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CN107207476A - 吲哚和氮杂吲哚衍生物及其用于神经退化性疾病中的用途 - Google Patents

吲哚和氮杂吲哚衍生物及其用于神经退化性疾病中的用途 Download PDF

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CN107207476A
CN107207476A CN201580075788.5A CN201580075788A CN107207476A CN 107207476 A CN107207476 A CN 107207476A CN 201580075788 A CN201580075788 A CN 201580075788A CN 107207476 A CN107207476 A CN 107207476A
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Abstract

本发明涉及以通式(I)所示的吲哚和氮杂吲哚化合物及其药学上可接受的组合物，它们可用作P2X7拮抗剂，用于治疗与P2X相关的疾病，

Description

吲哚和氮杂吲哚衍生物及其用于神经退化性疾病中的用途
相关申请
本专利申请要求于2014年12月15日提交的的美国临时专利申请第62/091,855号的优先权以及于2015年2月17日提交的的美国临时专利申请第62/117,128号的优先权。上述两个申请的全部内容纳入作为参考。
技术领域
本发明涉及可用作P2X7拮抗剂的吲哚化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗各种疾病的方法。
发明背景
P2X7受体是配体门控型离子通道受体，属于Purinergic受体家族。受体在与免疫和神经系统相关的许多类型的细胞类型上表达。在神经系统中，P2X7在小神经胶质细胞、少突神经胶质细胞和星形胶质细胞上表达。P2X7受体通道与其内源性配体ATP的短暂激活导致几个下游事件，包括从单核细胞和巨噬细胞加工和释放促炎细胞因子IL1-β。P2X7的激活在调节星形胶质细胞中的谷氨酸释放/摄取中也起重要作用。
P2X7受体是由ATP激活的离子通道型受体，其可以通过激活中枢和周围神经元和神经胶质上的突触前和/或突触后P2X7受体来调节中枢神经系统(CNS)中的神经传递(Deuchars S.A.等人，J.Neurosci.21：7143-7152，(2001)，Kanjhan R.等人，J.Comp.Neurol.407：11-32(1997)，Le K.T.等人，Neuroscience 83：177-190(1998))。免疫系统的细胞(巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞)上的P2X7受体的激活导致白细胞介素-1β(IL-1β)的释放、巨细胞形成、脱颗粒和L-选择蛋白的脱落。腹膜内注射脂多糖(LPS)后，ATP能够通过P2X7受体介导的机制增加大鼠中IL-1的局部释放和加工(Griffiths等人，J.Immunology Vol.154，pages 2821-2828(1995)；Solle等人，J.Biol.Chemistry，Vol.276，pages 125-132，(2001))。
P2X7受体的拮抗被认为是治疗多发性硬化症和阿尔茨海默氏病的有吸引力的治疗方法，因为其在抑制CNS炎症和支持神经保护中发挥重要作用。
发明内容
业已发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物是有效的P2X7拮抗剂。所述化合物以通式I表示：
或其药学上可接受的盐，其中X、Y、R1和R2具有此处实施例中所限定和描述的意义。
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与P2X7活性相关的各种疾病、障碍或病征。这些疾病、障碍或病征包括本文所描述的那些。
某些实施例的详细描述
1.本发明化合物的一般定义
在某些实施方案中，本发明提供P2X7拮抗剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其药学上可接受的盐，其中定义和描述了各变量。
2.化合物和定义
本发明的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本发明来说，化学元素是根据元素周期表(the Periodic Table of the Elements)(化学文摘社版本(CASversion)，化学与物理手册(Handbook ofChemistry和Physics)，第75版)来识别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(OrganicChemistry)”(托马斯·索瑞尔(ThomasSorrell)，大学自然科学图书公司(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999)和“马奇高等有机化学(March′s Advanced OrganicChemistry)”(第5版，编辑：史密斯(SmitH,M.B.)和马奇(MarcH,J.)，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约(NewYork)：2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。除非另外说明，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，并且在一些实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环C3-C7烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。示例性脂族基团是直链或支链的取代的或未取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”指的是含有一个或多个卤素原子的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”是指一个或一个以上氧、硫、氮、或磷(包括氮、硫、或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和”是指具有一个或更多个不饱和单元的部分。
本文所用的术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和的直链或支链烃链”是指二价亚烷基、亚烯基、亚炔基链，它们是此处定义的直链或支链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或者2到3。经取代的亚烷基链是一个或一个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文描述有关取代的脂族基团的那些。术语“亚炔基”是指二价炔基。取代的亚炔基链是含有至少一个三键的基团，其中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文描述有关取代的脂族基团的那些。
术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳羟基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”指单环和双环系统，所述系统共具有5至14个环成员，其中系统中至少一个环是芳族，并且其中系统中各环含有3至7个环成员。术语“芳基”与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳香环系统。示例性芳基是苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其任选地包括一个或多个取代基。如本文中所用，术语“芳基”的范围内也包括芳环与一个或一个以上非芳环稠合而成的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳羟基”等较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指如下基团，其具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；环系(cyclic array)中共享6、10或14个π电子；并且除碳原子外，还具有1到5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括杂芳环与一个或一个以上芳环、环脂肪族环或杂环稠合而成的基团，其中连接基团或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基”与术语“杂芳环”或“杂芳香族基”可互换使用，任一术语都包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环状环”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和并且除碳原子外还具有一个或一个以上、优选1到4个如上文所定义的杂原子的稳定的5到7元单环或7-10元双环杂环部分。当关于杂环的环原子而使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可能是N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或+NR(如N-取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子上连接到其侧基，从而形成稳定结构，并且任何环原子都可以任选经取代。这些饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”和“杂环部分”在本文中可互换使用，并且也包括杂环与一个或一个以上芳环、杂芳环或环脂肪族环稠合而成的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环上。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。
如本文所用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文中所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明的某些化合物可含有“任选经取代”的部分。一般来说，术语“经取代”之前无论是否存在术语“任选”，都意指指定部分的一个或一个以上氢经合适的取代基置换。“取代的”适用于结构上明确的或暗示的一个或多个氢原子(例如，至少指以及至少指。除非另外指示，否则“任选经取代”的基团可能在此基团的各可取代位置上都具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可经一个以上选自规定基团的取代基取代时，每个位置上的取代基可能相同或不同。本发明所预想的取代基组合优选是会形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其制造、检测和在某些实施例中允许其回收、纯化以及用于达成一个或一个以上本文中所揭示的目的的条件时实质上不发生改变。
“任选经取代”的基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地为氘；卤素；–(CH2)0–4R°；–(CH2)0–4OR°；-O(CH2)0-4R°，–O–(CH2)0–4C(O)OR°；–(CH2)0–4CH(OR°)2；–(CH2)0– 4SR°；–(CH2)0–4PH,其可经R°取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1PH,其可经R°取代；–CH＝CHPH,其可经R°取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基，其可经R°取代；–NO2；–CN；–N3；-(CH2)0–4N(R°)2；–(CH2)0–4N(R°)C(O)R°；–N(R°)C(S)R°；–(CH2)0–4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；–(CH2)0–4N(R°)C(O)OR°；–N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；–(CH2)0–4C(O)R°；–C(S)R°；–(CH2)0–4C(O)OR°；–(CH2)0–4C(O)SR°；-(CH2)0–4C(O)OSiR°3；–(CH2)0–4OC(O)R°；–OC(O)(CH2)0–4SR°，SC(S)SR°；–(CH2)0–4SC(O)R°；–(CH2)0–4C(O)NR°2；–C(S)NR°2；–C(S)SR°；–SC(S)SR°，-(CH2)0–4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；–C(O)C(O)R°；–C(O)CH2C(O)R°；–C(NOR°)R°；-(CH2)0–4SSR°；–(CH2)0–4S(O)2R°；–(CH2)0–4S(O)2OR°；–(CH2)0–4OS(O)2R°；–S(O)2NR°2；-(CH2)0–4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；–N(R°)S(O)2R°；–N(OR°)R°；–C(NH)NR°2；–P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；–OP(O)(OR°)2；SiR°3；–(C1–4直链或支链亚烷基)O–N(R°)2；或(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)O–N(R°)2，其中各R°可如下文所定义经取代并且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-NH(CH2)0–1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的R°连同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或多环，此环可如下文所定义经取代。
R°(或由两个独立存在的R°连同插入其间的原子一起形成的环)上的合适单价取代基独立地为氘、卤素、–(CH2)0–2R●、–(卤代R●)、–(CH2)0–2OH、–(CH2)0–2OR●、–(CH2)0–2CH(OR●)2、-O(卤代R●)、–CN、–N3、–(CH2)0–2C(O)R●、–(CH2)0–2C(O)OH、–(CH2)0–2C(O)OR●、–(CH2)0–2SR●、–(CH2)0–2SH、–(CH2)0–2NH2、–(CH2)0–2NHR●、–(CH2)0–2NR● 2、–NO2、–SiR● 3、–OSiR● 3、-C(O)SR●、–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)OR●、或–SSR●，其中各R●未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。R°的饱和碳原子上的合适二价取代基包括＝O和＝S。
“任选经取代”的基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、–O(C(R* 2))2–3O–、或–S(C(R* 2))2–3S–，其中各独立存在的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。与“任选经取代”的基团的邻位可取代碳结合的合适二价取代基包括：–O(CR* 2)2–3O–，其中各独立存在的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
R*的脂肪族基上的合适取代基包括卤素、–R●、-(卤代R●)、-OH、–OR●、–O(卤代R●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR●、–NH2、–NHR●、–NR● 2、或–NO2，其中各R●未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基、–CH2PH,–O(CH2)0– 1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
“任选经取代”的基团的可取代氮上的合适取代基包括 或其中各独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的连同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂肪族基上的合适取代基独立地为卤素、–R●、-(卤代R●)、–OH、–OR●、–O(卤代R●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR●、–NH2、–NHR●、–NR● 2、或-NO2，其中各R●未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基、–CH2Ph、–O(CH2)0– 1PH,或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
在某些实施方案中，术语“任选经取代的”，“任选经取代的烷基”，“任选经取代的烯基”，“任选经取代的炔基”，“任选经取代的碳环”，“任选经取代的芳基”，“任选经取代的杂芳基”，“任选经取代的杂环”，以及本文中所使用的任何其它任选经取代的基团，是指未被取代的基团或者被取代的基团，其中由典型的取代基独立地置换该基团上一个、两个、三个或更多个氢原子，所述典型的取代基不限于：
-F、-Cl、-Br、-I、氘，
-OH、保护的羟基、烷氧基、氧代、硫代氧代，
-NO2、-CN、CF3、N3，
-NH2、保护的氨基、-NH烷基、-NH烯基、-NH链炔基、-NH环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基，
-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基，
-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-碳环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环基，
-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-碳环基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环基，
-OCO2-烷基、-OCO2-烯基、-OCO2-炔基、-OCO2-碳环基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环基、-OCONH2、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH-碳环基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环基，
-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-碳环基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-烯基、-NHCO2-炔基、-NHCO2-碳环基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-碳环基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-碳环基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH--烯基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-碳环基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-碳环基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环基，
-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-碳环基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环基，
-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-碳环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环基-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-烯基、-SO2NH-炔基、-SO2NH-碳环基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环基，
-NHSO2-烷基、-NHSO2-烯基、-NHSO2-炔基、-NHSO2-碳环基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环基，
-CH2NH2、-CH2SO2CH3，
-一-、二-、或三-烷基甲硅烷基，
-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-环烷基、-碳环基、-杂环基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-碳环基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环基、或者甲基硫代甲基。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”用以指在可靠医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而没有过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是公知的现有技术。例如，SMBerge等人在J.Pharmaceutical ScienceS,第1977年，66，1-19，详细描述了药学上可接受的盐，纳入其内容作为参考。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机酸和碱以及有机酸和碱衍生而来的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或者与有机酸如乙酸，草酸，马来酸、酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者通过使用诸如离子交换等本领域的其他方法形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1–4烷基)4盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学可接受的盐包括使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的合适的无毒的铵盐，季铵盐和胺阳离子。
除非另有说明，本文所描述的结构也意味着包括结构的所有异构形式(例如，对映体、非对映体、互变异构体和几何(或构象)异构体)；例如，每一不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体、以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的混合物的单个立体化学异构体以及对映体、非对映体、和几何(或构象)异构体的混合物在本发明的范围之内。除非另有说明，本发明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。
另外，除非另有说明，本文所述的结构包括这样的化合物：其区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，具有本发明结构的化合物包括由氘或氚替换氢、或由一个13C-或14C-富集碳置换碳，这些化合物都本发明的范围之内。在一些实施方案中，基团包含一个或多个氘原子。
具有通式I的化合物还应包括其同位素标记形式。具有通式I的化合物的同位素标记形式与所述化合物的区别仅在于所述化合物的一个或多个原子被原子量或质量数与通常是天然存在的原子的原子量或质量数不同的一个或多个原子取代。市场上容易买到且可通过已知方法被结合到具有通式I的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36CI。含有一或多个上述同位素和/或其他原子的同位素的通式I化合物、其前药或它们中任一个的药学上可接受的盐都应理解为本发明的一部分。可以多种有利的方式使用同位素标记的通式I化合物。例如，结合了诸如3H或14C的放射性同位素的同位素标记的通式1化合物可用于药物和/或底物组织分布试验。由于其制备简单及可检测性良好而尤其优选这两种放射性同位素，即氚(3H)和碳-14(14C)。由于诸如氘(2H)的较重的同位素具有较高的代谢稳定性，将这种同位素标记化合物结合到通式I化合物中在治疗上是有好处的。较高的代谢稳定性直接导致体内半衰期延长或剂量减少，这在多数情况下代表了本发明的优选实施例。通常可通过进行本文本的实施例部分和制备部分中的合成方案和相关描述中公开的步骤来制备同位素标记的通式I化合物，用容易得到的同位素标记反应物代替非同位素标记反应物。本发明的化合物可以被18F所取代，用作PET显像剂。
为了通过一级动力学同位素效应控制化合物的氧化代谢，可将氘(2H)结合到所述化合物中。一级动力学同位素效应是由于同位素核的替换而导致化学反应速率发生变化，这是由于所述同位素替换之后形成共价键所需的基态能量的变化而引起的。较重的同位素的替换通常导致化学键的基态能量降低，从而引起速率限制的键断裂反应的速率降低。如果键断裂发生在沿着多产物反应的坐标的鞍点区中或其附近，产物分布比率可被显着改变。解释如下：如果氘被键合到碳原子的非可替换位置上，通常速率差异km/kd＝2-7。如果该速率差异被成功地应用于易于氧化的通式I化合物，则该化合物在体内的性质可被显着地改变，从而改善药物动力学特性。
在发现和开发治疗剂时，本领域技术人员尝试在保持有利的体外特性的同时优化药物动力学参数。可以合理地认为，许多药物动力学性质差的化合物易于被氧化代谢。现有的体外肝微粒体试验提供了关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，这些信息使得可以合理地设计具有通式I的含氘化合物，使其由于抗氧化代谢而提高稳定性。因此，通式I化合物的药物动力学性质显着地改善了，这种改善可用体内半衰期(t/2)的延长、疗效最好的浓度(Cmax)、剂量响应曲线下的面积(AUC)以及F来定量地表示，也可用降低的清除率、剂量和材料成本来定量地表示。
以下阐述用于说明上述内容：把通式I化合物制备成一系列类似物，其中所述通式I化合物具有多个氧化代谢可能攻击的位点，例如苯甲基氢原子和与氮原子键合的氢原子，在所述类似物中各种组合的氢原子被氘原子取代，因此所述氢原子中的一部分、大多数或全部被氘原子取代。半衰期的确定使得可以有利地及准确地确定对氧化代谢的抵抗能力提高的程度。通过这种方式确定了，由于这种类型的氘-氢替换，母化合物的半衰期可被提高高达100％。
通式I化合物中的氘-氢替换也可被用来有利地改变起始化合物的代谢物谱，以减少或消除不良有毒代谢物。例如，如果通过氧化性碳-氢(C-H)键断裂产生了有毒代谢物，可以合理地认为，含氘类似物将会显着地减少或消除不良代谢物的产生，即使该具体的氧化反应并不是速率决定步骤。更多现有技术中关于氘-氢替换的信息可参见例如Hanzlik等，J.Org.Chem.55，3992-3997，1990，Reider等，J.Org.Chem.52,3326-3334，1987，FosteR,Adv.Drug Res.14，1-40，1985，Gillette等，Biochemistry 33(10)2927-2937，1994，和Jarman等Carcinogenesis 16(4)，683-688，1993。
本文所使用的术语“调节剂”被定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制靶的化合物。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约小于50μM。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约小于5μM。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约在1μM至5μM之间。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约小于1μM。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约在500nM至1000nM之间。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约小于500nM。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约在100nM至500nM之间。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约小于100nM。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约在10nM至100nM之间。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数小于约10nM。
本文所使用的术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”是指在含有本发明化合物或其组合物和P2X7的样本与包含P2X7但不含有本发明化合物或其组合物的等效样品之间的P2X7活性发生可测量的变化。
本发明预想的取代基和变量的组合仅为形成稳定化合物的那些。本文所用的术语“稳定”是指具有的稳定性足以允许制造，并且能保持化合物的完整性足够长的时间以用于本文详述的各种目的(例如，向受试者治疗性或预防性给药)。
本文的变量的任何定义中化学基团列表的记载包括该变量作为任何单个基团或列出基团的组合的定义。本文的变量的实施方案的记载包括该实施方案作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案结合。
3.实施例化合物的描述
本发明的一方面提供通式I所示的化合物，
或药学上可接受的盐，式中：
X是CR或N；
Y是Cl或CF3；
R1是C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或者7-10元稠合双环的饱和环、部分不饱和环、芳环或杂芳环；上述每个基团任选地被1-5个RA取代；或者R1是-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R或-C(O)N(R)2；上述每个基团任选地被1-5个RA取代；
R2是C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或者7-10元稠合双环的饱和环、部分不饱和环、芳环或杂芳环；上述每个基团任选地被1-5个RA取代；或者R2是-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R或-C(O)N(R)2；
每个RA独立地是–R、卤素、-卤代烷基、-羟烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2；
每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，上述每个基团任选经取代；或者
在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代。
在一些实施例中，R1是任选地被1-5个RA取代的C1–6脂族基团。在一些实施例中，R1是C1–6烷基。在一些实施例中，R1是C1–6烯基。在一些实施例中，R1是C1–6炔基。
在一些实施例中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、或直链或支链的己基，上述每个基团任选地被1-5个RA取代。在一些实施例中，R1是乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、直链或支链戊烯基、直链或支链己烯基，上述每个基团任选地被1-5个RA取代。在一些实施例中，R1是乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、直链或支链戊炔基、直链或支链己炔基，上述每个基团任选地被1-5个RA取代。
在一些实施例中，R1是C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或者7-10元稠合双环的饱和环、部分不饱和环、芳环或杂芳环；上述每个基团任选地被1-5个RA取代。
在一些实施例中，R1是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，所述杂环任选地被1-5个RA取代。
在一些实施例中，R1是苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛烷基，[4.3.0]双环壬烷基，[4.4.0]双环癸烷基，[2.2.2]双环辛烷基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并苯硫基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚，异吲哚烯基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫杂环己二烯基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，2-氮杂螺[3.3]庚烷，或者呫吨基；上述每个基团任选地被1-5个RA取代。
在一些实施例中，R1是吡咯烷基，四氢呋喃基，氮杂环丁烷基，或者2-氮杂螺[3.3]庚烷，呫吨基；上述每个基团任选地被1-5个RA取代。
在一些实施例中，R1是-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R或-C(O)N(R)2；上述每个基团任选地被1-5个RA取代。
在一些实施例中，R1是-C(O)R、-CO2R或-C(O)N(R)2；上述每个基团任选地被1-5个RA取代。
在一些实施例中，R1是
在一些实施例中，R2是任选地被1-5个RA取代的C1–6脂族基团。在一些实施例中，R2是C1–6烷基。在一些实施例中，R2是C1–6烯基。在一些实施例中，R2是C1–6炔基。
在一些实施例中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、或直链或支链的己基，上述每个基团任选地被1-5个RA取代。
在一些实施例中，R2是C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或者7-10元稠合双环的饱和环、部分不饱和环、芳环或杂芳环；上述每个基团任选地被1-5个RA取代。
在一些实施例中，R2是3-8元饱和或部分不饱和碳环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环；上述每个基团任选地被1-5个RA取代。
在一些实施例中，R2是-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R或-C(O)N(R)2。
在一些实施例中，R2是
在一些实施例中，R1、R2和RA各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式II所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1和RA各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式III所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式IV所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式V所示的化合物：：
或其药学上可接受的盐，其中R2各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式VI所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式VII所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式VIII所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式IX所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式X所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式XI所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式XII所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式XIII所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供表1中给出的化合物：
表1
在一些实施例中，本发明提供选自上文描述的化合物或其药学上可接受的盐。
各种结构示式可以显示杂原子，没有与其连接的基团、根、电荷或反离子。本领域普通技术人员会明白这样的示式意指杂原子与氢连接(例如，应理解为)。
在某些实施例中，按照以下流程合成本发明的化合物。利用所述流程制备化合物的更具体实例在下面的实施例中提供。
4.用途、制剂和给药
药学上可接受的组合物
根据另一个实施方案中，本发明提供包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。在本发明的组合物中化合物的量要能在生物样品或病人中有效地可测量调节P2X7。在某些实施例中，在本发明的组合物中化合物的量要能在生物样品或病人中有效地可测量调节P2X7。在某些实施例中，本发明的组合物被配制用于施用至有需要该组合物的病人。
本文所用的术语“病人”或“受试者”指动物，优选哺乳动物，最佳是人。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”指的是无毒的载体、佐剂、或媒介物，它们不会破坏与其一起配制的化合物的药理学活性。用在本发明的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙基烯乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙基烯乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”是指任何无毒性的盐、酯、酯的盐或本发明的化合物的其它衍生物，它们被施加于接受者后能够直接或间接地提供本发明的化合物或具有抑制活性的代谢物或残余物。
本发明的组合物通过口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、阴道或植入容器给予。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选的是，组合物是经口服、腹膜内或静脉内给予。本发明的组合物的无菌可注射形式包括水性或油性悬浮液。这些悬浮液按照在本领域中已知的技术使用适合的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)制成的无菌可注射溶液或悬浮液。所使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。
为此，任何可用的温和的固定油包括合成的单-或二-甘油酯。诸如油酸及其甘油酯衍生物的脂肪酸可用于制备注射剂，如同天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化油。这些油溶液或悬浮液还含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们常用于制备药学上可接受的剂型制剂中，包括乳剂和混悬剂。其它常用的表面活性剂，如吐温(Tweens)、司盘(Spans)和其它乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制备药学上可接受的固体、液体，或者其它剂型也可以用于配制的目的。
本发明的药学上可接受的组合物以任何口服可接受的剂型口服给药。示例性口服剂型是胶囊、片剂、水性混悬剂或溶液。对于口服用片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也会加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要的话，任选地可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物以直肠给药的栓剂形式给药。这些通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制成，其中所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔融并释放出药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和丙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部施用容易到达的部位和器官，包括眼、皮肤或下肠道疾病。根据各个部位或器官容易制备适合的局部制剂。
可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或合适的灌肠剂来实现下肠道的局部施用。也可使用局部透皮贴剂。
对于局部施用，在合适的软膏中配制药学上可接受的组合物，所述软膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分。局部施用本发明化合物的示例性载体包括矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙基烯二醇、聚氧乙基烯、聚氧丙基烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，在合适的洗液或乳膏中配制药学上可接受的组合物，所述洗液或乳膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分。合适的载体包括，但不限于，矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、CETE芳基醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本发明的药学上可接受的组合物任选地通过鼻气雾剂或吸入给药。这种组合物根据药物制剂领域中公知的技术制备，可制成在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度，也可采用碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
最优选地，本发明的药学上可接受的组合物配制用于口服给药。这类制剂可与或不与食物施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其他实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物施用。
本发明的化合物任选地与载体材料组合以产生单一剂型的组合物，所述化合物的量将取决于所治疗的宿主、具体的给药模式。优选地，提供的组合物应配制成0.01-100mg/kg体重/化合物之间的剂量，可以每天给予病人接受这些组合物。
还应当理解，对于任何特定病人的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食状况、给药时间、排泄速率、药物组合、以及治疗医师的判断和具体疾病的严重程度。在组合物中本发明化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
在某些实施例中，本发明提供了在病人或生物样品中正向拮抗P2X7的方法，所述方法包括向所述病人给予本发明的化合物或者使所述生物样品与本发明的化合物接触。
在某些实施例中，本发明涉及本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐在拮抗P2X7中的用途。化合物的特征是具有与P2X7高的亲和力，确保可靠的P2X7结合，优选地拮抗P2X7。在某些实施例中，物质具有单特异性，以保证对单个P2X7靶的唯一和直接识别。在本发明的上下文中，术语“识别”–非限制性地-涉及在特定化合物和靶之间的任何类别的相互作用，特别是共价或非共价结合或缔合，例如共价键、亲水/疏水相互作用、范德华力、离子对、氢键、配体-受体相互作用等等。这样的缔合也可以包含其他分子(例如肽、蛋白质或核苷酸序列)的存在。本发明的受体/配体相互作用的特征是高亲和力、高选择性以及与其他靶分子有极小的甚至没有交叉反应，从而排除了对治疗受试者产生不健康的和有害的作用。
在某些实施例中，本发明涉及在拮抗P2X7受体的条件下使用本发明的至少一种通式I所示的化合物和/或生理学上可接受的盐来拮抗P2X7的方法。在某些实施例中，所述系统是细胞系统。在其他实施例中，所述系统是体外翻译系统，所述翻译系统基于蛋白质合成，不需要活细胞。细胞系统定义为任何受试者，只要该受试者包含细胞。因此，细胞系统可以选自单细胞、细胞培养基、组织、器官和动物。在某些实施例中，拮抗P2X7的方法在体外进行。本说明书上文有关通式I化合物(包括其任何优选实施例)的教导是有效的和适用的，当在用拮抗P2X7的方法中不限于通式I化合物及其盐。在某些实施例中，拮抗P2X7的方法在体外进行。本说明书上文有关通式I化合物(包括其任何优选实施例)的教导是有效的和适用的，当在用拮抗P2X7的方法中不限于通式I化合物及其盐。
在某些实施例中，根据本发明的化合物表现出有利的生物活性，这在基于细胞培养物的测定法获得证实，例如本文所述的测定法或现有技术的测定法(参见例如WO 2002/09706，其内容被引入作为参考)。在这些测定法中，根据本发明的化合物优选地表现出并引起激动作用。
在某些实施例中，本发明提供一种治疗、预防或改善受试者中与P2X7受体的异常活性引起的相关疾病、紊乱和状况的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效治疗量的此处通式所示的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在某些实施例中，所述疾病或紊乱是自身免疫性、炎性或心血管疾病或紊乱。
在某些实施例中，所述疾病或紊乱是神经退化性疾病或紊乱，包括帕金森病、多发性硬化(MS)；阿尔茨海默病，由神经炎症介导或导致的疾病和紊乱，例如创伤性脑损伤和脑炎；中枢介导的神经精神疾病和紊乱，例如抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症、精神分裂症、进食障碍、睡眠障碍和认知障碍；癫痫和癫痫发作疾病；前列腺、膀胱和肠功能障碍，例如尿失禁、尿踌躇、直肠超敏反应、大便失禁，良性前列腺肥大和炎性肠病；呼吸道和气道疾病和紊乱，例如过敏性鼻炎、哮喘和反应性气道疾病和慢性阻塞性肺病；由炎症介导或导致的疾病和紊乱，例如类风湿性关节炎和骨关节炎、心肌梗死、各种自身免疫性疾病和紊乱、葡萄膜炎和动脉粥样硬化等；瘙痒/搔痒症，例如银屑病；肥胖；脂质疾病；癌症；血压；脊髓损伤；和肾脏疾病。
在某些实施例中，所述疾病或紊乱是疼痛，包括急性、炎性和神经性疼痛、慢性疼痛、牙痛和头痛(包括偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛)。
在某些实施例中，所述疾病或紊乱是类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣，过敏性皮炎，哮喘，气道高反应性，慢性阻塞性肺病(COPD)，支气管炎，败血性休克，肾小球性肾炎，肠易激病，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，动脉粥样硬化，恶性细胞的生长和转移，成肌细胞白血病，糖尿病，神经变性疾病，阿尔茨海默病，多发性硬化症，脑膜炎，骨质疏松症，烧伤，缺血性心脏病，中风，外周血管疾病，静脉曲张，青光眼，双相性精神障碍和神经性疼痛疾病如糖尿病性神经病，肝后神经痛，腰痛，化疗诱发的神经性疼痛，纤维肌痛和脊髓损伤疼痛。
