CN107205928B

CN107205928B - 不稳定或难溶药物的口服投予

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Publication number: CN107205928B
Application number: CN201580060031.9A
Authority: CN
Inventors: 杨育才; 王钟靓; 许佩菁; 张立干; 郝为华; 许长山
Original assignee: Innopharmax Inc
Current assignee: Innopharmax Inc
Priority date: 2014-11-04
Filing date: 2015-11-04
Publication date: 2021-05-11
Anticipated expiration: 2035-11-04
Also published as: JP2017533239A; TW201632172A; IL252080A0; EP3215128A4; WO2016071756A1; MX2017005883A; EP3215128A1; US20220233649A1; BR112017009326A2; CA2966619C; JP6797115B2; EP3215128B1; KR102502308B1; RU2017119212A; CN107205928A; RU2017119212A3; TWI728959B; MY194945A; ES2759004T3; SG11201703593PA

Abstract

本揭露有关于一种剂型及剂型之组合，其系有用于药物的有效口服投予，该药物系因酸性和/或蛋白酶降解的原因而不适合口服投予。该剂型包含自发性微乳化递药系统(SMEDDS)，该药物系与其结合以及制酸剂。当共同投予至哺乳类动物时，该剂型得避免药物被通常存在于胃部环境中的强酸及消化酶降解，且可改善水溶性药物于胃肠道的吸收。该剂型得以被使用，以经由口服途径有效投予胰岛素，举例而言，以粉末形式且可长期储存且可以水或其他液体于投予前快速重新组成。

Description

不稳定或难溶药物的口服投予

技术领域

本发明是有关药物口服投予之领域，例如于胃肠道不稳定或难溶于胃肠道之人胰岛素。

背景技术

许多药物无效系因口服投予药于胃肠道中不稳定及对胃肠表面具低渗透性。蛋白消化酶如胃蛋白酶及强酸更导致肽及蛋白药物于胃中的不稳定性，进一步抑制该药的稳定性及疗效。此外，具低亲脂性和/或高分子量之药物通常不容易通过胃肠道的皮膜层吸收。

许多改进口服投予活性剂稳定性及生物利用度的策略已被报导。具体而言，将药物置于载体中，例如脂质体、微胶粒、纳米粒子、油包水型(w/o)或水包油包水型乳状液(w/o/w)或微乳液、或肠溶性胶囊，以保护活性化合物避免暴露于不利的化学环境(例如，低酸碱值或消化酶)。该方法有其缺点，如低药物稳定性、低载药量、无效、复杂的处理需求及高成本。

美国专利第6,191,105号揭露制备油包水(w/o)型乳状液胰岛素配方。油包水型乳状液可能因口服投与时发生相变及药物直接暴露于恶劣的胃肠环境所致之不稳定性。

美国专利第6,277,413号揭露水包油包水(w/o/w)型乳状液，其中水溶性药物被包含在内部水相。此乳状液显示出低载药量。

美国专利第5,552,156号揭露使用脂质体及微胶粒作为药物载体。备制该配方系复杂且昂贵的。

澳洲专利第2004305395号揭露口服投与及备制水溶性药物的纳米粒子组成。准备组合方式涉及冷冻干燥该纳米粒子，会增加准备成本。

美国专利申请案第13/561,105号揭露肠溶性胶囊包含阳离子纳米粒子，以避免活性物质如胰岛素的酸性降解。该揭露的胶囊制作方法复杂，包含冷冻干燥及制备肠溶性胶囊。

美国专利申请案第13/521,377号揭露于肠溶性软胶囊使用自发性微乳化递药系统(SMEDDS)口服投予胰岛素肽的组合物。胰岛素肽制备成自发性微乳化递药系统于胃中酸性环境仍然不稳定(被降解或灭活)。为克服不稳定的问题，自发性微乳化递药系统中的胰岛素肽被放置于肠溶性载体，以避免活性化合物于胃中裂解或其他降解。然而，肠溶性载体于口服投予时产生不希望发生的起效迟延。此外，每个人的胃排空时间皆不同，而此将影响胰岛素备制物之释放及透过肠道吸收的时间。该变量将导致胰岛素吸收的广泛差异，而可能导致血糖水平失控。

自发性微乳化递药系统于液体剂型有其限制，例如赋形剂胶囊之不兼容性(详参如：Mu et al.,2013,Int.J.Pharm.453(1):215-224and Kallakunta et al.,2012,Powd.Technol.221:375-382)。

美国专利申请公开案第2011/0293714号揭露一种包含极性有机溶剂及亲脂性成分之组合物，以使用于衍生化胰岛素肽之口服投予。该组合物须使用高口服剂量(840IU/kg)以降低血糖。

美国专利申请公开案第2009/0176691号揭露一种包含缓冲剂及游离型蛋白质活性剂之单相配方。此单相配方系以口服投予，于口服投予后配合缓冲剂使胃和/或肠的酸碱值缓冲至范围4-8的酸碱值。

至少经由他人所述之某些科技已有产出于口服投予后影响药物(如胰岛素)吸收之组合物(详参如：Wong,2010,J.Drug Target.18(2):79-92；Arbit et al.,2009,Diabetes Sci.Technol.3(3):562-567).。然而，申请人相信目前尚未有展现快速起效、高生物利用度、或可视需要地短期作用且特定使用于例如胰岛素之药物的口服制剂。被报导之传统口服胰岛素制剂起效缓慢(超过1.5个小时)，且作用较长(超过5个小时)。对于医生及病人而言，以方便的口服投予药物方式，便可得到药物如胰岛素的快速起效(于15分钟内开始作用)及较短的作用期间(少于5个小时)，以提供有效的血糖控制，是有利的。

本案揭露描述的组合物可克服一些先前组合物之缺点，且即便针对使用传统制剂予以口服投予会不稳定或生物利用性不足之药物，也可提供快速起效、短期作用的药物组合物。

发明内容

本案揭露一种有关口服投予亲水性药物剂型至哺乳类动物的血液之剂型。该剂型包含制酸剂，其为丸剂且足以在该剂型摄取时，提升该哺乳类动物之胃酸碱值至约至少3(更好的至少约3.4)(例如：该丸剂得以中和1-7毫克当量的胃酸)。该剂型也包含治疗有效量之该药物及界面活性剂系统之实质均质组合。该界面活性剂系统包含非离子界面活性剂。

该界面活性剂系统之特性及量被选择系足以在该组合与水溶性介质之间接触时，在适度的机械搅拌之条件下，诱导自发乳化，该条件例如发生在哺乳类动物的胃中，或于容器(如小杯子)中，其中该组合与少量水溶性介质在投予前旋转搅拌。举例而言，该选择之界面活性剂系统的特性及量被选择，足以在该混合物及9倍过量蒸馏水之间接触时，在该哺乳类动物之胃的机械搅拌特性之条件下，诱导自发乳化。(精确客观标准的选择并非必要的；举例而言，界面活性剂系统可选择足以在接触4或2倍过量蒸馏水或USP人工胃液时诱导自发乳化)更佳者，该界面活性剂系统之特性及量系被选择，以致于在该组合予与该水溶性介质之间接触时形成的乳液之平均液滴大小不大于约2000纳米(或更小，以不大于约800,500或300纳米为佳)。

于该剂型，丸剂可被包含于实质均质组合中。或者，该丸剂及混合物可存在于该剂型之不同部分，例如于不同的固体、粉末、或液体。

该剂型可用于各式亲水性药物的投予，包含于口服投予时通常生物利用度不佳之药物。该药物之实例包括胰岛素胜肽(例如：人类治疗用胰岛素如分离或合成人类胰岛素胜肽)、成长激素、建它霉素、健择注射剂、青霉素及万古霉素。

该剂型得以试剂组的型式提供，包含剂型及水溶性介质之量，其系足以溶解或悬浮该制酸剂之丸剂，以及将该混合物乳化。或者，所提供之试剂组形式包含第一剂型制酸剂之丸剂，及第二剂型包含该药物之实质均质组合及界面活性剂系统。

本案进一步揭露一种有关口服投予亲水性药物至哺乳类动物血液之方法。本方法系藉由结合治疗有效量之该药物及所描述之界面活性剂系统，混合该结合物、该水溶性介质及制酸剂丸剂以足以提升该哺乳类动物之胃酸碱值至约至少3，以产出一乳化混合物；以及随后口服投予该乳化混合物至该哺乳类动物而实施之。

于一替代方法，该药物及界面活性剂系统系予以结合，以产出结合物，该制酸剂丸剂口服投予哺乳类动物，且口服投予该结合物至该哺乳类动物系相当及时于该丸剂之投入，使该哺乳类动物之胃酸碱值于该结合物被投入时维持在至少约3。

附图说明

图1针对以链佐霉素诱发的糖尿病小鼠之随着时间的血糖水平图，以起始血糖数值的百分比值计算，该小鼠系口服投予200IU/kg胰岛素于3.78％(w/v)碳酸氢钠水溶液(NaHCO₃)(实心圆)、于磷酸盐水溶液(空心圆)、或于悬浮于碳酸氢钠水溶液(最终浓度为3.78％；三角形)之制剂1。所显示之数据系为每八只小鼠为一组之平均值及标准偏差。

图2针对以链佐霉素诱发的糖尿病小鼠之随着时间的血糖水平图，以起始血糖数值的百分比值计算，该小鼠系口服投予悬浮于不同最终浓度的碳酸氢钠溶液之200IU/kg胰岛素。最终浓度的碳酸氢钠溶液为：0.90％(实心圆)、1.80％(空心圆)、2.70％(三角形)及3.78％(空心三角形)。所显示之数据系为每八只小鼠为一组之平均值及标准偏差。

图3针对犬之随着时间的血糖水平图，以起始血糖数值的百分比值计算，该犬系口服投予悬浮于碳酸氢钠水溶液(最终浓度为3.78％；空心圆)之制剂1的150IU/kg胰岛素，或者针对未受治疗之控制组犬(实心圆)。所显示之数据系为每二只米格鲁犬为一组之平均值及标准偏差。

