[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN107382875B - 一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法 - Google Patents

一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107382875B
CN107382875B CN201710491628.XA CN201710491628A CN107382875B CN 107382875 B CN107382875 B CN 107382875B CN 201710491628 A CN201710491628 A CN 201710491628A CN 107382875 B CN107382875 B CN 107382875B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
rosuvastatin calcium
reaction
chiral isomer
isomer impurity
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710491628.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN107382875A (zh
Inventor
余奎
黄想亮
贾江南
刘涛
余盛刚
林祖峰
陈为人
姚成志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Menovo Pharmaceuticals Co ltd
Original Assignee
Zhejiang Menovo Pharmaceuticals Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Menovo Pharmaceuticals Co ltd filed Critical Zhejiang Menovo Pharmaceuticals Co ltd
Priority to CN201710491628.XA priority Critical patent/CN107382875B/zh
Publication of CN107382875A publication Critical patent/CN107382875A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107382875B publication Critical patent/CN107382875B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，本发明发现化合物III经硼氢化钠还原后得到的内消旋化合物IV(3R,5R)和(3R,5S)在化学性质上差异很大，C‑3和C‑5上的羟基顺式结构的(3R,5S)化合物在很低温度的碱性环境下即可水解，而C‑3和C‑5上的羟基反式结构的(3R,5R)化合物需要比较高的温度才能水解，低温下不水解，利用这一奇特现象使内消旋化合物IV的两种手性异构体得以分离，得到目标化合物；本发明路线短，手性碳无需从侧链源头引入，工艺简单，易操作，且所得目标产物纯度及收率高，纯度可达98.8％，收率可达75％，远高于现有技术，为瑞舒伐他汀钙的(3R,5S)手性异构体杂质提供了对照品，对瑞舒伐他汀钙的质量研究有重要意义。

