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CN107207441B - 蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

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CN107207441B
CN107207441B CN201580071637.2A CN201580071637A CN107207441B CN 107207441 B CN107207441 B CN 107207441B CN 201580071637 A CN201580071637 A CN 201580071637A CN 107207441 B CN107207441 B CN 107207441B
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Abstract

本发明涉及一类PI3K抑制剂、其药物组合物和使用方法。

Description

蛋白激酶抑制剂
本申请要求美国临时申请62/073,993的优先权，其全部内容通过引用整体并入本申请。
技术领域
本发明涉及可抑制PI3K激酶活性的化合物和/或药学可接受的盐，以及作为药物治疗增生性疾病，如炎症、自身免疫病和癌症的用途。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)属于一个脂质信号激酶家族，其在细胞生长过程包括细胞生长、分化、迁移和凋亡中发挥重要作用。基于序列同源性和脂质底物特异性，PI3K家族可分为3类：I、II和III类。其中，I类PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ，研究最为深入。
I类PI3K是由两个亚基，一个催化亚基(p110)和一个调节亚基(p85)形成的异源二聚体。p110催化亚基有四种类型，α、β、γ和δ。p110α有胰岛素依赖性信号转导作用，p110β在血小板聚集，血栓形成和胰岛素信号转导中发挥作用，p110γ和p110δ，主要在白细胞中表达和具有淋巴细胞活化，肥大细胞脱粒和趋化作用。催化亚基p110与p85调节亚基结合。接收上游激活信号后，p85调节亚基释放其对p110亚基的抑制作用，使得p110可以与脂质膜相互作用，磷酸化4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)中肌醇环的3'-OH位置，生成3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，然后激活下游信号，导致代谢和蛋白质合成失调、细胞生长、增殖和存活的调节异常。
四种PI3K催化亚型在体内表现出特征性表达模式。p110α和p110β是在哺乳动物组织中广泛表达，而p110γ和p110δ似乎是更选择性地在白细胞，内皮细胞和平滑肌细胞中表达。p110α或p110β的缺失导致胚胎死亡。p110γ缺陷小鼠的生长和繁殖正常，尽管它们由于T细胞活化缺陷以及嗜中性粒细胞和巨噬细胞迁移缺陷，出现免疫应答不佳。p110δ缺陷小鼠也是可生长和繁殖的，但表现出T细胞、B细胞活化显著缺陷。
在癌细胞中PI3K信号通路通常是失调的。PI3Kδ的表达通常限于造血细胞。p110δ亚型在B细胞肿瘤中持续激活，目前已证实抑制p110δ用于治疗B细胞恶性肿瘤的重要作用。研究表明PI3Kδ在不同类型的白血病的信号传导途径中起着关键作用。因此，它已成为药物靶向治疗中具有吸引力的靶点。在急性髓细胞性白血病和慢性淋巴细胞性白血病的临床前数据已经确定了PI3Kδ是这些疾病的主要亚型。因此，具有PI3K抑制活性的化合物对癌症的预防和治疗具有重要意义。
除了癌症，PI3K也被证实是炎症和自身免疫疾病的靶点。
虽然PI3K抑制剂在文献中已有报道，如WO 201214666、WO 2003035075和US20110015212，许多半衰期较短或者有毒性。因此，仍然需要新的PI3K抑制剂，其在治疗异常增殖疾病中在活性、稳定性、选择性、毒性和药效学特征至少一方面具有优势。本发明提供一类新型PI3K抑制剂。
发明内容
本发明涉及新型6-6或6-5元稠合吡啶酮环衍生物及其药物组合物，以及作为药物的应用。
在一个方面，本发明提供式(I)所示的化合物：
Figure BDA0001335993230000021
和/或其药学上可接受的盐，其中，
A-B为6-6或5-6稠合吡啶酮环系，优选地选自：
Figure BDA0001335993230000031
W选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-10烷基(例如C1-6烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基(例如C3-6环烷基)、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；
R2选自氢、C1-10烷基(例如C1-6烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基(例如C3-6环烷基)、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；
R3选自氢、C1-10烷基和C3-10环烷基，其中每个烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；
R4选自氢、卤素、氰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基和C3-10环烷基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，
每个R5独立地选自氢、C1-10烷基(例如C1-6烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、卤素、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N-OR8)、CHF2、CF3、OCHF2和OCF3，其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；
每个R6a独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、卤素、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N-OR8)、CHF2、CF3、OCHF2和OCF3；
每个R6b独立地选自R6a、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；
每个R7和每个R8独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；
或R7和R8一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1个或2个R6b基团取代；
每个R9和每个R10独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；
或R9和R10一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-7元环，该环可以是未被取代的或被1或2个R6a基团取代；
m独立选自0、1、2、3和4；
每个r独立选自1和2；
每个t独立选自1、2和3。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包括式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供用于调节PI3K的方法，该方法包括给予有需要的系统或个体治疗有效量的式(1)化合物和/或药学上可接受的盐或其药物组合物。
另一方面，本发明还提供治疗、改善或预防对抑制PI3K响应的病症的方法，包括给予有需要的系统或个体有效量的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐或其药物组合物，任选地与另一治疗剂联合使用，治疗上述病症。
另外，本发明提供了式(1)化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由PI3K介导的病症的药物中的用途。在特定实施例中，所述化合物可单独或与另一治疗剂联合使用治疗PI3K介导的病症。
另外，本发明提供了式(1)化合物用于治疗PI3K介导的病症。
特别地，其中所述病症包括但不仅限于自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或细胞增殖紊乱疾病。
进一步，本发明提供了治疗细胞增殖性病症的方法，该方法包括给予有需要的系统或个体有效量的式(1)化合物和/药物组合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，并且任选地与另一治疗剂联合使用，治疗上述病症。
另外，本发明提供了一个式(1)化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗细胞增殖性病症的药物的用途。在特定实施例中，所述化合物可单独或与另一化学治疗剂联合使用治疗细胞增殖性病症。
特别地，其中所述细胞增殖性病症包括但不限于淋巴瘤，骨肉瘤，黑素瘤，或乳腺、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元，肺，子宫或胃肠道肿瘤。
在使用本发明所述化合物的上述方法中，式(1)化合物和/或其药学上可接受的盐可给予包含细胞或组织的系统，或某个体包括哺乳动物，如人或动物个体。
术语
除非另有定义，本专利使用的所有技术和科学术语与该领域专业人员通常理解的含义相同。除非另有说明，本专利参考的所有专利、专利申请、公开披露的资料等全文纳入参考文献。如本专利中同一术语有多个定义，以本节中的定义为准。如果参考资料为某个URL或类似标识符或地址，那么这些标识符有可能会被修改，互联网上的信息可能会出现或消失，但可以通过检索互联网或其他信息渠道获得类似信息。参考资料证实信息的可获得性和公众传播性。
需要理解的是，前文的一般描述和后文的详细描述仅仅是示范性的和解释性的，对任何权利要求都无限制性。在本专利申请中，除非另有说明，使用的单数包含复数。需要注意的是，说明书和所附权利要求书中，除非文中另有说明，单数形式指代如“一”、“一个”、“这个”，包含复数指代。还需注意的是，除非另有说明，“或”代表“和/或”。此外，“包含”、“包括”等类似术语不是限制性的。
化学术语标准定义可参照参考书籍，包括Carey和Sundberg"ADVANCED ORGANICCHEMISTRY第4版."A(2000)和B(2001)卷，Plenum Press，纽约。除非另有说明，本专利使用的质谱、核磁共振、高效液相色谱、红外和紫外光谱和药理学常规技术是现有技术。除非有特别定义，本专利中的分析化学、有机合成化学、药物和制药化学中所涉及的命名、实验方法和技术均是已知的。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂和给药，以及治疗患者。反应和纯化技术可参考制造商说明书，或参考已知常用技术，或参照本专利中描述方法实施。上述的技术和操作可运用已知常规的和本说明书中所引用文献的方法实施。在说明书中，基团和取代基可由该领域专业人员选择，以形成稳定结构和化合物。
当用化学式指代取代基时，化学式中的取代基从左至右书写与从右至左书写相同。例如，CH2O与OCH2相同。
“烷基”是指具有特定碳原子数的分支和直链饱和脂肪族烃基团。除另有注明外，“烷基”是指C1-C6烷基。例如，“C1-6烷基”中的“C1-C6”指的是有1、2、3、4、5或6个碳原子的直线或分枝排列的基团。例如，“C1-8烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等。
环烷基”是指具有特定碳原子数的饱和脂肪族环状烃基团。除另有注明外，“环烷基”是指C3-C10环烷基。例如，“环烷基”包括但不限于环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基和环己基。
“烯基”是指含有2-10个碳原子且至少有一个碳碳双键的非芳香直链、分支或环状烃基。在一些实施例中，存在1个碳碳双键，多达4个非芳香性的碳碳双键可能存在。因此，“C2－6烯基”是指含有2-6个碳原子的烯基。烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基中的直链、分枝或环状部分可能含有双键，且若标明取代烯基表示其可能被取代。
“炔基”是指含有2-10个碳原子且至少一个碳碳三键的直链、分枝或环状烃基。在一些实施例中，可存在3个碳碳三键。因此，“C2-6炔基”指含有2-6个碳原子的炔基。炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基中的直链、分枝或环状部分可能含有三键，若标明取代炔基表示其可能被取代。
“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