图4针对以链佐霉素诱发的糖尿病小鼠之随着时间的血糖水平图，以起始血糖数值的百分比值计算，该小鼠系口服投予悬浮于碳酸氢钠水溶液(最终浓度为3.78％)之制剂2的200IU/kg胰岛素。所显示之数据系为每八只小鼠为一组之平均值及标准偏差。

图5针对以链佐霉素诱发的糖尿病小鼠之随着时间的血糖水平图，以起始血糖数值的百分比值计算，该小鼠系口服投予悬浮于碳酸氢钠水溶液(最终浓度为3.78％)之制剂3的200IU/kg胰岛素。所显示之数据系为每八只小鼠为一组之平均值及标准偏差。

图6A是针对正常Wistar大鼠之随着时间的血糖水平图，以起始血糖数值的百分比值计算。图6B是针对正常Wistar大鼠之随着时间的血浆胰岛素浓度图，该大鼠系口服投予悬浮于3.00％碳酸氢钠水溶液之制剂4的200IU/kg胰岛素。所显示之数据系为每三只大鼠为一组之平均值及标准偏差。比较的数据亦显示对大鼠口服投予悬浮于3％碳酸氢钠水溶液之游离胰岛素。

图7及8针对以链佐霉素诱发的糖尿病小鼠之随着时间的血糖水平图，以起始血糖数值的百分比值计算，该小鼠系口服投予包括8％碳酸氢钠(图7)之于制剂5的50IU/kg胰岛素，或包括2.1％碳酸氢钠及0.9％氢氧化镁(图8)之于制剂6的50IU/kg胰岛素。

图9A是针对链佐霉素诱发糖尿病Wistar大鼠之随着时间的血糖水平图，以起始血糖数值的百分比值计算。图9B是针对链佐霉素诱发糖尿病Wistar大鼠之随着时间的血浆胰岛素浓度图，该大鼠系口服投予于制剂4之200IU/kg胰岛素。所显示之数据系为每三只大鼠为一组之平均值及标准偏差。

图10随着时间计算作为血糖水平的起始血糖百分比值之图，且其为对链佐霉素诱发糖尿病Wistar大鼠口服投予200IU/kg胰岛素且胰岛素在制剂7分布于水后的悬浮液内。

图11针对以链佐霉素诱发的糖尿病小鼠之随着时间的血糖水平图，以起始血糖数值的百分比值计算，该小鼠系口服投予200IU/kg胰岛素，其系于制剂8分布于水后的悬浮液内。

图12针对以链佐霉素诱发的糖尿病Wistar大鼠之随着时间的血糖水平图，以起始血糖数值的百分比值计算，该大鼠系口服投予于制剂9之的116IU/kg胰岛素。所显示之数据系为每五只大鼠为一组之平均值及标准偏差。

图13针对以链佐霉素诱发的糖尿病小鼠之随着时间的血糖水平图，以起始血糖数值的百分比值计算，该小鼠系口服投予于3.78％(w/v)碳酸氢钠水溶液中之200IU/kg胰岛素，其为新鲜制备(实心正方形)或在投予前储存于摄氏5度三个月(实心圆)。

图14针对以链佐霉素诱发的糖尿病小鼠之随着时间的血糖水平图，以起始血糖数值的百分比值计算，该小鼠口服投予200IU/kg游离胰岛素溶液(实心正方形)或此处之实施例所述的速效口服制剂胰岛素(实心圆)。

图15针对米格鲁犬之随着时间的血浆胰岛素浓度图，该犬系口服投予于制剂8之25IU/kg胰岛素，以及经皮下(SC)注射0.5IU/kg游离胰岛素。所显示之数据系为每三只实验犬为一组之平均值及标准偏差。

具体实施方式

本发明所揭露是关于一种用于药物(特别是亲水性药物)之口服制剂及剂型，该药物系难溶于酸性溶液，易感受于胃蛋白酶(pepsin)或其他的胃之蛋白酶(protease)/肽酶(peptidase)，呈现低肠胃穿透性，当口服投予时，显示非所欲的延迟起始作用(onset-of-action)，显示非所欲的长效作用(long duration-of-action)，或该等之组合者(统称为“胃内无法作用之药物”)。该口服制剂包含：i)自发性微乳化递药系统(self-(micro)emulsifying drug delivery system，SMEDDS，其包含该药物，及ii)制酸剂丸剂，其系足以在口服投予该制剂至个体(例如，人类或其他哺乳类)时，提升胃酸碱值至约至少3，最佳为3.4或更高。

自发性微乳化递药系统(SMEDDS)技术系为已知且已为人所了解(详参如：Khan etal.2012,J.Pharmacy Alt.Med.1:13-19；美国专利申请公开号2003/0022944；美国专利申请公开号2010/0273730)。自发性微乳化递药系统为一或多种相对疏水性溶剂、一或多种界面活性剂、以及药物之同性混和物(isotropic mixture)，其展现在稀释于(例如：接触)水溶液后经缓和搅拌，形成微小的微乳液(例如，微胞、微脂粒)的能力。藉由并入此等药物至SMEDDS制剂中以提升疏水性或亲水性药物之生物利用率(bioavailability)已为他人所描述。然而，当口服投予时，仅将展现非所欲的生物利用率或药物动力学之药物并入至SMEDDS，经常仍无法确实提供足够的生物利用率或药物动力学，以达医药目的。特别是针对胃内的酸性环境或者一或多种正常存在于胃中的蛋白酶或肽酶(例如，胃蛋白酶)之作用敏感之药物(意即，被降解、裂解或失活)更是如此。

于此所揭露之制剂系包括一含有药物之SMEDDS组合物及一制酸剂丸剂。这两种成分可共同口服投予至哺乳类个体(或者在相当接近之时间口服投予至个体，致使该制酸剂丸剂的制酸效果与上述含有药物之SMEDDS组合物存在于胃部的期间重迭)，以有效传递该药物穿过该胃肠管道障壁(gastrointestinal barrier)，同时减少或排除药物被胃酸及/或酵素所之降解。

本案揭露包含供口服投予哺乳类动物(如:人类)药物(较佳为亲水性药物)之剂型，该药物如以简单速放剂型(如：药丸、胶囊、颗粒、或溶液)口服投予哺乳类动物系难以被胃吸收。该剂型包含一制酸剂丸剂，于摄取该剂型后系足以提升动物胃酸碱值到至少约3。该剂型亦包含(无论为单一剂型之额外部分，或者为多片剂型之组成部分(companionpart))i)有效治疗剂量之药物ii)可适需要的，一多元醇溶剂，以及iii)一界面活性剂，其包含一非离子界面活性剂之组合。组合物系于完好混和或结合时为「实质均质」，使得对一般制药者而言外观上为均匀组合物(亦即，即便该组合物包含外观上可辨别之组份，该组份只要系均匀地分布于组合物中)。该药物之本质及量，任何多元醇溶剂及界面活性剂可被选择，使得当组合在轻微机械搅拌的条件下与水溶液相接触时，该组合将自发乳化。因此，举例而言，当组合口服投予前在杯中与水(或其他水状液体，例如饮料)旋转时，或当组合与胃中的水溶液内容物接触时，该组合会乳化，并于哺乳类动物之胃肠道产生包含药物之乳液。由于制酸剂丸剂减少胃中的酸性且因此减少胃蛋白酶的活动，于乳液中的药物的稳定性将将可提升，且药物经哺乳类动物摄入(亦即，进入哺乳类动物血流)也将获得提升。

于此所描述之制剂可防止药物在正常见于哺乳类动物之胃环境中之强酸及消化酵素存在时受到降解。上述制剂亦可改善药物在胃肠管道(GI tract)之吸收。这些制剂可提高药物的吸收率且可视需要地限定药物效用时间(例如，藉由包含一有限量的制酸剂)。在某些药物的应用范围中，以胰岛素为例，系需要快速的起始效用(例如，在投予胰岛素后15-30分钟内)，以及相对短的作用期间(例如，在投予胰岛素后，低于5小时内，较佳为低于约4小时内，落于最大活性25％)。因此，举例而言，于此所陈述之口服投予含有胰岛素的制剂可模拟皮下注射胰岛素的相对直接且短效作用期间的特性。在其他实施例中，该药物系被包含于一组合物中，由此该药物可被释出达延长的期间(如0-24小时，例如，藉由选择制剂之组份，由此该药物系缓慢传输至胃肠道液)。

于此所陈述之上述组合物之成分及方法系于以下更详细说明。

于此所叙述之组合物系用于药物之口服投予且具有两个主要成分，而上述之药物通常系难以被胃肠管道(GI tract)所吸收，上述两个主要成分可被合并为一单一剂型、封装作为含有二或多个组份之试剂组，或者各别提供予医师或患者以作为合并使用。上述组合物之两个主要成分系为“SMEDDS组合物(SMEDDS composition)”(意即微乳液浓缩物及药物可视需要地为均质的)，以及一制酸剂丸剂。上述制酸剂之丸剂系被投予至一哺乳类患者(例如，人类)以增加胃(及胃肠管道之其他任意部位)的酸碱值。该SMEDDS组合物包含药物且在接触水溶性介质时，自发乳化以产出液滴(例如，微胞(micelles))，其包含或含有药物，并有利于药物沿着GI管道传递通过细胞层(例如，胃或小肠上皮)。药物传递通过这些细胞层可进入全身血液循环(systemic blood circulation)及被传递遍及全身。

SMEDDS组合物及制酸剂丸剂之组份可作为一剂型以被投予至一个体。透过实施例，上述多个成分可以一剂型之型式进行投予，而上述剂型系包含一液体且上述两成分皆悬浮或溶解于该液体中，剂型可包含两种已混合且为单一-粉状型式之成分，或者上述剂型可包含一吸附剂(adsorbant)(如难溶之矿物粉(例如：二氧化硅颗粒))，则上述单一或两成分则吸附于吸附剂之上。或者，上述两成分可以一剂型之型式进行投予，而两成分系以分离的位置存在(例如，一双层锭剂或多隔间(multi-compartment)之胶囊，该两种成分可存在于各自的隔间)。作为另一种选择，上述两成分可以各自分离之剂型之型式进行投予，只要SMEDDS组合物在制酸剂丸剂提升胃酸碱值至约至少3以上的期间被投予。液体型式之组合物在口服投予前被制备或者粉末型式之组合物可有利于投予至难以吞咽锭剂或胶囊之病患。