在某些实施例中，当使用抑制P2X7受体的化合物预期能改善病理状况时使用本发明。这样的情况包括例如预防和治疗类风湿性关节炎中的肿胀、疼痛和骨代谢的恶化，预防和治疗炎性肠病、慢性阻塞性肺病(COPD)和骨关节炎，预防和治疗炎性疼痛、癌症疼痛和IL-1β相关的疾病，例如克罗恩氏病，肺气肿，急性呼吸窘迫综合征，成人呼吸窘迫综合征，哮喘，支气管炎，慢性肺炎性疾病，硅肺病，肺结节病，过敏反应，过敏性接触性过敏，湿疹，接触性皮炎，牛皮癣，晒伤，癌症，组织溃疡，再狭窄，牙周病，大疱性表皮溶解水疱症，骨质疏松症，骨吸收疾病，人工关节植入物松动，动脉粥样硬化，主动脉瘤，充血性心力衰竭，心肌梗塞，中风，脑缺血，头部创伤，神经外伤，脊髓损伤，神经变性疾病，阿尔茨海默氏病，帕金森病，偏头痛，抑郁症，周围神经病，疼痛，脑淀粉样血管病，促智或认知增强，肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化症，眼血管生成，角膜损伤，黄斑变性，角膜瘢痕形成，巩膜炎，异常伤口愈合，烧伤，自身免疫性疾病，亨廷顿舞蹈病，糖尿病，AIDS,恶病质，败血症，败血性休克，内毒素休克，结膜炎休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒性休克综合征，脑疟疾，心脏和肾再灌注损伤，血栓形成，肾小球性肾炎，移植物抗宿主反应，同种异体移植排斥，器官移植毒性，溃疡性结肠炎或肌肉变性。
在某些实施例中，本发明包括治疗患有情感障碍(包括患有治疗耐受型抑郁症)的患者的方法，所述方法包括向患有所述情感障碍的受试者施用治疗有效量的具有P2X7受体活性的调节剂。应当理解，情绪障碍可以是影响情绪和行为的许多障碍中的一种。例如，情绪障碍包括抑郁障碍(包括重度抑郁障碍，情感低落症)，双相障碍(包括双相I障碍、双相II障碍、循环性情感障碍)，由一般医学病症引起的情绪障碍和物质诱导的情绪障碍(American Psychiatric Association：Diagnostic和Statistical Manual of MentalDisorders(DSM-IV-TR)，Fourth EditioN，Text Revision.WashingtoN，D.C.，AmericanPsychiatric AssociatioN，pages 345-428，2000.)。在某些实施例中，障碍是抑郁障碍。本发明还包括治疗患有焦虑症的患者的方法。焦虑症包括：惊恐发作，广场恐怖症，特定恐怖症，社交恐怖症，强迫症，创伤后应激障碍，急性应激障碍和广泛性焦虑症。
在某些实施例中，所述疾病或病症是选自与乳房切除术后疼痛综合征相关的疼痛，残肢疼痛，幻肢痛，口腔神经性疼痛，夏科氏疼痛(Charcot's pain)，牙痛，毒蛇咬伤，蜘蛛咬伤，昆虫刺痛，带状疱疹后神经痛，糖尿病性神经病变，反射性交感神经病营养不良，三叉神经痛，骨关节炎，类风湿性关节炎，纤维肌痛，格林巴利综合征，感觉异常性股痛，灼口综合征，双侧周围神经病，灼痛，坐骨神经炎，外周神经炎，多发性神经炎，节段性神经炎，Gombault氏神经炎，神经元炎，颈臂神经痛，颅神经痛，膝状神经节神经痛，舌咽神经痛，移位神经痛，特发性神经痛，肋间神经痛，乳房神经痛，下颌关节神经痛，摩顿氏神经痛(Morton's neuralgia)，鼻睫神经痛，枕神经痛，红色神经痛，Sluder氏神经痛，蝶腭神经痛，眶上神经痛，翼管神经痛，窦性头痛，紧张性头痛，生产，分娩，肠气，月经，癌症和创伤。
在某些实施例中，所述疾病或病症与炎症相关，包括类风湿性关节炎，骨关节炎，葡萄膜炎，哮喘，心肌梗死，创伤性脑损伤；脓毒性休克，动脉粥样硬化，慢性肺阻塞性疾病(COPD)，急性脊髓损伤，炎性肠病和免疫功能障碍。
在某些实施例中，所述疾病或病症与疼痛反应或维持感觉神经的基础活性的不平衡有关。本发明的胺化合物用作治疗如下疼痛的镇痛药：各种基因或病因的疼痛，例如急性炎性疼痛(例如与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的疼痛)；各种神经性疼痛综合征(例如疱疹后神经痛，三叉神经痛，反射性交感神经营养不良，糖尿病性神经病，吉林巴利综合征，纤维肌痛，幻肢痛，切除后疼痛，周围神经病，HIV神经病和化疗诱导的和其他医源性神经病)；内脏疼痛(例如与胃食管反射疾病，肠易激综合征，炎性肠病，胰腺炎和各种妇科和泌尿疾病相关的疼痛)，牙痛和头痛(例如偏头痛，丛集性头痛和紧张性头痛)。
在某些实施例中，所述疾病或病症是关节炎，葡萄膜炎，哮喘，心肌梗死，创伤性脑损伤，急性脊髓损伤或炎性肠病。
在某些实施例中，所述疾病或病症是多发性硬化症。
在某些实施例中，所述疾病或病症是帕金森氏病。
在某些实施例中，所述疾病或病症是类风湿关节炎。
在某些实施例中，所述疾病或病症是创伤性脑损伤。
在某些实施例中，所述疾病或病症是疼痛。
在其它实施例中，本发明提供了本发明的化合物作为药物的用途，特别是用于治疗或预防上述病症和疾病。本文还提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防上述病症和疾病之一的药物中的用途。本发明还提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗如下病症或疾病的药物中的用途：选自P2X7受体介导的病症或疾病。
当用于预防P2X7相关疾病/病症的发作时，通常在医生的建议和监督下，向具有发展该病症风险的病人施加如上所述剂量水平的本发明的化合物。具有发展特定病症风险的病人通常包括患有该病症的家族史的那些人或者通过遗传测试或筛选鉴定为特别易于发展该病症的那些人。
本发明还涉及联合治疗，其中本发明化合物或其药学上可接受的盐，或者包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种或多种治疗剂同时或依次或作为组合制剂施用，用于治疗上述列出的一种或多种病症。
本发明的通式(I)化合物可以作为单独的活性药剂施用或可以与其它活性药剂联用。这些药剂包括非甾体抗炎药(NSAIDS)，例如塞来考昔，罗非考昔，西米考昔，艾托考昔，鲁米昔布，伐地考昔，地拉考昔，N-(2-环己基氧基硝基苯基)甲烷磺酰胺，COX189，ABT963，JTE-522，GW-406381，LAS-34475，CS-706，PAC-10649，SVT-2016，GW-644784，替尼达普，乙酰水杨酸(阿司匹林)，安西普林，贝诺酯，胆碱水杨酸镁，二氟尼柳，法西阿明，水杨酸甲酯，水杨酸镁，水杨酸辛酯，双氯芬酸，醋氯芬酸，醋美沙明，溴芬酸，依托度酸，吲哚美辛，萘丁美酮，舒林酸，托美丁，布洛芬，卡洛芬，芬布芬，非诺洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，酮洛酸，洛索洛芬，萘普生，奥沙普秦，噻洛芬酸，甲氧芬酸，保泰松，阿扎丙宗，安乃近，羟基保泰松，磺吡酮，吡罗昔康，氯诺昔康，美洛昔康，替诺昔康，尼美舒利，利福酮或扑热息痛。
本发明的通式(I)化合物可以与如下试剂联用：TNFα抑制剂例如抗TNF单克隆抗体(例如Remicade，CDP-870和D2E7)和TNF受体免疫球蛋白分子(例如Enbrel)，低剂量甲氨蝶呤，来氟米特；环索奈德；羟基氯喹，d-青霉胺，金诺芬或肠胃外或口服金。
本发明的通式(I)化合物还可以与proTNFα转化酶(TACE)抑制剂联用，例如3-氨基-N-羟基-a-(2-甲基丙基)-3-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，2(S),3(S)-哌啶二羧酰胺，N3-羟基-1-甲基-N2-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]，3-硫吗啉羧酰胺，4-[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-2,2-二甲基-5-己烯酸，3-[(羟基氨基)羰基]-2-(2-甲基丙基)-6-苯基-2-(2-甲基丙基)-2-(甲基磺酰基)酰肼，(2R,3S,5E)-2-哌啶羧酰胺，N，5-二羟基-1-[[4-(1-萘基甲氧基)苯基]磺酰基]-(2R,5R)-戊酰胺，3-(甲酰基羟基氨基)-4-甲基-2-(2-甲基丙基)-N-[(1S,2S)-2-甲基-1-[(2-吡啶基氨基)羰基]丁基]-(2R,3S)-2-丙烯酰胺，N-羟基-3-[3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](1-甲基乙基)氨基]苯基]-3-(3-吡啶基)-(2E)-苯甲酰胺，N-(2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-苯甲酰胺，N-[(1-乙酰基-4-哌啶基)(2,5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]，或者2,4-咪唑烷二酮，5-甲基-5-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺酰基]甲基]。
本发明的通式(I)化合物还可以与皮质类固醇联用，例如布地奈德，皮质酮，皮质醇，醋酸可的松，泼尼松，泼尼松龙，甲基泼尼松龙，地塞米松，倍他米松，曲安奈德，倍氯米松，醋酸氟氢可的松，醋酸脱氧皮质酮(doca)或醛固酮。
本发明的通式(I)化合物还可以与b2-肾上腺素能受体激动剂联用，例如福莫特罗，沙丁胺醇(沙丁胺醇)，左旋沙丁胺醇，特布他林，吡布特罗，丙卡特罗，异丙肾上腺素，非诺特罗，甲磺酸比托特罗，班布特罗或克仑特罗。
本发明的通式(I)化合物还可以与抗抑郁药联用，例如舍曲林，依他普仑，氟西汀，安非他酮，帕罗西汀，文拉法辛，曲唑酮，阿米替林，西酞普兰，度洛西汀，米尔塔扎平，去甲替林，丙米嗪或锂。
本发明的式(I)化合物还可以与抗精神病药联用，例如氯丙嗪，氟奋乃静，奋乃静，丙氯拉嗪，甲硫哒嗪，三氟拉嗪，美索达嗪，丙嗪，三氟丙嗪，左美丙嗪，异丙嗪，氯丙嗪，氟哌噻吨，氟哌啶醇，氟哌啶醇，氟哌利多，匹莫齐特，美哌隆，苯哌利多，三氟哌多，氯氮平，奥氮平，利培酮，喹硫平，齐拉西酮，氨磺必利，帕潘立酮，百芬普那(bifeprunox)或阿立哌唑。
本发明的通式(I)化合物还可以与如下药剂联用：白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通(zileuton)；ABT-761；芬莱顿；替泊沙林；尼加拉文；VIA-2291；依托泊；酮洛芬，Abt-79175；Abt-85761；N-(5-取代的)噻吩-2-烷基磺酰胺；TDT-070；地塞米松；PEP-03；替诺昔康；2，6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，如L-739-010；2-氰基喹啉化合物，如L-746-530；吲哚和喹啉化合物，例如MK-591，MK-886和BAY x 1005。
本发明的通式(I)化合物可以与白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE的受体拮抗剂联用，例如吩噻嗪-3-酮，如L-651.392；脒基化合物，如CGS-25019c；苯并噁唑胺，如昂泽司特；苯甲酰亚胺酰胺，如BIIL 284/260；以及诸如扎鲁司特，阿布司特，孟鲁司特，普仑司特，氟尿嘧啶(MK-679)，RG-12525，Ro-245913，伊鲁司特(CGP 45715A)，BAY x 7195和马鲁司特。
本发明的通式(I)化合物还可以与PDE4抑制剂(包括同种型PDE4D的抑制剂)联用。
本发明的通式(I)化合物还可以与抗组胺H1受体拮抗剂联用，包括西替利嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀和氯苯那敏。本发明的通式(I)化合物还可以与胃保护性H2受体拮抗剂联用。
本发明的通式(I)化合物还可以与α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩剂拟交感神经药剂联用，包括丙基己糖精，苯肾上腺素(苯基ephrine)，苯基丙醇胺，伪麻黄碱，盐酸萘甲唑啉，羟甲唑啉盐酸盐，四氢唑啉盐酸盐，木糖唑啉盐酸盐和乙基去甲肾上腺素盐酸盐。
本发明的通式(I)化合物可以与抗胆碱能剂联用，包括异丙托溴铵；噻托溴铵；氧化丙啶；哌仑西平和替仑西平。本发明还涉及本发明化合物与b1-至b4-肾上腺素受体激动剂联用，包括奥西那林，异丙肾上腺素，异丙去甲肾上腺素，沙丁胺醇，舒喘宁，福莫特罗，沙美特罗，特布他林，奥西那林，甲磺酸比托特罗和吡布特罗；或者甲基黄嘌呤，包括茶碱和氨基籽晶；色甘酸钠；或毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂。
本发明的通式(I)化合物可以与胰岛素样生长因子I型(IGF-1)模拟物联用。
本发明的通式(I)化合物可以与能降低全身副作用的吸入性糖皮质激素联合给药，包括泼尼松，泼尼松龙，氟尼缩松，曲安奈德，丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松和糠酸莫米松。
本发明的通式(I)化合物可以与如下药剂联用：(a)类胰蛋白酶抑制剂，(b)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(c)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(d)IMPDH抑制剂；(e)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(f)组织蛋白酶；(g)MAP激酶抑制剂；(h)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂；(i)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；(j)抗痛风剂，例如秋水仙碱；(k)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌呤醇；(l)尿酸排泄剂，例如丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；(m)生长激素促分泌素；(n)转化生长因子(TGFBβ)；(o)血小板衍生的生长因子(PDGF)；(p)成纤维细胞生长因子，例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(q)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(r)辣椒素膏；(s)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈特)和D-4418；以及(t)弹性蛋白酶抑制剂，例如UT-77和ZD-0892。
本发明的通式(I)的化合物可以与基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂联用，即速溶基质素，胶原酶和明胶酶，以及软骨聚集蛋白聚糖酶；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)。
本发明的通式(I)化合物可以与抗癌药物联用，例如内皮抑素和血管抑素或细胞毒性药物如阿霉素，道诺霉素，顺铂，依托泊苷，紫杉醇，泰索帝和法尼基转移酶抑制剂，VEGF抑制剂，COX-2抑制剂和抗代谢物如甲氨蝶呤抗肿瘤剂，特别是抗有丝分裂药物，包括长春花生物碱如长春花碱和长春新碱。
本发明的通式(I)化合物可以与抗病毒剂联用，例如奈非那韦(Viracept)，AZT，阿昔洛韦和泛昔洛韦，以及抗菌化合物如Valant。
本发明的通式(I)化合物可以与心血管药剂联用，例如钙通道阻断剂，降脂剂例如他汀类药物，贝特类药物，β-阻断剂，ACE抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂。
本发明的通式(I)化合物可以与中枢神经系统药剂联用，例如抗抑郁药(如舍曲林)，抗帕金森药(例如地塞米松，左旋多巴，力必平(Requip)，米拉帕(Mirapex)，MAOB抑制剂如司来吉兰和雷沙吉兰，comP抑制剂如TasmaR,A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，尼古丁激动剂，神经元一氧化氮合酶的多巴胺激动剂和抑制剂，以及抗阿尔茨海默病药物如多奈哌齐，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或美曲磷酯。
本发明的通式(I)化合物可以与以下药剂联用，例如骨质疏松药剂，如罗索昔芬，屈洛昔芬，拉索昔芬或福善美(fosomax)，以及免疫抑制剂如FK-506，雷帕霉素，环孢霉素，硫唑嘌呤和甲氨蝶呤。
在某些实施例中，本发明的化合物可以与下面列出的药剂联用。
非甾体抗炎药(以下称为NSAID)，包括非选择性环加氧酶COX-1/COX-2抑制剂(无论局部或全身施用)(例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和非诺洛芬，芬那酸盐如甲芬那酸，吲哚美辛，舒林酸，阿扎丙宗，吡唑啉酮如苯基丁酮，水杨酸盐如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔，鲁米昔布，帕瑞考昔和依托考昔)；环加氧酶抑制性一氧化氮供体(CINOD)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内或关节内途径施用)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟基氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它肠胃外或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因；关节内治疗剂例如透明质酸衍生物；以及营养补充剂如葡糖胺。
本发明还进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：细胞因子或具有细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导途径的药剂，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-，β-和γ-干扰素；胰岛素样生长因子I(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17，以及白细胞介素拮抗剂或抑制剂，如阿那白滞素；肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗；阿达木单抗和CDP-870)；TNF受体拮抗剂，包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)；以及低分子量试剂，例如戊氧基乙烯。
此外，本发明涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：靶向B-淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗)、MRA-aIL16R和T-淋巴细胞、CTLA4-Ig、HuMax I1-15)。
本发明还进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：趋化因子受体功能调节剂，例如C-C家族的CCR1、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11；C-X-C家族的CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5；以及C-X3-C家族的CX3CR1。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，即基质溶解素，胶原酶和明胶酶以及聚集蛋白聚糖酶；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)，溶基质蛋白酶-3(MMP-11)，MMP-9和MMP-12，包括试剂例如多西环素。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通(zileuton)；ABT-761；芬莱顿；替泊沙林；尼加拉文；VIA-2291；依托泊；酮洛芬，Abt-79175；Abt-85761；N-(5-取代的)噻吩-2-烷基磺酰胺；TDT-070；地塞米松；PEP-03；替诺昔康；2，6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，如L-739-010；2-氰基喹啉化合物，如L-746-530；吲哚和喹啉化合物，例如MK-591，MK-886和BAY x 1005。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE的受体拮抗剂，选自以下组内：吩噻嗪-3-酮，如L-651.392；脒基化合物，如CGS-25019c；苯并噁唑胺，如昂泽司特；苯甲酰亚胺酰胺，如BIIL 284/260；以及诸如扎鲁司特，阿布司特，孟鲁司特，普仑司特，氟尿嘧啶(MK-679)，RG-12525，Ro-245913，伊鲁司特(CGP 45715A)，以及BAY x 7195和马鲁司特。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，如甲基黄嘌呤，包括茶碱和氨基茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂，同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：组胺1型受体拮抗剂，如西替利嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯汀，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，氯苯那敏，异丙嗪，赛克力嗪或咪唑斯汀；以口服、局部或胃肠外施用。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与组胺4型受体拮抗剂的组合。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩剂拟交感神经药剂，例如丙基己糖精，苯肾上腺素，苯基丙醇胺，伪麻黄碱，盐酸萘甲唑啉，羟甲唑啉盐酸盐，四氢唑啉盐酸盐，曲马唑啉盐酸盐和乙基去甲肾上腺素盐酸盐。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：抗胆碱能剂，包括包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，如阿托品，东莨菪碱，格隆溴铵，异丙托溴铵，噻托溴铵，氧托溴铵，哌仑西平或替仑西平。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)，例如异丙肾上腺素，沙丁胺醇，福莫特罗，沙美特罗，特布他林，奥西那林，甲磺酸比托特罗或吡布特罗，或其手性对映体。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与色酮(例如色甘酸钠或奈多罗米钠)的组合。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，环索奈德或糠酸莫米他松。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：调节核激素受体的试剂，例如PPARs如罗格列酮。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：加巴喷丁，利多卡因，普瑞巴林及其等价物和药物活性异构体和代谢物。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：塞来昔布，依托考昔，罗美昔布，罗非昔布，伐地考昔，双氯芬酸，洛索洛芬，萘普生，对乙酰氨基酚及其等效物和药学活性异构体及其代谢物。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗)。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与另一种全身或局部施用的抗炎剂(如沙利度胺或其衍生物、类视黄醇，二噻醇或卡泊三醇)的组合。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：氨基水杨酸盐和磺胺吡啶，例如柳氮磺吡啶，美色拉秦，巴柳氮和奥色拉嗪；免疫调节剂如硫嘌呤，和皮质类固醇如布地奈德。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：抗菌剂，例如青霉素衍生物，四环素，大环内酯，β-内酰胺，氟喹诺酮，甲硝唑，吸入氨基糖苷；抗病毒剂，包括阿昔洛韦，泛昔洛韦，伐昔洛韦，更昔洛韦，西多福韦，金刚烷胺，金刚乙胺，利巴韦林，扎那米韦和奥塞米韦；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦，奈非那韦，利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷，拉米夫定，司他夫定，扎西他滨或齐多夫定；或者非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平或依法韦仑。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：心血管药，例如钙通道阻断剂，β-肾上腺素受体阻断剂，血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；降脂剂，例如他汀类或贝特类；血细胞形态的调节剂，例如戊氧苯乙胺；溶栓剂，或抗凝血剂，例如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：中枢神经系统(CNS)药剂，例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森药(例如苯炔胺，左旋多巴，罗匹尼罗，普拉克索，MAOB抑制剂如司来吉兰和雷沙吉兰，comP抑制剂如答是美(tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，尼古丁激动剂，多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿尔茨海默病药物如多奈哌齐，利伐斯的明，他克林，COX-2抑制剂，丙戊脯胺或美曲磷酯。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药剂，例如中枢或外周作用的镇痛药(例如阿片样物质或其衍生物)，卡马西平，加巴喷丁，普瑞巴林，苯妥英，丙戊酸钠，阿米替林或其它抗抑郁药的药物，扑热息痛，CB 1激动剂，毒蕈碱激动剂，TRPV-1拮抗剂，mGluR5激动剂或非甾体抗炎剂。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：肠胃外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉剂，例如利多卡因或其衍生物。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：抗骨质疏松症药物，包括激素药物如雷洛昔芬、或双膦酸盐如阿仑膦酸盐。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与如下药剂的组合：a：(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂(例如Btk、Itk、Jak3或MAP，例如吉非替尼或甲磺酸伊马替尼)，丝氨酸/苏氨酸激酶(例如MAP激酶的抑制剂，例如p38、JNK、蛋白激酶A、B或C或IKK)，或参与细胞周期调节的激酶(例如肌动蛋白依赖性激酶)；(viii)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1-或B2-受体拮抗剂；(x)抗痛风剂，例如秋水仙素；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌呤醇；(xii)尿酸排泄试剂，例如丙磺舒，磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌素；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生的生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素膏；(xix)速激肽NK1或NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转换酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)在TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药剂，或(xxvi)转录因子激活抑制剂，例如NFkB、API或STATS。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以与用于治疗癌症的现有治疗药剂联用，例如合适的药剂包括：
(i)用于医学肿瘤学的抗增殖药物/抗肿瘤药物或其组合，例如烷化剂(例如顺铂，卡铂，环磷酰胺，氮芥，美法仑，苯丁酸氮芥，白消安或亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如5-氟尿嘧啶或替加氟，雷替曲塞，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，羟基脲，吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，如阿霉素，博来霉素，多柔比星，道诺霉素，表柔比星，伊达比星，丝裂霉素C，更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱，长春碱，长春地辛或长春瑞滨，或紫杉烷，如紫杉醇或泰索帝)；或拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，如依托泊苷，替尼泊苷，安吖啶，拓扑替康或喜树碱)；(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素(例如他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬或碘屈芬)，雌激素受体下调剂(例如氟维司群)，抗雄激素(例如比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特或醋酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林或布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑，来曲唑，伏罗唑或依西美坦)或5α-还原酶抑制剂，例如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞侵袭的试剂(例如金属蛋白酶抑制剂，如马立马司他或尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erbb2抗体曲妥珠单抗或抗erbb1抗体西妥昔单抗[C225])，法尼基转移酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI-1033))，血小板衍生的生长因子家族的抑制剂，或肝细胞生长因子家族的抑制剂；(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成剂(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗，三羧氨基喹啉，整合素αvb3功能抑制剂或血管抑制素)；(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4；(vii)用于反义治疗的试剂，例如针对上述靶标之一的试剂，例如ISIS 2503，抗ras反义；(viii)用于基因治疗方法的试剂，例如用于如下方法的试剂：替代异常基因(如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶，胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT(基因定向酶前药治疗)方法，以及增加患者对化疗或放射性治疗的耐受性的方法，例如多药物抗性基因治疗；或者(ix)免疫治疗方法中使用的试剂，例如用于增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子如白介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法以及使用抗独特型抗体的方法。
本发明的方法可以在体外或体内进行。可在研究和临床应用的过程中用体外试验测定对用本发明化合物治疗具体细胞的敏感性。通常混合培育细胞培养物与各种浓度的本发明化合物足够时间，其时间使活性药物得以拮抗P2X7的活性，培养时间常介于1小时与1周之间。可用活检样品或细胞系的培养细胞进行体外处理。
宿主或病人可属于哺乳动物，如灵长类动物，具体是人；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、狗、猫等。供实验研究的感兴趣动物模型可提供治疗人类疾病的模型。
为了鉴定信号转导通路和检测各种信号转导通路之间的相互作用，许多科学家开发了适当的模型或模型系统，例如细胞培养模型和转基因动物模型。为了检测信号转导级联反应所处的某些阶段，可采用相互作用的化合物来调节信号。可将本发明化合物用作试剂来检测动物模型和/或细胞培养模型或本申请书中所提及临床疾病中的P2X7依赖性信号转导通路状况。
本说明书前文段落描述的应用可以在体外或体内模型中进行。通过本说明书整篇描述的技术可以监测调节。在某些实施例中，体外应用优选地用于患有P2X7相关疾病的人的样本。测试几种具体化合物和/或其衍生物，就可以选择最适合于治疗人受试者的活性成分。有利地，针对相应受试者的疾病的P2X7易感性和/或严重性的体外数据，预先调节所选择的衍生物的体内剂量率。这样，会显着增加治疗效果。此外，本说明书以下涉及通式(1)化合物及其衍生物在制备预防、或治疗和/或控制疾病进程的药物上的用途的教导是有效的和适用的，如果看起来合理，可不限于本发明化合物拮抗P2X7活性的用途。
本发明还涉及通式I所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在预防性或治疗性治疗和/或监测由P2X7活性引致、介导和/或蔓延的疾病中的用途。此外，本发明涉及通式I所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防性或治疗性治疗和/或监测由P2X7活性引致、介导和/或蔓延的疾病的药物中的用途。在某些实施例中，本发明提供了通式I所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防性或治疗性治疗由P2X7介导的疾病的药物中的用途。
通式I所示的化合物和/或其生理上可接受的盐可以用作制备其他药物活性成分的中间体。药物优选地以非化学方法制备，例如通过将活性成分与至少一种固体、液体和/或半液体载体或赋形剂结合，任选地在合适的剂型中掺合一或多种其他活性物质。
本发明通式I所示的化合物可在发病前或后给予一次或多次作为治疗。本发明的上述化合物和医学产品特别用于治疗性治疗。治疗相关作用指某程度上解除一种或多种疾病症状，或部分或完全地将与疾病或病理相关的或导致疾病或病理改变的一种或多种生理或生化参数逆转成正常状态。假如化合物以不同的时间间隔给予，监测可被认为是一种治疗，以增强应答和完全根除疾病病原体和/或症状。可以施加同一种或不同种化合物。也可以使用药物来减低发展疾病或者甚至预先防止与P2X7活性相关的病症出现，或者治疗出现的或持续有的病症。
在本发明的意义中，如果受试者拥有上述生理或病理状况的前置条件，例如家族性倾向、基因缺陷、或者曾经有过病史，给予预防性治疗是可取的。
本发明也涉及含有至少一种本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物的药物。在某些实施例中，本发明还涉及包含至少一种本发明化合物和/或其生理学上可接受的盐的药物。
本发明意义的“药物”是药物领域的任何药剂，包括一或多种通式I化合物或其制剂(例如药物组合物或药物制剂)，可用于预防、治疗、跟进或治疗后调养患有与P2X7活性相关的疾病的病人，所述病人至少暂时地显示整体病况或病人机体个别部分的病理改变。
本发明的另一方面提供药盒，其由分开包装的有效量的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，以及任选地有效量的其他活性成分所组成。该药盒包含合适的容器，例如，盒子、各种瓶子、袋子或安瓿。例如，该药盒可包含分置的安瓿，每个安瓿装有溶解形式或冻干形式的有效量本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，和有效量的其他活性化合物。
本文所用的术语“治疗”指逆转、减缓、延迟此处描述的疾病或病症或者一或多种症状的出现或抑制此处描述的疾病或病症或者一或多种症状的发展。在一些实施方案中，在一或多种症状已经出现后给予治疗。在其他实施方案中，治疗是在没有症状的情况下给予。例如，在易感个体的症状发作之前给予治疗(例如，基于症状历史和/或遗传或其它感受因素)。在症状消失后可继续治疗，例如防止或延迟其复发。
根据本发明的方法采用任何能有效地治疗或减轻上述病症的严重程度的给药量和给药途径给予化合物和组合物。所需要的确切量视乎不同受试者会有所不同，取决于人种、年龄和受试者的一般状况、感染的严重程度、特定药物、给药方式等。本发明的化合物优选配制成剂量单元形式，易于给药和保持剂量均一。如本文中所使用的术语“单位剂型”指在物理上分开的单位，适于给待治疗的病人单一剂量使用。然而，可以理解的是，本发明的化合物与组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任一具体病人或生物的特定剂量水平取决于多种因素，包括，需要治疗的具体病情及其严重程度、所选用具体化合物的活性、所使用的具体组合物、年龄、体重、健康状况、性别、饮食状态、给药时间和途径、具体化合物的排泄率、治疗的持续时间、与所述用具体化合物联用或共享的药物等等本领域内公知的因素。
本发明的药学上可接受的组合物可经口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏、或滴剂)、颊内、口用或鼻用喷雾剂等等途径施用于人和其他动物，这取决于感染的严重程度。在某些实施例中，本发明的化合物以剂量水平约0.01mg/kg受试者体重至100mg/kg受试者体重，优选约1mg/kg受试者体重至50mg/kg受试者体重经口服或肠胃外给药，每天一次或更多次，以获得所需的治疗效果。
适合口服给药的液体剂型包括，但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型任选地含有本领域中常用的惰性稀释剂(例如水或其他溶剂)，增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙基烯二醇、1,3-丁基烯二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨醇的脂肪酸酯、以及它们的混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬浮液，是按照已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是用无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)配制成无菌注射溶液、悬浮液或乳液。可采用的可接受的载体和溶剂中有水、林格氏溶液、U.S.P和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的不挥发性作为油溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，制备注射剂可使用脂肪酸例如油酸。
在使用之前，通过细菌截留过滤器进行灭菌，或以灭菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，所述组合物可溶解或分散在灭菌水或其它灭菌可注射介质中，以将注射用制剂灭菌。
为了延长本发明化合物的作用，一般会减慢化合物经皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或非晶态物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和结晶形式而变化的。或者，通过将化合物溶解或悬浮在油类载体中，延迟肠胃外给药的化合物的吸收。在可生物降解的聚合物(聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成化合物的微胶囊基质，制备注射剂的储库形式。根据化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。将化合物包埋在与机体组织兼容的脂质体或微乳液中，也可制备贮库式可注射制剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选地是栓剂，所述栓剂可通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备，其中所述赋形剂在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或阴道腔中熔融并释放出活性化合物。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药用可接受赋形剂或载体混合，所述药用可接受赋形剂或载体包括柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)致湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、特定的硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻断剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如十六烷醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基磺酸钠及其混合物。在胶囊、片剂或丸剂的情况下，剂型中还可含有缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可以作为填料用于软或硬填充的明胶胶囊，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以采用包衣和外壳制备，例如肠溶衣和药物配制领域公知的其它包衣。它们任选地含有不透明剂，并且成为组合物，任选地以滞后的方式，仅仅(或优选)在肠道的特定部位释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。相似类型的固体组合物还可以作为填料用于软或硬填充的明胶胶囊，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。
活性化合物也可与一种或多种赋形剂，例如上文描述的赋形剂，一起配制为微胶囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以采用包衣和外壳制备，例如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域公知的其它包衣。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，所述稀释剂例如是蔗糖、乳糖或淀粉。正常实践中，这样的剂型也包括除惰性稀释剂之外的压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂或丸剂的情况下，剂型中还可含有缓冲剂。它们任选地含有不透明剂，并且成为组合物，任选地以滞后的方式，仅仅(或优选)在肠道的特定部位释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。
用于局部或经皮给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性化合物在灭菌条件下与药用可接受载体以及任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用的制剂、滴耳剂和滴眼剂也在本发明考虑的范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其额外优点是能够可控地向机体递送化合物。在适当的介质中溶解或分散化合物，可制成这种剂型。也可使用吸收增强剂，用于增加化合物通过皮肤的通量。提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中，可以控制所述速率。
本发明的化合物也可用作各种医学研究和诊断用途的商业研究试剂。这样的用途包括但不限于：在各种功能性试验中用作定量候选P2X7拮抗剂的活性的校准标准；在随机化合物筛选中用作阻断剂，即在寻找新的P2X7受体配体家族时，可使用化合物来阻断本发明要求保护的P2X7化合物的恢复；与P2X7受体在共结晶中使用，即本发明的化合物允许化合物与P2X7结合形成晶体，从而通过X射线晶体照相术来确定酶/化合物的结构；用于其他研究和诊断应用；用在分析试验中作为探针来确定细胞内P2X7的表达；以及用于研发分析试验中检测P2X7结合配体所在的位点的化合物。
通式(I)化合物及其盐、异构体、互变异构体、对映体形式、非对映体、外消旋体、衍生物、前药和/或代谢物的特征是高特异性和稳定性、低制造成本和方便处理。这些特征构成能重复再现作用的基础，其中包括没有交叉反应，并且可靠安全地与靶结构相互作用。
本文所用的术语“生物样品”包括，但不限于，细胞培养物或其提取物、从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料、以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或者其他体液或其提取物。
拮抗生物样品中的P2X7的活性可用于各种本领域技术人员已知的各种目的。这类目的的实例包括，但不限于，输血、器官移植、生物试样储存和生物试验。
具体实施方式
如在下面的实施例所描述那样，在某些示例性实施方案中按照以下一般程序制备化合物。应当理解，尽管一般方法描述了本发明某些化合物的合成，但下面的一般方法以及本领域普通技术人员所公知的其他方法的也适用于合成本文描述的所有化合物及每个化合物的子类和种类。
以下实施例使用的化合物编号对应于上文的化合物编号。
1H NMR(核磁共振)在Bruker 400MHz光谱仪上记录1H NMR,用氘代溶剂的残留信号作为内标。相对于四甲基硅烷记录化学位移，以在每百万份(ppm)表示。1H NMR数据记录如下：化学位移(多重性、耦合常数和氢的数目)。多重性表示如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽)。
在以下条件下进行LCMS分析。
方法A(快速LC)：在50℃的温度使用Shimadzu Shim-pack XR-ODS(3.0×30mm，2.2μm)，流速：1.5mL/min，注射量：2μL，流动相：(A)含0.1％甲酸和1％乙腈的水，流动相(B)含0.1％甲酸的甲醇；保留时间以分钟表示。方法的细节：(I)在具有UV/Vis二极管阵列检测器G1315C和Agilent 6130质谱仪的二元泵G1312B在正和负离子电喷雾模式下进行，UV-检测：220和254nm，2.2分钟线性梯度15-95％(B)，(II)95％(B)保持0.8分钟，(III)0.1分钟线性梯度从95-15％(B)，(IV)15％(B)保持0.29分钟。
方法B：A：0.1％TFA水溶液，B：0.1％TFA在ACN中的溶液：
运行时间：6.5min
流速：1.0mL/min
梯度：5-95％B，4.5min，波长：254和215nM.
柱：Waters SunfireC18，3.0x50mm，3.5um正离子模式
质谱扫描：100-900Da
手性分析/分离条件：
流动相：己烷：己醇：DEA＝70：30：0.1；流速：1.0mL/min；运行时间：25min
柱：手性PAK AY-H(250x 4.6mm，5μm).
