CN107108675B - 制备地奥司明的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由橙皮苷制备地奥司明的方法。所述方法涉及在C2‑C4羧酸介质中用碘或溴将酰化橙皮苷氧化，并且随后用无机碱处理以部分中和所述酸性介质。所述方法允许获得具有低碘或溴含量的地奥司明，从而避免使用有机溶剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备地奥司明的方法，所述地奥司明是药理学活性类黄酮。
背景技术
地奥司明是分配给产品7-[[6-O-(6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-β-D- 吡喃葡萄糖基]氧基]-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃 -4-酮(CAS 520-27-4)的国际非专利名称，其具有以下化学结构：
地奥司明是可从各种植物来源获得的天然存在的类黄酮苷。
地奥司明由于其作为抗静脉曲张剂(phlebotonic)和血管保护剂的药理学活性而用于治疗中，所以其适用于(例如)治疗慢性静脉功能不全。
在工业上，地奥司明通常由类黄酮橙皮苷开始制造，所述类黄酮橙皮苷通过从柑橘类水果中提取而广泛可用。
在结构上，地奥司明与橙皮苷的不同之处仅在于苯并吡喃-4-酮中心环的碳原子2-3之间的双键，所以橙皮苷具有以下化学结构：
因此，为了从橙皮苷获得地奥司明，此单键必须被氧化成双键。
在现有技术中，已经公开了适合于在工业上实施的许多方法来将橙皮苷转化成地奥司明。这些方法中的大多数是基于使用卤素(即碘或溴)来进行氧化步骤，通常使用卤化/脱卤化氢机制来获得双键。
偶尔，在进行卤化/脱卤化氢步骤之前必须保护橙皮苷的羟基。
在此类方法中面临的主要困难之一是必须特别注意消除在所述过程中形成的碘化或溴化中间体或副产物，以便获得具有例如欧洲药典中所要求的可接受纯度水平的地奥司明，其中最大允许的碘含量是 1000ppm(0.1％)。
在迄今为止公开的方法中，碘或溴的消除总是需要碱性条件，通过用水醇碱性溶液处理或可替代地用有机碱如吗啉或吡啶处理。
因此，例如，在德国专利申请DE2602314-A1中，公开了用于制备地奥司明的方法，其中首先使用乙酸酐使橙皮苷乙酰化以保护羟基。分离所获得的乙酰化橙皮苷，并且随后通过在溶剂如乙酸乙酯、氯化乙烯或乙酸中用溴处理而氧化。最终的脱溴化氢和脱乙酰化步骤在水醇碱性溶液中进行，即通过用甲醇与氢氧化钠水溶液的混合物处理来进行。将因此获得的粗品地奥司明重结晶，例如通过将其溶解在氢氧化钠与水/甲醇/吡啶的混合物中的溶液中，并且随后用乙酸酸化以沉淀地奥司明。
在西班牙专利申请ES440427中公开了一种方法，其中也首先用乙酸酐使橙皮苷乙酰化(使用吡啶作为催化剂)，并且随后在乙酸中且在过氧化苯甲酰存在下用N-溴代琥珀酰亚胺使所述橙皮苷溴化。最终的脱溴化氢和脱乙酰化步骤也通过用水醇碱性溶液处理(使用乙醇与氢氧化钠水溶液的混合物)来进行。
或者，在意大利专利IT1150612-B中，建议使用相转移催化剂以使用更温和的条件来实现完全脱溴化氢和脱乙酰化。因此，根据此方法，首先在1,2-二氯乙烷中用溴使乙酰化橙皮苷溴化，并且使用正四丁基硫酸铵作为相转移催化剂在两相体系苯/水或甲苯/水中进行随后脱溴化氢和脱乙酰化步骤。
现有技术中公开的其他方法涉及通过未受保护的橙皮苷的卤化/ 脱卤化氢、通过在弱碱性有机溶剂(优选吡啶)中进行所述反应来制备地奥司明，如德国专利DE2740950-A1中所描述。
类似地，在比利时专利申请BE904614-A1中，公开了作为使用吡啶作为溶剂的替代方案，可使用惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜使橙皮苷碘化，但含有一定量的碱以允许消除碘。
在国际专利申请WO00/11009-A2中，公开了一种通过使橙皮苷与含有催化量的无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钙)的吡啶中的碘反应来获得具有低碘含量的地奥司明的方法。残余碘的含量仍然可通过用吗啉处理最终产物来降低。