SMEDDS组合物

于此所叙述之组合物及方法的重要部分系关于一种含有药物之组合物，其在与水或一水溶性介质接触时，自发乳化以形成包含该药物之液滴。因为本揭露系主要针对提升胃内无法作用之药物(例如，相较于亲水性药物而言)的传送，例如，多肽(例如，人类治疗用胰岛素(anthrotherapeutic insulins))，所形成的液滴较佳地系为微胞，其包含该药物或该药物之一部分(fraction)。这些微胞系悬浮于一水溶性介质中且上述悬浮液系被投予至一个体。或者，微胞可藉由SMEDDS组合物之投予而在胃肠管道(GI tract)形成，可视需要地(如胃部含有相对少量的液体时)伴随足够的水溶性液体(例如，溶解于水之制酸剂丸剂)，以在胃中促进乳化。在该个体之胃肠管道中，微胞促进该药物之传送通过胃肠管道细胞层(GI cell layers)，更佳地系为进入个体之血液中，据此，药物可在血液中被携带至理想的作用点(例如，在血液内，或因而被携带至离胃肠管道(GI tract)较远的身体位置)。

SMEDDS组合物系为用以投予之治疗有效量之药物及界面活性剂系统之组合。在结合药物及界面活性剂系统之前，药物可被溶解或悬浮于一水溶性液体、一多元醇溶液或两者。例如，药物及界面活性剂系统可以粉末(例如，无水或含水粉末)型式结合。界面活性剂系统包含一非离子界面活性剂(non-ionic surfactant)。界面活性剂系统之特性及量系被选择，致使SMEDDS组合物在接触水溶性介质时，在轻微机械搅拌之条件下，自发乳化，例如：在与此介质结合之后，SMEDDS组合物在容器(例如，玻璃器皿或单位剂量杯)中轻微旋转。在一具体实施例中，SMEDDS组合物系保持离散(例如，在一胶囊中之粉末或者颗粒型式的组合物，且胶囊系被整颗吞下并随后在胃肠管道内溶解)，直到个体吞下之前或之后，以及当SMEDDS组合物接触其内的液体时，SMEDDS组合物在个体的胃肠管道内乳化(例如，在一胶囊中之粉末或者颗粒型式的组合物，其被整颗吞下并随后在胃或小肠内溶解)。药物及界面活性剂系统的结合时机并不重要。在稳定性许可之下，药物与界面活性剂系统可被混合(例如，均质地)；或者，药物与界面活性剂系统可在结合此两者与制酸剂之前被立即组合(例如，藉由混合粉末型式药物及液体界面活性剂系统)，或者在结合此两者与制酸剂之同时予以组合。

SMEDDS组合物亦可包含多元醇溶剂，例如，丙三醇(甘油)、丙二醇(propyleneglycol)或聚乙二醇(polyethylene glycol)(或其他聚醚化合物)，其在其纯态(purestate)、于摄氏20度及一大气压时系为液体。举例而言，多元醇溶剂可发挥作用于协助该药物与界面活性剂系统之结合、将结合的药物/多元醇/界面活性剂系统涂布于一吸附剂(adsorbant)上或者溶解药物于水溶性介质中。包含于SMEDDS组合物之多元醇的量并不重要，可经由此领域之技术人员基于多元醇的预期使用目的而轻易地凭经验决定。举例而言，在与水溶性介质混合之前，SMEDDS组合物可包含约从0至80％之多元醇，按重量计算。在制剂中，其包含人类胰岛素作为药物，SMEDDS组合物包含按重量计算至少约40％系为理想。

SMEDDS组合物之重要特征系为至少某些液滴在该组合物及水溶性介质之间接触时而形成，上述液滴所具有之大小适用于穿过或通过胃肠管道之细胞层。液滴应具有之大小(即直径)不大于约500纳米，较佳地，不大于约300纳米，且较佳地，液滴所具有的大小至少约10纳米。液滴大小之形成系由SMEDDS组合物之组成，主要由界面活性剂系统所决定。

自发性乳化组合物之制剂系为已知之技术(详参如：Khan et al.2012,J.Pharmacy Alt.Med.1:13-19；美国专利申请公开案第2003/0022944号；美国专利申请公开案第2010/0273730后；以及其它)。具有选择的液滴大小分布之自发性乳化组合物之调制本身是成份的冲重组合及比例的常规试验，例如，所使用的界面活性剂之特性及浓度。某些程度的经验性测试系按常规执行以用于选择使用的成分之特性及浓度。

SMEDDS组合物可被制备、封装及/或投予至个体，其为实质均质组合物，可为实质均质之单相液体、实质均匀的粉末或颗粒(例如，松散之粉状、压缩至锭剂或包含于胶囊之内)，或者实质均质之乳液(例如，w/o乳液或w/o/w乳液)。当以乳液的型式时，SMEDDS组合物较佳于乳液之分散液相包含上述药物(意即在w/o乳液之水相中)。在一具体实施例中，SMEDDS组合物以粉末或颗粒混合物(可视需要性地包含制酸剂丸剂)之型式被制备、封装及/或投予，其意欲用于在口服投予前很快地(在24小时之内，最佳地，在2小时之内)或者立即与水或其他水溶性液体相混合(以促进SMEDDS组合物之乳化)。

SMEDDS组合物可用于提升穿过胃及肠膜之药物传递，例如通过已知存在于肠上皮细胞之间的紧密连接部(tight junction)。组合物可被用于提升实质具亲水性/疏水性之药物的传递，但此揭露系特别着重于相对亲水性之药物，其一般而言系受到在哺乳动物胃溶液之水溶性介质中所含有的胃酸及酵素影响。药物之实例包括胰岛素胜肽、生长激素、红血球生成素、抗体(例如，单株抗体)、抗体片段、建它霉素、健择注射剂、青霉素及万古霉素。

胰岛素胜肽代表一种特别重要的药物种类，其已知在胃液中易受到降解及/或失活。在胃的蛋白酶一族，一般称为胃蛋白酶(pepsin)，已知在正常存在于哺乳类动物的胃中之酸性(酸碱值<3.4)环境下，在特定的位置裂解胰岛素胜肽。胃蛋白酶在酸碱值约2.0时有最大活性，但在酸碱值6.5或更高时则实质失活。因此，制酸剂丸剂可被选择，以产生约大于3之胃酸碱值，较佳地，大于3.4，且更佳地甚至更高(于诱导胃酸碱值至大于6.5时，可忽略额外的益处)。胰岛素胜肽亦已知在酸性环境下会遭受到去胺基化(deamidation)。被裂解及/或去胺基化之胰岛素胜肽相较于完整地胰岛素胜肽呈现较差的药物活性，其或许可说明当胰岛素经口投予时，胰岛素用于治疗胰岛素反应失调(例如，糖尿病)之无效性。于此所说明之组合物保护胰岛素(及其他药物)免受胃酸及蛋白酶影响而失活，且亦促进胰岛素传输通过胃肠膜(GI membranes)。于此所说明之组合物及方法具有特别的利用性，在于经口投予时，提升胰岛素胜肽之生物利用率(bioavailability)。

许多的胰岛素胜肽系为已知，且于此所使用之用语系指自然存在型式之胰岛素(例如，一般且未修饰人类胰岛素，non-modified human insulin)及合成胰岛素(synthetic insulins)及类胰岛素胜肽(insulin-like peptides)(例如，这些乃藉由修饰自然存在之胰岛素或经由非生物合成路径而产生者)。胰岛素胜肽的确切特性并不重要。更佳地，胰岛素胜肽可为人类治疗用胰岛素(anthrotherapeutic insulin)，因其诱导在被投予之人类中一或多个生理效应，系相似或等同于藉由注射(如静脉(intravenous)注射、肌肉(intramuscular)注射或皮下(subcutaneous)注射)自然存在型式之胰岛素所诱导之生理效应。

并入于SMEDDS组合物之药物及任何多元醇或水溶剂之量并不重要，只要该SMEDDS保持其于接触过量水溶性液体时自发乳化之能力。当一单位剂量之SMEDDS组合物被投予至个体时，该SMEDDS组合物应包含至少足够量之药物，以对于个体具有理想的药效。在SMEDDS组合物的制造及投予之间的期间及预期储存的条件下，水溶液应被选择，以与药物兼容(意即不会造成明显的降解或失活)。在制造期间，适当量的水溶液可改善SMEDDS组合物的处理性(processability)且典型地不会超过SMEDDS组合物之约30％(w/w)，且较佳的，其占SMEDDS组合物之20％、10％(w/w)或更少。SMEDDS组合物可被大量制造且等分分配至单位剂型以适于投予至个别的个体；在此例子中，大量的SMEDDS组合物将包括上述药物之有效剂量的倍数，而每一单位剂型将包含一单一有效剂量。举例而言，大量SMEDDS组合物可被制备及封装至多个双重隔间个别剂型(例如，胶囊)之其中之一的单一隔间。

SMEDDS组合物可包含多元醇溶剂，例如一或多种丙三醇(glycerol)、丙二醇(propylene glycol)及聚乙二醇(polyethylene glycols，PEG)。其他相似之化合物(例如，其他聚醚)也可被使用。多元醇溶剂可促进药物(例如，胰岛素)在SMEDDS组合物之其他成分中溶解或悬浮，从而提升SMEDDS组合物之药物摄取诱导效果(drug-uptake-inducingeffect)。当多元醇溶剂被包含于SMEDDS组合物之中，SMEDDS组合物较佳地包含至少约5％(重量百分比，w/w)的多元醇溶剂，且较佳地不大于约50％(重量百分比，w/w)。在某些SMEDDS组合物中，组合物之适当的多元醇含量范围约为该组合物之20-30％(重量百分比，w/w)。