手性分析/分离条件：
柱：AS-H(250*4.6mm 5um)
流动相：己烷：己醇：DEA＝90：10：0.1
流速：1ml/min
温度：40
运行时间：30min
手性-HPLC条件：
共溶剂：30％甲醇；柱：AD-H(4.6*250mm，5um)；CO2流速：2.1mL/min
共溶剂流速：0.9mL/min；总流速：3mL/min；运行时间：9min
实施例1：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(5)的制备
4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.163g，0.50mmol)、2-溴-1,1,1-三氟乙烷(0.204g，1.25mmol)和Cs2CO3(489mg，1.50mmol)在无水DMF(2ml)中的混合物在120℃微波辐射下搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，水(3×20mL)洗涤。分离出来的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩。残留物经制备型HPLC纯化，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.067g，33％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.27(m，1H)，7.73(s，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.28-7.20(m，2H)，5.32-5.27(m，2H)，3.17-3.15(m，2H)，2.04-2.02(m，2H)，1.85-1.70(m，5H)1.29-1.24(m，2H)ppm；[M+H]+409.1；LC-MS(254nm)纯度：97.98％；tR＝2.10min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝10.10min。
实施例2：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(4)的制备
步骤1：1-(4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮的制备
1-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(0.500g，2.0mmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(0.57mL，4.0mmol)、K2CO3(0.828g，6.0mmol)和DMF(2mL)的混合物在80℃微波条件下搅拌50分钟。混合物冷却至室温，分隔在水(30mL)和乙酸乙酯(80mL)之间。分离出来的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物(0.600g，90％)，为绿色固体。
步骤2：4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-羧酸的制备
1-(4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(0.600g，1.8mmol)、乙醇(10mL)和10％NaOH(4mL)在80℃搅拌2小时。混合物分隔在水(50mL)和乙酸乙酯(30mL)之间。用1M HCl调水相至pH 5，再用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离出来的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.377g，75％)，为白色固体。
步骤3：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.100g，0.36mmol)、1-(氨基甲基)-4,4-二氟环己醇(0.060g，0.36mmol)、EDCI(0.084g，0.47mmol)、HOBt(0.064g，0.47mmol)和三乙胺(1.5mL)在CH3CN(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。用水(20mL)淬灭反应，反应物用DCM(100mL)萃取。分离出来的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩至干燥，残留物经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝2：1)纯化，获得4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.052g，35％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(t，J＝6.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.22(m，2H)，5.30(q，J＝9.0Hz，2H)，4.71(s，1H)，3.32(s，2H)，2.08-1.88(m，4H)，1.66-1.64(m，4H)ppm；[M+H]+425.1；LC-MS：纯度(254nm)：98％；tR＝1.44min；HPLC纯度(254nm)：99％；tR＝4.43min。
实施例3：4-氯-N-(((1R,3R)-1-羟基-3-甲基环己基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(3)的制备
采用4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.100g，0.36mmol)、(1S,3S)-1-(氨基甲基)-3-甲基环己醇(0.052g，0.36mmol)、EDCI(0.084g，0.47mmol)、HOBt(0.064g，0.47mmol)和三乙胺(1.5mL)在CH3CN(2.0mL)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-(((1R,3R)-1-羟基-3-甲基环-己基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.060g，41％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.95(t，J＝6.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29-7.21(m，2H)，5.33-5.27(q，J＝9.3Hz，2H)，4.23(s，1H)，3.20(d，J＝6.0Hz，2H)，1.73-1.71(m，1H)，1.61-1.45(m，5H)，1.27-1.21(m，1H)，0.99-0.95(m，1H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)，0.80-0.75(m，1H)ppm；[M+H]+403.1；LC-MS纯度(254nm)：98％；tR＝1.51min；HPLC纯度(254nm)：99％；tR＝4.74min。
实施例4：4-氯-N-(((1S,3S)-1-羟基-3-甲基环己基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(2)的制备
采用4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.100g，0.36mmol)、(1S,3S)-1-(氨基甲基)-3-甲基环己醇(0.052g，0.36mmol)、EDCI(0.083g，0.43mmol)、HOBt(0.059g，0.84mmol)和DIPEA(0.186g，1.44mmol)在DCM(10mL)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-(((1S,3S)-1-羟基-3-甲基环己基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.085g，73％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.96(t，J＝6.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.21(m，2H)，5.33-5.27(m，2H)，4.23(s，1H)，3.20(t，J＝6.5Hz，2H)，1.73-1.45(m，6H)，1.28-1.20(m，1H)，1.00-0.94(m，1H)，0.84-0.82(m，3H)，0.80-0.74(m，1H)ppm；[M+H]+403.1。
实施例5：4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基-5-甲基环己基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(1)(HATU偶联实施例)
边搅拌边向4-氯-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(200.00mg；0.72mmol；1.00eq.)、HATU(301.31mg；0.79mmol；1.10eq.)和1-氨基甲基-3,3-二氟-5-甲基-环己醇(142.01mg；0.79mmol；1.10eq.)在DMF(3ml)中的溶液加入DIEA(0.38ml；2.16mmol；3.00eq.)。混合物在室温搅拌过夜。用水(15mL)淬灭反应，反应物用DCM/甲醇(10：1,30mL×3)萃取。合并有机层，用水(20mL×2)、盐水(20mL×2)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(DCM：甲醇＝80：1)纯化，获得4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基-5-甲基环己基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(62,20％)，为白色固体。[M+H]+439。
实施例6：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(37)的制备
步骤1：1-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮的制备
0℃下向4-氯-1H-吲哚(10.0g，66.2mmol)在DMF(25mL)中的溶液加入2,2,2-三氟乙酸酐(14ml，100mmol)。将反应物加热至40℃，保持5小时，再冷却至室温，加入水(50mL)。过滤收集沉淀，真空干燥，获得1-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(12.8g，78.8％)，无需纯化直接用在下一步骤。LCMS m/z：248.1[M+H]+。
步骤2：1-(4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮的制备
室温下向1-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(5.00g，20.2mmol)、KOH(1.70g，29.8mmol)在CH3CN(20mL)中的混合物加入1-溴-2-甲氧基乙烷(4.2g，30.4mmol)。反应物在室温搅拌6小时，然后加入水(50mL)。过滤收集沉淀，真空干燥，获得1-(4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(6.4g，61.2％)，为白色固体，无需纯化直接用在下一步骤。LCMS m/z：306.1[M+H]+。
步骤3：4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酸的制备
1-(4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(0.100g，0.33mmol)和30％NaOH水溶液(5.0mL)的混合物在105℃加热2小时，再冷却至室温。用浓盐酸调水溶液的pH至3。过滤收集沉淀，真空干燥，获得4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.051g，61.0％)，为白色固体，无需纯化直接用在下一步骤。LCMS m/z：254.1[M+H]+。
步骤4：4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.050g，0.198mmol)、EDCI(0.049g，0.257mmol)、HOBt(0.0347g，0.257mmol)、TEA(0.1mL)和1-(氨基甲基)-3,3-二氟环己醇(0.0354g，0.198mmol)在DCM中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.044g，50.6％)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.91(t，J＝6.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H)，3.67(t，J＝5.0Hz，2H)，3.40-3.35(m，2H)，3.25(s，3H)，2.02-1.89(m，3H)，1.76-1.71(m，2H)，1.61-1.47(m，3H)ppm；[M+H]+401.1。
实施例7：(R)-4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(21)
分离130mg 4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺，获得57mg标题化合物。[M+H]+401.1。手性-HPLC条件：共溶剂：30％甲醇；柱：AD-H(4.6*250mm，5um)。
CO2流速：2.1mL/min；共溶剂流速：0.9mL/min；总流速：3mL/min
运行时间：9min。
实施例8：(S)-4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(20)
分离130mg 4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺，获得56mg标题化合物。[M+H]+401。(分离条件，参见实施例7)。
实施例9：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(41)的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.300g，1.18mmol)、HATU(0.450g，1.18mmol)、(4,4-二氟环己基)甲胺(0.177g，1.18mmol)和DIPEA(0.306g，0.4mL，2.37mmol)在DMF(4.0mL)中的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.330g，72％)，为乳白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.15(m，2H)，6.83(brs，1H)，4.28(t，J＝5.0Hz，2H)，3.71(t，J＝5.0Hz，2H)，3.40(t，J＝6.5Hz，2H)，3.30(s，3H)，2.14-2.09(m，2H)，1.91-1.89(m，2H)，1.78-1.66(m，3H)，1.43-1.35(m，2H)ppm；[M+H]+384.9。
实施例10：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(40)
采用4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酸和1-(氨基甲基)-4,4-二氟环己醇、HATU和DIEA，依据实施例5描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.97(t，J＝6.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.13(m，2H)，4.75(s，1H)，4.38(t，J＝5.0Hz，2H)，3.66(t，J＝5.5Hz，2H)，3.30(d，J＝7.0Hz，2H)，3.21(s，3H)，2.06-1.95(m，2H)，1.89-1.84(m，2H)，1.64-1.62(m，4H)ppm；[M+H]+400.8。
实施例11：4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-1-甲氧基-环己基甲基)-酰胺(17)的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(90mg，0.35mmol，1.00eq)、C-(4,4-二氟-1-甲氧基-环己基)-甲胺盐酸盐(114mg，0.53mmol，1.50eq)、EDC(115.62mg，0.60mmol，1.70eq)、苯并三唑-1-醇(76mg，0.56mmol，1.60eq)和DIPEA(0.33mL，1.93mmol，5.50eq)在干THF(10mL，111.11V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-1-甲氧基-环己基甲基)-酰胺(41mg，0.10mmol，28.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.92(t，J＝6.40Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.54(m，1H)，7.19-7.12(m，2H)，4.37(t，J＝5.20Hz，2H)，3.65(t，J＝5.20Hz，2H)，3.40-3.37(m，2H)，3.21(s，3H)，3.18(s，3H)，1.90-1.83(m，6H)，1.59-1.54(m，2H)ppm；[M+H]+415.2。
实施例12：4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺(19)的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(100mg，0.39mmol，1.00eq)、1-氨基甲基环己醇盐酸盐(97mg，0.59mmol，1.50eq)、EDC(128mg，0.66mmol，1.70eq)、苯并三唑-1-醇(85mg，0.62mmol，1.60eq)和DIPEA(0.37mL，2.15mmol，5.50eq)在干THF(10mL，100V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺(60mg，0.16mmol，41.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.78(s，1H)，7.73(t，J＝5.96Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.24，7.86Hz，1H)，7.19-7.12(m，2H)，4.39-4.36(m，3H)，3.67-3.64(m，2H)，3.25-3.21(m，5H)，1.57-1.51(m，2H)，1.48-1.37(m，7H)，2.26-1.24(m，1H)，ppm；[M+H]+365.2。
实施例13：4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸((1S,3S)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(14)的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(100mg，0.39mmol，1.00eq)、(1S,3S)-1-氨基甲基-3-甲基-环己醇(84mg，0.59mmol，1.50eq)、EDC(128mg，0.66mmol，1.70eq)、苯并三唑-1-醇(85mg，0.62mmol，1.60eq)和DIPEA(0.37mL，2.15mmol，5.50eq)在干THF(10mL，100V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸((1S,3S)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(20mg，0.05mmol，13.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.79-7.76(m，1H)，7.55(dd，J＝1.20，8.00Hz，1H)，7.19-7.12(m，2H)，4.39-4.36(m，1H)，4.26(s，1H)，3.66(t，J＝5.20Hz，2H)，3.21-0.00(m，5H)，1.71-1.69(m，1H)，1.59-1.50(m，4H)，1.45-1.43(m，1H)，1.23-1.17(m，2H)，0.97-0.91(m，1H)，0.83-0.81(m，3H)ppm；[M+H]+379.2。
实施例14：4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸((1R,3R)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(15)的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(100mg，0.39mmol，1.00eq)、(1R,3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环己醇(84mg，0.59mmol，1.50eq)、EDC(128mg，0.66mmol，1.70eq)、苯并三唑-1-醇(85mg，0.62mmol，1.60eq)和DIPEA(0.37mL，2.15mmol，5.50eq)在干THF(10mL，100V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸((1R,3R)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(12mg，0.04mmol，10.1％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.79-7.76(m，1H)，7.55(dd，J＝1.20，8.00Hz，1H)，7.19-7.12(m，2H)，4.39-4.36(m，1H)，4.26(s，1H)，3.66(t，J＝5.20Hz，2H)，3.21-3.00(m，5H)，1.71-1.69(m，1H)，1.59-1.50(m，4H)，1.45-1.43(m，1H)，1.23-1.17(m，2H)，0.97-0.91(m，1H)，0.83-0.81(m，3H)[M+H]+379.2。
实施例15：4-氯-N-((3-乙基-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(22)的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(50.00mg；0.20mmol；1.00eq.)、1-(氨基甲基)-3-乙基环己醇(37.19mg；0.24mmol；1.20eq.)、EDC(45.34mg；0.24mmol；1.20eq.)、苯并三唑-1-醇(31.96mg；0.24mmol；1.20eq.)和DIPEA(0.093g，0.72mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((3-乙基-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.00(1H)，8.07(m，1H)，7.97(1H)，7.86(s，1H)，7.58(1H)，7.51(1H)，7.43(1H)，7.21(2H)，4.85(m，2H)，4.41(2H)，3.69(2H)，3.27(3H)。m/z：393[M+H]。
实施例16：4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(1,2-二羟基-环己基甲基)-酰胺(18)的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(200mg，0.78mmol，1.00eq)、1-氨基甲基环己烷-1,2-二醇(170mg，1.17mmol，1.50eq)、EDC(256mg，1.33mmol，1.70eq)、苯并三唑-1-醇(170mg，1.25mmol，1.60eq)和DIPEA(0.74mL，4.29mmol，5.50eq)在干THF(10mL，50V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(1,2-二羟基-环己基甲基)-酰胺(120mg，0.31mmol，40.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05-7.85(m，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.20-7.13(m，2H)，4.83-4.60(m，1H)，4.59-4.06(m，3H)，3.67-3.64(m，2H)，3.53-3.45(m，1H)，3.10-3.05(m，4H)，1.59-1.25(m，8H)ppm；[M+H]+381.2。
实施例17：4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸2-氟-苄基酰胺(25)的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(150mg，0.59mmol，1.00eq)、2-氟-苄胺(112mg，0.88mmol，1.50eq)、三乙胺(0.25mL，1.76mmol，3.00eq)、苯并三唑-1-醇(142mg，0.88mmol，1.50eq)和EDC(170mg，0.88mmol，1.50eq)在干THF中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸2-氟-苄基酰胺(50mg，0.14mmol，23.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.57(t，J＝5.88Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.56(dd，J＝8.00，1.08Hz，1H)，7.47(dd，J＝10.86，1.52Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.21-7.13(m，4H)，4.49(d，J＝5.60Hz，2H)，4.39(t，J＝5.16Hz，2H)，3.67(t，J＝5.12Hz，2H)，3.22(s，3H)ppm；[M+H]+361.2。
实施例18：4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸2-三氟甲基-苄基酰胺(24)的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(150mg，0.59mmol，1.00eq)、2-三氟甲基-苄胺(156mg，0.88mmol，1.50eq)、三乙胺(0.25mL，1.76mmol，3.00eq)、苯并三唑-1-醇(142mg，0.88mmol，1.50eq)和EDC(170mg，0.88mmol，1.50eq)在干THF(5mL，33V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸2-三氟甲基-苄基酰胺(60mg，0.15mmol，24.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.68(t，J＝5.92Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.74(d，J＝7.68Hz，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.58(dd，J＝7.94，1.16Hz，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.22-7.15(m，2H)，4.64(d，J＝5.76Hz，2H)，4.41(t，J＝5.20Hz，2H)，3.68(t，J＝5.16Hz，2H)，3.23(s，3H)ppm；[M+H]+411.0。
实施例19：4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸4-三氟甲基-苄基酰胺(26)的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(150mg，0.59mmol，1.00eq)、4-三氟甲基-苄胺(156mg，0.88mmol，1.50eq)、苯并三唑-1-醇(142.95mg，0.88mmol，1.50eq)和EDC(170mg，0.88mmol，1.50eq)在干THF(5mL，33V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸4-三氟甲基-苄基酰胺(60mg，0.15mmol，24.9％)，为乳白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.69(t，J＝6.08Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.71(d，J＝8.08Hz，2H)，7.60-7.56(m，3H)，7.21-7.14(m，2H)，4.53(d，J＝5.96Hz，2H)，4.39(t，J＝5.20Hz，2H)，3.67(t，J＝5.12Hz，2H)，3.22(s，3H)，[M+H]+411.0。
实施例20：4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-基甲基)-酰胺(23)的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(150mg，0.59mmol，1.00eq)、C-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-基)-甲胺盐酸盐(186mg，0.88mmol，1.50eq)、三乙胺(0.25mL，1.76mmol，3.00eq)、苯并三唑-1-醇(142.95mg，0.88mmol，1.50eq)和EDC(170mg，0.88mmol，1.50eq)在干THF(5mL，33.33V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-基甲基)-酰胺(155mg，0.38mmol，65.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.35(t，J＝5.88Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.55(d，J＝7.36Hz，1H)，7.19-7.12(m，2H)，6.88(dd，J＝6.94，2.00Hz，1H)，6.79-6.73(m，2H)，4.38(t，J＝4.56Hz，4H)，4.30-4.28(m，2H)，4.24-4.23(m，2H)，3.66(t，J＝5.12Hz，2H)，3.21(s，3H)，ppm；[M+H]+401.2。
实施例21：4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺(27)的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(150mg，0.59mmol，1.00eq)、C-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-乙胺(136mg，0.88mmol，1.50eq)、三乙胺(0.25mL，1.76mmol，3.00eq)、苯并三唑-1-醇(142mg，0.88mmol，1.50eq)和EDC(170mg，0.88mmol，1.50eq)在干THF(5mL，33V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺(105mg，0.27mmol，46.1％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.52(t，J＝6.00Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.55(dd，J＝7.98，1.12Hz，1H)，7.20-7.12(m，2H)，6.94(d，J＝1.24Hz，1H)，6.88-6.82(m，2H)，5.99(s，2H)，4.39-4.34(m，4H)，3.66(t，J＝5.12Hz，2H)，3.22(s，3H)。
实施例22：4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸苯并二氢吡喃-3-基酰胺(29)的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(150mg，0.59mmol，1.00eq)、苯并二氢吡喃-3-基胺盐酸盐(168.06mg，0.88mmol，1.50eq)、三乙胺(0.25mL，1.76mmol，3.00eq)、苯并三唑-1-醇(142.95mg，0.88mmol，1.50eq)和EDC(170.03mg，0.88mmol，1.50eq)在干THF(5mL，33.33V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸苯并二氢吡喃-3-基酰胺(30mg，0.08mmol，13.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(d，J＝7.20Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.56(dd，J＝1.20，7.88Hz，1H)，7.20-7.08(m，4H)，6.88-6.84(m，1H)，6.80(d，J＝8.04Hz，1H)，4.35-4.32(m，2H)，4.31(brs，1H)，4.27-4.24(m，1H)，3.93-3.88(m，1H)，3.66(t，J＝5.12Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.06(dd，J＝16.36，5.12Hz，1H)，2.91-2.85(m，1H)ppm；[M+H]+385.2。
实施例23：N-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(31)
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(50.00mg；0.20mmol；1.00eq.)、苯并[d]噻唑-2-基甲胺(46.61mg；0.24mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(45.34mg；0.24mmol；1.20eq.)、苯并三唑-1-醇(31.96mg；0.24mmol；1.20eq.)和DIPEA(0.093g，0.72mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得N-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.00(1H)，8.07(m，1H)，7.97(1H)，7.86(s，1H)，7.58(1H)，7.51(1H)，7.43(1H)，7.21(2H)，4.85(m，2H)，4.41(2H)，3.69(2H)，3.27(3H)。m/z：400[M+H]。
实施例24：4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺(28)的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(150mg，0.59mmol，1.00eq)、C-呋喃-2-基-甲胺(86.14mg，0.88mmol，1.50eq)、三乙胺(0.25mL，1.76mmol，3.00eq)、苯并三唑-1-醇(142.95mg，0.88mmol，1.50eq)和EDC(170mg，0.88mmol，1.50eq)在干THF(5mL，33V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺(60mg，0.18mmol，30.8％)，为乳白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.50(t，J＝5.72Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.60-7.59(m，1H)，7.55(dd，J＝7.96，1.08Hz，1H)，7.20-7.12(m，2H)，6.41(dd，J＝3.14，1.84Hz，1H)，6.30(dd，J＝3.16，0.68Hz，1H)，4.43(d，J＝5.76Hz，2H)，4.38(t，J＝5.20Hz，2H)，3.66(t，J＝5.12Hz，2H)，3.22(s，3H)ppm；[M+H]+333.2。
实施例25：4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺(30)的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(150mg，0.59mmol，1.00eq)、2-噻吩-2-基-乙胺(113.98mg，0.88mmol，1.50eq)、三乙胺(0.25mL，1.76mmol，3.00eq)、苯并三唑-1-醇(142.95mg，0.88mmol，1.50eq)和EDC(170.03mg，0.88mmol，1.50eq)在干THF(5mL，33.33V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺(45mg，0.12mmol，21.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.20(t，J＝5.60Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.55(dd，J＝7.96，1.16Hz，1H)，7.36(dd，J＝4.98，1.32Hz，1H)，7.20-7.12(m，2H)，6.98-6.95(m，2H)，4.38(t，J＝5.16Hz，2H)，3.66(t，J＝5.08Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.23(s，3H)，3.06(t，J＝7.36Hz，2H)ppm；[M+H]+363.3。
实施例26：4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺(35)
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(50.00mg；0.20mmol；1.00eq.)、2-(2-氯-苯基)-乙胺(36.81mg；0.24mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(45.34mg；0.24mmol；1.20eq.)、苯并三唑-1-醇(31.96mg；0.24mmol；1.20eq.)和DIPEA(0.093g，0.72mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(m，1H)，7.67(s，1H)，7.56(s，1H)，7.42(2H)，7.29(2H)，7.14-7.18(m，2H)，4.37(m，2H)，3.66(2H)，3.47(2H)，3.24(s，3H)，2.97(2H)。m/z：392[M+H]。
实施例27：4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸[2-(4-氟-2-氯-苯基)-乙基]-酰胺(34)
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(50.00mg；0.20mmol；1.00eq.)、2-(4-氟-2-氯-苯基)-乙胺(31.95mg；0.24mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(45.34mg；0.24mmol；1.20eq.)、苯并三唑-1-醇(31.96mg；0.24mmol；1.20eq.)和DIPEA(0.093g，0.72mmol)在DMF中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸[2-(4-氟-2-氯-苯基)-乙基]-酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.11(m，1H)，7.67(s，1H)，7.56(s，1H)，7.42(2H)，7.14-7.18(m，3H)，4.37(m，2H)，3.66(2H)，3.47(2H)，3.24(s，3H)，2.97(2H)。m/z：410[M+H]。
实施例28：4-氯-N-(2-(2-氯苯基)丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(33)
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(50.00mg；0.20mmol；1.00eq.)、2-(2-氯苯基)丙-1-胺(40.12mg；0.24mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(45.34mg；0.24mmol；1.20eq.)、苯并三唑-1-醇(31.96mg；0.24mmol；1.20eq.)和DIPEA(0.093g，0.72mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-(2-(2-氯苯基)丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10(s，1H)，7.65(s，1H)，7.54(s，1H)，7.48(1H)，7.42(1H)，7.34(1H)，7.24(1H)，7.16(m，1H)，7.12(1H)，4.36(m，2H)，3.64(2H)，3.56(1H)，3.49(2H)，3，24(s，3H)，1.25(m，3H)。m/z：405[M+H]。
实施例29：4-氯-N-(1-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(32)
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(50.00mg；0.20mmol；1.00eq.)、2-氨基-2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙醇(58.12mg；0.24mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(45.34mg；0.24mmol；1.20eq.)、苯并三唑-1-醇(31.96mg；0.24mmol；1.20eq.)和DIPEA(0.093g，0.72mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(1H)，7.93(2H)，7.78(s，1H)，7.79(1H)，7.57(2H)，5.55(1H)，5.06(1H)，4.41(2H)，3.63(4H)，3.24(s，3H)，3.19(1H)，4.36(m，2H)，3.64(2H)，3.56(1H)，3.49(2H)，3，24(s，3H)。m/z：475[M+H]。
实施例30：4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸[2-(1-羟基-环戊基)-乙基]-酰胺(16)的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(200mg，0.79mmol，1.00eq)、1-(2-氨基乙基)-环戊醇(199mg，1.18mmol，1.50eq)、DIPEA(0.42mL，2.37mmol，3.00eq)、EDC(457mg，2.37mmol，3.00eq)和苯并三唑-1-醇(192mg，1.18mmol，1.50eq)在干DMF(5mL，25V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸[2-(1-羟基-环戊基)-乙基]-酰胺(180mg，0.47mmol，60.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.92(t，J＝5.48Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.53(dd，J＝7.92，1.16Hz，1H)，7.18-7.10(m，2H)，4.36(t，J＝5.20Hz，2H)，4.17(s，1H)，3.64(t，J＝5.12Hz，2H)，3.33-3.32(m，2H)，3.21(s，3H)，1.76-1.68(m，4H)，1.61-1.61(m，2H)，1.58-1.48(m，4H)ppm；[M+H]+365.2。
实施例31：4-氯-1-(2-环丙氧基乙基)-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(149)的制备
步骤1：4-氯-1-(2-环丙氧基乙基)-1H-吲哚的制备
0℃下向2-(4-氯-1H-吲哚-1-基)乙醇(1.95g，10mmol)在THF(13mL)中的溶液加入NaH(0.80g，20mmol，60％在矿物油中的溶液)和溴环丙烷(1.82g，15mmol)。得到的反应混合物回流6小时，然后真空浓缩至干。残留物重溶在乙酸乙酯(20mL)中，用水(20mL x 2)洗二次，再用盐水(20mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残留的油经硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚：乙酸乙酯＝5：1至2：1)纯化，获得4-氯-1-(2-环丙氧基乙基)-1H-吲哚(1.53g，65％)，为黄色固体。LC-MS纯度：>95％；tR＝1.73min；[M+H]+236。
步骤2：1-(4-氯-1-(2-环丙氧基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮的制备
4-氯-1-(2-环丙氧基乙基)-1H-吲哚(1.50g，6.3mmol)和2,2,2-三氟乙酸酐(2.10g，10mmol)在乙腈(15mL)中的溶液在45℃搅拌3小时。反应混合物真空浓缩，残留物经硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚：乙酸乙酯＝2：1至1：2)纯化，获得1-(4-氯-1-(2-环丙氧基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.35g，65％)，为黄色固体。LC-MS纯度(254nm)：>95％；[M+H]+332；tR＝1.24min。
步骤3：4-氯-1-(2-环丙氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酸的制备
1-(4-氯-1-(2-环丙氧基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2三氟乙酮(1.0g，3mmol)和10％氢氧化钠水溶液(10mL)的混合物在100℃搅拌18小时，然后冷却至室温。用1N HCl调混合物的pH至2，用DCM(15mL x 2)萃取。有机层合并，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，获得4-氯-1-(2-环丙氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.560g，66％)，为黄色固体，无需纯化可用在下一步骤。
步骤4：4-氯-1-(2-环丙氧基乙基)-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
室温下边搅拌边向4-氯-1-(2-环丙氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.560g，2.0mmol)、EDCI(0.800g，0.42mmol)和HOBt(0.425g，3.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入三乙胺(0.525g，5.2mmol)和(4,4-二氟环己基)甲胺(0.298g，2.0mmol)。室温搅拌3小时后，用水(10mL)淬灭反应，反应物用DCM(20mL x 3)萃取。有机层合并，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，获得残留物。该残留物经硅胶柱色谱法(DCM：甲醇＝20：1)纯化，获得4-氯-1-(2-环丙氧基乙基)-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.150g，18％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，7.69(s，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17-7.12(m，2H)，4.35(t，J＝10.5Hz，2H)，3.76(t，J＝10.5Hz，2H)，3.30-3.27(m，1H)，3.15(t，J＝6.5Hz，2H)，2.00(s，2H)，1.84-1.72(m，5H)，1.25-1.22(m，2H)，0.38-0.36(m，4H)ppm；[M+Na]+433。
实施例32：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(95)的制备
步骤1：4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯的制备
室温下边搅拌边向4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(2.00g，8.37mmol)和碳酸钾(4.62g，33.47m2510mL)在无水DMF(20mL)中的混合加入碘甲烷(1.18g，8.37mmol)，搅拌4小时。用盐水(25mL)淬灭反应，反应物用醚(30mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)纯化，获得4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(1.50g，73％)，为白色固体。[M+H]+254.2。
步骤2：4-氯-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯的制备
室温下边搅拌边向4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(0.500g，1.98mmol)在乙腈(100mL)中的溶液加入碘化亚酮(I)(0.075g，0.4mmol)。该系统在55℃和氮气气氛下搅拌数分钟，然后滴加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(1.407g，7.90mmol)在乙腈(20mL)中的溶液。反应物在55℃和氮气气氛下搅拌3小时，然后真空除去溶剂。残留物重溶于二氯甲烷(10mL)中。滤出沉淀物，用二氯甲烷(10mL x 3)洗涤。真空蒸发滤液。残留物经硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化，获得4-氯-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(0.120g，20％)，为无色油。[M+H]+304.1。
步骤3：4-氯-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酸的制备
室温下边搅拌边向4-氯-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(0.100g，0.33mmol)在甲醇(50mL)中的溶液加入氢氧化钠(10％，5mL)。混合物在60℃搅拌过夜，冷却至室温，真空除去溶剂。用盐酸(1N)调残留物的pH值至1，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。萃取液用盐水(10mL)洗涤，无硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化，获得4-氯-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.090g，98％)，为黄色固体。[M+H]+290.1。
