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CN107333759A - 光控缓释农药制剂及其制备方法 - Google Patents

光控缓释农药制剂及其制备方法 Download PDF

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CN107333759A CN201710482742.6A CN201710482742A CN107333759A CN 107333759 A CN107333759 A CN 107333759A CN 201710482742 A CN201710482742 A CN 201710482742A CN 107333759 A CN107333759 A CN 107333759A
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Abstract

本发明公开了一种光控缓释农药制剂，以光敏载体海藻酸铕微球为载体，以包埋和/或镶嵌于载体中的农药为活性成分；所述制剂中，作为有效成分的农药的重量含量为5～95％；所述制剂为多孔纳米颗粒形式，颗粒直径为50～1000nm；所述农药为常规化学农药，或者为仿生农药、生物农药、昆虫信息素。本发明还同时提供了上述光控缓释农药制剂的制备方法。

Description

光控缓释农药制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种光控缓释农药制剂及其制备方法。
背景技术
农药是重要的农业生产资料，长久以来，化学农药的发展及其应用在及时有效地控制农药病虫害、保障农产品高产增产中发挥了不可替代的重要作用，极大的推动了农业的发展。但农药在喷洒过程中容易随着雨水冲刷而大量流失到环境中，导致农药持效期短、有效利用率低，在环境中的农药活性成分容易降解，影响到防治效果。为实现良好的防治效果，必须多次、大量的喷施农药，消耗了大量的人力、物力与财力，对生态环境也造成了危害。
因此运用现代科技前沿手段，发展先进的农药剂型加工技术，提高农药有效利用率，降低其在非靶标区域和环境中的投放量与残留污染，对于缓解我国农药当前的残留和环境污染问题，保障粮食生产、食品与生态安全，促进农药产业的可持续发展具有重要的意义。
近年来，纳米科技的迅猛发展，为农药控释技术的发展提供了新思路。利用纳米材料和技术作为载体和支撑构建纳米载药系统，制备新型的控缓释纳米农药制剂，是克服传统药物剂型缺陷的有效途径。
控缓释农药是目前农药剂型研究的热点之一，但是，目前控缓释农药仍然存在一些问题：
(1)目前大多数控缓释农药，只具备缓释能力，并不真正具备在特定情况下控制释放的能力；
(2)目前控缓释农药主要依靠药物活性成分自由扩散，限制了控缓释农药的使用范围；
(3)部分控缓释农药使用无机离子如纳米级二氧化硅、二氧化钛为载体，现以证明无机纳米粒子具备一定的环境毒性，使用此类纳米控缓释农药，将增大农药的环境风险。
光敏控释体系是指利用对光线(一般是紫外线和红外线)敏感的化学材料作为壁材制备而成的控缓释体系，由于其具有定时定量释放内含活性成分的能力，引起了大量科研工作者的关注。目前光敏控释体系主要应用在医药上，农药上相关的研究相对滞后。光控缓释农药主要有两种形式，一种是以光敏材料包被药物，在光照下光敏下材料分解，释放出内含的药物；一种是以光敏性化学键将药物偶联到载体上，在光照下光敏化学键断裂，释放出负载的药物。
海藻酸钠是从海藻中提取的天然多糖类化合物，是一种绿色可再生的海洋资源。结构式如下：