因此，尽管现有技术中迄今提出了不同的替代方案，但是地奥司明的制备仍然具有挑战性，特别是对于获得低碘和/或溴含量的地奥司明和使用经济和工业上可行的方法而言。
具体地说，以某种方式，所有提出的方法都需要广泛使用不同的有机溶剂，并且因此所获得的地奥司明不可避免地含有残余有机溶剂，这对于其用作药物是不合乎需要的。此外，有机溶剂的工业使用总是麻烦的，因为除制造成本的增加之外，它们还涉及高环境影响以及对工人的潜在职业健康危害。
因此，开发用于制造具有高纯度、特别是具有低碘和/或溴含量的地奥司明并且避免使用有机溶剂的替代方法将是合乎需要的。
发明内容
本发明的目的是一种制备地奥司明的方法。
本发明的第二方面涉及可通过这种方法获得的地奥司明。
发明详述
在第一方面，本发明涉及一种由橙皮苷制备地奥司明的方法，所述方法包括以下步骤：
a)用C2-C4羧酸的酸酐使橙皮苷酰化；
b)在水性介质中用选自碘和溴的卤素处理在步骤a)中获得的混合物；
c)用无机碱处理在步骤b)中获得的混合物以达到在3.5-6.5范围内的pH值；
d)通过用无机碱、特别是无机碱的水溶液处理来使在步骤c)中获得的酰化地奥司明脱酰化；
其中在整个方法中未添加有机溶剂。
本发明的作者已经开发了一种新方法，所述方法出人意料地允许制造具有提高的纯度(即具有低碘和溴含量)的地奥司明而不需要在所述方法过程中使用有机溶剂。
根据本发明的方法涉及由橙皮苷制备地奥司明。橙皮苷是产品 (2S)-7-[[6-O-(6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]-5- 羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-酮(CAS 520-26-3)的通用名。橙皮苷是从柑橘类水果中获得的天然来源的产品，并且可从若干来源商购。
所述方法涉及首先制备橙皮苷的酰化衍生物，随后通过卤化/脱卤化氢机制使所述酰化衍生物氧化以获得酰化地奥司明，使所述酰化地奥司明最终脱酰化以产生地奥司明。所述方法在下式 中示意性地表示，但是所描绘的中间体优选在所述方法中不进行分离：
在所述方法的步骤a)中，橙皮苷受保护，即其羟基(OH)被转化成酰基(O-CO-C1-3烷基)。为此，橙皮苷与C2-C4羧酸的酸酐(在下文还称为C2-C4羧酸酐)反应以获得酰化橙皮苷，并且相应C2-C4羧酸被释放至反应介质中。
C2-C4羧酸酐是用于酰化橙皮苷的反应物，并且它还充当此步骤中的唯一溶剂。优选地，其以化学计算量使用，即酸酐:橙皮苷的摩尔比是约8，因此需要八个分子的C2-C4羧酸酐用于酰化存在于每个橙皮苷分子中的八个羟基，因此在此步骤中消耗基本上所使用的所有 C2-C4羧酸酐，以获得酰化橙皮苷和C2-C4羧酸。如果最终少量C2-C4羧酸酐仍然未反应，则在水性随后阶段将其水解成C2-C4羧酸。
优选地，催化剂用于步骤a)的酰化反应。催化剂优选选自乙酸钠和乙酸钾。更优选地，乙酸钾用作催化剂。
催化剂优选地以相对于橙皮苷介于0.1与1之间的摩尔比使用。
C2-C4羧酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐及其混合物。在本发明的一个优选实施方案中，使用乙酸酐。根据所述优选实施方案，获得乙酰化橙皮苷，并且将乙酸释放至反应介质中。
反应在优选介于90℃与150℃之间、更优选介于110℃与140℃之间的温度下进行。
允许反应在搅拌下进行优选介于0.25小时与6小时之间、更优选介于0.5小时与3小时之间的时间。
然后，将反应混合物优选冷却至90℃以下、优选介于30℃与90℃之间的温度。
在所述方法的步骤b)中，在不分离酰化橙皮苷的情况下将在步骤 a)中获得的反应混合物用选自碘和溴的卤素直接处理。卤素试剂优选在作为溶剂的水性介质中，特别是水中使用。
在此步骤中，通过卤化和脱卤化氢机制将酰化橙皮苷氧化为酰化地奥司明。因此，通过与分子卤素(X2)(分子碘(I2)或分子溴(Br2))反应，首先将卤素原子添加至酰基橙皮苷的3位，并且随后通过释放卤化氢 (碘化氢，HI，或溴化氢，HBr)形成双键，从而获得酰化地奥司明。
