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CN107428749A - 取代的咪唑并[1,2‑α]吡啶‑2‑基胺化合物及其药物组合物和使用方法 - Google Patents

取代的咪唑并[1,2‑α]吡啶‑2‑基胺化合物及其药物组合物和使用方法 Download PDF

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CN107428749A
CN107428749A CN201680007838.0A CN201680007838A CN107428749A CN 107428749 A CN107428749 A CN 107428749A CN 201680007838 A CN201680007838 A CN 201680007838A CN 107428749 A CN107428749 A CN 107428749A
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alkyl
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cycloalkyl
heterocyclic radical
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吳愻志
杨民民
陈树勇
郝文山
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Nanjing Sonning Medicine Research & Development Co Ltd
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Abstract

本文提供例如式(A)的取代的咪唑并[1,2‑α]吡啶‑2‑基胺化合物，和其药物组合物；及其治疗、预防或改善Janus激酶介导的疾病的一种或多种症状的使用方法。

Description

取代的咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基胺化合物及其药物组合物和 使用方法
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2015年1月28日递交的第62/109,028号美国临时申请的优先权，其公开内容在此全部引用以作参考。
技术领域
本文提供取代的咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基胺化合物，和其药物组合物；及其治疗、预防或改善Janus激酶介导的疾病的一种或多种症状的使用方法。
背景技术
在干扰素诱导的受体介导的基因表达中发现的Janus激酶(JAK)信号传导通路已经表明是许多细胞因子和生长因子使用的共同信号传导通路。参见，例如，Darnell等人,Science 1994,264,1415-1421；Ihle,Nature 1995,377,591-594；Leonard等人,Annu.Rev.Immunol.1998,16,293-322。细胞内的酪氨酸激酶的哺乳类JAK家族有4种成员：Janus激酶1(JAK1)、Janus激酶2(JAK2)、Janus激酶3(JAK3)和酪氨酸激酶2(TYK2)。JAK的大小范围在120至140kDa并且包含7种保守的JAK同源性(JH)结构域，其定义该激酶超家族。参见，例如，Gadina等人,Curr.Opin.Immunol.2001,13,363-373。
细胞因子与细胞表面受体结合导致发生受体二聚反应，以及与受体结构性相关的JAK酪氨酸激酶的后续激活/磷酸化。然后受体上特定的酪氨酸残基通过激活的JAK磷酸化，并且作为潜在的细胞质转录因子家族(称为转录的信号转导子和激活子(SignalTransducers and Activators of Transcription,STATS))的停泊位点。STATS被JAK磷酸化，二聚体化，然后转移到其结合特定的DNA元件并激活基因转录的细胞核。参见，例如，Villarino等人,J.Immunol.2015,194,21-27。
JAK被在免疫功能、炎症和造血方面起到重要作用的范围广泛的细胞因子激活。参见，例如，Hofmann等人,Curr.Opin.Allergy Clin.Immunol.2002,2,495-506；O'Shea等人,Annu.Rev.Med.2015,66,311-328。JAK1和JAK3可以由γ常见(γc)亚家族的成员，即，白介素IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21激活；然而，这些细胞因子从不激活JAK2或TYK2。当在这些细胞因子或JAK3中发生丧失功能性突变时，这些细胞因子对免疫系统的重要性通过观察重症联合免疫缺陷突显出来。共享糖蛋白130(gp130)信号转导亚单位的细胞因子的另一大亚家族包括IL-6、IL-11、IL-27和几种其他细胞因子。这些细胞因子的信号转导总是涉及JAK1激活，并且还始终涉及JAK2和TYK2。IL-6已涉及免疫反应，并且这种通路的过度刺激与各种自体免疫和慢性炎性症状有关。已知用于促红细胞生成素(EPO)、催乳激素、促血小板生成素和生长激素的众多同源二聚体受体激活JAK。EPO通路专门激活JAK2，并且对红细胞形成或红细胞生成必不可少。
各个JAK同种型可以被多种细胞因子通路使用，乃至许多细胞因子的生物活性可以通过单种或多种JAK的抑制调节。参见，例如，O'Shea等人,Annu.Rev.Med.2015,66,311-328。JAK的抑制可用于预防、抑制或治疗各种疾病和失调的演变或发作，包括过度增生性疾病和癌症，例如白血病和淋巴瘤，免疫和炎性病症，例如移植排斥、哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏症、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化。参见，例如，Quintás-Cardama等人,Nat.Rev.Drug Discov.2011,10,127-140；O’Shea等人,Nat.Rev.Rheumatol.2013,9,173–182；O'Shea等人,Annu.Rev.Med.2015,66,311-328。
发明内容
本文提供式(A)的化合物：
或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药；其中：
L1为氢或-C(O)R2；
R1在每次出现时独立地为(a)氰基、卤素、或硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；
R2为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；
RA为C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；
RL为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或R1a和R1c与其相连的C和N原子共同形成杂环基；或R1b和R1c与其相连的N原子共同形成杂环基；并且
n为整数0、1、2、3或4；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和杂环基各自任选地被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Q取代，其中Q各自独立地选自(a)氧基、氰基、卤素、和硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OP(O)(ORa)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-S(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、和-S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基，其各自任选地被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其相连的N原子共同形成杂环基，其任选地被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Qa取代；
其中Qa各自独立地选自由以下组成的组：(a)氧基、氰基、卤素、和硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、和杂环基；和(c)-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRgRh、-C(NRf)NRgRh、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRgRh、-OC(＝NRf)NRgRh、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)NRgRh、-OS(O)2NRgRh、-NRgRh、-NRfC(O)Rk、-NRfC(O)ORk、-NRfC(O)NRgRh、-NRfC(＝NRk)NRgRh、-NRfS(O)Rk、-NRfS(O)2Rk、-NRfS(O)NRgRh、-NRfS(O)2NRgRh、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)NRgRh、或-S(O)2NRgRh；其中Rf、Rg、Rh和Rk各自独立地为(i)氢；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或(iii)Rg和Rh与其相连的N原子共同形成杂环基。
本文还提供咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基胺化合物，其具有式(I)表示的结构：
和其药物可接受的溶剂化物、盐、或前药，其中L1、L2、m、n、i、R1、R3、R4和R5为如下定义。
此外，本文提供药物组合物，其含有任何本文提供的化合物和一种或多种药物可接受载体。
本文提供的化合物和组合物用于与JAK活性有关的疾病、失调或病症。因此，本文提供用于治疗和/或预防JAK介导的疾病或失调的方法，其包括但不限于类风湿性关节炎、哮喘、牛皮癣、幼年特发性关节炎、结肠炎、炎性肠病、狼疮、脱发、干眼症、与IL6的分泌过多有关的疾病、器官移植排斥、以及增生性疾病。
本文提供的化合物可以单独使用或者与本文公开的其他化合物组合使用，或者与一种或多种其他药剂组合使用。因此，本文提供了一种用于预防、抑制或治疗本文描述的疾病的方法，其中给需要治疗的哺乳动物(即，人)患者施用治疗有效量的以下化合物的组合：本文提供的化合物(例如，具有式(A)至(I)中任一种的化合物)和本文提供的另一种化合物(例如，具有式(A)至(I)中任一种的化合物)和/或至少一种其他类型的治疗剂。
本文提供调节酪氨酸激酶(在一个实施方案中，是Janus激酶)活性的方法，包括用本文提供的化合物接触Janus激酶。
本文提供在对象中调节酪氨酸激酶(在一种实施例中，是Janus激酶)活性的方法，包括给对象施用本文提供的化合物。
本文提供合成本文公开的化合物的方法。
实施方案1：本文提供式(I)的化合物：
或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药，其中：
L1选自氢和-C(O)R2；
L2选自单键、-O-、-NR6-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONR6-、-NR6CO-、-S(O)2-、-NR6SO2-、和-S(O)2NR6-；
m为0或选自1至6的整数；
n为1、2、或3；
i为1、2、3、或4；
R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、羟基、硝基、酰基、硫基(thio)、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、酰基氨基、烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基(amido)、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、磺酸、磺酸酯、羧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、和取代或未取代的杂环基；
R3选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、羟基、-OR7、-N(R6)2、-COR7、和-CON(R6)2；
R4在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、烯基、炔基、酰基、酰基氨基、羧基、氰基、酰氨基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中允许任选地用1至4个R8取代；或者可选地2个R4基团共同形成3至9元环，其可任选地包含独立地选自N、O和S的1至4个杂原子，并且可以任选地用1至5个R8取代；
R5在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、羟基、硝基、酰基、硫基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、酰基氨基、烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基、亚磺酰基、磺酰基、氨基磺酰基、磺酸、磺酸酯、羧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R6在每次出现时独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者可选地两个R6共同形成3至9元环，其可任选地包含独立地选自N、O和S的1至4个杂原子，并且可以任选地被1至5个R8取代；
R7选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R8在每次出现时独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、酰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、氨基、氰基、硝基、羧基、-C(＝O)OR9、-三氟甲氧基、羟基、巯基(thiol)、-OR9、-SR9、-C(＝O)NRaRb、-NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2R9、-NRaC(＝O)R9、和-OC(＝O)R9；
R9在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；并且
Ra和Rb各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基、或可选地Ra和Rb共同形成任选取代的3至6元环，其可任选地包含独立地选自N、O和S的一个或两个杂原子。
实施方案2：在实施方案1的化合物中，L2为-CH2-或-C(O)-。
实施方案3：在实施方案1或2的化合物中，R3为任选取代的环烷基或杂环基。
实施方案4：在实施方案3的化合物中，R3为任选取代的5或6元杂环基。
实施方案5：在实施方案4的化合物中，R3选自由以下组成的组：
(R＝H、低级烷基、或-CN)、(R＝H或低级烷基)、
实施方案6：在实施方案1的化合物中，L2为-O-且R3为低级烷基。
实施方案7：在实施方案1的化合物中，L1为H。
实施方案8：在实施方案1的化合物中，L2为-CH2-且R3为-CN。
实施方案9：在实施方案1至8中任一项的化合物中，R2为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中任意所述烷基、环烷基各自任选地被独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、和氰基的一至五个取代基取代。
实施方案10：在实施方案1至9中任一项的化合物中，R1为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、硝基、和氰基。
实施方案11：在实施方案1至10中任一项的化合物中，R5选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、硝基、和氰基。
实施方案12：在实施方案1至11中任一项的化合物中，m＝0。
实施方案13：在实施方案1至11中任一项的化合物中，m＝1，且R4在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、烯基、炔基、酰基、酰基氨基、羧基、氰基、酰氨基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者可选地2个R4共同形成3至6元环，其可任选地包含独立地选自N、O和S的1至3个杂原子，并且可以任选地用1至3个R8取代。
实施方案14：本文提供选自由下述基团组成的化合物：
或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药。
实施方案15：本文提供组合物，其含有根据实施方案1至14中任一项的化合物、或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药，以及药物可接受载体(carrier)、佐剂、稀释剂、或运载体(vehicle)。
实施方案16：实施方案15的组合物，其进一步含有第二治疗剂。
实施方案17：在实施方案16的组合物中，所述第二治疗剂为不同的JAK抑制剂。
实施方案18：本文提供预防或治疗与Janus激酶(JAK)活性相关的疾病或失调的方法，其包括给需要其的对象施用治疗有效量的根据实施方案1至14中任一项的化合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药。
实施方案19：在实施方案18的方法中，所述疾病或失调是由Janus激酶(JAK)活性调节的疾病或失调。
实施方案20：在实施方案19的方法中，所述JAK选自由以下组成的组：JAK1、JAK2、JAK3、和TYK2。
实施方案21：在实施方案18至20中任一项的方法中，所述疾病或失调选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、哮喘、牛皮癣、幼年特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、狼疮、脱发、干眼症、与IL6的分泌过多有关的疾病、器官移植排斥、以及增生性疾病
实施方案22：本文提供在对象中抑制JAK活性的方法，其包括将所述对象的生物样品与根据实施方案1至14中任一项的化合物相接触，并测量抑制效果。
实施方案23：本文提供根据实施方案1至14中任一项的化合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药，或实施方案15至17中任一项的组合物，在制备用于治疗与JAK活性相关的疾病或失调的药物中的用途。
附图说明
图1示出在胶原蛋白诱发的关节炎模型中，化合物14对大鼠关节炎评分的影响，其中符号“**”表示p<0.01。
图2示出在胶原蛋白诱发的关节炎模型中，化合物14对大鼠增加的爪体积(pawvolume)的影响，其中符号“*”表示p<0.05。
图3示出在胶原蛋白诱发的关节炎大鼠模型中，化合物14对大鼠体重的影响。
具体实施方式
在一个实施方案中，本文提供式(A)的化合物：
或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药；其中：
L1为氢或-C(O)R2；
R1在每次出现时独立地为(a)氰基、卤素、或硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；
R2为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；
RA为C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；
RL为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或R1a和R1c与其相连的C和N原子共同形成杂环基；或R1b和R1c与其相连的N原子共同形成杂环基；并且
n为整数0、1、2、3或4；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和杂环基各自任选地被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Q取代，其中Q各自独立地选自(a)氧基、氰基、卤素、和硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OP(O)(ORa)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-S(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、和-S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基，其各自任选地被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其相连的N原子共同形成杂环基，其任选地被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Qa取代；
其中Qa各自独立地选自由以下组成的组：(a)氧基、氰基、卤素、和硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、和杂环基；和(c)-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRgRh、-C(NRf)NRgRh、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRgRh、-OC(＝NRf)NRgRh、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)NRgRh、-OS(O)2NRgRh、-NRgRh、-NRfC(O)Rk、-NRfC(O)ORk、-NRfC(O)NRgRh、-NRfC(＝NRk)NRgRh、-NRfS(O)Rk、-NRfS(O)2Rk、-NRfS(O)NRgRh、-NRfS(O)2NRgRh、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)NRgRh、和-S(O)2NRgRh；其中Rf、Rg、Rh和Rk各自独立地为(i)氢；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或(iii)Rg和Rh与其相连的N原子共同形成杂环基。
在另一个实施方案中，本文提供式(I)的化合物：
或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药，其中：
L1选自氢和-C(O)R2；
L2选自单键、-O-、-NR6-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONR6-、-NR6CO-、-S(O)2-、-NR6SO2-、和-S(O)2NR6-；
m为0或选自1至6的整数；
n为0、1、2、或3；
i为0、1、2、3、或4；
R1在每次出现时独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、羟基、硝基、酰基、硫基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、酰基氨基、烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、和取代或未取代的杂环基；
R3选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、羟基、-OR7、-N(R6)2、-COR7、和-CON(R6)2；
R4在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、烯基、炔基、酰基、酰基氨基、羧基、氰基、酰氨基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中允许任选地用1至4个R8取代；或者可选地2个R4基团共同形成3至9元环，其任选地包含独立地选自N、O和S的1至4个杂原子，并且任选地被1至5个R8取代；
R5在每次出现时独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、羟基、硝基、酰基、硫基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、酰基氨基、烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基、亚磺酰基、磺酰基、氨基磺酰基、磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R6在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者可选地两个R6共同形成3至9元环，其任选地包含独立地选自N、O和S的1至4个杂原子，并且任选地被1-5个R8取代；
R7选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R8在每次出现时独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、酰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、氨基、氰基、硝基、羧基、-C(＝O)OR9、三氟甲氧基、羟基、巯基、-OR9、-SR9、-C(＝O)NRaRb、-NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2R9、-NRaC(＝O)R9、和-OC(＝O)R9；
R9在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；并且
Ra和Rb各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；或可选地Ra和Rb共同形成任选取代的3-6元环，其任选地包含独立地选自N、O和S的一个或两个杂原子。
在又一个实施方案中，本文提供含有治疗有效量的本文提供的药物化合物，其单独地或任选地与药物可接受载体和/或一种或多种其他药剂组合。
在又一个实施方案中，本文提供了抑制对象中的酶Janus激酶活性的方法，包括给对象施用本文提供的化合物，其单独地施用，或者任选地与本文提供的一种或多种其他化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合施用。在一个实施方案中，对象是哺乳动物；在另一个实施方案中，对象是人；并且在又一个实施方案中，对象是具有与JAK活性相关的疾病或失调的需要治疗的人类患者。
根据本公开可以预防、抑制或治疗的与酶Janus激酶活性有关的疾病或失调的实例包括，但不限于，涉及软骨退化、骨质和/或关节退化的疾病，例如，骨关节炎；和/或涉及炎症或免疫反应的病症，例如，克罗恩病、类风湿性关节炎、哮喘鼻炎、牛皮癣、幼年特发性关节炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病、狼疮、与IL6的分泌过多有关的疾病或病症、以及移植排斥，例如器官移植排斥。JAK的抑制剂也可以用于治疗增生性疾病，尤其是白血病和实体瘤。
在一个实施方案中，本文提供一种用于预防、抑制或治疗骨关节炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎(psoriatic arthritis)、哮喘、牛皮癣、幼年特发性关节炎、结肠炎、炎性肠病、狼疮、脱发、干眼症、与IL6的分泌过多有关的疾病或病症、器官移植排斥、或增生性疾病的演变或发作的方法，包括给需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)施用治疗有效量的本文提供的化合物，其单独地施用，或者任选地与本文提供的一种或多种其他化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合施用。
在另一个实施方案中，本文提供一种用于预防、抑制或治疗骨关节炎的演变或发作的方法，包括给需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)施用治疗有效量的本文提供的化合物，其单独地施用，或者任选地与本文提供的一种或多种其他化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合施用。
在又一个实施方案中，本文提供一种用于预防、抑制或治疗克罗恩病的演变或发作的方法，包括给需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)施用治疗有效量的本文提供的化合物，其单独地施用，或者任选地与本文提供的一种或多种其他化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合施用。
在又一个实施方案中，本文提供一种用于预防、抑制或治疗类风湿性关节炎的演变或发作的方法，包括给需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)施用治疗有效量的本文提供的化合物，其单独地施用，或者任选地与本文提供的一种或多种其他化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合施用。
在又一个实施方案中，本文提供一种用于预防、抑制或治疗银屑病性关节炎的演变或发作的方法，包括给需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)施用治疗有效量的本文提供的化合物，其单独地施用，或者任选地与本文提供的一种或多种其他化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合施用。
在又一个实施方案中，本文提供一种用于预防、抑制或治疗哮喘的演变或发作的方法，包括给需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)施用治疗有效量的本文提供的化合物，其单独地施用，或者任选地与本文提供的一种或多种其他化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合施用。
在又一个实施方案中，本文提供一种用于预防、抑制或治疗牛皮癣的演变或发作的方法，包括给需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)施用治疗有效量的本文提供的化合物，其单独地施用，或者任选地与本文提供的一种或多种其他化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合施用。
