物在水和AcOEt之间分配，将有机相用1M HClaq洗涤，用饱和的NaClaq洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干燥。将粗制物溶解在无水THF(10ml)中，然后在氮气下逐滴加入1M的LiAlH4在THF中的溶液(3.19ml,3.19mmol)。将反应物在室温搅拌1h，并通过加入AcOEt和1M HClaq进行猝灭。将水层用1M NaOHaq中和直到pH约9-10，并用AcOEt萃取2次。将有机层经Na2SO4干燥和蒸发至干燥。将粗制的油溶解在含有2ml 4M的HCl在二烷中的溶液的Et2O中，并将混合物蒸发至干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(290mg,66％收率)。
UPLC-MS:1.45min,220.9[(M+H)-NH3]+,方法1
中间体E2:1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙胺盐酸盐
与中间体E1的化合物类似地，从1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙醇(中间体C3,350mg,1.39mmol)制备标题化合物，以得到标题化合物(22mg,6％收率)。
UPLC-MS:1.55min,235.0[(M+H)-NH3]+,方法1
中间体F1:3-碘-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙醇(中间体C3 1.60g,6.34mmol)、3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.99g,7.61mmol)和PPh3(2.0g,7.61mmol)在THF(42ml)中在室温搅拌5min，然后在0℃逐滴加入DIAD(1.22ml,6.28mmol)。将反应物在0℃搅拌5min和在室温搅拌1h，然后在AcOEt和1M HClaq之间分配。将有机层用水洗涤3次，用饱和的NaClaq洗涤1次，经Na2SO4干燥和蒸发至干燥。将粗制物用己烷\EtOAc混合物在硅胶上色谱分离以得到作为微黄色固体的标题化合物(667mg,21％收率)。
UPLC-MS:1.32min,496.0[M+H]+,方法4
中间体F2:3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮
使3-(1-溴乙基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮(中间体D2 101mg,0.307mmol)、3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(104mg,0.40mmol)和K2CO3(55m,0.399mmol)在DMF(1ml)中在60℃反应18h。将粗制物用C18柱通过反相色谱法纯化(相A,水95％,ACN 5％,甲酸0.1％)；相BACN 95％,水5％,甲酸0.1％)，以得到标题化合物(75mg,48％)。
UPLC-MS:1.15min,510[M+H]+,方法4
中间体F3:3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮
使3-(溴甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮(中间体D1 102mg,0.324mmol)、K2CO3(54mg,0.40mmol)和3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(101mg,0.39mmol)在DMF(1.2ml,15.50mmol)中在80℃反应3h。将粗制物用C18柱通过反相色谱法纯化(相A,水95％,ACN5％,甲酸0.1％；相BACN 95％,水5％,甲酸0.1％)以得到标题化合物(20mg,12.5％)。
UPLC-MS:1.84min,496[M+H]+,方法4。
中间体F4:3-碘-1-(1-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊-2-基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将1-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊-2-基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙醇(中间体C5,2g,5.17mmol)、3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.621g,6.21mmol)在THF(42ml)中在室温搅拌5min，然后在0℃先后加入PPh3(1.629g,6.21mmol)和DIAD(1.257ml 5.17mmol)。将反应物在0℃搅拌5min和在室温搅拌过夜，然后在AcOEt和饱和的NH4Claq之间分配。将有机层用饱和的NaClaq洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干燥。将粗制物用C18柱通过反相色谱法纯化(相A,水95％,ACN 5％,甲酸0.1％；相B ACN 95％,水5％,甲酸0.1％)以得到标题化合物(193mg,5％)。
UPLC-MS:1.46min,629,33[M+H]+,529.4[(M+H)-100]+,方法6
中间体G1:5-(3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2H-色烯-4-基)噻吩-2-甲醛
将3-碘-1-(1-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊-2-基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体F4,193mg,0.307mmol)溶解在ACN(12mL)中，并然后加入1M HClaq直到pH<2，并将混合物在室温搅拌过夜。蒸发ACN以得到标题产物(150mg,92％)，将其不经进一步纯化地直接用于下一步。
UPLC-MS:1.17min,529,73[M+H]+,方法6
