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CN107105749A - 抗微生物化合物和组合物及其用途 - Google Patents

抗微生物化合物和组合物及其用途 Download PDF

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CN107105749A
CN107105749A CN201580055295.5A CN201580055295A CN107105749A CN 107105749 A CN107105749 A CN 107105749A CN 201580055295 A CN201580055295 A CN 201580055295A CN 107105749 A CN107105749 A CN 107105749A
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compound
product
formula
animal
group
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D·阿拉奥尔登
J·马赫达维
P·苏丹纳斯
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Akso Biological Pharmaceutical Co
Original Assignee
Akso Biological Pharmaceutical Co
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Abstract

本发明提供了一种增强动物生长的方法。所述方法包括使所述动物摄取或吸收有效量的一种或多种Fe III络合物化合物，包括但不限于包含与铁中心结合的配体的Fe III络合物，如奎尼酸铁、酪氨酸铁、DOPA铁和苯丙氨酸铁，所述配体选自氨基酸或a‑羟基酸、邻羟基苯甲酸或吡啶‑2‑羧酸。本发明还公开了作为前述化合物的结构和/或功能变体、衍生物和/或类似物的化合物，如本文中进一步描述。本发明还提供了用于抑制、减少或防止表面上的生物膜形成或积累的方法；在生物和非生物环境两者中处理细菌、抑制细菌的生长和抑制细菌的定殖的方法；对表面消毒、增强抗生素和其它抗微生物剂的效果、以及增加细菌和其它微生物对抗微生物剂的敏感性的方法。

Description

抗微生物化合物和组合物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年7月2日提交的U.S.S.N.62/188,183、2015年6月4日提交的U.S.S.N.62/171,081、2015年3月26日提交的U.S.S.N.62/138,499、2015年3月24日提交的U.S.S.N.62/137,630和2014年8月13日提交的U.S.S.N.62/036,790的权益和优先权，通过引用的方式将它们全部以其全文并入。
发明领域
本发明人已经鉴定了一类具有宽范围的抗微生物和其它活性，特别是针对细菌的化合物，并且已经开发了所述化合物的多种用途和涉及所述化合物的方法。在一个方面，本发明一般涉及用于抑制，减少或防止表面上的生物膜形成或积累或除去、分散、减少或根除表面上的生物膜的组合物、方法和用途。在另一个实施方案中，一般地，本发明还涉及用于在生物和非生物环境两者中处理细菌、抑制细菌生长和抑制细菌定殖的组合物、方法和用途。在另一个实施方案中，本发明还涉及在生物和非生物环境两者中对表面消毒的组合物、方法和用途，以及已经用本发明的化合物或组合物涂覆或处理的产品。在另一个实施方案中，本发明还涉及用于增强抗生素和其它抗微生物剂的作用，以及增加细菌和其它微生物(包括抗生素抗性细菌)对抗生素和/或其它抗微生物剂的敏感性，以及还逆转细菌中的抗生素抗性的组合物、方法和用途。在另一个实施方案中，本发明还涉及用于增强动物生长及其饲料利用效率(特别是通过口服施用饲料和/或饮料组合物)的组合物、方法和用途。
发明背景
生物膜是多糖基质中包埋并且附着于固体生物或非生物表面的微生物(细菌、真菌、和/或原生动物，以及相关的噬菌体和其它病毒)的积累。生物膜在医学上是重要的，占身体中医院获得性微生物感染的超过80％。实例包括以下的感染：口腔软组织、牙和牙植入物；中耳；胃肠道；泌尿生殖道；气道/肺组织；眼；尿道假体；腹膜和腹膜透析导管、用于血液透析和用于长期施用化学治疗剂的留置导管(Hickman导管)；心脏植入物如起搏器、人工心脏瓣膜、心室辅助装置、和合成血管植入物和支架；假体、内部固定装置、经皮缝线；和气管和呼吸机管道。微生物趋于对抗微生物剂更具抗性，并且对于宿主免疫系统特别难以给予适当的应答。已显示几种细菌病原体与生物膜有关，并且在一些情况下，在生物膜中生长，包括嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、弯曲杆菌属种(Campylobacter spp.)、大肠杆菌(E.coli)O157:H7、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)，假单胞菌属(Pseudomonas)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、粪肠球菌(E.faecalis)和幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)。
生物膜明显难以用抗微生物剂处理。抗微生物剂可能容易失活或不能穿透到生物膜中。此外，生物膜内的细菌对抗微生物化合物具有增加(至多高1,000倍)的抗性，即使这些相同细菌在浮游条件下培养时对这些作用剂敏感。
此外，生物膜内包埋的细菌对身体的免疫学和非特异性防御机制两者有抗性。与固体表面的接触触发一组细菌酶的表达，所述细菌酶催化促进定殖和保护的粘性多糖的形成。生物膜的结构使得免疫应答可以仅指向在生物膜的外表面上发现的那些抗原，并且抗体和其它血清或唾液蛋白通常不能穿透到生物膜中。此外，吞噬细胞不能有效地吞食附着于固体表面的复合多糖基质内生长的细菌。这引起吞噬细胞释放大量的促炎性酶和细胞因子，导致附近组织的炎症和破坏。常规疗法在特征上针对生物膜无效，因为已显示抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)比对浮游生物大10至1000倍(Hoiby等人,Int J AntimicrobAgents,35(4):322-32(2010)。
本发明的一个目的是提供用于抑制或防止生物膜形成或促进生物膜从感兴趣的表面溶解的组合物和方法。
本发明的另一个目的是提供减少生物膜中病原体传播的方法。
本发明的又一个目的是提供治疗抗生素抗性细菌的方法。
本发明的又一个目的是提供改善生长性能的组合物。
发明概述
本发明人已经鉴定了一类化合物，如下文在本申请III.A部分中进一步描述的，已令人惊讶地发现所述化合物提供广泛范围的活性，特别是针对多种多样一批细菌。本发明提供了化合物的许多用途和涉及所述化合物的方法，特别是在组合物的形成中。本发明还提供了包含一种或多种化合物的组合物、制品和产品，如下文进一步描述的。本发明还提供通过应用本发明的众多用途和方法生产的产品，以及自其生产的下游产品。
在一个实施方案中，本发明提供了如本申请的III.A部分中进一步描述的化合物和包含一种或多种化合物的组合物，以及采用一种或多种化合物和/或组合物以抑制、减少或防止表面上的生物膜形成或积累，或除去、分散、减少或根除表面上的生物膜的方法和用途。因此，提供了用于抑制、减少或除去受试者中和/或制品或其它物品上的生物膜积累的组合物。示例性化合物和组合物包含有效量的一种或多种选自以下的化合物：奎尼酸铁(Fe-QA，本文中也称为FeQ)、和铁与L-酪氨酸(Fe-Tyr)、L-DOPA(Fe-DOPA)、L-苯丙氨酸(Fe-Phe)的络合物及其水合物、盐或衍生物。分别参见如下文进一步限定的式IX、VIII和VII。
组合物对由广泛范围的微生物物种产生的生物膜有效，所述微生物物种包括但不限于单独或组合的表皮葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、弯曲杆菌属种、幽门螺杆菌和假单胞菌属。