Description

一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法
技术领域
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，具体为一种瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质的合成方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙，化学名：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)，是一种心血管药，最早由日本盐野义公司研制开发，1998年4月转让给英国阿斯利康公司，2003年8月被美国FDA批准上市，商品名为Crestor。该药物极有较强的HMG-COA还原酶抑制活性，优于已上市的其他他汀类药物，耐受性和安全性更好，是迄今为止的最强效的降脂药物，其结构式如下：
Figure GDA0002364378580000011
化合物(3R,5R,E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酸酰胺)吡啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸，产生于瑞舒伐他汀钙的制备过程中，其与钙盐反应生成相应的钙盐，即为瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质(EP，杂质B，RRT＝1.1)，对于化合物(3R,5R,E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酸酰胺)嘧啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸钙的研究意义非常大，其可用于瑞舒伐他汀钙的生产中控、杂质的定性和定量分析，能有效监控并及时采用不要的手段降低杂质含量，从而提高瑞舒伐他汀钙的质量标准，也可用于瑞舒伐他汀钙的注册申报。
传统的合成(3R,5R)手性异构体杂质的方法需要先合成(3R,5R)手性侧链，再与主环缩合，经一些列化学反应得到目标化合物。发明人也曾做了这方面的尝试，首先由化合物1经还原、拆分、上保护、乙酰化、醇解、氧化步骤合成手性侧链化合物7，再参考专利CN1307187的方法由化合物7与化合8发生Witting反应缩合后脱保护、水解等步骤合成杂质B((3R,5R)手性异构体)，具体合成路线如下：
Figure GDA0002364378580000021
上述整个合成路线共10步反应，从化合物1到化合物7的总收率不到10％，化合物7与8发生反应时同时会产生烯的顺式异构体，反应复杂，难以纯化，最终无法成功制备。
经Scifinder、Reaxys等专业数据库检索，除专利WO2015/071861在实施例4中提到用生物酶的方法合成瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质B外，截至目前，尚未发现有关人员关于化合物(3R,5R,E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酸酰胺)吡啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸钙，即(3R,5R)手性异构体杂质化学合成方法的报道，因此开发一种新的杂质B的合成方法尤为重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质的合成方法，该方法合成路线短，手性碳无需从侧链源头引入，整个过程一锅完成，工艺简单，易操作，且所得目标产物纯度及收率高。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)向下式化合物I的有机溶剂中滴加稀盐酸进行脱保护反应得到下式化合物II，然后采用二氧化锰对化合物II进行氧化，得到下式化合物III；
Figure GDA0002364378580000031
(2)向化合物III的有机溶剂中加入硼氢化钠进行还原反应，得到(3R,5S)和(3R,5R)的内消旋化合物IV；
Figure GDA0002364378580000032
(3)向化合物IV的有机溶剂中加入氢氧化钠溶液于0～15℃下进行水解反应，完毕后加入萃取液萃取分层，所得水层为(3R,5S)构型化合物VI，弃去，所述有机层为(3R,5R)构型化合物V，备用；
Figure GDA0002364378580000033
(4)向化合物V的有机溶剂中加入氢氧化钠溶液进行于40～55℃下二次水解反应，完毕后加入钙源成盐即得到下式目标产物，即瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质，
Figure GDA0002364378580000041
在上述方案中，步骤(1)中所述的有机溶剂为乙腈，稀盐酸浓度为0.03～0.07M，盐酸用量为0.05～0.5mol％。
作为优选，步骤(1)中脱保护反应温度为30～45℃，反应时间为1～4小时。
优选地，步骤(1)中二氧化锰与化合物I的摩尔比为20～22:1，氧化发反应的温度为30～40℃。
优选地，步骤(2)中所述的有机溶剂为无水甲醇，硼氢化钠的加入环境为-5～0℃，还原反应的温度为15～30℃。
优选地，步骤(3)及(4)中水解反应所采用的有机溶剂为乙腈或乙醇。
优选地，步骤(3)中在水解完毕后先将反应液调节pH至8～9再加入萃取液进行萃取。
优选地，步骤(4)中所述的钙源为氯化钙或乙酸钙。
优选地，步骤(3)中水解反应时间为2～3小时，步骤(4)中水解反应时间为6～7小时。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明提供了一种全新的瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质的合成方法，在该过程中，本发明发现化合物III经硼氢化钠还原后得到的内消旋化合物IV(3R,5R)和(3R,5S)在化学性质上差异很大，C-3和C-5上的羟基顺式结构的(3R,5S)化合物在很低温度的碱性环境下即可水解，而C-3和C-5上的羟基反式结构的(3R,5R)化合物需要比较高的温度才能水解，低温下不水解，利用这一奇特现象使内消旋化合物IV的两种手性异构体得以分离，得到目标化合物；本发明的合成方法路线短，手性碳无需从侧链源头引入，整个过程一锅完成，工艺简单，易操作，且所得目标产物纯度及收率高，纯度可达98.8％，收率可达75％，远远高于现有技术，为瑞舒伐他汀钙的(3R,5S)手性异构体杂质提供了对照品，对瑞舒伐他汀钙的质量研究有重要意义。
附图说明
图1为本发明实施例1得到的化合物III的ESI-MS图；
图2为本发明实施例1得到的目标产物(3R,5R)手性异构体杂质的ESI-MS图；
图3为本发明实施例1中目标产物(3R,5R)手性异构体杂质的HPLC图谱；
图4为本发明实施例1中(3R,5R)手性异构体杂质与瑞舒伐他汀钙混合的HPLC图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
本实施例的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法包括以下步骤：
(1)将20g化合物I加到500mL三口反应瓶中，加入220mL乙腈搅拌溶解，滴加60mL0.05M盐酸，滴完后反应液保温于35～40℃反应3小时至原料消失(TLC：乙酸乙酯:石油醚＝6:1)，用5％碳酸氢钠溶液调pH值至中性，减压蒸馏除去乙腈，加入二氯甲烷萃取2次(100mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，得滤液转移至500mL三口反应烧瓶，加入60g二氧化锰，回流反应20小时，反应结束后，过滤，得滤液，减压蒸馏，浓缩干，得到17.6g浅黄色油状物，即为化合物III，直接投入下一步反应；化合物III的收率95.2％，如图1所示，ESI-MS：m/z536；
(2)将化合物III加入500mL三口反应烧瓶中，加入200mL无水甲醇，搅拌溶解，冷却到0℃，加入2.5g硼氢化钠，于20～25℃反应2小时，TLC检测反应完全后，加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭，减压蒸除甲醇，加入150mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到16g化合物IV，收率为90％；
(3)取10g化合物IV加入250mL反应烧瓶中，加入100mL乙腈，冷却至0～5℃，滴加33mL 1.0M氢氧化钠溶液，滴完后于5～10℃反应2小时，反应液pH调至8.5～9.0，加入50mL乙酸乙酯萃取分层，水层为化合物VI，弃去，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得5.3g油状物，即为化合物V；
(4)将化合物V加入50mL乙醇中，搅拌溶清，再加入29mL 1.0M氢氧化钠溶液，于45～50℃反应至完全(TLC：乙酸乙酯:石油醚＝3:1)，冷却，加盐酸调pH至8～9，滴加氯化钙溶液，有晶体析出，搅拌1小时，过滤，水洗，得白色固体，45℃真空干燥过夜，得到3.7白色粉末状固体，即为目标产物，如图2所示，ESI-MS：m/z 482。本实施例瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质收率为75％。如图3所示，目标产物用EP方法检测，RT＝25.9min，纯度为98.8％。如图4所示，所得目标产物与瑞舒伐他汀钙混合样品用EP方法检测得HPLC图中，RRT＝1.1，与EP结果相符(瑞舒伐他汀钙RT＝23.4，目标产物RT＝25.9)。
实施例2：
本实施例的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法包括以下步骤：
(1)于50mL圆底烧瓶中加入2g化合物I，加入20mL乙腈搅拌溶解，滴加10mL0.05M盐酸，滴完后反应液保温于室温反应，反应过程用TLC监控，(TLC：乙酸乙酯:石油醚＝6:1)；反应完全后调反应液pH至中性，减压蒸馏除去乙醇，加入二氯甲烷萃取2次(20mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，得滤液转移至100mL三口反应烧瓶，加入10g二氧化锰，回流搅拌至反应完全，反应结束后，过滤，得滤液，减压蒸馏，浓缩干，得到的浅黄色油状物，即为化合物III，直接投入下一步反应；
(2)将得到的化合物III用20mL无水甲醇溶解，冷却到0℃，加入硼氢化钠，于20～25℃反应至完全后，加入10mL饱和氯化铵溶液萃灭，减压蒸除甲醇，加入30mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物IV；
(3)取化合物IV加入50mL反应烧瓶中，加入20mL乙醇，冷却至0～5℃，滴加6mL1.0M氢氧化钠溶液，滴完后于5～10℃反应2小时，然后调反应液pH至8～9，加入15mL乙酸乙酯萃取分层，水层为化合物VI，弃去，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得0.5g油状物，经短硅胶柱纯化，用石油醚与乙酸乙酯体积比6:1为洗脱剂，得到约0.42g化合物V；
(4)将化合物V加入5mL乙醇中，搅拌溶清，再加入10mL1.0M氢氧化钠溶液，于45～50℃反应至完全(TLC：乙酸乙酯:石油醚＝3:1)，冷却，加盐酸调pH至8～9，滴加醋酸钙溶液，有晶体析出，搅拌1小时，离心，得白色固体，45℃真空干燥过夜，得到0.3g白色粉末状固体，即为目标产物。