SMEDDS组合物包含一界面活性剂系统，其与药物及任何包含的水溶性或多元醇溶剂，产出SMEDDS组合物，当与水溶性介质接触时自发乳化。不需要精确的乳化程度或速度，但较佳地在摄氏20度，与超过9倍蒸馏水在轻柔搅拌下结合后1小时内，全部的SMEDDS组合物实质乳化(即，9份水、1份SMEDDS组合物于温度控制的烧杯中以搅拌棒以1分钟10次旋转搅拌)。上述之界面活性剂系统包含至少一非离子界面活性剂，且较佳地，包含至少一界面活性剂，系选自于由聚乙二醇化甘油酯所组成之群，该聚乙二醇化甘油酯具有至少一酰基分子部分及丙二醇脂肪酸酯。于此所使用之聚乙二醇化甘油酯(polyglycolyzedglyceride)是指单酸甘油脂(monoglyceride)、二酸甘油脂(diglycerides)及三酸甘油脂(triglycerides)之混合物，伴随聚乙二醇的单脂肪酸脂及/或双脂肪酸脂，具有亲水亲油平衡值(Hydrophilic Lipophilic Balance(HLB)values)介于包含4及19之间。该酰基分子部分系为直链-或支链烷或烯(较佳地，无多于两个烷基键结)化合物，其包含8至18个碳原子。较佳地，酰基分子部分系包含–CO–(CH₂)₇CH₃、–CO–(CH₂)₉CH₃、–CO–(CH₂)₁₁CH₃、–CO–(CH₂)₁₃CH₃,–CO–(CH₂)₇–CH＝CH–(CH₂)₇CH₃、以及–CO–(CH₂)₇–CH＝CH–CH₂–CH＝CH–(CH₂)₄CH₃。聚乙二醇化甘油酯之实施例包含油酰基聚氧甘油酯(oleoyl polyoxylglycerides)(油酰基聚氧基-6-甘油酯，如

M-1944CS)、亚油酰基聚氧甘油酯(linoleoylpolyoxylglycerides)(亚油酰基聚氧基-6甘油酯，如

M-2125CS)、辛酸癸酸聚氧甘油酯(caprylocaproyl polyoxylglycerides)(聚乙二醇-6辛酸/癸酸甘油酯，如

767)、辛酸癸酸聚氧基-8甘油酯(例如，

)、月桂酰基聚氧甘油酯(lauroyl polyoxylglycerides)(

44/14)及其混合。

此处所使用之脂肪酸丙二醇酯系指为饱和或不饱和脂肪酸丙二醇之单及双酯之混合物，较佳地，系衍生自食用油及脂肪，其系可由丙二醇及脂肪酸的直接酯化或藉由丙二醇及油(或脂肪)之转酯化而产生。当藉由转酯化反应制备时，产物可含有残留的单及双甘油酯与甘油，上述过程可再紧接藉由分子蒸馏以分离上述的单酯。脂肪酸丙二醇酯之实例包含丙二醇辛酸酯(propylene glycol monocaprylate)、丙二醇二月桂酸酯(propyleneglycol dilaurate)、丙二醇单月桂酸酯(propylene glycol monolaurate)、丙二醇二辛酸癸酸酯(propylene glycol dicaprylocaprate)、丙二醇月桂酸酯(propylene glycollaurate)、丙二醇辛酸酯(propylene glycol caprylate)。

界面活性剂系统可进一步包含一额外的界面活性剂(或一个以上)，例如选自于由聚山梨醇酯(polysorbate)、聚二醇醚共聚物(poloxamers)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(polyoxyethylene castor oil derivatives)、聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkylethers)、脂肪酸山梨醣酯(sorbitan fatty acid esters)、甘油单油酸酯(glycerylmonooleate)、甘油单亚油酸酯(glyceryl monolinoleate)、中链三酸甘油酯(medium-chain triglycerides)、聚甘油油酸酯(polyglyceryl oleate)、月桂酰基聚氧甘油酯(lauroyl polyoxylglyceride)、硬脂酰基聚氧甘油酯(stearoyl polyoxylglycerides)及其组合所组成之群者。

自发乳化组合物之制剂在技术领域中系为已知，其包含选择在此组合物中含有之界面活性剂之特性及浓度。界面活性剂之特性及浓度在界面活性剂系统并非重要，除此之外，界面活性剂系被选择以提供SMEDDS组合物具有在接触水溶性介质(可选择地，轻微搅拌)时自发乳化之能力。较佳地，界面活性剂系统形成SMEDDS组合物之约5-90％(重量百分比，w/w)，更佳地，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，且更佳地，至少约60％(例如，20-70％、40-70％或50-70％(重量百分比，w/w))。于此技术领域所已知，界面活性剂之组合系适用于提供自发乳化之能力予含有药物之制剂，且该组合系适合用于此处所述之界面活性剂系统。界面活性剂之组合可被选择，举例而言，参考它们的亲水亲油平衡值(hydrophilic-lipophilic balance(HLB)value)(参照美国专利申请公开号2003/0022944及2010/0273730(U.S.Patent Application Publication Nos.2003/0022944and 2010/0273730))。当亲水亲油平衡值(HLB)被用于选择一界面活性剂系统时，HLB的范围从约8至19被认为适合用于于此所述之组合物。

SMEDDS组合物可依任何顺序经混合其成分而被制备并有效产出一组合物，其在接触水溶性介质时自发乳化。在一合适的方法中，药物系被溶解或悬浮于水溶液中，且这溶液/悬浮液随后再与多元醇溶剂相混合，以形成实质均质单相混合物。界面活性剂系统之界面活性剂系被添加(个别地或在界面活性剂的混合之前)至上述混合物内。依据所选择之界面活性剂系统，轻微搅拌、摇动或其他搅拌可产出一第二实质均质单相混合物(例如，若包含更少量或无水或多元醇溶剂)或者多相混合物，例如一w/o乳液(w/o emulsion)或w/o/w乳液(w/o/w emulsion)(特别是若含有相对大量的水溶性溶剂)。

SMEDDS组合物可与一吸附剂(adsorbbant)相结合。吸附剂系为固体组合物，大多数时常以微小粉末之型式利用，其主要作为赋形剂(excipients)，以有利于此所述药物组合物之组成的处理。因为吸附剂趋向为自由流动之粉末或其他易处理之物质，可结合、吸收、干燥或黏附一成分或在一吸附剂之上或之内，系有利于上述物质之处理。吸附剂之使用在制药技术中系为已知。适合之吸附剂的实例包含二氧化硅(例如，二氧化硅粉末，如白烟硅)及其他矿物粉末(其乃实质不溶于水)、纤维素(例如，微晶纤维素)以及淀粉。

举例而言，SMEDDS组合物(包含药物)可被固化于微晶纤维素颗粒上(例如，藉由上述颗粒与SMEDDS组合物之接触，SMEDDS组合物包含挥发溶剂且随后某些或全部溶剂挥发)，而涂布有SMEDDS组合物之颗粒可与粉状的制酸剂结合，以产出剂型。或者，制酸剂可固化于上述颗粒上(例如，作为一外层)。作为另一种选择，SMEDDS组合物(尚未包含药物)可被涂布在颗粒上，而随后粉状药物及粉状制酸剂两者均可与颗粒混合。本领域之技术人员可意识到有许多已知之吸附剂及所述之药物组合物之其他组份的相符形式可被利用而不背离于此所述之主要内容。

SMEDDS组合物可被储存(较佳地，在一控制之温度，例如少于摄氏20度，且较佳地，于其中所存在的任何水溶液相之凝固点以上的温度，例如，摄氏4-5度)，以作为一实质均质组合(乳化与否)或其可与水溶性介质(例如，水或一制酸剂之水溶液/悬浮液)结合，以在储存之前形成乳液。在各种条件之下，干燥的或低湿度之组合物系已知呈现较佳的储存性质。所述之剂型，其中一或多个成分中系以干燥的粉末呈现(例如，涂布或黏附于一吸附剂)，可因此确保更严格的储存条件，例如在一控温下长期储存(例如，低于摄氏30度且大于摄氏零度以上)。

SMEDDS组合物可被直接投予至个体(意即，致使其将在接触个体之胃液时自发乳化)或者在投予至个体之前，其可接触水溶性介质(例如，一杯水、已溶解于此所述制酸剂的一杯水，或者有味道之饮料)(意即，在其投予至个体之前，致使SMEDDS组合物在水溶性介质中将全部或部分乳化)。

制酸剂丸剂

于此所述之组合物及方法涉及一或多种制酸剂丸剂，该制酸剂丸剂系足以于口服投予该丸剂时(意即，较佳地，不晚于3-5分钟之后)，提升接受该投予之哺乳类动物之胃酸碱值至约至少3。制酸剂之种类并非重要，且适合的实例系包含碳酸氢钠(sodiumbicarbonate)、氢氧化镁(magnesium hydroxide)、碳酸钙(calcium carbonate)以及氢氧化铝(aluminum hydroxide)。举例而言，其他适合的制酸剂则叙述于美国专利申请公开号2014/0127296(美国专利申请公开号2014/0127296)之中。在其他实施例中，制酸剂系以一型式供应且该型式作为单一丸剂且在口服投予时不会释出，但是在口服投予之后长期(例如，2-24小时)释出。长期释出之制酸剂的制备物系为已知。

选择适当的制酸剂(或混合之多种制酸剂)以及其适当量且能达到让胃酸碱值不小于约3(较佳地为不小于3.4)系在本领域通常知识者的理解范围内，且将所预期存在于个体胃中之酸的量考虑在内。举例而言，一正常且禁食的人通常预计有约1-7毫当量(milliequivalents，mEq)之胃酸在他/她的胃中。本领域之技术人员可计算需要的制酸剂量，以在所要求的期间达到所要求之个体胃中的酸碱值。

所封装及/或投予个体之制酸剂之型式并非重要。液态物的相对体积大且呈现封装或储存之困难，但其相对简单投予。固态物为体积更小且通常储架稳定，但在投予之前或者投予之后于病患体内需要水合作用及溶离。

制酸剂丸剂之量将影响胃酸碱值提升至3以上之期间。一般而言，较多量的制酸剂可在某种程度上导致较长的作用时间，至少达到这一点。在其中的相对短之作用时间对于药物而言系为理想时，在剂型中包含仅有足够的制酸剂，俾于所欲的期间提升胃酸碱值，可藉由允许胃分泌压倒制酸剂的pH提升作以降解或失活该药物，而可供以限制该药物的作用期间。