在一个实施方案中，将制品或产品，包括医学装置制备为防止或减少制品或产品上的生物膜形成，如防止或减少植入后医学装置上生物膜的形成，所述医学装置在表面上具有或其中分散一种或多种如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的化合物，或包含一种或多种化合物的组合物，例如式IX(Fe-QA或也称为FeQ)、式VII(Fe-DOPA，也称为FeDOPA)和式VIII(Fe-Tyr)或Fe-Phe的化合物。表面可以是生物表面(如活人的表面、动物或植物表面、或死的或收获的动物或植物的表面)、或非生物表面，包括例如塑料、聚合物、生物材料和金属。本发明还提供根据该实施方案处理的产品。
在另一个实施方案中，本发明提供了如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的化合物和包含一种或多种化合物的组合物，以及采用一种或多种化合物和/或组合物以在生物和非生物环境两者中处理细菌、抑制细菌的生长和抑制细菌定殖的方法和用途。
在另一个实施方案中，本发明还涉及化合物和包含一种或多种化合物的组合物，以及采用一种或多种化合物和/或组合物用于在生物和非生物环境两者中对表面消毒的方法和用途，以及已经用一种或多种本发明的化合物和/或组合物涂覆或处理的产品。
在另一个实施方案中，本发明还涉及化合物和包含一种或多种化合物的组合物，以及采用一种或多种化合物和/或组合物以增强一种或多种抗生素的效应、增加细菌(包括抗生素抗性细菌)对一种或多种抗生素的敏感性、以及还逆转细菌中的抗生素抗性的方法和用途。
在又一个实施方案中，本发明还涉及化合物和包含一种或多种化合物的组合物，以及采用一种或多种化合物和/或组合物以增强动物的生长及其饲料利用效率(特别是通过口服施用饲料和饮料组合物)的方法和用途。
还提供了通过抑制、减少或除去受试者中的生物膜积累来治疗受试者中的微生物感染的方法和用于治疗具有对抗生素有抗性的微生物感染的受试者的方法。一种方法包括对受试者施用有效量的一种或多种如下文在本申请III.A部分中进一步描述的化合物，包括但不限于如其中所述的根据式A或B的化合物、一种或多种结合弯曲杆菌属的主要外膜蛋白(MOMP)或FlaA的化合物、模拟或合成的人组织血型抗原或合成糖。在一个实施方案中，方法包括对受试者施用有效量的由式I、式II、式III、式IV、式V和式VI表示的化合物。在一个优选的实施方案中，方法包括对受试者施用有效量的由式IX(奎尼酸铁，Fe-QA，也称为FeQ)、式VII(Fe-DOPA)、式VIII(Fe-Tyr)或Fe-Phe，及其水合物、盐或衍生物。
在另一个优选的实施方案中，如下文在本申请III.A部分中进一步描述的一种或多种化合物，包括但不限于一种或多种如其中所述的根据式A或B的化合物、一种或多种式I-IX或X-XIV的化合物或包含一种或多种所述化合物的组合物可用于治愈、治疗或预防如本文中所述的多种病状的与所述多种病状相关的症状，如动脉损伤、胃炎、尿路感染、胆道感染、肾盂肾炎、膀胱炎、窦感染、耳感染、中耳炎、外耳炎、麻风、结核病、结膜炎、血流感染、良性前列腺增生、慢性前列腺炎、肺感染，包括具有囊性纤维化病的人的慢性肺感染、骨髓炎、导管感染、血流感染、皮肤感染、痤疮、酒渣鼻、龋、牙周炎、龈炎、医院内感染、动脉损伤、心内膜炎、假体周围关节感染、开放或慢性伤口感染、静脉淤积性溃疡、糖尿病性溃疡、动脉腿溃疡、压力性溃疡、心内膜炎、肺炎、矫形假体和矫形植入物感染、腹膜透析腹膜炎、硬化、和涉及生物膜或与生物膜相关的任何其它急性或慢性感染。
在用于治疗抗生素(或其它抗微生物剂)抗性微生物感染的优选实施方案中，方法包括对受试者施用有效量的抗生素或其它抗微生物剂(其可以是微生物感染抵抗的抗生素/抗微生物剂)和有效量的一种或多种如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的化合物，包括但不限于一种或多种根据其中所述的式A或B的化合物，或一种或多种由式I至XIV中的任一项，如式I、式II、式III、式IV、式V和式VI表示的化合物，或优选地，有效量的一种或多种由式IX、式VII和式VIII表示的化合物及其水合物、盐或衍生物。可以在根据本发明的一种或多种化合物之前施用抗生素/抗微生物剂，然而，在特别优选的实施方案中，在如在下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的化合物的施用同时(如在相同组合物中配制，或在单独的组合物中同时施用)或之后施用抗生素/抗微生物剂，所述化合物包括但不限于由式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII和式IX、式X、式XI、式XII、式XIII和式XIV表示的化合物。也可以将抗生素/抗微生物剂和/或本发明的一种或多种化合物掺入用于递送的医学装置中。
还提供了用于抑制表面上的生物膜积累或用于从表面减少或除去生物膜的方法。该方法包括使表面与有效量的一种或多种如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的化合物接触，所述化合物包括但不限于一种或多种根据如其中所述的式A或B的化合物、结合弯曲杆菌属的主要外膜蛋白(MOMP)或FlaA的化合物、模拟或合成的人组织-血型抗原或合成糖，以抑制或减少生物膜积累或从表面减少或除去生物膜。在优选的实施方案中，方法包括对受试者施用有效量的一种或多种选自Fe-QA、Fe-Tyr、Fe-DOPA和Fe-Phe的化合物及其水合物、盐或衍生物，以干扰细菌与表面或彼此结合。可以通过用一种或多种化合物涂覆表面使待处理的表面与化合物接触。在一些实施方案中，通过将待处理的制品浸入包含本发明的一种或多种化合物的组合物中，或用含有一种或多种本发明的化合物的载体冲洗、喷雾、灌洗或擦拭表面接触表面。
所公开的方法和用途可用于在受试者之上/之中抑制由微生物物种(包括单独或组合的表皮葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、弯曲杆菌属种、幽门螺杆菌和假单胞菌属)产生的生物膜积累(或减少或除去生物膜)。因此，方法还可用于治疗由与生物膜积累相关的这些和其它微生物引起的疾病状况。
关于表面，采用一种或多种如下文在本申请III.A部分中进一步描述的化合物(包括但不限于一种或多种根据如其中所述的式A或B的化合物，和更优选地一种或多种选自Fe-QA、Fe-Tyr、Fe-DOPA和Fe-Phe的化合物及其水合物，盐或衍生物)的所公开的方法和用途可用于抑制生物膜形成，分散生物膜和对制品消毒，所述制品包括但不限于牙科器械、牙、假牙、牙齿保持器(dental retainer)、牙齿矫正器(dental brace)，包括塑料矫正器(如Invisalign)，医疗器械、医学装置、接触镜和镜片盒、导管、表面(例如，桌面、工作台面(countertop)、浴盆、瓷砖、滤器、膜等)、管道、下水道(drain)、管，包括气体道、油管、钻管(drilling pipe)、压裂管(fracking pipe)、污水管、排水管、软管、鱼缸、淋浴器、儿童玩具、船体、和冷却塔。本发明的另一个实施方案提供根据前述方法和用途处理的制品。
在本发明的另外的实施方案中，可以在制备防污涂料、液体、喷雾剂和药巾分散剂以及伤口灌洗溶液的方法中使用一种或多种如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的化合物，包括但不限于一种或多种根据如其中所述的式A或B的化合物，和更优选地一种或多种选自Fe-QA、Fe-Tyr、Fe-DOPA和Fe-Phe的化合物及其水合物、盐或衍生物。
在本发明的另外的实施方案中，也可在化妆品制剂，包括皮肤治疗、痤疮治疗、牙膏和口腔清洗制剂中使用一种或多种如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的化合物，包括但不限于一种或多种根据如其中所述的式A或B的化合物，和更优选地一种或多种选自Fe-QA、Fe-Tyr、Fe-DOPA和Fe-Phe的化合物及其水合物、盐或衍生物。本文中公开的化合物还可以应用于牙刷刷毛，牙线等，用于口腔保健。