根据一个实施方案，在步骤b)中使用的卤素可以分子卤素(X2)的形式添加。优选地，卤素以化学计算量使用。
根据另一个实施方案，可使用通过氧化剂在反应介质中氧化的卤素前体(即碱金属卤化物或碱土金属卤化物)，以使得原位形成分子卤素(X2)。卤素前体可以化学计算量添加，并且氧化剂以化学计算量使用。然后原位产生化学计算量的分子卤素。
根据另一个实施方案，分子卤素以催化量使用，并且氧化剂以化学计算量使用。在此实施方案中，释放的卤化氢(经由酰化3-卤代橙皮苷的脱卤化氢)将再次被氧化为分子卤素并在反应中重新使用。
根据另一个实施方案，卤化物以催化量使用，并且氧化剂以化学计算量使用。在此实施方案中，原位产生催化量的分子卤素，并且释放的卤化氢(经由酰化3-卤代橙皮苷的脱卤化氢)将再次被氧化为分子卤素并在反应中重新使用。
如本文所用的表达“催化量”是指相对于酰化橙皮苷，0.01至0.2 摩尔。
如本文所用的表达“化学计算量”是指相对于酰化橙皮苷，0.8至 1.2摩尔，优选0.9至1.1摩尔。
当使用卤素前体时，其优选选自由以下组成的组：碘化钠(NaI)、碘化钾(KI)、碘化钙(CaI2)、碘化镁(MgI2)、溴化钠(NaBr)、溴化钾(KBr)、溴化钙(CaBr2)、溴化镁(MgBr2)及其混合物；更优选选自碘化钠、碘化钾、溴化钠和溴化钾。使用卤素前体具有以下优点：当形成双键时释放的卤化氢可被氧化剂再氧化为分子卤素，所述分子卤素可在反应中重新使用。
在本发明的一个实施方案中，在步骤b)中使用的卤素是碘(I2)。在一个更优选的实施方案中，使用选自碘化钠、碘化钾、碘化钙、碘化镁及其混合物，优选选自碘化钠、碘化钾及其混合物的卤素前体以原位形成碘。
在本发明的一个实施方案中，在步骤b)中使用的卤素是溴(Br2)。在一个更优选的实施方案中，使用选自溴化钠、溴化钾、溴化钙、溴化镁及其混合物，优选选自溴化钠、溴化钾及其混合物的卤素前体以原位形成溴。
可用于本发明的步骤b)中的氧化剂优选选自由以下组成的组：过氧化氢、过碳酸钠、过碳酸钾、过硼酸钠、过硼酸钾、高锰酸钠、高锰酸钾、重铬酸钠、重铬酸钾及其水合物。因此，例如，过碳酸钾通常可作为一水合物(K2C2O6·H2O)获得；过硼酸钠通常可以水合形式，一水合物(NaBO3·H2O)、三水合物(NaBO3·3H2O)或四水合物 (NaBO3·4H2O)获得；过硼酸钾通常可以一水合物形式(2KBO3·H2O)获得；高锰酸钠通常可以水合形式，一水合物(NaMnO4·H2O)或三水合物(NaMnO4·3H2O)获得；并且重铬酸钠通常可作为二水合物(Na2Cr2O7·2H2O)获得；所以对于步骤b)，它们全部都是合适的氧化剂水合形式。过碳酸钠(Na2CO3·3/2H2O2)是碳酸钠和过氧化氢的加合物。
氧化剂优选以相对于酰化橙皮苷1-1.5摩尔当量的量使用。
在本发明的一个优选实施方案中，步骤b)的氧化剂是过氧化氢。
当氧化剂是过氧化氢时，其优选作为水溶液添加，更优选具有在 3％-50％范围内、更优选在4％-30％范围内的浓度，其中所述百分比是按重量计(w/w)。
在本发明的另一个优选实施方案中，步骤b)的氧化剂选自过碳酸钠、过碳酸钾、过硼酸钠、过硼酸钾及其水合物，优选选自过硼酸钠、过硼酸钾及其水合物，更优选氧化剂是过硼酸钠或其水合物。
优选地，在步骤b)中还与氧化剂和卤素一起添加强无机酸。强无机酸优选选自盐酸、硝酸或硫酸。硫酸是优选的。强无机酸优选以相对于酰化橙皮苷0.001-0.01范围内的摩尔比使用。
步骤b)的反应优选在回流条件下进行。
在所述方法的步骤c)中，将在步骤b)中获得的反应混合物用无机碱处理以达到在3.5-6.5范围内的pH值。无机碱可以固体形式或作为水溶液添加至水性反应混合物。
步骤c)中的无机碱优选选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐，优选选自由以下组成的组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、其水合物及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，步骤c)的无机碱选自由以下组成的组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁及其混合物，优选选自氢氧化钠、氢氧化钾及其混合物，并且更优选是氢氧化钾。