若欲延长药物免于受到胃酸影响之保护，有效于减少胃酸分泌的药物制剂可与于此所叙述的组合物一起投予(或在重迭的时间内)。

剂型

在于此所述投予至个体之组合物内的剂型的确切型式或特性并非重要。任何多种已知剂型可被使用，其包含：锭剂、胶囊、液体载体及多层/或多隔间的剂型。其他可考虑之剂型则包含：粉末、颗粒及于此内含有或附加固体材料的剂量杯，上述每一种剂型可在投予之前用于与水溶性液体组合，以为了使SMEDDS组合物乳化、悬浮或溶解制酸剂，或者两者。重要的是，药物在一段时间内系从包含SMEDDS组合物的剂型所释出且其系与制酸剂丸剂提升胃酸碱值至约3以上的时间相重迭。

在一具体实施例中，于此所述之组合物被封装作为粉状单位剂型，其中固体SMEDDS组合物(例如，粉状之SMEDDS组合物、或一具有吸附或随后干燥其上之SMEDDS组合物的吸附剂)之单位剂型形式系与药物的单位剂型(以固体型式)及制酸剂(亦为固体型式)组合。剂型之固体组份与一分装的水溶性液体(由个体所提供或分别包含于固体剂型之内)相组合，以在投予上述悬浮液至病患之前而形成一悬浮于水溶性液体之分散液、乳液或(较佳地)纳米乳液。

在另一实施例中，于此所述之组合物被封装作为单位剂型，其中单位剂量之SMEDDS组合物藉由接触已溶解制酸剂丸剂之水溶性介质而乳化；上述乳液系经口服投予至个体(例如，藉由倒入或塞入单位剂型之内含物至个体之口中，或者藉由个体吞咽整个剂型，例如，以胶囊型式之剂型)。

在另一实施例中，上述组合物系以试剂组之型式为医师及/或病患所使用，而上述试剂组包含从单位剂量的SMEDDS组合物(例如，装于胶囊之内)分别封装之单位剂量的制酸剂(例如，作为锭剂或液剂)；上述整个剂型系藉由投予单位剂量的制酸剂及单位剂量之SMEDDS组合物至病患而投用。

在另一实施例中，单位剂量的制酸剂及单位剂量之SMEDDS组合物被封装至一单一剂型之各别隔间或分层(例如，多隔间容器、一涂布或双层锭剂，或者一涂布或多隔间胶囊)，致使被个体消化之整个剂型时导致制酸剂丸剂自该剂型之隔间释出(意即，由此提升胃酸碱值至大于3)，以及导致SMEDDS组合物自该剂型之隔间释出(在胃肠管道内导致含药物之乳液的释出或形成)。

在另一实施例中，药物及制酸剂系组合并以锭剂或粉末的型式制备，且与SMEDDS组合物一起提供予病患，该SMEDDS组合物系已与水溶性液体组合(意即，致使其为悬浮的纳米-或微米-乳液之型式)。在此实施例中，上述剂型系藉由结合(或让病患结合)该锭剂或粉末与悬浮乳液(以用于于此溶解或悬浮药物及制酸剂)，而投予所产生之液体予病患。

在另一具体实施例中，剂型可为胶囊，包含SMEDDS组合物，且系涂布有可快速溶解之制酸剂丸剂。剂型可被投入一杯水中以形成制酸剂溶液(可视需要地加入调味)，且此溶液可被用于作为介质以促进个体吞咽该胶囊，或作为介质使胶囊溶解其中(由此在介质中形成一含药物之乳液)，该介质随后被个体所服用。

在此所条列之典型的实施例并非限制。任何实质用于经口投予两组合物至同一个体之剂型或方法可被使用。然而，SMEDDS组合液之投予应在一期间完成，藉此SMEDDS组合物与胃液的接触系发生在当胃液已藉由投予制酸剂丸剂而升高至高于约3以上。

组合物之使用

于此所述之组合物可用于口服投予于胃内无法作用之药物(意即，较差的胃可利用药物，例如亲水性药物)至哺乳类之血液。为了完成上述之内容，药物之治疗有效量系被溶解或悬浮于水或水溶液。已溶解或悬浮之药物系与于此所述之界面活性剂系统以及可视需要的多元醇溶剂组合。这些组份经温和混合以形成实质均质的SMEDDS组合物，其可为实质单相液体、油包水乳液(w/o emulsion)(亲水性药物趋于集中于水相)或水包油包水乳液(w/o/w emulsion)(亲水性药物趋于集中于一或多个水相)。在另一实施例中，药物与界面活性剂系统、吸附剂相组合以形成固体型式(例如，固体颗粒或粉末)之混合物，其在投予之前系与一水溶性液体(例如，水或制酸剂丸剂之悬浮液)相混合。

如于此所述，药物、任何水溶性溶剂、任何多元醇溶剂及界面活性剂系统之种类及量的选择，致使SMEDDS组合物在接触水溶性介质时，在温和机械搅拌之条件下，而自发乳化。SMEDDS组合物与水溶性介质接触是为了产生乳液(或者为了稀释已存在于SMEDDS组合物中的乳液)，而这乳液可视需要地被储存在还原温度(较佳地，在上述乳液之水相凝固点以上)。形成之乳液可口服投予至一哺乳类动物，且可连同(意即，在之前不久、在之后不久或同时投予)制酸剂丸剂进行投予，足以提升该哺乳类动物之胃酸碱值至约至少3(及较佳地为3.4以上)。

可视需要地，经由投予一剂型至个体中，其可直接释出SMEDDS组合物至胃中，可在个体之胃内形成乳液。若此剂型尚未为乳液形式，SMEDDS组合物可在个体的胃液内自发形成乳液。连同剂型同时摄取水，可提升个体胃含物含有足够的水以形成乳液之可能性。

上述SMEDDS组合物应口服投予至哺乳类动物系相当及时于该丸剂之投予，致使当从SMEDDS组合物形成之乳液停留于哺乳类动物之胃中时，该哺乳类动物之胃酸碱值保持约至少3。

糖尿病及其他疾病之治疗系经由投予胰岛素胜肽至一个体，而于此所叙述之组合物及方法被认为特别适用于上述疾病。在投予一胰岛素胜肽之后，胰岛素反应失调之有效急性治疗可需要一快速起始作用，且胰岛素胜肽的作用期间不持续超过几小时是有需要的。基于上述理由，胰岛素胜肽之注射用组成物为一般所利用，因为胰岛素胜肽于藉由其他路径(例如，口服)投予时，趋于较差的生物利用率(若在完全的生物利用率下)。如于此之讨论及实施例所指出，胰岛素胜肽可经由于此所述之其中之一制剂口服投予，可发挥极快(小于30分钟)之起始作用，且作用期间持续2-4小时。基于这些理由，于此所述之制剂可被使用于基于例行之方式输送胰岛素胜肽，或者以急性、按需要的方式输送胰岛素至有需要胰岛素治疗的个体。个体经口摄取制剂的能力，而非经注射，亦可改善投予之舒适度及容易度，鼓励病患遵行医嘱剂量规则或应急指令(emergency instruction)。

实施例

本案揭露事项于以下实施例说明之。这些实施例仅供说明目的使用，本申请不受这些实施例限制，但相反地包含所有变化，且所有变化系源自于于此所提供之教示。

实施例1

制剂

本实施例所述者系包含胰岛素之制剂。

制剂1、2及3各备制如下。

未修饰人类胰岛素(28.8IU/mg)秤重放入7毫升小瓶，并将指定量的0.05N HCl加入小瓶以溶解胰岛素。将多元醇溶剂(丙二醇、丙三醇、和/或PEG 400)加入小瓶并将内容物轻轻地搅拌以混合成份。再将三种界面活性剂加入小瓶，并轻轻搅拌内容物直到形成透明的混合物。于投予前，此透明的混合物悬浮于约160-230微升的3.78％(w/w)碳酸氢钠溶液(十倍稀释)，使其乳化。

此制剂指定名为制剂1，具有以下成分：

此制剂指定名为制剂2，具有以下成分：

此制剂指定名为制剂3，具有以下成分：

Labrasol^TM为美国Gattefosse公司的商标，其为PEG-8辛酸/癸酸甘油酯类具有一般配方R-(CH₂-CH₂O)₈-R的混合物，其中每一个-R为-CO-(CH₂)₆-CH₃或-CO-(CH₂)₈-CH₃。Lauroglycol^TMFCC为美国Gattefosse公司的商标，其为一丙二醇单月桂酸酯(C₁₅H₃₀O₃)。Tween^TM80为赛孚思化学公司的商标，其为聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸的混合物。Softigen^TM767为Sasol Olefins&Surfactants GmbH公司的商标，其为PEG-6辛酸/癸酸甘油酯类具有一般配方R-(CH₂-CH₂O)₆-R的混合物，其中每一个-R为-CO-(CH₂)₆-CH₃或-CO-(CH₂)₈-CH₃。Cremophor^TMRH40为BASF集团的商标且为氢化脂蓖麻油界面活性剂。Cremophor^TMRH 40的主要成分为丙三醇聚乙烯乙二醇羟硬脂酸，其与脂肪酸丙三醇聚乙二醇酯组成产物的疏水性部分。疏水性部分包含聚乙二醇及甘油乙氧酸(glycerolethoxylate)，其具有配方C₅₇H₁₁₀O₉(CH₂CH₂O)_n。Labrafil^TM1944CS为美国Gattefosse公司的商标，具有一般结构HO-(CH₂-CH₂O)₆-CO-(CH₂)₇-CH＝CH-(CH₂)₇-CH₃。

被视为可接受的但未于这些实验中使用的界面活性剂包含Labrafil^TMM-2125CS，其为美国Gattefosse公司的商标，具有一般结构HO-(CH₂-CH₂O)₆-CO-(CH₂)₇-CH＝CH-CH₂-CH＝CH-(CH₂)₄-CH₃，及Gelucire 44/41为美国Gattefosse公司的商标，具有一般化学式R-(CH₂-CH₂O)₃₂-R，其中-R为-CO-(CH₂)₁₀-CH₃或-CO-(CH₂)₁₂-CH₃。