还公开了包含一种或多种如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的化合物，包括但不限于一种或多种根据如其中所述的式A或B的化合物，和更优选地一种或多种选自Fe-QA、Fe-Tyr、Fe-DOPA和Fe-Phe的化合物及其水合物、盐或衍生物的组合物，以及使用此类组合物来改善动物如家畜(包括家禽、牛、绵羊、猪和山羊)和如下文在II.A部分中进一步讨论的其它动物的生长性能，以及作为此类动物的饲料和配方补充剂，代替现有抑菌性或杀菌性或生长增强化合物或与现有抑菌性或杀菌性或生长增强化合物组合的方法。在优选的实施方案中，可以对动物，如家畜施用组合物，以增加生长性能。组合物还可用于降低死亡率调节的饲料转化率(MFCR)。在优选的实施方案中，方法包括对受试者施用有效量的由式IX、式VII和式VIII表示的化合物或其水合物、盐或衍生物。在特别优选的实施方案中，可以对鸡和其它动物施用组合物以促进生长。下文在本申请的II.A部分中提供了进一步的相关公开。
附图简述
图1A是显示在存在或缺乏不同浓度的Fe-QA的情况下在时间T＝0时由粪肠球菌的生物膜形成的条形图1B是显示在存在或缺乏不同浓度的Fe-QA的情况下在时间T＝24h时由粪肠球菌的生物膜形成的条形图。
图2A是显示在存活或缺乏不同浓度的Fe-QA的情况下在时间T＝0时由表皮葡萄球菌的生物膜形成的条形图2B是显示在存在或缺乏不同浓度的Fe-QA的情况下在时间T＝24h时由表皮葡萄球菌的生物膜形成的条形图。
图3A是显示在存活或缺乏不同浓度的Fe-QA的情况下在时间T＝0时由金黄色葡萄球菌的生物膜形成的条形图3B是显示在存在或缺乏不同浓度的Fe-QA的情况下在时间T＝24h时由金黄色葡萄球菌的生物膜形成的条形图。
图4A是显示在具有0.34mM或3.4mM浓度的Fe-QA的培养基中生长细菌后，空肠弯曲杆菌与BgAgs(常见的ABO组织血型抗原)、Leb和H-II的结合的条形图。在培养基中包含Fe-QA的情况下一次传代和四次传代(4代)后显示结合，并且与不含Fe-QA的对照比较。图4B是显示空肠弯曲杆菌11168与BgAgs(常见的ABO组织血型抗原、核心-1、核心-II、H-I、H-II、Leb、Ley和Lex)结合和通过Fe-QA(抑制剂)对此结合的抑制的条形图。
图5A是显示Fe-QA处理对幽门螺杆菌附着于人胃组织的影响的条形图5B是显示当增加Fe-QA浓度时Fe-QA对Leb结合幽门螺杆菌的竞争性抑制的线形图。该图是结合的Leb与游离的Leb的比率对Fe-QA浓度的图。
图6A是显示在玻璃载玻片表面上PAO1铜绿假单胞菌的覆盖率，比较作为对照的仅假单胞菌属培养基、PAO1假单胞菌属+100μMFe-QA处理、和没有Fe-QA(X＝Fe-QA)的PAO1假单胞菌属的条形图。该图显示100μMFe-QA(“X”)抑制铜绿假单胞菌的生物膜的形成。图6B是显示Fe-QA抑制由尿路致病性大肠杆菌(UPEC)的生物膜形成的柱状图。柱状图显示了与仅UPEC培养基的对照相比，在玻璃载玻片表面上UPEC的覆盖率，以及在存在0.1μM、1μM、10μM和100μM浓度的Fe-QA的情况下生长的UPEC。
图7A是显示在存在100μMFe-QA的情况下和在没有Fe-QA的存在下在24小时的时段内UPEC的生长速率的图。RPMI-1640(底线)；RPMI-1640+UPEC(中间线)；RPMI-1640+100μMFeQ+UPEC(顶线)。图7B是显示在存在100μMFe-QA的情况下和在没有Fe-QA的情况下铜绿假单胞菌的生长速率的图。RPMI-1640(底线)；RPMI-1640+UPEC(中间线)；RPMI 1640+100μMFeQ+PAO1(顶线)。
图8A是显示MOMP的T268突变后野生型空肠弯曲杆菌和相同菌株的浮游生长速率的条形图。MOMP的T268被甘氨酸替代以形成MOMP-T菌株。图8B是显示野生型空肠弯曲杆菌和MOMP-T突变体形成生物膜的能力的条形图。
图9是显示Fe-QA对大肠杆菌的卡那霉素抗性菌株的生长速率的影响的图。从顶部编号的组如下：(1)ΔsdiA-FEQ；(2)ΔsdiA-FEQ+Kan；(3)ΔsdiA-FEQ-Kan；(4)培养基FEQ；(5)培养基-FEQ+Kan；(6)培养基-Kan。该图显示在Fe-QA((1)-上线)、卡那霉素((2)-三角形)和Fe-QA和卡那霉素的组合((3)，正方形)的存在下菌株的生长速率。仅对含有Fe-QA、Fe-QA和卡那霉素和单独的卡那霉素的培养基显示了三种基线。
图10A显示当在存在(i)庆大霉素(1.25μM)(灰色圆圈)、(ii)Fe-Tyr(100μM)(倒灰色三角形)、(iii)庆大霉素(1.25μM)和Fe-Tyr(1.25μM)(直立的白色三角形Δ)、和(iv)缺乏庆大霉素或Fe-Tyr的对照(黑色圆圈)的情况下培养时对抗生素抗性肠致病性大肠杆菌(EPEC)株E2348/69(基因型野生型EPEC O17:H6)的生长曲线的影响。图10B显示当在存在(i)庆大霉素(1.25μM)、(ii)Fe-Tyr(100μM)、(iii)庆大霉素(1.25μM)和Fe-Tyr(1.25μM)、和(iv)缺乏庆大霉素或Fe-Tyr的对照的情况下培养时肠致病性大肠杆菌(EPEC)株E2348/69的生长速率。
图11A-C显示当在存在庆大霉素(1.25μM)和增加浓度(10-68μM)的Fe-QA(也称为FeQ)的情况下培养时对抗生素抗性肠致病性大肠杆菌(EPEC)株E2348/69(基因型野生型EPEC O17:H6)的生长曲线的影响。图11D比较了在存在10、34、68和100μMFe-QA的情况下培养时的肠致病性大肠杆菌(EPEC)株E2348/69的生长速率。图11E比较了在固定浓度的庆大霉素(1.25μM)和范围为10至100μM的增加浓度的Fe-QA的情况下培养时肠致病性大肠杆菌(EPEC)株E2348/69的生长速率。
图12定量显示了在缺乏和存在FeQ的情况下EPEC细胞与塑料孔表面的附着的差异，通过测量附着于表面的EPEC细胞吸收的结晶紫的光吸光度进行。
图13是显示与在缺乏卡那霉素和FeQ的情况下培养的菌株相比，在存在卡那霉素、FeQ和卡那霉素加FeQ的情况下假单胞菌属的抗生素抗性临床分离株的生长速率的影响的图。
图14A-C显示了FeQ如何可以与含有适于在表面上固定FeQ的反应性官能团的试剂缀合的化学结构。图14A显示FeQ与含有光反应性官能团的杯[4]芳烃框的缀合。图14B显示FeQ与杯[4]芳烃框的缀合，其中与图14B的结构相比，光反应性官能团位于杯[4]芳烃框上的不同位置中。图14C显示了FeQ与用两个硫醇基团官能化的杯[4]芳烃框的缀合。
图15A和B是阐明FeQ如何可以通过接头与结合到表面的物质缀合的化学结构。在这两种结构中，接头位于官能团Y’和X’之间，经由Y’附着到FeQ，并且经由X’附着到羟磷灰石(HA)。各图不同之处在于对奎尼酸配体的附着点。
图16的图显示了弯曲杆菌属的野生型O-糖基化菌株支配由O-糖基化的和非糖基化的(MOMPT268G)弯曲杆菌属的混合群体定殖的鸡的感染，并且非糖基化的细菌不能在混合群体中定殖。
图17是显示生长42天后鸡的平均体重(ABW)的图。该图相对于下列各项比较了在第20天时用弯曲杆菌属感染的脏草垫挑战并且从第0-42天用FeQ或FeTyr处理的鸡的第42天ABW：(i)标记为“靶标”的标准商业靶标(2.979kg)，(ii)标记为“CNC”的阴性对照(3.437kg)，其中不用弯曲杆菌属感染的脏草垫挑战鸡，和(iii)标记为“CC”的阳性对照(3.186kg)，其中用弯曲杆菌属感染的脏草垫挑战鸡。该图显示了当用(iv)饮用水中0.22g/L的FeQ和饲料中0.22g/kg的FeQ，标记为“FeQ(W+F)”，ABW为3.342kg，(v)饮用水中0.22g/L的FeQ，标记为“FeQ(W)”，ABW为3.407kg，(vi)饲料中0.22g/kg的FeQ，标记为“FeQ(F)”，ABW为3.464kg，(vii)饮用水中0.022g/L的FeQ，标记为“FeQ(W)”，ABW为3.304kg，和(viii)饮用水中0.02g/L的FeTyr，标记为FeTyr(W)，ABW为3.341kg处理时，相对于阳性对照(标记为“CC”)，用弯曲杆菌属感染的脏草垫挑战的禽类在第42天时具有更高的ABW。