在又一个实施方案中，本文提供一种用于预防、抑制或治疗幼年特发性关节炎的演变或发作的方法，包括给需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)施用治疗有效量的本文提供的化合物，其单独地施用，或者任选地与本文提供的一种或多种其他化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合施用。
在又一个实施方案中，本文提供一种用于预防、抑制或治疗溃疡性结肠炎的演变或发作的方法，包括给需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)施用治疗有效量的本文提供的化合物，其单独地施用，或者任选地与本文提供的一种或多种其他化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合施用。
在又一个实施方案中，本文提供一种用于预防、抑制或治疗炎性肠病的演变或发作的方法，包括给需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)施用治疗有效量的本文提供的化合物，其单独地施用，或者任选地与本文提供的一种或多种其他化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合施用。
在又一个实施方案中，本文提供一种用于预防、抑制或治疗狼疮的演变或发作的方法，包括给需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)施用治疗有效量的本文提供的化合物，其单独地施用，或者任选地与本文提供的一种或多种其他化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合施用。
在又一个实施方案中，本文提供一种用于预防、抑制或治疗器官移植排斥的演变或发作的方法，包括给需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)施用治疗有效量的本文提供的化合物，其单独地施用，或者任选地与本文提供的一种或多种其他化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合施用。
在又一个实施方案中，本文提供一种用于预防、抑制或治疗脱发的演变或发作的方法，包括给需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)施用治疗有效量的本文提供的化合物，其单独地施用，或者任选地与本文提供的一种或多种其他化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合施用。
在又一个实施方案中，本文提供一种用于预防、抑制或治疗干眼症的演变或发作的方法，包括给需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)施用治疗有效量的本文提供的化合物，其单独地施用，或者任选地与本文提供的一种或多种其他化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合施用。
在又一个实施方案中，本文提供一种用于预防、抑制或治疗增生性疾病的演变或发作的方法，包括给需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如，人类患者)施用治疗有效量的本文提供的化合物，其单独地施用，或者任选地与本文提供的一种或多种其他化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合施用。
定义
为促进对本文所阐述的公开内容的理解，以下定义了一些术语。
通常，本文使用的名称和本文描述的生物、生物化学、药物化学、有机化学、和药理学的实验室程序是本领域中公知的和通常使用的那些。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语一般与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的具有相同含义。
术语“对象”指的是动物，包括，但不限于，灵长类动物(例如，人类)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、和小鼠。术语“对象”和“患者”在本文中可互换使用，参考例如哺乳动物对象，例如人类对象，在一个实施方案中，是人类。
术语“IC50”或“EC50”指的是在测量这类反应的测定中，达到最大反应的50％抑制需要的化合物的量、浓度、或剂量。
术语“CC50”指的是使宿主存活力减少50％的化合物的量、浓度、或剂量。在一些实施方案中，化合物的CC50是将使用化合物处理的细胞的存活力与未使用该化合物处理的细胞对比减少50％需要的化合物的量、浓度、或剂量。
术语“大约”或“大致”意为本领域技术人员确定的对于特定值的可接受的误差，其部分取决于该值是如何测量或确定的。在一些实施方案中，术语“大约”或“大致”意为在1、2、3、或4个标准偏差之内。在一些实施方案中，术语“大约”或“大致”意为在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、或0.05％之内。
术语“活性成分”和“活性物质”指的是化合物，其单独地或与一种或多种药物可接受的赋形剂组合，给对象施用以治疗、预防、或改善病症、失调、或疾病的一种或多种症状。如在本文中使用的，“活性成分”和“活性物质”可为本文描述的化合物的光学活性异构体或同位素变体。
如在本文中使用的，术语“烷基”旨在包含具有1至12个碳、1至8个碳、或1至4个碳的支链和直链饱和脂肪族烃。烷基基团的实例包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、和其各种支链异构体，其可以任选地被1至4个取代基取代，例如卤素(例如，F、Br、Cl、或I)、CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、酰胺基(carboxamido)、氨酰基、氨基羧基、羧基氨基、羟基、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷硫基、芳烷硫基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基(alkanoylamino)、芳基羰基氨基，硝基、氰基、巯基、卤代烷基、和/或三卤代烷基。在一些实施方案中，所述烷基基团被1至4个取代基任选取代，所述取代基例如卤素(例如，F、Br、Cl、或I)、CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、酰胺基、氨酰基、氨基羧基、羧基氨基、羟基、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷硫基、芳烷硫基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基，硝基、氰基、巯基、卤代烷基、和/或三卤代烷基。在一些实施方案中，所述烷基被一个或多个本文描述的取代基Q任选取代。
除非另外指明，本文中单独或作为另一基团的一部分使用的术语“烯基”指的是包含1至6个碳-碳双键的2至12个碳、2至8个碳、或2至6个碳的直链或支链烃基团。烯基基团的实例包括但不限于，乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4,8,12-十四碳三烯基，其任一者任选被1至4个取代基取代，所述取代基即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、杂环基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基-氨基、硝基、氰基、巯基、烷硫基，和/或本文阐述的任意烷基取代基。在一些实施方案中，所述烯基基团被1至4个取代基任选取代，例如卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、杂环基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基-氨基、硝基、氰基、巯基、烷硫基，和/或本文阐述的任意烷基取代基。在一些实施方案中，所述烯基被一个或多个本文描述的取代基Q任选取代。
除非另外指明，本文中单独或作为另一基团的一部分使用的术语“炔基”指的是包含1个碳-碳三键的2至12个碳、2至8个碳、或2至6个碳的直链或支链烃基团。炔基基团的实例包括但不限于，2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔、和4-十二炔，其任一者任选地被1至4个取代基取代，所述取代基即，卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、氨基、杂芳基、杂环基、羟基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷硫基，和/或本文阐述的任意烷基取代基。在一些实施方案中，所述炔基基团被1至4个取代基任选取代，例如卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、杂芳基、杂环基、羟基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、烷硫基，和/或本文阐述的任意烷基取代基。在一些实施方案中，所述炔基被一个或多个本文描述的取代基Q任选取代。
除非另外指明，本文中单独或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基”包括包含1至4个环、或1或2个环的饱和或部分不饱和(包含1个或2个双键)但非芳族的环烃基，包括单环烷基、双环烷基(或二环烷基)、三环烷基和螺环烷基，其包含总共3至20个碳成环、3至15个碳成环、或3至10个碳成环。环烷基基团的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基、金刚烷基(adamantinyl)、(Z)-双环[3.3.3]十一碳-2-烯基、双环[3.3.3]-十一烷基、十氢化萘基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、和7,7-二甲基双环[2.2.1]庚基，任意所述基团可任选地被1至4个取代基取代，所述取代基例如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、氧基、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷硫基，和/或如上定义的用于“烷基”的任何取代基。在一些实施方案中，所述环烷基被1至4个取代基任选取代，例如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、氧基、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷硫基，和/或如上定义的用于“烷基”的任何取代基。在一些实施方案中，所述环烷基被一个或多个本文描述的取代基Q任选取代。
在上述定义的烷基在两个不同碳原子处具有用于与其他基团连接的单键的情况中，它们被定义为“亚烷基”基团并且任选地按照上述对“烷基”的定义被取代。
在上述定义的烯基基团和上述定义的炔基基团分别在两个不同的碳原子处具有用于连接的单键的情况中，它们分别被定义为“亚烯基基团”和“亚炔基基团”，并且任选地按照上述对“烯基”和“炔基”的定义被取代。
本文中使用的术语“卤代”或“卤素”指的是氟代，氯代，溴代，和碘代。
本文中使用的术语“卤代烷基”指的是被一个或多个卤素取代的烷基。
除非另外指明，本文中单独或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”指的是在环部分(例如，苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)含6至10个碳的单环和双环芳族基团，并且可以任选地包括稠合至碳环(例如芳基或环烷基)的1至3个附加环。在一些实施方案中，所述芳基基团任选地通过可用的碳原子被1、2、或3个取代基取代，所述取代基例如，卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基偶氮、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基，其中氨基包含1或2个取代基(是定义中提及的烷基、芳基、或任何其他芳基化合物)，巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基羰基，和/或本文中阐述的任意烷基取代基。在一些实施方案中，所述芳基被一个或多个本文描述的取代基Q任选取代。
除非另外指明，本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基”、“芳氧基”或“芳基烷氧基(aralkoxy)”包括与氧原子连接的任意上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另外指明，本文中单独或作为另一基团的一部分使用的术语“氨基”指的是任选地用一个或两个取代基取代的氨基，这些取代基可以相同或不同，例如，烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或硫代烷基。这些取代基可以进一步被羧基和/或任何为“烷基”定义的取代基取代。此外，氨基取代基可以与它们连接的氮原子共同形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂基(azepinyl)、4-吗啉基、4-硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、或1-氮杂基，其各自任选地用烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基、或羟基取代。
除非另外指明，本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“烷硫基”、“芳硫基”或“芳烷硫基”包括与硫原子连接的任意上述的烷基、芳烷基、或芳基基团。
除非另外指明，本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“烷基氨基”、“芳氨基”或“芳烷基氨基”包括与氮原子连接的任意上述的烷基、芳基或芳烷基基团。
除非另外指明，术语“杂环基”、“杂环体系”或“杂环环”旨在意为稳定的非芳族3至14元单环、双环、三环或螺环环，它们是饱和、部分不饱和或不饱和的，并且其由碳原子和独立地选自由N、NH、O和S组成的组的1、2、3或4个杂原子组成。氮和硫杂原子可以任选地被氧化。杂环环可以在任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，得到稳定的结构。如果所得的化合物在含有本文阐述的任何为“烷基”定义的取代基时是稳定的，本文所述的杂环环任选地在碳原子或氮原子上取代。如果特别指出，杂环中的氮原子(N)任选地被季铵化，且杂环中的硫任选地被1或2个氧取代。优选当杂环中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子互不相邻。在一些实施方案中，所述杂环基被一个或多个本文描述的取代基Q任选取代。
杂环的实例包括，但不限于，2-吡咯烷酮基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、4-哌啶酮基、6H-1,2,5-噻二嗪基、氮杂环辛四烯基(azocinyl)、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、苯并吡喃基(chromenyl)、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、吗啉基、八氢异喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、4H-喹嗪基、奎宁环基(quinuclidinyl)、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、和四氢喹啉基。在一些实施方案中，所述杂环包括但不限于，哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、和胡椒基(piperonyl)。本文描述的杂环环任选地被任何为“烷基”定义的取代基取代。
本文中使用的术语“芳族杂环体系”或“杂芳基”旨在意为稳定的5至7元单环或双环或者7至10元双环杂环芳族环，其由碳原子和独立地选自由N、O和S组成的组的1至4个杂原子组成，并且本质上是芳族。本文描述的杂芳环任选地被任何为“烷基”定义的取代基取代。在一些实施方案中，所述杂芳基被一个或多个本文描述的取代基Q任选取代。
杂芳基的实例包括但不限于，1H-吲唑基、吲哚基、4H-喹嗪基、吖啶基、氮杂环辛四烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、十氢喹啉基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑基、噁唑啉基咟啶基(oxazolidinylperimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、二苯并氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、酚噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并三嗪基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、咔啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基，以及呫吨基(xanthenyl)。在一些实施方案中，杂芳基的实例是吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并三嗪基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基、和四唑基。杂芳基的实例包括但不限于，吡啶-2(1H)-酮-基、嘧啶-2(1H)-酮-基、嘧啶-4(3H)-酮-基、以及哒嗪-3(2H)-酮-基。在一些实施方案中，杂环基团的实例包括但不限于，氮杂基、苯并二氧杂环己烷基(benzodioxanyl)、苯并间二氧杂环戊烷基(benzodioxolyl)、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二噻烷基(1,4-dithianyl)、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并二氢吡喃基、异香豆基、异二氢吲哚基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基(quinuclidinyl)、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫代吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基，以及1,3,5-三噻烷基。在一些实施方案中，单环杂芳基基团的实例包括但不限于，呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基，以及三唑基。在一些实施方案中，双环杂芳基基团的实例包括但不限于，苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、二氮杂萘基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基、和噻吩并吡啶基。三环杂芳基基团的实例包括但不限于，吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、咟啶基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、和呫吨基。
本文中单独或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基烷基”指的是通过C原子与烷基连接的上述定义的环烷基基团。
本文中单独或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环基烷基”或“杂环基烯基(heterocyclylalkenyl)”分别指的是通过C原子或杂原子与烷基和烯基连接的上述定义的杂环基团。
本文中单独或作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷基”指的是通过C原子与烷基连接的上述定义的芳基基团。
本文中单独或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳基烷基”或“杂芳基烯基”分别指的是通过C原子或杂原子与烷基和烯基连接的上述定义的杂芳基基团。
除非另外指明，本文中单独或作为另一基团的一部分使用的“酰基”指的是与羰基(C＝O)基团连接的有机基团；酰基基团的实例包括与羰基连接的任意上述定义的基团，例如，烷酰基、烯酰基、芳酰基、芳烷酰基、杂芳酰基、环烷酰基、环杂烷酰基等。
本文中使用的术语“氰基”指的是-CN基团。
本文中使用的术语“硝基”指的是-NO2基团。
本文中使用的术语“羟基(hydroxy或hydroxyl)”指的是OH基团。
本文中使用的短语“药物可接受”指的是在合理的医学判断范围内在没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症的情况下适合与人类和动物的组织接触使用且具有合理的效/险比的这些化合物、材料、组合物和/或剂型。在一个实施方案中，各成分在与药物制剂其他成分兼容的意义上“药物可接受”，且在没有过度毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症的情况下适合与人类和动物的组织或器官接触使用且具有合理的效/险比。参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第22版.；ThePharmaceutical Press:2012；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版；Rowe等人编辑；The Pharmaceutical Press:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash和Ash编辑；Synapse Information Resources,Inc.:2007；PharmaceuticalPreformulation and Formulation,第2版；Gibson编辑；CRC Press:2009。
本文中使用的“药物可接受的盐”指的是公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式或碱式盐而改性。药物可接受的盐的实例包括，但不限于，碱性残基例如胺的矿物盐或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱性盐或有机盐；等。药物可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或者季铵盐。例如，这种常规的无毒盐包括从以下无机酸获得的盐：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及从以下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、亚甲基双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
本文公开化合物的药物可接受的盐可从包含碱性部分或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，这类盐可以通过在水或有机溶剂中或者在两者的混合物中，将所述化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量的合适的碱或酸反应来制备；通常，优选非水介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表见Remington’sPharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985,p.1418，其公开内容在此全部引用以作参考。
可在体内转化以提供生物活性剂(即，本文公开的化合物)的任何化合物是在本公开的范围和精神内的前药。
本文中使用的术语“前药”包括通过采用本领域技术人员公知的步骤使本文公开的化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基、或芳基被取代的酰化剂反应以产生乙酸酯(盐)、新戊酸酯(盐)、甲基碳酸酯(盐)、苯甲酸酯(盐)等而形成的酯类和碳酸酯(盐)。
各种形式的前药在本领域中是公知的并且在以下中描述：
a)The Practice of Medicinal Chemistry,Wermuth等人,第31章,(AcademicPress,1996)；
b)Design of Prodrugs,由Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard–Larson和Bundgaard编辑,第5章,pgs 113–191(Harwood Academic Publishers,1991)；以及
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Testa和Mayer,(Wiley-VCH,2003)。
此外，本文公开的化合物在其制备后，分离并提纯以获得含有按重量计等于或大于99％的量的所述化合物(“基本纯的”)的组合物，然后将其如本文所述使用或配制。本文也涵盖所述“基本纯的”化合物。
本文公开的化合物可以具有不对称中心。包含不对称取代原子的本文公开的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。本文公开的化合物中也可以存在烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体，并且本文涵盖所有所述稳定的异构体。本文公开的化合物的顺式和反式几何异构体可以以异构体的混合物、或以分离的异构体形式分离。本文涵盖本文公开的化合物的所有手性、非对映异构体、外消旋形式和所有几何异构体形式，除非特别指明特定立体化学或异构体形式。
需要时，本文公开的化合物的外消旋混合物的分离可以通过使用手性柱的HPLC或通过使用拆分剂(resolving agent)例如莰烷酰氯(camphonic chloride)的拆分来完成，如Young等人,Antimicrob.Agents Chemother.1995,39,2602-2605中描述。
在本文公开的化合物或其盐可以其互变异构体形式存在的范围内，本文涵盖所有所述互变异构体形式。
本文涵盖本文公开的化合物的所有立体异构体，无论是以掺合料或是以纯的或基本纯的形式。本文公开的化合物可具有一个或多个不对称中心。因此，本文公开的化合物可以以其对映异构体、或非对映异构体形式、或以混合物形式存在。制备的过程可利用外消旋体、对映异构体、或非对映异构体作为起始材料。当制备非对映异构体或对映异构体产物时，其可通过常规方法分离，例如色谱或分级结晶。
“稳定化合物”和“稳定结构”意指化合物为足够稳定以承受从反应混合物分离至有用程度的纯度，并配制为有效治疗剂。
“治疗有效量”旨在包括本文公开的化合物单独的量、或本文公开的化合物与其他活性成分组合的量，来有效抑制Janus激酶或者有效治疗、预防或改善Janus激酶介导的疾病例如炎性疾病的一种或多种症状。
如在本文中使用的，术语“处理”或“治疗”涵盖治疗哺乳动物中、特别是人中的疾病状态，并且包括：(a)预防疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当这种哺乳动物易患此疾病状态但尚未诊断患此疾病状态时；(b)抑制所述疾病状态，即，阻止疾病状态发展；和/或(c)减轻疾病状态，即，使疾病状态消退。
术语“任选取代”旨在意为基团或取代基，例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基团，其可被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Q取代，所述取代基Q各自独立地选自例如(a)氧基(＝O)、氰基(–CN)、卤素和硝基(–NO2)；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、和杂环基，其各自进一步被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Qa取代；以及–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–S(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc、和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基，其各自任选地被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其连接的N原子共同形成杂环基，其任选地被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Qa取代。如在本文中使用的，所有可被取代的基团为“任选取代”，除非另外指明。
在一个实施方案中，Qa各自独立地选自由以下组成的组：(a)氧基、氰基、卤素、和硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、和杂环基；和(c)-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRgRh、-C(NRf)NRgRh、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRgRh、-OC(＝NRf)NRgRh、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)NRgRh、-OS(O)2NRgRh、-NRgRh、-NRfC(O)Rk、-NRfC(O)ORk、-NRfC(O)NRgRh、-NRfC(＝NRk)NRgRh、-NRfS(O)Rk、-NRfS(O)2Rk、-NRfS(O)NRgRh、-NRfS(O)2NRgRh、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)NRgRh、和-S(O)2NRgRh；其中Rf、Rg、Rh和Rk各自独立地为(i)氢；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或(iii)Rg和Rh与其相连的N原子共同形成杂环基。