制剂4的备制为于20毫升的烧杯中混合8毫克的未修饰人类胰岛素、300毫克的碳酸氢钠、100毫克的丙三醇、及600毫克的Labrasol^TM。其后，在烧杯中加入8992毫克的水后，轻轻搅拌混合的成分直到形成纳米乳液。

此制剂指定名为制剂4，具有以下成分：

成分	量(毫克)	分率％(w/w)
			胰岛素	8	0.08
碳酸氢钠	300	3
			丙三醇	100	1
Labrasol	600	6
			水	8992	89.92
总计	10000	100.0

制剂5备制如下。于20毫升的烧杯中，结合及混合8毫克的胰岛素、800毫克碳酸氢钠、100毫克的丙三醇、及600毫克的Labrasol^TM。在烧杯中加入8492毫克的水后，轻轻搅拌混合的内容物直到形成纳米乳液。

此制剂指定名为制剂5，具有以下成分：

成分	量(毫克)	分率％(w/w)
			胰岛素	8	0.08
碳酸氢钠	800	8
			丙三醇	100	1
Labrasol	600	6
			水	8492	84.92
总计	10000	100.0

制剂6备制如下。于20毫升的烧杯中结合及混合8毫克的胰岛素、210毫克的碳酸氢钠、90毫克的氢氧化镁、100毫克的丙三醇、及600毫克的Labrasol^TM。其后，在烧杯中加入8992毫克的水后，轻轻搅拌混合的成分直到形成纳米乳液。

此制剂指定名为制剂6，具有以下成分：

制剂7(粉末，于粉末形成悬浮液之后用于经口投予)之备制为逐滴地加入Labrasol^TM至装在研钵中的Aerosil^TM200。于加入后，此混合物使用相应地研杵均匀化以确保均匀分布。其后将胰岛素及碳酸氢钠粉末加入Labrasol^TM–Aerosil^TM200混合物，并混合所产生的组合物。所生的粉末通过16号筛子后(1.19毫米标称的筛孔)，于周围温度下干燥并储存供后续使用。其后，于投予前将1.158克的储存粉末与9毫升的水混合，产出水基分散液(water-based dispersion)。

此制剂指定名为制剂7，具有以下成分：

制剂8(粉末，于粉末形成悬浮液之后用于经口投予)的备制为，逐滴地加入液态

至装在研钵中的

US2(富士化学工业公司出售的粒状硅酸镁铝产品，其平均粒径约60-120微米)。于加入后，此混合物使用相应地研杵均匀化以确保均匀的分布。其后将胰岛素及碳酸氢钠粉末加入

US2混合物，并混合所产生的组合。所生的粉末通过16号筛子后，于周围室温下干燥并储存供后续使用。其后，于投予前将1.108克的该粉末与9毫升的水混合，产出水基分散液(water-based dispersion)。

此制剂指定名为制剂8，具有以下成分：

制剂9(两部分制剂)，备制如下：

A部分成分：

成分	重量
		甘露醇	277.5毫克
聚维酮K-30	7.5毫克
		碳酸氢钠	300毫克
胰岛素	8毫克

A部分(颗粒)以湿式造粒方式备制，其中所有的A部分成分秤重并通过一#20筛子。将胰岛素溶解于0.05N普通HCl后，放入装有其他A部分成分的研钵。加入胰岛素后，以研杵捣100下以均匀化混合物，确保制剂均匀分布，该颗粒使用流体化床干燥机于摄氏25度干燥30分钟。干燥颗粒通过16号筛子并储存于摄氏4度以供后续使用。

B部分成分

B部分的备制为，将

及丙三醇精确秤重，然后将这些成分悬浮于水中以形成一分散液。

制剂9的备制为，于口服投予前不久(例如，于口服投予前2个小时内)，将A部分和B部分结合。

实施例2

液滴尺寸

本制剂的优点在于，胰岛素包含在液滴的水溶性核心(其得包含微胞和/或脂质体)，其于制剂与水或水性溶剂接触时自发地形成(于轻微搅拌时选择地)。因为该液滴的大小会影响其穿过胃肠表面的能力(而因此影响包含于脂质体的药物之生物可利用性的比率及程度)，故在此分析本制剂自乳化时形成之液滴大小。

在个别样本中，将各制剂1、2、3、及4的一部份与蒸馏水500份轻轻地搅拌混合，且得以形成一分散液或乳液。所形成液滴的大小使用Zetasizer Nano ZS界面电位分析仪(Malvern仪器公司)测量。使用相同的仪器以测量这些乳液的多分散性指数(PDI)。计算多分散性指数参数定义于ISO标准文件13321:1996E及ISO 22412:2008。一份的制剂1与500份的0.1N HCl或磷酸盐缓冲液(PBS)混合，指出液滴大小通常不会大于约2000纳米，且本文所述之其他制剂的液滴大小通常不大于约800纳米。

这些实验的结果如下。

于0.1当量浓度(N)之HCl中的制剂1平均液滴大小为1822纳米。于标准磷酸盐缓冲液中的制剂1的平均液滴大小为873纳米。

实施例3

酸中和研究

制剂1以4.2％(w/w)碳酸氢纳溶液10倍稀释(亦即，一份制剂1与9份碳酸氢纳溶液混合；最后浓度3.78％)。此稀释的混和物酸碱值为8.2。0.1N HCl的酸碱值为1.2。

4.0毫升的0.1N HCl与选择量的稀释组合物混合，并测量所产生的混合溶液之酸碱值。当HCl与1.0毫升的稀释组合物结合时，所产生的酸碱值为5.64。当HCl与1.5毫升的稀释组合物混合时，所产生的酸碱值为6.27。当HCl与2.0毫升的稀释组合物混合时，所产生的酸碱值为6.48。此结果显示本文所述之制剂/制酸剂组合的酸中和效果。熟练的技术人员能选择适当的制酸剂量以中和人类及其他对象预计之胃酸量(例如：提升胃酸碱值到至少3、到至少3.4、或其他期待的酸碱值)。

实施例4

蛋白酶研究

胃蛋白酶为胃中的消化蛋白酶，于在酸碱值1和3之间时具有显著的蛋白分解活性(包含胰岛素失活活性)。以下进行的实验系在研究包含在本文所述装载有胰岛素的制剂中之胰岛素在胃蛋白酶介导失去活性的酸碱值作用。

分别地，1毫升的制剂1与9毫升的磷酸盐缓冲液以形成一分散液或乳液(本混合物的精确性并不重要，以下称「乳液」)。此乳液之酸碱值为6.9。其后将该乳液与0.5毫升的人工胃液(于500毫升的水加入1克氯化钠、3.5毫升37％氯化氢)混合，其包含于酸碱值1.4或3.4的1650个单位的胃蛋白酶(酸碱值以0.1当量浓度(N)氢氧化钠调整)。混和物并于摄氏37度培养incubated。于5、30、或90分钟后，以加入0.1N NaOH终止整分混和物的培养incubation(变更酸碱值至6-6.5的范围并因此暂停胃蛋白酶作用)。

每一分装的胰岛素之胃蛋白酶介导裂解系使用高效能液相层析法来侦测所预期的胰岛素裂解产物。于酸碱值1.4分装培养5、30或90分钟，未观察到完整胰岛素，显示胰岛素快速产生蛋白酶切割。在酸碱值3.4下培养30及90分钟(于酸碱值3.4仅培养5分钟的整份胰岛素未经过评估)之分装液中，基本上所有胰岛素系维持完整，显示酸碱值3.4足以使胃蛋白酶失活以维持胰岛素在此期间的不被切割形式。这些结果亦指出提升对象胃酸碱值至3.4(或至少至3.0)得使本制剂透过口服投予之胰岛素在胃中维持完整。

实施例5

体外肠渗透力研究

于本实施例所述之实验显示，胰岛素得运送穿越过Caco-2细胞单层，已知为排列为小肠的类似肠上皮细胞细胞层。这些实验指出本文所述之制剂有能力将亲水性药物如胰岛素穿越过肠壁。

在培养箱中，Caco-2细胞系于摄氏37±2度下培养在含有伊格尔(氏)盐(Eaglessalt)及1-麸酰胺酸并补充以15％胎牛血清、1％的非必需胺基酸、1％的抗生素–抗真菌药物之最小必须培养基(MEM)，且培养于含5％二氧化碳之大气下以模拟肠壁细胞。细胞单层在繁殖后21-28天所呈现的跨细胞上皮电阻值(transepithelial electrical resistancevalues，TEER)大于300奥姆/平方公分以使用于本研究。

在时间为零时，在细胞单层之ㄧ表面之培养基系置换为0.5毫升的溶液，该溶液含有制剂1、2、3之ㄧ者，或未混合至含有SMEDDS制剂的胰岛素。上述溶液在施用于上述细胞单层前，系以培养基作十倍稀释(意即，一份含有胰岛素之溶液及九倍缓冲液)。在上述置换后30分钟之后，在该细胞单层的底侧面(basolateral face)之胰岛素含量系以高效液相层析仪(HPLC)分析。渗透系数(permeability coefficient，Papp)系以以下方程序计算：Papp＝(dQ/dt)/(C₀×面积)，于其中dQ/dt系为线性出现率(linear appearance rate)，上述线性出现率系由相对时间(以微克/秒测量)已传输之基质数量的数据图表所获得；C₀系为一测量给药端(donor compartment)的初始浓度(以微克/毫升测量)，而"面积(area”)系为上述细胞单层之膜表面面积。

在30分钟的培养之后，并未侦测到游离的胰岛素(意即，未与含有SMEDDS组合物结合之之胰岛素)可穿过单层运输。渗透系数(Papp)值被确定为：应用于该单层之稀释制剂1为12×10^-6公分/秒；应用于该单层之稀释制剂2为16×10^-6公分/秒；应用于该单层之稀释制剂3为9×10^-6公分/秒。

这些结果显示胰岛素系以于此所述的SMEDDS制剂稀释并投予至培养的Caco-2细胞单层，显著提升胰岛素的运输穿过细胞单层。因为Caco-2细胞单层形成紧密连接部(tight junctions)且被认为系为排列于小肠内之肠内吸收细胞层(enterocyte celllayers)的适当模型，这些实验的结果系指出于此所述之剂型具有传输亲水性药物(例如，胰岛素)穿过肠道内膜的能力。