“芳基”包括：5元和6元芳香碳环，例如苯基；至少有一个芳香碳环的双环，例如萘基、茚满和1,2,3,4-四氢喹啉和至少有一个芳香碳环的三环，例如芴。若芳基取代基为二环或三环且其中至少有一环为非芳香环，那么应认为是通过芳环联接。
例如，芳基包括5元和6元芳香碳环，这些芳香碳环与含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环稠合，条件是联接位点是芳香碳环。由取代的苯类衍生物形成的且在环原子上存在自由价电子的二价自由基，被命名为取代的亚苯基自由基。衍生自一价多环烃自由基的其名字以“-基”结尾的二价自由基，其是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，其名称为在单价自由基名字加上“-亚(-idene)”，例如，有两个连接位点的萘基就被称为亚萘基。然而芳基的定义不包含杂芳基，也不与之重叠，单独定义如下。因此，如果一个或多个芳香碳环与杂环的芳环稠合，所形成的环系应被认为是杂芳基，而不是此处定义的芳基。
“杂芳基”是指
5元到8元的芳香单环，该环含有选自N、O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子；
8元到12元双环，该环含有选自N、O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在芳环中；和
11元到14元三环。该环含有选自N、O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在芳环中。
当杂芳基中S和O的总数大于1时，这些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基中S和O的总数不大于2。在一些实施例中，杂芳基中S和O的总数不大于1。
杂芳基的例子包括但不限于(连接位点的编号优先，指定为1位)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、1-吡唑基、2,3-吡唑基、2,4-咪唑啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻重氮基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、吡地嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
进一步地，杂芳基包括但不限于吡咯基、异噻唑基、三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并三氮唑基、喹诺啉基和异喹啉基。如下述对杂环基的定义，“杂芳基”包括含氮杂芳基的N氧化衍生物。
一价杂芳基自由基的命名以“基”结尾，其衍生的二价自由基的就是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，该二价自由基的命名系在一价自由基的名称加上“亚(-idene)”，例如：有两个连接位点的吡啶基被称为吡啶亚基。杂芳基的定义不包含如上定义的芳基，也不与之重叠。
若杂芳基取代基为并二环或并三环，并且其中至少一环为非芳香性的或不含杂原子，那么通常认为分别是通过芳香环或含杂原子的环联接的。
本发明中，6-6元或5-6元稠环是指由两个六元芳基或杂芳基稠合在一起，或五元芳基或杂芳基和六元芳基或杂芳基稠合在一起。例如，6-6元或5-6元吡啶酮稠环是指六元芳基或杂芳基和吡啶酮的稠合，或五元芳基或杂芳基和吡啶酮稠合。
“杂环”(和由此衍变的如“杂环的”或“杂环基”)泛指单一的环状脂肪烃，通常有3至12个环原子，至少含2个碳原子，此外还含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，亦指含有至少一个上述杂原子的组合。或者，上述定义的杂环可能是多环体系(例如二环)，其中两个或两个以上的环以并环或桥环或螺环形式存在，其中至少一个环含有一个或多个独立选自氧、硫、氮的杂原子。“杂环”亦指与5元和6元芳香碳环稠合的含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的5元到7元杂环，条件是连接位点在杂环上。杂环可以是饱和的或含有一到多个双键(即部分不饱和)。杂环可以被氧代(oxo)取代。杂环上的碳原子或杂原子均可是联接位点，前提是形成一个稳定的结构。当杂环上有取代基时，该取代基可以和杂环上的任何杂原子或碳原子连接，前提是形成一个稳定的化学结构。此处所述的杂环与杂芳基定义不重叠。
适宜的杂环包括，例如(连接位点优先排序为1)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基，2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷酮基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2,5-哌嗪基。也包括2-吗啉基和3-吗啉基(氧原子位置编号优先为1)。含取代基的杂环也包括被一个或多个氧代取代的环系，如哌啶基-N-氧化物，吗啉基-N-氧化物，1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。双杂环化合物包括但不仅限于：
Figure BDA0001335993230000091
Figure BDA0001335993230000101
此处所用的“芳基烷基”是指芳基取代的烷基。示例的芳烷基包括苄基，苯乙基和萘甲基等。在一些实施中，芳烷基含7-20或7-11个碳原子。当使用“芳基C1-4烷基”时，其中“C1-4”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子数。同样地，当使用“芳基C1-10烷基”时，其中“C1-10”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子数。
此处所用的“杂环基烷基”是指杂环基取代的烷基。当使用“杂环基C1-6烷基”时，其中“C1-6”是指烷基部分而不是杂环基部分的碳原子数。
此处所用的“环烷基烷基”是指环烷基取代的烷基。当使用“C3-10环烷基烷基”时，其中“C3-10”是指环烷基部分而不是烷基部分的碳原子数。当使用“C3-7环烷基烷基”时，其中“C3-7”是指环烷基部分而不是烷基部分的碳原子数。当使用“C3-8环烷基烷基”时，其中“C3-8”是指环烷基部分而不是烷基部分的碳原子数。当使用“环烷基C1-10烷基”时，其中“C1-10”是指烷基部分而不是环烷基部分的碳原子数。
此处所用的“杂芳基烷基”是指杂芳基取代的烷基。当使用“杂芳基C1-4烷基”时，其中“C1-4”是指环烷基部分而不是杂芳基部分的碳原子数。同样地，当使用“杂芳基C1-10烷基”时，其中“C1-10”是指烷基部分而不是杂芳基部分的碳原子数。
为避免歧义，例如：当提到烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和/或其杂芳基取代时，其意是指每个这些基团单独地取代，或是指这些基团混合取代。亦即：如果R1是芳烷基，芳基部分可为未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独自选自R6b的取代基取代，烷基部分也可为未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独自选自R6a的取代基。
“药学上可接受的盐”是指与药学上可接受的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制成的盐。无机碱的盐可以选自，例如：铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌盐。进一步，药学上可接受的无机碱的盐可选自铵、钙、镁、钾和钠盐。在固体盐中可能存在一个或多个晶体结构，也有可能存在水合物的形式。药学上可接受的有机无毒碱的盐可选自，例如：伯胺、仲胺和叔胺盐，取代胺包括自然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸，海巴明胺、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺和三丙胺、氨丁三醇。
当本专利所指化合物是碱时，需要与至少一种药学上可接受的无毒酸制备其盐，这些酸选自无机和有机酸。例如，选自醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。在一些实施例中，可选择这些酸，例如：柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。
“保护基”(Pg)是指一类用于与化合物上其它官能团反应而阻隔或保护特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是指联接在氨基上阻隔或保护化合物上氨基官能团的取代基。适合的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。同样，“羟基保护基”是指一类羟基取代基可有效阻挡或保护羟基功能。适当的保护基包括但不限于乙酰基和硅烷基。“羧基保护基”是指一类羧基取代基能有效阻挡或保护羧基的功能。常用羧基保护基包括但不限于-CH2CH2SO2Ph、氰乙基、2-(三甲硅基)乙基、2-(三甲硅基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(二苯基膦)-乙基和硝基乙基等。对于保护基的一般描述和使用说明，见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
化合物和/或其药学上可接受的盐的“给与”或“给药”是指为需要治疗的个体提供本发明中的化合物或其药学可接受的盐。
“有效量”是指化合物和/或其药学上可接受的盐能够引起组织、系统、动物或人类出现可被研究人员、兽医、临床医生或其他临床人员观察到的生物学或医学反应的剂量。
“组合物”包括：包含特定量的特定成分的产品，以及任何直接或间接这些特定量的特定成分的组合而成的产品。药物组合物指包含有效成分和作为载体的惰性成分的产品，以及任何两个或两个以上的成分直接或间接，通过组合、复合或聚集而制成的产品，或通过一个或更多的成分分解产生的产品，或通过一个或更多的成分发生其他类型反应或相互作用产生的产品。
“药学可接受”是指与制剂中的其它组分相容，并且对服用者无不可接受的毒害。
“个体”是指患有疾病、病症之类的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括，但不仅限于，哺乳类的任何成员：人类，非人类的灵长类动物如黑猩猩，和其他猿类和猴子；农场动物如牛、马、绵阳、山羊、猪；家畜如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳类动物包括，但不仅限于，鸟类、鱼类等。本发明的一个实施例中，哺乳动物为人类。
“治疗”包括缓解、减轻或改善疾病或症状，预防其他症状，改善或预防症状的潜在代谢因素，抑制疾病或症状，例如，阻止疾病或症状发展，减轻疾病或症状，促进疾病或症状缓解，或使疾病或症状的病征停止，和延生至包括预防。“治疗”还包括实现治疗性获益和/或预防性获益。治疗性获益是指根除或改善所治疗的病症。此外，治疗性获益通过根除或改善一个或多个与潜在疾病相关的生理病征达到，尽管患者可能仍患有潜在疾病，但可观察到患者疾病的改善。预防性获益是指，患者为预防某种疾病风险而服用组合物，或患者出现一个或多个疾病生理病症时服用，尽管尚未诊断此疾病。
1.式(I)所示的化合物：
Figure BDA0001335993230000121
和/或其药学上可接受的盐，其中，
A-B为6-6或5-6稠合吡啶酮环系，选自：
Figure BDA0001335993230000122
Figure BDA0001335993230000131
W选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-10烷基(例如C1-6烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基(例如C3-6环烷基)、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；
R2选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；
R3选自氢、C1-10烷基和C3-10环烷基，其中每个烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；
R4选自氢、卤素、氰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基和C3-10环烷基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，
每个R5独立地选自氢、C1-10烷基(例如C1-6烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、卤素、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N-OR8)、CHF2、CF3、OCHF2和OCF3，其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；