步骤4：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
4-氯-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.09g，0.31mmol)、(4,4-二氟环己基)甲胺(0.046g，0.31mmol)、HOBt(0.126g，0.93mmol)、EDCI(0.090g，0.47mmol)和三乙胺(0.063g，0.62mmol)在DCM(5mL)中的溶液室温搅拌2小时，然后用水(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝2：1)纯化，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.050g，38％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.12(t，J＝6.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，6.79-6.49(m，1H)，4.50(t，J＝5.0Hz，2H)，4.18(t，J＝5.0Hz，2H)，3.16(t，J＝6.5Hz，2H)，2.06-2.00(m，2H)，1.85-1.70(m，5H)，1.30-1.21(m，2H)ppm；[M+H]+421.0。
实施例33：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((1-羟基环丙基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(117)的制备
CMTP反应实施例
步骤1：2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酸乙酯的制备
3,4-二氢-2H-吡喃(20.4g，242.3mmol)、2-羟基乙酸乙酯(24.0g，230.8mmol)和TsOH(0.794g，4.6mmol)在甲苯(150mL)中的混合物在室温搅拌过夜。得到的混合物在真空下浓缩，残留物经硅胶柱色谱法(2％乙酸乙酯在石油醚中的溶液)纯化，获得2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酸乙酯(25.2g，58％)，为无色油。
步骤2：1-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)环丙醇的制备
0℃下边搅拌边向2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酸乙酯(1.0g，5.32mmol)在无水乙醚(30mL)中的溶液滴加入Ti(Oi-Pr)4(0.997g，3.51mmol)和乙基溴化镁(13.1mmol，1M在乙醚中的溶液)。室温搅拌2小时后，得到的混合物在0℃用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL x3)萃取。有机层合并，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(4％乙酸乙酯在石油醚中的溶液)纯化，获得1-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)环丙醇(0.5g，54％)，为无色油。
步骤3：1-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)环丙基苯甲酸酯的制备
0℃下边搅拌边向1-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)环丙醇(0.500g，2.9mmol)在无水DCM(15mL)中的溶液滴加入苯甲酰氯(0.494g，3.5mmol)和TEA(0.879g，8.7mmol)。室温搅拌过夜后，得到的混合物真空浓缩，残留物经硅胶柱色谱法(0-20％乙酸乙酯在石油醚中的溶液)纯化，获得1-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)环丙基苯甲酸酯(0.6g，75％，为黄色油。
步骤4：1-(羟基甲基)环丙基苯甲酸酯的制备
1-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)环丙基苯甲酸酯(0.6g，2.17mmol)和PPTS(0.055g，0.22mmol)在甲醇(50mL)中的混合物室温搅拌2小时。得到的混合物真空浓缩，残留物经硅胶柱色谱法(0-10％乙酸乙酯在石油醚中的溶液)纯化，获得1-(羟基甲基)环丙基苯甲酸酯(0.200g，47％)，为无色油。
步骤5：1-((4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)环丙基苯甲酸酯的制备(CMTP-实施例)
1-(羟基甲基)环丙基苯甲酸酯(0.100g，0.52mmol)、4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.085g，0.26mmol)和氰基亚甲基三丁基正膦(CMTP)(0.188g，0.78mmol)在无水甲苯(4mL)中的混合物在110℃和氮气气氛下搅拌4小时。得到的混合物真空浓缩，残留物经硅胶柱色谱法(0-5％甲醇在DCM中的溶液)纯化，获得1-((4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-环丙基苯甲酸酯(0.050g，38％)，为白色固体。
步骤6：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((1-羟基环丙基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
1-((4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)环丙基苯甲酸酯(0.044g，0.088mmol)和NaOH(1.0mL，2M)在乙醇(2.0mL)中的溶液在50℃搅拌2小时。得到的混合物真空浓缩，残留物经制备型HPLC纯化，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((1-羟基环丙基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.006g，17％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.25-7.20(m，2H)，6.87-6.85(m，1H)，4.29(s，2H)，3.43(t，J＝8.3Hz，2H)，2.24-2.14(m，3H)，1.94-1.92(m，2H)1.82-1.70(m，3H)，1.47-1.28(m，2H)，1.00-0.98(m，2H)，0.86-0.83(m，2H)ppm；[M+H]+397.2。
实施例34：1-(2-氨基乙基)-4-氯-N-((4,4-二氟环-己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(6)的制备
步骤1：2-(4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.15g，0.46mmol)、2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.148g，0.92mmol)和(CMTP)(0.443g，1.84mmol)在甲苯(2mL)中的溶液在110℃和氮气气氛下搅拌4小时。得到的混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得残留物，该残留物经制备型TLC纯化，获得2-(4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.200g，80％)，为白色固体。
步骤2：1-(2-氨基乙基)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
向2-(4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.43mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(10mL)。反应混合物在室温搅拌2小时。容积大约减少至2mL。残留的液体分隔在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和DCM(30mL)之间。有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，经制备型HPLC纯化，获得1-(2-氨基乙基)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.080g，51％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)8.07(t，J＝5.5Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.12(d，J＝7.0Hz，1H)，4.16(t，J＝6.5Hz，2H)，3.15(t，J＝6.5Hz，2H)，2.88(t，J＝6.5Hz，2H)，2.05-1.99(m，2H)，1.85-1.68(m，5H)，1.57-1.34(m，2H)，1.28-1.20(m，2H)ppm；[M+H]+370.1。
实施例35.4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(178)
采用4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(70.00mg；0.28mmol；1.00eq.)、2-(吡咯烷-1-基)乙醇(35.28mg；0.31mmol；2.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(147.72mg；0.61mmol；4.00eq.)在甲苯(3mL)中的混合物，在110℃加热4小时，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.88(2H)，7.55(1H)，7.20(2H)，4.67(s，1H)，4.30(2H)，3.39(1H)，3.21(1H)，2，81(2H)，2.03(m，3H)，1.75(3H)，1.59(4H)。m/z：440[M+H]。
实施例36：(R)-4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(176)
通过手性柱分离4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺外消旋化合物，得到标题化合物。
手性HPLC条件：共溶剂：30％甲醇；柱：AD-H(4.6*250mm，5um)；CO2流速：2.1mL/min；共溶剂流速：0.9mL/min；总流速：3mL/min；运行时间：9min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.88(2H)，7.55(1H)，7.20(2H)，4.67(s，1H)，4.30(2H)，3.39(1H)，3.21(1H)，2，81(2H)，2.03(m，3H)，1.75(3H)，1.59(4H)。m/z：440[M+H]
实施例37：(S)-4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(177)
分离4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺外消旋化合物，得到标题化合物(参见实施例36)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.88(2H)，7.55(1H)，7.20(2H)，4.67(s，1H)，4.30(2H)，3.39(1H)，3.21(1H)，2，81(2H)，2.03(m，3H)，1.75(3H)，1.59(4H)。m/z：440[M+H]。
实施例38：4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(188)的制备
采用4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(70.00mg；0.28mmol；1.00eq.)、2-羟基乙基-吡咯烷-2-酮(39.56mg；0.31mmol；2.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基(phosphanylidene))-乙腈(147.72mg；0.61mmol；4.00eq.)在甲苯(3mL)中的混合物，在110℃搅拌4小时，依据实施例33描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.05(s，1H)，7.74(s，1H)，7.52(s，1H)，7.21(1H)，7.16(m，1H)，4.33(m，2H)，3.55(2H)，3.14(2H)，3.10(2H)，2.12(2H)，2.03(m，2H)，1.86-1.75(6H)，1.45(m，2H)，1.23(m，2H)，0.89(1H)。m/z：454[M+H]。
实施例39：(R)-4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(186)
通过手性柱分离4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺外消旋化合物，得到标题化合物。
手性HPLC条件：共溶剂：25％甲醇；柱：OD-H(4.6*250mm，5um)；CO2流速：2.25mL/min；共溶剂流速：0.75mL/min；总流速：3mL/min；运行时间：9min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.05(s，1H)，7.74(s，1H)，7.52(s，1H)，7.21(1H)，7.16(m，1H)，4.33(m，2H)，3.55(2H)，3.14(2H)，3.10(2H)，2.12(2H)，2.03(m，2H)，1.86-1.75(6H)，1.45(m，2H)，1.23(m，2H)，0.89(1H)。m/z：454[M+H]。
实施例40：(S)-4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(187)
分离4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺外消旋化合物，得到标题化合物(参见实施例39)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.05(s，1H)，7.74(s，1H)，7.52(s，1H)，7.21(1H)，7.16(m，1H)，4.33(m，2H)，3.55(2H)，3.14(2H)，3.10(2H)，2.12(2H)，2.03(m，2H)，1.86-1.75(6H)，1.45(m，2H)，1.23(m，2H)，0.89(1H)。m/z：454[M+H]。
实施例41：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(179)的制备
采用4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(50.00mg；0.15mmol；1.00eq.)、2-吡咯烷-1-基-乙醇(44.06mg；0.38mmol；2.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(147.72mg；0.61mmol；4.00eq.)在甲苯(3mL)中的混合物，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(m，1H)，8.15(s，1H)，7.82(s，1H)，7.62(s，1H)，7.20-7.27(m，2H)，4.61(m，2H)，3.57-3.62(4H)，3.19(2H)，3.06(2H)，2.02(2H)，1.86(2H)，1.71(m，1H)，1.25(m，1H)。m/z：424[M+H]。
实施例42：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(189)的制备
采用4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(50.00mg；0.15mmol；1.00eq.)、2-羟基乙基-吡咯烷-2-酮(49.41mg；0.38mmol；2.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(147.72mg；0.61mmol；4.00eq.)在甲苯(3mL)中的混合物，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.05(s，1H)，7.74(s，1H)，7.52(s，1H)，7.21(1H)，7.16(m，1H)，4.33(m，2H)，3.55(2H)，3.14(2H)，3.10(2H)，2.12(2H)，2.03(m，2H)，1.86-1.75(6H)，1.45(m，2H)，1.23(m，2H)，0.89(1H)。m/z：438[M+H]。
实施例43：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(193)制备
采用4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(50.00mg；0.15mmol；1.00eq.)、2-哌啶-1-基-乙醇(49.42mg；0.38mmol；2.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(147.72mg；0.61mmol；4.00eq.)在甲苯(3mL)中的混合物，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.54(m，1H)，8.15(s，1H)，7.82(s，1H)，7.62(s，1H)，7.20-7.27(m，2H)，4.61(m，2H)，3.57-3.62(4H)，3.19(2H)，3.06(2H)，2.02(2H)，1.86(2H)，1.71(m，1H)，1.25(m，1H)。m/z：438[M+H]。
实施例44：4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(192)的制备
采用4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(70.00mg；0.28mmol；1.00eq.)、2-哌啶-1-基-乙醇(39.56mg；0.31mmol；2.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(147.72mg；0.61mmol；4.00eq.)在甲苯(3mL)的混合物，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.88(m，1H)，7.85(s，1H)，7.56(1H)，7.19-7.15(m，2H)，4.61(m，2H)，3.57-3.62(4H)，3.19(2H)，3.06(2H)，2.02(2H)，1.86(2H)，1.71(m，1H)，1.25(m，1H)。m/z：454[M+H]。
实施例45：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(12)的制备
采用4-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.050g，0.172mmol)、EDCI(0.049g，0.223mmol)、HOBt(0.0457g，0.223mmol)、TEA(0.1mL)和1-(氨基甲基)-4,4-二氟环己醇盐酸盐(0.0219mg，0.172mmol)在DCM中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(40mg，55％)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.93(t，J＝6.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18(d，J＝7.0Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.51(t，J＝7.0Hz，2H)，3.31(t，J＝5.5Hz，2H)，2.90-2.84(m，2H)，2.07-1.99(m，2H)，1.90-1.86(m，2H)，1.66-1.64(m，4H)ppm；[M+H]+439.1。
实施例46：4-氯-1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(127)的制备
采用4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(50.00mg；0.15mmol；1.00eq.)、3,3-二氟环丁基-甲醇(20.55mg；0.38mmol；2.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(147.72mg；0.61mmol；4.00eq.)在甲苯(3mL)中的混合物，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.54(m，1H)，8.10(s，1H)，7.78(s，1H)，7.60(s，1H)，7.15-7.19(m，2H)，4.31(m，2H)，3.17(2H)，2.60(2H)，2.03(2H)，1.85(2H)，1.71(m，1H)，1.60(1H)，1.37(1H)，1.25(m，1H)。m/z：432[M+H]。
实施例47：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(13)的制备
步骤1：3,3,3-三氟丙基三氟甲烷磺酸酯的制备
在0℃下向3,3,3-三氟丙-1-醇(0.684g，6mmol)和吡啶(0.48g，6mmol)在干DCM(5mL)中的溶液滴加入三氟甲烷磺酸酐(1.86g，6.6mmol)。反应物在0℃搅拌1小时，然后加入冰水(10mL)。用饱和NaHCO3溶液调pH值至7，再用DCM(10mL×3)萃取溶液，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得3,3,3-三氟丙基三氟甲烷磺酸酯(0.98g，66％)，为浅黄色油。
步骤2：1-(4-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮的制备
将1-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(0.5g，2mmol)、Cs2CO3(2.6g，8mmol)和3,3,3-三氟丙基三氟甲烷磺酸酯(0.74g，3mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃微波条件下加热1小时。反应物用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化，获得1-(4-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮(1.20g，71％)，为浅黄色固体。
步骤3：4-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-3-羧酸的制备
1-(4-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(0.650g，1.9mmol)和10％NaOH水溶液(6mL)的混合物回流1小时。然后反应物冷却至室温，用浓盐酸调pH值至3。过滤收集形成的沉淀物，干燥，获得4-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.320g，58％)，为白色固体。
步骤4：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
4-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.050g，0.17mmol)、EDCI(0.043g，0.22mmol)，HOBt(0.023g，0.22mmol)和TEA(0.1mL，0.7mmol)在DCM(1.0mL)中的混合物在室温搅拌1小时。然后加入环己基甲胺盐酸盐(0.032g，0.17mmol)，反应物在室温搅拌3小时。混合物用DCM(10mL)稀释，水(3mL×3)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干燥，残留物经制备型HPLC纯化，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.020g，38％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.09(t，J＝6.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，4.49(t，J＝7.0Hz，2H)，3.31(t，J＝6.0Hz，2H)，2.83-2.89(m，2H)，2.01-2.04(m，2H)，1.69-1.85(m，5H)，1.26-1.28(m，2H)ppm；[M+H]+423.1。
实施例48：4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(11)的制备
步骤1：4-氯-1-(3,3-二甲氧基-丙基)-1H-吲哚的制备
室温下向4-氯-1H-吲哚(1.50g，9.70mmol，1.00eq)和3-溴-1,1-二甲氧基-丙烷(3.75g，18.42mmol，1.90eq)在干DMF(15mL，10.00V)中的溶液加入KOH(2.56g，38.79mmol，4.00eq)。混合物在50℃搅拌5小时。通过TLC确认反应完成，加入水(1x 50mL)淬灭反应，反应物用乙酸乙酯(1x 100mL)萃取。萃取液合并，用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。该粗产物经柱色谱法进一步纯化，洗脱液是15％乙酸乙酯在石油醚中的溶液，获得4-氯-1-(3,3-二甲氧基-丙基)-1H-吲哚(2.45g，9.60mmol，99.0％)，为黄色液体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.49-7.43(m，2H)，7.15-7.07(m，2H)，6.47(s，2H)，4.26-4.19(m，3H)，3.20(s，6H)，2.03-1.98(m，2H)ppm。
步骤2：1-[4-氯-1-(3,3-二甲氧基-丙基)-1H-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮的制备
室温下向4-氯-1-(3,3-二甲氧基-丙基)-1H-吲哚(2.45g，9.60mmol，1.00eq)在DMF(20mL)中的溶液加入三氟乙酸酐(2.75mL，19.20mmol，2.00eq)。反应物在45℃搅拌过夜。通过TLC确定反应完成后，用水(1x 50mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(1x 100mL)萃取反应物。萃取液合并，用水(1x 50mL)和盐水溶液(1x 50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物1-[4-氯-1-(3,3-di甲氧基-丙基)-1H-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮(3.10g，6.16mmol，64.2％)，为浅黄色液体。该粗产物无需纯化，可直接用在下一步骤。[M+H]+350.0。
步骤3：3-[4-氯-3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-丙醛的制备
向1-[4-氯-1-(3,3-二甲氧基-丙基)-1H-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮(3.10g，6.16mmol，1.00eq)在干THF(20mL)中的溶液滴加入1.5M盐酸水溶液(25mL，37.50mmol，6.09eq)。在80℃搅拌30分钟后，反应混合物冷却至室温，向该反应混合物加入饱和NaHCO3水溶液，减压除去溶剂。剩余的水层用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。有机层合并，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，获得3-[4-氯-3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-丙醛(1.80g，5.74mmol，93.2％)，为浅黄色固体，无需纯化直接用在下一步骤。[M+H]+322.2。
步骤4：1-[4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮的制备
-78℃下边搅拌边向3-[4-氯-3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-丙醛(1.80g，5.74mmol，1.00eq)在DCM(20mL)中的溶液加入二乙氨基三氟化硫(1.69mL，11.48mmol，2.00eq)，搅拌3小时。通过TLC确定反应完成后，用DCM(120mL)稀释反应混合物，并用水(1x20mL)和盐水溶液(1x 20mL)萃取。分离出来的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩，获得粗产物，该粗产物经硅胶柱色谱法进一步纯化，洗脱液是(9：1)DCM和甲醇，获得1-[4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮(1.40g，4.30mmol，75％)，为浅褐色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.67(s，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，6.37-6.07(m，1H)，4.58(t，J＝7.00Hz，2H)，2.50-2.41(m，2H)ppm。
步骤5：4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-羧酸的制备
1-[4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮(1.40g，4.30mmol，1.00eq，)和KOH 1N溶液(20mL)的悬液在100℃搅拌过夜。通过TLC确定反应完成后，用盐酸水溶液(1.5N，10mL)调反应混合物的pH至1～3。过滤收集形成的沉淀物，获得4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.90g，3.24mmol，75.4％)，为乳白色固体。[M+H]+274.0；LC-MS纯度(254nm)：98.5％；tR＝3.37min。
步骤6：4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺的制备
0℃下向4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.20g，0.72mmol，1.00eq)和C-(4,4-二氟-环己基)-甲胺盐酸盐(0.16g，0.86mmol，1.20eq)在THF(10mL)中的溶液加入三乙胺(0.30mL，2.16mmol，3.00eq)、EDC(0.28g，1.44mmol，2.00eq)和苯并三唑-1-醇(0.18g，1.08mmol，1.50eq)。反应混合物在室温搅拌过夜。通过TLC确定反应完成后，用乙酸乙酯(1x 10mL)稀释反应混合物，并用NaHCO3水溶液(10％，1x 10mL)洗涤，然后用水和盐水溶液洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱法进一步纯化，洗脱液是45％乙酸乙酯在石油醚中的溶液，获得4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(0.15g，0.35mmol，49.0％)，为乳白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.10(t，J＝5.9Hz，1H)，7.76(d，J＝7.4Hz，1H)，7.53(d，J＝7.7Hz，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝7.1Hz，1H)，6.28-5.98(m，1H)，4.37(t，J＝7.4Hz，2H)，3.13(t，J＝6.2Hz，2H)，2.38-2.32(m，2H)，2.01(t，J＝3.4Hz，2H)，1.84-1.67(m，5H)，1.27-1.18(m，2H)，ppm；[M+H]+405.1。
实施例49：4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-羧酸(3,3-二氟-环己基甲基)-酰胺(9)的制备
采用4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.20g，0.72mmol，1.00eq)、C-(3,3-二氟-环己基)-甲胺盐酸盐(0.16g，0.86mmol，1.20eq)、三乙胺(0.30mL，2.16mmol，3.00eq)、EDC(0.28g，1.44mmol，2.00eq)和苯并三唑-1-醇(0.18g，1.08mmol，1.50eq)，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-羧酸(3,3-二氟-环己基甲基)-酰胺(0.09g，0.22mmol，30.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11(t，J＝5.84Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.22-7.13(m，2H)，6.29-5.98(m，1H)，4.37(d，J＝7.36Hz，2H)，3.21-3.10(m，2H)，2.50-2.31(m，2H)，2.14(d，J＝9.08Hz，1H)，1.97(s，1H)，1.80-1.74(m，3H)，1.55-1.37(m，3H)，1.12-0.86(m，1H)ppm；[M+H]+405.2。
实施例50：4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺(10)的制备
采用4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.20g，0.72mmol，1.00eq)、1-氨基甲基-4,4-二氟-环己醇(0.14g，0.86mmol，1.20eq)、三乙胺(0.30mL，2.16mmol，3.00eq)、EDC(0.28gm 1.44mmol，2.00eq)和苯并三唑-1-醇(0.18g，1.08mmol，1.50eq)，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺(0.25mL，0.59mmol，81.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96(t，J＝6.12Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.23-7.14(m，2H)，6.29-5.99(m，1H)，4.72(s，1H)，4.38(t，J＝7.28Hz，2H)，3.30(t，J＝6.20Hz，2H)，2.40-2.32(m，2H)，2.08(t，J＝6.80Hz，2H)，2.05-1.93(m，2H)，1.89-1.62(m，4H)ppm；[M+H]+421.0。
实施例51：4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-羧酸((1S,3S)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(79MSC2526161)的制备
采用4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-羧酸(150mg，0.54mmol，1.00eq)、(1S,3S)-1-氨基甲基-3-甲基-环己醇(77.41mg，0.54mmol，1.00eq)、三乙胺(0.23mL，1.62mmol，3.00eq)、HOBt(109.54mg，0.81mmol，1.50eq)、EDC(209.30mg，1.08mmol，2.00eq)在干THF中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-羧酸((1S,3S)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(65mg，0.19mmol，34.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.83-8.80(m，1H)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H)，4.29(d，J＝9.3Hz，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.15(d，J＝9.1Hz，1H)，4.55-4.52(m，2H)，3.72-3.70(m，2H)，3.31(d，J＝7.2Hz，3H)，3.26(t，J＝12.4Hz，2H)，2.04-1.98(m，2H)，1.86-1.73(m，5H)，1.32-1.23(m，2H)ppm；[M+H]+413.2。
实施例52：4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-羧酸((1R,3R)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(8)的制备
采用4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-羧酸(150mg 0.54mmol，1.00eq)、(1R,3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环己醇(77.41mg，0.54mmol，1.00eq)、三乙胺(0.23mL，1.62mmol，3.00eq)、HOBt(109.54mg，0.81mmol，1.50eq)和EDC(209mg，1.08mmol，2.00eq)，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(3,3-二氟-丙基)-1H-吲哚-3-羧酸((1R,3R)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(75.00mg，0.19mmol，34.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.83(s，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.54(dd，J＝8.9，Hz，1H)，7.22-7.14(m，1H)，6.29-5.99(m，1H)，4.38-4.36(m，2H)，4.24(s，1H)，3.18(d，J＝6.1Hz，2H)，2.41-2.31(m，2H)，1.71-1.69(m，1H)，1.60-1.50(m，4H)，1.44(d，J＝10.00Hz，1H)，1.24-1.17(m，1H)，0.94(t，J＝8Hz，1H)，0.82(d，J＝6.60Hz，3H)，0.77-0.73(m，1H)，ppm；[M+H]+399.0。
实施例53：4-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(208)的制备
将氢氧化钡八水合物(241.35mg；0.77mmol；2.00eq.)加入至4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(125.00mg；0.38mmol；1.00eq.)和2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(58.13mg；0.48mmol；1.25eq.)在DMF(3.90ml；50.54mmol；132.13eq.)中的溶液。反应混合物70℃搅拌过夜。反应混合物用DMSO(1ml)和水(1ml)稀释，再加载在中压液相层析仪进行纯化(层析仪：Yamazen，柱：Interchim 100g聚合物反相柱，碱性缓冲液)，获得所希望的产物4-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(130.00mg；0.32mmol)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，7.25(s，1H)，7.02(d，J＝5.4Hz，1H)，6.87–6.68(m，2H)，4.85(s，2H)，2.87–2.67(m，5H)，2.14(s，4H)，1.66(d，J＝8.0Hz，2H)，1.42(dd，J＝45.8，12.7Hz，5H)，0.99–0.75(m，2H)ppm；[M+H]+412.1.LC-MS(254nm)tR＝4.37min；HPLC(254nm)纯度：97.6％；tR＝4.24min。
实施例54：4-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-
酰胺(205)的制备
步骤1：4-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-羧酸的制备
50℃下将2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(0.19ml；1.84mmol；1.20eq.)加入4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(300.00mg；1.53mmol；1.00eq.)和氢氧化钡八水合物(967.67mg；3.07mmol；2.00eq.)在DMF(15.63ml；202.65mmol；132.13eq.)中的溶液。反应混合物搅拌过夜。反应混合物用DMSO(1ml)和水(1ml)稀释，再加载在中压液相层析仪进行纯化(层析仪：Yamazen，柱：Interchim 100g聚合物反相柱，碱性缓冲液)，获得所希望的产物，4-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(426.00mg；1.52mmol)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.42(s，1H)，6.89–6.79(m，1H)，6.78–6.64(m，2H)，4.73(s，2H)，2.73(s，3H)，2.57–2.49(m，4H)ppm；[M+H]+281.1.LC-MS(254nm)tR＝3.47min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝2.68min.
步骤2：4-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-羧酸的制备
25℃下将O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(84.66mg；0.22mmol；1.25eq.)(HATU)加入至4-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(50.00mg；0.18mmol；1.00eq.)、1-氨基甲基-4,4-二氟-环己醇(32.36mg；0.20mmol；1.10eq.)和n,n-二异丙基乙胺(0.12ml；0.71mmol；4.00eq.)在DMF(1.81ml；23.54mmol；132.13eq.)中的溶液。反应混合物搅拌过夜，高真空蒸发至干。残留物溶解在甲醇(8ml)和水(2ml)中，将该溶液加载在中压液相层析仪进行纯化(层析仪：Yamazen，柱：Interchim150g聚合物反相柱，碱性缓冲液)，获得所希望的产物4-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺(30.00mg；0.07mmol)。1H NMR[M+H]+428.1.LC-MS(254nm)tR＝3.94min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝3.40min。
实施例55：4-氯-1-二乙基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(207)的制备
采用N,N-二乙基氯乙酰胺(41.21mg；0.28mmol；1.20eq.)和4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(75.00mg；0.23mmol；1.00eq.)，依据实施例53描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-二乙基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(100.80mg；0.23mmol)，为白色无定形固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.31–7.05(m，3H)，6.76(s，1H)，4.88(s，2H)，3.52–3.29(m，5H)，2.20–2.01(m，2H)，1.97–1.50(m，6H)，1.38(dd，J＝23.7，11.1Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)ppm；[M+H]+440.1.LC-MS(254nm)tR＝4.77min；HPLC(254nm)纯度：98％。
实施例56：4-氯-1-[(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(203)的制备
采用2-氯-N-异丙基-n-甲基乙酰胺(41.21mg；0.28mmol；1.20eq.)和(4,4-二氟环己基)甲胺(75.00mg；0.23mmol；1.00eq.)的混合物，依据实施例54描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-[(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(35.00mg；0.08mmol)。[M+H]+440.2LC-MS(254nm)tR＝3.94min；HPLC(254nm)纯度：99.0％；tR＝4.46min。
实施例57：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(1-(di甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(200)的制备
采用2-溴-N,N-二甲基-丙酰胺(60.61mg；0.37mmol；1.20eq.)、4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(100.00mg；0.31mmol；1.00eq.)和氢氧化钡八水合物(193.08mg；0.61mmol；2.00eq.)在DMF(10mL)在的混合物，依据实施例53描述的程序在50℃合成标题化合物，获得所希望的产物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10(1H)，7.72(s，1H)，7.53(1H)，7.19(m，2H)，5.85(1H)，3.15(1H)，3.04(3H)，2.86(3H)，2.03(2H)，1.85(2H)，1.71(m，1H)，1.60(2H)，1.25(m，2H)。m/z：426[M+H]
实施例58：1-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基)-4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(201)的制备
采用1-氮杂环丁烷-1-基-2-氯-乙酮(33.72mg；0.25mmol；1.10eq.)和(4,4-二氟环己基)甲胺(75.00mg；0.23mmol；1.00eq.)，依据实施例54描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物1-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基)-4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(34.50mg；0.08mmol)。[M+H]+424.1；LC-MS(254nm)tR＝3.54min；HPLC(254nm)纯度：99.4％；tR＝3.97min。
实施例59：4-氯-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(185)的制备
采用2-氯-1-吡咯烷-1-基-乙酮(37.27mg；0.25mmol；1.10eq.)和(4,4-二氟环己基)甲胺(75.00mg；0.23mmol；1.00eq.)的混合物，依据实施例54描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(65.00mg；0.15mmol)。[M+H]+438.1。LC-MS(254nm)tR＝3.74min；HPLC(254nm)纯度：99.5％；tR＝4.18min。
实施例60：4-氯-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(190)的制备
采用4-(溴代乙酰基)吗啉(57.30mg；0.28mmol；1.20eq.)和4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(75.00mg；0.23mmol；1.00eq.)的混合物，依据实施例53描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(54.00mg；0.12mmol)，为白色无定形固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69–7.46(m，1H)，7.23(t，J＝34.2Hz，1H)，4.95(s，1H)，3.89–2.96(m，1H)，2.13(s，1H)，1.83(d，J＝72.4Hz，1H)，1.40(s，1H)，0.12–-0.11(m，1H)ppm；[M+H]+454.1.LC-MS(254nm)tR＝4.35min；HPLC(254nm)纯度：98.7％；tR＝3.97min。
实施例61：4-氯-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(195)的制备
采用2-氯-1-哌啶-1-基-乙酮(40.81mg；0.25mmol；1.10eq.)和(4,4-二氟环己基)甲胺(75.00mg；0.23mmol；1.00eq.)的混合物，依据实施例54描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(95.00mg；0.21mmol)。[M+H]+452.1。LC-MS(254nm)tR＝4.83min；HPLC(254nm)纯度：99.2％；tR＝4.53min。
实施例62：4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-N-((1-苯基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(39)的制备
步骤1：(1-苯基环己基)甲胺盐酸盐的制备
边搅拌边向1-苯基环己烷甲腈(0.500g，2.70mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入兰尼镍(0.100g)。得到的混合物在室温和氢气气氛下搅拌16小时，然后经硅藻土过滤。向滤液加入盐酸(5mL，20mmol，4M在二噁烷中的溶液)，混合物在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。残留物在乙酸乙酯(20mL)中研磨，滤出沉淀物，获得(1-苯基环己基)甲胺盐酸盐(0.400g，65.8％)，为白色固体。.