在本发明的另一个实施方案中，步骤c)的无机碱选自由以下组成的组：碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、其水合物及其混合物，优选选自碳酸钠、碳酸钾、其水合物及其混合物，更优选是碳酸钠或其水合物。
在步骤c)中，将在步骤b)中获得的反应混合物的强酸性介质部分中和，直到达到介于3.5与6.5之间、优选介于4.0与6.0之间、且更优选介于4.5与5.5之间的pH。
所述处理在优选介于90℃与125℃之间、更优选介于100℃与 120℃之间的温度下进行优选介于0.5与10小时之间、更优选介于1 与8小时之间的时间。
据发现通过在氧化步骤b)之后使用用无机碱的这种处理直到达到指定pH值，在所述方法的此阶段获得的酰化地奥司明具有非常低的卤素含量(溴或碘，取决于在氧化步骤b)中使用的卤素)，即小于 1000ppm。以这种方式，本发明的方法提供仍然在酸性条件下地奥司明的有效脱卤(脱溴或脱碘)。
这一事实是出人意料的，因为在现有技术中，公开了为了实现完全脱卤化氢且为了将碘或溴含量减少至可接受的水平，必须具有碱性条件(通过用水醇碱性溶液或用有机碱性溶剂如吗啉或吡啶处理)。
本发明的方法避免这些涉及使用有机溶剂的随后碱处理。
本方法的步骤c)涉及用无机碱处理直到达到指定pH值，被认为是实现酰化地奥司明的完全脱卤的关键。
实际上，据发现在步骤b)之后，所获得的酰化地奥司明的碘或溴含量是约5％(其不可接受地高)，并且是剩余卤化中间体和/或卤化副产物的结果。
出人意料地，在步骤c)之后，酰化地奥司明具有的碘或溴含量小于0.1％。
根据欧洲药典8.3版中公开的方法2.2.36(使用离子选择性电极进行的离子浓度的电位测定)和2.5.10(氧瓶法)，在氧燃烧后通过电位测定法测定卤素含量。
最后，在步骤d)中，通过用水性无机碱处理来使酰化地奥司明脱酰化。
步骤d)中的无机碱可以固体形式或作为水溶液使用。无机碱优选选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐，优选选自由以下组成的组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、其水合物及其混合物；更优选选自由以下组成的组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁及其混合物，更优选选自氢氧化钠和氢氧化钾及其混合物，且更优选是氢氧化钠。
在步骤d)中添加无机碱后，反应介质的pH优选大于11，更优选大于12，且更优选大于13。
随后可通过向反应介质中添加无机酸来分离地奥司明，因此地奥司明沉淀并可通过过滤回收。无机酸优选是硫酸。在添加无机酸后的反应介质的pH优选介于6.5与8.5之间，更优选介于7.0与8.0之间。
以上针对步骤a)、b)、c)和d)中的每个公开的所有具体实施方案和优选选项可独立地与其他步骤的所有具体实施方案和优选选项组合。因此，本发明包括以上针对那些步骤中的每个描述的具体实施方案和优选选项的所有可能的组合。
在一个优选实施方案中，本发明涉及一种由橙皮苷制备地奥司明的方法，所述方法包括以下步骤：
a)用C2-C4羧酸酐、优选用乙酸酐使橙皮苷酰化；
b)用过氧化氢和选自分子碘(I2)、碘化钠、碘化钾、碘化钙、碘化镁及其混合物，优选选自碘化钠、碘化钾及其混合物，且更优选碘化钠的碘化合物(特别是以催化量)处理在步骤a)中获得的混合物；
c)用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁及其混合物，优选选自氢氧化钠、氢氧化钾及其混合物，更优选氢氧化钾的无机碱处理在步骤b)中获得的混合物以达到在3.5-6.5范围内、优选在 4.0-6.0范围内、更优选在4.5-5.5范围内的pH值；