术语“同位素变体”指的是在构成这类化合物的一个或多个原子处含有非自然比例的同位素的化合物。在一些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非自然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)、和碘-131(131I)。在一些实施方案中，化合物的“同位素变体”为稳定形式，即非放射性的。在一些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非自然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、和碘-127(127I)。在一些实施方案中，化合物的“同位素变体”为不稳定形式，即放射性的。在一些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非自然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)、和碘-131(131I)。应理解，在本文提供的化合物中，例如任何氢可为2H，或例如任何碳可为13C，或例如任何氮可为15N，并且任何氧可为18O，其中可行性根据本领域技术人员的判断。在一些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非自然比例的氘。
术语“溶剂化物”指的是一种或多种溶质分子如本文公开的化合物与一种或多种溶剂分子形成的复合物或聚集体，其以化学计量或非化学计量存在。合适的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在一些实施方案中，所述溶剂是药物可接受的。在一个实施方案中，所述复合物或聚集体是晶体形式。在另一个实施方案中，所述所述复合物或聚集体是非晶体形式。当溶剂是水，所述溶剂化物为水合物。水合物的实例包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。
如在本文中使用的，任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写为，除非另有指明，与其通用或公认的缩写相符，包括J.Org.Chem.2007,72,23A-24A中出现的缩写或IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(Biochem.1972,11,942-944)建立的缩写。
化合物
在一个实施方案中，本文提供式(A)的化合物：
或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药；其中：
L1为氢或-C(O)R2；
R1在每次出现时独立地为(a)氰基、卤素、或硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；
R2为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；
RA为C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；
RL为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或R1a和R1c与其相连的C和N原子共同形成杂环基；或R1b和R1c与其相连的N原子共同形成杂环基；并且
n为整数0、1、2、3或4；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和杂环基各自任选地被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Q取代，其中Q各自独立地选自(a)氧基、氰基、卤素、和硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OP(O)(ORa)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-S(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、或-S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基，其各自任选地被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其相连的N原子共同形成杂环基，其任选地被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Qa取代；
其中Qa各自独立地选自由以下组成的组：(a)氧基、氰基、卤素、和硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、和杂环基；和(c)-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRgRh、-C(NRf)NRgRh、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRgRh、-OC(＝NRf)NRgRh、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)NRgRh、-OS(O)2NRgRh、-NRgRh、-NRfC(O)Rk、-NRfC(O)ORk、-NRfC(O)NRgRh、-NRfC(＝NRk)NRgRh、-NRfS(O)Rk、-NRfS(O)2Rk、-NRfS(O)NRgRh、-NRfS(O)2NRgRh、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)NRgRh、或-S(O)2NRgRh；其中Rf、Rg、Rh和Rk各自独立地为(i)氢；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或(iii)Rg和Rh与其相连的N原子共同形成杂环基。
在一个实施方案中，在式(A)中，
L1为氢或-C(O)R2；
R1在每次出现时独立地为(a)氰基、卤素、或硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；
R2为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；
RA为C6-C10芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；
RL为氢；
n为整数0、1、2、3、或4；并且
R1a、R1b、R1c、R1d和Q各自如本文所定义。
在另一个实施方案中，在式(A)中，
L1为氢或-C(O)R2；
R1在每次出现时独立地为(a)氰基、卤素、或硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；
R2为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；
RA为C6-C10芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代；
RL为氢；
n为整数0、1、2、3、或4；并且
R1a、R1b、R1c、R1d和Q各自如本文所定义。
在又一个实施方案中，在式(A)中，
L1为氢或-C(O)R2；
R1在每次出现时独立地为(a)氰基、卤素、或硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；
R2为C1-C8烷基或C3-C10环烷基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；
RA为C6-C10芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代；
RL为氢；
n为整数0、1、2、3、或4；并且
R1a、R1b、R1c、R1d和Q各自如本文所定义。
在又一个实施方案中，在式(A)中，
L1为-C(O)R2，其中R2为C3-C10环烷基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；
R1在每次出现时独立地为(a)氰基、卤素、或硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；
RA为C6-C10芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代；
RL为氢；
n为整数0、1、2、3、或4；并且
R1a、R1b、R1c、R1d和Q各自如本文所定义。
在又一个实施方案中，在式(A)中，
L1为-C(O)R2，其中R2为环丙基或环丁基；
R1在每次出现时独立地为(a)氰基、卤素、或硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；
RA为C6-C10芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代；
RL为氢；
n为整数0、1、2、3、或4；并且
R1a、R1b、R1c、R1d和Q各自如本文所定义。
在又一个实施方案中，在式(A)中，
L1为氢或-C(O)R2，其中R2为C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；
R1在每次出现时独立地为卤素或C1-C8烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Q取代；
RA为C6-C10芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代；
RL为氢；
n为整数0、1、或2；并且
各个Q如本文所定义。
在又一个实施方案中，在式(A)中，
L1为氢或-C(O)R2，其中R2为C1-C8烷基、C3-C10环烷基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；
R1为卤素或C1-C8烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Q取代；
RA为C6-C10芳基，其被一个或多个取代基Q取代；
RL为氢；
n为整数0或1；并且
各个Q如本文所定义。
在又一个实施方案中，在式(A)中，
L1为氢或-C(O)R2，其中R2为C1-C8烷基或C3-C10环烷基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；
R1为卤素或C1-C8烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代；
RA为用一个或两个取代基Q取代的苯基，其中Q各自独立地为卤素、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、-C(O)Ra、-ORa、或-NRaS(O)Rd；并且其中所述烷基和环烷基进一步任选地被一个或两个取代基Qa取代；
RL为氢；
n为整数0或1；并且
Ra、Rd、Q和Qa各自如本文所定义。
在又一个实施方案中，在式(A)中，
L1为氢或-C(O)R2，其中R2为C1-C8烷基或C3-C10环烷基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；
R1为卤素或C1-C8烷基，其中烷基任选地被一个或多个取代基Q取代；
RA为用一个或两个取代基Q取代的苯基，其中Q各自独立地为卤素、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、-C(O)Ra、-ORa、或-NRaS(O)Rd；其中Ra为氢、甲基、或二甲基氮杂环丁基(dimethylazetidinyl)；并且Rd为环丙基；并且所述烷基和环烷基进一步任选地被一个或两个取代基Qa取代；其中Qa各自独立地为氰基、3,3,3-三氟丙酰氨基、二甲基氮杂环丁基、羟基吡咯烷基、哌啶基、氰基哌啶基、吗啉代、甲基哌嗪基、1,1-二氧代硫代吗啉代、或氰基甲基苯基氨基；
RL为氢；
n为整数0或1；并且
各个Q各自如本文所定义。
在又一个实施方案中，在式(A)中，
L1为氢或-C(O)R2，其中R2为C1-C8烷基或C3-C10环烷基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；
R1为卤素或C1-C8烷基，其中烷基任选地被一个或多个取代基Q取代；
RA为用一个或两个取代基Q取代的苯基，其中Q各自独立地为氟、甲基、氰基甲基、氰基乙基、(3,3,3-三氟丙酰氨基)甲基、二甲基氮杂环丁基甲基、(羟基吡咯烷基)甲基、哌啶基甲基、氰基哌啶基-甲基、吗啉代甲基、(甲基哌嗪基)甲基、(1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基、(氰基甲基苯基氨基)甲基、氰基环丙基、甲氧基、二甲基氮杂环丁基羰基、或环丙烷磺酰氨基；
RL为氢；
n为整数0或1；并且
各个Q如本文所定义。
在又一个实施方案中，在式(A)中，
L1为氢或-C(O)R2，其中R2为C1-C8烷基或C3-C10环烷基；
R1为卤素或C1-C8烷基；
RA为用一个或两个取代基Q取代的苯基，其中Q各自独立地为氟、甲基、氰基甲基、氰基乙基、(3,3,3-三氟丙酰氨基)甲基、二甲基氮杂环丁基甲基、(羟基吡咯烷基)甲基、哌啶基甲基、氰基哌啶基-甲基、吗啉代甲基、(甲基哌嗪基)甲基、(1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基、(氰基甲基苯基氨基)甲基、氰基环丙基、甲氧基、二甲基氮杂环丁基羰基、或环丙烷磺酰氨基；
RL为氢；并且
n为整数0或1。
在又一个实施方案中，在式(A)中，
L1为氢或-C(O)R2，其中R2为异丙基、环丙基、或环丁基；
R1为氟、氯或甲基；
RA为氰基甲基-苯基、氰基甲基-氟苯基、(氰基乙基)苯基、(氰基环丙基)苯基、((3,3,3-三氟丙酰氨基)甲基)苯基、(二甲基氮杂环丁基-甲基)苯基、((羟基吡咯烷基)甲基)苯基、(哌啶基甲基)苯基、((氰基-哌啶基)甲基)苯基、(吗啉代甲基)苯基、((甲基哌嗪基)甲基)苯基、((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)苯基、氟-((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-苯基、甲基-((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)苯基、甲氧基苯基、((氰基甲基-苯基氨基)甲基)苯基、(二甲基氮杂环丁基羰基)-苯基、氟-(二甲基氮杂环丁基-羰基)苯基、或(环丙烷磺酰氨基)苯基；
RL为氢；并且
n为整数0或1。
在又一个实施方案中，在式(A)中，
L1为氢或-C(O)R2，其中R2为异丙基、环丙基、或环丁基；
R1为氟、氯或甲基；
RA为4-氰基甲基苯基、2-氟-4-氰基甲基苯基、3-氟-4-氰基-甲基苯基、4-(1-氰基乙基)苯基、4-(1-氰基环丙基)苯基、4-((3,3,3-三氟-丙酰氨基)-甲基)苯基、4-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基甲基)苯基、4-((3-羟基-吡咯烷-1-基)甲基)苯基、(R)-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯基、(S)-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯基、4-(哌啶-1-基甲基)苯基、4-((4-氰基哌啶-1-基)甲基)苯基、4-(吗啉代甲基)苯基、4-((4-甲基-哌嗪-1-基)甲基)-苯基、3-((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)苯基、4-((1,1-二氧代硫代吗啉代)-甲基)苯基、2-氟-4-((1,1-二氧代硫代吗啉代)-甲基)苯基、3-氟-4-((1,1-二氧代硫代吗啉代)-甲基)苯基、2-甲基-4-((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-苯基、4-甲氧基苯基、4-((2-氰基甲基苯基氨基)-甲基)苯基、4-(3,3-二甲基-氮杂环丁-1-羰基)苯基、2-氟-4-(3,3-二甲基-氮杂环丁-1-羰基)苯基、3-氟-4-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-羰基)苯基、或4-(环丙烷磺酰氨基)苯基；
RL为氢；并且
n为整数0或1。
在又一个实施方案中，在式(A)中，
L1为-C(O)R2，其中R2为异丙基、环丙基、或环丁基；
R1为氟、氯或甲基；
RA为4-氰基甲基苯基、2-氟-4-氰基甲基苯基、3-氟-4-氰基-甲基苯基、4-(1-氰基乙基)苯基、4-(1-氰基环丙基)苯基、4-((3,3,3-三氟-丙酰氨基)-甲基)苯基、4-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基甲基)苯基、4-((3-羟基-吡咯烷基-1-基)甲基)苯基、(R)-4-((3-羟基吡咯烷基-1-基)甲基)苯基、(S)-4-((3-羟基吡咯烷基-1-基)甲基)苯基、4-(哌啶-1-基甲基)苯基、4-((4-氰基-哌啶-1-基)甲基)苯基、4-(吗啉代甲基)苯基、4-((4-甲基-哌嗪-1-基)甲基)苯基、3-((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)苯基、4-((1,1-二氧代-硫代吗啉代)-甲基)苯基、2-氟-4-((1,1-二氧代硫代吗啉代)-甲基)苯基、3-氟-4-((1,1-二氧代硫代吗啉代)-甲基)苯基、2-甲基-4-((1,1-二氧代-硫代吗啉代)甲基)苯基、4-甲氧基苯基、4-((2-氰基甲基苯基氨基)-甲基)-苯基、4-(3,3-二甲基-氮杂环丁-1-羰基)苯基、2-氟-4-(3,3-二甲基-氮杂环丁-1-羰基)苯基、3-氟-4-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-羰基)苯基、或4-(环丙烷-磺酰氨基)苯基；
RL为氢；并且
n为整数0或1。
在另一个实施方案中，本文提供式(B)的化合物：
或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药；其中R1、RA和n各自如本文所定义。
在又一个实施方案中，本文提供式(C)的化合物：
或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药；
其中：
L1为氢或-C(O)R2；
L2为单键、-O-、-NR6-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONR6-、-NR6CO-、-S(O)2-、-NR6SO2-、或-SO2NR6-；
m为整数0、1、2、3、4、5、或6；
n为整数0、1、2、或3；
i为整数0、1、2、3、或4；
RL为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；
R1在每次出现时独立地为(a)氰基、卤素、或硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；
R2为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；
R3为(a)氰基、卤素、或硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；
R4在每次出现时独立地为(a)氢、氰基、卤素、或硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；或两个R4基团与其相连的C原子共同形成C3-C10环烷基或杂环基；
R5在每次出现时独立地为(a)氰基、卤素、或硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；
R6在每次出现时独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；并且
R1a、R1b、R1c、和R1d各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或R1a和R1c与其相连的C和N原子共同形成杂环基；或R1b和R1c与其相连的N原子共同形成杂环基；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和杂环基各自任选地被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Q取代，其中Q各自独立地选自(a)氧基、氰基、卤素、和硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-S(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、和-S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基，其各自任选地被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其相连的N原子共同形成杂环基，其任选地被一个或多个(在一个实施方案中，是一个、两个、三个、或四个)取代基Qa取代；
其中Qa各自独立地选自由以下组成的组：(a)氧基、氰基、卤素、和硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、和杂环基；和(c)-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRgRh、-C(NRf)NRgRh、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRgRh、-OC(＝NRf)NRgRh、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)NRgRh、-OS(O)2NRgRh、-NRgRh、-NRfC(O)Rk、-NRfC(O)ORk、-NRfC(O)NRgRh、-NRfC(＝NRk)NRgRh、-NRfS(O)Rk、-NRfS(O)2Rk、-NRfS(O)NRgRh、-NRfS(O)2NRgRh、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)NRgRh、和-S(O)2NRgRh；其中Rf、Rg、Rh和Rk各自独立地为(i)氢；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或(iii)Rg和Rh与其相连的N原子共同形成杂环基。
在又一个实施方案中，本文提供式(D)的化合物：
或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药；其中R1、R3、R4、R5、RL、L1、L2、m、n和i各自如本文所定义；在一个实施方案中，R3为杂环基，其任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代；在另一个实施方案中，R3为4-、5-、或6-元杂环基，其各自任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代；在又一个实施方案中，R3为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、或硫代吗啉代，其各自任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代；在又一个实施方案中，R3为3,3-二甲基氮杂环丁基或1,1-二氧代硫代吗啉代。
在又一个实施方案中，本文提供式(E)的化合物：
或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药；其中R1、R3、R4、R5、RL、L1、L2、m、n和i各自如本文所定义；在一个实施方案中，R3为杂环基，其任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代；在另一个实施方案中，R3为4-、5-、或6-元杂环基，其各自任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代；在又一个实施方案中，R3为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、或硫代吗啉代，其各自任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代；在又一个实施方案中，R3为3,3-二甲基氮杂环丁基或1,1-二氧代硫代吗啉代。
在一个实施方案中，在式(C)、(D)、或(E)中，
L1为氢或-C(O)R2，其中R2为C1-C8烷基或C3-C10环烷基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；
L2为单键或–C(O)–；
R1为卤素或C1-C8烷基，其中烷基任选地被一个或多个取代基Q取代；
R3为(a)氰基；(b)杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–OR1a、或–NR1aS(O)2R1d；
R4各自独立地为氢或C1-C8烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Q取代；或两个R4基团与其相连的C原子共同形成C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代；
R5为卤素或C1-C8烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Q取代；
RL为氢；
m为整数0或1；
n为整数0或1；
i为整数0或1；并且
R1a、R1b、R1c、R1d和Q各自如本文所定义。
在又一个实施方案中，在式(C)、(D)、或(E)中，
L1为氢或-C(O)R2，其中R2为C1-C8烷基或C3-C10环烷基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；
L2为单键或–C(O)–；
R1为卤素或C1-C8烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Q取代；
R3为(a)氰基；(b)4-、5-、或6-元杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–OR1a、或–NR1aS(O)2R1d；
R4各自独立地为氢或C1-C8烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Q取代；或两个R4基团与其相连的C原子共同形成C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代；
R5为卤素或C1-C8烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Q取代；
RL为氢；
m为整数0或1；
n为整数0或1；
i为整数0或1；并且
R1a、R1b、R1c、R1d和Q各自如本文所定义。
在又一个实施方案中，在式(C)、(D)、或(E)中，
L1为氢或-C(O)R2，其中R2为C1-C8烷基或C3-C10环烷基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；
L2为单键或–C(O)–；
R1为卤素或C1-C8烷基，其中烷基任选地被一个或多个取代基Q取代；
R3为(a)氰基；(b)氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、或硫代吗啉代，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–OR1a、或–NR1aS(O)2R1d；
R4各自独立地为氢或C1-C8烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Q取代；或两个R4基团与其相连的C原子共同形成C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代；
R5为卤素或C1-C8烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Q取代；
RL为氢；
m为整数0或1；
n为整数0或1；
i为整数0或1；并且
R1a、R1b、R1c、R1d和Q各自如本文所定义。
在又一个实施方案中，在式(C)、(D)、或(E)中，
L1为氢或-C(O)R2，其中R2为C1-C8烷基或C3-C10环烷基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；
L2为单键或–C(O)–；
R1为卤素或C1-C8烷基，其中烷基任选地被一个或多个取代基Q取代；
R3为(a)氰基；(b)氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、或硫代吗啉代，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–OR1a、或–NR1aS(O)2R1d；
R4各自独立地为氢或C1-C8烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Q取代；或两个R4基团与其相连的C原子共同形成C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代；
R5为卤素或C1-C8烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Q取代；
RL为氢；
m为整数0或1；
n为整数0或1；
i为整数0或1；并且
R1a、R1b、R1c、R1d和Q各自如本文所定义。
在又一个实施方案中，在式(C)、(D)、或(E)中，
L1为氢或-C(O)R2，其中R2为异丙基、环丙基、或环丁基；
L2为单键或–C(O)–；
R1为氟、氯或甲基；
R3为(a)氰基、氰基甲基苯基氨基、3,3,3-三氟丙酰氨基、甲氧基、或环丙烷磺酰氨基；或(b)氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基、或硫代吗啉代，其各自任选地被一个或两个取代基Q取代，其中Q各自独立地为氧基、氰基、羟基、或C1-C8烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Qa取代；
R4各自独立地为氢或甲基；或两个R4基团与其相连的C原子共同形成环丙基；
R5为氟或甲基；
RL为氢；
m为整数0或1；
n为整数0或1；并且
i为整数0或1。
在又一个实施方案中，在式(C)、(D)、或(E)中，
L1为氢或-C(O)R2，其中R2为异丙基、环丙基、或环丁基；
L2为单键或–C(O)–；
R1为氯或甲基；
R3为(a)氰基、氰基甲基苯基氨基、3,3,3-三氟丙酰氨基、甲氧基、或环丙烷磺酰氨基；或(b)氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基、或硫代吗啉代，其各自任选地被一个或两个取代基Q取代，其中Q各自独立地为氧基、氰基、羟基、或甲基；
R4各自独立地为氢或甲基；或两个R4基团与其相连的C原子共同形成环丙基；
R5为氟或甲基；
RL为氢；
m为整数0或1；
n为整数0或1；并且
i为整数0或1。
在又一个实施方案中，在式(C)、(D)、或(E)中，
L1为氢；
L2为单键或–C(O)–；
R1为氟、氯或甲基；
R3为氰基、2-氰基甲基苯基氨基、3,3,3-三氟丙酰氨基、3-羟基吡咯烷-1-基、(R)-3-羟基吡咯烷-1-基、(S)-3-羟基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-氰基哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、甲氧基、3,3-二甲基氮杂环丁-1-基、或环丙烷磺酰氨基；