每个R6a独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、卤素、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N-OR8)、CHF2、CF3、OCHF2和OCF3；
每个R6b独立地选自R6a、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；
每个R7和R8独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；
或R7和R8一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1-2个R6b基团取代；
每个R9和R10独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；
或R9和R10一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-7元环，该环可以是未被取代的或被1-2个R6a基团取代；
m独立选自0、1、2、3和4；
每个r独立选自1和2；
每个t独立选自1、2和3。
2. 1的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中A-B选自
Figure BDA0001335993230000151
3. 2的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中A-B是
Figure BDA0001335993230000152
4 .3的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中A-B是
Figure BDA0001335993230000153
5. 1-4中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R5选自氢、卤素、CF3、C1-10烷基和C3-10环烷基，其中烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，R6a如1所述。
6. 5的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R5选自氢、卤素、甲基、乙基、CF3和环丙基。
7. 6的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R5选自氢、氯、甲基、乙基、CF3和环丙基。
8. 7的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R5选自氯、甲基和CF3。
9. 1-8中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R1是芳基，其中芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代，R6b如1所述。
10. 9的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基，其是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代，优选地R6b为卤素。
11. 10的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基，其是未被取代的或被氟取代。
12. 1-11中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-10烷基和C3-10环烷基，其中烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，R6a如1所述。
13. 12的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R2选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。
14. 1-13中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中W是杂芳基，其中杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代。
15. 14中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中W是
Figure BDA0001335993230000161
16. 14中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中W是嘧啶，其中嘧啶是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代，R6b如1所述。
17. 16的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中W是
Figure BDA0001335993230000162
18. 1-17中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R3是氢。
19. 1-18中任一项的化合物和/或其至药学上可接受的盐，其中R4是氢。
20.化合物，选自
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮、
2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮、
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-(2-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-乙基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-氯-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、,
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-3-氯-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-6-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(((9H-嘌呤-6-基)氨基)(环丙基)甲基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(((9H-嘌呤-6-基)氨基)(环丙基)甲基)-3-氯-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(((9H-嘌呤-6-基)氨基)(环丙基)甲基)-6-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(((9H-嘌呤-6-基)氨基)(环丙基)甲基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(((9H-嘌呤-6-基)氨基)(环丙基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(((9H-嘌呤-6-基)氨基)(环丙基)甲基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
2-氨基-4-甲基-6-((1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈、2-氨基-4-((1-(3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-腈、
和/或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，包含1-20中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了包含1-20中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐的试剂盒；以及包含以下一项或多项信息的说明书：组合物应用于何种疾病、组合物的储存信息、剂量信息以及如何使用的说明。在一个特殊变化中，试剂盒包含多剂量形式的化合物。
在另一方面，本发明提供了包含1-20中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐的制品；以及包装材料。在一种变化中，包装材料包括容器。在一个特殊变化中，所述容器包括标签，其标明一项或多项以下内容：化合物应用于何种疾病、储存信息、剂量信息和/或如何使用组合物的说明。在另一种变化中，制品包括多剂量形式的化合物。
在另一方面，本发明提供了一种治疗方法，包含向某个体给予1-20中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了一种抑制PI3K激酶活性的方法，通过使1-20中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐与PI3K接触。
在另一方面，本发明提供了一种抑制PI3K的方法，包括使1-20中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐出现在个体体内，以抑制体内PI3K活性的方法。
在另一方面，本发明提供了一种抑制PI3K的方法，包括对个体给药第一个化合物，此化合物在体内转化为第二化合物，其中第二化合物抑制体内PI3K活性，且第二化合物为1-20中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了一种治疗疾病状态的方法，其中PI3K活性造成了该疾病的病理和/或症状，该方法包括使对该疾病状态治疗有效量的1-20中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐出现在个体体内。
在另一方面，本发明提供了一种治疗疾病状态的方法，PI3K活性造成了该疾病的病理和/或症状，该方法包含对某个体给药第一个化合物，此化合物在体内转化为第二化合物，其中第二化合物可以抑制体内PI3K活性。值得注意的是，本发明所述化合物可以是转化前或转化后的化合物。
上述每个方法的变化中，疾病状态选自：癌性增殖性疾病(例如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头、颈、肾、卵巢、前列腺、结肠、表皮、食道、睾丸、妇科或甲状腺癌)；非癌性增殖性疾病(例如良性皮肤增生(如银屑病)、再狭窄和良性前列腺肥大(BPH))；胰腺炎；肾脏疾病；疼痛；防止胚细胞植入；治疗与血管发生或血管生成相关疾病(例如肿瘤血管生成、急性和慢性感染性疾病如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤病如银屑病、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌)；哮喘；中性粒细胞趋化性(例如，心肌梗死和中风的再灌注损伤和炎症性关节炎)；感染性休克；T细胞接到的疾病，其中免疫抑制很有价值(如预防器官移植排斥、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、多发性硬化和类风湿关节炎)；动脉粥样硬化；抑制对生长因子混合物反应的角质细胞；肺慢性阻塞性疾病(COPD)和其他疾病。
在另一方面，本发明提供了一种治疗疾病状态的方法，PI3K基因突变造成了该疾病的病理和/或症状，例如黑色素瘤、肺癌、结肠癌和其他类型肿瘤。
在另一方面，本发明涉及上述实施方案中任一项及其变体的化合物作为药物的用途。在另一方面，本发明涉及1-20中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于抑制PI3K的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及1-20中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐制备用于治疗PI3K活性造成的病理和/或症状的疾病状态的药物中的用途。
给药和药物组合物
一般地，本发明所述化合物将以治疗有效量经由任何本领域已知的普通及可接受的方式，单独或与一个或多个治疗剂合用给药。治疗有效量可以广泛变化，取决于受试者的疾病严重性、年龄和相对健康状况，所用化合物的药效以及其他本领域已知的一般技能。例如，对于肿瘤性疾病和免疫系统疾病的治疗，所需剂量将根据给药模式，待治疗的具体病症和所需效果而异。
一般地，每日剂量为0.001至100mg/kg体重时可达到满意的结果，具体来说，从约0.03至2.5mg/kg体重。较大型哺乳动物的日剂量，如人类，可从约0.5mg至约2000mg，或更具体来说，从0.5mg至1000mg，以方便的形式给药，例如，以分剂量最多每日四次或以缓释形式。合适的口服给药的单位剂量形式包含约1至50mg活性成分。