步骤2：4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-N-((1-苯基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.100g，0.40mmol)、HATU(0.225g，0.59mmol)和(1-苯基环己基)甲胺盐酸盐(0.116g，0.51mmol)在DMF(5mL)中的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-N-((1-苯基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.130g，77％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.63(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(t，J＝6.0Hz，1H)，7.43-7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.19(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，4.35(t，J＝5.0Hz，2H)，3.64(t，J＝5.5Hz，2H)，3.33(d，J＝6.5Hz，2H)，3.22(s，3H)，2.13-2.10(m，2H)，1.73-1.69(m，2H)，1.58-1.55(m，2H)，1.44(brs，1H)，1.36-1.23(m，3H)ppm；[M+H]+425.1。
实施例63：4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(80)的制备
步骤1：4-(4-(三氟甲基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲腈的制备
0℃和氮气气氛下边搅拌边向2-(4-(三氟甲基)苯基)乙腈(2.0g，10.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液在10分钟内缓慢地加入NaH(60％，0.95g，23.7mmol)在DMF(10mL)中的悬液，反应物升至室温，搅拌0.5小时。再将反应物冷却至0℃，在60分钟内滴加入2,2'-二溴二乙醚(1.5mL，11.8mmol)在DMF(20mL)中的溶液。反应物升至室温，搅拌1小时。混合物用水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机层合并，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)纯化，获得4-(4-(三氟甲基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲腈(2.30g，83％)，为红色油。GC-MS：[M]+255；tR＝10.39min。
步骤2：(4-(4-(三氟甲基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺的制备
0℃下边搅拌边向4-(4-(三氟甲基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲腈(1.0g，3.9mmol)在THF(20mL)中的溶液分批加入氢化锂铝(0.3g，7.8mmol)，反应物在60℃搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，缓慢地加入甲醇(2mL)，淬灭反应。加入硫酸镁(0.500g)，系统在室温搅拌0.5小时。经硅藻土滤出混合物，滤液浓缩，获得(4-(4-(三氟甲基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.55g，48％)，为红色油。[M+H]+260.1；LC-MS纯度(254nm)：>99％；tR＝1.16min。
步骤3：4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.150g，0.59mmol)、HATU(0.247g，0.65mmol)，(4-(4-(三氟甲基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.168g，0.65mmol)、DIPEA(0.3mL，1.77mmol)，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.205g，70％)，为乳白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.77(t，J＝6.0Hz，1H)，7.70-7.68(m，2H)，7.65-7.64(m，2H)，7.59(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，4.35(t，J＝5.0Hz，2H)，3.81-3.77(m，2H)，3.65(t，J＝5.0Hz，2H)，3.52(d，J＝6.0Hz，2H)，3.42(t，J＝8.5Hz，2H)，3.22(s，3H)，2.10-2.07(m，2H)，2.03-1.96(m，2H)ppm；[M+H]+495.1。
实施例64：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(94)的制备
步骤1：4-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚的制备
室温下边搅拌边向4-氯-1H-吲哚(0.90g，5.93mmol)和化合物3-溴氧杂环丁烷(1.22g，8.90mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液加入氢氧化钾(1.00g，17.81mmol)。混合物在50℃搅拌过夜。加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。萃取液合并，收集，再用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩，获得4-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚(0.70g，47％)，为褐色油，无需纯化直接用在下一步骤。[M+H]+208.0。
步骤2：1-(4-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮的制备
室温下边搅拌边向4-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚(0.70g，3.37mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液加入三氟乙酸酐(1.06g，5.05mmol)。混合物在50℃搅拌过夜。加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。萃取液合并，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩，获得1-(4-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(0.90g，87％)，为紫色油，无需纯化直接用在下一步骤。[M+H]+304.0。
步骤3：4-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸的制备
室温下边搅拌边向1-(4-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(0.90g，2.96mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液加入20％氢氧化钾水溶液(10mL)。混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。水层用浓盐酸(3.0mL)酸化至pH 2～3。有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩，获得4-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.60g，80％)，为乳白色固体，无需纯化直接用在下一步骤。[M+H]+252.0。
步骤4：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
4-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.120g，0.47mmol)、HOBt(0.070g，0.52mmol)、EDCI(0.100g，0.52mmol)和TEA(0.144g，1.43mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温搅拌1小时，然后加入(4,4-二氟环己基)甲胺(0.71g，0.47mmol)。混合物在室温搅拌过夜，真空移除挥发性物质。残留物分散在水(10mL)，用DCM/甲醇(10：1,30mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(DCM：甲醇＝100：1)纯化，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.110g，60％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18(t，J＝5.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.16(m，2H)，5.83-5.77(m，1H)，5.05(t，J＝7.5Hz，2H)，4.92(t，J＝7.5Hz，2H)，3.16(t，J＝6.5Hz，2H)，2.05-1.98(m，2H)，1.86-1.69(m，5H)，1.29-1.17(m，2H)ppm；[M+H]+383.1；LC-MS纯度(254nm)：>-99％；tR＝4.15min；HPLC纯度(254nm)：>99％；tR＝4.31min。
实施例65：4-氯-N-(环己基甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(48)
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(200.00mg；0.79mmol；1.00eq.)、C-环己基-甲胺(103.46mg；0.91mmol；1.15eq.)、EDC(198.05mg；1.03mmol；1.30eq.)、苯并三唑-1-醇(139.60mg；1.03mmol；1.30eq.)和乙基-二异丙基-胺(0.39ml；2.38mmol；3.00eq.)在DCM(20mL)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-(环己基甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(215，78％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.11(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32–7.16(m，2H)，6.72(s，1H)，5.57(p，J＝6.9Hz，1H)，5.19(t，J＝7.4Hz，2H)，5.06(t，J＝6.7Hz，2H)，3.38(t，J＝6.3Hz，2H)，1.89–1.59(m，6H)，1.37–1.14(m，4H)，1.05(qd，J＝11.7，3.1Hz，3H)。[M+H]+：347。
实施例66：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(2,2-二氟-乙基)-酰胺(76)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和2,2-二氟乙胺盐酸盐(52.54mg；0.45mmol；1.5eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(2,2-二氟-乙基)-酰胺(89mg；0.28mmol)。[M+H]+315.1LC-MS(254nm)tR＝3.22min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝3.27min。
实施例66：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(3,3,3-三氟-丙基)-酰胺(77)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和3,3,3-三氟丙胺(37.07mg；0.33mmol；1.1eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(3,3,3-三氟-丙基)-酰胺(10mg；0.03mmol)。[M+H]+347.1。LC-MS(254nm)tR＝3.52min；HPLC(254nm)纯度：95.79％；tR＝3.76min。
实施例67：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(4,4,4-三氟-丁基)-酰胺(73)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和4,4,4-三氟丁基胺(45.46mg；0.36mmol；1.20eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(4,4,4-三氟-丁基)-酰胺(59.0mg；0.16mmol)。[M+H]+361.1LC-MS(254nm)tR＝4.48min；HPLC(254nm)纯度：99.82％；tR＝4.03min。
实施例68：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(2-乙氧基-丙基)-酰胺(78)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(100.00mg；0.40mmol；1.00eq.)和2-乙氧基-丙胺盐酸盐(27.74mg；0.2mmol；0.5eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(2-乙氧基-丙基)-酰胺(8.00mg；0.02mmol)。[M+H]+337.1。LC-MS(254nm)tR＝4.14min；HPLC(254nm)纯度：96.69％；tR＝3.50min.。
实施例69：4,4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(四氢-吡喃-3-基甲基)-酰胺(74)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和C-(四氢-吡喃-3-基)-甲胺盐酸盐(54.23mg；0.36mmol；1.20eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(四氢-吡喃-3-基甲基)-酰胺(72.0mg；0.21mmol)。[M+H]+349.1。LC-MS(254nm)tR＝3.83min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝3.18min。
实施例70：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-环戊基甲基)-酰胺(81)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(100.00mg；0.40mmol；1.00eq.)和1-(氨基甲基)环戊醇(22.88mg；0.2mmol；0.5eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-环戊基甲基)-酰胺(40.0mg；0.11mmol)。[M+H]+349.1。LC-MS(254nm)tR＝3.12min；HPLC(254nm)纯度：97.70％；tR＝3.20min.。
实施例71：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸[2-(2-甲基-[1,3]二氧戊环-2-基)-乙基]-酰胺(71)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-乙胺(46.91mg；0.36mmol；1.20eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸[2-(2-甲基-[1,3]二氧戊环-2-基)-乙基]-酰胺(26.0mg；0.07mmol)。[M+H]+365.2。LC-MS(254nm)tR＝3.87min；HPLC(254nm)纯度：98.94％；tR＝3.22min。
实施例72：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(2-环戊基-乙基)-酰胺(82)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(100.00mg；0.40mmol；1.00eq.)和2-环戊基-乙胺(22.49mg；0.2mmol；0.5eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(2-环戊基-乙基)-酰胺(35.0mg；0.1mmol)。[M+H]+347.2。LC-MS(254nm)tR＝4.23min；HPLC(254nm)纯度：95.97％；tR＝4.65min。
实施例73：反式-4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸-2-羟基-环己基甲基)-酰胺(87)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(100.00mg；0.40mmol；1.00eq.)和反式-2-氨基甲基-1-环己醇(61.61mg；0.48mmol；1.20eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物反式-4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸-2-羟基-环己基甲基)-酰胺(121.50mg；0.33mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.12(s，1H)，8.03(t，J＝5.8Hz，1H)，7.64–7.51(m，1H)，7.29–7.12(m，2H)，5.88–5.72(m，1H)，5.07(t，J＝7.3Hz，2H)，4.93(td，J＝6.6，3.3Hz，2H)，4.75(d，J＝4.8Hz，1H)，3.43(dt，J＝13.2,4.6Hz，1H)，3.36–3.26(m，1H)，3.19(dt，J＝14.2,4.7Hz，1H)，1.83(m，2H)，1.74–1.55(m，2H)，1.40(m，1H)，1.28–0.92(m，4H)；[M+H]+363.1LC-MS(254nm)tR＝3.30min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝3.55min。
实施例74：顺式-4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸((1R,2R)-2-羟基-环己基甲基)-酰胺(88)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(100.00mg；0.40mmol；1.00eq.)、顺式-2-氨基甲基-环己醇盐酸盐(65.83mg；0.40mmol；1.00eq.)和HATU(188.86mg；0.50mmol；1.25eq.)以及N，N-二异丙基乙胺(0.20ml；1.19mmol；3.00eq.)在DMF(4.05ml；52.50mmol；132.13eq.)中的溶液，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物，顺式-4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸((1R,2R)-2-羟基-环己基甲基)-酰胺(86.50mg；0.24mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.12(s，1H)，8.07(t，J＝5.9Hz，1H)，7.64–7.52(m，1H)，7.28–7.12(m，2H)，5.87–5.72(m，1H)，5.06(t，J＝7.3Hz，2H)，4.93(td，J＝6.7，1.7Hz，2H)，4.36(t，J＝7.3Hz，1H)，3.85(s，1H)，3.35–3.23(m，1H)，3.19–3.04(m，1H)，1.77–1.48(m，4H)，1.46–1.29(m，4H)，1.27–1.09(m，1H)；[M+H]+363.1LC-MS(254nm)tR＝3.36min；HPLC(254nm)纯度：98.8％；tR＝3.57min。
实施例75：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(2-环戊基氧基-乙基)-酰胺(72)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和2-(环戊基氧基)乙胺(46.20mg；0.36mmol；1.20eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(2-环戊基氧基-乙基)-酰胺(37.0mg；0.10mmol)。[M+H]+363.2LC-MS(254nm)tR＝4.86min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝4.11min。
实施例76：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺(58)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和1-(氨基甲基)环己醇(42.35mg；0.33mmol；1.10eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺(49.0mg；0.14mmol)。[M+H]+363.2LC-MS(254nm)tR＝4.12min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝3.53min。
实施例77：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸((1S,4R)-1-二环[2.2.1]庚-2-基甲基)-酰胺(59)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和c-二环[2.2.1]庚-2-基-甲胺氢溴酸盐(67.57mg；0.33mmol；1.10eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸((1S,4R)-1-二环[2.2.1]庚-2-基甲基)-酰胺(65.0mg；0.18mmol)。[M+H]+360.2LC-MS(254nm)tR＝5.14min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝4.67min。
实施例78：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸((S)-1-环己基-2,2,2-三氟-乙基)-酰胺(52)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和1-(氨基甲基)环己醇(56.70mg；0.31mmol；1.05eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸((S)-1-环己基-2,2,2-三氟-乙基)-酰胺(19.7mg；0.05mmol)。[M+H]+415.0LC-MS(254nm)tR＝5.61min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝5.27min。
实施例79：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(4-三氟甲基-环己基甲基)-酰胺(53)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和1-氨基甲基-4-三氟甲基环己烷(56.70mg；0.31mmol；1.05eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(4-三氟甲基-环己基甲基)-酰胺(85.5mg；0.21mmol)。[M+H]+415.0LC-MS(254nm)tR＝5.11min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝4.79min。
实施例80：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(3-三氟甲基-环己基甲基)-酰胺(56)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和[3-(三氟甲基)环己基]甲胺(56.70mg；0.31mmol；1.05eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(3-三氟甲基-环己基甲基)-酰胺(93.3mg；0.22mmol)。[M+H]+415.0。LC-MS(254nm)tR＝5.13min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝4.01min。
实施例81：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸((R)-1-环己基-2-羟基-乙基)-酰胺(63)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和d-环己基甘氨醇(46.95mg；0.33mmol；1.10eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸((R)-1-环己基-2-羟基-乙基)-酰胺(75.0mg；0.20mmol)。[M+H]+377.2。LC-MS(254nm)tR＝4.39min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝3.94min。
实施例82：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(2-环戊基-2-羟基-丙基)-酰胺(49)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和1-氨基-2-环戊基丙-2-醇(42.68mg；0.30mmol；1.00eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(2-环戊基-2-羟基-丙基)-酰胺(86.6mg；0.23mmol)。[M+H]+377.1。LC-MS(254nm)tR＝3.63min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝3.90min。
实施例83：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺(65)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和1-氨基甲基-环庚醇盐酸盐(64.26mg；0.36mmol；1.20eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(2-环戊基-2-苯基-乙基)-酰胺(24.0mg；0.06mmol)。[M+H]+377.1。LC-MS(254nm)tR＝4.37min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝3.81min。
实施例84：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸((1S,2S,4S)-2-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基-乙基)-酰胺(75)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和2-[(1s，2s，4s)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基]乙胺(46.20mg；0.36mmol；1.20eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸((1S,2S,4S)-2-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基-乙基)-酰胺(53.0mg；0.14mmol)。[M+H]+371.2。LC-MS(254nm)tR＝5.16min；HPLC(254nm)纯度：97.14％；tR＝4.75min。
实施例85：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(2-环戊基-2-甲基-丙基)-酰胺(50)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和2-环戊基-2-甲基丙-1-胺(42.10mg；0.30mmol；1.00eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(2-环戊基-2-甲基-丙基)-酰胺(76.4mg；0.20mmol)。[M+H]+375.2。LC-MS(254nm)tR＝4.69min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝5.21min。
实施例86：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(1-环己基-环丙基)-酰胺(55)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和1-环己基-环丙胺盐酸盐(57.6mg；0.33mmol；1.10eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(1-环己基-环丙基)-酰胺(42.5mg；0.11mmol)。[M+H]+473.2。LC-MS(254nm)tR＝5.39min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝4.84min。
实施例87：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-3,3-二甲基-环己基甲基)-酰胺(64)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和1-氨基甲基-3,3-二甲基-环己醇(56.24mg；0.36mmol；1.20eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-3,3-二甲基-环己基甲基)-酰胺(105.9mg；0.27mmol)。[M+H]+391.2。LC-MS(254nm)tR＝4.77min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝4.28min。
实施例88：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(1-金刚烷-1-基-乙基)-酰胺(62)的制备
采用44-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和金刚乙胺盐酸盐(70.73mg；0.33mmol；1.10eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(1-金刚烷-1-基-乙基)-酰胺(84.0mg；0.20mmol)。[M+H]+413.2。LC-MS(254nm)tR＝5.98min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝5.45min。
实施例89：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸[(3-羟基-金刚烷-1-基)-乙基]-酰胺(61)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和(1S,3R,5R,7S)-3-(1-氨基-乙基)-金刚烷-1-醇盐酸盐(75.98mg；0.33mmol；1.10eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸[(3-羟基-金刚烷-1-基)-乙基]-酰胺(96.0mg；0.22mmol)。[M+H]+429.2。LC-MS(254nm)tR＝4.24min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝3.75min。
实施例90：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(1-金刚烷-1-基-1-甲基-乙基)-酰胺(54)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和1-金刚烷-1-基-1-甲基-乙胺盐酸盐(75.33mg；0.33mmol；1.1eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(1-金刚烷-1-基-1-甲基-乙基)-酰胺(78.0mg；0.18mmol)。[M+H]+427.2。LC-MS(254nm)tR＝5.30min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝5.84min。
实施例91：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(环己基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺(60)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和C-环己基-C-噻吩-2-基-甲胺盐酸盐(75.98mg；0.33mmol；1.10eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(环己基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺(98.0mg；0.23mmol)。[M+H]+429.1。LC-MS(254nm)tR＝5.69min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝5.32min。
实施例92：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(2-环戊基-2-苯基-乙基)-酰胺(70)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和(2-环戊基-2-苯基乙基)胺(67.70mg；0.36mmol；1.20eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(2-环戊基-2-苯基-乙基)-酰胺(24.0mg；0.06mmol)。[M+H]+423.2。LC-MS(254nm)tR＝5.71min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝5.35min。
实施例93：4-氯-N-(2-(1-羟基环戊基)乙基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(45)
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(200.00mg；0.79mmol；1.00eq.)、1-(2-氨基-乙基)-环戊醇(118.08mg；0.91mmol；1.15eq.)、3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(198.05mg；1.03mmol；1.30eq.)、苯并三唑-1-醇(139.60mg；1.03mmol；1.30eq.)和乙基-二异丙基-胺(0.39ml；2.38mmol；3.00eq.)，依据实施例2描述的程序合成标题化合物(230，80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(s，1H)，8.01(t，J＝5.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35–7.07(m，2H)，5.80(p，J＝6.9Hz，1H)，5.06(t，J＝7.2Hz，2H)，4.92(t，J＝6.6Hz，2H)，3.50–3.31(m，2H)，2.02–1.39(m，10H)。[M+H]+：363。
实施例94：4-氯-N-(1-环戊基-2,2,2-三氟乙基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(42)
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(175.00mg；0.70mmol；1.00eq.)、1-环戊基-2,2,2-三氟-乙胺盐酸盐(162.84mg；0.80mmol；1.15eq.)、EDC(173.29mg；0.90mmol；1.30eq.)、苯并三唑-1-醇(122.15mg；0.90mmol；1.30eq.)和乙基-二异丙基-胺(0.34ml；2.09mmol；3.00eq.)在N,N-二甲基-甲酰胺(3.00ml)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-(1-环戊基-2,2,2-三氟乙基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(47，17％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.21(s，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32–7.04(m，3H)，5.56(m，1H)，5.29–4.82(m，6H)，2.33(m，1H)，1.93(m，2H)，1.79–1.33(m，5H)。[M+H]+：401。
实施例95：4-氯-N-(1-环己基-2,2,2-三氟乙基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(43)
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(150.00mg；0.60mmol；1.00eq.)、1-环己基-2,2,2-三氟-乙胺盐酸盐(149.19mg；0.69mmol；1.15eq.)、EDC(148.54mg；0.77mmol；1.30eq.)、苯并三唑-1-醇(104.70mg；0.77mmol；1.30eq.)和乙基-二异丙基-胺(0.29ml；1.79mmol；3.00eq.)在N,N-二甲基-甲酰胺(3.00ml)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-(1-环己基-2,2,2-三氟乙基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(84，34％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.23(s，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36–7.04(m，3H)，5.74–5.51(m，1H)，5.20(t，J＝7.4Hz，2H)，5.07(m，2H)，4.89(pd，J＝9.0，4.3Hz，1H)，2.04–1.53(m，7H)，1.43–0.99(m，4H)，[M+H]+：415。
实施例96：4-氯-N-(((1R,3R)-1-羟基-3-甲基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(93)的制备
边搅拌边向4-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.070g，0.27mmol)、HATU(0.116g，0.30mmol)和(1R,3R)-1-(氨基甲基)-3-甲基环己醇(0.040g，0.27mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液加入DIPEA(0.107g，0.83mmol)。混合物在室温搅拌过夜。反应物用水(20mL)淬灭，用DCM/甲醇(10：1,30mL×3)萃取。有机层合并，用水(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(DCM：甲醇＝80：1)纯化，获得4-氯-N-(((1R,3R)-1-羟基-3-甲基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.06mg，57％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-δ6)δ8.17(s，1H)，7.86(t，J＝7.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝10.0，1.5Hz，1H)，7.22-7.16(m，2H)，5.83-5.77(m，1H)，5.05(t，J＝9.0Hz，2H)，4.92(t，J＝8.0Hz，2H)，4.23(s，1H)，3.20(d，J＝7.5Hz，2H)，1.73-1.66(m，1H)，1.60-1.52(m，4H)，1.46-1.43(m，1H)，1.25-1.17(m，1H)，0.98-0.92(m，1H)，0.82(d，J＝8.0Hz，3H)，0.77-0.70(m，1H)ppm；[M+H]+377.1。
实施例97：4-氯-N-(((1S,3S)-1-羟基-3-甲基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(90)的制备
采用4-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.080g，0.31mmol)、HOBt(0.047g，0.35mmol)、DIPEA(0.123g，0.95mmol)、EDCI(0.067g，0.35mmol)和(1S,3S)-1-(氨基甲基)-3-甲基环己醇(0.045g，0.31mmol)在DCM中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-(((1S,3S)-1-羟基-3-甲基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.060g，50％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，7.88(t，J＝6.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.18(m，2H)，5.84-5.79(m，1H)，5.07(t，J＝7.5Hz，2H)，4.93(t，J＝6.5Hz，2H)，4.24(s，1H)，3.21(d，J＝6.5Hz，2H)，1.75-1.70(m，1H)，1.64-1.54(m，4H)，1.47-1.45(m，1H)，1.28-1.20(m，1H)，0.99-0.94(m，1H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)，0.81-0.72(m，1H)ppm；[M+H]+377.1。
实施例98：4-氯-N-((1-羟基-3-甲基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(83)
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(250.00mg；0.99mmol；1.00eq.)，(HATU)(415.49mg；1.09mmol；1.10eq.)，DIEA(0.33ml；1.99mmol；2.00eq.)和1-氨基甲基-3-甲基-环己醇(156.51mg；1.09mmol；1.10eq.)，依据实施例5描述的程序合成标题化合物。反应混合物搅拌3小时，获得4-氯-N-((1-羟基-3-甲基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(63mg，16.8％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.13(s，1H)，7.39(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.32–7.16(m，2H)，5.55(tt，J＝7.5，6.1Hz，1H)，5.17(t，J＝7.4Hz，2H)，5.04(dd，J＝7.3，6.1Hz，2H)，3.55–3.45(m，2H)，1.84–1.56(m，8H)，1.37–1.17(m，1H)，1.07–0.76(d，4H)。[M+H]+377。
实施例99：4-氯-N-((3,3-二氟环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(69)的制备
采用4-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(100.00mg；0.40mmol；1.00eq.)、(3,3-二氟环己基)甲胺(91.41mg；0.48mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(91.41mg；0.48mmol；1.20eq.)、苯并三唑-1-醇(64.43mg；0.48mmol；1.20eq.)和DIPEA(0.154g，1.19mmol)在DMF(6.0mL)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物(130mg，90％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20(1H)，8.12(s，1H)，7.58(1H)，7.20(2H)，5.80(1H)，5.09(m，2H)，4.94(2H)，3.23-3.15(2H)，2.12-1.96(m，3H)，1.77(2H)，1.59(2H)，1.01(1H)。m/z：383[M+H]。
实施例100：4-氯-N-(((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(66)的制备
通过手性柱分离4-氯-N-((3,3-二氟环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺外消旋化合物，得到标题化合物。分离：200mg外消旋化合物溶解在30mL由甲醇：IPA：ACN＝2：3：5组成的溶剂中；柱：手性Pac IC-H 2-x250mm；流动相：30％2-甲醇，含有0.5％DMEA在CO2中的溶剂；流速：70mL/min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20(1H)，8.12(s，1H)，7.58(1H)，7.20(2H)，5.80(1H)，5.09(m，2H)，4.94(2H)，3.23-3.15(2H)，2.12-1.96(m，3H)，1.77(2H)，1.59(2H)，1.01(1H)。m/z：383[M+H]。
实施例101：4-氯-N-(((S)-3,3-二氟环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(67)的制备
分离4-氯-N-((3,3-二氟环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺外消旋化合物，得到标题化合物(参见实施例100)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20(1H)，8.12(s，1H)，7.58(1H)，7.20(2H)，5.80(1H)，5.09(m，2H)，4.94(2H)，3.23-3.15(2H)，2.12-1.96(m，3H)，1.77(2H)，1.59(2H)，1.01(1H)。m/z：383[M+H]
实施例102：4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(86)
采用4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(50.00mg；0.20mmol；1.00eq.)、1-(氨基甲基)-3-二氟环己醇(36.13mg；0.25mmol；2.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(147.72mg；0.61mmol；4.00eq.)在甲苯(3mL)中的混合物，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.22(1H)，8.01(s，1H)，7.58(1H)，7.20(2H)，5.80(1H)，5.05(m，2H)，4.94(2H)，4.65(s，1H)，3.43(1H)，3.23(1H)，2.02-1.96(m，3H)，1.77(2H)，1.59(2H)，1.51(1H)。m/z：399[M+H]。
实施例103：(R)-4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(84)
通过手性柱4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺外消旋化合物，得到标题化合物。分离：流动相：己烷：己醇：DEA＝70：30：0.1；流速：1.0mL/min；运行时间：25min.柱：手性PAK AY-H(250x 4.6mm，5μm)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.4Hz，2H)，7.32–7.06(m，1H)，5.56(d，J＝6.9Hz，1H)，5.17(q，J＝7.3Hz，2H)，5.03(t，J＝6.8Hz，2H)，3.78–3.33(m，1H)，2.21–2.02(m，1H)，1.99–1.74(m，4H)，1.65(q，J＝11.5，9.6Hz，5H)，1.37–1.12(m，5H)。[M+H]+399。
实施例104：(S)-4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(85)
分离4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺外消旋化合物(参见实施例103)。[M+H]+399。
实施例105：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(92)的制备
采用4-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.070g，0.27mmol)，HATU(0.116g，0.30mmol)和1-(氨基甲基)-4,4-二氟环己醇盐酸盐(0.056g，0.27mmol)和DIPEA(0.107g，0.83mmol)在DMF中的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.06mg，54％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-δ6)δ8.19(s，1H)，8.05(t，J＝6.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.18(m，2H)，5.85-5.79(m，1H)，5.07(t，J＝7.0Hz，2H)，4.93(t，J＝7.0Hz，2H)，4.73(s，1H)，3.35-3.33(m，2H)，2.10-1.97(m，2H)，1.93-1.88(m，2H)，1.67-1.62(m，4H)ppm；[M+H]+399.1。
实施例106：4-氯-N-((3,3-二氟-5-(三氟甲基)环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(91)的制备
采用4-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.050g，0.20mmol)，(3,3-二氟-5-(三氟甲基)环己基)甲胺(0.043g，0.20mmol)、HATU(0.083g，0.22mmol)和DIPEA(0.077g，0.60mmol)在DMF中的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((3,3-二氟-5-(三氟甲基)环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.030g，33％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.26(t，J＝6.0Hz，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.18(m，2H)，5.84-5.78(m，1H)，5.06(t，J＝7.5Hz，2H)，4.93(t，J＝6.5Hz，2H)，3.35-3.22(m，2H)，2.66-2.64(m，1H)，2.23-2.18(m，2H)，2.03-1.82(m，3H)，1.74-1.61(m，1H)，1.26-1.19(m，1H)ppm；[M+H]+451.1。
实施例107：4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基-5-甲基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(89)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(100.00mg；0.40mmol；1.00eq.)、(EDCI)(91.41mg；0.48mmol；1.20eq.)、HOBt(64.4g，0.48mmol)、TEA(80.42mg；0.79mmol；2.00eq.)和1-氨基甲基-3,3-二氟-5-甲基-环己醇(78.33mg；0.44mmol；1.10eq.)的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基-5-甲基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(40mg，24％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.24–8.09(m，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(ddd，J＝24.3，13.2，6.2Hz，3H)，5.55(p，J＝7.2Hz，1H)，5.18(t，J＝7.6Hz，2H)，5.10–4.92(m，2H)，3.79(dd，J＝14.7，6.3Hz，1H)，3.51–3.34(m，2H)，2.55–2.34(m，1H)，2.19–1.66(m，5H)，1.52–1.15(m，3H)，1.03(d，J＝6.5Hz，2H)。[M+H]+413。
实施例108：4-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(螺[2.5]辛-5-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(68)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(150.00mg；0.60mmol；1.00eq.)、HATU(249.29mg；0.66mmol；1.10eq.)、DIEA(0.20ml；1.19mmol；2.00eq.)和C-螺[2.5]辛-5-基-甲胺(91.29mg；0.66mmol；1.10eq.)，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(螺[2.5]辛-5-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(140mg，63％)。[M+H]+373。
实施例109：4-氯-N-((5-羟基螺[2.5]辛-5-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(57)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(150.00mg；0.60mmol；1.00eq.)、5-氨基甲基-螺[2.5]辛-5-醇盐酸盐(131.40mg；0.69mmol；1.15eq.)、EDC(148.54mg；0.77mmol；1.30eq.)、苯并三唑-1-醇(104.70mg；0.77mmol；1.30eq.)和乙基-二异丙基-胺(0.29ml；1.79mmol；3.00eq.)在N,N-二甲基-甲酰胺中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((5-羟基螺[2.5]辛-5-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(50mg，20％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.11(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33–7.16(m，2H)，7.09(d，J＝6.3Hz，1H)，5.56(p，J＝6.8Hz，1H)，5.12(dt，J＝50.5，7.0Hz，4H)，3.76–3.46(m，2H)，1.83–1.53(m，6H)，1.48–1.11(m，4H)，0.49–0.17(m，4H)，[M+H]+389.
实施例110：4-氯-N-((1-羟基-3-(三氟甲基)环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(47)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(200.00mg；0.79mmol；1.00eq.)、1-氨基甲基-3-三氟甲基-环己醇盐酸盐(213.54mg；0.91mmol；1.15eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(198.05mg；1.03mmol；1.30eq.)、苯并三唑-1-醇(139.60mg；1.03mmol；1.30eq.)和乙基-二异丙基-胺(0.39ml；2.38mmol；3.00eq.)，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((1-羟基-3-(三氟甲基)环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(125mg，36％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.04–7.92(m，1H)，7.40–7.26(m，2H)，7.23–7.04(m，2H)，5.58–5.41(m，1H)，5.10(t，J＝7.3Hz，2H)，4.95(q，J＝6.7，6.0Hz，2H)，3.62(dd，J＝14.0，6.3Hz，1H)，3.44(dd，J＝14.1,5.4Hz，1H)，2.39–2.15(m，1H)，2.39–2.17(m，1H)，2.29(dpd，J＝12.8，8.5，4.4Hz，1H)，2.41–2.15(m，1H)，2.11–1.97(m，1H)，1.91–1.65(m，2H)，1.57–1.02(m，4H)。[M+H]+：431。
实施例111：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基-3-甲基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(46)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(200.00mg；0.79mmol；1.00eq.)、1-氨基甲基-4,4-二氟-3-甲基-环己醇盐酸盐(197.10mg；0.91mmol；1.15eq.)、3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(198.05mg；1.03mmol；1.30eq.)、苯并三唑-1-醇(139.60mg；1.03mmol；1.30eq.)和乙基-二异丙基-胺(0.39ml；2.38mmol；3.00eq.)在N,N-二甲基-甲酰胺(3.00ml)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基-3-甲基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(177mg，54％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，8.04(t，J＝6.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.34–7.07(m，2H)，5.91–5.73(m，1H)，5.08(t，J＝7.3Hz，2H)，4.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.64–3.42(m，1H)，2.36–1.25(m，7H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)。[M+H]+：413。
实施例112：4-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-((1-(4-苯基哌嗪-1-基)环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(51)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(150.00mg；0.60mmol；1.00eq.)、C-[1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-环己基]-甲胺(187.41mg；0.69mmol；1.15eq.)、(EDC)(148.54mg；0.77mmol；1.30eq.)、苯并三唑-1-醇(104.70mg；0.77mmol；1.30eq.)和乙基-二异丙基-胺(0.29ml；1.79mmol；3.00eq.)在DMF中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-((1-(4-苯基哌嗪-1-基)环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(245，81％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.06(d，J＝19.6Hz，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35–7.08(m，5H)，7.00–6.78(m，3H)，5.63–5.46(m，1H)，5.18(t，J＝7.4Hz，2H)，5.07(t，J＝6.7Hz，2H)，3.86–3.61(m，2H)，3.34–3.02(m，4H)，2.88(d，J＝15.7Hz，4H)，1.84–1.41(m，10H)。[M+H]+：508。
实施例113：4-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-((4-(4-苯基哌嗪-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(44)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吲哚-3-羧酸(150.00mg；0.60mmol；1.00eq.)、C-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-四氢-吡喃-4-基]-甲胺(188.76mg；0.69mmol；1.15eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)(148.54mg；0.77mmol；1.30eq.)、苯并三唑-1-醇(104.70mg；0.77mmol；1.30eq.)和乙基-二异丙基-胺(0.29ml；1.79mmol；3.00eq.)，依据实施例2描述的程序合成标题化合物(75mg，25％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.13(s，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33–7.12(m，4H)，6.91(dd，J＝21.3,7.7Hz，4H)，5.56(p，J＝6.9Hz，1H)，5.18(t，J＝7.4Hz，2H)，5.07(t，J＝6.7Hz，2H)，4.04–3.63(m，6H)，3.20(t，J＝4.6Hz，4H)，2.88(t，J＝4.8Hz，4H)，1.99(ddd，J＝13.6，9.8，4.4Hz，2H)，1.70(s，2H)。[M+H]+：510。
实施例114：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(116MSC2498716)的制备