R4各自独立地为氢或甲基；或两个R4基团与其相连的C原子共同形成环丙基；
R5为氟或甲基；
RL为氢；
m为整数0或1；
n为整数0或1；并且
i为整数0或1。
在又一个实施方案中，在式(C)、(D)、或(E)中，
L1为-C(O)R2，其中R2为异丙基、环丙基、或环丁基；
L2为单键或–C(O)–；
R1为氟、氯或甲基；
R3为氰基、2-氰基甲基苯基氨基、3,3,3-三氟丙酰氨基、3-羟基吡咯烷-1-基、(R)-3-羟基吡咯烷-1-基、(S)-3-羟基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-氰基哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、甲氧基、3,3-二甲基氮杂环丁-1-基、或环丙烷磺酰氨基；
R4各自独立地为氢或甲基；或两个R4基团与其相连的C原子共同形成环丙基；
R5为氟或甲基；
RL为氢；
m为整数0或1；
n为整数0或1；并且
i为整数0或1。
在又一个实施方案中，本文提供式(F)的化合物：
或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药；其中R1、R3、R4、R5、L2、m、n和i各自如本文所定义；在一个实施方案中，R3为杂环基，其任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代；在另一个实施方案中，R3为4-、5-、或6-元杂环基，其各自任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代；在又一个实施方案中，R3为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、或硫代吗啉代，其各自任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代；在又一个实施方案中，R3为3,3-二甲基氮杂环丁基或1,1-二氧代硫代吗啉代。
在又一个实施方案中，本文提供式(G)的化合物：
或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药；其中R1、R3、R4、R5、L2、m、n和i各自如本文所定义；在一个实施方案中，R3为杂环基，其任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代；在另一个实施方案中，R3为4-、5-、或6-元杂环基，其各自任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代；在又一个实施方案中，R3为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、或硫代吗啉代，其各自任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代；在又一个实施方案中，R3为3,3-二甲基氮杂环丁基或1,1-二氧代硫代吗啉代。
在又一个实施方案中，本文提供式(H)的化合物：
或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药；其中R1、R3、R4、R5、L2、m、n和i各自如本文所定义；在一个实施方案中，R3为杂环基，其任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代；在另一个实施方案中，R3为4-、5-、或6-元杂环基，其各自任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代；在又一个实施方案中，R3为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、或硫代吗啉代，其各自任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代；在又一个实施方案中，R3为3,3-二甲基氮杂环丁基或1,1-二氧代硫代吗啉代。
在又一个实施方案中，本文提供式(I)的化合物：
或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药，其中：
L1选自氢和-C(O)R2；
L2选自单键、-O-、-NR6-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONR6-、-NR6CO-、-S(O)2-、-NR6SO2-、和-S(O)2NR6-；
m为选自0至6的整数；
n为选自0、1、2、或3的整数；
i为选自0、1、2、3、或4的整数；
R1在每次出现时独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、羟基、硝基、酰基、硫基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、酰基氨基、烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、和取代或未取代的杂环基；
R3选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、羟基、-OR7、-N(R6)2、-COR7、和-CON(R6)2；
R4在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、烯基、炔基、酰基、酰基氨基、羧基、氰基、酰氨基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中允许任选地用1至4个R8取代；或者可选地2个R4基团共同形成3至9元环，其任选地包含独立地选自N、O和S的1至4个杂原子，并且任选地用1-5个R8取代；
R5在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、羟基、硝基、酰基、硫基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、酰基氨基、烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基、亚磺酰基、磺酰基、氨基磺酰基、磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R6在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者可选地两个R6共同形成3至9元环，其任选地包含独立地选自N、O和S的1至4个杂原子，并且任选地被1-5个R8取代；
R7选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R8在每次出现时独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、酰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、氨基、氰基、硝基、羧基、-C(＝O)OR9、三氟甲氧基、羟基、巯基、-OR9、-SR9、-C(＝O)NRaRb、-NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2R9、-NRaC(＝O)R9、和-OC(＝O)R9；
R9在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；并且
Ra和Rb各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基、或可选地Ra和Rb共同形成任选取代的3-6元环，其可任选地包含独立地选自N、O和S的一个或两个杂原子。
在一个实施方案中，在式(I)中：
L1选自氢和-C(O)R2；
L2选自单键、-O-、-NR6-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONR6-、-NR6CO-、-S(O)2-、-NR6SO2-、和-S(O)2NR6-；
m为选自0至6的整数；
n为选自0、1、2、或3的整数；
i为选自0、1、2、3、或4的整数；
R1在每次出现时独立地选自卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、氰基、羟基、硝基、酰基、硫基、C1-C8硫代烷氧基、C6-C10硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、酰基氨基、C1-C8烷氧基、氨基、C1-C8烷基氨基、C6-C10芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、氨基磺酰基、磺酰基、羧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-C1-C8烷基、杂环基、杂环基-C1-C8烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C8烷基、杂芳基、和杂芳基-C1-C8烷基；
R2选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、和取代或未取代的杂环基；
R3选自氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-C1-C8烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C8烷基、杂环基、杂环基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C6-C10芳氧基、杂芳氧基、C1-C8烷硫基、C6-C10芳硫基、杂芳硫基、氰基、羟基、-OR7、-N(R6)2、-COR7、和-CON(R6)2；
R4在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、酰基氨基、羧基、氰基、酰氨基、氨基、C1-C8烷基氨基、C6-C10芳基氨基、杂芳基氨基、C1-C8烷氧基、C6-C10芳氧基、杂芳氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-C1-C8烷基、杂环基、C6-C10芳基和杂芳基，其中允许任选地用1至4个R8取代；或者可选地2个R4共同形成3至9元环，其任选地包含独立地选自N、O和S的1至4个杂原子，并且任选地被1-5个R8取代；
R5在每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、氰基、羟基、硝基、酰基、硫基、C1-C8硫代烷氧基、C6-C10硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、酰基氨基、C1-C8烷氧基、氨基、C1-C8烷基氨基、C6-C10芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基、亚磺酰基、磺酰基、氨基磺酰基、磺酰基、羧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-C1-C8烷基、杂环基、杂环基-C1-C8烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C8烷基；
R6在每次出现时独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、杂环基、C6-C10芳基和杂芳基，或者可选地两个R6共同形成3至9元环，其任选地包含独立地选自N、O和S的1至4个杂原子，并且任选地被1-5个R8取代；
R7选自C3-C10环烷基、杂环基、C6-C10芳基和杂芳基；
R8在每次出现时独立地选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、酰基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、杂环基、杂环基-C1-C8烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C8烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C8烷基、卤素、氨基、氰基、硝基、羧基、-C(＝O)OR9、三氟甲氧基、羟基、巯基、-OR9、-SR9、-C(＝O)NRaRb、-NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2R9、-NRaC(＝O)R9、和-OC(＝O)R9；
R9在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环基、C6-C10芳基、或杂芳基；并且
Ra和Rb各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基、或可选地Ra和Rb共同形成任选取代的3至6元环，其任选地包含独立地选自N、O和S的一个或两个杂原子。
在一个实施方案中，本文提供选自以下的化合物：
和其同位素变体；和其药物可接受的盐、溶剂化物和前药。
在另一个实施方案中，本文提供选自以下的化合物：
和其同位素变体；和其药物可接受的盐、溶剂化物和前药。
在又一个实施方案中，本文提供选自以下的化合物：
和其同位素变体；和其药物可接受的盐、溶剂化物和前药。
本文提供的化合物旨在包含所有可能的立体异构体，除非指明特定立体化学。当本文提供的化合物含有烯基基团，所述化合物可作为几何顺式/反式(或Z/E)异构体中的一个或其混合物存在。当结构异构体为可互换的，所述化合物可作为单独的互变异构体或互变异构体的混合物存在。其可表现为含有例如亚氨基、酮基、或肟基的化合物的质子互变异构的形式；或含有芳族部分的化合物的所谓化合价互变异构的形式。由此可见单独的化合物可表现出多于一种类型的异构现象。
本文提供的化合物可为对映异构体纯的，例如单一对映异构体或单一非对映异构体，或为立体异构体的混合物，例如对映异构体的混合物，例如，两种对映异构体的外消旋混合物；或两种以上的非对映异构体的混合物。这样，本领域技术人员将理解对于在体内进行差向异构化的化合物，化合物以其(R)型施用与化合物以其(S)型施用是相同的。制备/分离单独对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯的前体合成、从非手性起始材料的不对称合成、或拆分对映异构体混合物，例如手性色谱、重结晶、拆分、形成非对映异构体盐、或衍生为非对映异构体加合物后分离。
当本文提供的化合物含有酸或碱部分，其也可以以药物可接受的盐提供。参见，Berge等人,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；和Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,and Use；Stahl和Wermuth编辑；Wiley-VCH和VHCA:Zurich,Switzerland,2002。
制备药物可接受的盐使用的合适的酸包括但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、已二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、已酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸(cyclamic acid)、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸(lactobionic acid)、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲基磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、亚甲基双羟萘酸(pamoic acid)、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖二酸(saccharic acid)、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、十一碳烯酸、和戊酸。在一些实施方案中，本文提供的化合物的药物可接受的盐为所述化合物的樟脑磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、或硫酸盐。
制备药物可接受的盐使用的合适的碱包括但不限于无机碱，例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌、或氢氧化钠；和有机碱，例如伯胺、仲胺、叔胺、季胺、脂族胺和芳族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、胆碱、二甲基乙醇胺(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环(quinuclidine)、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇、和氨基丁三醇。
本文提供的化合物也可以以前药提供，其为例如式I的化合物的功能性衍生物，且在体内容易转化为母体化合物。前药一般为有用的，因为在一些情况下，其比母体化合物更易于施用。例如，其通过口服时可以是生物可利用的，而母体化合物则不是。前药也可在药物组合物中具有比母体化合物改善的溶解性。前药可通过包括酶法和代谢水解等的多种机制转化为母体药物。参见，Harper,Progress in Drug Research 1962,4,221-294；Morozowich等人in Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs andAnalogs；Roche编辑,APHA Acad.Pharm.Sci.:1977；Gangwar等人,Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs,1977,409-421；Bundgaard,Arch.Pharm.Chem.1979,86,1-39；Farquhar等人,J.Pharm.Sci.1983,72,324-325；Wernuthin Drug Design:Fact or Fantasy；Jolles等人编辑；Academic Press:London,1984；pp47-72；Design of Prodrugs；Bundgaard等人编辑；Elsevier:1985；Fleisher等人,MethodsEnzymol.1985,112,360-381；Stella等人,Drugs 1985,29,455-473；BioreversibleCarriers in Drug in Drug Design,Theory and Application；Roche编辑；APHAAcad.Pharm.Sci.:1987；Bundgaard,Controlled Drug Delivery 1987,17,179-96；Waller等人,Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497-507；Balant等人,Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.1990,15,143-53；Freeman等人,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1991,875-877；Bundgaard,Adv.Drug Delivery Rev.1992,8,1-38；Nathwani和Wood,Drugs1993,45,866-94；Friis和Bundgaard,Eur.J.Pharm.Sci.1996,4,49-59；Fleisher等人,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130；Sinhababu和Thakker,Adv.Drug DeliveryRev.1996,19,241-273；Taylor,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,131-148；Gaignault等人,Pract.Med.Chem.1996,671-696；Browne,Clin.Neuropharmacol.1997,20,1-12；Valentino和Borchardt,Drug Discovery Today 1997,2,148-155；Pauletti等人,Adv.Drug.Delivery Rev.1997,27,235-256；Mizen等人,Pharm.Biotech.1998,11,345-365；Wiebe和Knaus,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,63-80；Tan等人,Adv.DrugDelivery Rev.1999,39,117-151；Balimane和Sinko,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,183-209；Wang等人,Curr.Pharm.Design 1999,5,265-287；Han等人,AAPS Pharmsci.2000,2,1-11；Asgharnejad in Transport Processes in Pharmaceutical Systems；Amidon等人编辑；Marcell Dekker:2000；pp 185-218；Sinha等人,Pharm.Res.2001,18,557-564；Anand等人,Expert Opin.Biol.Ther.2002,2,607-620；Rao,Resonace 2003,19-27；Sloan等人,Med.Res.Rev.2003,23,763-793；Patterson等人,Curr.Pharm.Des.2003,9,2131-2154；Hu,IDrugs 2004,7,736-742；Robinson等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004,101,14527-14532；Erion等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,312,554-560；Fang等人,Curr.Drug Discov.Technol.2006,3,211-224；Stanczak等人,Pharmacol.Rep.2006,58,599-613；Sloan等人,Pharm.Res.2006,23,2729-2747；Stella等人,Adv.DrugDeliv.Rev.2007,59,677-694；Gomes等人,Molecules 2007,12,2484-2506；Krafz等人,ChemMedChem 2008,3,20-53；Rautio等人,AAPS J.2008,10,92-102；Rautio等人,Nat.Rev.Drug.Discov.2008,7,255-270；Pavan等人,Molecules,2008,13,1035-1065；Sandros等人,Molecules 2008,13,1156-1178；Singh等人,Curr.Med.Chem.2008,15,1802-1826；Onishi等人,Molecules,2008,13,2136-2155；Huttunen等人,Curr.Med.Chem.2008,15,2346-2365；和Serafin等人,Mini Rev.Med.Chem.2009,9,481-497。
合成方法
本文提供的化合物可以通过任何本领域技术人员公知的任何方法制备、分离或获得。
作为实例，本文提供的化合物可以如方案I所示制备，其中R1、R2、R3、R4、R5、L2、m、n和i各自如本文所定义。在碱(例如，三乙胺)的存在下，化合物I-1中的羧酸向化合物I-2中Boc保护的胺的转变受DPPA的影响。使用三氟乙酸将化合物I-2的Boc基团脱保护，然后通过酰化形成化合物I-3。在催化剂(例如Pd(dppf)2Cl2)的存在下硼酸频哪醇酯I-4与溴化物I-3的Suzuki偶联得到化合物I-6。
本文提供的化合物也可如方案II所示制备，其中R1、R2、R3、R4、R5、L2、m、n和i各自如本文所定义。在作为催化剂的B2(pin)2和Pd(dppf)2Cl2的存在下处理溴化物I-3和I-5得到化合物I-6。
方案I
a)DPPA/Et3N；b)TFA；c)R2C(O)Cl/Et3N；d)Pd(dppf)Cl2/K2CO3。
方案II
e)B2(pin)2/Pd(dppf)Cl2。
本文提供的化合物的合成使用的起始材料为商购可得或可以容易地制备。例如硼酸频哪醇酯I-4的合成可见于，例如第8,853,240号美国专利；其公开内容在此全部引用以作参考。
药物组合物
在一个实施方案中，本文提供药物组合物，其含有(i)作为活性成分的本文提供的化合物，例如式(A)至(I)任一项的化合物，或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药；和(ii)药物可接受的赋形剂。
合适的药物可接受的赋形剂为本领域技术人员熟知。特定赋形剂是否适合加入本文提供的药物组合物取决于多种本领域熟知的因素，包括但不限于给药方法。例如，口服剂型例如片剂的药物组合物可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适合性也可取决于药物组合物中的具体活性成分。例如，活性成分的分解可通过赋形剂例如乳糖加快。含有伯胺或仲胺的活性成分对这样的加速分解特别敏感。因此本文提供含有少量(即使含有)乳糖或者其他单糖或二糖的药物组合物。如在本文中使用的，术语“无乳糖”意为存在乳糖的量(即使含有)不足以实质性增加本文提供的药物组合物中的活性成分的分解速率。
本文提供的化合物可单独施用，或与一种或多种本文提供的其他化合物组合施用。含有本文提供的化合物的药物组合物可以配制为口服、肠胃外和局部给药的多种剂型，所述本文提供的化合物例如式(A)至(I)任一项的化合物，或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药。所述药物组合物也可以配制为改良释放剂型和胃潴留剂型，所述改良的释放剂型包括延迟、延长、延缓、持续、脉冲、控制、加速、快速、靶向、程序化释放。这些剂型可根据本领域技术人员公知的常规方法和技术制备。参见，例如，Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,同上(supra)；Modified-Release Drug Delivery Technology,第2版；Rathbone等人编辑；CRC Press:2008。
在一个实施方案中，所述药物组合物以口服的剂型提供，其包括(i)本文提供的化合物，例如式(A)至(I)任一项中的化合物，或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；以及其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药；和(ii)药物可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，所述药物组合物以肠胃外给药的剂型提供，其包括(i)本文提供的化合物，例如式(A)至(I)任一项中的化合物，或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；以及其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药；和(ii)药物可接受的赋形剂。
在又一个实施方案中，所述药物组合物以局部给药的剂型提供，其包括(i)本文提供的化合物，例如式(A)至(I)任一项的化合物，或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；以及其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药；和(ii)药物可接受的赋形剂。
本文提供的药物组合物可以以单位剂型(unit-dosage)或多剂型(multiple-dosage form)提供。如在本文中使用的，单位剂型指的是如本领域公知的适合向对象给药并且独立包装的物理上离散的单元。各单位剂量含有预定量的足以产生想要的治疗效果的活性成分，其与要求的药物赋形剂结合。单位剂型的实例包括安瓿、注射器和单独包装的片剂和胶囊。例如，在包装的片剂或胶囊中100mg单位剂量含有约100mg的活性成分。单位剂型可以其部分或多个施用。多剂型为多个相同的单位剂型包装在单个容器中，以分离的单位剂型施用。多剂型的实例包括小瓶(vial)、片剂或胶囊第瓶、或者品脱或加仑的瓶。
本文提供的药物组合物可以一次或以时间间隔多次施用。应理解精确的剂量和治疗时间可随治疗对象的年龄、体重和状态变化，并且可使用已知试验方案或通过外推法从体内或体外试验或诊断数据经验性地确定。应进一步理解，对任何特定个体，具体剂量方案应根据施用或管理所述药物组合物的施用的人员的个体需要和专业判断随时间调整。
A.口服
用于口服的本文提供的药物组合物可以以口服用固体、半固体或液体剂型提供。如本文所使用的，口服也包括含服、舌部或舌下施用。合适的口服剂型包括但不限于片剂、速溶片、咀嚼片、胶囊剂、丸剂、条剂(strips)、口含片(troches)、糖锭(lozenges)、锭剂(pastilles)、扁囊剂、颗粒剂、医用咀嚼胶、散装粉剂、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、口腔气雾剂、溶液剂、乳液剂、悬浮液剂、薄片剂(wafer)、散剂(sprinkles)、酏剂和糖浆剂。除所述活性成分，所述药物组合物可含有一种或多种药物可接受赋形剂，包括但不限于粘合剂、填料、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂(glidant)、着色剂、染料泳移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮和分散剂、防腐剂、溶剂、非水液体、有机酸和二氧化碳源。
粘合剂或成粒剂(granulator)赋予片剂内聚性以确保压缩后片剂保持完整。合适的粘合剂或成粒剂包括但不限于淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预凝胶化的淀粉(例如STARCH)；明胶；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜(molasses)和乳糖；天然和合成的胶，例如阿拉伯胶、海藻酸、藻酸盐、爱尔兰藓提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、茄替胶(ghatti gum)、洋车前子壳粉亲水胶(mucilage of isabgol husk)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸镁铝(Veegum)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉末状黄蓍胶和瓜尔胶；纤维素，例如乙基纤维素、乙酸纤维素酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，例如 CL-611、 PH-101、 PH-102、 PH-103、 PH-105、 PH-112、 PH-113、 PH-200、 PH-301、 PH-302、 RC-501、 RC-581、和 RC-591；和其混合物。合适的填料包括但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂(dextrate)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化的淀粉，和其混合物。本文提供的药物组合物中的粘合剂或填料的量根据制剂类型而不同，且对于本领域普通技术人员是易于辨识的。本文提供的药物组合物可含有约50重量％至约99重量％的粘合剂或填料。