中间体H1:3-碘-1-(1-(4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在静止的Ar气氛下，将5-(3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2H-色烯-4-基)噻吩-2-甲醛(中间体G1,162mg,0.306mmol)悬浮于DCM\DMF(15ml\5mL)的混合物中，然后加入1-甲基哌嗪(0.175ml,1.530mmol)、乙酸(0.088ml,1.530mmol)，并将混合物在室温搅拌10分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.370ml,1.530mmol)，并将混合物在室温搅拌4h。进一步加入1-甲基哌嗪(0.175ml,1.530mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.370ml,1.530mmol)以后，将反应物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将混合物在乙酸异丙酯和1M NaOHaq之间分配，然后将有机相用水和饱和的NaCl溶液洗涤。将溶剂除去，并将粗制物用C18柱通过反相色谱法纯化(相A,水95％,ACN 5％,甲酸0.1％；相B ACN95％,水5％,甲酸0.1％)以得到标题化合物(42mg,22.4％)。
UPLC-MS:0.71min,613.70[M+H]+,方法6
中间体H2:1-(1-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
和
中间体H3:(5-(3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2H-色烯-4-基)噻吩-2-基)甲醇
在静止的Ar气氛下，将5-(3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2H-色烯-4-基)噻吩-2-甲醛(中间体G1,177mg,0.334mmol)悬浮于DCM\二烷\乙腈(15ml/2.5ml/2.5ml)的混合物中，然后加入2.0M的二甲胺在THF中的溶液(0.018ml,0.334mmol)、乙酸(0.096ml,1.672mmol)，并将混合物在室温搅拌10分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.404ml,1.672mmol)，并将混合物在室温搅拌4h。进一步加入2.0M的二甲胺在THF中的溶液(0.018ml,0.334mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.404ml,1.672mmol)，将反应物在室温搅拌过夜。加入1M HClaq，并将混合物搅拌10min。将有机溶剂除去，并将粗制物用C18柱通过反相色谱法纯化(相A,水95％,ACN 5％,甲酸0.1％；相B ACN 95％,水5％,甲酸0.1％)，以得到
中间体H2:(58.5mg,31％)UPLC-MS:0.68min,558,32[M+H]+,方法6和
中间体H3:(53.5mg,30％),UPLC-MS:1.06min,531,47[M+H]+,方法6
化合物的制备：
实施例1
4-氨基-6-((4-苯基-2H-色烯-3-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈
使1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)甲胺盐酸盐(中间体E180mg,0.292mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(54mg,0.351mmol)和DIEA(0.10ml,0.584mmol)在二烷(15ml)中在80℃反应3.5h，然后通过加入1M HClaq(1ml)进行猝灭。将粗制物用Biotage C1860g SNAP柱通过反相色谱法纯化(相A,水95％,ACN 5％,甲酸0.1％)；相B ACN 95％,水5％,甲酸0.1％)以得到标题化合物(38mg,36％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.85(s,1H),7.36-7.57(m,4H),7.05-7.33(m,5H),6.71-6.90(m,2H),6.41-6.58(m,1H),4.68-4.85(m,2H),3.72-4.04(m,2H)。
UPLC-MS:5.26min,356.1[M+H]+,方法5
实施例2
N-((4-苯基-2H-色烯-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
与实施例1的化合物类似地，从1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)甲胺盐酸盐(中间体E1,80mg,0.292mmol)和6-氯-9H-嘌呤(54mg,0.351mmol)制备标题化合物，以得到标题化合物(18mg,0.051mmol,18％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.59-13.04(bs,1H),7.98-8.26(m,2H),7.73-7.91(m,1H),7.28-7.59(m,6H),7.11(m,1H),6.66-6.95(m,2H),6.53(d,J＝7.06Hz,1H),4.82(s,2H),3.99-4.28(m,2H)。
UPLC-MS:4.82min,356.1[M+H]+,方法5
实施例3
4-氨基-6-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
与实施例1的化合物类似地，从1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙胺盐酸盐(中间体E2,20mg,0.080mmol)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(32mg,0.207mmol)制备标题化合物，以得到作为白色固体的标题化合物(7mg,25％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.95(s,1H),7.34-7.57(m,4H),7.01-7.31(m,5H),6.71-6.89(m,2H),6.34-6.48(m,1H),4.96-5.05(m,1H),4.70-4.82(m,1H),4.54-4.67(m,1H),1.27(d,J＝7.06Hz,3H)。
UPLC-MS:5.64min,370.1[M+H]+,方法3a。
实施例4
3-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚
将3-碘-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4d]嘧啶-4-胺(中间体F1,60mg,0.121mmol)、(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(38mg,0.242mmol)、S-Phos Pd G2(8.73mg,0.012mmol)和K3PO4H2O(118mg,0.363mmol)分配在THF(2ml)中，并在氩气下除氧5min，然后加入水(0.5ml)，并将混合物通过微波辐照在85℃加热40min。将反应混合物用AcOEt稀释并用水洗涤2次，用饱和的NaClaq洗涤1次，将有机层经Na2SO4干燥和在减压下干燥。将粗制物用DCM/AcOEt混合物在硅胶上色谱分离以得到作为微黄色固体的标题化合物(37mg,64％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 10.19(s,1H),8.16(s,1H),7.43-7.57(m,3H),7.27(d,J＝7.06Hz,2H),7.06-7.20(m,1H),6.75-6.97(m,4H),6.67(dt,J＝11.03,2.21Hz,1H),6.47(dd,J＝7.72,1.54Hz,1H),5.55-5.73(m,1H),4.67-5.23(m,2H),1.66(d,J＝7.06Hz,3H)。
UPLC-MS:5.39min,480.0[M+H]+,方法3a。
实施例5
5-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-醇
将3-碘-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体F1(60mg,0.121mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-醇(53.6mg,0.242mmol)、S-Phos Pd G2(8.73mg,0.012mmol)和K3PO4H2O(118mg,0.363mmol)分散在THF(2ml)中并在Ar下除氧5min，然后加入水(0.5ml)，然后将反应物在微波辐照下在85℃加热80min。将反应物通过加入2M HClaq(5ml)进行猝灭，并将粗制物用Biotage C18SNAP柱通过反相色谱法纯化(相A,水95％,ACN 5％,甲酸0.1％)；相B ACN 95％,水5％,甲酸0.1％)以得到作为微黄色固体的标题化合物(48mg,86％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 9.98-10.46(bs,1H),8.33(d,J＝1.32Hz,1H),8.22(d,J＝2.65Hz,1H),8.17(s,1H),7.40-7.55(m,4H),7.27(d,J＝6.62Hz,2H),7.14(m,1H),6.74-6.88(m,2H),6.48(dd,J＝7.94,1.32Hz,1H),5.63(d,J＝7.06Hz,1H),4.57-5.28(m,2H),1.67(d,J＝7.06Hz,3H)。
UPLC-MS:4.27min,462.9[M+H]+,方法3a。
实施例6
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮。
使3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮(中间体F2(75mg,0.147mmol)、3-氟-5-羟基苯基硼酸(46mg,0.295mmol)、PdCl2(dppf)(12.9mg,0.018mmol)和碳酸钾(41mg,0.295mmol)在二烷(730μl)中在80℃反应1h。将粗制物用Biotage C18SNAP柱通过反相色谱法纯化(相A,水95％,ACN 5％,甲酸0.1％)；相BACN95％,水5％,甲酸0.1％)以得到标题化合物(62mg,85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.24(s,1H),8.05(s,1H),7.58-7.66(m,1H),7.33-7.53(m,5H),7.17-7.28(m,1H),6.91-6.96(m,1H),6.79-6.83(m,1H),6.69-6.79(m,2H),6.59-6.67(m,1H),5.52-5.73(m,1H),1.79-2.00(m,3H)。
UPLC-MS:4.45min,494[M+H]+,方法3
实施例7
3-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮
使3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮(中间体F3(20mg,0.04mmol))、3-氟-5-羟基苯基硼酸(12.6mg,0.08mmol)、碳酸铯(26.3mg,0.08mmol)和Pd(PPh3)4(3.7mg,3.23μmol)在DMF(200μl)中在微波辐射下在120℃反应1h。将粗制物用BiotageC18SNAP柱通过反相色谱法纯化(相A,水95％,ACN 5％,甲酸0.1％)；相BACN 95％,水5％,甲酸0.1％)以得到标题化合物(9mg,47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.14(s,1H),7.18-7.75(m,15H),5.36(s,2H)
UPLC-MS:4.00min,480[M+H]+,方法3
实施例7a
1-(5-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇。
将3-碘-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体F1(50mg,0.101mmol))、2,2,2-三氟-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)乙醇(92mg,0.303mmol)和K3PO4H2O(70mg,0.303mmol)分散在THF(3.75ml)中，并在Ar下除氧5min，然后加入水(1.25ml)。将反应物在70℃加热，并然后加入S-Phos PdG2(7.27mg,10.09μmol)。将反应物搅拌30min。
然后将混合物用1M HClaq猝灭，将溶剂蒸发，并将残余物进行反相色谱法，将粗制物用Biotage C18SNAP柱通过反相色谱法纯化(相A,水95％,ACN 5％,甲酸0.1％)；相B ACN95％,水5％,甲酸0.1％)以得到作为黄色固体的标题化合物(0.042g,0.072mmol,71.6％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.83-8.94(m,1H),8.67-8.81(m,1H),8.14-8.27(m,2H),7.42-7.62(m,3H),7.23-7.35(bs,2H),7.09-7.21(m,2H),6.69-6.92(m,2H),6.42-6.58(m,1H),5.56-5.74(m,1H),5.33-5.54(m,1H),5.00-5.23(m,1H),4.67-4.87(m,1H),1.58-1.86(m,3H)
UPLC-MS:1.19min,545[M+H]+,方法6。
实施例7b
3-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羟基苄腈