4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.050g，0.15mmol)、氧杂环丁烷-2-基甲醇(0.027g，0.31mmol)和CMTP(0.074g，0.31mmol)在甲苯(2mL)中的混合物在110℃和氮气气氛下搅拌3小时。得到的混合物浓缩成残留物，该残留物经制备型TLC(甲醇：DCM＝1：10)纯化，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.040g，43％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.13(t，J＝6.0Hz 1H)，7.71(s，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz1H)，7.18-7.12(m，2H)，5.03-4.98(m，1H)，4.53-4.40(m，3H)，4.33-4.29(m，1H)，3.15(t，J＝6.5Hz，2H)，2.68-2.61(m，1H)，2.36-2.30(m，1H)，2.05-1.99(m，2H)，1.84-1.78(m，4H)，1.28-1.20(m，3H)ppm；[M+H]+397。
实施例115：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(115)的制备
步骤1：4-氯-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酸的制备
向圆底烧瓶加入1-(4-氯-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(0.650g，2.05mmol)和30％NaOH水溶液(6mL)。混合物在105℃加热2小时，然后冷却至室温。用浓盐酸调混合物的pH至3，过滤收集沉淀物，真空干燥，获得4-氯-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.160g，29.5％)。LCMS m/z：266.1[M+H]+。
步骤2：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
4-氯-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.090g，0.34mmol)、HOBt(0.0687mg，0.51mmol)、EDCI(0.130g，0.68mmol)和TEA(0.138g，1.02mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室温搅拌1小时，加入1-(氨基甲基)-4,4-二氟环己醇(0.0819g，0.38mmol)。反应物在室温搅拌3小时，用DCM(20ml)稀释，并用水(3×3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。残留物经制备型HPLC纯化，获得白色固体(0.060g，40.8％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.98(t，J＝5.5Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，5.01(s，1H)，4.74(s，1H)，4.54-4.45(m，3H)，4.32-4.29(m，1H)，3.32-3.30(m，2H)，2.67-2.64(m，1H)，2.38-2.32(m，1H)，2.09-1.96(m，2H)，1.90-1.88(m，2H)，1.65(t，J＝8.0Hz，4H)ppm；[M+H]+413.1。
实施例116：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(四氢呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(99)
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸(150.00mg；0.56mmol；1.00eq.)、C-(4,4-二氟-环己基)-甲胺盐酸盐(120.53mg；0.65mmol；1.15eq.)、EDC(140.70mg；0.73mmol；1.30eq.)、苯并三唑-1-醇(99.17mg；0.73mmol；1.30eq.)和乙基-二异丙基-胺(0.28ml；1.69mmol；3.00eq.)在N,N-二甲基-甲酰胺(3.00ml)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(四氢呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(210mg，94％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(t，J＝6.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29–7.06(m，2H)，6.45–6.24(m，1H)，3.99(dq，J＝62.8，7.5Hz，2H)，3.16(t，J＝6.5Hz，2H)，2.46–1.95(m，6H)，1.93–1.59(m，5H)，1.25(q，J＝15.1,13.6Hz，2H)，[M+H]+397。
实施例117：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(四氢呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(98)
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸(150.00mg；0.56mmol；1.00eq.)、1-氨基甲基-4,4-二氟-环己醇盐酸盐(130.92mg；0.65mmol；1.15eq.)、EDC(140.70mg；0.73mmol；1.30eq.)、苯并三唑-1-醇(99.17mg；0.73mmol；1.30eq.)和乙基-二异丙基-胺(0.28ml；1.69mmol；3.00eq.)在N,N-二甲基-甲酰胺(3.00ml)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(四氢呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(210mg，90％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(t，J＝6.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.33–7.08(m，2H)，6.36(t，J＝5.2Hz，1H)，4.16–3.85(m，2H)，2.49–2.26(m，3H)，2.21–1.77(m，7H)，1.73–1.57(m，4H)，[M+H]+413。
实施例118：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基-3-甲基环己基)甲基)-1-(四氢呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(97)
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸(200.00mg；0.75mmol；1.00eq.)、1-氨基甲基-4,4-二氟-3-甲基-环己醇盐酸盐(186.70mg；0.87mmol；1.15eq.)、EDC(187.59mg；0.98mmol；1.30eq.)、苯并三唑-1-醇(132.23mg；0.98mmol；1.30eq.)和乙基-二异丙基-胺(0.37ml；2.26mmol；3.00eq.)在N,N-二甲基-甲酰胺(3.00ml)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基-3-甲基环己基)甲基)-1-(四氢呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(205，65％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(t，J＝6.3Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.31–7.10(m，2H)，6.36(dd，J＝6.7，3.6Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.00(m，2H)，3.63–3.39(m，2H)，2.49–1.27(m，9H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，[M+H]+427。
实施例119：4-氯-N-(环己基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(101)
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(150.00mg；0.56mmol；1.00eq.)、C-环己基-甲胺(73.50mg；0.65mmol；1.15eq.)、EDC(140.70mg；0.73mmol；1.30eq.)、苯并三唑-1-醇(99.17mg；0.73mmol；1.30eq.)和乙基-二异丙基-胺(0.28ml；1.69mmol；3.00eq.)在N,N-二甲基-甲酰胺(3.00ml)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-(环己基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(140mg，69％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.93(s，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22(dt，J＝15.7，7.7Hz，2H)，6.64(d，J＝6.8Hz，1H)，5.07(ddt，J＝8.4,5.9，3.2Hz，1H)，4.28–3.88(m，5H)，3.37(t，J＝6.4Hz，2H)，2.69–2.42(m，1H)，2.25(tt，J＝13.4,5.8Hz，1H)，1.92–1.61(m，5H)，1.36–0.94(m，5H)。[M+H]+361。
实施例120：4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(3-三氟甲基-环己基甲基)-酰胺(112)的制备
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.28mmol；1.00eq.)、HATU(214.67mg；0.56mmol；2.00eq.)、[3-(三氟甲基)环己基]甲胺(53.71mg；0.30mmol；1.05eq.)和n，n-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.19ml；1.13mmol；4.00eq.)在DMF(2.88ml；37.30mmol；132.13eq)中的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(3-三氟甲基-环己基甲基)-酰胺(75.00mg；0.17mmol))。[M+H]+429.2；LC-MS(254nm)tR＝4.39min；HPLC(254nm)纯度：97.53％；tR＝97.53min.。
实施例121：4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(1-环己基-3-羟基-丙基)-酰胺(110)的制备
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.28mmol；1.00eq.)和3-氨基-3-环己基-丙-1-醇(46.61mg；0.30mmol；1.05eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(1-环己基-3-羟基-丙基)-酰胺(19.0mg；0.05mmol)。[M+H]+405.3LC-MS(254nm)tR＝3.92min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝4.31min。
实施例122：4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(2-环己基-2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(111)的制备
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸3(75.00mg；0.28mmol；1.00eq.)和n-(2-氨基-1-环己基乙基)-n,n-二甲胺(50.47mg；0.30mmol；1.05eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(2-环己基-2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(51mg；0.12mmol)。[M+H]+418.1。LC-MS(254nm)tR＝2.97min；HPLC(254nm)纯度：96.30％；tR＝3.37min。
实施例123：4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸((1R,4S)-1-二环[2.2.1]庚-2-基-乙基)-酰胺(109)的制备
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.28mmol；1.00eq.)和1-二环[2.2.1]庚-2-基-乙胺盐酸盐(52.08mg；0.30mmol；1.05eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸((1R,4S)-1-二环[2.2.1]庚-2-基-乙基)-酰胺(52.0mg；0.13mmol)。[M+H]+387.1。LC-MS(254nm)tR＝5.56min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝5.10min。
实施例124：4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(2-环戊基-乙基)-酰胺(108)的制备
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸3(75.00mg；0.28mmol；1.00eq.)和2-环戊基-乙胺盐酸盐(46.47mg；0.31mmol；1.10eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(2-环戊基-乙基)-酰胺(40.0mg；0.11mmol)。[M+H]+361.1。LC-MS(254nm)tR＝4.39min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝4.06min。
实施例125：4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-3,3-二甲基-环己基甲基)-酰胺(107)的制备
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸3(75.00mg；0.28mmol；1.00eq.)和1-氨基甲基-3,3-二甲基-环己醇盐酸盐(65.62mg；0.34mmol；1.20eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-3,3-二甲基-环己基甲基)-酰胺(51.0mg；0.13mmol)。[M+H]+405.2。LC-MS(254nm)tR＝4.10min；HPLC(254nm)纯度：97.80％；tR＝4.50min。
实施例126：4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(106)的制备
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(75.00mg；0.28mmol；1.00eq.)和1-氨基甲基-3,3-二甲基-环己醇盐酸盐(65.62mg；0.34mmol；1.20eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(58.0mg；0.14mmol)。[M+H]+427.1。LC-MS(254nm)tR＝3.72min；HPLC(254nm)纯度：97.07％；tR＝4.09min。
实施例127：4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺(104)的制备
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸3(75.00mg；0.28mmol；1.00eq.)和1-氨基甲基-4,4-二氟-环己醇盐酸盐(68.30mg；0.34mmol；1.20eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺(45.0mg；0.11mmol)。[M+H]+413.1。LC-MS(254nm)tR＝3.54min；HPLC(254nm)纯度：96.35％；tR＝3.82min。
实施例128：4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸((1S,4R)-1-二环[2.2.1]庚-2-基甲基)-酰胺(105)的制备
采用44-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸3(75.00mg；0.28mmol；1.00eq.)和c-二环[2.2.1]庚-2-基-甲胺氢溴酸盐(69.82mg；0.34mmol；1.20eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸((1S,4R)-1-二环[2.2.1]庚-2-基甲基)-酰胺(62.0mg；0.17mmol)。[M+H]+373.1。LC-MS(254nm)tR＝4.43min；HPLC(254nm)纯度：98.79％；tR＝4.88min。
实施例129：f 4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(2-环戊基-2-甲基-丙基)-酰胺(103)的制备
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸3(75.00mg；0.28mmol；1.00eq.)和2-环戊基-2-甲基丙-1-胺(39.87mg；0.28mmol；1.00eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(2-环戊基-2-甲基-丙基)-酰胺(67.1mg；0.17mmol)。[M+H]+389.2。LC-MS(254nm)tR＝4.87min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝5.41min。
实施例130：4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(2-环戊基-2-羟基-丙基)-酰胺(102)的制备
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸3(75.00mg；0.28mmol；1.00eq.)和1-氨基-2-环戊基丙-2-醇(40.43mg；0.28mmol；1.00eq.)的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(2-环戊基-2-羟基-丙基)-酰胺(48.0mg；0.12mmol)。[M+H]+391.1。LC-MS(254nm)tR＝3.81min；HPLC(254nm)纯度：>99％；tR＝4.10min。
实施例131：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(114)的制备
采用四氢呋喃-3-醇(0.055g，0.62mmol)、4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.100g，0.31mmol)和氰基亚甲基三丁基正膦(0.296g，1.24mmol)，依据实施例33描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.045g，30％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，7.72(s，1H)，7.62(d，J＝7.0Hz，1H)，7.21-7.17(m，2H)，5.30(s，1H)，4.10(d，J＝6.0Hz，1H)，3.98-3.95(m，2H)，3.84(d，J＝6.0Hz，1H)，3.16(brs，2H)，2.14(brs，1H)，2.03(brs，2H)，1.83-1.70(m，5H)，1.26-1.24(m，2H)ppm；[M+H]+397.1。
实施例132：4-氯-N-(((1R,3R)-1-羟基-3-甲基环己基)甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(113)的制备
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(150.00mg；0.56mmol；1.00eq.)、(1R,3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环己醇(92.99mg；0.65mmol；1.15eq.)、EDCI(140.70mg；0.73mmol；1.30eq.)、苯并三唑-1-醇(99.17mg；0.73mmol；1.30eq.)和乙基-二异丙基-胺(0.28ml；1.69mmol；3.00eq.)在N,N-二甲基-甲酰胺(3.00ml)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-(((1R,3R)-1-羟基-3-甲基环己基)甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(167mg，76％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.03(s，1H)，7.40(d，J＝7.9Hz，1H)，7.24(dt，J＝15.6，7.6Hz，2H)，5.08(ddt，J＝8.7，6.0，3.0Hz，1H)，4.30–3.91(m，4H)，3.57–3.42(m，2H)，2.69–2.47(m，4H)，2.33–2.15(m，1H)，1.89–1.58(m，6H)，0.92(d，J＝6.2Hz，4H)。[M+H]+391。
实施例133：4-氯-N-((1-羟基-3-(三氟甲基)环己基)甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(100)的制备
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(200.00mg；0.75mmol；1.00eq.)、1-氨基甲基-3-三氟甲基-环己醇盐酸盐(202.27mg；0.87mmol；1.15eq.)、EDC(187.59mg；0.98mmol；1.30eq.)、苯并三唑-1-醇(132.23mg；0.98mmol；1.30eq.)和乙基-二异丙基-胺(0.37ml；2.26mmol；3.00eq.)在N,N-二甲基-甲酰胺(3.00ml)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((1-羟基-3-(三氟甲基)环己基)甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(40mg，13％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.85(d，J＝9.1Hz，1H)，7.40–7.06(m，4H)，5.13–4.91(m，1H)，4.09(m，4H)，3.91(m，5.5Hz，1H)，3.75–3.30(m，2H)，2.66–2.44(m，1H)，2.42–1.70(m，6H)，1.58–1.09(m，4H)。[M+H]+445。
实施例134：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(144)的制备
步骤1：4-氯-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚的制备
室温下边搅拌边向4-氯-1H-吲哚(0.500g，3.29mmol)和2-(溴甲基)-四氢呋喃(0.816g，4.94mmol)在DMF(6mL)中的溶液加入KOH(0.739g，13.16mmol)。混合物在40℃加热搅拌2.5小时。混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，水(3×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，获得4-氯-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚(1.17g，94％)，无需纯化可直接用在下一步骤。
步骤2：1-(4-氯-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮的制备
室温下边搅拌边向4-氯-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚(1.17g，4.78mmol)在DMF(8.0mL)中的溶液加入2,2,2-三氟乙酸酐(4.01g，19.12mmol)。在50℃搅拌1小时后，反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，水(3×30mL)洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩，获得1-(4-氯-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.5g，94％)，无需纯化可直接用在下一步骤。
步骤3：4-氯-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酸的制备
向1-(4-氯-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.5g，4.52mmol)在水(4.2mL)中的溶液加入NaOH(1.81g，45.2mmol)。在100℃搅拌0.5小时后，用1M HCl将反应混合物酸化至pH 2。过滤收集形成的沉淀物，用水洗涤，干燥，获得4-氯-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.700g，55.5％)，为白色固体。
步骤4：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
室温下向4-氯-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.200g，0.717mmol)在DMF(2ml)中的溶液加入(4,4-二氟环己基)甲胺(0.117g，0.788mmol)、HATU(0.327g，0.86mmol)、TEA(0.217mg，2.15mmol)。在室温搅拌2小时后，反应物用水淬灭，并用DCM/甲醇(10/1,20mL×3)萃取。萃取液合并，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经制备型HPLC纯化，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.104g，35.3％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.11(t，J＝5.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18-7.12(m，2H)，4.33-4.30(m，1H)，4.22-4.13(m，2H)，3.76-3.73(m，1H)，3.64-3.60(m，1H)，3.16-3.14(m，2H)，2.03-1.94(m，3H)，1.85-1.69(m，7H)，1.57-1.53(m，1H)，1.26-1.23(m，2H)ppm；[M+H]+411.1。
实施例135：(S)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(132)
通过手性HPLC分离4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺，得到标题化合物。手性-HPLC条件：共溶剂：35％甲醇；柱：OZ-H(4.6*250mm，5um)CO2流速：1.95mL/min；共溶剂流速：1.05mL/min；总流速：3mL/min。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.09(t，J＝5.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，4.33-4.29(m，1H)，4.21-4.11(m，2H)，3.74(q，J＝7.0Hz，1H)，3.61(q，J＝7.0Hz，1H)，3.14(t，J＝6.0Hz，2H)，2.03-1.92(m，3H)，1.83-1.65(m，7H)，1.58-1.51(m，1H)，1.28-1.20(m，2H)ppm；[M+H]+411.1。
实施例136：(R)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(135)
通过手性HPLC分离4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.09(t，J＝5.5Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝7.0Hz，1H)，4.33-4.29(m，1H)，4.21-4.11(m，2H)，3.74(q，J＝7.5Hz，1H)，3.61(q，J＝7.5Hz，1H)，3.14(t，J＝6.0Hz，2H)，2.05-1.92(m，3H)，1.84-1.69(m，7H)，1.58-1.51(m，1H)，1.28-1.18(m，2H)ppm；[M+H]+411.1；LC-MS纯度(254nm)：>99％；tR＝4.44min；HPLC纯度(254nm)：>99％；tR＝4.74min；手性-HPLC纯度(254nm)：>99％；tR＝4.67min。
实施例137：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(142)的制备
采用4-氯-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.279g，1mmol)、HOBt(0.202g，1.5mmol)、EDCI(0.382g，2mmol)、TEA(0.404g，4mmol)和1-(氨基甲基)-4,4-二氟环己醇盐酸盐(0.230g，1.2mmol)，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.320g，75％)，为浅黄色固体。
通过手性HPLC分离4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺，获得(S)-4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.120g)和(R)-4-氯-N-((4,4-二-氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.140g)。
手性-HPLC条件：共溶剂：30％甲醇；柱：AD-H(4.6*250mm，5um)
CO2流速：2.1mL/min；共溶剂流速：0.9mL/min；总流速：3mL/min；运行时间：9min。
实施例138：(S)-4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(134)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ7.95(t，J＝6.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.58(d，J＝7.0Hz，1H)，7.19(t，J＝7.0Hz，1H)，7.15(d，J＝7.0Hz，1H)，4.75(s，1H)，4.35-4.31(m，1H)，4.23-4.14(m，2H)，3.75(dd，J＝6.5，14.5Hz，1H)，3.62(d，J＝7，15Hz，1H)，3.30(s，2H)，2.07-2.03(m，1H)，2.01-1.97(m，2H)，1.96-1.88(m，2H)，1.82-1.76(m，2H)，1.65-1.63(m，4H)，1.58-1.54(m，1H)ppm；[M+H]+427.1.
实施例139：(R)-4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(MSC2506160)(131)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.95(t，J＝6.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.58(d，J＝7.0Hz，1H)，7.19(t，J＝7.0Hz，1H)，7.15(d，J＝7.0Hz，1H)，4.75(s，1H)，4.35-4.31(m，1H)，4.23-4.14(m，2H)，3.75(dd，J＝6.5，14.5Hz，1H)，3.62(d，J＝7，15Hz，1H)，3.30(s，2H)，2.07-2.03(m，1H)，2.01-1.97(m，2H)，1.96-1.88(m，2H)，1.82-1.76(m，2H)，1.65-1.63(m，4H)，1.58-1.54(m，1H)ppm；[M+H]+427.1。
实施例140：4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(139)
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酸(150.00mg；0.54mmol；1.00eq.)、EDC(EDC)(123.36mg；0.64mmol；1.20eq.)、三乙基-胺(0.15ml；1.07mmol；2.00eq.)和1-氨基甲基-3,3-二氟-环己醇(97.44mg；0.59mmol；1.10eq.)，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(43mg，19％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.83–7.74(m，1H)，7.59–7.44(m，1H)，7.21(t，J＝5.0Hz，2H)，4.49–4.09(m，3H)，3.92–3.67(m，3H)，3.50(dd，J＝85.1,13.8Hz，2H)，2.20–1.51(m，12H)，[M+H]+427。
实施例141：4-氯-N-(((S)-3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(130)
分离50mg 4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺外消旋化合物，得到8mg标题化合物。[M+H]+427.共溶剂：30％甲醇；柱：AD-H(4.6*250mm，5um)；CO2流速：2.1mL/min；共溶剂流速：0.9mL/min；总流速：3mL/min；运行时间：9min。
实施例142：4-氯-N-(((R)-3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(96)
分离50mg 4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺外消旋化合物，得到4mg标题化合物。[M+H]+427。(分离：参见实施例141)。
实施例143：4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(133)
分离50mg 4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺外消旋化合物，得到7mg标题化合物。[M+H]+427.(分离：参见实施例141)。
实施例144：4-氯-N-(((1R,3R)-1-羟基-3-甲基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(143)的制备
采用4-氯-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.07g，0.25mmol)、(1R,3R)-1-(氨基甲基)-3-甲基环己醇(0.045g，0.25mmol)、HOBt(0.044g，0.30mmol)、EDCI(0.058g，0.30mmol)和三乙胺(0.076g，0.75mmol)在乙腈(20mL)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-(((1R,3R)-1-羟基-3-甲基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.060g，50％)，为白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，)δ7.78-7.76(t，J＝4.8Hz，2H)，7.58(d，J＝6.4Hz，1H)，7.19-7.14(m，2H)，4.35-4.32(m，1H)，4.27(s，1H)，4.24-4.13(m，2H)，3.78-3.74(m，1H)，3.65-3.60(m，1H)，3.21(d，J＝4.8Hz，2H)，3.21-3.18(m，1H)，2.00-1.94(m，1H)，1.82-1.76(m，2H)，1.73-1.68(m，1H)，1.64-1.52(m，5H)，1.47-1.45(m，1H)，1.25-1.19(m，1H)，0.98-0.93(t，J＝10.2Hz，1H)，0.83(d，J＝5.6Hz，3H)，0.78-0.72(m，1H)ppm；[M+H]+405.1。
实施例145：4-氯-N-(((1S,3S)-1-羟基-3-甲基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(140)的制备
采用4-氯-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.100g，0.358mmol)、EDCI(0.102g，0.466mmol)、HOBt(0.0952mg，0.466mmol)、TEA(0.15mL)和(1S,3S)-1-(氨基甲基)-3-甲基环己醇(0.0532g，0.358mmol)，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-(((1S,3S)-1-羟基-3-甲基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.036g，21.0％)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.78(s，1H)，7.76(d，J＝6.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，4.33(m，1H)，4.27(s，1H)，4.23-4.13(m，2H)，3.75(dd，J＝7.0，15.0Hz，1H)，3.62(dd，J＝7.0，15.0Hz，1H)，3.30(s，1H)，3.21(d，J＝6.0Hz，2H)，2.00-1.93(m，1H)，1.82-1.76(m，2H)，1.60-1.52(m，5H)，1.45(d，J＝10.5Hz，1H)，1.25-1.19(m，1H)，0.95-0.91(m，1H)，0.83-0.78(m，3H)，0.80-0.74(m，1H)ppm；[M+H]+405.1。
实施例146：4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基-5-甲基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(138)
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酸(500.00mg；1.79mmol；1.00eq.)、EDC(411.20mg；2.15mmol；1.20eq.)、三乙基-胺(0.50ml；3.58mmol；2.00eq.)、氨基甲基-3,3-二氟-5-甲基-环己醇(352.37mg；1.97mmol；1.10eq.)，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基-5-甲基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(82，10％)。[M+H]+441。
实施例147：4-氯-N-((3,3-二氟-5-(三氟甲基)环-己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(141)的制备
采用4-氯-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.060g，0.214mmol)、(3,3-二氟-5-(三氟甲基)环-己基)甲胺(0.0467g，0.214mmol)、HATU(0.122g，0.322mmol)和TEA(0.065g，0.64mmol)，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((3,3-二氟-5-(三氟甲基)环-己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.022g，21.5％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.20-8.15(m，1H)，7.72(s，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19-7.13(m，2H)，4.36-4.27(m，1H)，4.23-4.11(m，2H)，3.77-3.68(m，1H)，3.64-3.60(m，1H)，3.28-3.20(m，2H)，2.78-2.64(m，1H)，2.33-2.15(m，2H)，2.09-1.50(m，8H)，1.29-1.09(m，1H)ppm；[M+H]+479.1。
实施例148：4-氯-N-((1-羟基-3-(三氟甲基)环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(136)
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酸(200.00mg；0.72mmol；1.00eq.)、1-氨基甲基-3-三氟甲基-环己醇盐酸盐(192.13mg；0.82mmol；1.15eq.)、EDC(178.19mg；0.93mmol；1.30eq.)、苯并三唑-1-醇(125.60mg；0.93mmol；1.30eq.)和乙基-二异丙基-胺(0.35ml；2.15mmol；3.00eq.)在N,N-二甲基-甲酰胺(3.00ml)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.76(s，1H)，7.42–7.04(m，3H)，4.33–3.92(m，4H)，3.91–3.32(m，5H)，2.27(q，J＝10.1，9.4Hz，1H)，2.07(d，J＝12.9Hz，1H)，2.03–1.64(m，5H)，1.63–1.00(m，5H)。[M+H]+459。
实施例149：4-氯-N-((3-乙基-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(137)的制备
采用4-氯-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酸(50.00mg；0.18mmol；1.00eq.)、1-(氨基甲基)-3-乙基环己醇(33.19mg；0.23mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(45.34mg；0.24mmol；1.20eq.)、苯并三唑-1-醇(31.96mg；0.24mmol；1.20eq.)和DIPEA(0.093g，0.72mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.81(1H)，7.66(s，1H)，7.58(1H)，7.19(2H)，4.35(m，1H)，4.24(1H)，4.17(m，1H)，3.76(1H)，3.63(1H)，3.39(1H)，1.96(m，1H)，1.79(2H)，1.37(2H)，1.13(4H)，0.83(2H)。m/z：419[M+H]。
实施例150：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(147)的制备
步骤1：(四氢呋喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的制备
0℃下边搅拌边向(四氢呋喃-3-基)甲醇(5.0g，49.0mmol)在吡啶(30mL)中的溶液缓慢地加入TsCl(11.2g，58.8mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。得到的混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，饱和柠檬酸水溶液(100mL x 5)和饱和NaHCO3水溶液(100mL x 3)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。得到的产物经硅胶柱色谱法(0-15％乙酸乙酯在石油醚中的溶液)纯化，获得(四氢呋喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(8.7g，69％)，为无色油。
步骤2：1-(4-氯-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮的制备
1-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(2.48g，10.0mmol)、(四氢呋喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(3.07g，12.0mmol)和K2CO3(4.14g，30.0mmol)在DMF(40mL)中的混合物在120℃搅拌过夜。得到的混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，饱和NaHCO3水溶液(100mL x 5)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，获得1-(4-氯-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(3.3g，100％)，为黄色油。
步骤3：4-氯-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酸的制备
1-(4-氯-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮(3.5g，10.6mmol)和NaOH(30mL，2M)在己醇(30mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。得到的混合物真空浓缩，用乙酸乙酯(30mL)萃取，调pH至4-5，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水(50mL x 3)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，获得标题化合物(2.76g，90％)，为黄色固体。
步骤4：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
4-氯-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.140g，0.5mmol)、1-(氨基甲基)-4,4-二氟环己醇盐酸盐(0.101g，0.5mmol)、EDCI(0.144g，0.75mmol)、HOBt(0.101g，0.75mmol)、TEA(0.253g，2.5mmol)在无水THF(10.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释，乙酸乙酯/THF(20mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干。残留物在乙酸乙酯/石油醚重结晶进行纯化，获得4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.120g，56％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.01-7.99(m，1H)，7.85(s，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.22-7.15(m，2H)，4.74(s，1H)，4.22-4.20(m，2H)，3.85-3.82(m，1H)，3.67-3.62(m，2H)，3.49-3.46(m，1H)，3.32-3.31(m，1H)，2.77-2.75(m，1H)，1.92-1.88(m，5H)，1.66-1.62(m，5H)ppm；[M+H]+427.1。
实施例151：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(148)的制备
采用(四氢呋喃-3-基)甲醇(0.094g，0.92mmol)、4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.150g，0.56mmol)和CMTP(0.433g，1.84mmol)，依据实施例33描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.035g，20％)，为白色固体。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.12(t，J＝6.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.58(d，J＝6.5Hz，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，4.20-4.19(m，2H)，3.86-3.82(m，1H)，3.67-3.62(m，2H)，3.48-3.45(m，1H)，3.15(t，J＝6.5Hz，2H)，2.80-2.71(m，1H)，2.04-2.02(m，2H)，1.92-1.59(m，7H)，1.29-1.21(m，2H)ppm；[M+H]+411.1。
实施例152：4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(146)的制备
采用4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(70.00mg；0.28mmol；1.00eq.)、(四氢呋喃-3-基)甲醇(31.26mg；0.31mmol；2.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(147.72mg；0.61mmol；4.00eq.)在甲苯(3mL)中的混合物，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.22(1H)，8.01(s，1H)，7.58(1H)，7.20(2H)，5.80(1H)，5.05(m，2H)，4.94(2H)，4.65(s，1H)，3.43(1H)，3.23(1H)，2.02-1.96(m，3H)，1.77(2H)，1.59(2H)，1.51(1H)。m/z：427[M+H]。
实施例153：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(166)的制备
步骤1：(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的制备
0℃下在30分钟内向(四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(2.32g，20.0mmol)在吡啶(15mL)中的溶液滴加入TsCl(4.58g，24.0mmol)在吡啶(10mL)中的溶液。在室温搅拌过夜后，反应混合物用10％柠檬酸水溶液淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩成残留物，该残留物经硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化，获得(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(3.72g，68.7％)，为白色固体。
步骤2：1-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮的制备
室温下边搅拌边向1-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(2.0g，8.1mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(2.6g，9.7mmol)、K2CO3(3.4g，24.6mmol)。得到的反应混合物在120℃搅拌过夜，用水淬灭，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水(20mL x 3)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得1-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(2.2g，81％)，为一种红色油。
步骤3：4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酸的制备
边搅拌边向1-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(2.2g，6.4mmol)在己醇(20mL)中的溶液加入10％NaOH水溶液(20mL)。得到的反应混合物在90℃搅拌4小时，调pH至4～5，乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水(20mLx 3)洗涤，Na2SO4干燥，过滤。滤液在真空下浓缩，获得4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酸(1.6g，87％)，为一种红色油。
步骤4：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.200g，0.68mmol)、1-(氨基甲基)-4,4-二氟环己醇(0.113g，0.68mmol)、HOBt(0.138g，1.0mmol)、EDCI(0.196g，1.0mmol)和三乙胺(0.345g，3.4mmol)在DCM(15mL)中的混合物在室温搅拌过夜，再用DCM(20mL)稀释。有机层用盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩至残留物，该残留物经硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化，获得4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.080g，27％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝7.0Hz，1H)，7.18(t，J＝8.0Hz，2H)，4.16-4.08(m，2H)，3.96-3.93(m，1H)，3.64-3.61(m，1H)，3.55(d，J＝5.5Hz，2H)，3.35-3.30(m，1H)，2.24-2.12(m，2H)，1.97-1.93(m，2H)，1.87-1.84(m，4H)1.47-1.42(m，5H)，1.33-1.23(m，2H)，ppm；[M+H]+441.2。
实施例154：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(167)的制备
采用(四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(0.070g，0.61mmol)、4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.100g，0.31mmol)和氰基亚甲基三丁基正膦(0.296g，1.23mmol)，依据实施例33描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.070g，54％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.10(t，J＝6.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，4.26-4.17(m，2H)，3.84-3.82(m，1H)，3.62-3.60(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，3.18-3.14(m，2H)，2.04-2.00(m，2H)，1.85-1.61(m，7H)，1.46-1.39(m，3H)，1.29-1.17(m，3H)ppm；[M+H]+424.2。
实施例155：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(168)的制备
采用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.142g，1.22mmol)、4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.200g，0.61mmol)和氰基亚甲基三丁基正膦(0.747g，3.06mmol)，依据实施例33描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.048g，18％)，为白色固体。.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.08(t，J＝6.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝7.0Hz，1H)，4.10(d，J＝7.0Hz，2H)，3.83-3.80(m，2H)，3.22-3.18(m，2H)，3.14(t，J＝6.5Hz，2H)，2.07-2.00(m，3H)，1.84-1.68(m，5H)，1.39-1.19(m，6H)ppm；[M+H]+425.1。
实施例156：1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(150)的制备
步骤1：2-(碘甲基)-1,4-二噁烷的制备
室温下向2-(烯丙氧基)乙醇(1.02g，10mmol)在乙腈(10mL)中的溶液加入碘(3.81g，15mmol)，再加入NaHCO3(1.26g，15mmol)。在室温搅拌20小时后，得到的反应混合物用水淬灭，乙酸乙酯(60mL)萃取。有机萃取液用饱和Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(石油醚：EtOAc＝2：1)纯化，获得2-(碘甲基)-1,4-二噁烷(1.6g，70％)，为浅黄色油。
步骤2：1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
向4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.200g，0.613mmol)在DMF(4ml)中的溶液加入2-(碘甲基)-1,4-二噁烷(0.210g，0.920mmol)和Cs2CO3(0.599g，1.839mmol)。在80℃搅拌过夜后，反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，经硅藻土垫过滤。有机相用水(3×20mL)洗涤，Na2SO4干燥，真空过滤。残留物经制备型HPLC纯化，获得1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.105g，40％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.12(t，J＝6.0Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.13(m，2H)，4.30-4.17(m，2H)，3.86-3.79(m，2H)，3.71(d，J＝10.5Hz，1H)，3.62(d，J＝10.5Hz，1H)，3.52-3.42(m，2H)，3.30-3.24(m，1H)，3.16-3.14(m，2H)，2.04-2.01(m，2H)，1.84-1.69(m，5H)，1.28-1.20(m，2H)ppm；[M+H]+427.1。
实施例157：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(183)的制备
采用4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.100g，0.30mmol)、(4-甲基吗啉-2-基)甲醇(0.098g，0.74mmol)和CMTP(0.286g，1.19mmol)，依据实施例33描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.056g，38％)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.12(t，J＝6.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.12(m，2H)，4.29-4.24(m，2H)，3.76(d，J＝7.0Hz，2H)，3.43-3.40(m，1H)3.15(t，J＝6.0Hz，2H)，2.73(d，J＝10.5Hz，1H)，2.56(d，J＝11.5Hz，1H)，2.16(s，3H)，2.03-1.93(m，3H)，1.85-1.66(m，6H)，1.28-1.19(m，2H)ppm；[M+Na]+440.2。
实施例158：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(119)的制备
步骤1：1-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮的制备
0℃下向化合物4-氯-1H-吲哚(5.00g，32.98mmol)在DMF(40mL)中的溶液滴加入三氟乙酸酐(6.88mL，49.47mmol)。得到的混合物在室温搅拌3小时，用水(50mL)淬灭，用DCM(200mL)萃取。分离出来的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得1-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(8.00g，95％)，为褐色油，无需纯化可直接用在下一步骤。LCMS：m/z＝248(M+H)+。
步骤2：3-(4-氯-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备
1-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(8.00g，32.31mmol)、3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(10.06g，35.54mmol)和碳酸钾(13.40g，96.93mmol)在DMF(30mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，混合物用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取。有机层合并，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化，获得3-(4-氯-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(9.60g，80％)，为黄色固体。LCMS：m/z＝403.1(M+H)+。
步骤3：1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氯-1H-吲哚-3-羧酸的制备
边搅拌边向3-(4-氯-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(9.00g，22.34mmol)在乙醇(160mL)中的溶液加入氢氧化钠水溶液(80mL，10％)。在100℃搅拌1小时后，反应混合物真空浓缩，除去乙醇。用浓盐酸调水溶液的pH值至6，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机层合并，无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化，获得1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(7.00g，82％)，为黄色油。LCMS：m/z＝351.1(M+H)+。
步骤4：3-(4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备