本发明所述化合物可以以药物组合物形式给药，通过任何常规途径给药；例如经肠，例如口服，例如以片剂或胶囊形式，肠胃外，例如以可注射溶液或混悬液形式；或局部给药，例如以洗剂，凝胶剂，软膏剂或乳膏剂，或者以鼻或栓剂形式。
含有本发明所述的以游离碱或药学可接受盐型的化合物与至少一种药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物，可以常规方式通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥流程来制造。例如，包含一个本发明所述化合物与至少一个药学可接受载体或稀释剂组合，可以以常规方式通过与药学可接受载体或稀释剂混合制成。用于口服的单位剂量形式包含，例如，从约0.1mg至约500mg活性物质。
在一个实施例中，药物组合物为活性成分的溶液，包含混悬剂或分散物，如等张水溶液。在仅包含活性成分或与如甘露醇的载体混合的冻干组合物的情况下，分散体或悬浮液可在使用前进行补充。药物组合物可以被灭菌和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。合适的防腐剂包括但不仅限于抗氧化剂如抗坏血酸，杀微生物剂，如山梨酸或苯甲酸。溶液或悬浮液还可以包含增粘剂，包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明胶，或增溶剂，例如吐温80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)。
悬浮液在油中可能包含作为油性成分的植物油，合成或半合成的油，常用于注射目的。实施例包括含有作为酸组分的具有8至22个碳原子，或在一些实施方案中，从12至22个碳原子的长链脂肪酸的液体脂肪酸酯。合适的液体脂肪酸酯包括但不限于月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸和亚油酸，如果需要，可以含有抗氧化剂，例如维生素E、3-胡萝卜素或3,5-二-叔丁基羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分可以具有六个碳原子，并且可以是单价或多价的，例如单-，二-或三价的醇。合适的醇组分包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其异构体、乙二醇和甘油。
其它合适的脂肪酸酯包括但不限于油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、
Figure BDA0001335993230000201
M2375(聚氧乙烯甘油)、
Figure BDA0001335993230000202
M1944CS(通过醇解杏仁油的不饱和聚乙二醇化甘油酯和含有甘油酯和聚乙二醇酯)、LABRASOLTM(通过醇解TCM制备的饱和聚乙二醇化甘油酯和包含甘油酯和聚乙二醇酯；均可从法国GaKefosse公司获得)、和/或
Figure BDA0001335993230000203
812(德国Hüls AG公司的链长为C8至C12的饱和脂肪酸甘油三酯)，以及植物油如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油或花生油。
用于口服给药的药物组合物可以通过，例如，通过将活性成分与一种或多种固体载体混合，如果需要，颗粒化所得的混合物，并通过加入另外的赋形剂加工所述混合物或颗粒，以形式片剂或片芯。
合适的载体包括但不限于填充剂，例如糖，例如乳糖、蔗糖，甘露醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，和还有粘合剂，例如淀粉，例如玉米，小麦，大米或马铃薯淀粉，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的话，崩解剂，如上述淀粉，羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，藻酸或其盐，如藻酸钠。另外的赋形剂包括流动调节剂和润滑剂，例如硅酸，滑石粉，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
可以为片剂芯提供合适的，可选肠溶的包衣，通过使用特别是，浓缩的糖溶液，其可包括阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，或者荣誉合适有机溶剂或溶剂混合物的涂层溶液，或者，对于肠溶衣，合适的纤维素制品，如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液的制备。染料或颜料可以加入片剂或片剂包衣中，例如用于标识目的或指示不同剂量的活性成分。
用于口服给药的药物组合物还可以包括硬胶囊，包括明胶或含有明胶和增塑剂，如甘油或山梨醇的软密封胶囊。硬胶囊剂可含有活性成分的颗粒的形式，例如与填充剂如玉米淀粉，粘合剂和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁，和任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮于合适的液体赋形剂如脂肪油，石蜡油或液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，向其中稳定剂和洗涤剂，例如聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯型，也可加入。
适用于直肠给药的药物组合物，例如栓剂，其包含活性成分和栓剂基质的组合。合适的栓剂基质是，例如，天然或合成的甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇或高级链烷醇。
适于胃肠外给药的药物组合物可包含水溶性形式的活性成分，例如水溶性盐或包含增加粘度的物质的含水注射悬浮液，例如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇的水溶液和/或葡聚糖，如果需要，和稳定剂。将活性成分，任选地与赋形剂，也可以是在一个冷冻干燥的形式，并且可在非肠道给药前通过加入合适的溶剂制成的溶液。使用的解决方案，例如，用于胃肠外给药，也可以用作输注溶液。注射制剂的制备通常在无菌条件下，填充进，例如，安瓿或小瓶，和密封的容器中。
本发明所述化合物可以作为唯一的活性成分，或与其它在免疫调节疗法有用的或抗肿瘤性疾病有用的药物一起给药。例如，本发明所述化合物与对上述各种疾病有效的药物组合物一起使用，例如，可以使用本发明所述化合物与环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨、吉西他滨、顺铂、卡铂、长春新碱、长春碱、依托泊苷、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、利妥昔单抗、多柔比星、吉非替尼或伊马替尼；或者也与环孢菌素、雷帕霉素、子囊霉素或它们的免疫抑制类似物，例如环孢菌素A、环孢菌素G、FK-506、西罗莫司和依维莫司，糖皮质激素，如：泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、金盐、柳氮磺吡啶、抗疟药、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸、麦考酚酸、酚酸酯和15-脱氧精胍菌素，免疫抑制单克隆抗体，例如单克隆抗体白细胞受体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、I CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD152、CD137、CD154、ICOS、LFA-1、VLA-4或它们的配体，或其它免疫调节化合物，例如CTLA41g。
本发明还提供了药物组合，例如一种药盒，其包含a)是本发明所公开的化合物，可以为游离形式或药学可接受的盐形式，和b)至少一种共同药物。该药盒可以包含其使用说明书。
实施例
化合物和/或其药学可接受的盐的合成方法有多种，在本实例中列举出的是具有代表性的方法。然而，需要指出的是，式I的化合物和/或其药学可接受的盐也可能通过其它合成路线的合成得到。
式(I)的某个化合物中，原子与其它原子之间的连接可能导致存在特殊的立体异构体(如手性中心)。合成式(I)的化合物和/或其药学可接受的盐可能产生不同异构体(对映异构体，非对映异构体)的混合物。除非特别说明是某个特定的立体构型，所列举的化合物均包括了其可能存在的不同立体异构体。
式(I)的化合物也可以制成药学可接受的酸加成盐，例如，通过将本发明化合物的游离碱的形式与药学可接受的无机或有机酸反应。或者将至少一个式(I)的化合物以游离酸的形式与药学可接受的无机或有机碱反应，将其制成药学可接受的碱加成盐。适宜于制备式(I)化合物的药学可接受盐的无机和有机的酸和碱已在本申请书的定义部分做了说明。此外，式(I)化合物盐的形式也可以通过使用起始原料或中间体的盐进行制备。
式(I)化合物的游离酸或游离碱可以通过其相应的碱加成盐或者酸加成盐制备得到。式(I)化合物的酸加成盐形式可转化成相应的游离碱，例如通过用合适的碱(如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理。式(I)化合物的碱加成盐形式可转化为相应的游离酸，例如通过用合适的酸(如盐酸等)处理。
式(I)的化合物和/或其药学可接受的盐的N-氧化物可通过本领域已知的方法制得。例如，N-氧化物可以通过将式(I)化合物的非氧化形式在接近0℃的条件下与氧化剂(如三氟过氧乙酸、过氧马来酸(permaleic acid)、过氧苯甲酸、过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸等)在惰性有机溶剂(如二氯甲烷等卤化烃)中反应得到。备择地，式(I)化合物的N-氧化物也可通过起始原料的N-氧化物制备得到。
非氧化形式的式I化合物可通过将其N-氧化物与还原剂(如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷和三溴化磷等)在0～80℃的条件下在相应的惰性有机溶剂(如乙腈、乙醇和水合二氧六环等)中反应制得。
式I化合物的保护衍生物可以通过本领域人员熟知的方法制备得到。关于保护基团的加入和去除的详细技术描述参见：T.W.Greene,Protecting Groups in OrganicSynthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,Inc.1999。
这些反应中所使用的标志和常识，图表与实例均与现行的科学文献相一致，例如，美国化学协会杂志或生物化学杂志。除非另有说明，标准的单字母或三字母的缩写通常指L型氨基酸残基。除非另有说明，所有使用的起始原料均从市场供应商购买得到，使用时并未进一步纯化。例如，在实例及整个说明书中会用到以下缩写：g(克)、mg(毫克)、L(升)、mL(毫升)、μL(微升)、psi(磅每平方英寸)、M(摩尔)、mM(毫摩尔)、i.v.(静脉注射)、Hz(赫兹)、MHz(兆赫)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、RT(环境温度)、min(分钟)、h(小时)、mp(熔点)、TLC(薄层色谱法)、Rr(保留时间)、RP(反相)、MeOH(甲醇)、i-PrOH(异丙醇)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、TFAA(三氟乙酸酐)、THF(四氢呋喃)、DMSO(二甲基亚砜)、EtOAc(乙酸乙酯)、DME(1，2-二甲醚)、DCM(二氯甲烷)、DCE(二氯乙烷)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMPU(N,N-二甲基丙烯基脲)、CDI(1,1-羰基二咪唑)、IBCF(氯甲酸异丁酯)、HOAc(乙酸)、HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)、HOBT(1-羟基苯并三氮唑)、Et2O(乙醚)、EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳亚胺盐酸盐)、BOC(叔丁氧羰基)、FMOC(9-芴基甲氧羰基)、DCC(二环己基碳二亚胺)、CBZ(卞氧羰基)、Ac(乙酰基)、atm(大气压)、TMSE(2-(三甲硅基)乙基)、TMS(三甲硅基)、TIPS(三异丙基硅烷)、TBS(叔丁基二甲硅基)、DMAP(二甲基氨基吡啶)、Me(甲基)、OMe(甲氧基)、Et(乙基)、tBu(叔丁基)、HPLC(高效液相色谱法)、BOP(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯)、TBAF(四丁基氟化铵)、mCPBA(间氯过氧苯甲酸)。
醚或Et2O均是指乙醚；盐水则是指饱和NaCl水溶液。除非另有说明，所有的温度均是指℃温度(摄氏度)，所有的反应都是在室温下的惰性氛围中反应。
1H NMR谱采用Bruker Avance 400核磁共振光谱仪记录。化学位移为以ppm表示。耦合常数均以赫兹为单位(Hz)。以分割模式描述表观多样性，并定为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(泛峰)