合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉末化的糖。一些稀释剂，例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，当以足够的量存在时，可给一些压缩片剂赋予允许通过咀嚼在口中崩解的性质。所述压缩的片剂可用作可咀嚼片剂。本文提供的药物组合物中的稀释剂的量根据制剂类型而不同，且对于本领域普通技术人员是易于辨识的。本文提供的药物组合物可含有约10重量％至约99重量％的稀释剂。
合适的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；藻酸；胶，例如瓜尔胶和硅酸镁铝HV；柑桔浆；交联纤维素，例如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，例如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，例如羟乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)；波拉克林钾(polacrilinpotassium)；淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预凝胶化的淀粉；粘土；藻胶(aligns)；和其混合物。本文提供的药物组合物中的崩解剂的量根据制剂类型而不同，且对于本领域普通技术人员是易于辨识的。本文提供的药物组合物可含有约0.5重量％至约15重量％或约1重量％至约5重量％的崩解剂。
合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇，例如山萮酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松；二氧化硅或硅胶，例如200和CAB-O-和其混合物。本文提供的药物组合物中的润滑剂的量根据制剂类型而不同，且对于本领域普通技术人员是易于辨识的。本文提供的药物组合物可含有约0.1重量％至约5重量％的润滑剂。
合适的助流剂包括但不限于胶体二氧化硅、CAB-O-和无石棉滑石。合适的着色剂包括但不限于任何经批准和认证的水溶性FD&C染料、悬浮在氧化铝水合物上的水不溶性FD&C染料、色淀，和其混合物。色淀是水溶性染料的不溶形式，其通过将水溶性染料吸附到重金属的水合氧化物上形成。合适的调味剂包括但不限于从植物例如水果提取的天然调味剂，和产生愉悦味觉的化合物的合成共混物，例如胡椒薄荷和水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人工甜味剂，例如糖精和阿斯巴甜。合适的乳化剂包括但不限于明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80(80)和三乙醇胺油酸酯。合适的悬浮剂和分散剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝、阿拉伯胶、碳甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的防腐剂包括但不限于甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸添加剂、苯甲酸钠和醇。合适的润湿剂包括但不限于单硬脂酸丙二醇酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯基月桂基醚。合适的溶剂包括但不限于甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。合适的在乳液中使用的非水液体包括但不限于矿物油和棉籽油。合适的有机酸包括但不限于柠檬酸和酒石酸。合适的二氧化碳源包括但不限于碳酸氢钠和碳酸钠。
应理解很多赋形剂可提供很多功能，甚至在同一制剂中。
用于口服的本文提供的药物组合物可以以压缩的片剂、片剂研磨物、可咀嚼糖锭、速溶片剂、复压片剂、肠溶包衣片剂、或糖包衣片剂或薄膜包衣片剂提供。肠溶包衣片剂为涂覆有抵抗胃酸作用但在肠道中溶解或崩解的物质的压缩片剂，因此保护活性成分免受胃部酸性环境影响。肠溶包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶(shellac)、氨化虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素(cellulose acetate phthalate)。糖包衣片剂为糖包衣包覆的压缩片剂，其可有益于掩盖令人不悦的味道或气味，并且保护片剂中的活性成分或赋形剂免于氧化。薄膜包衣片剂为水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压缩片剂。薄膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。薄膜包衣和糖包衣赋予相同的一般特征。复压片为由多于一个压缩循环制备的压缩片剂，其包括分层片剂和压缩包衣片剂或干包衣片剂。
片剂剂型可由粉末、晶体或颗粒形式的活性成分单独、或与一种或多种本文描述的赋形剂制备，本文描述的赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控制释放聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。调味剂或甜味剂在可咀嚼片剂或糖锭的制剂中特别有用。
口服的本文提供的药物组合物可以以软或硬胶囊提供，其可由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制备。硬明胶胶囊，也称作干填充胶囊(DFC)，由两个部分组成，一个在另一个上面滑动，因此完全包围了活性成分。软弹性胶囊(SEC)为软的球形壳，例如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似多元醇而增塑。软明胶胶囊壳包含防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂为本文描述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可包封在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括碳酸丙烯酯、植物油或三甘油酯中的溶液和悬浮液。含有所述溶液的胶囊可如第4,328,245号美国专利、第4,409,239号美国专利和第4,410,545号美国专利中描述的制备。所述胶囊还可如本领域技术人员公知地包衣，以改进或维持活性成分的溶解。
用于口服的本文提供的药物组合物可以液体或半固体剂型提供，包括乳液、溶液、悬浮液、酏剂和糖浆。乳液为两相系统，其中一种液体以小球状分散在另一液体中，其可为水包油或油包水。所述乳液可包括药物可接受的非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液可包括药物可接受悬浮剂和防腐剂。水醇溶液可包含药物可接受缩醛，例如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙缩醛；和具有一个或多个羟基的水混溶性溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂为澄清的、增甜的水醇溶液。糖浆为糖如蔗糖的浓缩水溶液，且也可含有防腐剂。对于液体剂型，例如聚乙二醇中的溶液可用足以测量的量的药物可接受液体载体如水稀释以便给药。
其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于含有本文提供的活性成分和二烷基化单-或聚-亚烷基二醇的那些，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚，其中数字“350”、“550”和“750”分别指聚乙二醇的近似数均分子量(Mn)。这些剂型可进一步含有一种或多种抗氧化剂，例如丁基羟基甲苯(butylated hydroxytoluene，BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、对苯二酚、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐(酯)、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸和其酯、以及二硫代氨基甲酸盐(酯)。
用于口服的本文提供的药物组合物也可以以脂质体、胶束(micelle)、微球体或纳米系统的形式提供。胶束剂型可如第6,350,458号美国专利中的描述制备。
用于口服的本文提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾的颗粒或粉末提供，以重构为液体剂型。非泡腾颗粒或粉末中使用的药物可接受赋形剂可包含稀释剂、甜味剂和/或润湿剂。泡腾颗粒或粉末中使用的药物可接受赋形剂包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和调味剂可在本文描述的所有剂型中使用。
用于口服的本文提供的药物组合物可以配制为立即释放剂型，或包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向、和程序化释放剂型的改良释放剂型。
B.肠胃外给药
本文提供的药物组合物可通过注射、输注或植入在肠胃外施用以局部或全身给药(systemic administration)。如在本文中使用的，肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内、膀胱内、和皮下给药。
肠胃外给药的本文提供的药物组合物可以配制为适合肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、悬浮液、乳液、胶束、脂质体、微球体、纳米系统和适合在注射前在液体中形成溶液或悬浮液的固体剂型。所述剂型可根据药物科学领域技术人员公知的常规方法制备(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,同上)。
肠胃外给药的药物组合物可包括一种或多种药物可接受的赋形剂，包括但不限于水性运载体、水混溶运载体、非水性运载体、抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解性增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
合适的水性运载体包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格注射液、等渗右旋糖注射液、灭菌水注射液、以及右旋糖和乳酸化林格注射液。合适的非水性运载体包括但不限于植物来源的固定油(fixed oils)、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、胡椒薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、椰子油的中链甘油三酯和棕榈籽油(palm seed oil)。合适的水混溶载体包括但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
合适的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞制剂(mercurials)、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞(thimerosal)、苯扎氯铵(例如，苄索氯铵(benzethonium chloride))、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、以及山梨酸。合适的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂为本文描述的那些，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合适的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。合适的悬浮剂和分散剂为本文描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂为本文描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯和三乙醇胺油酸酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精
当将本文提供的药物组合物配制为用于多剂量给药时，多剂量肠胃外制剂必须含有抑制细菌和抑制真菌浓度的抗微生物剂。所有肠胃外制剂必须如本领域公知和实践的那样无菌。
在一个实施方案中，用于肠胃外给药的药物组合物以随时可用的无菌溶液提供。在另一个实施方案中，药物组合物以包括冻干粉末或皮下片剂(hypodermic tablet)的无菌干燥可溶产品提供以在使用前与运载体重构。在又一个实施方案中，药物组合物以随时可用的无菌悬浮液提供。在又一个实施方案中，药物组合物以无菌干燥不可溶产品提供，以在使用前与运载体重构。在又一个实施方案中，药物组合物以随时可用的无菌乳液提供。
用于肠胃外给药的本文提供的药物组合物可以配制为立即释放剂型，或者包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向、和程序化释放剂型的改良释放剂型。
用于肠胃外给药的本文提供的药物组合物可以配制为悬浮液、固体、半固体或触变液体以作为植入贮库(implanted depot)给药。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物分散在固体内部基质中，其被不溶于体液但允许药物组合物的活性成分穿过其扩散的外部聚合物膜包围。
合适的内部基质包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的和未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物，例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原蛋白、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
合适的外部聚合物膜包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙基酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯，与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的氯乙烯共聚物，聚离物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元聚合物和乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物。
C.局部给药
本文提供的药物组合物可向皮肤、孔道(orifices)或粘膜局部地给药。如在本文中使用的，局部给药包括皮(内)、结膜、颅内、眼内、眼部、耳、透皮、鼻、阴道、尿道、呼吸(respiratory)和直肠给药。
本文提供的药物组合物可被配制成适合用于产生局部或全身效果的局部给药的任何剂型，包括乳液、溶液、悬浮液、乳膏、凝胶、水凝胶、软膏、扑粉、敷料、酏剂、洗液、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫体、薄膜、气溶胶、冲洗液(irrigations)、喷雾剂、栓剂、绷带和皮肤贴剂。本文提供的药物组合物的局部制剂还可以包含脂质体、胶束、微球、纳米系统及其混合物。
适用于本文提供的局部制剂的药物可接受载体和赋形剂包括但不限于水性运载体、水混溶性运载体、非水性运载体、抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解性增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、渗透促进剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。
药物组合物还可以通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法(phonophoresis)、超声波导入法(sonophoresis)、或微针或无针注射例如POWDERJECTTM和BIOJECTTM进行局部施用。
本文提供的药物组合物可以以软膏、乳膏和凝胶的形式提供。合适的软膏运载体包括含油或烃类运载体，包括猪油、苯甲酸猪油、橄榄油、棉籽油和白凡士林；可乳化或吸收运载体，如亲水性凡士林、硫酸羟基甘油三硬脂酸酯(hydroxystearin sulfate)和无水羊毛脂；水去除性运载体，如亲水性软膏；水溶性软膏运载体，包括不同分子量的聚乙二醇；乳液运载体，油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,同上)。这些运载体是软化剂，但通常需要加入抗氧化剂和防腐剂。
合适的乳膏基质可以是水包油或油包水。合适的乳膏运载体可以是可水洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相也称为“内部”相，其通常由凡士林和脂肪醇如鲸蜡醇或硬脂醇组成。水相通常(虽然不一定)超过油相的体积，且通常含有保湿剂(humectant)。乳膏制剂中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。
凝胶是半固体、悬浮型系统。单相凝胶含有基本均匀分布在液体载体中的有机大分子。合适的胶凝剂包括但不限于交联的丙烯酸聚合物，如卡波姆(carbomer)、羧基聚烯烃(carboxypolyalkylene)和亲水性聚合物如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；胶，如黄蓍胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以加入分散剂如醇或甘油，或通过研磨、机械混合和/或搅拌来分散胶凝剂。
本文提供的药物组合物可以直肠、尿道、阴道或阴道周围以栓剂、子宫托(pessary)、含药杆剂(bougy)、泥敷剂(poultice)或巴布剂(cataplasm)、糊剂、粉剂、敷料、乳膏、膏药(plaster)、避孕剂、软膏、溶液、乳液、悬浮液、棉塞、凝胶、泡沫体、喷雾剂或灌肠剂的形式施用。这些剂型可以使用如上述Remington：The Science and Practice ofPharmacy所述的常规方法制备。
直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入身体孔道的固体，其在常温下是固体，但在体温下熔化或软化以在孔道内释放活性成分。在直肠和阴道栓剂中使用的药物可接受载体包括产生体温附近的熔点的碱或运载体如硬化剂等；和本文所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的运载体包括但不限于可可脂(可可豆油(theobroma oil))，甘油-明胶，碳蜡(聚氧乙烯二醇)，鲸蜡，石蜡，白蜡和黄蜡，以及脂肪酸的单、二和三酸甘油酯的适当混合物，和水凝胶，例如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯和聚丙烯酸；也可以使用多种载体的组合。直肠和阴道栓剂可以通过压缩或成形来制备。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2g至约3g。
本文提供的药物组合物可以以溶液、悬浮液、软膏、乳液、成胶溶液、溶液用粉末、凝胶、眼插入剂和植入物的形式眼部给药。
本文提供的药物组合物可以鼻内给药或通过吸入施用至呼吸道。药物组合物可以以气溶胶或溶液的形式提供，其使用加压容器、泵、喷射器(spray)、雾化器(atomizer)，例如使用电流体动力学产生细雾的雾化器，或喷雾器(nebulizer)，单独或与合适的推进剂如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷组合输送。药物组合物也可以提供为单独使用或与惰性载体如乳糖或磷脂组合作为用于吹入的干燥粉末；以及鼻滴。对于鼻内使用，粉末可以包括生物粘附剂，包括几丁聚糖或环糊精。
用于加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器中的溶液或悬浮液可配制成包含乙醇，含水乙醇或用于分散、增溶或延长活性成分释放的合适的替代试剂；作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
本文提供的药物组合物可以被微粉化至适于通过吸入输送的尺寸，例如约50微米以下，或约10微米以下。这样尺寸的颗粒可以使用本领域技术人员公知的粉碎方法来制备，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工以形成纳米颗粒、高压均化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊、泡罩(blisters)和药筒可以配制成含有本文提供的药物组合物的粉末混合物；合适的粉末基料，如乳糖或淀粉；和性能改良剂，例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或一水合物的形式。其他合适的赋形剂或载体包括但不限于右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。本文提供的用于吸入/鼻内给药的药物组合物还可包含合适的调味剂，例如薄荷醇和左薄荷脑(levomenthol)；和/或甜味剂，例如糖精和糖精钠。
本文提供的用于局部给药的药物组合物可以配制成立即释放，或者包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序化释放的改良释放。
D.改良的释放
本文提供的药物组合物可以配制成改良释放剂型。如本文中使用的，术语“改良释放”指当通过相同途径施用时，活性成分的释放速率或释放位置与立即剂型不同的剂型。改良释放剂型包括但不限于延迟、延长、延缓、持续、脉冲、控制、加速和快速、靶向、程序化释放，和胃潴留剂型。改良释放剂型中的药物组合物可以使用本领域技术人员公知的多种改良的释放装置和方法来制备，包括但不限于基质控制释放装置、渗透控制释放装置、多元控制释放装置、离子交换树脂、肠溶衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。活性成分的释放速率也可以通过改变活性成分的颗粒尺寸和多态性来改进。
改良释放的实例包括但不限于以下描述的那些：第3,845,770号美国专利、第3,916,899号美国专利、第3,536,809号美国专利、第3,598,123号美国专利、第4,008,719号美国专利、第5,674,533号美国专利、第5,059,595号美国专利、第5,591,767号美国专利、第5,120,548号美国专利、第5,073,543号美国专利、第5,639,476号美国专利、第5,354,556号美国专利、第5,639,480号美国专利、第5,733,566号美国专利、第5,739,108号美国专利、第5,891,474号美国专利、第5,922,356号美国专利、第5,958,458号美国专利、第5,972,891号美国专利、第5,980,945号美国专利、第5,993,855号美国专利、第6,045,830号美国专利、第6,087,324号美国专利、第6,113,943号美国专利、第6,197,350号美国专利、第6,248,363号美国专利、第6,264,970号美国专利、第6,267,981号美国专利、第6,270,798号美国专利、第6,375,987号美国专利、第6,376,461号美国专利、第6,419,961号美国专利、第6,589,548号美国专利、第6,613,358号美国专利、第6,623,756号美国专利、第6,699,500号美国专利、第6,793,936号美国专利、第6,827,947号美国专利、第6,902,742号美国专利、第6,958,161号美国专利、第7,255,876号美国专利、第7,416,738号美国专利、第7,427,414号美国专利、第7,485,322号美国专利、Bussemer等人,Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.2001,18,433-458；Modified-Release Drug Delivery Technology,同上；Maroni等人,Expert.Opin.Drug Deliv.2005,2,855-871；Shi等人,Expert Opin.Drug Deliv.2005,2,1039-1058；Polymers in Drug Delivery；Ijeoma等人编辑；CRC Press:2006；Badawy等人,J.Pharm.Sci.2007,9,948-959；Conway,Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2008,2,1-8；Gazzaniga等人,Eur.J.Pharm.Biopharm.2008,68,11-18；Nagarwal等人,Curr.DrugDeliv.2008,5,282-289；Gallardo等人,Pharm.Dev.Technol.2008,13,413-423；Chrzanowski,AAPS PharmSciTech.2008,9,635-638；Chrzanowski,AAPSPharmSciTech.2008,9,639-645；Kalantzi等人,Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2009,3,49-63；Saigal等人,Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2009,3,64-70；and Roy等人,J.Control Release 2009,134,74-80。
1.基质控制释放装置
本文提供的改良释放剂型中的药物组合物可以使用本领域技术人员公知的基质控制释放装置制造。参见，Takada等人in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery；Mathiowitz编辑；Wiley:1999；Vol 2。
在一些实施方案中，本文提供的改良释放剂型中的药物组合物使用溶蚀性基质(erodible matrix)装置配制，所述溶蚀性基质装置为水溶胀性的、溶蚀性的或可溶性的聚合物，包括但不限于合成聚合物和天然存在的聚合物和衍生物，例如多糖和蛋白质。
用于形成溶蚀性基质的材料包括但不限于几丁质(chitin)、几丁聚糖(chitosan)、右旋糖酐、支链淀粉、琼脂胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜胶、茄替胶、瓜尔胶、黄原胶、硬葡聚糖(scleroglucan)、淀粉(如糊精和麦芽糊精)、亲水性胶体(如果胶)、磷脂(如卵磷脂)、藻酸盐、丙二醇藻酸盐、明胶、胶原、纤维素(如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯(HPMCAT)和乙基羟乙基纤维素(EHEC))、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)、聚交酯、L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物、可降解乳酸-乙醇酸共聚物、聚-D-(-)-3-羟基丁酸、和丙烯酸衍生物(例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物(trimethylaminoethyl)methacrylate chloride)的均聚物和共聚物)。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物使用非溶蚀性基质装置配制。活性成分溶解或分散在惰性基质中，并且一旦施用，主要通过在惰性基质中扩散而释放。适用于非溶蚀性基质装置的材料包括但不限于不溶性塑料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的氯乙烯共聚物，离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元聚合物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、和硅酮碳酸酯共聚物；亲水性聚合物如乙基纤维素、乙酸纤维素、交联聚维酮和交联部分水解的聚乙酸乙烯酯；和脂肪化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。
在基质控制释放系统中，所需的释放动力学可以例如通过使用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的颗粒尺寸、活性成分与聚合物的比例、和组合物中其他赋形剂或载体来控制。
本文提供的改良释放剂型的药物组合物可以通过本领域技术人员公知的方法制备，包括直接压缩、干法或湿法造粒然后压缩、以及熔融造粒然后压缩。
2.渗透控制释放装置
本文提供的改良释放剂型的药物组合物可以使用渗透控制释放装置制备，所述渗透控制释放装置包括但不限于单室系统、双室系统、不对称膜技术(AMT)和挤压芯系统(extruding core system，ECS)。通常，这样的装置具有至少两个部件：(a)含有活性成分的芯；和(b)具有至少一个将芯包封的输送口的半透膜。半透膜控制水从使用的水性环境中向芯的流入，从而通过从输送口挤压引起药物释放。
除活性成分之外，渗透装置的芯任选地包括渗透剂，其产生用于将水从使用环境输送到装置的芯中的驱动力。一类渗透剂是水溶胀性亲水性聚合物，其也称为“渗透聚合物(osmopolymers)”和“水凝胶”。作为渗透剂的合适的水溶胀性亲水聚合物包括但不限于亲水性乙烯基和丙烯酸系聚合物、多糖例如藻酸钙、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、具有疏水单体如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素纳、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非(polycarbophil)、明胶、黄原胶和羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)。