图18是显示生长42天后鸡的死亡率调节饲料转化率(MFCR)的图。该图相对于下列各项比较了在第20天时用弯曲杆菌属感染的脏草垫挑战并且从第0-42天用FeQ或FeTyr处理的鸡的第42天MFCR：(i)标记为“靶标”的标准商业靶标(1.703)，(ii)标记为“CNC”的阴性对照(1.563)，其中不用弯曲杆菌属挑战鸡，和(iii)标记为“CC”的阳性对照(1.679)，其中用弯曲杆菌属感染的脏草垫挑战鸡。该图显示了当用(iv)饮用水中0.22g/L的FeQ和饲料中0.22g/kg的FeQ，标记为“FeQ(W+F)”，MFCR为1.595，(v)饮用水中0.22g/L的FeQ，标记为“FeQ(W)”，MFCR为1.560，(vi)饲料中0.22g/kg的FeQ，标记为“FeQ(F)”，MFCR为1.563，(vii)饮用水中0.022g/L的FeQ，标记为“FeQ(W)”，MFCR为1.612，和(viii)饮用水中0.02g/L的FeTyr，标记为FeTyr(W)，MFCR为1.577处理时，相对于阳性对照(标记为“CC”)，用弯曲杆菌属感染的脏草垫挑战的禽类在第42天时具有更低的MFCR。
图19是显示在第42天时每克飞禽粪的弯曲杆菌属菌落形成单位(cfu/g)的数量的图。该图相对于下列各项比较了在第20天时用弯曲杆菌属感染的脏草垫挑战并且从第0-42天用FeQ或FeTyr处理的鸡的第42天的cfu/g：(i)标记为“CNC”的阴性对照(cfu/g为28,000)，其中不用弯曲杆菌属感染的脏草垫挑战鸡，和(ii)标记为“CC”的阳性对照(cfu/g为1,280,000)，其中在第21天时用弯曲杆菌属感染的脏草垫挑战鸡。该图显示了当用(iii)饮用水中0.22g/L的FeQ和饲料中0.22g/kg的FeQ，标记为“FeQ(W+F)”，cfu/g为4,860，(iv)饲料中0.22g/kg的FeQ，标记为“FeQ(F)”，cfu/g为12,800，(v)饮用水中0.022g/L的FeQ，标记为“FeQ(W)”，cfu/g为900,000，和(vi)饮用水中0.02g/L的FeTyr，标记为FeTyr(W)，cfu/g为16,600处理时，用FeQ或FeTyr处理的禽在第42天时在其粪中具有更低水平的弯曲杆菌属。
图20是显示在第42天时的每克盲肠样品的弯曲杆菌属菌落形成单位(cfu/g)的平均数的图。该图相对于下列各项比较了在第20天时用弯曲杆菌属感染的脏草垫挑战并且从第0-42天用FeQ或FeTyr处理的鸡的第42天的cfu/g：(i)标记为“处理-1”的阴性对照，其中不用弯曲杆菌属感染的脏草垫刺激鸡，和(ii)标记为“处理-2”的阳性对照，其中在第21天用弯曲杆菌属感染的脏草垫菌挑战鸡。该图显示当用(iii)饮用水中0.22g/L的FeQ和饲料中0.22g/kg的FeQ，标记为“处理-3”，(iv)水中0.22g/L的FeQ，标记为“处理-5”,(v)饲料中0.22g/kg的FeQ，标记为“处理-6”，(vi)饮用水中0.022g/L的FeQ，标记为“处理7”，和(vii)饮用水中0.02g/L的FeTyr，标记为“处理-8”。
图21A-C显示当在存在庆大霉素(1.25μM)和增加浓度(130-200μM)的Fe-DOPA的存在下培养时对抗生素抗性肠致病性大肠杆菌(EPEC)株E2348/69(基因型野生型EPEC O17:H6)的生长曲线的影响。
图22定量地显示了在缺乏和存在FeDOPA(也称为Fe-DOPA)的情况下EPEC细胞与塑料孔表面的附着的差异，通过测量被附着于表面的EPEC细胞吸收的结晶紫的光吸光度进行。
图23显示在结晶紫测定中与未处理的生物膜(标记为“对照”)相比由EPEC细胞吸收的结晶紫的光吸光度的24、48和72小时的3个条形图，所述EPEC细胞在以100μM、150μM和200μM用FeTyr(在图23中显示为“FeY”)处理由EPEC-pgA++形成的成熟生物膜后保持附着于塑料孔的表面。
图24A显示来自正模式分析的数据，作为OPLS-DA评分图。这显示新鲜培养基(FM)和其它用过的培养基(SMWT；SMWTF；SMMT；SMMTF)之间的清晰分离。图24B还显示了来自正模式分析的数据，其中从图中除去新鲜培养基(FM)结果。图24C与图24A形成对比之处在于它显示了来自阴模式分析的数据。图24D与图24B形成对比之处在于它显示来自负模式分析的数据。
图25A和B显示了实施例30的结果，其研究了当在单独的，或具有不同浓度(34μM、100μM、200μM和340μM)的FeQ或FePhe的Luria-Bertani(LB)培养基中温育时铜绿假单胞菌(PAO1N)的实验室菌株和临床分离株的混合群体(混合PAO)的抗生素抗性的影响。图25A显示了用PAO1N培养物得到的结果。图25B显示了用PAO混合培养物得到的结果。
发明详述
I.定义
如本文中使用，“气雾剂”是指颗粒的细雾的任何制剂，其可以在溶液或悬浮液中，无论它是否使用推进剂生产。
术语“烷基”是指饱和脂肪族基团的基团(即，除去一个氢原子的烷烃)，包括直链烷基基团、支链烷基基团、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团。
在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，直链为C1-C30，而支链为C3-C30)，优选地20或更少，更优选地15或更少，最优地10或更少。同样，优选的环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，并且更优选地在环结构中具有5、6或7个碳。如贯穿整个说明书、实施例和权利要求书中使用，术语“烷基”(或“低级烷基”)旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指具有一个或多个取代烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。此类取代基包括但不限于卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳香族或杂芳香族部分。
除非另有规定碳数目，否则如本文中使用的“低级烷基”是指如上文定义，但在其主链结构中具有1至10个碳，更优选1至6个碳原子的烷基。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长度。贯穿本申请，优选的烷基是低级烷基。在优选的实施方案中，本文中指定为烷基的取代基是低级烷基。
本领域技术人员应当理解，如果合适，在烃链上取代的部分本身可以是取代的。例如，取代的烷基的取代基可包括卤素、羟基、硝基、硫醇、氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯和亚膦酸酯)、磺酰基(包括硫酸酯、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯)、和甲硅烷基基团，以及醚、烷基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)、-CF3、-CN等。环烷基可以是以相同的方式取代的。
如本文中使用，术语“杂烷基”是指含有至少一个杂原子的直链或支链、或含碳的环状基团、或其组合。合适的杂原子包括但不限于O、N、Si、P、Se、B和S，其中磷和硫原子任选地是氧化的，并且氮杂原子是任选地季铵化的。杂烷基可以是如上文对烷基基团所定义的那样取代的。
术语“烯基”和“炔基”是指在长度和可能的取代上类似于上文描述的烷基，但分别含有至少一个双键或三键的不饱和脂肪族基团。
如本文中使用，术语“烷氧基”或“烷氧”是指具有对其附着的氧基的如上文定义的烷基基团。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙基氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。因此，使得所述烷基为醚的烷基的取代基是或类似于烷氧基，如可以由-O-烷基、-O-烯基和-O-炔基之一表示。如本文中可互换使用，术语“芳氧”和“芳基氧基”可以由-O-芳基或O-杂芳基表示，其中芳基和杂芳基如下文定义。烷氧基和芳氧基可以如上文对烷基所述的那样是取代的。