低分辨质谱(MS)和化合物纯度数据来自Waters ZQ液质联用色谱的单极杆系统，该系统配备有电喷雾离子检测器(ESI)，紫外探测器(220和254nm)及蒸发光散射检测器(ELSD)。薄层层析法使用的是0.25mm的硅胶板(60F-254)，5％的磷钼酸乙醇溶液，茚三酮或p-氧化苯基溶液并在紫外灯下观察。快速柱层析使用的是硅胶(230-400目，青岛海洋化工有限公司)。
合成方案
式(I)或(II)化合物和/或其药学上可接受的盐可由不同方法合成，一些示例性方法提供如下和实施例。其他合成方法可由本领域技术人员根据本发明披露的信息容易地提出。
在如下所述诸反应中可能有必要对活泼基团进行保护，以免这些活性基团参与其它不期望的反应：这些基团如羟基、氨基、亚胺基、含巯基或羧基，最终产物中含有这些基团。常用的保护基团可参考T.W.Greene and P.G.M.Wuts in"Protective Groups inOrganic Chemistry"John Wiley and Sons,1991。
本发明的所有化合物的合成方案由以下方案和实施例加以说明。所用起始原料源于市售商品或可根据已有工艺方法或者此处示例的方法制备。
下图所列的中间体根据文献得到，或根据本领域技术人员所熟知的方法合成。
如合成方案1所示，式I化合物可以根据文献或根据本领域技术人员所熟知的方法，从胺II和芳基或杂芳基卤代物III制备得到。胺II和卤代物III在碱如DIPEA的存在下，在溶剂如IPA中，或在其他文献已知的偶联条件下，发生偶联反应得到式I化合物。
Figure BDA0001335993230000241
合成方案1
作为中间体II制备方法的示例，合成方案2中描述了中间体II的一种合成方法。该方法以II-a为起始原料，II-a可以商购或根据已知方法合成。II-a和Horner试剂如(II-b)在碱(如NaH)作用下发生Wittig反应得到式II-c化合物。II-c在酸(如多聚磷酸)中加热得到吡啶酮II-d。吡啶酮II-d用NBS或NIS卤代，卤代物在金属催化作用下发生偶联反应(如Suzuki偶联)得式II-f化合物。酯II-f可以通过DIBAL-H还原，或者NaBH4/CaCl2还原及后续MnO2氧化的方式转化为醛II-h。醛II-f与格氏试剂反应得到醇II-i，式II-i结构中的羟基可通过合成方案1所示方法转化为氨基从而得到中间体II。式II-i中的羟基与试剂(如MsCl或TosCl)反应转化为离去基团，从而得到式II-j化合物。II-j的离去基团可被亲核试剂如胺或叠氮化合物取代，从而分别得到中间体II或者叠氮化合物II-k，化合物II-k可通过再与还原试剂(如Ph3P)还原反应得中间体II。叠氮化合物II-k也可以通过醇II-i和DPPA发生Mitsunobo反应制备。
Figure BDA0001335993230000261
合成方案2
合成方案3描述了一种手性拆分得到对映纯的中间体II的合成方法。胺II与对映纯O-甲基扁桃酸偶联得到式II-j的非对映异构混合物，这个混合物可以通过柱层析或重结晶分离。水解式II-j化合物中酰胺键可得到对映纯的中间体II-R和II-S。
Figure BDA0001335993230000271
合成方案3
或者，对映纯的中间体II-R和II-S还可以通过合成方案4所列方法合成。将醛II-h与(R)或(S)-叔丁基-亚磺酰胺在碱如Cs2CO3的存在下，在溶剂如DCM中发生缩合反应得到亚胺II-n，亚胺II-n与格氏试剂发生加成反应得到II-p，经稀盐酸水解得到对映纯中间体II-R和II-S。
Figure BDA0001335993230000272
合成方案4
在某些情况下，为了促进反应或避免不必要的反应产物产生，上述合成方案可根据情况调整顺序。为了使本发明被更充分地理解，提供了以下实施例。这些实施例只是示例，不应将其理解成是对本发明的限制。
实施例1
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5- 酮(1)
Figure BDA0001335993230000281
4-甲基噻唑-2-甲醛(1a)
4-甲基噻唑-2-甲醛(1a)按文献WO2011/138751,(A1)所述方法制备。
二甲基2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸酯(1b)
二甲基2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸酯(1b)按文献Eur.J.Med.Chem.2010,45:4403所述方法制备。
二甲基2-((4-甲基噻唑-2-基)亚甲基)琥珀酸酯(1c)
于0℃下，向二甲基2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸酯(1b)(0.56g,2.0mmol)的THF(10mL)溶液中加入NaH(60％,0.092g,2.4mmol)，混合物于0～5℃下搅拌1h。加入4-甲基噻唑-2-甲醛(1a)(0.25g,2.0mmol)的THF溶液(2mL)。混合物室温下搅拌3h。用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。萃取物用饱和食盐水(30mL)洗涤，并浓缩。残留物经快速硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到标题化合物二甲基2-((4-甲基噻唑-2-基)亚甲基)琥珀酸酯(1c)。MS-ESI(m/z):256[M+1]+。
甲基3-甲基-5-氧基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1d)
二甲基2-((4-甲基噻唑-2-基)亚甲基)琥珀酸酯(1c)(3.77g,14.7mmol)和PPA(50.0g)的混合物于80℃搅拌过夜。反应混合物置于250g冰上，用Na2CO3调节pH至9～10。混合物用DCM(3×100mL)萃取。萃取物用饱和食盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1～2:1)，得到标题化合物甲基3-甲基-5-氧基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1d)。MS-ESI(m/z):225[M+1]+。
甲基6-碘-3-甲基-5-氧基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1e)
向甲基3-甲基-5-氧基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1d)(1.5g,6.7mmol)的DCM(50mL)溶液中加入NIS(0.9g,4mmol)。混合物室温下搅拌3h。加入另一份NIS(0.9g,4mmol)并于室温下搅拌3h，再加入最后一部分NIS(0.2g,0.88mmol)。混合物于室温下再搅拌1h，用DCM(50mL)稀释，用饱和Na2S2O3水溶液(50mL)，饱和NaHCO3水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥。过滤并旋蒸，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1～5:1)，得到标题化合物甲基6-碘-3-甲基-5-氧基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1e)。MS-ESI(m/z):350[M+1]+。
甲基3-甲基-5-氧基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1f)
甲基6-碘-3-甲基-5-氧基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1e)(0.17g,0.5mmol)、市购苯硼酸(0.12g,1.0mmol)和Cs2CO3(0.65g,2.0mmol)在二恶烷(6mL)中的混合物脱气，加入Pd(PPh3)2Cl2(0.07g,0.1mmol)，再次脱气。在氮气保护下于85℃搅拌5h。混合物冷却至室温，并浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1～4:1)，得到标题化合物甲基3-甲基-5-氧基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1f)。MS-ESI(m/z):300[M+1]+。
3-甲基-5-氧基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(1g)
于-78℃，向甲基3-甲基-5-氧基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1f)(0.36g,1.2mmol)的DCM(15mL)溶液中加入DIBAl-H(4mL,6mmol)。混合物于-78～-60℃搅拌0.5h，-78℃下用MeOH(5mL)淬灭。加入15％NaOH水溶液，于室温下搅拌0.5h。混合物用DCM(2×50mL)萃取，萃取物用饱和食盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥。过滤并旋蒸，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1～2:1)，得到标题化合物3-甲基-5-氧基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(1g)。MS-ESI(m/z):270[M+1]+。
7-(1-羟乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1h)
于-78℃，向3-甲基-5-氧基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(1g)(0.15g,0.6mmol)的THF(10mL)溶液中加入MeMgBr(0.8mL,2.4mmol)。混合物缓慢升温至室温，于室温下搅拌1h。0℃下用饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。萃取物用饱和食盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到标题化合物7-(1-羟乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1h)。MS-ESI(m/z):286[M+1]+。
1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基 甲磺酸酯(1i)
于0℃下，向7-(1-羟乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1h)(0.065g,0.23mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TEA(0.101g,1mmol)，然后加入MsCl(0.06g,0.5mmol).混合物于室温下搅拌2h，于0℃下用水(20mL)淬灭反应。混合物用DCM(25mL)萃取，用饱和食盐水(15mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)粗品，直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z):364[M+1]+。
7-(1-胺乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1j)
于0℃下，向1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)(0.075g,0.2mmol)的IPA(5mL)溶液中持续通入NH30.5h，混合物于封管中70℃下搅拌过夜。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝20:1)，得到标题化合物7-(1-胺乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1j)。MS-ESI(m/z):285[M+1]+。
7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮 (1)
7-(1-胺乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1j)(0.02g,0.08mmol)、市购6-氯-9H-嘌呤(0.015g,0.1mmol)和DIEA(0.065g,0.5mmol)在IPA(2mL)中的混合物于封管中100℃下搅拌24h。混合物冷却至室温，浓缩。残留物用制备薄层层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝20:1)，得到标题化合物7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1)。MS-ESI(m/z):403[M+1]+.