海藻酸钠由α-L-古洛糖醛酸(G段)和β-D-甘露糖醛酸(M段)两种结构单元组成，分子内两种结构单元以GG、GM、MG、MM四种形式按(1-4)糖苷键连接而成的无规则线性聚合物。海藻酸钠与三价金属离子，结合可以形成稳定的凝胶，所形成的凝胶可以用于医药及农药的药物载体。铕是一种金属元素，铕原子在光照下会处于激发态，具备特殊的光学特性，其常见形式为氯化铕。根据Material Safety Data氯化铕对大鼠的经口LD50＝3500mg/kg(氯化钠大鼠经口LD50＝3000mg/kg)，所以毒性并不大，与食盐相当。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种光控缓释纳米噻唑锌制剂，以海藻酸铕为包被材料，以被包埋的非水溶性农药为活性成分。本发明利用可光降解的海藻酸铕凝胶制备农药光敏控缓释体系，实现农药的光控缓释。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种光控缓释农药制剂，以光敏载体海藻酸铕微球为载体，以包埋和/或镶嵌于载体中的农药为活性成分。
作为本发明的光控缓释农药制剂的改进：所述制剂中，作为有效成分的农药的重量含量为5～95％。
作为本发明的光控缓释农药制剂的进一步改进：所述制剂为多孔纳米颗粒形式，颗粒直径为50～1000nm。
作为本发明的光控缓释农药制剂的进一步改进：所述农药(活性成分)为常规化学农药，或者为仿生农药、生物农药、昆虫信息素。
作为本发明的光控缓释农药制剂的进一步改进：所述农药为以下任意一种：
为非水溶、有机溶剂也难溶的农药(例如噻唑锌等)，为常规脂溶性农药(例如茚虫威、氯虫苯甲酰胺、嘧菌酯等)，为水溶性农药(例如井冈霉素、春雷霉素等)。
本发明还同时提供了上述光控缓释农药制剂的制备方法，包括以下步骤：
将活性成分(即，原药，农药)、表面活性剂和海藻酸钠溶液混合并均匀分散(体系中或者还包括助溶剂)，然后加入铕盐水溶液，使分散均匀并反应后，进行固液分离，所得固体即为以海藻酸铕微球为载体的光控缓释农药制剂。
作为本发明的光控缓释农药制剂的制备方法的改进，其包括以下步骤：
将活性成分(原药)和海藻酸钠加入超纯水中，分散均匀，得原药溶液；
将表面活性剂和有机溶剂混合，分散均匀；得分散体系；
把原药溶液倒入分散体系中，进行剪切分散(使用高剪切乳化机剪切分散)，得到原药的微乳体系，然后滴加铕盐水溶液，剪切(快速剪切)；加入破乳剂破乳，离心，得到沉淀即为以海藻酸铕微球为载体的光控缓释农药制剂。
作为本发明的光控缓释农药制剂的制备方法的进一步改进：
表面活性剂为十二烷基三甲基溴化铵(DTAB)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十二烷基苯磺酸钠、苯乙烯基苯酚甲醛树脂、萘磺酸甲醛缩合物、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段型聚醚、烷基苯酚聚氧乙烯醚、辛基酚聚氧乙烯醚、壬基酚聚氧乙烯醚、脂肪醇聚氧乙烯、磺酸酷类、酞胺类、有机硅类中的至少一种(为一种或多种)；
所述铕盐为氯化铕。
作为本发明的光控缓释农药制剂的制备方法的进一步改进：
有机溶剂为5～10个碳的烷烃或环烷烃；
助溶剂为1～9个碳的醇。
作为本发明的光控缓释农药制剂的制备方法的进一步改进：所述有机溶剂为环己烷；
所述助溶剂为异丙醇、正丁醇。
在本发明中，
1)光敏凝胶海藻酸铕的制备
将海藻酸钠溶于超纯水中，搅拌均匀，配制成0.025M的海藻酸钠溶液。将0.025M的海藻酸钠溶液其滴加入0.01M的氯化铕水溶液中，海藻酸钠溶液在氯化铕溶液中表面瞬间固化，会瞬时反应生成直径3-4mm之间、球状内外均匀的胶粒，室温静置8h后将胶粒过滤出置于超纯水中浸泡24h，使胶粒内外铕离子平衡。