d)通过用无机碱处理，优选用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁，优选选自氢氧化钠和氢氧化钾的无机碱的水溶液处理来使在步骤c)中获得的酰化地奥司明脱酰化；
其中在整个方法中未添加有机溶剂。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及一种由橙皮苷制备地奥司明的方法，所述方法包括以下步骤：
a)用C2-C4羧酸酐、优选用乙酸酐使橙皮苷酰化；
b)用过氧化氢和选自分子溴(Br2)、溴化钠、溴化钾、溴化钙、溴化镁及其混合物，优选选自溴化钠、溴化钾及其混合物的溴化合物 (特别是以催化量)处理在步骤a)中获得的混合物；
c)用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁及其混合物，优选选自氢氧化钠、氢氧化钾及其混合物，更优选氢氧化钾的无机碱处理在步骤b)中获得的混合物以达到在3.5-6.5范围内、优选在 4.0-6.0范围内、更优选在4.5-5.5范围内的pH值；
d)通过用无机碱处理，优选用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁，优选选自氢氧化钠和氢氧化钾的无机碱的水溶液处理来使在步骤c)中获得的酰化地奥司明脱酰化；
其中在整个方法中未添加有机溶剂。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及一种由橙皮苷制备地奥司明的方法，所述方法包括以下步骤：
a)用C2-C4羧酸酐、优选用乙酸酐使橙皮苷酰化；
b)用选自过碳酸钠、过碳酸钾、过硼酸钠、过硼酸钾及其水合物，优选选自过硼酸钠、过硼酸钾及其水合物的氧化剂(更优选所述氧化剂是过硼酸钠或其水合物)，以及选自分子碘(I2)、碘化钠、碘化钾、碘化钙、碘化镁及其混合物，优选选自碘化钠、碘化钾及其混合物且更优选碘化钠的碘化合物(特别是以催化量)处理在步骤a)中获得的混合物；
c)用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁及其混合物，优选选自氢氧化钠、氢氧化钾及其混合物，更优选氢氧化钾的无机碱处理在步骤b)中获得的混合物以达到在3.5-6.5范围内、优选在 4.0-6.0范围内、更优选在4.5-5.5范围内的pH值；
d)通过用无机碱处理，优选用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁，优选选自氢氧化钠和氢氧化钾的无机碱的水溶液处理来使在步骤c)中获得的酰化地奥司明脱酰化；
其中在整个方法中未添加有机溶剂。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及一种由橙皮苷制备地奥司明的方法，所述方法包括以下步骤：
a)用C2-C4羧酸酐、优选用乙酸酐使橙皮苷酰化；
b)用选自过碳酸钠、过碳酸钾、过硼酸钠、过硼酸钾及其水合物，优选选自过硼酸钠、过硼酸钾及其水合物的氧化剂(更优选所述氧化剂是过硼酸钠或其水合物)，以及选自分子溴(Br2)、溴化钠、溴化钾、溴化钙、溴化镁及其混合物，优选选自溴化钠、溴化钾及其混合物的溴化合物(特别是以催化量)处理在步骤a)中获得的混合物；
c)用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁及其混合物，优选选自氢氧化钠、氢氧化钾及其混合物，更优选氢氧化钾的无机碱处理在步骤b)中获得的混合物以达到在3.5-6.5范围内、优选在 4.0-6.0范围内、更优选在4.5-5.5范围内的pH值；
d)通过用无机碱处理，优选用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁，优选选自氢氧化钠和氢氧化钾的无机碱的水溶液处理来使在步骤c)中获得的酰化地奥司明脱酰化；
其中在整个方法中未添加有机溶剂。
在一个优选实施方案中，本发明涉及一种由橙皮苷制备地奥司明的方法，所述方法包括以下步骤：
a)用C2-C4羧酸酐、优选用乙酸酐使橙皮苷酰化；