实施例2
7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮 (2)
Figure BDA0001335993230000311
7-(1-羟基烯丙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2a)
依照7-(1-羟乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1h)的合成方法，将甲基溴化镁替换为乙烯基溴化镁，制备了标题化合物7-(1-羟基烯丙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2a)。MS-ESI(m/z):298[M+1]+。
7-(1-羟丙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2b)
7-(1-羟基烯丙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2a)(0.033g,0.11mmol)，Pd/C(10％,0.015g,)和1,4-环己二烯(0.08g,1mmol)在EtOH(2mL)中的混合物于65℃下搅拌48h。混合物冷却至室温，用硅藻土过滤。浓缩滤液，用制备薄层层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到标题化合物7-(1-羟丙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2b)。MS-ESI(m/z):300[M+1]+。
1-(3-甲基-5-氧基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)丙基甲磺酸酯(2c)
依照1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)的合成方法，将7-(1-羟乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1h)替换为7-(1-羟丙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2b)，制备了标题化合物1-(3-甲基-5-氧基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)丙基甲磺酸酯(2c)。MS-ESI(m/z):378[M+1]+。
7-(1-氨基丙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2d)
依照7-(1-胺乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1j)的合成方法，将1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)替换为1-(3-甲基-5-氧基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)丙基甲磺酸酯(2c)，制备了标题化合物7-(1-氨基丙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2d)。MS-ESI(m/z):299[M+1]+。
7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮 (2)
7-(1-氨基丙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2d)(0.015g,0.05mmol)、市购6-氯-9H-嘌呤(0.01g,0.06mmol)和DIEA(0.065g,0.5mmol)在t-BuOH(1mL)中的混合物于80℃搅拌48h。混合物冷却至室温并浓缩。残留物用制备薄层层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝10:1)，得到标题化合物7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2)。MS-ESI(m/z):417[M+1]+。
实施例3
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(3)
Figure BDA0001335993230000321
二甲基2-(吡啶-2-基亚甲基)琥珀酸酯(3a)
依照二甲基2-((4-甲基噻唑-2-基)亚甲基)琥珀酸酯(1c)的合成方法，将4-甲基噻唑-2-甲醛(1a)替换为2-吡啶甲醛，制备了标题化合物二甲基2-(吡啶-2-基亚甲基)琥珀酸酯(3a)。MS-ESI(m/z):236[M+1]+。
甲基4-氧基-4H-喹嗪-2-羧酸酯(3b)
二甲基2-(吡啶-2-基亚甲基)琥珀酸酯(3a)(2.35g,10mmol)和PTSa(0.2g)在甲苯(25mL)中的混合物于110℃搅拌7h。反应混合物冷却至室温并浓缩。残留物用DCM(100mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。残留物用石油醚/乙酸乙酯重结晶得到标题化合物甲基4-氧基-4H-喹嗪-2-羧酸酯(3b)。MS-ESI(m/z):204[M+1]+。
甲基3-碘-4-氧基-4H-喹嗪-2-羧酸酯(3c)
依照甲基6-碘-3-甲基-5-氧基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1e)的合成方法，将甲基3-甲基-5-氧基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1d)替换为甲基4-氧基-4H-喹嗪-2-羧酸酯(3b)，制备了标题化合物甲基3-碘-4-氧基-4H-喹嗪-2-羧酸酯(3c)。MS-ESI(m/z):330[M+1]+。
甲基4-氧基-3-苯基-4H-喹嗪-2-羧酸酯(3d)
依照甲基3-甲基-5-氧基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1f)的合成方法，将甲基6-碘-3-甲基-5-氧基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1e)替换为甲基3-碘-4-氧基-4H-喹嗪-2-羧酸酯(3c)，制备了标题化合物甲基4-氧基-3-苯基-4H-喹嗪-2-羧酸酯(3d)。MS-ESI(m/z):280[M+1]+。
2-(羟甲基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(3e)
向甲基4-氧基-3-苯基-4H-喹嗪-2-羧酸酯(3d)(0.20g,0.71mmol)的THF(15mL)溶液中加入CaCl2(0.10g,0.9mmol)，然后再加入NaBH4(0.60g,15mmol)。混合物于70℃下搅拌3.5h，并在0℃下用冰水(20mL)淬灭。混合物用EtOAc(2×50mL)萃取，萃取物用饱和食盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥。过滤并浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到标题化合物2-(羟甲基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(3e)。MS-ESI(m/z):252[M+1]+。
4-氧基-3-苯基-4H-喹嗪-2-甲醛(3f)
2-(羟甲基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(3e)(0.10g,0.4mmol)和MnO2(1.9g,20mmol)在二氧六环(8mL)中的混合物于90℃下搅拌2.5h。混合物用硅藻土过滤，浓缩滤液得到标题化合物4-氧基-3-苯基-4H-喹嗪-2-甲醛(3f)粗品，直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z):250[M+1]+。
2-(1-羟乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(3g)
依照7-(1-羟乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1h)的合成方法，将3-甲基-5-氧基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(1g)替换为4-氧基-3-苯基-4H-喹嗪-2-甲醛(3f)，制备了标题化合物2-(1-羟乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(3g)。MS-ESI(m/z):266[M+1]+。
1-(4-氧基-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基甲磺酸酯(3h)
依照1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)的合成方法，将7-(1-羟乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1h)替换为2-(1-羟乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(3g)，制备了标题化合物1-(4-氧基-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基甲磺酸酯(3h)。MS-ESI(m/z):344[M+1]+。
2-(1-胺乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(3i)
依照7-(1-胺乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1j)的合成方法，将1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)替换为1-(4-氧基-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基甲磺酸酯(3h)，制备了标题化合物2-(1-胺乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(3i)。MS-ESI(m/z):265[M+1]+。
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(3)
依照7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1)的合成方法，将7-(1-胺乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1j)替换为2-(1-胺乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(3i)，制备了标题化合物2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(3)。MS-ESI(m/z):383[M+1]+。
实施例4
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(4)
Figure BDA0001335993230000341
2-(1-羟丙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(4a)
依照2-(1-羟乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(3g)的合成方法，将甲基溴化镁替换为乙基溴化镁，制备了标题化合物2-(1-羟丙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(4a)。MS-ESI(m/z):280[M+1]+。
1-(4-氧基-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)丙基甲磺酸酯(4b)
依照1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)的合成方法，将7-(1-羟乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1h)替换为2-(1-羟丙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(4a)，制备了标题化合物1-(4-氧基-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)丙基甲磺酸酯(4b)。MS-ESI(m/z):358[M+1]+。
2-(1-氨基丙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(4c)
依照7-(1-胺乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1j)的合成方法，将1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)替换为1-(4-氧基-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)丙基甲磺酸酯(4b)，制备了标题化合物2-(1-氨基丙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(4c)。378[M+1]+。
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(4)
依照7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1)的合成方法，将7-(1-胺乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1j)替换为2-(1-氨基丙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(4c)，制备了标题化合物2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(4)。MS-ESI(m/z):397[M+1]+。
实施例5
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡 啶-5-酮(5)
Figure BDA0001335993230000351
甲基6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(5a)
依照甲基3-甲基-5-氧基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1f)的合成方法，将苯硼酸替换为4-氟苯基硼酸，制备了标题化合物甲基6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(5a)。MS-ESI(m/z):318[M+1]+。
6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(5b)
依照3-甲基-5-氧基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(1g)的合成方法，将甲基3-甲基-5-氧基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1f)替换为甲基6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(5a)，制备了标题化合物6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(5b)。MS-ESI(m/z):288[M+1]+。