与实施例7的化合物类似地，从3-碘-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体F1(30mg,0.061mmol))、3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(45mg,0.182mmol)、K3PO4H2O(42mg,0.182mmol)和SPhos PdG2(4.36mg,6.06μmol)制备标题化合物，以得到作为黄色固体的标题化合物(7.8mg,0.016mmol,26.5％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.30-10.61(bs,1H),8.05-8.23(m,1H),7.42-7.59(m,4H),7.33-7.42(m,1H),7.19-7.33(m,3H),7.07-7.19(m,1H),6.71-6.87(m,2H),6.38-6.53(m,1H),5.57-5.71(m,1H),4.67-5.22(m,2H),1.61-1.72(m,3H)
UPLC-MS:1.26min,487.2[M+H]+,方法6。
实施例7c
3-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氯苯酚
与实施例7的化合物类似地，从3-碘-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体F1(30mg,0.061mmol)、3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(15mg,0.061mmol)、K3PO4H2O(42mg,0.182mmol)和SPhos Pd G2(4.36mg,6.06μmol)制备标题化合物，以得到作为黄色固体的标题化合物(10.7mg,0.022mmol,35.6％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.09(s,1H),8.15(s,1H),7.36-7.60(m,3H),7.22-7.34(m,2H),7.08-7.17(m,2H),6.99-7.08(m,1H),6.72-6.94(m,3H),6.40-6.53(m,1H),5.44-5.71(m,2H),1.56-1.76(m,3H)UPLC-MS：
1.37min,496.1[M+H]+,方法6。
实施例8
3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮。
在0℃将9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.222mmol)和50％的NaH在矿物油中的分散体(9.7mg,0.244mmol)溶解在DMF(0.5ml)中。然后加入3-(溴甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮(中间体D1(73mg,0.143mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌5min和在80℃搅拌1h。然后将反应混合物用EtOAc(20ml)稀释，并用0.2M HCl、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。加入TFA(1.5ml)在DCM(2ml)中的溶液，并将混合物搅拌1h，然后在减压下干燥以得到粗制物，将其用Biotage C18 30g SNAP柱通过反相色谱法纯化(相A,水95％,ACN 5％,甲酸0.1％)；相B ACN 95％,水5％,甲酸0.1％)以得到标题化合物(4mg,5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.73-12.98(bs,1H),7.98-8.16(m,2H),7.36-7.70(m,8H),7.18-7.35(m,1H),6.89-7.05(m,1H),4.00-4.59(m,2H)
UPLC-MS:1.69min,370[M+H]+,方法1
实施例9
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮。
与实施例8的化合物类似地，从3-(1-溴乙基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮(中间体D2(63mg,0.191mmol)和9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(101mg,0.21mmol)制备标题化合物，以得到标题化合物(18mg,25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)d ppm 13.64-13.85(bs,1H),8.74-9.07(m,2H),8.33-8.56(m,4H),8.11-8.32(m,3H),8.01-8.11(m,1H),7.77-7.90(m,1H),7.65-7.73(m,1H),5.75-6.17(m,1H),2.20-2.52(m,3H)。
UPLC-MS:3.47min,384[M+H]+,方法3
实施例10
3-(4-氨基-1-(1-(4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚
将3-氟-5-羟基苯基硼酸(10.67mg,0.068mmol)、3-碘-1-(1-(4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体H1,42mg,0.068mmol)和磷酸钾水合物(47.3mg,0.205mmol)分散在THF(3.75ml)中并在Ar下除氧5min，然后加入水(1.25ml)。将反应物在70℃加热，并然后加入S-Phos Pd G2(7.27mg,10.09μmol)。将反应物搅拌3h，然后加入另外当量的催化剂和碱。将反应物在70℃搅拌另外3h。
然后将混合物用1M HClaq猝灭，蒸发溶剂，并将残余物进行反相色谱法，将粗制物用Biotage C18SNAP柱通过反相色谱法纯化(相A,水95％,ACN 5％,甲酸0.1％)；相B ACN95％,水5％,甲酸0.1％)以得到作为白色固体的标题化合物(12.8mg,31.3％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.04-10.33(m,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,2H),6.55-7.26(m,10H),5.84-6.00(m,1H),4.63-5.15(m,2H),3.55-3.85(m,2H),2.33(m,8H),2.16(s,3H),1.68(d,J＝7.0Hz,3H)。
UPLC-MS:0.75min,598.16[M+H]+,方法6。