如本文中使用，“芳基”是指C5-C10元芳香族、杂环、稠合芳香族，稠合杂环、双芳香族或双杂环的环系统。广义地，如本文中使用，“芳基”包括可包括0至4个杂原子的5-、6-、7-、8-、9-和10-元单环芳香族基团，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。在环结构中具有杂原子的那些芳基基团也可以称为“芳基杂环”或“杂芳香族化合物”。芳香族环可在一个或多个环位置处用一个或多个取代基取代，所述取代基包括但不限于卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化的氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷基硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳香族或杂芳香族部分、-CF3、-CN及其组合。
术语“芳基”还包括具有两个或更多个环状环的多环状的环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环(即“稠合环”)共有的，其中至少一个环是芳香族的，例如其它一个或多个环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环。杂环状环的实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色烷基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色烷基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯氧基噻吩基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基和呫吨基。一个或多个环可以如上文对“芳基”所定义的那样是取代的。
如本文中使用，术语“芳烷基”是指用芳基基团(例如，芳香族或杂芳香族基团)取代的烷基基团。
术语“芳烷氧基”可以由-O-芳烷基表示，其中芳烷基如上文定义。
如本文中使用，“生物膜”是指细胞在表面上彼此粘附的任何组的微生物。
“霜剂”是“水包油”或“油包水型”的粘性液体或半固体乳剂。
“乳液”是含有均匀混合在一起的不混溶组分的混合物的组合物。
如本文中使用，“凝胶”是分散相与连续组合以产生半固体材料，如胶状物的胶体。
如本文中使用，“清洁制剂”是指适合施用于表面以除去污垢和油，用于消毒或其组合的组合物。清洁制剂可以是抗菌的、抗微生物的或两者兼有。当组合物的组分中没有一种以当施用于人皮肤时引起明显刺激征兆的浓度存在时，清洁制剂适合用于人皮肤上。如本文中使用，“明显刺激征兆”包括在注射部位或应用部位的红斑、发红和/或肿胀，应用部位的坏死、应用部位的剥脱性皮炎、以及阻止日常活动和/或需要医疗护理或住院治疗的严重疼痛。清洁制剂可以适合用于人口腔中。清洁制剂可以适用于与制品一起使用，所述制品然后将在暴露后和任选地在制品上和/或制品中存在的残余水平的清洁组合物情况下与人体皮肤或人体的其它部分接触，如其中制品将与口腔接触(例如假牙)，或将与眼睛接触(例如接触镜)。清洁制剂可以适合于与食品和/或其包装一起使用，并且可以例如适合于清洁肉制品和/或用于肉制品生产的屠体。清洁制剂可适用于清洁食品生产中使用的设备。清洁制剂可以适合用于清洁医疗装置，包括可植入医疗装置。本发明还可以提供许多其它类型的清洁制剂，其另外的实例在本申请的其它部分中讨论。
如本文中使用，“慢性伤口”是指未能通过有序和及时的修复顺序进行的伤口，或对治疗没有反应和/或治疗需求超出患者身体健康、耐受或耐力的伤口。首先认为是急性伤口的许多伤口由于仍然未被充分理解的因素而最终变成慢性伤口。一个重要因素是伤口内的浮游菌的转变以形成生物膜。
如本文中使用，术语“杂原子”是指除碳或氢之外的任何元素的原子。优选的杂原子是硼、氮、氧、磷、硫和硒。其它杂原子包括硅和砷。
如本文中使用，“抑制”生物膜形成是指生物膜相关微生物形成和/或生长的减少。
“洗剂”是低至中等粘度的液体制剂。
如本文中使用，术语“硝基”是指-NO2；术语“卤素”表示-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”是指-SH；术语“羟基”是指-OH；并且术语“磺酰基”是指-SO2-。
如本文中使用，“油”是指含有至少95％wt.的亲脂性物质的组合物。亲脂性物质的实例包括但不限于天然存在的和合成的油、脂肪、脂肪酸、卵磷脂、甘油三酯及其组合。
“软膏剂”是含有软膏剂基质和任选地一种或多种活性剂的半固体制剂。
如本文中使用，“肠胃外施用”是指通过除了经由消化道或非侵入性局部或区域途径之外的任何方法施用。
根据本文中描述的本发明的任一方面待治疗和/或使用的“患者”或“受试者”是指人或非人动物，如灵长类、非人灵长类、实验动物、农场动物、家畜或家养宠物。示例性动物可以任选地包括鸡，特别是肉型鸡，如肉用鸡，或产蛋鸡，如小母鸡或母鸡，或者育种鸡。还任选地包括但不限于其它家禽，如火鸡、鹅、鹌鹑或鸭，或家畜，如牛、绵羊、山羊或猪、羊驼、白臀野牛(banteng)、野牛、骆驼、猫、鹿、狗、驴、大额牛、豚鼠、马、骆马、骡、兔、驯鹿、水牛、牦牛，但是本领域技术人员应当理解还包括其它动物，包括动物园动物、捕获动物、游戏动物、鱼(包括淡水鱼和咸水鱼、养殖鱼、和观赏鱼)、其它海洋和水生动物，包括贝类，诸如但不限于牡蛎、贻贝、蛤、虾、大虾、龙虾、螯虾、螃蟹、墨鱼、章鱼和鱿鱼，家养动物，如猫和狗，啮齿类(如小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠)、和马以及任何其它家养、野生和养殖动物，包括哺乳动物、海洋动物、两栖动物、飞禽、爬行动物、昆虫和其它无脊椎动物。
如本文中使用，“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和动物(例如一种或多种如上文讨论的动物“患者”或“受试者”)的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变应性应答或与合理的利益/风险比相称的其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文中使用，“药学上可接受的盐”是指本文中定义的化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐改性母体化合物。
如本文中使用，“治疗有效的”或“有效量”是指所使用的组合物的量具有足以改善病状、细菌定殖、疾病或病症的一种或多种原因或症状的量。此类改善仅需要减少或改变，而不一定是消除。如本文中使用，术语“治疗有效量”，“治疗量”和“药学有效量”是同义的。本领域技术人员可以容易地确定适当的治疗量。
如本文中使用，术语“取代的”是指化合物的所有可允许的取代基。在广义上，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、分支和非分支、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。说明性的取代基包括但不限于卤素、羟基基团、或含有任何数目的碳原子，优选1-14个碳原子的任何其它有机基团，并且任选地包括在线性、分支或环状结构形式中的一个或多个杂原子，如氧、硫或氮基团。代表性的取代基包括烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酸、磷酰基、取代的磷酰基、膦酰基、取代的膦酰基、多芳基、取代多芳基、C3-C20环状、取代的C3-C20环状、杂环、取代的杂环、氨基酸、肽和多肽基团。
如与疾病或感染相关使用，“治疗”，“处理”或“缓解”是指以改变或抑制病症的病理为目的进行的干预。
II.本发明的各方面
虽然贯穿本申请描述了本发明的各方面，但是一些主要方面(其全部利用如本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的化合物)可以概括为：
(i)增强动物生长；
(ii)增强抗生素和其它抗微生物剂的效果，以及解决抗生素抗性；
(iii)抑制形成和处理预先形成的生物膜；治疗微生物感染，减少微生物定殖；和对表面消毒；
(iv)如本申请的III.A部分中描述的本发明的化合物，以及包含一种或多种所述化合物的组合物。
下文将更详细地讨论本发明的这些方面和其它方面以及这些方面的进一步的实施方案。
A.增强动物生长
本发明的第一方面是基于令人惊奇的发现，即如本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的化合物可用于增强动物生长。在本申请的实施例18中提供了这种效果的多个实例，如下文进一步讨论的。