Claims (7)

1.一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)向下式化合物I的有机溶剂中滴加稀盐酸进行脱保护反应得到下式化合物II，然后采用二氧化锰对化合物II进行氧化，得到下式化合物III；该步骤的有机溶剂为乙腈；
Figure FDA0002405462830000011
(2)向化合物III的有机溶剂中加入硼氢化钠进行还原反应，得到(3R,5S)和(3R,5R)的内消旋化合物IV；该步骤的有机溶剂为无水甲醇；
Figure FDA0002405462830000012
(3)向化合物IV的乙腈或乙醇溶液中加入氢氧化钠溶液于0～15℃下进行水解反应2～3小时，完毕后加入萃取液乙酸乙酯萃取分层，所得水层为(3R,5S)构型化合物VI，弃去，所述有机层为(3R,5R)构型化合物V，备用；
Figure FDA0002405462830000013
(4)向化合物V的乙腈或乙醇溶液中加入氢氧化钠溶液进行于40～55℃下二次水解反应6～7小时，完毕后加入钙源成盐即得到下式目标产物，即瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质，
Figure FDA0002405462830000021
。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(1)中稀盐酸浓度为0.03～0.07M，盐酸用量为0.05～0.5mol％。
3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(1)中脱保护反应温度为30～45℃，反应时间为1～4小时。
4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(1)中二氧化锰与化合物I的摩尔比为20～22:1，氧化发反应的温度为30～40℃。
5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述硼氢化钠的加入环境为-5～0℃，还原反应的温度为15～30℃。
6.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(3)中在水解完毕后先将反应液调节pH至8～9再加入萃取液进行萃取。
7.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(4)中所述的钙源为氯化钙或乙酸钙。
CN201710491628.XA 2017-06-26 2017-06-26 一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法 Active CN107382875B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710491628.XA CN107382875B (zh) 2017-06-26 2017-06-26 一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710491628.XA CN107382875B (zh) 2017-06-26 2017-06-26 一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107382875A CN107382875A (zh) 2017-11-24
CN107382875B true CN107382875B (zh) 2020-06-19