b)用过氧化氢和选自分子碘(I2)、碘化钠、碘化钾、碘化钙、碘化镁及其混合物，优选选自碘化钠、碘化钾及其混合物，且更优选碘化钠的碘化合物(特别是以催化量)处理在步骤a)中获得的混合物；
c)用选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、其水合物及其混合物，优选选自碳酸钠、碳酸钾、其水合物及其混合物，更优选碳酸钠或其水合物的无机碱处理在步骤b)中获得的混合物以达到在 3.5-6.5范围内、优选在4.0-6.0范围内、更优选在4.5-5.5范围内的pH值；
d)通过用无机碱处理，优选用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁，优选选自氢氧化钠和氢氧化钾的无机碱的水溶液处理来使在步骤c)中获得的酰化地奥司明脱酰化；
其中在整个方法中未添加有机溶剂。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及一种由橙皮苷制备地奥司明的方法，所述方法包括以下步骤：
a)用C2-C4羧酸酐、优选用乙酸酐使橙皮苷酰化；
b)用过氧化氢和选自分子溴(Br2)、溴化钠、溴化钾、溴化钙、溴化镁及其混合物，优选选自溴化钠、溴化钾及其混合物的溴化合物 (特别是以催化量)处理在步骤a)中获得的混合物；
c)用选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、其水合物及其混合物，优选选自碳酸钠、碳酸钾、其水合物及其混合物，更优选碳酸钠或其水合物的无机碱处理在步骤b)中获得的混合物以达到在3.5-6.5范围内、优选在4.0-6.0范围内、更优选在4.5-5.5范围内的pH值；
d)通过用无机碱处理，优选用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁，优选选自氢氧化钠和氢氧化钾的无机碱的水溶液处理来使在步骤c)中获得的酰化地奥司明脱酰化；
其中在整个方法中未添加有机溶剂。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及一种由橙皮苷制备地奥司明的方法，所述方法包括以下步骤：
a)用C2-C4羧酸酐、优选用乙酸酐使橙皮苷酰化；
b)用选自过碳酸钠、过碳酸钾、过硼酸钠、过硼酸钾及其水合物，优选选自过硼酸钠、过硼酸钾及其水合物的氧化剂(更优选所述氧化剂是过硼酸钠或其水合物)，以及选自分子碘(I2)、碘化钠、碘化钾、碘化钙、碘化镁及其混合物，优选选自碘化钠、碘化钾及其混合物且更优选碘化钠的碘化合物(特别是以催化量)处理在步骤a)中获得的混合物；
c)用选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、其水合物及其混合物，优选选自碳酸钠、碳酸钾、其水合物及其混合物，更优选碳酸钠或其水合物的无机碱处理在步骤b)中获得的混合物以达到在 3.5-6.5范围内、优选在4.0-6.0范围内、更优选在4.5-5.5范围内的pH值；
d)通过用无机碱处理，优选用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁，优选选自氢氧化钠和氢氧化钾的无机碱的水溶液处理来使在步骤c)中获得的酰化地奥司明脱酰化；
其中在整个方法中未添加有机溶剂。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及一种由橙皮苷制备地奥司明的方法，所述方法包括以下步骤：
a)用C2-C4羧酸酐、优选用乙酸酐使橙皮苷酰化；
b)用选自过碳酸钠、过碳酸钾、过硼酸钠、过硼酸钾及其水合物，优选选自过硼酸钠、过硼酸钾及其水合物的氧化剂(更优选所述氧化剂是过硼酸钠或其水合物)，以及选自分子溴(Br2)、溴化钠、溴化钾、溴化钙、溴化镁及其混合物，优选选自溴化钠、溴化钾及其混合物的溴化合物(特别是以催化量)处理在步骤a)中获得的混合物；