因此，本发明的第一方面提供了增强动物生长的方法，所述方法包括使动物摄取和/或吸收有效量的一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或本发明的其它化合物，如下文在本申请的III.A部分中进一步描述。
换言之，本发明的第一方面还提供了一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物用于通过使动物摄取有效量的一种或多种化合物来增强动物生长的用途。
通常，在本发明的第一方面的实践中，将一种或多种化合物直接给予动物用于摄取和/或吸收。然而，在本发明的第一方面的一个备选的可选实施方案中，可以通过同时、分开或依序给动物提供使动物在原位形成有效量的一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物的组分，从而使动物摄取或吸收一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的第III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物。例如，可以给动物提供硫酸亚铁来源，并且同时、分开或依序提供奎尼酸或其盐(或其它α-羟基酸)来源，或者可以提供硫酸亚铁源，并且同时、分开或依序提供天然的或合成的氨基酸，如L-酪氨酸、L-DOPA或L-苯丙氨酸的来源。
在本发明的第一方面的优选选项中，动物摄取和/或吸收一种或多种如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的具有式A的结构的化合物，在进一步优选的选项中，一种或多种化合物选自由以下组成的组：氨基酸与Fe III的络合物和α-羟基酸与Fe III的络合物，或其盐和/或水合物。在本发明的第一方面的特别优选的选项中，一种或多种化合物可以或不可以选自由以下组成的组的任何一种或多种：奎尼酸与Fe III的络合物(如具有式IX结构的络合物)、L-酪氨酸与Fe III的络合物(如具有式VIII结构的络合物)、L-DOPA与FeIII的络合物(如具有式VII结构的络合物)、和L-苯丙氨酸与Fe III的络合物。因此，在本发明的第一方面的一个实施方案中，特别优选L-酪氨酸与Fe III的络合物(如具有式VIII结构的络合物)。任选地，一种或多种化合物不是奎尼酸与Fe III的络合物(如具有式IX结构的络合物)。
可以通过饮食方式，如在动物饲料中或与动物饲料组合、作为饮食补充剂、和/或在饮用水中提供一种或多种化合物(或其组分部分以原位形成化合物)使动物摄取或吸收一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物。在海洋、水生、两栖或其它部分或完全生活于水中的动物的情况下，另外的选项是将一种或多种化合物(或其组分部分以原位形成化合物)添加到水中，如通过处理含有养殖鱼或甲壳类动物，如虾和螯虾的池塘。因此，例如，在优选的实施方案中，可以经由选自由以下组成的组的一种或多种途径将一种或多种化合物给予动物：动物饲料、动物饲料补充剂、和在饮用水中或通过暴露于其它水。应当注意，取决于所使用的一种或多种化合物的溶解度，引入共溶剂溶解以有助于以有效浓度溶解在水中可能是有益的。
因此，在本发明的第一方面的另一个实施方案中，提供了动物饲、动物饲料补充剂和饮用水供应，各自包含一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的其它本发明的化合物。动物饲料、动物饲料补充剂和饮用水供应中包括的一种或多种化合物的合适浓度包括如下文进一步讨论的浓度。
在本发明的第一方面的另一个实施方案中，本文还提供了用于生产动物饲料产品或动物饲料补充剂产品的方法，所述方法包括以下步骤：在饲料或补充剂的制备过程中将一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物掺入动物饲料产品或动物饲料补充剂产品中。可以在生产过程期间的任何阶段将一种或多种化合物掺入产品中，并且例如可以在一个或多个加热步骤之前被纳入，如一个或多个加热步骤，其包括将包含一种或多种化合物的组合物暴露于大于50℃、大于60℃、大于70℃、大于80℃、大于90℃或大于100℃的温度，并且优选地其中温度暴露在选自50-200℃、60-150℃、70-100℃的范围内。在一些实施方案中，加热步骤的温度范围可以在70-90℃，如75-88℃、80-87℃、81-86℃或82-85℃的范围内。
任选地，在一个实施方案中，用于生产动物饲料如用于鸡(包括肉用鸡)的饲料的合适方法可包括以下步骤：
(a)将营养和/或其它膳食组分(如选自小麦、大豆、大豆油、矿物质和其它添加剂的一种或多种组分)组合以形成谷粉或其它混合物；
(b)在如上文描述的加热步骤中加热谷粉或其它混合物，如在85℃下用蒸汽加热一段有效杀死任何病原体如沙门氏菌的时间。5-10分钟，如6-8分钟的时段是在85℃下的有效时段的一个实例，尽管可以根据所使用的温度来调节时间；
(c)冷却加热的混合物。优选地，在有效避免形成冷凝的速率和条件下进行冷却，因为冷凝可导致包括沙门氏菌在内的病原体的生长。
(d)任选地，加压冷却的混合物；
(e)从冷却的混合物形成饲料颗粒，如通过使用挤出机造粒，所述挤出机将饲料加热到如上文讨论的合适的温度，例如在82-85℃的范围内；
(f)添加热敏感性添加剂，通常通过喷雾。热敏感性添加剂可以包括酶，其可以(例如)选自肌醇六磷酸酶、木聚糖酶、β-内酰胺酶。
根据前述用于生产动物饲料产品的方法，所述方法包括在步骤(a)期间、步骤(a)和(b)之间、步骤(b)期间、在步骤(b)和(c)之间、在步骤(c)期间、在步骤(c)和(d)之间、在步骤(d)期间、在步骤(d)和(e)之间、在步骤(e)期间、在步骤(e)和(f)之间、在步骤(f)期间或在步骤(f)后将一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物掺入的步骤。
在添加热敏感性添加剂时或在较早阶段可包括的其它添加剂包括选自由以下组成的列表的一种或多种添加剂：肌酸、氨基酸(例如苏氨酸)和盐。
如本文中描述且在本发明的第一方面或本发明的任何其它方面的背景中有用的动物饲料或动物饲料补充剂可以是素食或非素食产品。素食产品不含肉类或鱼类产品。非素食饮食可以含有鱼产品(如鱼粉)或肉产品(如肉衍生物，骨粉等)之任一或两者。
在本发明的第一方面的另一个实施方案中，本文还提供了用于生产动物饮用水的方法，所述方法包括将一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物添加到动物饮用水源中。饮用水源中的一种或多种化合物的合适浓度如下文讨论，并且通常根据本发明的第一方面为有效产生增强生长效果的浓度。合适浓度的确定可以考虑动物消耗的饮用水的量。例如，英国的肉用鸡(或在与英国使用的温度等同的温度)通常消耗取决于其龄期的每日饮用水量，其可以通过参照鸡的天龄期乘以约4-10mL，如5-9ml、6-8mL，例如约7.14mL计算。因此，例如，42天龄的肉用鸡可以具有每天168mL至420mL的每日水消耗，更典型地每天约300mL±30％、20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％或1％。在不同温度下饲养的肉用鸡可能消耗更多(例如在美国南部，在那里夏季的温度将是高的，并且水消耗可以是更高，特别是在温度不受控制的棚中)或更少的水。
动物可以按定期和重复基础摄取或吸收有效量的一种或多种化合物。例如，在方法或用途的实施期间，动物可以每周，每隔一天，每天或每天多于一次摄取或吸收有效量的一种或多种化合物。在一个选项中，一种或多种化合物包括在动物饲料、动物饲料补充剂中和/或在饮用水中，并且在动物食用和/或饮用时，并且任选地它们每次食用/或饮用时，它们摄取一种或多种化合物。这种摄取或吸收有效量的一种或多种化合物可以持续到动物生长的时间段，其可以对应于一段时间，所述时间段是，直到或至少是从出生到死亡的动物的寿命的5％、10％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或基本上100％。摄取或吸收有效量的一种或多种化合物可以在动物出生当天或在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、2728、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47天或更多龄期时开始。在动物开始摄取或吸收一种或多种化合物之后，动物可以按定期和重复基础继续这样做一段时间，该时间段可以是或者至多，或者至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、2728、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47天或更多。