另一类渗透剂是酶原(osmogen)，其能够吸收水以影响周围包衣屏障的渗透压梯度。合适的酶原包括但不限于无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、乙二胺四乙酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；及其混合物。
可以使用不同溶解速率的渗透剂来影响最初从剂型中输送活性成分的快速程度。例如，无定形糖例如MANNOGEMTM EZ可用于在最初几小时内提供更快的输送以迅速产生所需的治疗效果，并逐渐且持续释放剩余量以保持在延长的时间内的治疗或预防效果的所需水平。在这种情况下，以这样的速度释放活性成分以代替代谢和排泄的活性成分的量。
芯还可以包括本文所述的多种其它赋形剂以增强剂型的性能或促进稳定性或加工。
用于形成半透膜的材料包括各种等级的丙烯酸类、乙烯基类、醚类、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，其在生理相关pH下是水可渗透的和水不溶性的，或易于通过化学改性如交联而变为水不溶性的。可用于形成包衣的合适的聚合物的实例包括增塑的、未增塑的和增强的乙酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、CA丙酸酯、硝酸纤维素、纤维素乙酸酯丁酸酯(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、纤维素乙酸偏苯三酸酯(CAT)、CA二甲基氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对甲苯磺酸酯、乙酸琼脂酯、直链淀粉三乙酸酯、β-葡聚糖乙酸酯、β-葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、刺槐豆胶三乙酸酯、羟基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸和酯和聚(甲基丙烯)酸和酯及其共聚物、淀粉、右旋糖酐、糊精、几丁聚糖、胶原、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯基酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中孔基本上填充有气体，并且不被水性介质润湿，但是透水蒸气，如第5,798,119号美国专利中公开的。这种疏水但水蒸气可渗透膜通常由疏水性聚合物如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯基酯和醚、天然蜡、和合成蜡构成。
半透膜上的输送口可以在包衣后通过机械或激光钻孔形成。输送口也可以在原位通过腐蚀水溶性材料的塞子或通过在芯中凹槽(indentation)上的膜的较薄部分的破裂而形成。此外，输送口可以在包衣过程中形成，如在第5,612,059号美国专利和第5,698,220号美国专利公开的不对称膜包衣的情况。
释放的活性成分的总量和释放速率可以基本上通过半透膜的厚度和孔隙度，芯的组成，以及输送口的数量、尺寸和位置进行调节。
渗透控制释放剂型中的药物组合物可进一步包含本文所述的额外的常规赋形剂以促进制剂的性能或加工。
渗透控制释放剂型可以根据本领域技术人员公知的常规方法和技术制备。参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,同上；Santus和Baker,J.Controlled Release 1995,35,1-21；Verma等人,Drug Development and IndustrialPharmacy 2000,26,695-708；和Verma等人,J.Controlled Release 2002,79,7-27。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物配制为AMT控制释放剂型，其包括涂覆包含活性成分和其它药物可接受赋形剂的芯的不对称渗透膜。参见第5,612,059号美国专利和第WO 2002/17918号国际专利申请公布。AMT控制释放剂型可以根据本领域技术人员公知的常规方法和技术制备，包括直接压缩、干法造粒、湿法造粒和浸涂法。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物配制为ESC控制释放剂型，其包括涂覆包含活性成分、羟基乙基纤维素和其它药物可接受赋形剂的芯的渗透膜。
3.多元控制释放(Multiparticulate Controlled Release)装置
本文提供的改良释放剂型中的药物组合物可以制成多元控制释放装置，其包含直径范围约10μm至约3mm，约50μm至约2.5mm、或约100μm至约1mm的多个微粒、颗粒或丸粒。这样的多颗粒(multiparticulates)可以通过本领域技术人员公知的方法制备，所述方法包括湿法和干法造粒、挤出/滚圆、辊式压紧、熔化-冻结(melt-congealing)、以及通过喷涂种核(seed cores)。参见，例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery；Ghebre-Selassie编辑；CRC Press:2010和Pharmaceutical Pelletization Technology；Ghebre-Selassie编辑；CRC Press:1989。
本文所述的其它赋形剂可以与活性成分共混以帮助加工和形成多颗粒。得到的颗粒本身可以构成多颗粒装置，或者可以通过各种成膜材料如肠溶聚合物、水溶胀性和水溶性聚合物涂覆。多颗粒可以进一步加工为胶囊剂或片剂。
4.靶向输送
本文提供的药物组合物还可以配制成靶向待治疗对象的身体的特定组织、受体或其他区域，包括基于脂质体、重封合红细胞(resealed erythrocyte)和抗体的输送系统。实例包括但不限于以下公开的那些：第5,709,874号美国专利、第5,759,542号美国专利、第5,840,674号美国专利、第5,900,252号美国专利、第5,972,366号美国专利、第5,985,307号美国专利、第6,004,534号美国专利、第6,039,975号美国专利、第6,048,736号美国专利、第6,060,082号美国专利、第6,071,495号美国专利、第6,120,751号美国专利、第6,131,570号美国专利、第6,139,865号美国专利、第6,253,872号美国专利、第6,271,359号美国专利、第6,274,552号美国专利、第6,316,652号美国专利、和第7,169,410号美国专利。
使用方法
本文提供的化合物具有作为Janus激酶抑制剂的活性，因此在与Janus激酶活性相关的疾病的治疗中有用。通过抑制Janus激酶，本文提供的化合物用于抑制或调节转录的信号转导子和激活子(STAT)蛋白的磷酸化，从而中断或调节导致细胞功能变化的基因转录。
因此，在一个实施方案中，将所提供的化合物施用于哺乳动物(例如，人)，用于治疗多种病症和失调，包括但不限于治疗、预防或减缓以下的演变：涉及软骨退化，骨和/或关节退化的退化性及相关病症，例如骨关节炎；和/或涉及炎症或免疫应答的病症，例如克罗恩病、类风湿性关节炎、哮喘、鼻炎、牛皮癣、幼年特发性关节炎、结肠炎、炎性肠病、狼疮、内毒素驱动的疾病状态(例如，搭桥手术后并发症或引起例如慢性心脏衰竭的慢性内毒素状态)；涉及软骨更新损伤的疾病，如先天性软骨畸形；与IL6分泌过多相关的疾病，以及移植排斥，例如器官移植排斥。Janus激酶的抑制剂也可用于治疗增生性疾病，如白血病和实体瘤。
在另一个实施方案中，本文提供了一种治疗、预防或改善对象中Janus激酶介导的病症、失调或疾病的一种或多种症状的方法，包括向对象施用本文提供的化合物，例如式(A)至(I)中任一项的化合物，或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药。
在一些实施方案中，Janus激酶介导的病症、失调或疾病是增生性疾病。在一些实施方案中，Janus激酶介导的病症、失调或疾病是炎性疾病。在一些实施方案中，Janus激酶介导的病症、失调或疾病是心血管疾病。在一些实施方案中，Janus激酶介导的病症、失调或疾病是免疫失调。在一些实施方案中，Janus激酶介导的病症、失调或疾病是癌症。在一些实施方案中，Janus激酶介导的病症、失调或疾病是骨关节炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、哮喘、鼻炎、牛皮癣、幼年特发性关节炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病、狼疮、慢性心力衰竭、先天性软骨畸形、脱发、干眼症、移植排斥、白血病或实体瘤。
在一些实施方案中，Janus激酶介导的病症、失调或疾病是JAK1介导的病症、失调或疾病。在一些实施方案中，JAK1介导的病症、失调或疾病是增生性疾病。在一些实施方案中，JAK1介导的病症、失调或疾病是炎性疾病。在一些实施方案中，JAK1介导的病症、失调或疾病是心血管疾病。在一些实施方案中，JAK1介导的病症、失调或疾病是免疫失调。在一些实施方案中，JAK1介导的病症、失调或疾病是癌症。
在一些实施方案中，Janus激酶介导的病症、失调或疾病是JAK2介导的病症、失调或疾病。在一些实施方案中，JAK2介导的病症、失调或疾病是增生性疾病。在一些实施方案中，JAK2介导的病症、失调或疾病是炎性疾病。在一些实施方案中，JAK2介导的病症、失调或疾病是心血管疾病。在一些实施方案中，JAK2介导的病症、失调或疾病是免疫失调。在一些实施方案中，JAK2介导的病症、失调或疾病是癌症。
在一些实施方案中，Janus激酶介导的病症、失调或疾病是JAK3介导的病症、失调或疾病。在一些实施方案中，JAK3介导的病症、失调或疾病是增生性疾病。在一些实施方案中，JAK3介导的病症、失调或疾病是炎性疾病。在一些实施方案中，JAK3介导的病症、失调或疾病是心血管疾病。在一些实施方案中，JAK3介导的病症、失调或疾病是免疫失调。在一些实施方案中，JAK3介导的病症、失调或疾病是癌症。
在一些实施方案中，Janus激酶介导的病症、失调或疾病是TYK2介导的病症、失调或疾病。在一些实施方案中，TYK2介导的病症、失调或疾病是增生性疾病。在一些实施方案中，TYK2介导的病症、失调或疾病是炎性疾病。在一些实施方案中，TYK2介导的病症、失调或疾病是心血管疾病。在一些实施方案中，TYK2介导的病症、失调或疾病是免疫失调。在一些实施方案中，TYK2介导的病症、失调或疾病是癌症。
在另一个实施方案中，本文提供了一种治疗、预防或改善对象中增生性疾病的一种或多种症状的方法，包括向对象施用本文提供的化合物，例如式(A)至(I)中任一项的化合物，或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药。
在一些实施方案中，增生性疾病是炎性疾病。在一些实施方案中，增生性疾病是免疫失调。
在一些实施方案中，增生性疾病是过敏、脱发、肌萎缩性侧索硬化、强直性脊柱炎、关节炎、类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、哮喘、特应性皮炎(atopic dermatitis)、白塞病(Behcet’s disease)、结肠炎、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、干眼症、炎性肠病、白血病、淋巴瘤、骨髓纤维化、多发性硬化、骨关节炎、红细胞增多症(polycythemia)、牛皮癣、鼻炎(rhinitis)、干燥综合征(sicca syndrome)、实体瘤、系统性红斑狼疮、移植排斥或溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，增生性疾病是炎性肠病、牛皮癣、类风湿性关节炎，器官移植排斥。在一些实施方案中，增生性疾病是强直性脊柱炎、哮喘、白塞病、乳糜泻(celiacdisease)、炎性肠病、牛皮癣、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)、类风湿性关节炎、舍格伦综合征( syndrome)或系统性红斑狼疮。在一些实施方案中，增生性疾病是斑秃(alopecia areata)、特应性皮炎、炎性肠病、器官移植排斥、牛皮癣、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎或白癜风。在一些实施方案中，增生性疾病是骨髓增生性疾病。在一些实施方案中，增生性疾病是淋巴瘤、骨髓纤维化、胰腺癌或真性红细胞增多症。
在一些实施方案中，增生性疾病是癌症。在一些实施方案中，癌症是复发性癌症。在一些实施方案中，癌症是耐药性癌症。在一些实施方案中，癌症是复发性耐药性癌症。在一些实施方案中，癌症是多重耐药性癌症。在一些实施方案中，癌症是复发性多重耐药性癌症。
在一些实施方案中，对象是哺乳动物。在一些实施方案中，对象是人。在一些实施方案中，对象是除人之外的灵长类动物，农场动物例如牛，竞技动物(sport animal)或宠物例如马、狗或猫。
在一些实施方案中，可用本文提供的化合物治疗的病症、失调或疾病包括但不限于(1)炎性或过敏性疾病，包括全身性过敏反应和超敏反应疾病、特应性皮炎、荨麻疹、药物过敏、蚊虫叮咬过敏症、食物过敏(如乳糜泻)和肥大细胞增多症；(2)炎性肠病，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎；(3)血管炎和白塞病；(4)牛皮癣和炎性皮肤病，包括皮炎，湿疹，特应性皮炎，过敏性接触性皮炎，荨麻疹，病毒性皮肤病变如源自人乳头瘤病毒、HIV或RLV感染的那些，细菌、真菌和其他寄生性皮肤病变，和皮肤红斑狼疮；(5)哮喘和呼吸道过敏性疾病，包括过敏性哮喘、运动诱发哮喘、过敏性鼻炎、中耳炎、过敏性结膜炎、超敏性肺病和慢性阻塞性肺病；(6)自身免疫性疾病，包括关节炎(例如类风湿和牛皮癣)、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化、格雷夫斯病(Graves'disease)和肾小球性肾炎；(7)移植物排斥(包括同种异体移植排斥和移植物抗宿主疾病)，例如皮肤移植物排斥、实体器官移植排斥、骨髓移植排斥；(8)发热；(9)心血管疾病，包括急性心力衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、再狭窄和血管狭窄；(10)脑血管疾病，包括创伤性脑损伤、中风、缺血再灌注损伤和动脉瘤；(11)乳腺、皮肤、前列腺、子宫颈、子宫、卵巢、睾丸、膀胱、肺、肝、喉、口腔、结肠和胃肠道(例如食道、胃、胰腺)、脑、甲状腺、血液、和淋巴系统的癌症；(12)纤维化、结缔组织病和结节病，(13)生殖器和生殖病症，包括勃起功能障碍；(14)胃肠道疾病，包括胃炎、溃疡、恶心、胰腺炎和呕吐；(15)神经系统疾病，包括阿尔茨海默氏病；(16)睡眠失调，包括失眠、发作性睡病(narcolepsy)、睡眠呼吸暂停综合征和匹克威克(Pickwick)综合征；(17)疼痛；(18)肾病；(19)眼部疾病，包括青光眼；和(20)传染病，包括HIV。
在一些实施方案中，可用本文提供的化合物治疗的增生性疾病包括但不限于(1)白血病，包括但不限于急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(acutemyelocytic leukemias)，例如成髓细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、粒单核细胞性白血病、单核细胞性白血病、红白血病和骨髓发育不良综合征或其症状(如贫血、血小板减少症、嗜中性白细胞减少症、双系血细胞减少症(bicytopenia)或全血细胞减少症)，难治性贫血(RA)，环形铁粒幼细胞性RA(RARS)、伴原始细胞(blast)增多的RA(RAEB)、转变中的RAEB(RAEB-T)、白血病前期和慢性粒单核细胞白血病(CMML)，(2)慢性白血病，包括但不限于慢性骨髓性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞白血病和毛细胞白血病；(3)真性红细胞增多症；(4)淋巴瘤，包括但不限于霍奇金病和非霍奇金病；(5)多发性骨髓瘤，包括但不限于冒烟型多发性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma)、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤；(6)沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症( macroglobulinemia)；(7)意义未确定的单克隆丙种球蛋白病；(8)良性单克隆丙种球蛋白病；(9)重链病；(10)骨和结缔组织肉瘤，包括但不限于骨肉瘤、成骨肉瘤(osteosarcoma)、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性巨细胞瘤、骨纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤(血管内皮瘤)、纤维肉瘤、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、转移性癌、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤和滑膜肉瘤；(11)脑肿瘤，包括但不限于神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、室管膜瘤、少突胶质细胞瘤、非神经胶质肿瘤、听神经瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、成松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤和原发性脑淋巴瘤；(12)乳腺癌，包括但不限于腺癌、小叶(小细胞)癌、导管内癌、髓样乳腺癌、粘液性乳腺癌、管状乳腺癌、乳头状乳腺癌、原发性癌、佩吉特病和炎性乳腺癌；(13)肾上腺癌，包括但不限于嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质癌；(14)甲状腺癌，包括但不限于乳头状或滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和未分化甲状腺癌(anaplastic thyroid cancer)；(15)胰腺癌，包括但不限于胰岛瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤(vipoma)、生长抑素分泌瘤(somatostatin-secreting tumor)、类癌瘤或胰岛细胞瘤；(16)垂体癌，包括但不限于库欣氏病(Cushing’sdisease)、催乳素分泌瘤、肢端肥大症和尿崩症；(17)眼癌，包括但不限于眼黑素瘤如虹膜黑素瘤、脉络膜黑素瘤和睫状体黑素瘤，以及视网膜母细胞瘤；(18)阴道癌，包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌和黑素瘤；(19)外阴癌，包括但不限于鳞状细胞癌、黑素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤和佩吉特病；(20)宫颈癌，包括但不限于鳞状细胞癌和腺癌；(21)子宫癌，包括但不限于子宫内膜癌和子宫肉瘤；(22)卵巢癌，包括但不限于卵巢上皮癌、交界性肿瘤、生殖细胞肿瘤和间质肿瘤；(23)食管癌，包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌、腺样囊性癌、粘液表皮样癌、腺鳞癌、肉瘤、黑素瘤、浆细胞瘤、疣状癌和燕麦细胞(小细胞)癌；(24)胃癌，包括但不限于腺癌，真菌样生长(息肉样)、溃疡性、表面扩散、弥漫性扩散、恶性淋巴瘤，脂肪肉瘤、纤维肉瘤和癌肉瘤；(25)结肠癌；(26)直肠癌；(27)肝癌，包括但不限于肝细胞癌和肝母细胞瘤；(28)胆囊癌，包括但不限于腺癌；(29)胆管癌，包括但不限于乳头性、结节性和扩散性的；(30)肺癌，包括但不限于非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(表皮样癌)、腺癌、大细胞癌和小细胞肺癌；(31)睾丸癌，包括但不限于胚细胞肿瘤，精原细胞瘤，间变性的(anaplastic)、经典(典型)的、精母细胞的、非精原细胞瘤，胚胎性癌、畸胎癌和绒毛膜癌(卵黄囊瘤)；(32)前列腺癌，包括但不限于腺癌、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤；(33)阴茎癌；(34)口腔癌，包括但不限于鳞状细胞癌；(35)基底癌；(36)唾液腺癌，包括但不限于腺癌、粘液表皮样癌和腺样囊性癌；(37)咽癌，包括但不限于鳞状细胞癌和疣状癌；(38)皮肤癌，包括但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑素瘤、浅表性扩散性黑素瘤、结节性黑素瘤、小痣恶性黑色素瘤和肢端雀斑痣性黑色素瘤；(39)肾癌，包括但不限于肾细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤和移行细胞癌(肾盂和/或子宫)；(40)肾母细胞瘤(Wilms’tumor)；(41)膀胱癌，包括但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌和癌肉瘤；和(42)其他癌症，包括但不限于粘液肉瘤、成骨肉瘤(osteogenic sarcoma)、内皮肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、间皮瘤、滑膜瘤、成血管细胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌和乳头状腺癌。参见，例如，Fishman等人,Medicine,第2版，J.B.Lippincott Co.,Philadelphia:1985；和Murphy等人,InformedDecisions:The Complete Book of Cancer Diagnosis,Treatment,and Recovery,VikingPenguin:1997。
根据待治疗的失调、疾病或病症以及对象的病情，本文提供的化合物或药物组合物可以通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部(例如经皮或局部)给药途径施用，并且可以单独或与适合于各给药途径的药物可接受的赋形剂一起以合适的剂量单位配制。本文还提供本文提供的化合物或药物组合物以贮库制剂给药，其中活性成分在预定时间段内释放。
在治疗、预防或改善本文所述失调、疾病或病症的一种或多种症状时，合适的剂量水平通常范围是约0.001至约100mg每kg对象体重每天(mg/kg每天)、约0.01至约75mg/kg每天、约0.1至约50mg/kg每天、约0.5至约25mg/kg每天或约1至约20mg/kg每天，其可以以单剂量或多剂量施用。在该范围内，剂量的范围可以为约0.005至约0.05、约0.05至约0.5、约0.5至约5.0、约1至约15、约1至约20、或约1至约50mg/kg每天。
对于口服给药，本文提供的药物组合物可以以片剂的形式配制，每片含有约1.0至约1,000mg的活性成分，在一个实施方案中为约1、约5、约10、约15、约20、约25、约50、约75、约100、约150、约200、约250、约300、约400、约500、约600、约750、约800、约900和约1,000mg活性成分以对症调整给待治疗对象的剂量。本文提供的药物组合物可以每天1至4次的方案施用，包括每天一次、两次、三次和四次。
然而，应理解，任何特定对象的具体剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、特定病情的严重程度以及正在治疗的对象。
在一个实施方案中，本文提供了一种调节酪氨酸激酶活性的方法(在一个实施方案中，是Janus激酶)，包括使激酶与本文提供的化合物接触，本文提供的化合物例如式(A)至(I)中任一项的化合物，或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药。
在一个实施方案中，本文提供了一种在对象中调节酪氨酸激酶活性的方法(在一个实施方案中，是Janus激酶)，包括向对象施用本文提供的化合物，例如式(A)至(I)中任一项的化合物，或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药。
在一些实施方案中，Janus激酶是JAK1。在一些实施方案中，Janus激酶是JAK2。在一些实施方案中，Janus激酶是JAK3。在一些实施方案中，Janus激酶是TYK2。
在一些实施方案中，本文提供的化合物是JAK1的选择性抑制剂。在一些实施方案中，本文提供的化合物对JAK1的选择性是JAK2的约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在一些实施方案中，本文提供的化合物对JAK1的选择性是JAK3的约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在一些实施方案中，本文提供的化合物对JAK1的选择性是TYK2的约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。
在一些实施方案中，本文提供的化合物是JAK2的选择性抑制剂。在一些实施方案中，本文提供的化合物对JAK2的选择性是JAK1的约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在一些实施方案中，本文提供的化合物对JAK2的选择性是JAK3的约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在一些实施方案中，本文提供的化合物对JAK2的选择性是TYK2的约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。
在一些实施方案中，本文提供的化合物是JAK3的选择性抑制剂。在一些实施方案中，本文提供的化合物对JAK3的选择性是JAK1的约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在一些实施方案中，本文提供的化合物对JAK3的选择性是JAK2的约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在一些实施方案中，本文提供的化合物对JAK3的选择性是TYK2的约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。
在一些实施方案中，本文提供的化合物是TYK2的选择性抑制剂。在一些实施方案中，本文提供的化合物对TYK2的选择性是JAK1的约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在一些实施方案中，本文提供的化合物对TYK2的选择性是JAK3的约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在一些实施方案中，本文提供的化合物对TYK2的选择性是JAK3的约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。
在一些实施方案中，本文提供的化合物针对第一激酶的选择性相对于针对第二激酶的选择性通过该化合物对第一激酶的IC50值相对于对第二激酶的IC50值的比率来确定。
本公开内容在其范围内包括药物组合物，其单独地或与药物载体或与稀释剂组合地，含有作为活性成分的治疗有效量的至少一种本文提供的化合物。任选地，本文提供的化合物可以单独使用，与本文提供的其它化合物组合使用、或与一种或多种具有相似治疗活性的其它治疗剂、或者其他药物活性材料例如抗炎剂或其它药物活性材料组合使用。
因此，本文提供的化合物，例如式(A)至(I)中任一项的化合物，或者其对映异构体、对映异构体的混合物、两种以上的非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前药；也可以与用于治疗、预防或改善本文提供的化合物在其中有用的病症、失调或疾病的一种或多种症状的其它试剂或疗法合并或组合使用。
合适的其它治疗剂还可以包括但不限于(1)α-肾上腺素能剂；(2)抗心律失常剂；(3)抗动脉粥样硬化剂，如ACAT抑制剂；(4)抗生素，如蒽环类、博莱霉素、丝裂霉素、更生霉素和普卡霉素；(5)抗癌剂和细胞毒性剂，例如烷化剂，例如氮芥、烷基磺酸盐、亚硝基脲、乙烯亚胺和三氮烯；(6)抗凝剂，如醋硝香豆素、阿加曲班、比伐卢定、重组水蛭素、磺达肝素、肝素、苯茚二酮、华法林和希美加群；(7)抗糖尿病剂如双胍(例如二甲双胍)、葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)、胰岛素、氯茴苯酸类(如瑞格列奈)、磺酰脲类(如格列美脲、格列本脲和格列甲嗪)、噻唑烷二酮类(如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)和PPAR-γ激动剂；(8)抗真菌剂，例如阿莫罗芬、两性霉素B、阿尼芬净、联苯苄唑、布替萘芬、布康唑、卡泊芬净、环吡酮、克霉唑、益康唑、芬替康唑、菲律宾霉素、氟康唑、异康唑、伊曲康唑、酮康唑、米卡芬净、咪康唑、萘替芬、那他霉素、制霉菌素、奥昔康唑、拉夫康唑、泊沙康唑、龟裂杀菌素、舍他康唑、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑和伏立康唑；(9)抗炎剂，如非甾体类抗炎药，如醋氯芬酸、阿西美辛、阿莫普林(amoxiprin)、阿司匹林、阿扎丙酮、贝诺酯、溴芬酸、卡洛芬、塞来昔布、胆碱水杨酸镁、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、依托昔布、费斯拉明(faislamine)、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、氯索洛芬、罗美昔布(lumiracoxib)、甲氯灭酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、水杨酸甲酯、水杨酸镁、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、羟保泰松、帕瑞昔布、保泰松、吡罗昔康、水杨水杨酸酯、舒林酸、磺吡酮、舒洛芬、替诺昔康、噻罗芬酸和托美丁；(10)抗代谢物，如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物；(11)抗血小板剂，例如GPIIb/IIIa阻断剂(例如阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班)、P2Y(AC)拮抗剂(例如氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)、西洛他唑、双嘧达莫和阿司匹林；(12)抗增生剂，如甲氨蝶呤、FK506(他克莫司)和吗替霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)；(13)抗TNF抗体或可溶性TNF受体，如依那西普、雷帕霉素和来氟米特；(14)aP2抑制剂；(15)β-肾上腺素能剂，如卡维地洛和美托洛尔；(16)胆汁酸螯合剂，如消胆胺；(17)钙通道阻断剂，如苯磺酸氨氯地平；(18)化疗剂；(19)环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，如塞来昔布和罗非昔布；(20)环孢菌素；(21)细胞毒性药物，如硫唑嘌呤和环磷酰胺；(22)利尿剂，例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、替尼酸、氯噻酮、呋塞米、莫唑胺、布美他尼、三氨蝶呤、阿米洛利和螺内酯；(23)内皮素转化酶(ECE)抑制剂，如磷酰二肽(phosphoramidon)；(24)酶，如L-天冬酰胺酶；(25)因子VIIa抑制剂和因子Xa抑制剂；(26)法尼基蛋白转移酶抑制剂；(27)贝特类(fibrates)；(28)生长因子抑制剂，例如PDGF活性的调节剂；(29)生长激素促分泌素；(30)HMG CoA还原酶抑制剂，例如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(也称为伊伐他汀、尼伐他汀或尼斯巴他汀(nisbastatin))和ZD-4522(也称为罗苏伐他汀、阿托伐他汀或维沙他汀(visastatin))；中性内肽酶(NEP)抑制剂；(31)激素剂，例如糖皮质激素(例如可的松)，雌激素/抗雌激素，雄激素/抗雄激素，孕酮和促黄体生成激素释放激素拮抗剂和乙酸奥曲肽；(32)免疫抑制剂；(33)盐皮质激素受体拮抗剂，如螺内酯和依普利酮；(34)微管破坏剂，例如海鞘素；(35)微管稳定剂，如紫杉醇、多西他赛和埃坡霉素A-F；(36)MTP抑制剂；(37)烟酸；(38)磷酸二酯酶抑制剂，例如PDE III抑制剂(例如西洛他唑)和PDE V抑制剂(例如西地那非、他达那非和伐地那非)；(39)植物来源的产品，如长春花生物碱、表鬼臼毒素和紫杉烷类；(40)血小板激活因子(PAF)拮抗剂；(41)铂配位络合物，如顺铂、沙铂和卡铂；(42)钾通道开放剂；(43)异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂；(44)蛋白酪氨酸激酶抑制剂；(45)肾素抑制剂；(46)角鲨烯合成酶抑制剂；(47)类固醇，如醛固酮、倍氯米松、倍他米松、乙酸脱氧皮质酮、氟氢可的松、氢化可的松(皮质醇)、泼尼松龙、泼尼松、甲基泼尼松龙、地塞米松和曲安奈德；(48)TNF-α抑制剂，如替尼达普；(49)凝血酶抑制剂，如水蛭素；(50)血栓溶解剂，如阿尼普酶、瑞替普酶、替尼普酶、组织纤溶酶原激活剂(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和茴香酰化血纤蛋白溶酶链激酶激活剂复合物(APSAC)；(51)凝血噁烷受体拮抗剂，如伊非曲班；(52)拓扑异构酶抑制剂；(53)血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)，例如奥马曲拉和吉马曲拉(gemopatrilat)；和(54)其它药品及试剂，例如羟基脲、丙卡巴肼、米托坦、六甲基三聚氰胺和金化合物。