实施例11
3-(4-氨基-1-(1-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚
与实施例7的化合物类似地，从1-(1-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体H2,60mg,0.107mmol)、3-氟-5-羟基苯基硼酸(16.75mg,0.107mmol)、磷酸钾水合物(74.2mg,0.322mmol)和SPhos Pd G2(7.74mg,10.74μmol)制备标题化合物，以得到作为黄色固体的标题化合物(3.7mg,6.3％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.17(s,1H)7.12-7.19(m,1H)6.92(s,1H)6.80-6.90(m,4H)6.77(br d,J＝7.89Hz,2H)6.65(br d,J＝10.09Hz,1H)6.48(s,1H)5.88(br d,J＝7.45Hz,1H)5.10(d,J＝14.47Hz,1H)4.81(br d,J＝14.47Hz,1H)3.63(s,2H)1.67(d,J＝7.45Hz,3H)
UPLC-MS:0.70min,542.78[M+H]+,方法6。
实施例12
3-(4-氨基-1-(1-(4-(5-(羟甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚
与实施例7的化合物类似地，从(5-(3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2H-色烯-4-基)噻吩-2-基)甲醇(中间体H3,53.5mg,0.101mmol)、3-氟-5-羟基苯基硼酸(47.1mg,0.302mmol)磷酸钾水合物(69.6mg,0.302mmol)和SPhos Pd G2(7.26mg,10.07μmol)制备标题化合物，以得到标题化合物(10.0mg,19.6％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.05-10.36(bs,1H),8.20(s,1H),6.47-7.25(m,11H),5.89(d,J＝7.0Hz,1H),5.55(br.s.,1H),5.13(d,J＝14.9Hz,1H),4.19-4.82(m,3H),1.71(d,J＝7.5Hz,3H)
UPLC-MS:1.03min,515.93[M+H]+,方法6。
实施例13
5-(4-氨基-1-(1-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-醇
与实施例7的化合物类似地，从1-(1-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体H2,30mg,0.054mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-醇(35.6mg,0.161mmol)、磷酸钾水合物(37.1mg,0.161mmol)和SPhos Pd G2(3.87mg,5.37μmol)制备标题化合物，以得到作为固体的标题化合物(28.2mg,11.7％收率)。
本发明化合物的药理学活性
PI3K酶抑制活性在无细胞测定(cell free assay)中的体外测定
人重组蛋白PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ购自Millipore Ltd(Billerica,MA)。将化合物以0.5mM溶解于DMSO中，使用ADP-GloTM激酶测定法(Promega，Madison WI)根据生产商的说明书在不同浓度试验其对PI3K的活性。
简而言之，在384-孔白色平板(Greiner Bio-One GmbH，Frickenhausen)中进行激酶反应。给每个孔加载0.1μl试验化合物和2.5μl2×反应缓冲液(40mM Tris pH7.5,0.5mMEGTA,0.5mM Na3VO4,5mMβ-甘油磷酸酯,0.1mg/ml BSA,1mM DTT)，其含有50μM PI和PS底物(L-α-磷脂酰肌醇钠盐和L-α-磷脂酰-L-丝氨酸,Sigma-Aldrich,St.Louis MO)和PI3K重组蛋白(PI3Kγ0.25ng/μl，PI3Kδ1ng/μl，PI3Kα0.125ng/μl，PI3Kβ1ng/μl)。
通过向每个孔中添加2.5μl 2×ATP溶液(终浓度：PI3KγATP 30μM；PI3KδATP 80μM；PI3KαATP 50μM；PI3KβATP 100μM)来开始反应，并在室温温育60min。随后，将每种激酶反应物与5μl ADP-GloTM试剂一起温育40min，从而能够耗尽未消耗的ATP。然后，向每个孔中加入激酶检测试剂(10μl)以将ADP转化成ATP，并且允许使用荧光素酶/荧光素反应测量新合成的ATP。60min温育以后，使用Wallac多标记读出器(PerkinElmer,WalthamMA)测量发光信号。
使用应用于Microsoft Excel(Microsoft,Redmont,WA)的XLfit(IDBS,Guilford,UK)中的4-参数逻辑模型进行曲线拟合和IC50计算。
本发明的化合物表现出就PI3K-δ亚基而言低于1μM的IC50，优选地低于100nM。
在PBMC测定中的PI3K酶抑制活性的体外测定
从Lonza(Basel,CH)购买人外周血单核细胞(PBMC)，洗涤，并再悬浮于补充了10％FBS、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/mL链霉素(Life Technologies,Carlsbad CA)的RPMI 1640培养基(不含酚磺酞)中。将PBMC以105个细胞/孔的密度铺板在用6μg/ml抗-人CD3抗体(Biolegend,San Diego CA)涂布的96-孔平板中。
将细胞在补充了10％FBS和不同浓度的PI3K抑制剂(10-12M至10-5M，最终DMSO浓度0.2％)的RPMI(不含酚磺酞)中处理，用3μg/ml抗-人CD28抗体(BD Biosciences,San JoseCA)共刺激，并在95％空气和5％CO2的气氛下在37℃温育72h。根据生产商的说明书使用配对抗体定量ELISA试剂盒(分别来自Life Technologies、Carlsbad CA和R&DSystems、Minneapolis MN)在上清液中测量人IL-6和IL-17。
使用Graph Pad Prism v.6(GraphPad Software,La Jolla CA)通过非线性回归分析从浓度-响应曲线确定IC50值。
本发明的化合物表现出就PI3K-δ亚基而言低于1μM的IC50。

Claims (17)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2都是H或组合以形成氧代基团(＝O)；