2)光控缓释农药(例如为光控缓释纳米噻唑锌)制备：
将农药(例如为纳米噻唑锌)、海藻酸钠加入超纯水中，分散均匀。将表面活性剂和有机溶剂混合，分散均匀。将配置好的海藻酸钠与农药(例如为纳米噻唑锌)的混合溶液加入到含有表面活性剂的有机溶剂体系中，使用高速剪切机剪切，得到稳定的纳米微乳液，在搅拌状态下加入铕盐溶液，加入95％乙醇破除乳化，进行固液分离，所得固体即为海藻酸铕包被农药(例如为纳米噻唑锌)纳米微球。固液分离优选采用高速离心机完成。优选将固液分离所得的固体用异丙醇清洗数次，然后干燥。
优选通过超声波使溶液中各相分散均匀。
本发明的光控缓释制剂是以海藻酸钠、可溶性铕盐、表面活性剂、助溶剂和有机溶剂为主要原料，通过反相微乳液的形成及其界面化学反应，将农药(例如纳米噻唑锌)包埋在海藻酸铕中。
根据本发明的以海藻酸铕纳米微球为载体的水溶性农药缓控释制剂，可以有效地控制农药释放速度，延长作用时间，减少施药次数，降低了人力物力和财力成本，同时降低了环境污染；该还能避免农药的有效成分在使用过程中的降解，提高了有效利用率。
本发明的纳米噻唑锌光控缓释制剂的制备方法具有反应条件温和、制备工艺简单、快速、成本低、载药量大、无有害添加剂、所合成的载体可降解、无次生污染等特点，是一种适合于产业应用的制备方法。
海藻酸钠结构中含有大量的糖醛酸基团，而糖醛酸基团在强紫外线的照射下会发生很缓慢的脱羧反应；铕原子具备特殊的光学特性，在激光材料及原子能工业中有重要的应用。本发明在研究中发现海藻酸钠与氯化铕可交联形成海藻酸铕凝胶，所形成的凝胶在300W紫外线作用下会发生较快的脱羧脱羧反应，释放出二氧化碳和铕离子，造成凝胶结构崩解，表现为凝胶体积逐渐减小，而海藻酸钠与其他金属离子结合形成的凝胶则没有这种现象或这种现象不明显。其可能原因是铕原子受光照激发，催化海藻酸钠中的糖醛酸基团发生较快速的脱羧反应，导致海藻酸钠的基本结构被破坏。海藻酸铕凝胶的这一特性和应用尚未见报道，在发现这一现象后，本发明利用海藻酸铕凝胶在紫外照照射下逐渐崩解的特性，创新性的将其应用于控缓释农药制剂的制备，所制备的控缓释农药制剂，在紫外照射下，表面的海藻酸铕结构逐渐崩解，释放出内含的农药活性成分，而在黑暗情况下，凝胶结构不发生变化能有效保护内含的活性成分，从而实现农药控制释放，达到延长农药持效期，减少农药施用次数的目的。
根据本发明制备的光控缓释纳米噻唑锌粒径大小、药物装载量均具有可控性，能适应各种不同的喷施环境，在农药制剂领域特别是缓控释制剂领域具有可观的应用前景。
本发明的目的是针对现有技术的弊端，采用安全、无毒、大小可控的光敏纳米材料海藻酸铕作为农药载体来通过光照控制农药的释放速度。所制备的光敏载体微球主要用于防治农作物病虫害，此类载药系统安全可控，可以有效控制释放速度，延长药效，提高农药有效成分的稳定性，减少施药次数和农药用量，不易被环境破坏和流失，从而提高农药的生物利用度。
本发明提供的海藻酸铕光敏微球在农药控缓释中的应用，其中所述海藻酸铕微球为大小可控的透明凝胶状材料。本发明中，所述农药可以是非水溶，有机溶剂也难溶的农药，例如噻唑锌；可以是常规脂溶性农药，例如茚虫威、氯虫苯甲酰胺、嘧菌酯等；也可以是水溶性农药，例如井冈霉素，春雷霉素等；也可以是昆虫信息素、BT蛋白、多肽类药物等生物农药或微生物杀虫剂。
在本发明中，室温一般是指20～25℃。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1为光敏凝胶经紫外照射后形态变化；
A、光照之前，粒子直径约4mm；B、光照4h之后，凝胶直径约1mm；C、光照8h后，凝胶肉眼不可见；
图2为不同海藻酸钠浓度的光敏微球直径随光照时间变化情况；
图3为药物浓度随光照时间的变化情况；