在一些实施方案中，可以与本文提供的化合物组合使用的其它疗法包括但不限于手术、内分泌治疗、生物应答调节剂(例如，干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子(TNF))、热疗和冷疗，以及减轻任何不良反应的药剂(如止吐药)。
本文提供的化合物可以与其他Janus激酶抑制剂或一种或多种其它用于治疗上述病症的合适的治疗剂组合使用，包括：抗炎剂、抗关节炎剂、抗自身免疫剂、抗移植排斥剂、抗哮喘剂、抗鼻炎剂、抗慢性阻塞性肺(COPD)剂、抗炎性肠病剂、抗系统性红斑狼疮剂、抗牛皮癣剂和/或抗增生剂。
与本文提供的化合物组合使用的合适的抗炎剂的实例包括但不限于硫唑嘌呤、皮质类固醇(例如，泼尼松龙和地塞米松)、环磷酰胺、环孢霉素A、他克莫司、吗替霉酚酸酯、莫罗单抗-CD3、ATG、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、西乐葆和吡罗昔康。
与本文提供的化合物组合使用的合适的抗关节炎剂的实例包括但不限于非甾体抗炎药(NSAIDS)、类固醇、合成DMWARDS(甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、金诺芬、金柳丁二钠、青霉胺、氯喹、羟氯喹、硫唑嘌呤和环孢菌素)和生物DMWARDS(英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴西普)。
与本文提供的化合物组合使用的合适的抗自身免疫剂的实例包括但不限于糖皮质激素、细胞抑制剂(嘌呤类似物)、烷化剂(环磷酰胺、亚硝基脲和铂化合物)、抗代谢物(甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和巯嘌呤)、细胞毒性抗生素(放线菌素蒽环类抗生素、丝裂霉素C、博来霉素、和光辉霉素)、抗体(抗CD20、抗CD-25、抗CD3(OTK3)、单克隆抗体、和胸腺球蛋白)、环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素(西罗莫司)、干扰素(例如IFN-β)、TNF结合蛋白(英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗)、霉酚酸酯(mycophenolate)、芬戈莫德或多球壳菌素(嗜热菌杀酵母素(thermozymocidin))。
与本文提供的化合物组合使用的合适的抗移植排斥剂的实例包括但不限于钙调磷酸酶抑制剂(例如，环孢菌素和他克莫司(FK506))，mTOR抑制剂(例如西罗莫司和依维莫司)、抗增生剂(例如硫唑嘌呤和霉酚酸)、皮质类固醇(例如泼尼松龙和氢化可的松)、抗体(例如抗IL-2Rα受体单克隆抗体、巴利昔单抗和达利珠单抗)、多克隆抗T细胞抗体(例如，抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(ALG))。
与本文提供的化合物组合使用的合适的抗哮喘和/或抗鼻炎和/或抗COPD剂的实例包括但不限于β2-肾上腺素受体激动剂(例如，沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林和比托特罗)、肾上腺素(吸入或片剂)、抗胆碱能药(例如异丙托溴铵)、糖皮质激素(口服或吸入)、长效β2-激动剂(例如沙美特罗、福莫特罗、班布特罗和持续释放口服沙丁胺醇)、吸入类固醇和长效支气管扩张剂的组合(例如氟替卡松/沙美特罗和布地奈德/福莫特罗)、白三烯拮抗剂和合成抑制剂(例如孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通)、介质释放抑制剂(例如色甘酸盐和酮替芬)、IgE反应的生物调节剂(例如奥马佐单抗)、抗组胺药(例如，西替利嗪、桂利嗪和非索非那定)、血管收缩剂(例如羟甲唑啉、赛洛唑啉、萘甲唑啉、和曲马唑啉)。此外，本文提供的化合物可以与用于哮喘和/或COPD的紧急疗法组合施用，并且这种疗法包括氧气或氦氧混合气给药、雾化沙丁胺醇或特布他林(任选地与抗胆碱能药物(例如，异丙托铵)组合)、全身类固醇(口服或静脉内，例如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松和氢化可的松)、静脉内沙丁胺醇、非特异性β-激动剂，注射或吸入(例如肾上腺素、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素和奥西那林)，抗胆碱能药(IV或雾化，例如，格隆溴铵、阿托品和异丙托溴铵)、甲基黄嘌呤(例如茶碱，氨茶碱和苄胺茶碱)、具有支气管扩张作用的吸入麻醉剂(例如异氟烷、氟烷和恩氟烷)、氯胺酮或静脉内硫酸镁。
与本文提供的化合物组合使用的合适的抗炎性肠病剂的实例包括但不限于糖皮质激素(例如泼尼松和布地奈德)、合成的疾病缓解免疫调节剂(例如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和环孢菌素)和生物疾病缓解免疫调节剂(例如，英夫利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴西普)。
用于与本文提供的化合物组合使用的合适的抗系统性红斑狼疮剂的实例包括但不限于疾病缓解抗风湿药(DMARD)，例如抗疟药(例如硫酸羟基氯喹(plaquenil)和羟氯喹)，免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤)、环磷酰胺、霉酚酸、免疫抑制药物和镇痛药如非甾体抗炎药、阿片剂(如右丙氧芬和复合可待醇(co-codamol))、阿片样物质(如氢可酮、羟考酮、美施康定和美沙酮)和芬太尼透皮贴片。
与本文提供的化合物组合使用的合适的抗牛皮癣剂的实例包括但不限于局部治疗，例如浴溶液、保湿剂、药膏和含有煤焦油软膏、蒽三酚(蒽林)、皮质类固醇样去羟米松(例如，)、乙酸氟轻松、维生素D3类似物(如钙泊三醇)、阿甘油和类维生素A(如依曲替酯、阿昔曲汀和他扎罗汀)、全身治疗如甲氨蝶呤、环孢霉素、类维生素A、硫鸟嘌呤、羟基脲、柳氮磺胺吡啶、吗替霉酚酸酯、硫唑嘌呤、他克莫司、富马酸酯或生物制剂，如阿法西普、依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、依法珠单抗和优特克单抗(IL-12和IL-23阻断剂)。此外，本文提供的化合物可以与其他疗法组合施用，所述疗法包括但不限于光疗法或光化学疗法(例如补骨脂素和紫外线A光疗法(PUVA))。
与本文提供的化合物组合使用的合适的抗增生剂的实例包括但不限于甲氨蝶呤、亚叶酸(leukovorin)、阿霉素、泼尼松、博来霉素、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西紫杉醇、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、阿霉素、他莫昔芬、托瑞米芬、乙酸甲地孕酮、阿那曲唑、戈舍瑞林、抗HER2单克隆抗体(如曲妥珠单抗)、卡培他滨、雷洛昔芬盐酸盐、EGFR抑制剂(如吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗)、VEGF抑制剂(如贝伐单抗)、蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)、伊马替尼或Hsp90抑制剂(如17-AAG)。此外，本文提供的化合物可以与其它疗法组合施用，所述疗法包括但不限于放射疗法或手术。在具体实施方案中，增生性疾病是癌症、骨髓增生性疾病或白血病。
这样的其他药剂或药物，可以通过其通常使用的路径或量与本文提供的化合物同时或顺序地施用，所述本文提供的化合物例如式(A)至(I)中任一项的化合物或者其对映异构体、对映异构体的混合物、两种以上的非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐，溶剂化物，水合物、或前药。当本文提供的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，可利用除了本文提供的化合物之外的含有这类其它药物的药物组合物，但其不是必需的。因此，除本文提供的化合物之外，本文提供的药物组合物包括还含有一种或多种其它活性成分或治疗剂的那些。
本文提供的化合物与第二活性成分的重量比可以变化，并且将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用每种的有效剂量。因此，例如，当本文提供的化合物与NSAID组合时，化合物与NSAID的重量比范围可以为约1,000:1至约1:1,000、或约200:1至约1:200。本文提供的化合物与其它活性成分的组合通常也在上述范围内，但在每种情况下，应使用各活性成分的有效剂量。
本文提供的化合物也可以使用本领域技术人员熟知的包装材料作为制品提供。参见例如第5,323,907号美国专利；第5,052,558号美国专利；和第5,033,252号美国专利。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、以及适用于所选配方及给药和治疗的预期方式的任何包装材料。
在一些实施方案中，本文提供的是当由医务人员使用时可以使将适量活性成分向对象的施用简化的试剂盒。在一些实施方案中，本文提供的试剂盒包括容器和本文提供的化合物的剂型，所述化合物例如式(A)至(I)中任一项的化合物，或者其对映异构体、对映异构体的混合物、两种以上的非对映异构体或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前药。
在一些实施方案中，试剂盒包括在包含本文所述的一种或多种其它治疗剂的容器中的、包含本文提供的化合物剂型的容器，所述化合物例如式(A)至(I)中任一项的化合物，或者其对映异构体、对映异构体的混合物、两种以上的非对映异构体或同位素变体；或者其药物可接受的盐，溶剂化物、水合物、或前药。
本文提供的试剂盒可以进一步包括用于施用活性成分的装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、无针注射器滴注袋、贴剂和吸入器。本文提供的试剂盒还可以包括用于施用活性成分的避孕套。
本文提供的试剂盒可以进一步包括可用于施用一种或多种活性成分的药物可接受运载体。例如，如果活性成分以必须重新配制用于肠胃外给药的固体形式提供，则试剂盒可以包括合适的运载体的密封容器，所述合适的运载体中活性成分可以溶解以形成无颗粒的适合肠胃外给药的无菌溶液。药物可接受载体的实例包括但不限于：水性运载体，包括但不限于注射用水USP、氯化钠注射液、林格注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液以及乳酸化林格注射液；水混溶性运载体，包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性运载体，包括但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
本公开将通过以下非限制性实施例进一步理解。
实施例
如本文所使用的，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯例，不管特定缩写是否具体定义，都与当代科学文献中使用的那些是一致的，所述当代科学文献例如Journalof the American Chemical Society或the Journal of Biological Chemistry。具体地，但不作限制，在实施例和整个说明书中可以使用以下缩写：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；L(升)；mM(毫摩尔)；μM(微摩尔)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫)；J(耦合常数)；mmol(毫摩尔)；eq.(当量)；ppm(百万分率)；h、hr或hrs(小时)；min(分钟)；RT或rt(室温)；sat.或sat’d(饱和的)；aq.(水性的)；MS(质谱)；NMR(核磁共振)；HPLC(高效液相色谱或高压液相色谱)；LC/MS(高效液相色谱/质谱)；TLC(薄层色谱)；ACN或MeCN(乙腈)；AcOH或HOAc(乙酸)；CDCl3(氘代氯仿)；DCM(二氯甲烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；DMSO-d6(氘化二甲基亚砜)；EtOAc或EA(乙酸乙酯)；Et2O(乙醚)；EtOH(乙醇)；MeOH(甲醇)；t-BuOH(叔丁醇)；PE(石油醚)；THF(四氢呋喃)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)；TEA或Et3N(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯)；B2(pin)2(双(频哪醇)二硼)；DPPA(二苯基磷酰基叠氮化物)；Me(甲基)；Et(乙基)；iPr,(异丙基)；tBu(叔丁基)；Boc(叔丁氧羰基)；Bn(苄基)；Ph(苯基)；和AcO(乙酸酯)。
对于所有以下实施例，可以利用本领域技术人员公知的标准后处理(work-up)和纯化方法。除非另有指明，所有温度均以℃(摄氏度)表示。所有反应均在室温下进行，除非另有说明。本文的合成方法旨在通过使用具体实施例来例示可应用的化学物质，并不表示本公开的范围。
实施例A
用于确定Janus激酶抑制的体外分析
重组人JAK的体外抑制如下测定。
在购自Invitrogen的LANTHASCREENTM时间分辨荧光能量转移(time-resolvedfluorescence energy transfer，TR-FRET)酶分析中测试化合物。在分析中使用的人类Janus激酶1(JAK1)是从昆虫细胞表达和纯化的重组JAK1催化结构域(氨基酸866-1154)(Invitrogen，目录号PV4774)。在分析中使用的人类Janus激酶2(JAK2)是从昆虫细胞表达和纯化的重组JAK2催化结构域(氨基酸808-1132)(Invitrogen，目录号PV4210)。在分析中使用的人类Janus激酶3(JAK3)是从昆虫细胞表达和纯化的重组JAK3催化结构域(氨基酸781-1124)(Invitrogen，目录号PV3855)。在分析中使用的人类酪氨酸激酶2(TYK2)是从昆虫细胞表达和纯化的重组TYK2催化结构域(氨基酸833-1187)(Invitrogen，目录号PV4790)。底物是表达为与GFP(绿色荧光蛋白)的融合体以作为生理底物的重组STAT1(Invitrogen，目录号PV5211)。
制备试验化合物并在DMSO中以3倍连续稀释达10次剂量至最终试验浓度的100X。然后用激酶反应缓冲液(Invitrogen，目录号PV3189)将化合物进一步稀释至4X。用于化合物试验的酶促反应在白色384孔聚丙烯板(Packard，目录号6005214)中进行，总反应体积为10μL，含有440ng/mL JAK1，11ng/mL JAK2，400ng/mL JAK3或200ng/mL TYK2，100nM底物和1mM ATP。分析开始于将2.5μl在激酶反应缓冲液中稀释的JAK1、JAK2、JAK3或TYK2加到孔中，然后加入等体积的4X化合物在室温下温育15分钟进行预处理。通过加入5μL在激酶反应缓冲液中制备的底物和ATP的混合物来引发酶促反应。1小时反应后，加入在TR-FRET抗体稀释缓冲液(Invitrogen，目录号PV3574)中制备的EDTA(最终10mM)和铽标记的抗pSTAT1(pTyr701)抗体(最终2nM)(Invitrogen，目录号PV4844)的10μL混合物，以停止酶促反应并产生TR-FRET信号。在室温下温育30分钟后，在具有以下设置的Tecan Infinite F200Pro中读取板：激发340nm(30)/发射1 495nm(10)/发射2 520nm(25)。TR-FRET值是计算为受体(绿色荧光蛋白)信号与供体(铽)信号的比值的无量纲数值。抑制百分数计算为(100％-处理的化合物/处理的DMSO运载体的百分比)。生成剂量-反应曲线，并使用GraphPad Prism通过非线性S形曲线拟合计算IC50。
结果总结在表1和表2中。在表1中，A表示不大于500nM的值，B表示大于500nM且不大于1μM的值，C表示大于1μM且不大于5μM的值，D表示大于5μM的值。在表2中，A’表示大于8的比值，B’表示不大于8且不小于4的比值，C’表示不大于4且不小于2的比值，D’表示不大于2的比值。选择性表示为化合物对两种待比较的激酶的IC50值的比值。例如，化合物对JAK1相对于JAK2的选择性表示为化合物对JAK2的IC50值与对JAK1的IC50值的比值，因此该比值越高，化合物对JAK1的选择性越高。
表1抑制活性
表2.选择性
化合物 JAK2/JAK1 JAK3/JAK1 TYK2/JAK1
1 A’ A’ A’
3 A’ A’ A’
4 A’ A’ A’
5 A’ A’ A’
6 A’ A’ A’
7 A’ A’ A’
8 A’ A’ A’
9 A’ A’ A’
10 A’ A’ A’
11 A’ A’ A’
12 A’ A’ A’
13 A’ A’ A’
14 A’ A’ A’
16 A’ A’ A’
17 A’ A’ A’
19 A’ D’ C’
20 C’ B’ C’
21 A’ A’ C’
22 A’ A’ A’
23 A’ A’ A’
24 A’ A’ A’
25 A’ A’ A’
26 A’ A’ A’
27 A’ A’ A’
28 A’ A’ A’
29 C’ A’ C’
30 A’ A’ B’
31 A’ A’ A’
32 A’ A’ A’
33 A’ A’ A’
34 ND ND ND
35 ND ND ND
实施例B
测定对Janus激酶抑制的细胞分析
通过测量TF-1细胞中STAT蛋白的细胞因子介导的磷酸化来确定化合物对JAK1或JAK2抑制的细胞效能。
将人类细胞因子IL-6(R&D Systems，目录号206-IL-010/CF)和GM-CSF(R&DSystems，目录号215-GM-010/CF)在含有0.1％BSA的D-PBS(Sigma，目录号A8577)中重构为10μg/mL，并且将人类EPO(R&D Systems，目录号287-TC-500)在含有0.1％BSA的D-PBS中重构为500U/mL。TF-1细胞(ATCC，CRL-2003)在补充有2ng/mL重组人类GM-CSF、10％FBS(Gibco，目录号10437-028)和100U/mL青霉素-链霉素(Gibco，目录号15140-122)的RPMI1640(ATCC，目录号30-2001)中生长。维持细胞并在1×105个细胞/mL至7.5×105个细胞/mL之间增殖。保存来自早期传代的细胞的等分试样用于液氮储存。将冷冻小瓶细胞在37℃水浴中解冻。旋转细胞以除去冷冻介质。用于化合物试验前，将新复原的冷冻细胞在培养基中适应5-7天。用于化合物试验的细胞少于20次次代培养物传代培养或3个月培养。
为了试验化合物，通过离心在3至7×105个细胞/mL的密度收获TF-1细胞。除去培养基后，将所得细胞团块(cell pellet)悬浮并用包含0.1％BSA的HBSS缓冲液(Gibco，目录号14025-092)离心洗涤一次。将细胞团块在HBSS缓冲液中重悬为7.5×106个细胞/mL。将四微升的细胞(共3×104个细胞)加入到白色384孔板(Packard，目录号6005214)的各孔中。
首先将化合物在二甲基亚砜(DMSO)(Sigma，目录号D2650)中稀释，以在聚丙烯96孔板(Corning，目录号3365)中产生9个3倍稀释剂量浓度，然后加入HBSS缓冲液再稀释125倍。向细胞中加入2μL稀释的化合物，并通过敲打板数次来混合。将细胞温育处理2小时。使用DMSO作为对照，并将其相似地稀释并加入到细胞中。
为了测定JAK1的抑制，将2μL在含有0.1％BSA的HBSS中稀释为400ng/mL(4X)的IL-6加入到处理的细胞中。然后将细胞温育30分钟的细胞因子处理，并在结束时通过加入购自Perkin Elmer的2μL 5X AlphaLISA SureFire Ultra裂解缓冲液裂解。将板在室温下在平板振荡器上搅拌10分钟。通过使用AlphaLISA SureFire Ultra试剂盒(Perkin Elmer，目录号ALSU-PST3-A500)测定裂解物中Tyr705上的STAT3磷酸化来测定细胞JAK1活性。按照产品说明，依次向裂解物中加入体积为5μL的受体混合物和供体混合物。使用AlphaScreen光学设置在EnVision平板阅读器(Pekin Elmer)上记录测定信号。
结果总结在表3中，其中A表示不大于500nM的值，B表示大于500nM且不大于1μM的值，C表示大于1μM且不大于5μM的值，以及D表示大于5μM的值。
表3对JAK1的抑制活性
化合物 IC50
1 A
14 A
17 A
24 A
26 A
28 A
30 A
为了测定JAK2抑制，将2μL稀释为100U(4X)的EPO加入化合物处理的细胞中以刺激Tyr694/699的下游STAT5磷酸化。通过使用AlphaLISA SureFire Ultra试剂盒(PerkinElmer，目录号ALSU-PST5-A500)测量STAT5磷酸化来测定细胞JAK2活性。
实施例C
测定Janus激酶抑制的人类全血分析
化合物对人类全血(HWB)中JAK1和JAK2抑制的效力根据Fridman等人,J.Immunol.2010,184,5298-5307；Clark等人,J.Med.Chem.2014,57,5023-5038；和Rompaey等人,J.Immunol.2013,191,3568-3577中描述的步骤测定。
例如，试验化合物在100％DMSO中制备为30mM储备液，然后稀释至5mM。在DMSO中配制10个点的2.5倍稀释系列，最高浓度为5mM。通过将4μL溶液加入到96μL最高浓度为200μM的PBS中进行进一步稀释。向聚丙烯96孔板中，在每孔加入90μL HWB，然后加入5μL化合物溶液以得到最高浓度10μM。将板混合并在37℃下温育45分钟。在每个孔中加入终浓度为5,000U/mL的5μL IFNα、终浓度为100ng/mL的IL-6、终浓度为100ng/mL的IL-15、终浓度为100ng/mL的IL-12、终浓度为100ng/mL的IL-23或作为对照的D-PBS；混合；并在37℃下温育15分钟。通过以1,000μL/孔向所有孔中加入裂解/固定缓冲液来猝灭反应，并将样品在37℃下温育20分钟。样品用含0.1％BSA和0.1％叠氮化钠的FACS缓冲液洗涤后，将400μL冰冷的90％甲醇/水加入到各个孔中并在冰上温育30分钟。用冷FACS缓冲液再洗一次，所有样品最终在FACS缓冲液中以1:125倍稀释重悬在250μL/孔的所需荧光染料标记的抗磷酸化STAT抗体(BD)中。在4℃下过夜温育后，将所有样品转移到聚丙烯U底96孔板中，并使用FACS Canto流式细胞仪分析和定量STAT磷酸化。
或者，与化合物在37℃温育30分钟后，用重组人IL-6(10ng/mL)、重组人IL-2(4ng/mL)，通用IFN-α(1,000U/mL；PBL)，重组人GM-CSF(20pg/mL)或载体(PBS加0.1％BSA)在37℃下触发HWB 20分钟，并用预热的1X裂解/固定缓冲液处理以裂解RBC并固定白细胞。细胞用100％甲醇透性化，与抗pSTAT1和抗CD4(IL-6和IFN-α触发的样品)、抗pSTAT5和抗CD4Abs(IL-2触发的样品)或抗pSTAT5和抗CD33Abs(GM-CSF触发的样品)在4℃下温育30分钟，用PBS洗涤一次，并在FACSCanto II流式细胞仪上分析。
或者，在刺激实验中，在用人类IL-6(100ng/mL)在37℃下15分钟刺激之前10分钟，加入各种浓度的试验化合物。使用低渗条件将RBC裂解。然后将WBC快速沉淀并裂解以制备总细胞提取物。通过使用磷酸化-STAT3-特异性ELISA分析提取物的磷酸化STAT3。
实施例D
胶原蛋白诱发的关节炎大鼠模型
胶原蛋白诱发的关节炎(CIA)是一种实验性自身免疫疾病，可通过将II型胶原蛋白(CII)免疫接种在啮齿动物(大鼠和小鼠)的易感品系中引发。免疫接种后，动物产生自身免疫介导的多关节炎，其与人类类风湿性关节炎共享几种临床、组织学和免疫学特征。参见，例如，Cremer等人,Curr.Protoc.Immunol.1996,15,1-24；Kawahito等人,J.Immunol.1998,161,4411-4419；Kliwinski等人,J.Autoimmun.2005,25,165-171。
从Bejing Vital River Laboratory Animal Co.Ltd.获得总共15只雌性Lewis大鼠。大鼠无病原体，且到达时约5-6周龄。大鼠在到达时(第0天)用总共0.5mL CII(四川大学)/IFA乳液(Sigma，目录号F5506)(1mg牛II型胶原蛋白)皮内免疫。乳液注射在每只大鼠的3个位点，一个位点在尾部基部(0.1mL)且另两个位点(0.2mL/位点)在后背和靠近尾部基部。在初次免疫7天后给予一次相同的加强注射。
对于给药，使用0.5％羧甲基纤维素钠(Sinopharm Chemical Reagent，目录号30036365)将化合物14配制为悬浮液。对于每次口服给药，新鲜配制化合物的悬浮液。
然后使用BioBook软件将13只大鼠随机分成两组，得到相同的平均疾病评分(约3)和平均体重。组1为有五只大鼠的对照(运载体)组，第2组为有八只大鼠的治疗组。组1中的每只大鼠用运载体(10mL/kg)口服(p.o.)治疗，并且组2中的每只大鼠每天一次(q.d.)用化合物(10mL/kg，10mg/kg)口服(p.o.)治疗。通过测量后爪的爪体积并给四只爪中关节炎的严重程度评分来监测疾病侵蚀。
在第0天进行初次免疫前，给大鼠的四只爪的病理变化的严重性评分，然后在致敏后的第7天开始每周评分2次。关节炎评分标准为：(i)评分0：无红斑和肿胀迹象；(ii)评分1：局限于中足(跗骨)或踝关节的红斑和轻度肿胀；(iii)评分2：从踝关节延伸到中足的红斑和轻度肿胀；(iv)评分3：从踝关节延伸到跖骨关节的红斑和中度肿胀；和(v)评分4：包括踝关节、足和足趾的红斑和严重肿胀。测定的大鼠的关节炎评分在图1中示出，其中P<0.05被认为具有统计学意义。
大鼠的后爪的体积在第0天的初次免疫前预测量，然后用器官充满度测量器(Plethysmometer)从第7天到第27天每周测量2次。记录从基线测量(第0天)的体积变化。测定的大鼠增加的爪体积在图2中示出，其中P<0.05被认为具有统计学意义。
在初次免疫之前预测量大鼠的体重，然后从第7天至第27天每周确定2次。测定的大鼠的体重在图3中示出。
实施例E
药代动力学
化合物14的PK参数在Sprague–Dawley大鼠(Hubei Provincial LaboratoryAnimal Research Center)中在单次口服(p.o)和静脉内(i.v.)给药后使用HPLC-MS/MS(Shimadzu LC-20ACXR HPLC，与AB Sciex API 4500Qtrap相连)测定。
开发了一种灵敏和特异的HPLC-MS/MS方法以测定大鼠血浆中的化合物。多重反应监测(MRM)模式用于通过监测从443.1到375.1m/z的离子迁移来量化化合物。使用化合物2作为内标，并通过从427.1到357.1m/z的离子迁移来监测。通过1/x2加权二次回归将大鼠血浆提取物中的校准曲线构建在1.00-1000ng/mL的范围内。获得的回归系数大于0.99，回算值包含在标称浓度的±15％范围内。结果总结在下表4中。
表4
对于静脉内给药，将化合物溶于盐水中的25％PEG200中，并以1.00mg/kg的单次剂量静脉内给药。对于口服给药，将化合物悬浮在0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液中，并以5.00mg/kg的单次剂量胃内给药。在给药0(给药前)、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时后从眼眶静脉丛收集约0.200mL血液样品。将所有样品放入EDTA-K2-处理的管中，并以3,500rpm在4℃离心10分钟以分离血浆组分。在分析之前将血浆样品储存在-20℃。用HPLC-MS/MS方法分析血浆样品。
实施例1
N-(5-(4-((1,1-二氧代-1-硫代吗啉代)甲基)苯基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-
基)环丙烷甲酰胺1
步骤1：5-溴咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。
向搅拌的5-溴咪唑并[1,2-α]吡啶-2-羧酸(1.00g，4.15mmol，1.0eq.)在t-BuOH(20mL)和甲苯(20mL)中的溶液中在冰水浴温度下加入DPPA(1.37g,5.00mmol,1.2eq.)。然后滴加Et3N(0.70mL,5.00mmol,1.2eq.)。将所得混合物加热回流14小时。TLC表明5-溴咪唑并[1,2-α]吡啶-2-羧酸消失。将粗反应混合物浓缩至干。残余物通过柱色谱法(200-300目硅胶，PE/EA＝5/1)纯化，从而得到5-溴咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.14(br,1H)，7.82(s,1H)，7.47(d,J＝8.7Hz,1H)，7.24(d,J＝6.8Hz,1H)，7.16-7.20(m,1H)，1.49(s,9H)。