边搅拌边向1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(1.20g，3.42mmol)、EDCI(0.852g，4.44mmol)和HOBt(0.600g，4.44mmol)在乙腈(30mL))中的溶液加入三乙胺(1.03g，10.26mmol)，再加入(4,4-二氟环己基)甲胺(0.510g，3.42mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，反应混合物用水(50mL)淬灭，DCM(70mL x 3)萃取。有机层合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化，获得3-(4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.39g，88％)，为黄色固体。LCMS：m/z＝482.1(M+1)。
步骤5：1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
0℃下边搅拌边向3-(4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.39g，2.88mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入三氟乙酸(4.0mL)，混合物在同一温度下搅拌1小时。反应混合物用水(30mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液调溶液的pH值至8。系统用DCM(30mL x 3)萃取。有机层合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，获得1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(1.00g，91％)，为黄色固体。LCMS：m/z＝382.1(M+H)+。
步骤6：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
边搅拌边向1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.200g，0.52mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入甲醛(0.5mL)，混合物在室温搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠。得到的反应混合物在室温搅拌0.5小时，用水(30mL)淬灭，DCM(50mL x 3)萃取。有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经制备型TLC(DCM：甲醇＝10：1)以及重结晶(己烷：乙酸乙酯＝10：1)纯化，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.045g，22％)，为白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(t，J＝6.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.14(m，2H)，5.15-5.10(m，1H)，3.77(t，J＝7.5Hz，2H)，3.36-3.34(m，2H)，3.16(t，J＝6.5Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.05-1.98(m，2H)，1.85-1.69(m，5H)，1.28-1.20(m，2H)ppm；[M+H]+396.1。
实施例159：4-氯-1-(1-环丙基氮杂环丁烷-3-基)-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(171)的制备
1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.400g，1.05mmol)、溴环丙烷(0.383g，3.14mol)、碳酸钾(0.434g，3.14mmol)和碘化钠(0.156g，1.04mmol)在DMF(3mL)中的溶液在110℃搅拌过夜。冷却至室温，反应物用水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(60mL x 3)萃取。有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经制备型TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)纯化，获得4-氯-1-(1-环丙基氮杂环丁烷-3-基)-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.042g，10％)，为白色固体。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6，)δ8.16(t，J＝4.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20-7.15(m，2H)，5.83-5.75(m，1H)，5.25-5.11(m，3H)，3.79(t，J＝7.0Hz，2H)，3.37-3.36(m，2H)，3.16(t，J＝6.5Hz，4H)，2.08-1.98(m，2H)，1.86-1.66(m，5H)，1.29-1.21(m，2H)ppm；[M+H]+422.1。
实施例160：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(118)的制备
步骤1：3-(4-氯-3-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基-氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备
1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(0.150g，0.43mmol)、HATU(0.243g，0.64mmol)、DIPEA(0.2mL)和1-(氨基甲基)-4,4-二氟环己醇(0.106g，0.64mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。反应物用水(20mL)淬灭，DCM(150mL)萃取。分离出来的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得3-(4-氯-3-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基-氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.180g，86％)，为一种黄色油。
步骤2：1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
0℃下向3-(4-氯-3-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基-氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.180g，0.36mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TFA(4.0mL)。反应物在室温搅拌1小时。反应物用水(20mL)淬灭，用饱和NaHCO3溶液调有机层的pH至8。分离出来的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.160g，95％)，为一种黄色油。
步骤3：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
向1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.160g，0.40mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入HCHO(0.5mL，37％水溶液)。在室温搅拌1小时后，加入NaBH(OAc)3(0.333g，1.57mmol)。得到的反应混合物在室温搅拌0.5小时，用水(30mL)淬灭，用DCM(150mL)萃取。分离出来的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经制备型HPLC纯化，获得4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.22g，14％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.06-8.03(m，2H)，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21-7.16(m，2H)，5.17-5.12(m，1H)，4.75(s，1H)，3.80(t，J＝7.5Hz，2H)，3.38-3.35(m，2H)，3.33-3.32(m，2H)，2.36(s，3H)，2.06-1.89(m，4H)，1.67-1.65(m，4H)ppm；[M+H]+412.1。
实施例161：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(172)的制备
采用4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(50.00mg；0.15mmol；1.00eq.)、6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(71.29mg；0.38mmol；2.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(147.72mg；0.61mmol；4.00eq.)在甲苯(3mL)中的混合物，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.10(1H)，7.92(s，1H)，7.50(1H)，7.15-7.19(m，2H)，4.91(m，2H)，4.16(2H)，4.00(2H)，3.14(2H)，2.85(2H)，2.68(2H)，2.03(2H)，1.85(2H)，1.71(m，1H)，1.60(1H)，1.37(1H)，1.25(m，1H)，0.93(2H)。m/z：422[M+H]。
实施例162：(S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰
胺(122)的制备
步骤1：(S)-2-((4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备
4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.500g，1.53mmol)、(S)-2-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.574g，3.06mmol)和CMTP(1.50g，6.12mmol)在无水甲苯(2mL)中的混合物在110℃和氮气气氛下搅拌4小时。冷却至室温后，混合物用水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化，获得(S)-2-((4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.600g，80％)，为白色固体。LCMS：[M+H]+496.1。
步骤2：(S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
0℃下向(S)-2-((4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.600g，1.20mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入三氟乙酸(3mL)，反应物在室温搅拌1小时。反应物用水(10mL)淬灭，用饱和NaHCO3溶液调溶液的pH至8，再用DCM(20mL x 3)萃取。分离出来的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(DCM：甲醇＝1：10)纯化，获得(S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.475g，91％)，为白色固体。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6，)δ8.07(t，J＝5.5Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18-7.11(m，2H)，4.27-4.19(m，2H)，4.13-4.08(m，1H)，3.48-3.39(m，1H)，3.17-3.12(m，3H)，2.89-2.82(m，1H)，2.19-2.13(m，1H)，2.07-1.99(m，3H)，1.85-1.69(m，5H)，1.29-1.21(m，2H)ppm；[M+H]+396.3。
实施例163：(S)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(151)的制备
边搅拌边向(S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.120g，0.30mmol)在DCM(2mL)中的溶液入甲醛(0.4mL)。在室温搅拌1小时后，向混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.190g，0.90mmol)。得到的反应混合物在室温搅拌0.5小时，用水(10mL)淬灭，DCM(50mL x 3)萃取。分离出来的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(DCM：甲醇＝1：10)纯化，获得(S)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.053g，42％)，为白色固体。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.07(t，J＝5.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，4.25(d，J＝5.0Hz，2H)，3.27-3.21(m，1H)，3.20-3.14(m，3H)，2.67-2.63(m，1H)，2.04-1.99(m，5H)，1.94-1.89(m，1H)，1.85-1.70(m，6H)，1.29-1.21(m，2H)ppm；[M+H]+410.2。
实施例164：(R)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(123)的制备
采用4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(85.00mg；0.26mmol；1.00eq.)、(R)-2-羟基甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(97.41mg；0.52mmol；2.00eq.)和(CMTP)(0.27ml；1.04mmol；4.00eq.)，依据实施例162描述的程序合成标题化合物，获得(R)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(70mg，68％)。[M+H]+396。
实施例165：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((2-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(152)的制备
采用4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(200.00mg；0.61mmol；1.00eq.)、2-羟基甲基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(246.37mg；1.22mmol；2.00eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(CMTP)(0.48ml；1.84mmol；3.00eq.)，依据实施例162描述的程序合成标题化合物。用TFA(5ml)在DCM中的溶液处理boc-保护的产物，粗产物经硅胶柱纯化，获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.00(s，1H)，7.41(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.20(dq，J＝15.6，8.3,7.8Hz，2H)，6.92(t，J＝6.1Hz，1H)，4.36(d，J＝14.6Hz，1H)，4.13(d，J＝14.7Hz，1H)，3.66(q，J＝8.4Hz，1H)，3.48–3.25(m，4H)，2.39(dt，J＝11.2，8.6Hz，1H)，2.23–1.99(m，3H)，1.98–1.83(m，2H)，1.82–1.56(m，4H)，1.50–1.26(m，4H)。[M+H]+410。
实施例166：(S)-1-((1-乙酰基氮杂环丁烷-2-基)甲基)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(181)的制备
向1-(S)-1-氮杂环丁烷-2-基甲基-4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(100.00mg；0.25mmol；1.00eq.)在二氯甲烷(5.00ml)中的溶液加入乙基-二异丙基-胺(0.25ml；1.52mmol；6.00eq.)和乙酰氯(0.05ml；0.76mmol；3.00eq.)。反应混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，粗产物经Biotage柱筒(10g)纯化，洗脱梯度是乙酸乙酯-己烷，获得标题化合物，为白色固体(100mg，90％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.80(d，J＝2.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(dt，J＝15.7，7.7Hz，2H)，6.87(t，J＝6.2Hz，1H)，4.73(H,J＝5.1Hz，1H)，4.65–4.44(m，2H)，3.91(td，J＝8.6，6.1Hz，2H)，3.69(td，J＝8.8，5.8Hz，1H)，3.42(t，J＝6.5Hz，2H)，2.37–2.22(m，1H)，2.20–2.07(m，3H)，2.04–1.87(m，3H)，1.84(s，2H)，1.81–1.63(m，2H)，1.61–1.34(m，2H)。[M+H]+438.4。
实施例167：(S)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((1-异丙基氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(191)的制备
采用4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(75.00mg；0.23mmol；1.00eq.)、((S)-1-异丙基-氮杂环丁烷-2-基)-甲醇(59.31mg；0.46mmol；2.00eq.)和(三丁基-λ-5-亚膦基)-乙腈(CMTP)(0.24ml；0.92mmol；4.00eq.)，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。[M+H]+438。
实施例168：1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(124)的制备
采用4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(70.00mg；0.28mmol；1.00eq.)、2-羟基甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(57.36mg；0.31mmol；2.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(147.72mg；0.61mmol；4.00eq.)在甲苯(3mL)中的混合物，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(1H)，7.88(2H)，7.65(1H)，7.20(2H)，4.69(s，1H)，4.50(2H)，3.73(1H)，3.57(1H)，3.41(2H)，3.23(2H)，2.29(m，2H)，2.03(m，3H)，1.75(2H)，1.59(2H)。m/z：412[M+H]。
实施例169：1-(氮杂环丁烷-4-基甲基)-4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(125)的制备
采用4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(70.00mg；0.28mmol；1.00eq.)、3-(羟基甲基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(57.31mg；0.31mmol；2.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(147.72mg；0.61mmol；4.00eq.)在甲苯(3mL)中的混合物，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(1H)，7.88(1H)，7.65(1H)，7.20(2H)，4.50(2H)，3.89(2H)，3.73(2H)，3.41(1H)，3.23(2H)，2.98(m，3H)，1.75(2H)，1.59(3H)。m/z：412[M+H]。
实施例170：(S)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(153)的制备
4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.440g，1.35mmol)、(S)-叔丁基2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.543g，2.70mmol)和CMTP(1.30g，5.40mmol)在无水甲苯(4mL)中的混合物在110℃和氮气气氛下搅拌4小时。得到的混合物真空浓缩为残留物。所述残留物在DCM(10ml)和TFA(6ml)中的混合物室温搅拌2小时。得到的混合物真空浓缩，用水稀释，调pH至9，并用DCM(60mL x 3)萃取。有机层合并，真空浓缩，经制备型HPLC纯化，获得所希望的化合物，为白色固体(0.410g，74％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.06(t，J＝5.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18-7.12(m，2H)，4.13-4.04(m，2H)，3.41-3.38(m，1H)，3.17-3.15(m，2H)，2.83-2.76(m，2H)，2.04-2.02(m，2H)，1.75-1.59(m，8H)，1.36-1.24(m，3H)ppm；[M+H]+410.1。
实施例171：(R)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(154)的制备
采用4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.400g，1.23mmol)、(R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.493g，2.45mmol)和CMTP(1.19g，4.92mmol)在无水甲苯(4mL)中的混合物，依据实施例170描述的程序，然后用在DCM中的TFA处理，合成标题化合物，所获得的化合物为白色固体(0.376g，76％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.06(t，J＝5.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18-7.12(m，2H)，4.14-4.06(m，2H)，3.41-3.40(m，1H)，3.17-3.14(m，2H)，2.84-2.77(m，2H)，2.04-2.02(m，2H)1.76-1.59(m，8H)1.36-1.24(m，3H)ppm；[M+H]+410.1。
实施例172：4-氯-N-((3,3-二氟-5-甲基环己基)甲基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(157)的制备
步骤1：4-氯-N-((3,3-二氟-5-甲基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(0.300g，1.5mmol)、(3,3-二氟-5甲基环己基)甲胺(0.245g，1.5mmol)、HATU(0.684g，1.8mmol)和DIPEA(0.387g，3.0mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温搅拌4小时。将混合物倒入水(15mL)中，用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化，获得4-氯-N-((3,3-二氟-5-甲基-环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.110g，22％)，为白色固体。
步骤2：2-((4-氯-3-((3,3-二氟-5-甲基环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
4-氯-N-((3,3-二氟-5-甲基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.110g，0.32mmol)、2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.200g，1.0mmol)和氰基亚甲基三丁基正膦(CMTP)(0.482g，2.0mmol)在甲苯(2mL)中的溶液在110℃和氮气气氛下搅拌4小时。混合物用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩为残留物。该残留物经硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化，获得2-((4-氯-3-((3,3-二氟-5-甲基环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.100g，60％)，为白色固体。
步骤3：4-氯-N-((3,3-二氟-5-甲基环己基)甲基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
向4-氯-N-((3,3-二氟-5-甲基环己基)甲基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.100g，0.19mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(10mL)。反应混合物在室温搅拌2小时。在真空条件下将容积浓缩至约2mL。残留物分隔在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和DCM(30mL)之间。有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，经制备型HPLC纯化，获得4-氯-N-((3,3-二氟-5-甲基环己基)甲基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.050g，62％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.08(t，J＝6.0Hz，1H)，7.75(d，J＝3.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，4.16-4.12(m，1H)，4.07-4.02(m，1H)，3.4–3.21(m，2H)，3.15–3.09(m，1H)，2.85–2.81(m，1H)，2.79–2.74(m，1H)，2.16(s，1H)，2.09–1.97(m，3H)，1.79–1.71(m，3H)，1.69–1.53(m，3H)，1.40–1.31(m，2H)，0.99–0.96(m，3H)ppm；[M+H]+424.1。
实施例173：4-氯-N-((3,3-二氟环己基)甲基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(156)的制备
采用4-氯-1H-吲哚-3-羧酸和合适的胺，依据实施例172描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.08(t，J＝6.0Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝7.0Hz，1H)，4.16-4.12(m，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.41–3.37(m，1H)，3.24–3.20(m，1H)，3.17–3.12(m，1H)，2.85–2.80(m，1H)，2.79–2.74(m，1H)，2.16(d，J＝7.5Hz，1H)，1.99(s，1H)，1.82–1.63(m，6H)，1.61–1.33(m，4H)，1.09–1.02(m，1H)ppm；[M+H]+410.1。
实施例174.4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(155)
采用4 4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(70.00mg；0.28mmol；1.00eq.)、2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(51.56mg；0.31mmol；2.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(147.72mg；0.61mmol；4.00eq.)在甲苯(3mL)中的混合物，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(1H)，7.88(2H)，7.65(1H)，7.20(2H)，4.71(s，1H)，4.35(2H)，3.66(1H)，3.41(2H)，3.03(1H)，2.95(1H)，2.03(m，3H)，1.75(3H)，1.59(4H)。m/z：426[M+H]。
实施例175：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(158)的制备
步骤1：2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
边搅拌边向吡咯烷-2-基甲醇(0.500g，4.95mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.16g，9.89mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入三乙胺(0.751g，7.42mmol)。该系统在室温搅拌过夜。反应物用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，获得2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.900g，90％)，为浅黄色油。
步骤2：2-((4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
将2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.366g，1.82mmol)、4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.198g，0.61mmol)和CMTP(0.588g，2.44mmol)在甲苯(4mL)中的混合物置于密封试管内，在110℃和氮气气氛下搅拌4小时。反应物用水(5mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机层合并，用盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化，获得2-((4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.800g，粗产物)，为浅黄色固体。LCMS：[M+H]+510.1。
步骤3：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
边搅拌边向2-((4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.800g，粗产物)在DCM(10mL)中的溶液滴加入三氟乙酸(1.5mL)。得到的溶液在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。残留物重溶在DCM(20mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×2)、盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(DCM：甲醇＝20：1)纯化，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.100g，32％(两步骤))，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.07(t，J＝6.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，4.19-4.15(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，3.44-3.42(m，2H)，3.16(t，J＝6.0Hz，2H)，2.87-2.78(m，2H)，2.03-2.02(m，2H)，1.85-1.61(m，8H)，1.41-1.37(m，1H)，1.29-1.24(m，2H)ppm；[M+H]+410.1。
实施例176：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(170)的制备
边搅拌边向4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.060g，0.147mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入甲醛(0.120g，1.47mmol，37％水溶液)。混合物在室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.093g，0.44mmol)。得到的反应混合物在室温搅拌0.5小时，用水(10mL)淬灭，DCM(20mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(DCM：甲醇＝20：1)纯化，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.030g，48％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.08(t，J＝5.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，4.31-4.29(m，1H)，4.10-4.06(m，1H)，3.16(t，J＝6.5Hz，2H)，2.97(brs，1H)，2.64-2.59(m，1H)，2.26(s，3H)，2.19-2.16(m，1H)，2.06-2.00(m，2H)，1.85-1.70(m，6H)，1.60(brs，2H)，1.50-1.47(m，1H)，1.26-1.24(m，2H)ppm；[M+H]+424.1。
实施例177：(R)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(182)的制备
步骤1：(R)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯的制备
0℃下在0.5小时内向(R)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(10g，77mmol)在甲醇(150mL)中的混合物滴加入SOCl2(10mL)。室温搅拌过夜后，反应混合物浓缩，残留物分隔在饱和NaHCO3水溶液(100mL)和DCM(250mL)之间。分离出来的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得(R)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯(9.0g，91％)，为黄色油。
步骤2：(R)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯的制备
0℃下向(R)-甲基5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯(3.5g，24.5mmol)、K2CO3(6.8g，49mmol)在CH3CN(100mL)中的混合物滴加入CH3I(6.1mL，114mmol)。在80℃搅拌72小时后，反应混合物浓缩，残留物分隔在水(100mL)和DCM(350mL)之间。分离出来的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得(R)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯(3.2g，84％)，为黄色油。
步骤3：(R)-5-(羟基甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮的制备
0℃下向(R)-甲基1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯(2.5g，16mmol)在甲醇(50mL)中的溶液分批加入NaBH4(1.2g，32mmol)。在室温搅拌5小时后，反应混合物浓缩，残留物分隔在水(50mL)和DCM(150mL)之间。分离出来的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱色谱法(甲醇：DCM＝1：20)纯化，获得(R)-5-(羟基甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(1.50g，72％)，为黄色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，)δ3.86(m，1H)，3.62-3.57(m，2H)，3.03-2.84(m，4H)，2.50-2.43(m，1H)，2.34-2.28(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，2.02-1.95(m，1H)ppm。步骤4：(R)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
(R)-5-(羟基甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(0.120g，0.92mmol)、4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.150g，0.46mmol)、氰基亚甲基三丁基正膦(CMTP)(0.443g，1.84mmol)在甲苯(2mL)中的混合物在110℃搅拌4小时。冷却至室温后，混合物分隔在水(30mL)和乙酸乙酯(100mL)之间。分离出来的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经制备型HPLC纯化，获得(R)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.082g，41％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.12(t，J＝5.5Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.15(m，2H)，4.52-4.48(m，1H)，4.30-4.26(m，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.17-3.15(t，J＝6.5Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.22-2.15(m，1H)，2.08-1.91(m，4H)，1.86-1.65(m，6H)，1.29-1.21(m，2H)ppm。
实施例178：(R)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(162)的制备
步骤1：(R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮的制备
在0℃下向(R)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯(6.0g，42mmol)在甲醇(80mL)中的溶液分批加入NaBH4(3.2g，84mmol)。在室温搅拌5小时后，反应混合物浓缩，残留物分隔在水(50mL)和DCM(150mL)之间。分离出来的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(甲醇：DCM＝1：10)纯化，获得(R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(3.2g，73％)，为白色固体。
步骤2：(R)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
(R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(0.115g，1.0mmol)、4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.163g，0.5mmol)和CMTP(0.482g，2.0mmol)在甲苯(2mL)中的溶液在110℃搅拌4小时。冷却至室温后，混合物分隔在水(30mL)和乙酸乙酯(100mL)之间。分离出来的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经制备型HPLC纯化，获得(R)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.057g，22％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.09-8.06(t，J＝6.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.71(s，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21-7.14(m，2H)，4.25(d，J＝5.5Hz，2H)，3.95-3.93(m，1H)，3.18-3.15(t，J＝6.5Hz，2H)，2.09-2.00(m，5H)，1.86-1.69(m，6H)，1.29-1.21(m，2H)ppm；[M+H]+424.1。
实施例179：(S)-4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(169)的制备
步骤1：(S)-2-(甲苯磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
在0℃下边搅拌边向(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.02g，20.0mmol)在吡啶(30mL)中的溶液缓慢地加入TsCl(4.58g，24.0mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(150mL)稀释，饱和柠檬酸水溶液(100mL x 5)和饱和NaHCO3水溶液(100mL x3)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(0-15％乙酸乙酯在石油醚中的溶液)纯化，获得(S)-2-(甲苯磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.2g，73％)，为无色油。
步骤2：(S)-2-((4-氯-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
1-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.24g，5.0mmol)、(S)-2-(甲苯磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.3g，15.0mmol)和K2CO3(8.15g，25.0mmol)在DMF(40mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。获得的混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，饱和NaHCO3水溶液(100mL x 5)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(0-10％乙酸乙酯在石油醚中的溶液)纯化，获得(S)-2-((4-氯-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.5g，70％)，为白色固体。
步骤3：(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-4-氯-1H-吲哚-3-羧酸的制备
(S)-2-((4-氯-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.4g，3.25mmol)和NaOH(15mL，2M在水中的溶液)在己醇(30mL)中的溶液在80℃搅拌2小时。获得的混合物真空浓缩，除去己醇。水层用乙酸乙酯(30mL)洗涤，调pH至4～5，再用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水(50mL x 3)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，获得(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(1.17g，95％)，为白色固体。
步骤4：(S)-2-((4-氯-3-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(0.189g，0.5mmol)、1-(氨基甲基)-4,4-二氟环己醇盐酸盐(0.101g，0.5mmol)、EDCI(0.144g，0.75mmol)、HOBt(0.101g，0.75mmol)、TEA(0.253g，2.5mmol)在无水THF(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用饱和NaHCO3溶液(50mL)稀释，乙酸乙酯/THF(50mL x 3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物在乙酸乙酯/石油醚中重结晶进行纯化，获得(S)-2-((4-氯-3-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.172g，65％)，为白色固体。
步骤5：(S)-4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
(S)-2-((4-氯-3-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.140g，0.265mmol)和TFA(6mL)在DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时。反应混合物浓缩至残留物。该残留物、HCHO(0.065g，0.795mmol，37％在水中的溶液)在DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌3分钟，然后加入NaBH3CN(0.050g，0.795mmol)。得到的反应混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩，用NaHCO3水溶液(30mL)稀释，乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。有机层合并，真空浓缩，经制备型HPLC纯化，获得(S)-4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.070g，60％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.96-7.94(m，1H)，7.81(s，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.21-7.14(m，2H)，4.75(s，1H)，4.33-4.29(m，1H)，4.12-4.07(m，1H)，3.32-3.30(m，2H)，2.98-2.95(m，1H)，2.52-2.50(m，1H)，2.25(s，3H)，2.18-1.88(m，5H)，1.74-1.46(m，8H)ppm；[M+H]+440.1。
实施例180：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((1-异丙基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(196)的制备
4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.100g，0.24mmol)，丙酮(2.0mL)、NaBH3CN(0.050g，0.72mmol)、4A分子筛(0.050g)在甲醇(2.0mL)中的混合物在55℃搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。有机层合并，用MgSO4干燥，浓缩，经制备型HPLC纯化，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((1-异丙基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.060g，55％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.06(t，J＝6.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20-7.11(m，2H)，4.11-3.98(m，2H)，3.41(s，1H)，3.17-3.14(m，3H)，2.82-2.78(m，2H)，2.02-2.01(m，2H)，1.84-1.69(m，5H)，1.59-1.55(m，3H)，1.45(m，1H)，1.29-1.24(m，2H)，1.03(d，J＝6.5Hz，3H)，0.92(d，J＝6.5Hz，3H)ppm；[M+H]+452.2。
实施例181：4-氯-1-((1-环丙基吡咯烷-2-基)甲基)-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(197)的制备
4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.050g，0.12mmol)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(0.064g，0.36mmol)、NaBH3CN(0.015g，0.24mmol)、4A分子筛(0.045g)、CH3COOH(0.022g，0.36mmol)在甲醇(2.0mL)中的混合物在55℃搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。有机层合并，用MgSO4干燥，浓缩，经制备型HPLC纯化，获得4-氯-1-((1-环丙基吡咯烷-2-基)甲基)-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.015g，27％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.08(t，J＝6.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21-7.13(m，2H)，4.43-4.38(m，1H)，3.99-3.94(m，1H)，3.30(s，1H)，3.15(t，J＝6.0Hz，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.04-2.02(m，2H)，1.90-1.49(m，10H)，1.29-1.19(m，2H)，0.53-0.28(m，4H)ppm；[M+H]+450.1。
实施例182：(S)-4-氯-1-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(180)的制备
步骤1：(S)-1-2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯的制备
0℃下边搅拌边向(2S,4R)-1-2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯(4.0g，16.3mmol)在DCM(100mL)中的溶液缓慢地加入PCC(7.0g，32.6mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后过滤，用DCM(50mL)洗涤。滤液在真空浓缩，残留物经硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化，获得(S)-1-2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯(3.15g，79％)，为无色油。
步骤2：(S)-1-2-甲基4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯的制备
0℃下边搅拌边向(S)-1-2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯(2.9g，11.9mmol)在DCM(20mL)中的溶液滴加入DAST(5.76g，35.8mmol)。在室温搅拌过夜后，反应混合物在0℃下用水(10mL)淬灭，调pH至7～8，用DCM(50mL x 3)萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO干燥，过滤，真空浓缩，残留物经硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化，获得(S)-1-2-甲基4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯(2.3g，73％)，为无色油。
步骤3：(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇的制备
0℃下边搅拌边向LiAlH4在THF(8.3mL，1M在THF中的溶液)中的溶液滴加入(S)-1-2-甲基4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯(2.2g，8.3mmol)在THF(20mL)中的溶液。反应混合物在0℃搅拌2小时，然后依次加入水(0.3mL)、15％NaOH水溶液(0.3mL)和水(1.0mL)淬灭反应。得到的混合物经硅藻土垫过滤，滤液在真空下浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化，获得(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.280g，22％)，为无色油。
步骤4：(S)-4-氯-1-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.100g，0.31mmol)、(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.095g，0.62mmol)和氰基亚甲基三丁基正膦(CMTP)(0.296g，1.23mmol)在无水甲苯(4mL)中的混合物在110℃和氮气气氛下搅拌4小时。得到的混合物在真空下浓缩，残留物经制备型HPLC纯化，获得(S)-4-氯-1-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.058g，41％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.12-8.09(m，1H)，7.74(s，1H)，7.56-7.55(m，1H)，7.22-7.14(m，2H)，4.49-4.45(m，1H)，4.24-4.20(m，1H)，3.41-3.35(m，1H)，3.17-3.15(m，2H)，2.98-2.93(m，1H)，2.69-2.60(m，1H)，2.33(s，3H)，2.30-2.22(m，1H)，2.08-1.99(m，3H)，1.86-1.70(m，5H)，1.29-1.21(m，2H)ppm；[M+H]+460.1。
实施例183：4-氯-1-[1-(2-氟-乙基)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(194)的制备
步骤1：4-氯-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺的制备
边搅拌边向4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(520mg，1.62mmol，1.00eq)在N,N-二甲基-甲酰胺(10mL，19.23V)中的溶液加入K2CO3(677.45mg，4.85mmol，3.00eq)和2-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(762.58mg，1.94mmol，1.20eq)，反应混合物在130℃搅拌16小时。通过TLC确认反应完成，将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，在减压下浓缩滤液，粗残留物经制备型HPLC纯化，获得4-氯-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(160mg，0.39mmol，23.9％)，为乳白色固体。[M+H]+404.2；LC-MS纯度(254nm)：97.03％；tR＝3.34min。
步骤2：4-氯-1-[1-(2-氟-乙基)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺的制备
边搅拌边向4-氯-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-3-甲基环己基甲基)-酰胺(150mg，0.36mmol，1.00eq)在N,N-二甲基-甲酰胺(5ml，33.33V)中的溶液加入K2CO3(151.95mg，1.09mmol，3.00eq)和1-溴-2-氟-乙烷(51.70mg，0.40mmol，1.10eq)，反应混合物被置于压力管中在130℃加热4小时。通过TLC确认反应完成，将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，在减压下浓缩滤液，获得粗化合物，该粗化合物经制备型HPLC纯化，获得4-氯-1-[1-(2-氟-乙基)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(8mg，0.02mmol，4.8％)，为褐色颗粒固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.82(s，1H)，7.73(t，J＝6.00Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.94，1.08Hz，1H)，7.19-7.12(m，2H)，4.52(s，1H)，4.40(d，J＝2.44Hz，1H)，4.22(d，J＝4.76Hz，2H)，4.10-4.05(m，1H)，3.18(t，J＝4.24Hz，2H)，3.08(d，J＝6.76Hz，1H)，2.93(d，J＝4.96Hz，2H)，2.50-2.49(m，2H)，2.28(d，J＝6.88Hz，1H)，1.69-1.44(m，10H)，1.22(t，J＝3.92Hz，2H)，0.82(d，J＝6.60Hz，3H)，[M+H]+450.2。
实施例184：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(121)的制备
步骤1：3-(4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
将3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.184g，0.97mmol)、4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.160g，0.49mmoL)和CMTP(0.825g，1.96mmol)的混合物置于密封试管中，在110℃搅拌4小时。混合物用水(5mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，获得3-(4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.600g，粗产物)，为浅黄色固体。
步骤2：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
室温下边搅拌边向3-(4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.600g，粗产物)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(1.5mL)。室温搅拌1小时后，反应物浓缩。残留物重溶解在DCM(20mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(10mL×2)、盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩至残留物，该残留物经制备型HPLC纯化，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.060g，31％(两步骤产率))，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.75(m，2H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18-7.10(m，2H)，5.05-5.00(m，1H)，3.28-3.22(m，1H)，3.19-3.15(m，2H)，3.02-2.88(m，4H)，2.34-2.26(m，1H)，2.07-1.65(m，8H)，1.34-1.26(m，2H)ppm；[M+H]+396.1.。
实施例185：4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(120)的制备
采用4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(70.00mg；0.28mmol；1.00eq.)、3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(57.31mg；0.31mmol；2.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(147.72mg；0.61mmol；4.00eq.)在甲苯(3mL)中的混合物，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21(1H)，7.96(2H)，7.65(1H)，7.20(2H)，5.24(s，1H)，4.35(2H)，3.66(1H)，3.41(2H)，3.03(1H)，2.95(1H)，2.03(m，3H)，1.75(3H)，1.59(4H)。m/z：412[M+H]。
实施例186.4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(159)
采用4-氯-N-((3,3-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(70.00mg；0.28mmol；1.00eq.)、3-(羟基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(61.65mg；0.31mmol；2.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(147.72mg；0.61mmol；4.00eq.)在甲苯(3mL)中的混合物在110℃加热4小时，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(1H)，7.88(2H)，7.65(1H)，7.20(2H)，4.71(s，1H)，4.35(2H)，3.66(1H)，3.41(2H)，3.03(1H)，2.95(1H)，2.03(m，3H)，1.75(3H)，1.59(4H)。m/z：426[M+H].