Family

ID=60332062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710491628.XA Active CN107382875B (zh) 2017-06-26 2017-06-26 一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107382875B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111788196A (zh) * 2018-01-09 2020-10-16 配体药物公司 缩醛化合物及其治疗用途
CN108732269B (zh) * 2018-05-18 2021-04-16 合肥合源药业有限公司 一种同时检测他汀侧链及其异构体杂质的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103936680A (zh) * 2014-04-18 2014-07-23 润泽制药(苏州)有限公司 瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法
CN105017158A (zh) * 2015-07-31 2015-11-04 江西富祥药业股份有限公司 一种顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015071861A2 (en) * 2013-11-14 2015-05-21 Biocon Limited Fungus mediated stereo-selective bioreduction of keto intermediates of pharmaceutically active compounds to their corresponding hydroxy compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103936680A (zh) * 2014-04-18 2014-07-23 润泽制药(苏州)有限公司 瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法
CN105017158A (zh) * 2015-07-31 2015-11-04 江西富祥药业股份有限公司 一种顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
a HMG-CoA reductase inhibitor.《Tetrahedron Letters》.2017,第58卷 *
Development and Validation of a Stability-Indicating RP-UPLC Method for Determination of Rosuvastatin and Related Substances in Pharmaceutical Dosage Form;Harshal Kanubhai TRIVEDI et al.;《Scientia Pharmaceutica》;20121231;第80卷;393-406 *
Identification, isolation, characterization and quantification of a new impurity in Rosuvastatin calcium tablet dosage form;Srinivasarao Koppala et al.;《Analytical Chemistry: An Indian Journal》;20161231;第16卷(第10期);417-432 *
Young Hee Lee et al..Synthesis and characterization of Rosuvastatin calcium impurity A *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107382875A (zh) 2017-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7566782B2 (en) Process for the preparation of rosuvastatin
US8049010B2 (en) Synthetic method and intermediates of Rosuvastatin calcium and preparation methods of intermediates
EP2602250B1 (en) Method for preparing rosuvastatin calcium intermediate
WO2006100689A1 (en) Process for preparation of rosuvastatin
US8507716B2 (en) Process for preparing pemetrexed disodium and its intermediate, 4-(4-carbomethoxyphenyl) butanal
CN107382875B (zh) 一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法
WO2010038124A1 (en) An improved process for preparing pyrimidine propenaldehyde
US8765947B2 (en) Preparation method of Rosuvastatin calcium and its intermediates
CN101591301B (zh) 一种3,5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法
RU2732404C2 (ru) СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ (ЦИКЛОПЕНТИЛ[d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ
JP5968900B2 (ja) ロスバスタチン塩の製法
KR100945760B1 (ko) 로수바스타틴의 트리올 형태
CN107698518A (zh) 一种瑞舒伐他汀钙差向异构体杂质的制备方法
CN103113357B (zh) 一种他汀类中间体及其衍生物的制备方法
KR20120092788A (ko) 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법
CN106011194A (zh) 一种安立生坦的制备方法
KR20170078033A (ko) 신규한 스타틴 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법
CN103193679A (zh) 卡巴拉汀中间体(r)-n-乙基-n-甲基氨基甲酸-3-(1-羟乙基)苯酯的制备方法
CN101591302A (zh) 一种庚烯酸酯衍生物的制备方法
CN105566228A (zh) 一种瑞舒伐他汀的合成方法
CN106905218B (zh) 氟伐他汀钠脱水代谢物的制备方法
CN114539119A (zh) 一种阿托伐他汀的制备方法
CN117050012A (zh) 一种3，5-二羟基-6-庚烯酸钠的制备方法
CN109574937A (zh) 一种瑞舒伐他汀甲酯的制备方法
CN105646369A (zh) 一种瑞舒伐他汀的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant