CN107320482A - 一种适用于儿童服用的阿奇霉素药物组合物 - Google Patents

Abstract

发明人在对阿奇霉素制剂的研究过程中，发现人类对于阿奇霉素等大环内酯类抗生素苦味感觉，源于其药物分子在口腔中的残留，基于对残留阿奇霉素苦味的对抗，发明人尝试在服用具有苦味的阿奇霉素颗粒后，仍然感觉苦味的时候，服用一些甜味剂，例如蔗糖，三氯蔗糖，发现感觉苦味被明显抑制。基于此，发明人尝试将三氯蔗糖制备成缓释颗粒，在阿奇霉素颗粒服用的时候，缓慢释放三氯蔗糖，以达到对于口腔中残留的阿奇霉素矫味的目的，实验结果证明，效果良好。

Description

一种适用于儿童服用的阿奇霉素药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种适用于儿童服用的阿奇霉素药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

支气管炎是指由于病毒(鼻病毒、合胞病毒、流感病毒及风疹病毒)和细菌(肺炎球菌、溶血性链球菌、葡萄球菌、流感杆菌、沙门氏菌属和白喉杆菌)的重复感染形成的气管、支气管粘膜及其周围组织的慢性非特异性炎症，临床上以长期咳嗽、咳痰或伴有喘息及反复发作为特征。根据病症不同，支气管炎分为慢性支气管炎和急性支气管炎两种。其中，急性支气管炎以流鼻涕、发热、咳嗽、咳痰为主要症状，并有声音嘶哑、喉痛、轻微胸骨后摩擦痛，初期痰少，呈粘性，以后变为脓性，烟尘和冷空气等刺激都能使咳嗽加重；慢性支气管炎主要表现为长期咳嗽，特别是早晚咳嗽加重，如果继发感染则表现发热、怕冷、咳脓痰等症状。慢性咳嗽、咳痰或伴有喘息的症状每年发作持续3个月、连续2年或以上、排除心肺疾患的病人可发展成阻塞性肺气肿或慢性肺原性心脏病，危及患者的健康。

阿奇霉素(Azithromycin)是一种可有效治疗支气管炎的药物。该药物为半合成的十五元大环内酯类抗生素，CAS编号为83905-01-5，分子式为C38H72N2O12，分子量为748.9845，化学名称为：(2R，3S，4R，5R，8R，10R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11[[3，4，6-三脱氧-3(二甲基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮，其结构式如式I所示：

阿奇霉素药用形式为二水合物，为白色结晶性粉末，无臭，味苦，微有引湿性，易溶于甲醇、丙酮、氯仿、无水乙醇或稀盐酸，在水中几乎不溶。它是在红霉素结构上经过修饰后得到的一种广谱抗生素，适用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染和衣原体所致的性传播性疾病，除治疗支气管炎外还可以治疗肺炎、耳部感染和性病，其作用机制与红霉素相同，主要与细菌核糖体的50S亚单位结合，抑制依赖于RNA的蛋白合成。

本品对化脓性链球菌、肺炎链球菌及流感杆菌具良好抗菌作用，对葡萄球菌属也具抗菌活性。阿奇霉素对葡萄球菌属、链球菌属等革兰阳性球菌的抗菌作用较红霉素略差，对流感杆菌及卡他莫拉菌的抗菌作用较红霉素强4～8倍及2～4倍，对少数大肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属也可具抑菌作用。阿奇霉素对消化链球菌属等厌氧菌、肺炎支原体及沙眼衣原体等具良好抗微生物作用。阿奇霉素是通过阻碍细菌转肽过程，从而抑制蛋白质的合成达到抑菌作用的，药物对酸稳定，可广泛分布到人体各组织器官中，而且对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、杆菌及厌氧菌均有较强的作用，药物在血液中和组织中的浓度高、半衰期长，适用于混合性感染的治疗。阿奇霉素血药浓度为红霉素的2～10倍，在组织中渗透深度强，为血药浓度的12～50倍，由于给药剂量与次数相应减少，不良反应较低，更适合于少年儿童和对青霉素药物敏感患者使用。

但是，阿奇霉素制剂仍然存在如下缺陷：

阿奇霉素水溶性差。无法直接制成注射制剂，因而通常以口服制剂临床使用，但口服剂生物利用度低，仅为40％左右。但是其可以与酸性溶剂形成可溶性的盐，从而增加其水溶性。

虽然阿奇霉素与红霉素比较，其耐酸性有较大改善，但通过大量试验研究发现，阿奇霉素在较低pH值条件下，稳定性仍有一定变化。结合正常人体胃液pH值范围为0.9～1.5，虽然存在个体差异，并受食物等因素影响，但胃液始终是酸性较强，而在此条件下，阿奇霉素并不稳定。并且阿奇霉素的抗菌活性与pH值有关。随pH降低，活性降低。阿奇霉素在溶酶体内有浓集现象，溶酶体内的pH值低，所以药物在溶酶体中的活性降低。

阿奇霉素具有明显苦味，因此在制剂过程中需要进行掩味。

苦味和其他味觉一样，是由含有化学物质的液体刺激引起的感觉。味觉的感受器是味蕾，味蕾呈卵圆形，主要由味细胞和支持细胞组成，味细胞顶部有微绒毛向味孔方向伸展，与唾液接触，细胞基部有神经纤维支配。味觉的形成机理是：分布于味蕾中味细胞顶部微绒毛上的苦味受体蛋白与溶解在液相中的苦味质结合后活化，经过细胞内信号转导，使味觉细胞膜去极化，继而引发神经细胞突触后兴奋，兴奋性信号沿面神经、舌咽神经或迷走神经进入延髓孤束核，更换神经元到丘脑，最后投射到大脑中央后回最下部的味觉中枢，经过神经中枢的整合最终产生苦味感知。

由此可知，阿奇霉素等大环内脂类抗生素引起的苦味，其实质上为服药后残留的不溶性阿奇霉素引起的。

尽管现有技术中公开了诸多解决阿奇霉素颗粒制剂苦味的技术方案，但是其工艺复杂，一般为将其制备成肠溶包衣颗粒或微丸，再加入甜味剂制成，如此既解决了阿奇霉素胃酸中降解的问题，同时又通过包衣解决了其苦味问题，但是其工艺复杂，肠溶制剂与普通胃溶制剂相比，起效时间延后。

综上所述，本领域仍存在这样的需要：提供一种快速起效的，解决苦味的稳定的阿奇霉素颗粒制剂，便于老人和儿童等口服药物困难的人群。

发明内容

如上所述，阿奇霉素水溶性较差，普通颗粒制剂在口服后，由于阿奇霉素在口腔中的残留，形成长久的苦味。同时其在胃液的酸性环境中稳定性和活性下降。

阿奇霉素水溶性差。但是其可以与酸性溶剂形成可溶性的盐，从而增加其水溶性

基于此，发明人经过深入研究设计得到了一种适用于儿童服用的阿奇霉素药物组合物，该组合物经过一定的工艺制备成普通胃溶型颗粒剂。

所述适用于儿童服用的阿奇霉素药物组合物，由主药阿奇霉素，甜味剂，缓释材料，助悬剂，pH调节剂，助流剂和填充剂组成。通过如下步骤进一步制备成普通胃溶型颗粒剂：1)取阿奇霉素原料药粉碎，过200目筛，备用；

2)取甜味剂，填充剂，助悬剂与缓释材料混合均匀，以95％乙醇制粒，滚圆，干燥，得缓释甜味剂颗粒；

3)取处方量阿奇霉素原料药，pH调节剂，混合均匀，纯化水制粒，干燥，整粒，得载药颗粒；

4)取处方量阿奇霉素载药颗粒，缓释甜味剂，助流剂，混合均匀，得阿奇霉素颗粒产品；其特征在于，所述pH调节剂为枸橼酸，所述缓释材料为HPMC K15M，在给药时，将此组合物置于200ml常温饮用水中，搅拌溶解，之后以液体形式给药，液体药物的pH值为5.0-7.0。

所述含有阿奇霉素的药物组合物中，甜味剂为三氯蔗糖，助流剂为胶态二氧化硅，所述填充剂为微晶纤维素，所述助悬剂为十八醇。

所述含有阿奇霉素的药物组合物，单位制剂处方组成如下：

所述适用于儿童服用的含有阿奇霉素的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成颗粒剂：

1)取阿奇霉素原料药，三氯蔗糖，枸橼酸粉碎，过200目筛，备用；

2)取处方量三氯蔗糖，微晶纤维素，十八醇与缓释材料羟丙甲纤维素K15M混合均匀，以95％乙醇制粒，滚圆，干燥，得缓释甜味剂颗粒；

3)取处方量阿奇霉素原料药，枸橼酸，混合均匀，纯化水制粒，干燥，40目筛整粒，得载药颗粒；

4)取处方量阿奇霉素载药颗粒，缓释甜味剂，助流剂胶态二氧化硅，混合均匀，得阿奇霉素颗粒产品。

通过如下实验进一步说明本发明专利申请：

发明人在对阿奇霉素制剂的研究过程中，发现人类对于阿奇霉素等大环内酯类抗生素苦味感觉，源于其药物分子在口腔中的残留，基于对残留阿奇霉素苦味的对抗，发明人尝试在服用具有苦味的阿奇霉素颗粒后，仍然感觉苦味的时候，服用一些甜味剂，例如蔗糖，三氯蔗糖，发现感觉苦味被明显抑制。基于此，发明人尝试将三氯蔗糖制备成缓释颗粒，在阿奇霉素颗粒服用的时候，缓慢释放三氯蔗糖，以达到对于口腔中残留的阿奇霉素矫味的目的，实验结果证明，效果良好。

此外，阿奇霉素水溶性差，并且在胃酸环境下易被降解产生杂质，同时活性下降。发明人尝试在上述颗粒的基础上加入pH调节剂，枸橼酸，在于阿奇霉素作用，提高其水溶性的同事，改善了胃部液体整体的pH值，试验结果证明，效果同样良好。

在如上设想的基础上，发明人经过一系列的试验，最终获得了矫味效果良好，在胃部稳定的阿奇霉素颗粒制剂，此颗粒剂工艺简单，质量可控，适用于儿童服用，同时适用于工业化生产。

实验一：辅料相容性试验

将阿奇霉素原料药；阿奇霉素原料药分别与三氯蔗糖、枸橼酸，酒石酸，微晶纤维素按照重量比1:5，混合均匀，阿奇霉素原料药与助流剂胶态二氧化硅按重量比20:1，混合均匀，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A，B，C，D，E，F。

将上述样品分别置60℃，RH20％±5％；照度4500Lx±500Lx，RH20％±5％；强光条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测阿奇霉素含量及有关物质。检测数据如下表所示。

表1阿奇霉素原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃，RH20％±5％)

表2阿奇霉素原料药与待选辅料相容性实验结果(强光4500Lx±500Lx，RH20％±5％)

从以上实验结果可以看出，所选辅料与原料药阿奇霉素在RH20％±5％条件下经过60℃高温，强光条件下存储，与阿奇霉素原料药相比，无明显变化。即阿奇霉素与微晶纤维素、三氯蔗糖、枸橼酸，酒石酸以及胶态二氧化硅相容性良好，可以与上述辅料在固态状态下组成组合物，并进一步制备成固体制剂，但是从实验数据来看，枸橼酸与克拉霉素相容性更好。

实验二：处方筛选实验

为了调节颗粒制剂分散在水中的pH值，在四个处方中分别添加不同剂量枸橼酸，同时根据枸橼酸的加入量调整了缓释甜味剂，即三氯蔗糖，微晶纤维素，十八醇，HPMC K15M的总量，最后对于缓释甜味剂中各个组分的比例做了调整。

制备工艺：

1)取阿奇霉素原料药，三氯蔗糖，枸橼酸粉碎，过200目筛，备用；

2)取处方量三氯蔗糖，微晶纤维素，助悬剂十八醇与缓释材料羟丙甲纤维素K15M混合均匀，以95％乙醇制粒，滚圆，干燥，得缓释甜味剂颗粒；

3)取处方量阿奇霉素原料药，枸橼酸，混合均匀，纯化水制粒，干燥，40目筛整粒，得载药颗粒；

4)取处方量阿奇霉素载药颗粒，缓释甜味剂，助流剂胶态二氧化硅，混合均匀，得阿奇霉素颗粒产品。

苦味检测：

取上述处方1-4颗粒，每袋颗粒以200ml常温水，混悬，以6名儿童志愿者(8-10岁)口含15s，之后服下，模拟药物口服过程，结果记录如下：

表3处方2阿奇霉素颗粒苦味测试结果

从上述结果可以看出，处方1-4，颗粒无后苦味，并略显甜味，6名志愿者均表示满意。

模拟胃液pH值检测：

按中国药典2015版，制剂通则所述，取处方1-4中各个处方阿奇霉素颗粒各三袋，分别置盛有200ml纯化水的烧杯中，水温约为20℃，静置5min观察有无沉降,同时测定pH值1。之后向盛有药液的烧杯中分别投入100ml pH1.2盐酸(模拟胃液的低pH值及容量)，混合均匀，

测定混悬液pH值2，试验结果如下：

如上试验结果所示，处方中添加了三氯蔗糖作为甜味剂，同时将三氯蔗糖制备成缓释微丸，并添加助悬剂，使其可以悬浮的水中，并缓慢释放出三氯蔗糖，以持续缓解阿奇霉素原料药残留带来的苦味，试验证明在缓释甜味剂中添加1mg,即处方量0.1％的三氯蔗糖可以起到克服苦味的作用。

此外通过在处方中添加枸橼酸作为pH值调节剂，在用水混悬药物颗粒后，可以起到调节溶液pH的作用，将溶液pH值下调至中性偏酸性，以增加病人阿奇霉素的溶解性，提高药物生物利用度。同时服药后，可以进一步调节胃内酸性环境，使其升高，增加阿奇霉素的药效。试验证明，单位处方中添加64mg枸橼酸既可有效调节最终溶液pH值至中性，并且再增加枸橼酸用量，pH值降低有限，可能的原因是枸橼酸作为弱酸与阿奇霉素作用形成了缓冲体系的缘故，故选择处方1为最优处方。

经过上述筛选，确定了500mg规格阿奇霉素颗粒的处方及制备工艺，原辅料同比放大2倍，即为1000mg规格颗粒剂：

所述含有阿奇霉素的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成颗粒剂：

1)取阿奇霉素原料药，三氯蔗糖，枸橼酸粉碎，过200目筛，备用；

2)取处方量三氯蔗糖，微晶纤维素，十八醇与缓释材料羟丙甲纤维素K15M混合均匀，以95％乙醇制粒，滚圆，干燥，得缓释甜味剂颗粒；

3)取处方量阿奇霉素原料药，枸橼酸，混合均匀，纯化水制粒，干燥，40目筛整粒，得载药颗粒；

4)取处方量阿奇霉素载药颗粒，缓释甜味剂，助流剂胶态二氧化硅，混合均匀，得阿奇霉素颗粒产品。

实验五：6个月加速稳定性实验。

取颗粒剂(实施例1-2)及辉瑞公司生产同规格市售颗粒剂(含包装)3组样品分别编号A-C分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储12个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示。

表4实施例与市售颗粒剂样品稳定性比较

由上表数据可以看出，依本发明所述实施例处方和工艺所制备的阿奇霉素颗粒剂，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98.5％，最大单杂质小于0.38％，总杂质均低于2.4％；与之相对应，市售阿奇霉素颗粒剂经过加速12个月存储后，其含量下降至约95％，最大单杂质增长至约0.8％，总杂质则超过4.0％。

基于如上分析，依本发明所述实施例处方和工艺所制备的阿奇霉素颗粒剂在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性明显好于市售同规格颗粒剂，即通过本发明的处方和工艺使阿奇霉素颗粒剂的稳定性得到了明显增强，同时由上述试验可知，其制剂的苦味得到明显的改善，适合儿童服用，并且为普通胃溶制剂，在迅速起效的同时，降低了原料药的降解，维持了药物活性。从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。

具体实施方式

通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。

实施例1 500mg规格阿奇霉素颗粒剂制备(单位：g)

处方：

所述含有阿奇霉素的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成颗粒剂：

1)取阿奇霉素原料药，三氯蔗糖，枸橼酸粉碎，过200目筛，备用；

2)取处方量三氯蔗糖，微晶纤维素，十八醇与缓释材料羟丙甲纤维素K15M混合均匀，以95％乙醇制粒，滚圆，干燥，得缓释甜味剂颗粒；

3)取处方量阿奇霉素原料药，枸橼酸，混合均匀，纯化水制粒，干燥，40目筛整粒，得载药颗粒；

4)取处方量阿奇霉素载药颗粒，缓释甜味剂，助流剂胶态二氧化硅，混合均匀，得阿奇霉素颗粒产品。

实施例2 1000mg规格阿奇霉素颗粒剂制备(单位：g)

处方：

所述含有阿奇霉素的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成颗粒剂：

1)取阿奇霉素原料药，三氯蔗糖，枸橼酸粉碎，过200目筛，备用；

2)取处方量三氯蔗糖，微晶纤维素，十八醇与缓释材料羟丙甲纤维素K15M混合均匀，以95％乙醇制粒，滚圆，干燥，得缓释甜味剂颗粒；

3)取处方量阿奇霉素原料药，枸橼酸，混合均匀，纯化水制粒，干燥，40目筛整粒，得载药颗粒；

4)取处方量阿奇霉素载药颗粒，缓释甜味剂，助流剂胶态二氧化硅，混合均匀，得阿奇霉素颗粒产品。

Claims (5)

1.一种适用于儿童服用的阿奇霉素药物组合物，由主药阿奇霉素，甜味剂，缓释材料，助悬剂，pH调节剂，助流剂和填充剂组成，通过如下步骤进一步制备成普通胃溶型颗粒剂：

1)取阿奇霉素原料药粉碎，过200目筛，备用；

2)取甜味剂，填充剂，助悬剂与缓释材料混合均匀，以95％乙醇制粒，滚圆，干燥，得缓释甜味剂颗粒；

3)取处方量阿奇霉素原料药，pH调节剂，混合均匀，纯化水制粒，干燥，整粒，得载药颗粒；

4)取处方量阿奇霉素载药颗粒，缓释甜味剂，助流剂，混合均匀，得阿奇霉素颗粒产品；其特征在于，所述pH调节剂为枸橼酸，所述缓释材料为HPMC K15M，在给药时，将此组合物置于200ml常温饮用水中，搅拌溶解，之后以液体形式给药，液体药物的pH值为5.0-7.0。

2.如权利要求1所述适用于儿童服用的含有阿奇霉素的药物组合物中，其特征在于，所述甜味剂为三氯蔗糖，助流剂为胶态二氧化硅，所述填充剂为微晶纤维素，所述助悬剂为十八醇。

3.如权利要求2所述适用于儿童服用的含有阿奇霉素的药物组合物，其特征在于，单位制剂处方组成如下：

4.如权利要求2所述适用于儿童服用的含有阿奇霉素的药物组合物，其特征在于，单位制剂处方组成如下：

5.如权利要求1-4所述任一适用于儿童服用的含有阿奇霉素的药物组合物，其特征在于，通过如下步骤进一步制备成颗粒剂：

1)取阿奇霉素原料药，三氯蔗糖，枸橼酸粉碎，过200目筛，备用；

2)取处方量三氯蔗糖，微晶纤维素，十八醇与缓释材料羟丙甲纤维素K15M混合均匀，以95％乙醇制粒，滚圆，干燥，得缓释甜味剂颗粒；

3)取处方量阿奇霉素原料药，枸橼酸，混合均匀，纯化水制粒，干燥，40目筛整粒，得载药颗粒；

4)取处方量阿奇霉素载药颗粒，缓释甜味剂，助流剂胶态二氧化硅，混合均匀，得阿奇霉素颗粒产品。