实施例187：(R)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(126)的制备
步骤1：(S)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
在-78℃向4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.300g，0.92mmol)在THF(30mL)中的溶液加入NaHMDS(0.93mL，0.93mmol，1M在THF中的溶液)。反应混合物在-78℃搅拌20分钟，再在室温搅拌1小时。加入(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷(171mg，1.86mmol)。在室温搅拌18小时后，反应混合物用冰水淬灭，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。分离出来的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。得到的残留物(0.300g，84％)无需纯化可直接用在下一步骤。
步骤2：(R)-1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
(S)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.300g，0.78mmol)和NH4OH(8mL)在甲醇/己醇(1/1mL)中的溶液置于密封试管中，在80℃搅拌18小时。冷却至室温后，反应混合物浓缩，经制备型HPLC纯化，获得(R)-1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.150g，48％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.07(t，J＝5.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56-7.49(m，1H)，7.19-7.12(m，2H)，5.04(s，1H)，4.33-4.26(m，1H)，4.08-4.04(m，1H)，3.81-3.70(m，1H)，3.17-3.10(m，2H)，3.06-3.00(m，2H)，2.58-2.53(m，2H)，2.04-2.00(m，2H)，1.85-1.70(m，5H)，1.29-1.21(m，2H)ppm；[M+H]+400.1。
步骤3：(R)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
(R)-1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.050g，0.13mmol)和CDI(0.081g，0.5mmol)在无水THF(5.0mL)中的混合物回流过夜，再倒入水(15mL)中，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经制备型HPLC纯化，获得(R)-4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.020g，37％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.15-8.14(m，1H)，7.72(s，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21-7.14(m，2H)，4.93-4.88(m，1H)，4.53-4.45(m，2H)，3.60(t，J＝9.0Hz，1H)，3.25-3.22(m，1H)，3.15(t，J＝6.5Hz，2H)，2.08-2.01(m，3H)，1.84-1.69(m，5H)，1.28-1.20(m，2H)，ppm；[M+H]+425.8。
实施例188：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺)(173)的制备
步骤1：2-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
哌啶-2-基甲醇(2.0g，16.4mmol)、二碳酸二叔丁酯(7.6g，34.8mmoL)和三乙胺(5.28g，52.2mmol，7.2mL)在DCM(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜，用水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化，获得2-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.3g，61％)，为白色固体。
步骤2：2-((4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
2-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.528g，2.45mmol)、4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.160g，0.49mmoL)和CMTP(0.472g，1.96mmol)在甲苯中的混合物在110℃搅拌4小时。混合物用水(5mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，获得2-((4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.800g，粗产物)，为浅黄色固体。
步骤3：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
室温下边搅拌边向2-((4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-ind-醇-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(0.800g，粗产物)在DCM(6mL)中的溶液加入TFA(1.5mL)。在室温搅拌1小时后，反应物浓缩，残留物重溶解在DCM(20mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(10mL×2)、盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩为残留物。该残留物经制备型HPLC纯化，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.036g，15％(两步产率))，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.09(t，J＝6.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.12(m，2H)，4.10(d，J＝6.5Hz，2H)，3.15(t，J＝6.0Hz，2H)，2.91(d，J＝6.5Hz，1H)，2.81-2.79(m，1H)，2.43-2.40(m，1H)，2.04-1.70(m，9H)，1.48-1.46(m，2H)，1.26-1.23(m，4H)，1.07-1.05(m，1H)ppm；[M+H]+424.1。
实施例189：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(174)的制备
采用4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(50.00mg；0.15mmol；1.00eq.)、3-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(39.53mg；0.38mmol；2.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(147.72mg；0.61mmol；4.00eq.)在甲苯(3mL)中的混合物，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10(1H)，7.92(s，1H)，7.50(1H)，7.15-7.19(m，2H)，4.08(2H)，3.15(2H)，2.91(2H)，2.35(2H)，2.03(2H)，1.85(2H)，1.71(m，1H)，1.60(1H)，1.37(1H)，1.25(m，1H)，0.87(4H)。m/z：424[M+H]。
实施例190：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(175)的制备
采用4-氯-1H-吲哚-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(50.00mg；0.15mmol；1.00eq.)、4-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(35.93mg；0.38mmol；2.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(147.72mg；0.61mmol；4.00eq.)在甲苯(3mL)中的混合物，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10(1H)，7.92(s，1H)，7.50(1H)，7.15-7.19(m，2H)，4.08(2H)，3.15(2H)，2.91(2H)，2.35(2H)，2.03(2H)，1.85(2H)，1.71(m，1H)，1.60(1H)，1.37(1H)，1.25(m，1H)，0.87(4H)。m/z：424[M+H]。
实施例191：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(吗啉-3-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(164)的制备
步骤1：3-((4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
在氮气气氛下向4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.200g，0.61mmol)和3-(羟基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.266g，1.22mmol)在无水甲苯(2mL)中的混合物加入CMTP(0.591g，2.45mmol)。反应混合物在110℃搅拌4小时，浓缩至干燥，重溶解在乙酸乙酯(10mL)中。有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩为残留物，无需纯化直接用在下一步骤。
步骤2：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(吗啉-3-yl甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
向3-((4-氯-3-((4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.095mg，0.18mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入TFA(6mL)。混合物在室温搅拌5小时，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，DCM(10mL x 3)萃取。有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物经制备型HPLC纯化，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)--1-(吗啉-3-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.020g，26％)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝7.0Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.15-4.03(m，2H)，3.83-3.76(m，2H)，3.59-3.54(m，1H)，3.41(t，J＝6.5Hz，2H)，3.35(t，J＝9.0Hz，1H)，3.31-3.23(m，1H)，2.89-2.80(m，2H)，2.13-2.08(m，2H)，1.90(d，J＝13.5Hz，2H)，1.80-1.67(m，4H)，1.44-1.36(m，2H)ppm；[M+H]+426.1。
实施例192：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(184)的制备
步骤1：吗啉-3-基甲醇的制备
向3-(羟基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.0g，4.6mmol)在DCM(30mL)中的混合物加入TFA(10mL)。混合物在室温搅拌3小时，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，DCM(30mL x 3)萃取。有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩为残留物，无需纯化直接用在下一步骤。
步骤2：(4-甲基吗啉-3-基)甲醇的制备
向吗啉-3-基甲醇(0.540g，4.6mmol)在CH3OH(20mL)中的混合物加入HCHO(1.86g，23mmol，37％在水中的溶液)、Pd/C(0.200g)。混合物在室温和氢气气氛(1.0atm)下搅拌过夜，再用硅藻土垫过滤，滤液真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(CH3OH：DCM＝1：15)纯化，获得(4-甲基吗啉-3-基)甲醇(0.130g，22％)，为黄色油。
步骤3：4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
在氮气气氛下向4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.134g，0.41mmol)和(4-甲基吗啉-3-基)甲醇(0.054g，0.41mmol)在无水甲苯(2mL)中的混合物加入CMTP(0.200g，0.82mmol)。反应混合物在110℃搅拌4小时，浓缩至干燥，重溶解在乙酸乙酯(10mL)中。有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经制备型HPLC纯化，获得4-氯-N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.070g，39％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.13(t，J＝6.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.14(m，2H)，4.55-4.51(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，3.65(t，J＝6.5Hz，1H)，3.50(m，2H)，3.35-3.20(m，1H)，3.17-3.12(m，3H)，2.75-2.72(m，1H)，2.55-2.41(m，3H)，2.26-2.21(m，1H)，2.04-1.99(m，2H)，1.85-1.69(m，5H)，1.29-1.21(m，2H)ppm；[M+H]+440.1。
实施例193：4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-基甲基)-酰胺(230)的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(200mg，0.68mmol，1.00eq)、(4,4-二氟-环己基)-甲胺盐酸盐(192mg，1.02mmol，1.50eq)、三乙胺(0.29mL，2.03mmol，3.00eq)、苯并三唑-1-醇(165mg，1.02mmol，1.50eq)和EDC(196mg，1.02mmol，1.50eq)在干THF(10mL，50V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(4,4-二氟环己基甲基)-酰胺(130mg，0.34mmol，51.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.24(d，J＝5.12Hz，1H)，8.19(t，J＝6.00Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.27(d，J＝5.12Hz，1H)，4.45(t，J＝5.36Hz，2H)，3.72(t，J＝5.32Hz，2H)，3.23(s，3H)，3.15(t，J＝6.32Hz，2H)，2.03-2.00(m，2H)，1.84-1.81(m，3H)，1.77-1.69(m，2H)，1.28-1.19(m，2H)；[M+H]+386.2。
实施例194：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酰胺(223)的制备
采用4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺(50.00mg；0.15mmol；1.00eq.)、2-甲氧基-乙醇(19.28mg；0.22mmol；1.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(105.32mg；0.44mmol；3.00eq.)在甲苯(3mL)中的混合物，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(1H)，8.09(m，1H)，8.05(1H)，7.31(s，1H)，4.77(m，1H)，4.47(2H)，3.74(2H)，2.62(3H)，2.09-1.91(3H)，1.65(3H)。m/z：402[M+H]。
实施例195：1-氨基甲酰基甲基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺(209)的制备
采用1-氨基甲酰基甲基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(0.20g，0.76mmol，1.00eq)、三乙胺(0.32mL，2.27mmol，3.00eq)、1-氨基甲基-4,4-二氟-环己醇(0.15g，0.91mmol，1.20eq)、EDC(0.29g，1.51mmol，2.00eq.)和苯并三唑-1-醇(0.18g，1.13mmol，1.50eq)在干THF(5mL，25V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得1-氨基甲酰基甲基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺(0.17g，0.42mmol，55.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22-8.21(m，1H)，8.05-8.01(m，2H)，7.67(s，1H)，7.29-7.27(m，2H)，4.94(s，2H)，4.74(s，1H)，3.32(s，2H)，2.07-1.87(m，4H)，1.64-1.62(m，4H)ppm；[M+H]+401.2。
实施例196：1-氨基甲酰基甲基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(4,4-二氟环己基甲基)-酰胺(210)的制备
采用0℃下的1-氨基甲酰基甲基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(0.15g，0.57mmol，1.00eq)和C-(4,4-二氟-环己基)-甲胺(0.10g，0.68mmol，1.20eq)、三乙胺(0.24mL，1.70mmol，3.00eq)、EDC(0.22g，1.13mmol，2.00eq)和苯并三唑-1-醇(0.14g，0.85mmol，1.50eq)在干THF(7.50mL，50V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得1-氨基甲酰基甲基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(4,4-二氟环己基甲基)-酰胺(0.05g，0.12mmol，21.3％)，为乳白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21-8.19(m，2H)，7.93(s，1H)，7.67(s，1H)，7.28-7.26(m，2H)，4.93(t，J＝6.0Hz，2H)，3.13-3.15(m，2H)，2.02-2.00(m，2H)，1.84-1.81(m，3H)，1.77-1.69(m，2H)，1.28-1.19(m，2H)ppm；[M+H]+385.2。
实施例197：1-氨基甲酰基甲基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((1R,3R)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(214)的制备
采用1-氨基甲酰基甲基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(0.15g，0.57mmol，1.00eq)、(1R,3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环己醇(0.10g，0.68mmol，1.20eq)、三乙胺(0.24mL，1.70mmol，3.00eq)、(0.22g，1.13mmol，2.00eq)和苯并三唑-1-醇(0.14g，0.85mmol，1.50eq)在干THF(3mL，20V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得1-氨基甲酰基甲基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((1R,3R)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(0.17g，0.44mmol，77.2％)，为乳白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(d，J＝5.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.67(t，J＝Hz，1H)，7.29(s，1H)，4.94(d，J＝Hz，2H)，4.27(s，2H)，3.20(s，1H)，1.70-1.43(m，6H)，1.23-1.17(m，1H)，0.94(t，J＝12.4Hz，1H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.76-0.70(m，1H)ppm；[M+H]+379.2。
实施例198：1-氨基甲酰基甲基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((1S,3S)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(213)的制备
采用1-氨基甲酰基甲基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(0.15g，0.57mmol，1.00eq)、(1S,3S)-1-氨基甲基-3-甲基-环己醇(0.10g，0.68mmol，1.20eq)、三乙胺(0.24mL，1.70mmol，3eq)、EDC(0.22，g 1.13mmol，2.00eq)和苯并三唑-1-醇(0.14g，0.85mmol，1.50eq)在干THF(7.5mL，50V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得1-氨基甲酰基甲基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((1S,3S)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(0.04g，0.09mmol，15.6％)，为乳白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22-8.20(m，1H)，8.01(s，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.66(s，1H)，7.29-7.27(m，2H)，4.93(s，2H)，4.26(s，1H)，3.21-3.19(m，2H)，1.71(s，1H)，1.60-1.43(m，5H)，1.23-1.17(m，1H)，0.97-0.87(m，4H)，0.76-0.67(m，1H)ppm；[M+H]+379.2。
实施例199：1-氨基甲酰基甲基-4-氯-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(3,3-二氟-环己基甲基)-酰胺(212)的制备
采用1-氨基甲酰基甲基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(0.15g，0.57mmol，1.00eq)、三乙胺(0.24l，1.70mmol，3.00eq)和C-(3,3-二氟-环己基)-甲胺盐酸盐(0.13g，0.68mmol，1.20eq)、EDC(0.22g，1.13mmol，2.00eq)和苯并三唑-1-醇(0.14g，0.85mmol，1.50eq)在干THF(10mL)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得1-氨基甲酰基甲基-4-氯-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(3,3-二氟-环己基甲基)-酰胺(0.06g，0.14mmol，24.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21-8.20(m，2H)，7.95(s，1H)，7.67(s，1H)，7.28-7.26(m，2H)，4.93(s，2H)，3.24-3.10(m，2H)，1.80-1.22(m，6H)，1.09-1.06(m，1H)ppm；[M+H]+385.2。
实施例200：1-氨基甲酰基甲基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(3,3-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺(211)的制备
采用1-氨基甲酰基甲基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(0.20g，0.76mmol，1.00eq)、三乙胺(0.24mL，1.70mmol，3.00eq)和1-氨基甲基-3,3-二氟环己醇盐酸盐(0.18g，0.9mmol，1.20eq)、EDC(0.29g，1.52mmol，2.00eq)和苯并三唑-1-醇(0.18g，1.13mmol，1.50eq)在THF(10mL)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得1-氨基甲酰基甲基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(3,3-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺(0.04g，0.11mmol，13％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22-8.21(m，1H)，8.04(s，1H)，8.00-7.97(m，1H)，7.67(s，1H)，7.30-7.27(m，2H)，4.94(s，2H)，4.69(s，1H)，3.41-0.36(m，1H)，3.24-3.19(m，1H)，2.01-1.89(m，3H)，1.75-1.73(m，2H)，1.57-1.51(m，3H)ppm；[M+H]+401.2；LC-MS纯度(254nm)：96.9％；tR＝2.49min；HPLC纯度(254nm)：98.2％；tR＝2.57min。
实施例201：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(4,4-二氟-1-羟基环己基甲基)-酰胺(228)的制备
步骤1：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸甲酯的制备
0℃下向4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸甲酯(500.00mg；2.33mmol；1.00eq.)在干DMF(15mL，30V)中的溶液和碳酸铯(1531.67mg，4.65mmol，2.00eq)滴加入3-溴-氧杂环丁烷(487.86mg，3.49mmol，1.50eq)，在80℃搅拌18小时。通过TLC确认反应完成后，反应混合物在减压下浓缩，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发。粗产物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液采用25％乙酸乙酯在石油醚中的溶液，获得化合物4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸甲酯(350mg，1.23mmol，53.1％)，为乳白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)，8.30(d，J＝5.12Hz，1H)，7.41(d，J＝5.12Hz，1H)，5.99-5.92(m，1H)，5.06-4.97(m，4H)，3.81(s，3H)ppm。
步骤2：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备
向4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸甲酯(350mg，1.23mmol，1.00eq)在干THF(2.00mL，26.67V)、甲醇(2.00mL，26.67V)和水(1.00mL，13.33V)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(22.62mg，0.53mmol，2.00eq)，室温搅拌12小时。待反应完成后，反应混合物浓缩，加入水，用1.5N HCl酸化混合物，滤出形成的固体，用水洗涤，干燥，获得4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(250mg，0.97mmol，78.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.33(brs，1H)，8.61(s，1H)，8.27(d，J＝5.12Hz，1H)，7.37(d，J＝5.16Hz，1H)，5.98-5.91(m，1H)，5.06-5.03(m，2H)，5.00-4.97(m，2H)ppm。
实施例202：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(4,4-二氟-1-羟基环己基甲基)-酰胺的制备
采用4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(200mg，0.68mmol，1.00eq)、(4,4-二氟-环己基)-甲胺盐酸盐(192mg，1.02mmol，1.50eq)、三乙胺(0.29mL，2.03mmol，3.00eq)、苯并三唑-1-醇(165mg，1.02mmol，1.50eq)和EDC(196mg，1.02mmol，1.50eq)在干THF(10mL，50V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(4,4-二氟-1-羟基环己基甲基)-酰胺(120mg，0.30mmol，58.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.44(s，1H)，8.25(d，J＝5.16Hz，1H)，8.14(t，J＝6.12Hz，1H)，7.32(d，J＝5.12Hz，1H)，5.98(t，J＝6.92Hz，1H)，5.05-4.97(m，4H)，4.71(s，1H)，3.31(s，2H)，2.07-1.88(m，4H)，1.65(s，4H)，ppm；[M+H]+400.2；LC-MS纯度(254nm)：98.1％；tR＝3.15min；HPLC纯度(254nm)：97.7％；tR＝3.17min。
实施例203：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((1S,3S)-1-羟基-3-甲基环己基甲基)-酰胺(221)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(100mg，0.38mmol，1.00eq)、三乙胺(0.16mL，1.13mmol，3.00eq)、HATU(295.16mg，0.75mmol，2.00eq)和(1S,3S)-1-氨基甲基-3-甲基-环己醇(66.33mg，0.45mmol，1.20eq)在干DMF(5mL，50V)中的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((1S,3S)-1-羟基-3-甲基环己基甲基)-酰胺(30mg，0.08mmol，20.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.44(s，1H)，8.25(d，J＝5.16Hz，1H)，7.99(t，J＝6.24Hz，1H)，7.31(dd，J＝1.16，5.10Hz，1H)，6.00-5.97(m，1H)，5.05-4.98(m，4H)，4.24(s，1H)，3.21(d，J＝5.84Hz，2H)，1.72-1.71(m，1H)，1.61-1.56(m，4H)，1.46-1.44(m，1H)，1.24-1.22(m，1H)，0.98-0.92(m，1H)，0.82(d，J＝6.44Hz，3H)，0.77-0.74(m，1H)；[M+H]+378.2。
实施例204：4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((1R,3R)-1-羟基-3-甲基环己基甲基)-酰胺(222)的制备
采用4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(100mg，0.38mmol，1.00eq)、三乙胺(0.16mL，1.13mmol，3.00eq)、HATU(295.16mg，0.75mmol，2.00eq)和(1R,3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环己醇(65.39mg，0.45mmol，1.20eq)在干DMF(5mL，50V)中的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((1R,3R)-1-羟基-3-甲基环己基甲基)-酰胺(30mg，0.08mmol，20.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.44(s，1H)，8.24(d，J＝5.12Hz，1H)，7.98(t，J＝6.08Hz，1H)，7.31(d，J＝5.12Hz，1H)，6.02-5.95(m，1H)，5.05-4.98(m，4H)，4.23(s，1H)，3.20(d，J＝6.16Hz，2H)，1.72-1.71(m，1H)，1.70-1.60(m，4H)，1.58-1.55(m，1H)，1.25-1.22(m，1H)，0.98-0.92(m，1H)，0.82(d，J＝6.44Hz，3H)，0.77-0.74(m，1H)ppm；[M+H]+378.2；LC-MS纯度(220nm)：97.8％；tR＝3.53min；HPLC纯度(254nm)：99.5％；tR＝3.52min。
实施例205：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酰胺(224)的制备
采用4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺(50.00mg；0.15mmol；1.00eq.)、氧杂环丁烷-3-基甲醇(20.18mg；0.22mmol；1.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(105.32mg；0.44mmol；3.00eq.)在甲苯(3mL)，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(1H)，8.09(m，1H)，8.05(1H)，7.31(s，1H)，4.77(m，1H)，4.47(2H)，3.74(2H)，2.62(3H)，2.09-1.91(3H)，1.65(3H)。m/z：414[M+H]。
实施例206：4-氯-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(227)的制备
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(150mg，0.51mmol，1.00eq)、(4,4-二氟-环己基)-甲胺盐酸盐(96mg，0.51mmol，1.00eq)、苯并三唑-1-醇(124.57mg，0.77mmol，1.50eq)和(3-二甲基氨基-丙基)-乙基碳二亚胺盐酸盐(148mg，0.77mmol，1.50eq)在干THF(25mL，166.67V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，为白色固体(130mg，0.30mmol，58.2％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.23(d，J＝5.12Hz，1H)，8.18(t，J＝5.88Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.27(d，J＝5.12Hz，1H)，4.35-4.21(m，3H)，3.79-3.75(m，1H)，3.65-3.59(m，1H)，3.15(t，J＝6.40Hz，2H)，2.03-2.00(m，2H)，1.95-1.90(m，1H)，1.82-1.69(m，7H)，1.59-1.55(m，1H)，1.25-1.23(m，2H)ppm；[M+H]+412.0；LC-MS纯度(220nm)：93.6％；tR＝4.18min；HPLC纯度(254nm)：93.4％；tR＝4.15min。
实施例207：4-氯-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((1S,3S)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(218)的制备
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(75mg，0.25mmol，1.00eq)、(1S,3S)-1-氨基甲基-3-甲基-环己醇(55.96mg，0.38mmol，1.50eq)、苯并三唑-1-醇(62.05mg，0.38mmol，1.50eq)和(3-二甲基氨基-丙基)-乙基碳二亚胺盐酸盐(73.80mg，0.38mmol，1.50eq)在干THF(5mL，66.67V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((1S,3S)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(30.00mg，0.07mmol，29.0％)，为乳白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.24(d，J＝5.12Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.89(t，J＝6.08Hz，1H)，7.28(d，J＝5.08Hz，1H)，4.38-4.21(m，4H)，3.79-3.75(m，1H)，3.65-3.61(m，1H)，3.19(d，J＝6.12Hz，2H)，1.94-1.90(m，1H)，1.81-1.77(m，2H)，1.75-1.73(m，1H)，1.61-1.53(m，5H)，1.50-1.45(m，1H)，1.21-1.20(m，1H)，0.97-0.90(m，1H)，0.81(d，J＝6.60Hz，3H)，0.76-0.72(m，1H)，ppm；[M+H]+406.2；LC-MS纯度(220nm)：94.1％；tR＝3.91min；HPLC纯度(254nm)：95.6％；tR＝3.88min。
实施例208：4-氯-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((1R,3R)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(220)的制备
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(75mg，0.25mmol，1.00eq)、(1R,3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环己醇(55.17mg，0.38mmol，1.50eq)、苯并三唑-1-醇(62.05mg，0.38mmol，1.50eq)和(3-二甲基氨基-丙基)-乙基碳二亚胺盐酸盐(73.80mg，0.38mmol，1.50eq)在干THF(5mL，66.67V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((1R,3R)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(30mg，0.07mmol，29.0％)，为乳白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.24(d，J＝5.08Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.87(t，J＝6.04Hz，1H)，7.28(d，J＝5.12Hz，1H)，4.35-4.27(m，2H)，4.24-4.21(m，2H)，3.79-3.76(m，1H)，3.65-3.60(m，1H)，3.20(d，J＝6.08Hz，2H)，1.95-1.91(m，1H)，1.83-1.79(m，1H)，1.77-1.76(m，1H)，1.61-1.50(m，5H)，1.45-1.43(m，1H)，1.21-1.20(m，1H)，0.97-0.94(m，1H)，0.82(d，J＝6.60Hz，1H)，0.76-0.74(m，1H)，ppm；[M+H]+406.2；LC-MS纯度(220nm)：94.1％；tR＝3.91min；HPLC纯度(254nm)：96.6％；tR＝3.89min。
实施例209：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酰胺(226)的制备
步骤1：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酰胺的制备
采用4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(500.00mg；2.54mmol；1.00eq.)、1-氨基甲基-4,4-二氟-环己醇盐酸盐(564.13mg；2.80mmol；1.10eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(585.08mg；3.05mmol；1.20eq.)、苯并三唑-1-醇(412.40mg；3.05mmol；1.20eq.)和乙基二异丙基-胺(986.13mg；7.63mmol；3.00eq.)在DMF(10.0mL)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酰胺(780mg，82％产率)。m/z：344(M+H)。
步骤2：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酰胺的制备
采用4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺(50.00mg；0.15mmol；1.00eq.)、(四氢-呋喃-2-基)-甲醇(22.28mg；0.22mmol；1.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(105.32mg；0.44mmol；3.00eq.)在甲苯(3mL)中的混合物，依据实施例33描述的程序合成标题化合物，获得所希望的产物(3mg，4％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(1H)，8.11(s，1H)，7.31(1H)，4.74(1H)，3.83(1H)，3.65(1H)，3.53(1H)，2.85(1H)，2.02-1.86(m，3H)，1.65(3H)。m/z：428[M+H].
实施例210：4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(230)的制备
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(100mg，0.34mmol，1.00eq)、三乙胺(0.14mL，1.02mmol，3.00eq)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(265.66mg，0.68mmol，2.00eq)和C-(4,4-二氟-环己基)-甲胺盐酸盐(75.49mg，0.41mmol，1.20eq)在干DMF(5mL，50V)中的混合物，依据实施例5描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(4,4-二氟-环己基甲基)-酰胺(50mg，0.12mmol，34.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.24(d，J＝5.12Hz，1H)，8.20(t，J＝5.80Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.28(d，J＝5.12Hz，1H)，4.27(d，J＝7.60Hz，2H)，3.81-3.77(m，1H)，3.65-3.59(m，2H)，3.51-3.48(m，1H)，3.15(t，J＝6.32Hz，2H)，2.83-2.81(m，1H)，2.03-2.00(m，2H)，1.90-1.81(m，4H)，1.74-1.61(m，3H)，1.25-1.22(m，2H)ppm；[M+H]+412.0；LC-MS纯度(220nm)：97.1％；tR＝4.00min；HPLC纯度(254nm)：97.8％；tR＝3.97min。
实施例211：4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酰胺(225)的制备
采用4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺(50.00mg；0.15mmol；1.00eq.)、(四氢呋喃-3-基)甲醇(22.28mg；0.22mmol；1.50eq.)和(三丁基-λ5-亚膦基)-乙腈(105.32mg；0.44mmol；3.00eq.)在甲苯(3mL)中的混合物，依据实施例33描述的程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(1H)，8.11(s，1H)，7.31(1H)，4.74(1H)，3.83(1H)，3.65(1H)，3.53(1H)，2.85(1H)，2.02-1.86(m，3H)，1.65(3H)。m/z：428[M+H]。
实施例212：(R)-4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酰胺(215)
通过手性柱分离4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酰胺外消旋化合物，得到标题化合物。流动相：己烷：己醇：DEA＝70：30：0.1；流速：1.0mL/min；运行时间：25min；柱：手性PAK AY-H(250x 4.6mm，5μm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(1H)，8.11(s，1H)，7.31(1H)，4.74(1H)，3.83(1H)，3.65(1H)，3.53(1H)，2.85(1H)，2.02-1.86(m，3H)，1.65(3H)。m/z：428[M+H]。
实施例213：(S)-4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酰胺(216)
通过手性柱分离4-氯-N-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酰胺外消旋化合物，得到标题化合物。(分离：参见实施例212)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(1H)，8.11(s，1H)，7.31(1H)，4.74(1H)，3.83(1H)，3.65(1H)，3.53(1H)，2.85(1H)，2.02-1.86(m，3H)，1.65(3H)。m/z：428[M+H]。
实施例214：4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((1S,3S)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(219)的制备
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(75mg，0.25mmol，1.00eq)、(1S,3S)-1-氨基甲基-3-甲基-环己醇(55.96mg，0.38mmol，1.50eq)、苯并三唑-1-醇(62.05mg，0.38mmol，1.50eq)和(3-二甲基氨基-丙基)-乙基碳二亚胺盐酸盐(73.80mg，0.38mmol，1.50eq)在干THF(5mL，66.67V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((1S,3S)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(30mg，0.07mmol，29.0％)，为乳白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.25(d，J＝5.12Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.93(t，J＝5.92Hz，1H)，7.28(d，J＝5.12Hz，1H)，4.27(d，J＝7.60Hz，2H)，4.23(s，1H)，3.81-3.77(m，1H)，3.65-3.59(m，2H)，3.52-3.49(m，1H)，3.19(d，J＝6.12Hz，2H)，2.83-2.80(m，1H)，1.89-1.86(m，1H)，1.66-1.61(m，1H)，1.60-1.50(m，5H)，1.46-1.43(m，1H)，1.23-1.20(m，1H)，0.97-0.91(m，1H)，0.82(d，J＝6.60Hz，3H)，0.76-0.73(m，1H)ppm；[M+H]+406.2；LC-MS纯度(220nm)：99.7％；tR＝3.75min；HPLC纯度(254nm)：99.4％；tR＝3.73min。
实施例215：4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((1R,3R)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(217)的制备
采用4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(75mg，0.25mmol，1.00eq)、(1R,3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环己醇(55.17mg，0.38mmol，1.50eq)、苯并三唑-1-醇(62.05mg，0.38mmol，1.50eq)和(3-二甲基氨基-丙基)-乙基碳二亚胺盐酸盐(73.80mg，0.38mmol，1.50eq)在干THF(5mL，66.67V)中的混合物，依据实施例2描述的程序合成标题化合物，获得4-氯-1-(四氢-呋喃-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((1R,3R)-1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(30mg，0.07mmol，29.0％)，为乳白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.25(d，J＝5.12Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.93(t，J＝6.04Hz，1H)，7.28(d，J＝5.12Hz，1H)，4.27(d，J＝7.56Hz，2H)，4.23(s，1H)，3.81-3.77(m，1H)，3.65-3.59(m，2H)，3.52-3.49(m，1H)，3.19(d，J＝6.12Hz，2H)，2.83-2.80(m，1H)，1.90-1.86(m，1H)，1.64-1.63(m，1H)，1.61-1.50(m，5H)，1.46-1.43(m，1H)，1.23-1.20(m，1H)，0.97-0.91(m，1H)，0.82(d，J＝6.60Hz，3H)，0.76-0.73(m，1H)，ppm；[M+H]+406.2；LC-MS纯度(220nm)：99.7％；tR＝3.75min；HPLC纯度(254nm)：99.4％；tR＝3.72min。
实施例216：N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-羟基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(198)的制备
步骤1：2,2,2-三氟-1-(1-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮的制备
室温下向1-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚(0.800g，3.3mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液加入TFA(2.1g，10mmol)。在室温搅拌16小时后，反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭。分离出来的有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，获得2,2,2-三氟-1-(1-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(0.90g，81％)，为黄色油。
步骤2：1-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-羧酸的制备
室温下向2,2,2-三氟-1-(1-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(0.9g，2.65mmol)在己醇(5.0mL)中的溶液加入15％NaOH水溶液(4.0mL)。反应混合物在80℃搅拌16小时，然后冷却至室温。混合物用醚(25mL x 2)洗涤，弃置，用4N HCl调水层的pH至3，用乙酸乙酯萃取。分离出来的有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，获得产物1-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-羧酸(750mg，97％)，无需纯化可用在下一步骤。
步骤3：N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(MSC2495502，FR-210)的制备
1-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.100g，0.35mmol)、(4,4-二氟环己基)甲胺(0.060g，0.4mmol)、HOBt(0.100g，0.8mmol)、EDCI(0.140g，0.8mmol)和三乙胺(0.100g，1.2mmol)在DMF(3.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(20mL)稀释。有机层用盐水(10mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经制备型TLC(PE：EA＝1：1)纯化，获得N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.030g，20％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(d，J＝5.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，4.45-4.43(m，2H)，3.70-3.30(m，2H)，3.14(s，3H)，3.12-3.11(m，2H)，2.06-2.00(m，2H)，1.84-1.69(m，5H)，1.27-1.18(m，2H)ppm；[M+H]+418.9。
步骤4：N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-羟基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺的制备
N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.120g，0.29mmol)和吡啶盐酸盐(0.165g，1.43mmol)的混合物在150℃搅拌16小时。冷却至室温后，反应物用NaHCO3淬灭，乙酸乙酯萃取。分离出来的有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经制备型HPLC纯化，获得N-((4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-羟基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.035g，30％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.11(d，J＝5.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，4.96-4.94(m，1H)，4.32-4.30(m，2H)，3.75-3.73(m，2H)，3.14-3.11(m，2H)，2.03-2.00(m，2H)，1.84-1.69(m，5H)，1.27-1.18(m，2H)ppm；[M+Na]+427.1。
实施例217
IL-1β释放试验
通过ATP激活P2X7，导致细胞快速瞬时激活，获得Ca2+内流，随后将前IL-1β转化为活性IL-1β。通过夹心ELISA检测在THP-1细胞培养基中释放出来的成熟IL-1β，以测量P2X7化合物的功能活性。将细胞维持在完全生长培养基(RPMI 1640+10％HI-FCS+2mM L-谷氨酰胺+1×PS)中。每三天将细胞稀释1/3至1/4，更新培养基，细胞密度不超过50万个细胞/ml(接种细胞密度为1×105个细胞/ml)。以100g离心细胞3分钟，从50ml烧瓶中收获THP-1细胞。将细胞重悬于用0.5μM PMA补充的培养基中，悬液的细胞密度为2x105个细胞/ml，并孵育。将细胞洗涤，并重悬于用10ng/ml LPS补充的培养基中，悬液的细胞密度为1.5×105个细胞/ml，并将细胞在37℃、5％CO2下引发4小时。在加入20μL预稀释的测试化合物、空白试剂、标准试剂和对照试剂后，将细胞在37℃下再孵育20分钟，并用0.8mM BzATP刺激30分钟。将细胞离心，收集上清液，并使用双重性人IL-1b试剂盒根据制造商的说明检测成熟IL-1β是否存在。四氢苯并二氮杂类似物有效地调节细胞中P2X7的活性，这通过因P2X7受体激活而释放的促炎细胞因子IL-1β的水平来测量。
孔渗透试验
用人P2X7受体转染HEK293，测量转染后的HEK293中的YO PRO荧光染料被细胞摄取的数量，藉此测定由激动剂诱导所形成的孔。使用HQTase试剂从T75cm烧瓶中分离细胞，收获过表达人P2X7的HEK293细胞。将收获的细胞在室温下以1200rpm离心5分钟。通过Trypan蓝染料确定细胞的存活力，并将50ul体积的细胞以10，000个细胞/孔接种在384W BD聚赖氨酸涂覆的孔板中，在37℃下孵育过夜。孵育过夜后，用35ul/孔试验缓冲液(5mM KCl，0.1mMCaCl2,5mM葡萄糖，含有125mM NaCl的10mM HEPES缓冲液pH7.4)替换培养基。使用Bravo液体处理仪器将化合物进行一系列稀释，使用Bravo将化合物加入到细胞试验孔板中，开始浓度是2.5uM，三次稀释10点(three dilutions for 10points)。将阳性对照抑制剂化合物加入第23行。孔板在板振荡器上缓慢摇动10秒。细胞与化合物在室温下孵育20分钟。孵育期后，将YO PRO染料(1uM)与BzATP(10uM)一起以10ul/孔加入到细胞中。将孔板以1000rpm离心5秒，并在室温下温育30分钟。使用Envision荧光板读数仪器(Perkin Elmer)测量进入细胞的YO0PRO染料摄取量。
按照以下定义理解数据：
实施例218：药物制剂
(A)注射液瓶：将100g本发明化合物作为活性成分与5g磷酸二氢钠在3L再蒸馏水中的溶液用2N盐酸调它的pH至6.5，无菌过滤，转移到注射瓶中，无菌条件下冻干燥，并在无菌条件下密封。每个注射液瓶含有5mg活性成分。
(B)栓剂：将20g本发明化合物作为活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可油混合，倒入模中，冷却。每片栓剂含20mg活性成分。
(C)溶液制剂：由1g作为活性成分的本发明化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940mL再蒸馏水中制成一种溶液。将该溶液的pH调至6.8，再将该溶液配至1L，放射灭菌。该溶液以眼药水形式使用。
(D)软膏：在无菌条件下将500mg本发明化合物作为活性成分与99.5g凡士林混合。
(E)片剂：将1kg本发明化合物作为活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁按照常规方法压成片剂，以致于每片含10mg活性成分。
(F)包衣片剂：类似实施例E压成片剂，然后按照常规方法用蔗糖包衣、马铃薯粉、滑石、黄芪胶和染料来包衣片剂。
(G)胶囊剂：将2kg本发明化合物作为活性成分按照常规方法导入硬胶囊中，以致于每个胶囊含20mg活性成分。
(H)安瓿剂：将1kg本发明化合物作为活性成分在60L再蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，无菌条件下冻干燥，并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。
(I)吸入喷雾剂：将14g本发明化合物作为活性成分溶解在10L等渗氯化钠溶液中，将该溶液转移至商业可买到的带泵机构的喷雾容器中。可将溶液喷入嘴或鼻内。一次喷射(约0.1ml)相当于一剂约0.14mg。
尽管此处描述了本发明的许多实施例，但显然采用本发明的化合物和方法可以改变基本实施例，从而提供其他实施例。因此，应当理解，本发明的范围由所附的权利要求书而非以示例方式提供的具体实施例限定。

Claims (18)

1.通式I所示的化合物，
或药学上可接受的盐，式中：
X是CR或N；
Y是Cl或CF3；
R1是
R2是C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或者7-10元稠合双环的饱和环、部分不饱和环、芳环或杂芳环；上述每个基团任选地被1-5个RA取代；或者
R2是-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R或-C(O)N(R)2；
每个RA独立地是–R、卤素、-卤代烷基、-羟烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2；
每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，上述每个基团任选经取代；或者
在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R2是任选地被1-5个RA取代的C1–6脂族基团。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R2是C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或者7-10元稠合双环的饱和环、部分不饱和环、芳环或杂芳环；上述每个基团任选地被1-5个RA取代。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R2是3-8元饱和或部分不饱和碳环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，上述每个基团任选地被1-5个RA取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R2是-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R或者-C(O)N(R)2。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R2是
7.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式II，
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式III：
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式IV：
或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式V：
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式VI：
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1所述的化合物，选自表1中列出的那些。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的佐剂、载体或媒介质。
14.一种调节受试者或生物样品中P2X7活性的方法，所述方法包括如下步骤：给予所述受试者如权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐，或者使所述生物样品与如权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐接触。
15.一种治疗有需要的病人中由P2X7介导的疾病或病症的方法，包括如下步骤：向所述病人给予如权利要求1所述的化合物。
16.权利要求15所述的方法，其中所述疾病或病症是帕金森病，多发性硬化(MS)；阿尔茨海默病，创伤性脑损伤，脑炎；抑郁症，双相性精神障碍，焦虑，精神分裂症，进食障碍，睡眠障碍，认知障碍；癫痫，癫痫发作疾病；尿失禁，尿踌躇，直肠超敏反应，大便失禁，良性前列腺肥大，炎性肠病；过敏性鼻炎，哮喘，反应性气道疾病，慢性阻塞性肺病；类风湿性关节炎，骨关节炎，心肌梗死，葡萄膜炎，动脉粥样硬化；或银屑病。
17.一种治疗病人中的多发性硬化症的方法，包括如下步骤：向所述病人给予如权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐。
18.一种制备通式I所示的化合物的方法，包括以下步骤：
将通式A化合物：
式中，X和Y具有权利要求1指明的含义；并且式中LG是能够被置换的基团，
与通式LG-R1所示的化合物进行反应，
式中，R1具有权利要求1指明的含义；
得到通式B所示的化合物，
以及将通式B化合物与通式NH2-R2所示的化合物进行反应；
式中，R2具有权利要求1指明的含义；
得到通式I所示的化合物。
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