在鸡，尤其是肉用鸡的情况下，可优选的是，鸡按重复和定期基础在开始者饮食中、在生长者饮食/或在完成者饮食中摄取一种或多种根据本发明的化合物，如下文进一步描述。为了其它目的培养的鸡，如育种鸡和/或产蛋鸡，通常接收与肉用鸡不同的饮食，如本申请中进一步讨论的，并且用于育种鸡和产蛋鸡的标准饮食对于本领域技术人员是公知的。根据本发明的第一方面的另外的实施方案，将一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物掺入用于育种鸡和/或产蛋鸡的动物饲料中。
在本发明的第一方面的一个实施方案中，可以在动物饲料中或动物饲料补充剂中包含一种或多种化合物，用于商业禽类，如鸡、火鸡、雉鸡和鸭的饲料。在一个选项中，可以将一种或多种化合物纳入家禽饲料中，或者用于补充家禽饲料，所述家禽饲料可以是“完全”饲料。完全的饲料设计为含有飞禽的适当生长、蛋生产和健康必需的所有蛋白质、能量、维生素、矿物质和其它营养物。饲喂任何其它成分，与饲料混合或分开饲喂，超过完全饲料的使用，可以扰乱“完全”饲料中的营养物平衡。不推荐给完全的家禽饲料补料额外的谷物或补充物。
在优化的商业肉鸡生产中使用的鸡通常根据其龄期而供应不同的饮食。例如，用于肉鸡生产的鸡可以使用三种饮食来饲养。这些饮食通常称为“开始者”、“生长者”和“完成者”。“前开始者”饮食也是可能的。
“开始者”、“生长者”和“完成者”通常以粗蛋白质含量区分，所述粗蛋白质含量通常由成分如豆粕(SBM)提供。例如，用于肉用鸡的开始者饮食可任选地含有按重量计约22-25％，如22％、23％、24％或25％的粗蛋白质含量，优选23或25％。在另一个实例中，用于肉用鸡的生长者饮食可任选地含有按重量计约21-23％，如21％、22％或23％的粗蛋白质含量，优选22％。在另一个实例中，肉用鸡的完成者饮食可以任选地含有按重量计约19-23％，如19％、20％、21％、22％或23％的粗蛋白质含量，优选19％、20％或21％。
另外/或者，“开始者”、“生长者”和“完成者”可以通过代谢能(ME)含量来区分，所述代谢能含量通常对于开始者饮食而言最低，并且对于完成者饮食而言最高，生长者饮食具有两者之间的水平。例如，用于肉用鸡的开始者饮食可以具有约3000或3025kcal/kg(±50、40、30、20、10、5或更少kcal/kg)的ME。在另一个实例中，用于肉用鸡的生长者饮食可以具有约3100或3150kcal/kg(±50、40、30、20、10、5或更少kcal/kg)的ME。在另一个实例中，用于肉用鸡的生长者饮食可以具有约3200kcal/kg(±50、40、30、20、10、5或更少kcal/kg)的ME。
根据本发明的动物饲料(包括鸡饲料，最特别是肉用鸡饲料)通常还可以含有一种或多种(优选地全部)以下物质：
宏量矿物质，包括选自钙、磷、镁、钠、钾和氯化物的矿物质。
痕量矿物质，包括锌和/或硒。
添加的维生素，其包括在玉米和基于小麦的饲料中的选自维生素A、烟酸、泛酸、吡多辛(B6)和生物素的那些维生素。此外，肉用鸡的维生素E的基本要求为10-15mg/kg。需要额外补充维生素E将取决于饮食中脂肪的水平和类型、硒的水平以及促氧化剂和抗氧化剂的存在。饲料的热处理可导致高达20％的维生素E的破坏。也可以在完全饲料中给予胆碱。
也可以包括非营养性饲料添加剂。酶通常用于家禽饲料以改善饲料成分的消化率。通常，可获得作用于碳水化合物、植物结合矿物质和蛋白质的饲料酶。非淀粉多糖(NSP)酶在基于小麦的饲料中是经济上有益的。这些酶还将允许在定量饲料中包含大麦水平中更大的灵活性。肌醇六磷酸酶可用于增强肌醇六磷酸磷利用。可以包括蛋白酶以作用于植物产品。可以添加糖酶，并且当用于玉米-大豆饮食时可以提供有益的应答。当在肉鸡饲料的热加工之前添加酶时，存在酶活性丧失的可能性。这可以通过在加工结束时将酶喷雾到饲料上避免。
可以添加医药和预防药物(除了下文III.A.部分中定义的化合物外)。可以经由饲料施用一大批的医药产品，例如抗球虫药和抗生素。可以包括抗生素生长促进剂/消化增强剂，并且例如可以提供涉及肠微生物群落的修饰的作用模式，以及随之而来的营养利用的益处。
可以添加益生元，并且它是指以有害微生物为代价刺激有益微生物生长的一组物质。目前，寡糖形成这些产品中最大的组。
可以添加益生菌以将活微生物引入消化道中，以帮助建立稳定且有益的微生物群落。目的是给肠提供正面的、非致病性微生物，其然后将通过竞争性排除防止致病性微生物的定殖。
可以添加有机酸。有机酸产物可以用于减少饲料的细菌污染(例如在热处理后)，并且还可以促进在飞禽的消化道中形成有益的微生物群落。
吸收剂专门用于吸收真菌毒素。它们还可以对一般飞禽健康和营养物吸收具有有益效果。存在有可用于用作吸收剂的一批产品，包括各种粘土和木炭。
抗氧化剂可以针对肉鸡饲料中的营养物损失提供重要的保护。可以保护一些饲料成分，例如鱼粉和脂肪。应该通过抗氧化剂保护维生素预混合物，除非提供最佳的储存时间和条件。可以向延长的储存或不适当的储存条件为不可避免的最终饲料添加额外的抗氧化剂。
可以添加防霉剂。例如，可以将霉菌抑制剂添加到已经被污染的饲料成分，或者添加到完成的定量饲料以减少真菌生长和真菌毒素产生。
可以添加造粒剂，并且用于改善颗粒硬度。颗粒粘合剂的一些实例是半纤维素、膨润土和瓜尔胶。
其它可能用于肉鸡生产的产品包括精油、核苷酸、葡聚糖和专门的植物提取物。在世界上允许使用甲醛的地区，甲醛可用于处理/保存饲料。
不作为限制，示例性“开始者”、“生长者”和“完成者”饮食包含下文在本申请的实施例18中显示的那些饮食。
对于约前10-12天(通常在生命的前7-14天的范围内)，可以给肉用鸡饲喂开始者饮食。这开始者饮食之后可以是生长者饮食，其被提供给肉鸡达几乎2周(通常从约11-24天龄起，尽管在任何情况下，在开始者饮食的使用结束后)。完成者饮食可以用于生产期的剩余部分(通常从约24或25天龄至收获)。一些肉用鸡栏将使用或多或少的饮食(例如4份饮食)，并改变饮食变化的时机。通常在35和42天之间收获肉鸡，尽管此时间可以更长或更短。英国市场通常在30-35天收获。其它国家，包括一些欧洲国家，早在25天就收获，虽然更通常从30天起。然而，其它国家，如美国，通常在42-47天收获。可以在后期龄期时收获非肉用鸡，包括自由散养的鸡。在本发明的第一方面的实践的背景中，可以使用任何收获龄，尽管最典型地(例如在肉用鸡的情况下)在完成者饮食开始后，和任选地(但不限于)在第25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70天或超出，如至多或约11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周或更多之任一。
在本发明的第一方面的一些实施方案中，用于生产肉用鸡或其它动物的方法可以对单一性别的组(即仅雌性或仅雄性动物的组)进行，和/或可以对混合性别(即混合的雄性和雌性)动物的组进行。例如，在生产肉用鸡的情况下，可以将雄性小公鸡的单一性别组适当选出并且饲养在一起，并且它可以适合于在比磁性或混合性别组更早的龄期时收获小公鸡。例如，可以在约30天龄时，或在其它选项中，在25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或更多天中的任何一个或多个的龄期时收获肉用鸡的单一性别小公鸡组。例如，在30天龄时，未处理的小公鸡组可以具有约1.95kg的平均靶标重量，而在由于进行本发明的第一方面的方法而产生的增强的生长的情况下，可以适合于在限定的靶标重量在较早阶段时收获小公鸡，或者在相同年龄和较高平均重量收获，或者在由于更大的饲料转化效率而使用动物饲料的减少消耗的情况下在相同年龄和靶标重量收获。在另一个实例中，肉用鸡的混合性别组可以在约35天的龄期时收获，或在其它选项中，在25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更多天中的任何一个或多个龄期时收获。例如，在35天龄时，未处理的混合性别组可具有约2.1-2.2kg的平均靶标重量，而在由于实施本发明的第一方面的方法而导致增强的生长的情况下，可以适当的是在定义的目标重量的较早阶段收获混合性别组，或者在相同龄期和较高的平均体重收获，或者在由于更高的饲料转化效率而使用减少的动物饲料消耗的情况下在相同龄期和靶标体重收获。