c)用选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、其水合物及其混合物，优选选自碳酸钠、碳酸钾、其水合物及其混合物，更优选碳酸钠或其水合物的无机碱处理在步骤b)中获得的混合物以达到在 3.5-6.5范围内、优选在4.0-6.0范围内、更优选在4.5-5.5范围内的pH值；
d)通过用无机碱处理，优选用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁，优选选自氢氧化钠和氢氧化钾的无机碱的水溶液处理来使在步骤c)中获得的酰化地奥司明脱酰化；
其中在整个方法中未添加有机溶剂。
任选地，在步骤d)之后获得的地奥司明可随后通过在水性介质中一次或多次结晶来纯化。
例如，可通过接种地奥司明来使地奥司明在包含水/碱金属氢氧化物/硫酸的碱性溶液中重结晶。碱金属氢氧化物例如是氢氧化钠或氢氧化钾。
或者或另外，可通过将地奥司明溶解在碱金属氢氧化物碱性水溶液中且随后用硫酸酸化以沉淀地奥司明来将其重结晶。碱金属氢氧化物例如是氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明方法在工业上是有利的，因为它避免在整个方法中使用有机溶剂。
避免在化学品制造厂使用有机溶剂具有若干优点。首先，通过避免溶剂排放到工艺水中并且其作为挥发性有机化合物(VOC)排放，降低了所述方法的环境影响。此外，它降低了对工人的潜在职业危害。此外，它显著降低生产成本。
另一方面，本发明的方法首次提供卤素含量小于1000ppm并且不含残余有机溶剂的地奥司明。卤素含量在所述方法的步骤b)中已使用溴的情况下是指溴含量，或者在所述方法的步骤b)中已经使用碘的情况下是指碘含量。
当前方法中使用的唯一有机溶剂是在步骤a)中使用的C2-C4羧酸酐，它同时是所述方法的反应物，因此它完全水解成相应的C2-C4羧酸，而所释放的C2-C4羧酸进而呈与碱金属或碱土金属碱形成的碱金属或碱土金属盐的形式通过工艺水完全除去，所述碱金属或碱土金属碱在所述方法的步骤c)和d)中过量使用。
因此，使用本发明的方法，在工业上获得不含有机溶剂的地奥司明。
具体地，通过本发明方法获得的地奥司明不含醇溶剂(如丁醇、丙醇、乙醇或甲醇)、胺溶剂(如吡啶或吗啉)、芳香族溶剂(如甲苯)、酰胺溶剂(如二甲基甲酰胺)、含硫有机溶剂(如二甲亚砜)或卤化溶剂 (如氯仿、氯化乙烯或二氯甲烷)。
因此，本发明的另一方面是可通过所述方法获得的地奥司明。
在一个优选实施方案中，本发明的此方面涉及可通过所述方法获得的地奥司明，其特征在于其具有小于1000ppm的卤素含量并且不含残余有机溶剂。
在一个具体实施方案中，其涉及可通过所述方法获得的地奥司明，其特征在于在所述方法的步骤b)中已使用碘的情况下其具有小于 1000ppm的碘含量并且不含残余有机溶剂。
在另一个具体实施方案中，其涉及可通过所述方法获得的地奥司明，其特征在于在所述方法的步骤b)中已使用溴的情况下其具有小于 1000ppm的溴含量并且不含残余有机溶剂。
根据欧洲药典8.3版中公开的方法2.2.36(使用离子选择性电极进行的离子浓度的电位测定)和2.5.10(氧瓶法)，在氧燃烧后通过电位测定法测定卤素(碘或溴)含量。
以下实施例通过说明的方式提供且不应被解释为限制本发明。
实施例
实施例1
将160g乙酸酐、3g乙酸钾和120g橙皮苷添加至反应器。然后将反应介质加热至115℃-120℃，将此温度维持大约1小时，然后将介质冷却至60℃-70℃。
将碘化钠水溶液(3.5g，24mL)添加至反应容器，并且将其加热至回流。然后，将用140mL的5.4％(w/w)过氧化氢水溶液和70μL 的硫酸(7.5N)制成的溶液添加至反应器，维持回流条件。然后，将反应介质冷却至40℃-50℃。随后，将KOH(40g)添加至反应混合物以将pH维持在3.5-5.5的范围内，将混合物加热至115℃-120℃持续至少3小时，然后冷却至30℃。
将反应混合物添加至含有NaOH水溶液(1200mL，2.0-2.5M)的容器中，并且将混合物保持90分钟，然后添加硫酸直到达到7.5的 pH。然后将沉淀过滤并用水洗涤以获得湿的粗品地奥司明。
通过将由此获得的粗品地奥司明溶解在NaOH水溶液中且随后用硫酸酸化直到产物沉淀，从而使所述粗品地奥司明结晶。