步骤2：5-溴咪唑并[1,2-α]吡啶-2-胺。
向搅拌的5-溴咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.70g,2.24mmol,1.0eq.)在DCM(30mL)中的溶液中在冰水浴温度下滴加TFA(10mL)。将所得混合物在环境温度下搅拌6小时。TLC表明5-溴咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯消失。将反应混合物浓缩至干，然后用水和DCM处理。水相用DCM提取两次。然后将水相用6N NaOH水溶液处理直到pH>9并用DCM提取两次。合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩至干，从而得到5-溴咪唑并[1,2-α]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.24(d,J＝8.4Hz,1H)，7.05(dd,J＝1.1,6.8Hz,1H)，6.97-7.01(m,2H)，5.31(br,2H)。
步骤3：N-(5-溴咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺。
向搅拌的5-溴咪唑并[1,2-α]吡啶-2-胺(0.28g,1.32mmol,1.0eq.)在ACN(20mL)中的溶液中滴加环丙烷甲酰氯(0.48g,4.62mmol,3.5eq.)，然后在冰水浴温度下加入Et3N(0.65mL,4.62mmol,3.5eq.)。将所得混合物在环境温度下搅拌24小时。TLC表明5-溴咪唑并[1,2-α]吡啶-2-胺消失。加入饱和NH3/EtOH(30mL)，将所得混合物在环境温度下搅拌6小时。将粗反应混合物浓缩至干，残余物用水处理。收集沉淀物，干燥，然后用EA洗涤，从而得到N-(5-溴咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.14(br,1H),8.05(s,1H),7.50-7.52(m,1H),7.19-7.28(m,2H),1.92-1.99(m,1H),0.82-0.84(m,4H)。
步骤4：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苄基)-1,1-二氧代-1-硫代吗啉(4-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-1,1-dioxo-1-thiomorpholine)。
向搅拌的2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷(5.00g,16.8mmol,0.6eq.)在MeOH(50mL)和DCM(150mL)的溶液中在冰水浴温度下滴加DIPEA(11.30g,87.3mmol,3.0eq.)，然后分批加入1,1-二氧代-1-硫代吗啉盐酸盐(5.00g,29.1mmol,1.0eq.)。将所得混合物在环境温度下搅拌16小时。TLC表明2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷消失。将粗反应混合物浓缩至干，所得残余物用水处理。收集沉淀物并干燥，从而得到4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苄基)-1,1-二氧代-1-硫代吗啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.56(d,J＝7.8Hz,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),3.69(s,2H),3.09-3.11(m,4H),2.85-2.86(m,4H),1.29(s,12H)。
步骤4：N-(5-(4-((1,1-二氧代-1-硫代吗啉代)甲基)苯基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺。
向搅拌的N-(5-溴咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(0.17g,0.61mmol,1.0eq.)和2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷(0.26g,0.73mmol,1.2eq.)在二噁烷(30mL)中的溶液中加入K2CO3(0.17g,1.22mmol,2.0eq.)在水(10mL)中的溶液，然后加入催化量的Pd(dppf)Cl2。将所得混合物在氮气气氛下加热回流12小时。将反应混合物浓缩至干，并将所得残余物通过柱色谱(200-300目硅胶，DCM/MeOH＝20/1)纯化，然后使用PE/EA进一步纯化，从而得到N-(5-(4-((1,1-二氧代-1-硫代吗啉代)甲基)苯基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.02(br,1H),7.91(s,1H),7.67-7.68(m,2H)7.56-7.58(m,2H),7.45-7.47(m,1H),7.31-7.35(m,1H),6.86-6.88(m,1H),3.79(s,2H)3.15(m,4H),2.95(m,4H),1.92(m,1H),0.76-0.78(m,4H)；LC-MS(m/z):425[M+H]+。
表5中的化合物2至12根据如实施例1中描述的步骤制备。NMR光谱数据使用400MHz质谱仪和DMSO-d6为溶液，以δppm记录。
表5
实施例2
N-(5-(4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-羰基)苯基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)环丙烷
甲酰胺13
步骤1：(4-溴苯基)(1,1-二氧代-1-硫代吗啉代)甲酮。
向搅拌的1,1-二氧代-1-硫代吗啉盐酸盐(188mg，1.1mmol，1.2eq.)在DCM(50mL)中的悬浮液中加入4-溴苯甲酰氯(200mg，0.91mmol，1.0eq.)，然后加入Et3N(276mg，2.73mmol，3.0eq.)。将所得混合物在环境温度下搅拌16小时。TLC表明4-溴苯甲酰氯消失。将反应混合物浓缩至干，然后用水处理。通过过滤收集所得沉淀物并干燥，从而得到(4-溴苯基)(1,1-二氧代-1-硫代吗啉代)甲酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.67(d,J＝6.3Hz,2H),7.46(d,J＝6.2Hz,2H),3.68-3.98(m,4H),3.25(m,4H)。
步骤2：N-(5-(4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-羰基)苯基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺。
向(4-溴苯基)(1,1-二氧代-1-硫代吗啉代)-甲酮(50mg，0.16mmol，1.2eq.)和B2(pin)2(41mg，0.16mmol，1.2eq.)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入固体K2CO3(36mg，0.26mmol，2.0eq.)，然后加入催化量的Pd(dppf)Cl2。将所得混合物在氮气气氛下加热回流16小时。TLC表明(4-溴苯基)(1,1-二氧代-1-硫代吗啉代)甲酮消失。将反应混合物冷却至环境温度后，加入N-(5-溴咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(36mg，0.13mmol，1.0eq.)，然后加入K2CO3(36mg，0.26mmol，2.0eq.)在水(3ml)中的溶液。将所得混合物在氮气气氛下加热回流4小时。TLC表明N-(5-溴咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺消失。将反应混合物浓缩至干，所得残余物通过柱色谱(200-300目硅胶，DCM/MeOH＝40/1)纯化，从而得到N-(5-(4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-羰基)苯基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.04(s,1H),7.93(s,1H),7.80(m,2H),7.73(m,2H),7.49-7.51(m,1H),7.35(m,1H),6.92-6.93(m,1H),3.86-4.04(m,8H),1.92(m,1H),0.77(m,4H)LC-MS(m/z):439[M+H]+。
表6中的化合物14、16和17根据如实施例2中描述的步骤制备。
表6
实施例3
5-(2-氟-4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉代甲基)苯基)咪
唑并[1,2-α]吡啶-2-胺18
步骤1：4-(4-溴-3-氟苄基)-1,1-二氧代-1-硫代吗啉。
向搅拌的1,1-二氧代-1-硫代吗啉盐酸盐(100mg，0.58mmol，1.0eq.)在DCM(30mL)和MeOH(10mL)中的溶液中加入DIPEA(225mg，1.74mmol，3.0eq.)。将所得混合物在环境温度下搅拌10分钟。加入在DCM(3mL)中的1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(94mg，0.35mmol，0.6eq.)。将所得混合物加热回流8小时。TLC表明1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯的消失。将粗反应混合物浓缩至干，所得残余物用水处理。将混合物用EA提取，经Na2SO4干燥，浓缩至干，从而得到4-(4-溴-3-氟苄基)-1,1-二氧代-1-硫代吗啉(88mg，78％产率)，其不经进一步纯化而直接在下一步使用。
步骤2：5-(2-氟-4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉代甲基)苯基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-胺。
向搅拌的4-(4-溴-3-氟苄基)-1,1-二氧代-1-硫代吗啉(42mg，0.13mmol，1eq.)和B2(pin)2(41mg，0.16mmol，1.2eq.)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入固体K2CO3(36mg，0.26mmol，2.0eq.)，然后加入催化量的Pd(dppf)Cl2。将所得混合物在氮气气氛下加热回流16小时。TLC表明4-(4-溴-3-氟苄基)-1,1-二氧代-1-硫代吗啉的消失。将反应混合物冷却至环境温度后，加入5-溴咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.13mmol，1.0eq.)，然后加入K2CO3(36mg，0.26mmol，2.0eq.)在水(3mL)中的溶液。将所得混合物在氮气气氛下加热回流4小时。TLC表明5-溴咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯消失。将反应混合物浓缩至干。将残余物用DCM吸收并用盐水洗涤。水层用DCM提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩从而得到5-(2-氟-4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉代甲基)苯基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯，其为黄色残余物。将残余物溶于1mL DCM中，并在冰水温度下加入0.3mL TFA。将溶液在环境温度下搅拌6小时。将溶液用DCM稀释并用1N NaOH洗涤。水层用DCM提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过柱色谱(200-300目硅胶，DCM/MeOH＝30/1)纯化从而得到5-(2-氟-4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉代)-苯基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-胺(6mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.34-7.61(m,6H),6.94(s,1H),6.12(bs,2H),3.82(s,2H),3.17(m，4H),2.96(m,4H),1.98(m,1H),0.75(m,4H)；LC-MS(m/z):343[M+H]+。
表7中的化合物20至35根据如实施例1至3中描述的步骤制备。
表7
*****
提供上述实施例以给本领域普通技术人员提供如何实施和使用所要求保护的实施方案的完整公开内容和描述，而不旨在限制本文公开的范围。对本领域技术人员显而易见的修改旨在在所附权利要求的范围内。本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请引用本文以作参考，如同每个这类出版物、专利或专利申请具体地和单独地指明引入本文以作参考。

Claims (65)

1.一种式(A)的化合物：
或者其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前药；其中：
L1为氢或-C(O)R2；
R1在每次出现时独立地为(a)氰基、卤素、硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；
R2为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；
RA为C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；
RL为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或R1a和R1c与其相连的C和N原子共同形成杂环基；或R1b和R1c与其相连的N原子共同形成杂环基；和
n为整数0、1、2、3或4；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和杂环基各自任选地被一个或多个取代基Q取代，其中Q各自独立地选自(a)氧基、氰基、卤素、和硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OP(O)(ORa)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-S(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、和-S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其相连的N原子共同形成杂环基，其任选地被一个或多个取代基Qa取代；
其中Qa各自独立地选自由以下组成的组：(a)氧基、氰基、卤素、和硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、和杂环基；和(c)-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRgRh、-C(NRf)NRgRh、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRgRh、-OC(＝NRf)NRgRh、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)NRgRh、-OS(O)2NRgRh、-NRgRh、-NRfC(O)Rk、-NRfC(O)ORk、-NRfC(O)NRgRh、-NRfC(＝NRk)NRgRh、-NRfS(O)Rk、-NRfS(O)2Rk、-NRfS(O)NRgRh、-NRfS(O)2NRgRh、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)NRgRh、和-S(O)2NRgRh；其中Rf、Rg、Rh和Rk各自独立地为(i)氢；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或(iii)Rg和Rh与其相连的N原子共同形成杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中RA为C6-C10芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中RA为C6-C10芳基，其任选地被一个或两个取代基Q取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(C)的化合物：
或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药；
其中：
L2为单键、-O-、-NR6-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONR6-、-NR6CO-、-S(O)2-、-NR6SO2-、或-SO2NR6-；
m为整数0、1、2、3、4、5、或6；
n为整数0、1、2、或3；
i为整数0、1、2、3、或4；
R3为(a)氰基、卤素、或硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；
R4在每次出现时独立地为(a)氢、氰基、卤素、或硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；或两个R4基团与其相连的C原子共同形成C3-C10环烷基或杂环基；
R5在每次出现时独立地为(a)氰基、卤素、或硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；
R6在每次出现时独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；并且
R1a、R1b、R1c、和R1d各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或R1a和R1c与其相连的C和N原子共同形成杂环基；或R1b和R1c与其相连的N原子共同形成杂环基；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和杂环基各自任选地被一个或多个取代基Q取代，其中Q各自独立地选自(a)氧基、氰基、卤素、和硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-S(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、和-S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其相连的N原子共同形成杂环基，其任选地被一个或多个取代基Qa取代；
其中Qa各自独立地选自由以下组成的组：(a)氧基、氰基、卤素、和硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、和杂环基；和(c)-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRgRh、-C(NRf)NRgRh、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRgRh、-OC(＝NRf)NRgRh、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)NRgRh、-OS(O)2NRgRh、-NRgRh、-NRfC(O)Rk、-NRfC(O)ORk、-NRfC(O)NRgRh、-NRfC(＝NRk)NRgRh、-NRfS(O)Rk、-NRfS(O)2Rk、-NRfS(O)NRgRh、-NRfS(O)2NRgRh、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)NRgRh、和-S(O)2NRgRh；其中Rf、Rg、Rh和Rk各自独立地为(i)氢；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、或杂环基；或(iii)Rg和Rh与其相连的N原子共同形成杂环基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物为式(D)的化合物：
或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物为式(E)的化合物：
或者其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或者其药物可接受的盐、溶剂化物、或前药。
7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中RL为氢。
8.根据权利要求1至7任一项所述的化合物，其中L1为氢。
9.根据权利要求1至7任一项所述的化合物，其中L1为-C(O)R2。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2为C1-C8烷基、C3-C10环烷基、或杂环基；其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中R2为C1-C8烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R2为异丙基。
13.根据权利要求9所述的化合物，其中R2为C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R2为环丙基或环丁基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中R2为环丙基。
16.根据权利要求1至15任一项所述的化合物，其中n为整数1。
17.根据权利要求1至16任一项所述的化合物，其中R1为卤素或C1-C8烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Q取代。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R1为氯或甲基。
19.根据权利要求1至15任一项所述的化合物，其中n为整数0。
20.根据权利要求4至19任一项所述的化合物，其中R3为(a)氰基；(b)杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代；(c)-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-OR1a、或-NR1aS(O)2R1d。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R3为杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R3为4、5或6元杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中R3为4元杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
24.根据权利要求21所述的化合物，其中R3为6元杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
25.根据权利要求21所述的化合物，其中R3为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、或硫代吗啉代，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
26.根据权利要求21所述的化合物，其中R3为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、或硫代吗啉代，其各自任选地被一个或两个取代基Q取代。
27.根据权利要求21至26任一项所述的化合物，其中取代基Q各自独立地选自氧基、氰基、羟基、和C1-C8烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Qa取代。
28.根据权利要求21所述的化合物，其中R3为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、或硫代吗啉代，其各自任选地被一个或两个取代基Q取代，其中取代基Q各自独立地选自氧基、氰基、羟基、和甲基。
29.根据权利要求20所述的化合物，其中R3为氰基、氰基甲基苯基氨基、3,3,3-三氟丙酰氨基、羟基吡咯烷基、哌啶基、氰基哌啶基、吗啉代、甲基-哌嗪基、1,1-二氧代硫代吗啉代、甲氧基、二甲基氮杂环丁基、或环丙烷磺酰氨基。
30.根据权利要求20所述的化合物，其中R3为氰基、2-氰基甲基苯基氨基、3,3,3-三氟丙酰氨基、3-羟基吡咯烷-1-基、(R)-3-羟基吡咯烷-1-基、(S)-3-羟基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-氰基哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、甲氧基、3,3-二甲基吖啶-1-基、或环丙烷磺酰氨基。
31.根据权利要求4至30任一项所述的化合物，其中m为整数1。
32.根据权利要求4至31任一项所述的化合物，其中R4在每次出现时为氢或C1-C8烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Q取代。
33.根据权利要求4至31任一项所述的化合物，其中两个R4基团与其相连的C原子共同形成C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中两个R4基团与其相连的C原子共同形成环丙基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
35.根据权利要求4至30任一项所述的化合物，其中m为整数0。
36.根据权利要求4至35任一项所述的化合物，其中L2为单键。
37.根据权利要求4至30任一项所述的化合物，其中L2为单键；m为整数1；和R4在每次出现时为氢。
38.根据权利要求4至35任一项所述的化合物，其中L2为-C(O)-。
39.根据权利要求4至30任一项所述的化合物，其中L2为-C(O)-和m为整数0。
40.根据权利要求4至39任一项所述的化合物，其中i为整数1。
41.根据权利要求4至40任一项所述的化合物，其中R5为卤素或C1-C8烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Q取代。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中R5为氟、氯或甲基。
43.根据权利要求4至39任一项所述的化合物，其中i为整数0。
44.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
及其同位素变体；和其药物可接受的盐、溶剂化物、和前药。
45.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至44任一项所述的化合物，和药物可接受的赋形剂。
46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中将所述药物组合物配制为供单次剂量给药。
47.根据权利要求45或46所述的药物组合物，其中将所述药物组合物配制为口服、肠胃外或静脉内剂型。
48.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述口服剂型是片剂或胶囊剂。
49.根据权利要求45至48任一项所述的药物组合物，其进一步包含第二治疗剂。
50.一种用于治疗、预防或改善对象中Janus激酶介导的失调、疾病或病症的一种或多种症状的方法，其包括向所述对象施用根据权利要求1至44任一项所述的化合物、或根据权利要求45至49任一项所述的药物组合物。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述Janus激酶介导的失调、疾病或病症是JAK1介导的失调、疾病或病症。
52.根据权利要求50所述的方法，其中所述Janus激酶介导的失调、疾病或病症是JAK2介导的失调、疾病或病症。
53.根据权利要求50所述的方法，其中所述Janus激酶介导的失调、疾病或病症是JAK3介导的失调、疾病或病症。
54.根据权利要求50所述的方法，其中所述Janus激酶介导的失调、疾病或病症是TYK2介导的失调、疾病或病症。
55.根据权利要求50至54任一项所述的方法，其中所述失调、疾病或病症是增生性疾病。
56.根据权利要求50至54任一项所述的方法，其中所述失调、疾病或病症是炎性疾病。
57.根据权利要求50至54任一项所述的方法，其中所述失调、疾病或病症是免疫疾病。
58.根据权利要求50至54任一项所述的方法，其中所述失调、疾病或病症是类风湿性关节炎、哮喘、牛皮癣、幼年特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、狼疮、脱发、干眼症、器官移植排斥或增生性疾病。
59.根据权利要求50至54任一项所述的方法，其中所述失调、疾病或病症是与IL6分泌过多相关的疾病。
60.根据权利要求50至54任一项所述的方法，其中所述失调、疾病或病症是过敏、斑秃、肌萎缩性侧索硬化、强直性脊柱炎、关节炎、类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、哮喘、特应性皮炎、白塞病、乳糜泻、结肠炎、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、干眼症、炎性肠病、白血病、淋巴瘤、骨髓纤维化、多发性硬化、骨关节炎、红细胞增多症、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、鼻炎、干燥综合征、舍格伦综合征、实体瘤、系统性红斑狼疮、移植排斥、溃疡性结肠炎或白癜风。
61.根据权利要求50至54任一项所述的方法，其中所述失调、疾病或病症是脱发、特应性皮炎、克罗恩病、炎性肠病、器官移植排斥、牛皮癣、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎或白癜风。
62.根据权利要求50至54任一项所述的方法，其中所述失调、疾病或病症是骨髓增生性疾病。
63.根据权利要求50至54任一项所述的方法，其中所述失调、疾病或病症是淋巴瘤、骨髓纤维化、胰腺癌或真性红细胞增多症。
64.根据权利要求50至63任一项所述的方法，其中所述对象是人。
65.一种抑制Janus激酶活性的方法，其包括使所述激酶与根据权利要求1至44任一项所述的化合物、或根据权利要求45至49任一项所述的药物组合物接触。
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