图4为噻唑锌光敏微球累计释放率；
图5为光控缓释纳米噻唑锌的粒径分布图；
图6为纳米噻唑锌包被光敏材料前后的扫描电镜图(SEM)；
左图为纳米噻唑锌原药，右图为光敏材料包被纳米噻唑锌后；
图7光控缓释纳米嘧菌酯SEM图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
本发明中所使用的透射电镜为HT-7700场发射透射电子显微镜(日本日立公司)；扫描电镜为SU8010扫描电子显微镜(日本日立公司)；液相色谱为岛津LC-10AT；粒度测定仪为Nano-ZS90激光粒度分析仪。
实施例1、光敏凝胶海藻酸铕的制备
将50mg海藻酸钠(M＝398.31)溶于10ml超纯水中，搅拌均匀，配制成0.5％wt的海藻酸钠溶液。将0.5％wt的海藻酸钠溶液滴加入30ml 0.01M的氯化铕(M＝366.32)水溶液中，每滴下一滴，海藻酸钠溶液在氯化铕溶液中表面瞬间固化，都会瞬时反应生成直径3-4mm之间、球状内外均匀的胶粒，约20min滴加完毕，滴加完毕后室温(20-25℃)静置8h后将胶粒过滤出置于超纯水中浸泡24h，使胶粒内外铕离子平衡。
海藻酸铕凝胶光敏特性观察：
将制备所得的海藻酸铕微球，取出适量置于培养皿中，用于防止光照过程中微球内含的水分蒸发对微球的影响，向培养皿中加入20ml水。使用300W紫外灯照射对海藻酸铕微球照射，光源距离25cm，每间隔一定时间向体系中补充适量的水，保持体系内水的体积为20ml，然后测量水的pH值和胶粒的直径。
实验使用300W紫外灯对由0.5wt％海藻酸钠制备的光敏凝胶微粒进行光照处理，考察了海藻酸铕光敏凝胶微球的光敏情况。结果如图1所示，随着光照时间延长，光敏凝胶微球的直径逐渐减小，在光照8h后凝胶几乎消失。
按照实施例1中方法，实验使用不同浓度的海藻酸钠溶液制备了不同的海藻酸铕凝胶微球，并考察了它们在300W紫外光照射下直径的变化情况，结果如图2所示，海藻酸钠浓度越高，制备成的胶粒在紫外光照射下，直径减小的速度越慢，即分解速度越慢。使用0.5％wt(50mg海藻酸钠溶于10ml超纯水中)海藻酸钠水溶液制备的光敏微球分解速率最快，在光照8h后，微粒肉眼几乎不可见。从图2中曲线可以看出，随着光照时间延长，微球分解的速率逐渐降低，可能原因是随着微球直径的逐渐减少，所受到的光照面积也逐渐减少，分解速率逐渐降低。
光敏凝胶体系pH值随光照时间的变化：
对光敏凝胶受到光照后体系pH值的变化情况进行考察，将上述使用1％wt海藻酸钠溶液(100mg海藻酸钠溶于10ml超纯水中)制备的海藻酸铕光敏微球1g置于培养皿中，加入20ml水，使用300W紫外照灯照射，照射1h之后使用pH计测量体系的pH值，未光照之前，体系pH值等于7.0，光照之后随着脱羧反应发生，释放出的CO2溶解在水中，体系pH值逐渐下降，当光照3h之后pH达到最低值5.57，此时光敏凝胶仅少量剩余。4h后，随着光照进行，溶解在水中的CO2逐渐挥发，体系pH随之升高，但是也不超过7.0。
随着光照时间的延长，凝胶体系的pH在5.57-7之间波动，不会影响后续的农药包被。
实施例2：光敏噻唑锌微球制备
1)纳米噻唑锌原药合成
中间体噻二唑钠盐合成
称取氢氧化钠3g(75mmol)加入100ml水中，搅拌至完全溶解，加入噻二唑10g(75mmol)，搅拌均匀，体系呈白色浑浊状，升温回流至体系由白色浑浊变为酒红色透明，回流2h，自然冷却至室温，得噻二唑钠盐溶液。
室温下将10.78g(37.5mmol)七水硫酸锌溶于100ml水中，加入50mg的分散剂萘磺酸甲醛缩合物钠盐，搅拌，慢慢加入上述步骤所得的噻二唑钠盐溶液，室温下搅拌20min，得到白色乳状液。将该白色乳状液，以10000r/min离心10～20min，使用去离子水洗涤沉淀两次(每次用量约为50ml)，沉淀即为纳米噻唑锌，真空减压干燥(-0.097MPa、60℃)至恒重，即得到白色纳米级噻唑锌粉末11.7g(收率95％)。所得纳米噻唑锌的含量96％(HPLC)。
结构表征：
使用马尔文粒度测定仪测定噻唑锌乳状液粒度为4-5nm之间，平均粒径为4.721nm，粒径分布均匀。通过扫描电镜(SEM)和透射电镜(TEM)分析，固体纳米噻唑锌形态稳定，粒径范围在50-100nm左右。最后做了XRD衍射分析，通过对比纳米噻唑锌与常规噻唑锌原药的谱图，其中特征峰一一对应，显示合成的纳米噻唑锌与商品化噻唑锌原药一致，说明二者为同一物质。
2)、光敏噻唑锌微球
将50mg的纳米噻唑锌分散于10ml水中，超声分散5min后，得到乳白色均匀分散体系，向其中加入100mg海藻酸钠，室温搅拌1h，至海藻酸钠完全溶解，得到海藻酸钠和噻唑锌的均匀混合的溶液(乳白色均匀体系)。将2ml海藻酸钠和噻唑锌的混合溶液，滴加(20min分钟滴加完成)到30ml 0.01M氯化铕水溶液中，制备成为直径在4mm的含药微球，室温下放置8h，使微球反应充分，然后将微球浸泡于超纯水中24h，中途更换超纯水三次。得到约2.1g光敏噻唑锌微球。
实施例3、光敏嘧菌酯微球制备：
将50mg的嘧菌酯原药溶解于10ml丙酮中，使用磁力搅拌将得到的嘧菌酯丙酮溶液与1％wt海藻酸钠水溶液10ml混合均匀，60℃水浴搅拌至丙酮完全挥发，得到乳白色的嘧菌酯、海藻酸钠混合溶液。将得到的混合液取出2ml滴加(20min滴加完成)到30ml 0.01M氯化铕水溶液中，制备成为直径在4mm的含药微球，室温下放置8h，使微球反应充分，然后将微球浸泡于超纯水中24h，中途更换超纯水三次，得到约2.1g光敏噻唑锌微球。
实施例4、光敏氯虫苯甲酰胺微球制备：
将50mg的氯虫苯甲酰胺原药溶解于5mlDMF(N，N-二甲基甲酰胺)中。使用磁力搅拌将得到的氯虫苯甲酰胺DMF溶液与10ml 1％wt海藻酸钠水溶液混合均匀，得到乳白色的氯虫苯甲酰胺与海藻酸钠混合液。将得到的混合液取出2ml滴加(20分钟滴加完成)到30ml0.01M氯化铕水溶液中，制备成为直径在4mm的含药微球，室温下放置8h，使微球反应充分，然后将微球浸泡于超纯水中24h，中途更换超纯水三次，得到约2.1g光敏噻唑锌微球。
实施例5、光敏茚虫威微球制备
将50mg茚虫威原药溶解于10ml丙酮中。使用磁力搅拌将得到的茚虫威丙酮溶液与1％wt海藻酸钠溶液10ml混合均匀，60℃水浴搅拌至丙酮完全挥发，得到乳白色的茚虫威与海藻酸钠混合溶液。将得到的混合液取出2ml滴加(20分钟滴加完成)到30ml 0.01M氯化铕水溶液中，控制液滴大小，使液滴形成直径4mm的含药微球，室温下放置8h，使微球反应充分，然后将微球浸泡于超纯水中24h，中途更换超纯水三次，得到约2.1g光敏噻唑锌微球。
实验一、含药微球在模拟日光下形态变化
以实施例3制备所得的光敏嘧菌酯微球以及实施例2制备所得的光敏噻唑锌微球为例，使用300W模拟日光对，对上述使用1％wt海藻酸钠水溶液制备的嘧菌酯和噻唑锌光敏微球，进行光照，观察在模拟日光照射下含药微球外观变化情况，结果表明在模拟日光照射下，含药光敏微球的直径缓慢降低，经过四天光照后，光敏微球直径显著降低，直径从4mm降低到2mm左右。
实验二、含药微球光照释放情况探究
将50mg海藻酸钠溶于5ml水中，配制同样的五份，分别加入25mg噻唑锌、25mg嘧菌酯、25mg氯虫苯甲酰胺、25mg茚虫威，按照上述实施例2～实施例5中的操作，将其制备成为含药光敏微球，分别置于四个培养皿中，向每个培养皿中加入30ml水，使用玻璃棒轻轻搅拌，使光敏微球都在液面以下。使用300W模拟日光对样品进行照射，光源距离25cm，每光照两小时使用移液枪精确取出1ml留样用于高效液相色谱分析药物浓度变化，取样前后保持体系内水的体积为30ml，收集浓度变化数据。