将固体过滤，用水洗涤并干燥。获得92g的地奥司明(77％产率)。纯度90％HPLC。
碘含量是750ppm，如根据欧洲药典8.3版中公开的方法2.2.36 (使用离子选择性电极进行的离子浓度的电位测定)和2.5.10(氧瓶法)，在氧燃烧后通过电位测定法所测定。
Claims (15)
1.一种由橙皮苷制备地奥司明的方法，所述方法包括以下步骤：
a)用C2-C4羧酸的酸酐使橙皮苷酰化；
b)在水性介质中用选自碘和溴的卤素处理在步骤a)中获得的混合物；
c)用无机碱处理在步骤b)中获得的混合物以达到在3.5-6.5范围内的pH值；
d)通过用无机碱处理来使在步骤c)中获得的酰化地奥司明脱酰化；
其中在整个所述方法中未添加有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中使用选自乙酸钠和乙酸钾的催化剂。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤a)的所述C2-C4羧酸的所述酸酐是乙酸酐。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤b)中使用的卤素是以化学计算量添加的分子卤素的形式。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤b)中：
i)使用的卤素是从卤素前体原位形成的分子卤素，其中所述卤素前体以化学计算量添加，并且在化学计算量的氧化剂的存在下在反应介质中被氧化；
ii)使用的卤素是催化量的分子卤素的形式，并且以化学计算量使用氧化剂；或者
iii)使用的卤素是从卤化物原位形成的分子卤素，其中所述卤化物以催化量使用，并且氧化剂以化学计算量使用。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述氧化剂选自由以下组成的组：过氧化氢、过碳酸钠、过碳酸钾、过硼酸钠、过硼酸钾、高锰酸钠、高锰酸钾、重铬酸钠、重铬酸钾及其水合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述氧化剂是过氧化氢。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述氧化剂选自过碳酸钠、过碳酸钾、过硼酸钠、过硼酸钾及其水合物。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述卤素是分子碘并且如权利要求5的i)定义的从卤素前体或iii)定义的从卤化物原位形成，并且其中所述卤素前体或卤化物选自碘化钠、碘化钾、碘化钙、碘化镁及其混合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述碘化物选自碘化钠、碘化钾及其混合物。
11.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述卤素是分子溴并且如权利要求5的i)定义的从卤素前体或iii)定义的从卤化物原位形成，并且其中所述卤素前体或卤化物选自溴化钠、溴化钾、溴化钙、溴化镁及其混合物。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤c)的所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、其水合物及其混合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾及其混合物。
14.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤c)中所述pH值在4.5-5.5的范围内。
15.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤d)之后获得的所述地奥司明在水性介质中重结晶。
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