1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸 (5c)
依照1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)的合成方法，将3-甲基-5-氧基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(1g)替换为6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(5b)，制备了标题化合物1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(5c)。MS-ESI(m/z):382[M+1]+。
7-(1-叠氮基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5d)
1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(5c)(0.266g,0.7mmol)和NaN3(0.13g,2.1mmol)在DMF(3mL)中的混合物于30℃下搅拌过夜。混合物用水(20mL)淬灭，EtOAc(2×20mL)萃取，有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥。过滤并浓缩，得到标题化合物7-(1-叠氮基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5d)粗品，直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z):329[M+1]+。
7-(1-氨基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5e)
7-(1-叠氮基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5d)和PPh3(0.57g,2.2mmol)在THF(5mL)和水(0.13g)中的混合物于40℃下搅拌过夜。浓缩混合物得到标题化合物7-(1-氨基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5e)粗品。MS-ESI(m/z):303[M+1]+。
(2R)-N-(1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙 基)-2-甲氧基-2-苯乙酰胺(5f)
(R)-2-甲氧基-2-苯乙酸(0.15g,0.9mmol)，EDCI(0.24g,1.2mmol)，HOBT(0.1g,0.9mmol)和DIPEA(0.36g,3.0mmol)在DMF(6mL)中的混合物室温下搅拌0.5h，再加入7-(1-氨基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5e)的THF(1.0mL)溶液继续常温搅拌2h。混合物用水(20mL)淬灭，EtOAc(2×20mL)萃取，有机层依次用10％柠檬酸(20mL)、饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥并旋蒸。残留物经硅胶柱层析纯化，PE/THF(2:1)洗脱得到标题化合物(2R)-N-(1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)-2-甲氧基-2-苯乙酰胺(5f-a和5f-b)。MS-ESI(m/z):451[M+1]+。
7-(1-氨基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5g)
将(2R)-N-(1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)-2-甲氧基-2-苯乙酰胺(5f-a)(0.065g,0.144mmol)的盐酸(8N,6mL)溶液在100℃下搅拌4h。冷却至室温，混合物用水(20mL)稀释，用DCM(2×20mL)萃取。水层用NaOH(2N)调节pH至11～12。用DCM:IPA＝4:1(3×30mL)萃取。萃取物用饱和食盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。得到标题化合物7-(1-氨基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5g)粗品，直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z):303[M+1]+。
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡 啶-5-酮(5)
依照7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1)的合成方法，将7-(1-胺乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1j)替换为7-(1-氨基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5g)，制备了标题化合物7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5)。MS-ESI(m/z):421[M+1]+。
实施例6
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡 啶-5-酮(6)
Figure BDA0001335993230000371
6-(4-氟苯基)-7-(1-羟丙基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(6a)
依照7-(1-羟丙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2b)的合成方法，将3-甲基-5-氧基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(1g)替换为6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(5b)，制备了标题化合物6-(4-氟苯基)-7-(1-羟丙基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(6a)。MS-ESI(m/z):316[M+1]+。
1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)丙基甲磺酸酯 (6b)
依照1-(3-甲基-5-氧基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)丙基甲磺酸酯(2c)的合成方法，将7-(1-羟基烯丙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2a)替换为6-(4-氟苯基)-7-(1-羟丙基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(6a)，制备了标题化合物1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)丙基甲磺酸酯(6b)。MS-ESI(m/z):396[M+1]+。
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡 啶-5-酮(6)
依照7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5)的合成方法，将1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(5c)替换为1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)丙基甲磺酸酯(6b)，制备了标题化合物7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(6)。MS-ESI(m/z):396[M+1]+。
表1中实施例7-11基本上按照与实施例5相同的方法，使用适当的取代噻唑是商购或根据已有的类似的合成方法合成。
表1
Figure BDA0001335993230000381
Figure BDA0001335993230000391
实施例12
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡 啶-5-酮(12)
Figure BDA0001335993230000392
(4-氯噻唑-2-基)甲醇(12a)
(4-氯噻唑-2-基)甲醇(12a)按文献WO2013149362,(A1)所述方法制备。
4-氯噻唑-2-甲醛(12b)
于0～5℃下，向(4-氯噻唑-2-基)甲醇(12a)(1.93g,12.95mmol)的DCM(20mL)溶液中加入DMP(6.04g,14.25mol)，混合物于0～5℃下搅拌2-4h。用DCM(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，Na2SO4干燥。过滤并旋蒸，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到标题化合物4-氯噻唑-2-甲醛(12b)。MS-ESI(m/z):148,150[M+1]+。
3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(12c)
依照3-甲基-5-氧基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(1g)的合成方法，将4-甲基噻唑-2-甲醛(1a)替换为4-氯噻唑-2-甲醛(12b)，制备了标题化合物3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(12c)。MS-ESI(m/z):308,310[M+1]+。
(E)-N-((3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)亚甲基)-2- 甲基丙烷-2-磺酰胺(12d)
3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(12c)(3.0g,10.0mmol)，(S)-叔丁基-丁磺酰胺(1.815g,15.0mmol)和Cs2CO3(9.61g,30.0mol)的DCM(80mL)溶液常温下搅拌2h。混合物用水洗(80mL)，有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到标题化合物(E)-N-((3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(12d)。MS-ESI(m/z):411,413[M+1]+。
N-(1-(3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)-2-甲基 丙烷-2-磺酰胺(12e)
于-78℃，向(E)-N-((3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(12d)(3.1g,7.54mmol)的THF(80mL)溶液中加入MeMgCl(20.0mL,46.5mmol)。向混合物中加入水在-78℃下搅拌1.5h。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。萃取物用饱和食盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷＝1:1)，得到标题化合物N-(1-(3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(12e)。MS-ESI(m/z):427,429[M+1]+。
7-(1-氨基乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12f)
在室温下，向N-(1-(3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(12e)(1.65g,3.8mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入con.HCl(5.0mL)并搅拌0.5h。用NH4OH(50mL)淬灭反应，用DCM(2×100mL)萃取。萃取物用饱和食盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并旋蒸得到标题化合物7-(1-氨基乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12f)粗品，直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z):323,325[M+1]+。
6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(12g)
6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(12g)按文献WO2008153947,(A1)所述方法制备。
3-氯-6-(3-氟苯基)-7-(1-((9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙 基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12h)
在N2环境下，于30℃将6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(12g)(0.75g,3.1mmol)，TBAF(6mL)和4A Ms(0.5g)的DMSO(6mL)溶液搅拌2h，向其中加入7-(1-氨基乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12f)(0.3g,1.0mmol)，该混合物于常温下搅拌5h。过滤后混合物用水(20mL)稀释，然后用EtOAc(2×50mL)萃取，有机相饱和食盐水洗涤，干燥并浓缩。残留物经硅胶快速柱层析纯化，PE/EtOAc(1:1)洗脱得到标题化合物3-氯-6-(3-氟苯基)-7-(1-((9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12h)。MS-ESI(m/z):525,527[M+1]+。
7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡 啶-5-酮(12)
向3-氯-6-(3-氟苯基)-7-(1-((9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12h)(1.33g,2.5mmol)的EtOH(15mL)/DCM(50mL)的混合溶液中加入HCl(6N,5.0mL)，混合物在常温下搅拌1h。用NH4OH(100mL)淬灭反应，用DCM(2×100mL)萃取。萃取物用饱和食盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩，乙酸乙酯重结晶提纯得到标题化合物7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12)。MS-ESI(m/z):441,443[M+1]+。
表2中实施例13-19基本上按照与实施例12相同的方法，使用适当的取代噻唑是商购或根据已有的类似的合成方法合成。
表2