1)、样品处理方法：
光敏噻唑锌微球样品处理：向上述所取得的光敏噻唑锌微球的样品(1ml)中加入0.43ml乙腈：三氟乙酸＝150：1(V/V)溶液，超声1min，使样品中含有的噻唑锌完全溶解，将样品使用0.45μm滤膜过滤后，使用高效液相色谱分析含量。
氯虫苯甲酰胺和嘧菌酯样品处理方法：向上述所取得的光敏氯虫苯甲酰胺或光敏嘧菌酯的样品(1ml)中加入1ml甲醇，超声促进样品中含有的氯虫苯甲酰胺/嘧菌酯溶解，将样品使用0.45μm滤膜过滤后，使用高效液相色谱分析含量。
茚虫威样品处理方法：向上述所取得的光敏茚虫威的样品中(1ml)加入1ml乙腈，超声促进样品中含有的茚虫威溶解，将样品使用0.45μm滤膜过滤后，使用高效液相色谱分析含量。
2)、液相方法：
噻唑锌液相方法
流动相：乙腈：水：三氟乙酸＝30：70：0.1(V/V)；
流动相流量：0.8mL/min；
柱温：室温；
紫外检测波长：330nm；
进样体积：5μL；
色谱柱：ZORBAX ODS柱(250mmx4.6mm，5μm)；
检测器灵敏度(AFUS)：2.0；
保留时间：7.347min；
嘧菌酯液相方法：
流动相：甲醇：水＝65：35(V/V)；
流动相流量：1.0ml/min；
柱温：30℃(±0.5℃)；
紫外检测波长：276nm；
进样体积：20μL；
色谱柱：ZORBAX ODS柱(250mmx4.6mm，5μm)；
检测器灵敏度(AFUS)：2.0；
保留时间8.438min；
氯虫苯甲酰胺液相方法
流动相：甲醇：水＝65：35(V/V)；
流动相流量：1.0ml/min；
柱温：30℃(±0.5℃)；
紫外检测波长：276nm；
进样体积：20μL；
色谱柱：ZORBAX ODS柱(250mmx4.6mm，5μm)；
检测器灵敏度(AFUS)：2.0；
保留时间8.304min；
茚虫威液相方法：
流动相：乙腈：甲醇：水＝37：41：22(V/V)；
流动相流量：1.0ml/min；
柱温：30℃(±0.5℃)；
紫外检测波长：276nm；
进样体积：20μL；
色谱柱：ZORBAX ODS柱(250mmx4.6mm，5μm)；
检测器灵敏度(AFUS)：2.0；
保留时间9.622min。
3)、光敏凝胶光照后形态的变化：
按照上述操作，对原药含量为25mg的四种光敏微球进行光照，收集浓度变化数据，结果如图3所示，在模拟日光照射下，四种光敏微球中，噻唑锌浓度升高较快，其他三种药物浓度变化较慢。可能原因是海藻酸中具有较多的羟基在发生脱羧反应之后，形成的海绵状结构与嘧菌酯、茚虫威和氯虫苯甲酰胺(康宽)分子中的羟基和氢形成氢键，使嘧菌酯、茚虫威和苯甲酰胺被束缚在微球内，不能游离出来；而噻唑锌自身为稳定纳米级原药，且分子中含有能形成氢键的基团较少，所以光敏噻唑锌微球在300W模拟日光照射下，内含噻唑锌释放较快。
实验三、不同噻唑锌含量的光敏微球光照后累积释放率
按照上述实施例2中的操作，配制5份50ml 1％wt的海藻酸钠溶液，分别加入25mg、50mg、75mg、100mg、125mg纳米噻唑锌，并将其制备成为光敏微球，将制备的光敏微球在模拟日光下照射收集累计释放率，结果如图4所示，随着噻唑锌含量的提高，同样光照时间下，噻唑锌的浓度也相对提高，但是累计释放速率相对降低。噻唑锌含量越高，其累积释放率越慢，可能原因是，药物在微球中所占的比例高，影响了微球的光敏性。
实施例6、纳米级海藻酸铕微球的制备和表征
在5ml 1％wt的海藻酸钠水溶液中，依次加入1.5ml异丙醇和1.8ml环己烷，使用超声分散均匀后，加入0.8g十二烷基三甲基溴化铵(CTAB)，超声半小时使其混合均匀，做成微乳液。将10ml 0.01M氯化铕水溶液慢慢滴加入上述微乳液中，搅拌均匀，超声分散，反应30min，即可得到均匀分散的海藻酸铕纳米微球悬浮液。将该悬浮液置于高速离心机中，以50000r/min离心5min，小心倒出上清液，向离心沉淀物加入95％乙醇洗涤，重复三次，得到的沉淀置于真空冷冻干燥机中冷冻干燥，即得到海藻酸铕纳米微球，约5.2g。
用扫描电镜对所制备的海藻酸铕纳米微球进行结构表征，看出分散均匀，粒径在200-500nm。
实施例7、纳米级光控缓释噻唑锌微球的制备和结构表征
将纳米噻唑锌50mg加入10ml超纯水中，使用超声分散均匀后，分别加入100mg海藻酸钠，使用磁力搅拌器搅拌1h，得到均匀的海藻酸钠和纳米噻唑锌混合溶液。在50ml环己烷中，加入12gCTAB，10g正丁醇，超声半小时使其混合均匀。将配置好的海藻酸钠与噻唑锌的混合溶液分别加入环己烷体系中，使用高速剪切机3000r/min，剪切10min，得到稳定的纳米微乳液，使用磁力搅拌器以400r/min速度搅拌，加入30ml 0.01M氯化铕水溶液，加入后将搅拌速度升至800r/min，搅拌2h，加入95％乙醇破除乳化，使用离心机以2000r/min离心10min，小心倒出上清液，加入95％乙醇洗涤，重复三次，得到的沉淀即为载药量为海藻酸铕包合噻唑锌，干燥后约150mg，载药量约为27％。
载药量LC(Loading Capacity)计算公式如下：
Dt表示所制备的纳米微球中实际含药量；S表示纳米微球的质量。
分别用扫描电镜和粒度分析仪进行表征，结果如图6所示，所制备的光敏包被噻唑锌，呈颗粒状分布，粒度在500-1000nm之间，形态稳定，分布均匀。由马尔文粒度分析仪检测，其平均粒径为560.2nm，分布均匀。两者相互吻合。
实施例8、40％载药量的纳米噻唑锌-海藻酸铕控缓释制剂的制备
重复实施例7的步骤，只是将纳米噻唑锌投药量由50mg变为100mg，最后得到40％载药量的纳米噻唑锌一海藻酸铕纳米光控缓释制剂。
实施例9、50％载药量的纳米噻唑锌-海藻酸铕控缓释制剂的制备
重复实施例7的步骤，只是将纳米噻唑锌投药量由50mg变为200mg，最后得到50％载药量的纳米噻唑锌一海藻酸铕纳米光控缓释制剂。
实施例10、纳米噻唑锌-海藻酸铕控缓释制剂的缓释性能测试
50mg实施例7所制备的纳米噻唑锌一海藻酸铕纳米光控缓释制剂分散于30ml水中，搅拌下光照，按预先设定的时间取样。使用HPLC检测，计算纳米噻唑锌的释放量，绘制纳米噻唑锌的缓释性能图，结果见表1和图5。
表1 27％纳米噻唑锌-海藻酸铕控缓释制剂的缓释过程
纳米噻唑锌-海藻酸铕控缓释制剂具备良好的光控缓释能力。噻唑锌浓度随光照时间延长，浓度逐渐增加。
实施例11、脂溶性农药光控缓释纳米制剂的制备
1)光控缓释纳米嘧菌酯的制备：
将100mg嘧菌酯原药溶解在丙酮中，分散在100ml含有分散剂萘磺酸甲醛缩合物的水中，取10ml加入100mg海藻酸钠，搅拌充分后成混合体系1。
50ml环己烷，10gCTAB、12g正丁醇乳化。成混合体系2；
先将混合体系2超声30min，然后将搅拌充分的海藻酸钠和原药的混合体系1加入，剪切20min。之后使用磁力搅拌慢速搅拌，加入20ml 0.01M氯化铕溶液。加入完毕立即剧烈搅拌12h。反应结束后，加入适量95％乙醇，离心使用95％乙醇洗涤三次。部分样品干燥、部分留样后续分析。得到嘧菌酯纳米光控缓释制剂，平均粒径在400nm左右(马尔文粒度测定仪测定)。扫描电镜图见图7。
2)光控缓释纳米茚虫威的制备：
方法同上，制备得到光控缓释纳米茚虫威，平均粒径在96nm左右(马尔文粒度测定仪测定)。