R3和R4相同地或不同地在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
R5选自被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基；
Z不存在或者是NH；
Cy是被取代的或未被取代的杂芳基。
2.式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐
其中R3具有除了H以外与在权利要求1中相同的含义，R4是H，且手性碳(*)的绝对构型是(R)或(S)，且所有其它变量如在权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2都是H或组合以形成氧代基团(＝O)；
R3选自H和(C1-C6)烷基；
R4是H；
R5选自被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基；
Z不存在或者是NH；
Cy是被取代的或未被取代的杂芳基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2都是H或组合以形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基、乙基和丙基；
R4是H；
R5选自苯基、2-、3-或4-吡啶基、5-噻唑基、2-、3-、4-或5-噻吩基、1H-吡唑-4-基、2-、4-、5-或6-嘧啶基；它们都任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、被取代的或未被取代的(C1-C6)氨基烷基；
Z和Cy如在权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2都是H或组合以形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基、乙基和丙基；
R4是H；
R5选自苯基、2-、3-、4-或5-噻吩基；它们都任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自4-哌嗪子基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、哌啶-1-基甲基、羟基甲基、二甲基氨基甲基和(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基；
Z和Cy如在权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2都是H或组合以形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基、乙基和丙基；
R4是H；
R5选自被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基；
Z不存在或者是NH；
Cy是选自9H嘌呤-6-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基和6-嘧啶基的杂芳基；它们都任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、NR10R11、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基，其选自苯基、2-、3-、4-、5-、6-吡啶基；
R10、R11相同地或不同地在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)氨基烷基、(C1-C6)羟基烷基和(C1-C6)烷基，或者与它们所连接的氮原子一起，R10和R11可以形成5-6元杂环残基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2都是H或组合以形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基或乙基；
R4是H；
R5选自：芳基，它是苯基；杂芳基，它选自2-、3-、4-或5-噻吩基，它们都任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自4-哌嗪子基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、哌啶-1-基甲基、羟基甲基、二甲基氨基甲基和(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基；
Z不存在或者是NH；
Cy是选自9H-嘌呤-6-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基和2-、4-、5-或6-嘧啶基的杂芳基；它们都任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自：Cl，Br，F，I，-CN，NH2，选自3-氟-5-羟基苯基、3-氯-5-羟基苯基和3-氰基-5-羟基苯基的任选地被取代的芳基；选自羟基-吡啶基和(2,2,2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙醇)5-基的任选地被取代的杂芳基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1和R2都是H；
R3选自H、甲基或乙基；
R4是H；
R5选自被取代的或未被取代的(C3-C6)杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基；
Z不存在；
Cy是1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基，它任选地和独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、NR10R11、(C1-C6)烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1和R2都是H；
R3选自H、甲基或乙基；
R4是H；
R5选自苯基、2-、3-、4-或5-噻吩基，它们都任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自被取代的或未被取代的(C1-C6)氨基烷基；
Z不存在；
Cy是1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、NR10R11、苯基和杂芳基，所述杂芳基是吡啶基；所述苯基和杂芳基依次进一步任选地和独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、-OH、-CN、NR10R11(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基；
R10、R11相同地或不同地在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)氨基烷基、(C1-C6)羟基烷基和(C1-C6)烷基，或者与它们所连接的氮原子一起，R10和R11可以形成5-6元杂环残基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2都是H或组合以形成氧代基团(＝O)；
R3选自H和甲基；
R4是H；
R5是苯基或噻吩基；所述苯基或噻吩基任选地被基团取代，所述基团选自被取代的或未被取代的(C1-C6)氨基烷基或(C1-C6)羟基烷基；
Z不存在或者是NH；
Cy是选自9H-嘌呤-6-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基和2-、4-、5-或6-嘧啶基的杂芳基；它们都任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自：CN，NH2，选自3-氟-5-羟基苯基、3-氯-5-羟基苯基和3-氰基-5-羟基苯基的芳基；选自3-羟基-5-吡啶基、(2,2,2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙醇)5-基的杂芳基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
3-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；
3-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚；
5-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-醇；
3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；
N-((4-苯基-2H-色烯-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；
4-氨基-6-((4-苯基-2H-色烯-3-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-氨基-6-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
1-(5-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇；
3-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羟基苄腈；
3-(4-氨基-1-(1-(4-苯基-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氯苯酚；
3-(4-氨基-1-(1-(4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚；
3-(4-氨基-1-(1-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚；
3-(4-氨基-1-(1-(4-(5-(羟甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚；
5-(4-氨基-1-(1-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2H-色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-醇。
12.药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的如在权利要求1-11中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐。
13.药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的、与一种或多种活性成分组合的如在权利要求1-11中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐，所述活性成分选自β2-激动剂、抗毒蕈碱剂、皮质类固醇、促分裂原活化的激酶(P38MAP激酶)抑制剂、核因子κ-B激酶亚基β抑制剂(IKK2)、人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、白三烯调节剂、非甾体类抗炎剂(NSAID)和粘液调节剂。
14.根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物，其用于用作药物。
15.在权利要求1-11中的任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于用作治疗与PI3K酶机制有关的障碍的药物。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述与PI3K酶机制有关的障碍选自：呼吸性疾病，包括特发性慢性咳嗽、咳嗽变异性哮喘、与胸部肿瘤或肺癌相关的咳嗽、病毒性或病毒后咳嗽、上气道咳嗽综合征(UACS)或滴鼻后咳嗽，或与胃食管反流病(酸和非酸反流)相关的咳嗽，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，间质性肺病(诸如特发性肺纤维化(IPF))，充血性心脏病，肉样瘤病或感染(诸如百日咳)，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF))；病毒感染(包括病毒性呼吸道感染和呼吸性疾病诸如哮喘和COPD的病毒性恶化)；非病毒性呼吸道感染(包括曲霉菌病和利什曼病)；变应性疾病(包括变应性鼻炎和特应性皮炎)；自身免疫性疾病(包括类风湿性关节炎和多发性硬化)；炎症性障碍(包括炎性肠病)；心血管疾病(包括血栓形成和动脉粥样硬化)；恶性血液病；神经变性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子能动性；移植排斥；移植物排斥；肺损伤；和疼痛(包括与下述相关的疼痛：类风湿性关节炎或骨关节炎、背痛、一般炎症性疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、炎症性神经性疼痛(创伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛)。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述与PI3K酶机制有关的障碍是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)。
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