Figure BDA0001335993230000421
Figure BDA0001335993230000431
实施例20
7-(((9H-嘌呤-6-基)氨基)(环丙基)甲基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5H-噻唑并[3,2- a]吡啶-5-酮(20)
Figure BDA0001335993230000432
依照7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12)的合成方法，将(S)-叔丁基-丁磺酰胺和甲基溴化镁替换为(R)-叔丁基-丁磺酰胺和环丙基基溴化镁，制备了标题化合物7-(((9H-嘌呤-6-基)氨基)(环丙基)甲基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(20)。MS-ESI(m/z):467,469[M+1]+。
表3中实施例21-23基本上按照与实施例20相同的方法，使用适当的取代噻唑是商
购或根据已有的类似的合成方法合成。
表3
Figure BDA0001335993230000433
Figure BDA0001335993230000441
实施例24
7-(((9H-嘌呤-6-基)氨基)(环丙基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡 啶-5-酮(24)
Figure BDA0001335993230000442
2-甲基-N-((3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)亚甲基)丙 基-2-磺酰胺(24a)
3-甲基-5-氧基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(1g)(0.15g,0.556mmol)，(R)-叔丁基-丁磺酰胺(0.18g,1.488mmol)和Cs2CO3(0.54g,1.657mol)的DCM(25mL)溶液40℃下搅拌过夜。混合物用水洗(25mL)，有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤旋干得到标题化合物2-甲基-N-((3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)亚甲基)丙基-2-磺酰胺(24a)粗品，直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z):373[M+1]+。
N-(环丙基(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基 丙烷-2-磺酰胺(24b)
于-78℃，向2-甲基-N-((3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)亚甲基)丙基-2-磺酰胺(24a)(0.207g,0.555mmol)的THF(15mL)溶液中加入环丙基溴化镁(5.0mL,5.0mmol)。混合物在-78℃下搅拌2h。用水淬灭反应，乙酸乙酯(2×25mL)萃取。萃取物用饱和食盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2:1)，得到标题化合物N-(环丙基(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(24b)。MS-ESI(m/z):415[M+1]+。
7-(氨基(环丙基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(24c)
依照7-(1-氨基乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12f)的合成方法，将N-(1-(3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(12e)替换为N-(环丙基(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(24b)，制备了标题化合物7-(氨基(环丙基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(24c)。MS-ESI(m/z):311[M+1]+。
7-(环丙基((9-(四氢-2H-吡喃-2-yl)-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)-3-甲基-6-苯 基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(24d)
7-(氨基(环丙基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(24c)(0.062g,0.2mmol)，6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(12g)(0.057g,0.24mmol)和DIPEA(0.103g,0.8mmol)的IPA(5mL)混合溶液在80℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温后旋干，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到标题化合物7-(环丙基((9-(四氢-2H-吡喃-2-yl)-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(24d)。MS-ESI(m/z):513[M+1]+。
7-(((9H-嘌呤-6-基)氨基)(环丙基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡 啶-5-酮(24)
依照7-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12)的合成方法，将3-氯-6-(3-氟苯基)-7-(1-((9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12h)替换为7-(环丙基((9-(四氢-2H-吡喃-2-yl)-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(24d)，制备了标题化合物7-(((9H-嘌呤-6-基)氨基)(环丙基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(24)。MS-ESI(m/z):429[M+1]+。
实施例25
7-(((9H-嘌呤-6-基)氨基)(环丙基)甲基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3, 2-a]吡啶-5-酮(25)
Figure BDA0001335993230000461
依照7-(((9H-嘌呤-6-基)氨基)(环丙基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(24)的合成方法，在Suzuki偶联这步使用3-氟苯硼酸，制备了标题化合物7-(((9H-嘌呤-6-基)氨基)(环丙基)甲基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(25)。MS-ESI(m/z):447[M+1]+。
实施例26
2-氨基-4-甲基-6-((1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基) 乙基)氨基)嘧啶-5-腈(26)
Figure BDA0001335993230000462
7-(1-氨基乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(26a)
依照7-(1-氨基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5g)的合成方法，将1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(5c)替换为1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)，制备了标题化合物7-(1-氨基乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(26a)。MS-ESI(m/z):285[M+1]+。
2-氨基-4-甲基-6-((1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基) 乙基)氨基)嘧啶-5-腈(26)
7-(1-氨基乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(26a)(0.05g,0.177mmol)，2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈(0.0357g,0.211mmol)和DIPEA(0.0795g,0.62mmol)的CH3CN(1mL)混合溶液在80℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，用水(20mL)淬灭反应，DCM(2×20mL)萃取。萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，乙酸乙酯重结晶提纯得到标题化合物2-氨基-4-甲基-6-((1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(26)。MS-ESI(m/z):417[M+1]+。
实施例27
2-氨基-4-((1-(3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙 基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-腈(27)
Figure BDA0001335993230000471
7-(1-氨基乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12f)(0.015g,0.05mmol),2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈(0.017g,0.1mmol)和TEA(0.02g,0.2mmol)的DMSO(1mL)混合溶液在85℃下搅拌1.5h。混合物冷却至室温，用水(20mL)淬灭反应，EtOAc(2×20mL)萃取。萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷＝1:2)，得到标题化合物2-氨基-4-((1-(3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-腈(27)。MS-ESI(m/z):455,457[M+1]+。
细胞增殖检测
为检测化合物对PI3K激酶的抑制作用，建立了基于SU-DHL-6细胞(ATCC编号：CRL-2959)的检测方法。本方法中，通过检测对SU-DHL-6细胞增殖的抑制作用，测定化合物对PI3K-δ的抑制作用。SU-DHL-6细胞培养于含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中。消化细胞，将细胞按30000/孔接种于96孔板，37℃，5％CO2孵育过夜。96孔板中加入不同浓度(终浓度10000、3333.3、1111.1、270.4、123.5、41.2、13.7、4.6和1.5nM)的化合物，于37℃，5％CO2孵育48小时。弃去培养基，每孔加入100μl培养基和20μl MTS。孵育2h后，每孔加入25μl10％SDS终止反应。用酶标仪测量490nm和650nm处的吸收。用GraphPad Prism 5.0计算IC50。
肿瘤细胞WSU-NHL(DSMZ编号：ACC 58)在37℃，5％CO2条件下，于含10％FBS的RPMI-1640培养基中培养。肿瘤细胞每周传代两次，用胰蛋白酶-EDTA处理。收集指数生长期细胞，计数，将细胞按5000/孔接种于96孔板。培养24小时后，96孔板中每孔加入不同浓度化合物，然后置于细胞培养箱中继续孵育48小时。孵育完成后，用Promega CellTiter-Glo发光细胞活力检测试剂盒(Promega CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability AssayKit，编号Promege 7572)测试细胞活性，用2104EnVision读板器记录每孔化学发光值。用GraphPad Prism 5.0计算IC50。
根据上述的生物学活性测试方法对制备的化合物进行测试。结果如表5所示。
表5
Figure BDA0001335993230000481
Figure BDA0001335993230000491
“/”表示未测试。
本专利中所有引用文献通过引用整体并入本专利。

Claims (10)

1.式(I)所示的化合物：
Figure FDA0002637276420000011
或其药学上可接受的盐，其中，
A-B为5-6稠合吡啶酮环系，选自：
Figure FDA0002637276420000012
其中W是嘧啶，其是未被取代的或被至少一个独立选自C1-10烷基、OR8、NR7S(O)rR8、卤素、OS(O)2R8、NR7R8、OC(O)R7、CN和NR7C(O)R8的取代基取代；
R1为苯基，其中每个苯基分别是未被取代的或被至少一个独立选自卤素的取代基取代；
R2选自甲基、乙基、异丙基和环丙基；
R3为氢；
R4为氢；
每个R5独立地选自氯、甲基和三氟甲基；
每个R7和每个R8独立地选自氢和C1-10烷基；
m独立选自0、1和2。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A-B是
Figure FDA0002637276420000013
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基，其是未被取代的或被1、2、3或4个独立选自卤素的取代基取代。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基，其是未被取代的或被氟取代。
5.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基，其是未被取代的或被氟取代。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是嘧啶，其是未被取代的或被1、2、3或4个独立选自C1-10烷基、OR8、NR7S(O)rR8、卤素、OS(O)2R8、NR7R8、OC(O)R7、CN和NR7C(O)R8的取代基取代。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是
Figure FDA0002637276420000021
8.化合物，选自：
2-氨基-4-甲基-6-((1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈、
2-氨基-4-((1-(3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-腈、
或其药学可接受的盐。
9.药物组合物，包含权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
10.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9的药物组合物在制备用于治疗细胞增殖性病症的药物中的用途。
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