3)光控缓释纳米氯虫苯甲酰胺的制备：
方法同上，制备得到光控缓释纳米氯虫苯甲酰胺，平均粒径在150nm左右(马尔文粒度测定仪测定)。
实施例12、水溶性农药光控缓释纳米制剂的制备
将春雷霉素原药5mg加入10ml超纯水中，分别加入10mg海藻酸钠，使用磁力搅拌器搅拌1h，得到均匀的海藻酸钠和春雷霉素混合溶液。在20ml环己烷中，加入1.2g CTAB，8g正丁醇，超声半小时使其混合均匀。将配置好的海藻酸钠与春雷霉素的混合溶液分别加入环己烷体系中，使用高速剪切机3000r/min，剪切10min，得到稳定的纳米微乳液，使用磁力搅拌器以400r/min速度搅拌，加入30ml 0.01M氯化铕水溶液，加入后将搅拌速度升至800r/min，搅拌2h，加入95％乙醇破除乳化，使用离心机以2000r/min离心10min，小心倒出上清液，加入95％乙醇洗涤，重复三次，得到的沉淀即为海藻酸铕包被春雷霉素纳米制剂。粒径在200-500nm之间(马尔文粒度测定仪测定)。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (10)

1.光控缓释农药制剂，其特征在于：以光敏载体海藻酸铕微球为载体，以包埋和/或镶嵌于载体中的农药为活性成分。
2.根据权利要求1所述的光控缓释农药制剂，其特征在于：
所述制剂中，作为有效成分的农药的重量含量为5～95％。
3.根据权利要求1或2所述的光控缓释农药制剂，其特征在于：
所述制剂为多孔纳米颗粒形式，颗粒直径为50～1000nm。
4.根据权利要求1或2所述的光控缓释农药制剂，其特征在于：
所述农药为常规化学农药，或者为仿生农药、生物农药、昆虫信息素。
5.根据权利要求1或2所述的光控缓释农药制剂，其特征在于：
所述农药为以下任意一种：
为非水溶、有机溶剂也难溶的农药，为常规脂溶性农药，为水溶性农药。
6.如权利要求1～5任一所述的光控缓释农药制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
将活性成分、表面活性剂和海藻酸钠溶液混合并均匀分散，然后加入铕盐水溶液，使分散均匀并反应后，进行固液分离，所得固体即为以海藻酸铕微球为载体的光控缓释农药制剂。
7.根据权利要求6所述的光控缓释农药制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
将活性成分和海藻酸钠加入超纯水中，分散均匀，得原药溶液；
将表面活性剂和有机溶剂混合，分散均匀；得分散体系；
把原药溶液倒入分散体系中，进行剪切分散，得到原药的微乳体系，然后滴加铕盐水溶液，剪切；加入破乳剂破乳，离心，得到沉淀即为以海藻酸铕微球为载体的光控缓释农药制剂。
8.根据权利要求7所述的光控缓释农药制剂的制备方法，其特征在于：
表面活性剂为十二烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基苯磺酸钠、苯乙烯基苯酚甲醛树脂、萘磺酸甲醛缩合物、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段型聚醚、烷基苯酚聚氧乙烯醚、辛基酚聚氧乙烯醚、壬基酚聚氧乙烯醚、脂肪醇聚氧乙烯、磺酸酷类、酞胺类、有机硅类中的至少一种；
所述铕盐为氯化铕。
9.根据权利要求8所述的光控缓释农药制剂的制备方法，其特征在于：
有机溶剂为5～10个碳的烷烃或环烷烃；
所述助溶剂为1～9个碳的醇。
10.根据权利要求9所述的光控缓释农药制剂的制备方法，其特征在于：
所述有机溶剂为环己烷；
所述助溶剂为异丙醇、正丁醇。
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