实施例6

活体内降血糖研究(In Vivo Hypoglycemic Study)系在口服投予至糖尿病小鼠、正常大鼠及健康实验犬之后利用含有胰岛素之SMEDDS结合制酸剂。

在C57BL/6JNarl(国家实验研究院)雄鼠(八周大、体重约20克)系以两次尾静脉注射链佐霉素(STZ)(第一：75mg/kg，第二：150mg/kg)以诱发糖尿病。藉由测量自尾静脉取得之血液样本的血糖浓度确认小鼠已诱发糖尿病。小鼠血糖水平高于300mg/dL即被视为确认诱发糖尿病，且有此血糖水平的小鼠(「链佐霉素诱发糖尿病小鼠」)将用于本实施例所述实验。

含有200IU/kg胰岛素之组合物以管喂法经口投予每八只共三组链佐霉素诱发糖尿病小鼠(亦即共24只小鼠)。第一组每一只接受未修饰之胰岛素，且该未修饰之胰岛素系悬浮于约160-230微升的(视动物体重而定)3.78％(w/w)碳酸氢钠制酸剂溶液。第二组每一只接受制剂1型式的胰岛素，而该制剂1型式的胰岛素系悬浮于约160-230微升磷酸盐缓冲液(PBS)。第三组接受制剂1之胰岛素，且该制剂1型式之胰岛素系悬浮于约160-230微升之3.78％(w/w)碳酸氢钠制酸剂溶液(即10倍稀释的制剂1)。于管喂第一及第三组后，胃酸碱值被预期增加至高于3.4(即于0-3分钟内)，而第二组于管喂后，胃酸碱值系被预期无重大变化。

血液样本系抽取自每一只管喂后之小鼠，并测定这些样本之血糖水平。这些血糖水平测量结果说明于图1。

第三组链佐霉素诱发糖尿病小鼠(制剂1胰岛素与制酸剂一起投予)，经口管喂后15分钟后血糖水平呈现实质下降，且持续不超过约4小时。于投予后第一个15分钟期间，与起始时间相比血糖水平下降约10％。链佐霉素诱发糖尿病小鼠之血糖水平于第一组(游离胰岛素(free insulin)+制酸剂)及第二组(不含制酸剂的制剂1胰岛素)于余下研究期间无重大变化。

50、100、及200IU/kg胰岛素系以制剂4口服投予且制剂4系以如本文所述3％碳酸氢钠稀释之，可在链佐霉素诱发糖尿病小鼠群组中观察到约略比例的剂量反应。于这些小鼠中，接受50IU/kg胰岛素者，于投予后30分钟血糖水平相较于初始水平显示出约11％最大下降；接受100IU/kg胰岛素者，于投予后血糖水平显示出约25％最大下降；接受200IU/kg胰岛素者，于投予后血糖水平显示出约45％最大下降。

在口服管喂投予于3.78％碳酸氢钠10倍稀释制剂2的链佐霉素诱发糖尿病小鼠，也能观察到类似的结果，如图4(200IU/kg的胰岛素)所示。当50IU/kg胰岛素系以制剂5之型式协同8％碳酸氢钠(参见图7)或以含有2.1％碳酸氢钠及0.9％氢氧化镁之制剂6之型式(参见图8)经口服管喂至链佐霉素诱发糖尿病小鼠，，也能观察到类似的结果。制剂3(于3.78％碳酸氢钠10倍稀释)型式之200IU/kg胰岛素经口服投予至链佐霉素诱发糖尿病小鼠，亦观察到血糖水平的降低，虽然下降相对微小(参见图5)。另一方面，经口服投予制剂4型式之200IU/kg胰岛素至链佐霉素诱发糖尿病Wistar大鼠，得观察到血糖水平降低的类似状况(参见图9A)而有提升的血液胰岛素水平(参见图9B)。

制剂7及8于投予后亦有效快速降低链佐霉素诱发糖尿病Wistar大鼠或链佐霉素诱发糖尿病小鼠的血糖水平，如图10及11。此外，投予链佐霉素诱发糖尿病Wistar大鼠的胰岛素(116IU/kg)制剂9，诱发血液胰岛素浓度增加(参见图12)，意指胰岛素由此制剂得以被有效吸收。

具有不同碳酸氢钠含量的组合物口服投予管喂链佐霉素诱发糖尿病小鼠的实验结果显示于图2。组合物的碳酸氢钠浓度在1.80-3.78％(w/w)的范围内，所取得的血糖水平差异不大，于碳酸氢纳浓度降至0.90％(w/w)时，可观察到所取得之血糖水平会有些微差异。这些结果指出，于口服投予后制酸剂的量足以立即抑制胃酸碱值至3.4(或至少至约3)，有助于经由口服途径投予胰岛素的生物利用度。减少与胰岛素一起投予的制酸剂丸剂，会限制总生物利用度且缩短胰岛素的作用期间。因此，于制剂中使用不同量的制酸剂得以滴定(或调整)胰岛素的作用期间。

如同图13所示，如组合物于投予前三个月储存在摄氏5度的条件下(与刚备制好的组合物相较)，口服投予与制酸剂混合之制剂1予链佐霉素诱发糖尿病小鼠的效力不变。这些数据指出本说明书所述之组合物适合储藏。

当于3.78％碳酸氢纳(总量50毫升)10倍稀释未修饰胰岛素(150IU/kg)制剂1口服管喂投予至健康米格鲁犬(beagle dogs)，可观察到类似结果，如图3所示。于图3，显示相较于未治疗之米格鲁犬(以实心圆表示)，经治疗之米格鲁犬(以空心圆表示)于投予后15分钟，胰岛素作用快速发生作用，且血糖水平下降。对犬的作用期间(不超过1小时)短于对小鼠的作用期间，可能因为犬的胃酸产生相较于小鼠来得多。

当于3％碳酸氢纳(总量2.5-3.3毫升)未修饰胰岛素(200IU/kg)制剂4投予正常Wistar大鼠，可得到与小鼠及狗类似的结果，如图6A说明。图6B显示于这些大鼠测量之胰岛素水平，因血液胰岛素水平提升确认有降血糖作用。

二种胰岛素制剂，其一投予米格鲁犬以测量血液胰岛素浓度。第一制剂为制剂8，如同本说明书所述，其于悬浮于液体后，经由口服途径，以每公斤25IU的量投予。第二制剂为常态胰岛素，以每公斤0.5IU悬浮液皮下注射投予。于时间0时(亦即，投予前立即)及于投予后第15、30、60、90、120、150、180及240分钟取得接受该制剂的犬之血液样本。这些研究结果如图15所示。

综上，于本实施例所述数据显示包含SMEDDS组合物的胰岛素制剂及制酸剂丸剂组合物足以提升胃酸碱值至3以上，得使胰岛素快速(亦即，于或少于15-30分钟内)被哺乳类动物个体利用，且可导致胰岛素作用期间约2-4小时。这些数据显示该制剂得有效用于投予对胃的酸性和/或蛋白水解环境敏感的亲水性药物，且该制剂得被选择以产生快速起效及有限制的作用期间。

实施例7

一短效口服胰岛素制剂，其发展系藉由使用包含未修饰胰岛素(常态胰岛素)之纳米乳液溶液。短效口服胰岛素制剂于口服投予后15分钟内开始产生生理作用，且最高的血液胰岛素水平在第30分钟发生。作用期间少于3小时。此外，口服胰岛素制剂之血糖动力反应与投予药剂是成比例的。稳定性研究显示，此胰岛素制剂之效力及药理作用于储存于摄氏5度三个月后仍为稳定的。

胰岛素因为于胃肠道蛋白降解及低渗透度的原因，通常经由胃肠以外途径投予。注射常是痛苦的，且导致病患低顺从性。相对于注射投予的不方便及不舒服，药物的口服途径系舒服且方面的投予途径。很多策略如微脂粒、纳米粒子、纳米乳液或肠溶胶囊已经报导以改善胰岛素的口服投予。至少这有些平台提供胰岛素的有效吸收。(Wong,2010,J.DrugTarget.18(2):79-92；Arbit et al.,2009,J.Diabetes Sci.Technol.3(3):562-567)。然而，这个口服制剂皆非快速作用且短期的。

现存的实验性口服胰岛素制剂有慢的起始时间(超过1.5小时)，且有长效作用时间(超过5小时)。口服投予胰岛素快速作用(于15分钟内起效)及短作用时间(少于5小时)，具有与胰岛素静脉注射投予类似效果，将提供更佳的代谢控制(Mannucci et al.,2009,Diabetes Obes.Metab.11(1):53-59)。这是因为在适当的时候投予胰岛素，将导致对应的饭后碳水化合物吸收。因此，于本实施例描述之本实验目的系在于发展快速作用短作用时间的口服胰岛素制剂以供口服投予，以提供患有糖尿病病患更佳的代谢控制。

一短效口服剂型包含常态(即未修饰)胰岛素(「胰岛素制剂」)使用于本实施例描述之研究。进行活体降血糖研究(hypoglycemia study)以研究经由口服管喂游离胰岛素(free insulin)及胰岛素制剂予链佐霉素诱发糖尿病小鼠(200IU/kg)及健康的实验犬(150IU/kg)。按比例用药(50、100、及200IU/kg的剂量)于链佐霉素诱发糖尿病小鼠的血糖动力反应亦有研究。

短效口服胰岛素制剂稳定性于本研究中亦有研究。胰岛素制剂样本储存于密封玻璃并附有螺旋盖之试管于摄氏5度三个月。于制剂中剩余的药物经分析，且活体效力亦经将胰岛素制剂投予链佐霉素诱发糖尿病小鼠评估过，并以血糖计测量血糖。

从这些研究所获得之结果现于此陈述。

链佐霉素诱发糖尿病小鼠于口服投予200IU/kg游离胰岛素之溶液(free insulinsolution)及短效口服制剂后，其血糖水平如图14。于口服管喂胰岛素制剂后，于0.5小时观察到其初始血糖值的最大降低(约45％)。作用期间少于3小时。经口服管喂游离胰岛素之溶液(free insulin solution)，血糖水平于任何时间点没有显著不同。

于短效口服制剂胰岛素投予健康实验犬的血糖降低如图3。短效口服胰岛素制剂产生于投药后0.5小时血糖水平平均降低(约25％)，相较于对照组。此发现与对高血糖小鼠的观察类似。

以下表格显示胰岛素短效口服剂型比例剂量(50、100、及200IU/kg的剂量)于血糖动力反应。于投药后0.5小时，平均血糖降低呈现线性剂量-反应关系。

剂量(IU/kg)	血糖最大降低(初始的％)
		50	11
100	25
		200	45

于储存于摄氏5度三个月的胰岛素制剂活体有效性，经过评估且指出胰岛素有101.1±0.16％维持完整且可利用(数据未显示)。经口服管喂投予糖尿病小鼠胰岛素制剂的活体(in vivo)效力经评估(结果如图13所示)。降血糖情形于使用刚备制好的制剂及储存三个月的胰岛素制剂无显著的不同。此结果确认胰岛素制剂储存于摄氏5度至少三个月的活体外(in vitro)效力。

本实施例的信息指出于本实施例说明之快速作用、短效期的口服胰岛素制剂(「胰岛素制剂」)显示药剂比例，使用胰岛素50、100及200IU/kg剂量。于活体外或活体研究均显示，胰岛素制剂储存于摄氏5度三个月不会显著丧失效力及生物效能。

于此所揭露之每一专利案、专利申请案及引用之公开信息均系作为本案之参考数据。

虽然本案所揭露之目标系有关于特别的实施例，但在不背离于此所述之本发明的实质精神及范围之下，其他实施例及变化可为本领域之技术人员所设计且系为显而易见。附加的多个请求项则包含所有实施例及其均等的变化。

Claims

1.一种用于口服投予于胃内无法作用之药物至哺乳类动物之血液的剂型，该剂型包含：

制酸剂，其为丸剂且足以在该剂型摄取时，提升该哺乳类动物之胃酸碱值至至少3；以及

治疗有效量之该药物及界面活性剂系统之实质均质组合，该界面活性剂系统包含非离子界面活性剂，该界面活性剂系统之特性及量系足以在该组合与水溶性介质之间接触时，在温和机械搅拌之条件下，诱导自发乳化，以作为自发性微乳化递药系统(SMEDDS)，

其中该药物为多肽药物。

2.如权利要求1所述的剂型，其中该界面活性剂系统之特性及量系足以在该组合物与2倍、4倍或9倍之过量蒸馏水之间接触时，在该哺乳类动物之胃的机械搅拌特性之条件下，诱导自发乳化。

3.如权利要求1所述的剂型，其中该组合包含该制酸剂。

4.如权利要求1所述的剂型，其中该制酸剂足以在该剂型摄取时，提升该哺乳类动物之胃酸碱值至至少3.4。

5.如权利要求1所述的剂型，其中该组合为第一组合物之型式且该制酸剂为第二组合物之型式。

6.如权利要求5所述的剂型，其中该第一及第二组合物存在于该剂型之不同部分。

7.如权利要求6所述的剂型，其中该第一组合物及该第二组合物为液体或固体型式。

8.如权利要求1所述的剂型，其中该界面活性剂系统之特性及量系被选择以致于在该组合与该水溶性介质之间接触时形成之乳液之平均液滴大小不大于2000纳米。

9.如权利要求8所述的剂型，其中该平均液滴大小不大于800纳米。

10.如权利要求1所述的剂型，其中

该药物选自于由胰岛素胜肽、生长激素、红血球生成素、单株抗体、及抗体片段所组成之群；或

该药物为胰岛素胜肽；或

该药物为自然存在型式的胰岛素、合成胰岛素或类胰岛素胜肽。

11.如权利要求10所述的剂型，其中该药物选自于由人类治疗用胰岛素所组成之群。

12.如权利要求11所述的剂型，其中该药物为人类胰岛素胜肽。

13.如权利要求11所述的剂型，其中该药物为亲水性药物。

14.如权利要求1所述的剂型，其中该界面活性剂系统包含至少一种界面活性剂，该至少一种界面活性剂系选自于由聚乙二醇化甘油酯所组成之群，该聚乙二醇化甘油酯具有至少一酰基部分及丙二醇脂肪酸酯。

15.如权利要求1所述的剂型，其中该组合进一步包含多元醇溶剂。

16.如权利要求15所述的剂型，其中该多元醇溶剂选自由甘油、丙二醇及聚乙二醇所组成之群。

17.如权利要求1所述的剂型，其中在该剂型摄取后，该制酸剂系足以提升该动物之胃酸碱值至至少3。

18.如权利要求1所述的剂型，其中该制酸剂选自由碳酸氢钠、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化铝及其组合所组成之群。

19.如权利要求1所述的剂型，其中该制酸剂足以中和至少1毫克当量(milliequivalent)之胃酸。

20.一种试剂组，其包含如权利要求1所述的剂型及部分之该水溶性介质，其量系足以溶解或悬浮该制酸剂，以及将该混合物乳化。

21.一种试剂组，其包含：

第一剂型，其包含制酸剂之丸剂，在该第一剂型摄取时，该制酸剂之丸剂足以提升哺乳类动物之胃酸碱值至至少3；以及

第二剂型，其包含治疗有效量之于胃内无法作用之药物及界面活性剂系统之实质均质组合，该界面活性剂系统包含非离子界面活性剂，该界面活性剂系统之特性及量系足以在该第二剂型与水溶性介质之间接触时，在温和机械搅拌之条件下，诱导自发乳化，以作为自发性微乳化递药系统(SMEDDS)，

其中该药物为多肽药物。

22.如权利要求1至19中任一项所述的剂型，其中

该药物为胰岛素胜肽；

该界面活性剂系统包含

至少一聚乙二醇化甘油酯，其具有至少一酰基分子部分及丙二醇脂肪酸酯；及

可视需要地，一或多额外的界面活性剂；

其中该组合进一步包含多元醇溶剂；及

其中制酸剂选自以下所组成之群：碳酸氢钠、氢氧化镁、碳酸钙、及氢氧化铝及其组合。

23.如权利要求22所述的剂型，其中该聚乙二醇化甘油酯选自以下所组成之群：油酰基聚氧甘油酯、亚油酰基聚氧甘油酯、辛酸癸酸聚氧甘油酯、辛酸癸酸聚氧基-8甘油酯、月桂酰基聚氧甘油酯及其组合。

24.如权利要求22所述的剂型，其中该额外的界面活性剂选自以下所组成之群：聚山梨醇酯、聚二醇醚共聚物、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯烷基醚、脂肪酸山梨醣酯、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、中链三酸甘油酯、聚甘油油酸酯、月桂酰基聚氧甘油酯、硬脂酰基聚氧甘油酯及其组合。

25.如权利要求22所述的剂型，其中该多元醇溶剂选自以下所组成之群：丙三醇、丙二醇、聚乙二醇及其组合。

26.如权利要求1至19中任一项所述的剂型，其中该剂型为多层或多隔间的剂型。

27.如权利要求1至19中任一项所述的剂型，其中该剂型为锭剂、胶囊、粉末、颗粒、溶液及/或悬浮液。

28.如权利要求1至19中任一项所述的剂型，其中该剂型为实质均质组合物。

29.如权利要求1至19中任一项所述的剂型，其中该剂型选自以下所组成之群：

(i)一种剂型，包含0.85％w/w的胰岛素胜肽、51.06％w/w的辛酸癸酸聚氧基-8甘油酯、29.78％w/w的丙二醇、12.76％w/w的0.05N盐酸、4.26％w/w的丙二醇单月桂酸酯、及1.29％w/w的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸，悬浮于3.78％w/w的碳酸氢钠；

(ii)一种剂型，包含0.80％w/w的胰岛素胜肽、48.19％w/w的聚乙二醇-6辛酸/癸酸甘油酯、28.11％w/w的丙二醇、17.67％w/w的0.05N盐酸、4.02％w/w的丙二醇单月桂酸酯、及1.20％w/w的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸，悬浮于3.78％w/w的碳酸氢钠；

(iii)一种剂型，包含0.80％w/w的胰岛素胜肽、23.80％w/w的油酰基聚氧基-6-甘油酯、5.95％w/w的丙三醇、13.90％w/w的聚乙二醇、11.95％w/w的0.05N盐酸、11.90％w/w的氢化脂蓖麻油、及31.70％w/w的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸，悬浮于3.78％w/w的碳酸氢钠；

(iv)一种剂型，包含0.08％w/w的胰岛素胜肽、6％w/w的辛酸癸酸聚氧基-8甘油酯、1％w/w的丙三醇、3％w/w的碳酸氢钠、及89.92％w/w的水；

(v)一种剂型，包含0.08％w/w的胰岛素胜肽、6％w/w的辛酸癸酸聚氧基-8甘油酯、1％w/w的丙三醇、8％w/w的碳酸氢钠、及84.92％w/w的水；

(vi)一种剂型，包含0.08％w/w的胰岛素胜肽、6％w/w的辛酸癸酸聚氧基-8甘油酯、1％w/w的丙三醇、2.1％w/w的碳酸氢钠、0.9％w/w的氢氧化镁、及89.92％w/w的水；

(vii)一种剂型，包含0.7％w/w的胰岛素胜肽、51.8％w/w的辛酸癸酸聚氧基-8甘油酯、25.9％w/w的碳酸氢钠、及21.6％w/w的吸附剂Aerosil；

(viii)一种剂型，包含0.7％w/w的胰岛素胜肽、54.2％w/w的辛酸癸酸聚氧基-8甘油酯、27.1％w/w的碳酸氢钠、及18.0％w/w的吸附剂Neusilin；

(ix)一种剂型，包含第一部分，由下列组份所组成：每8毫克的胰岛素胜肽、碳酸氢钠的含量为300毫克、甘露醇的含量为277.5毫克及聚维酮K-30的含量为7.5毫克的，以及第二部分，由下列组份所组成：每600毫克的辛酸癸酸聚氧基-8甘油酯、丙三醇的含量为100毫克、及水的含量为9000毫克。