根据本发明的第一方面的实践，为了增强肉用鸡的生长，可以在开始者、生长者和完成者饮食中的任何一种、两种或三种中包含一种或多种化合物。在一个实施方案中，可以仅在开始者饮食中包含一种或多种化合物。在另一个实施方案中，可以仅在生长者饮食中包含一种或多种化合物。在另一个实施方案中，可以仅在完成者饮食中包含一种或多种化合物。在另一个实施方案中，可以仅在开始者和生长者饮食而非完成者饮食中包含一种或多种化合物。在另一个实施方案中，可以仅在开始者和完成者饮食而非生长者饮食中包含一种或多种化合物。在另一个实施方案中，可以仅在生长者和完成者饮食而非开始者饮食中包含一种或多种化合物。在另一个实施方案中，可以在开始者、生长者和完成者饮食的全部中包含一种或多种化合物。
根据本发明的第一方面的另外的实施方案，待培养的动物可以是产蛋鸡。饲养产蛋鸡的典型方法可包括在约23周龄时开始蛋生产，并且约60周龄时屠宰。可以根据本发明的第一方面在开始产蛋之前、和/或在产蛋期间、和/或直到屠宰时处理产蛋鸡。处理可以例如持续约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、或60周；在该背景中的术语“约”可以包括叙述数值±4、3、2或1周的意义。鉴于通常，通过利用本发明的第一方面的增强的生长和/或增强的饲料利用，产蛋鸡在23周龄时开始产蛋，可能适合于在更早的龄期，如在18、19、20、21或22周龄时开始产蛋。此外，通过利用本发明的第一方面的增强的生长和/或增强的饲料利用，本发明可用于实现效果(与在除了应用本发明的第一方面的方法外相同条件下饲养的未处理对照组相比)，其选自：
(a)具有改善质量的蛋的生产。例如，可以从大小、壳质量、气囊、蛋白和蛋黄中选择改善的质量。通过大小、视觉缺陷、比重、颜色、断裂强度、百分比壳(壳重量x100/蛋重量)、壳厚度和蛋的超微结构中的任何一个或多个确定壳质量。改善的质量可以在分类为美国A级或AA(例如，美国蛋分级标准在http://www.fao.org/docrep/005/y4628e/y4628e04.htm讨论，其内容通过引用并入本文)的蛋的更高比例中得到反映；
(b)增加大小的蛋的生产(如至多或至少为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％或更多的重量)；和/或
(c)增加数目的蛋生产(如以每组至少100只动物的平均每日量计和/或在至少10天的时间段内评估时，是至多或至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％或更多的量)。可以与其它产蛋动物采取相同的方法。用指示来源和起源日期的信息标记由产蛋鸡和其它动物产生的蛋白。
根据本发明的第一方面的另一个实施方案，本发明还提供了一种或多种蛋，如由已经通过根据本发明的第一方面的方法处理的动物(特别是产蛋鸡)产生的蛋的盒或纸盒。如上文指示，此类蛋通常带有指示它们的来源和/或起源日期的标记。还提供了由蛋或其部分产生和/或含有蛋或其部分的下游产品，尤其是食物产品，所述蛋或其部分由已经通过根据本发明的第一方面的方法处理的动物(尤其是产蛋鸡)产生。
本发明的第一方面的或用于本发明的第一方面的动物饲料可以以每kg饲料0.001至20g的一种或多种化合物的量包含或补充有一种或多种本发明的化合物，如0.002至15g/kg，或在至多或至少约0.002g/kg、0.005g/kg、0.01g/kg、0.02g/kg、0.03g/kg、0.04g/kg、0.05g/kg、0.1g/kg、0.2g/kg、0.3g/kg、0.4g/kg、0.5g/kg、1g/kg、2g/kg、3g/kg、4g/kg、5g/kg、10g/kg、15g/kg或20g/kg。本发明的第一方面的或用于本发明的第一方面的动物饮用水源可以以每L水0.001至20g的一种或多种化合物的量包含或补充有一种或多种本发明的化合物，如0.002至15g/L，或在至多或至少约0.002g/L、0.005g/L、0.01g/L、0.02g/L、0.03g/L、0.04g/L、0.05g/L、0.1g/L、0.2g/L、0.3g/L、0.4g/L、0.5g/L、1g/L、2g/L、3g/L、4g/L、5g/L、10g/L、15g/L或20g/L。相同浓度可适用于水生动物或其它动物生活的水。
任选地，进行本发明的方法和用途，使得在处理过程期间，动物摄取和/或吸收至多或至少约100μg、500μg、1mg、10mg、100mg、1g、2g、3g、4g、或5g的FeQ的每日平均均值总量(或等摩尔数的任何其它一种或多种根据式A或B的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物)。
在另外的或备选的选项中，进行本发明的方法和用途，使得在处理过程期间，动物摄取和/或吸收至多或至少约(a)每个个体动物5mg、10mg、50mg、100mg、500mg、1g、5g、10g、50g或100g和/或(b)每kg最终平均体重1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg 50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1g、1.1g、1.2g、13g、1.4g、1.5g、1.6g、1.7g、1.8g、1.9g、2g、2.1g、2.2g、2.3g、2.4g、2.5g、2.6g、2.7g、2.8g、2.9g、3g、3.5g、4g、4.5g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、20、g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g或100g的FeQ总量(或等摩尔数的任何其它一种或多种根据式A或B的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物)，如通过最后一次施用一种或多种化合物当天测定。
因此，本发明还提供根据本发明使用，并且以上文指定的浓度之一包含一种或多种根据式A或B的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物的动物饲料、动物饲料补充剂、饮用水源和池塘(或其它含有基于水的生长区)。本发明的示例性动物饲料包括鸡饲料，包括(i)开始者饮食、生长者饮食和/或完成者饮食，特别是用于肉型鸡，如肉用鸡，或(ii)用于产蛋鸡，如小母鸡或母鸡，或(iii)用于育种鸡。还包括用于其它家禽的饲料，如火鸡、鹅、鹌鹑、雉鸡或鸭，或家畜，如牛、绵羊、山羊或猪、羊驼、白臀野牛、野牛、骆驼、猫、鹿、狗、驴、大额牛、豚鼠、马、骆马、骡、兔、驯鹿、水牛、牦牛，但是本领域技术人员应当理解还提供了用于动物的其它饲料，所述动物包括动物园动物、捕获动物、游戏动物、鱼(包括淡水鱼和咸水鱼、养殖鱼、和观赏鱼)、其它海洋和水生动物，包括贝类，诸如但不限于牡蛎、贻贝、蛤、虾、大虾、龙虾、螯虾、螃蟹、墨鱼、章鱼和鱿鱼，家养动物，如猫和狗，啮齿类(如小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠)、和马以及任何其它家养、野生和养殖动物，包括哺乳动物、海洋动物、两栖动物、飞禽、爬行动物、昆虫和其它无脊椎动物。
在一个实施方案中，在本发明的第一方面的背景中，动物可以选自家禽，如鸡、火鸡、鹅、鹌鹑、雉鸡或鸭，或家畜，如牛、绵羊、山羊或猪、羊驼、白臀野牛、野牛、骆驼、猫、鹿、狗、驴、大额牛、豚鼠、马、骆马、骡、兔、驯鹿、水牛、牦牛，但是本领域技术人员应当理解还可以处理其它动物，包括动物园动物、捕获动物、游戏动物、鱼(包括淡水鱼和咸水鱼、养殖鱼、和观赏鱼)、其它海洋和水生动物(包括贝类，诸如但不限于牡蛎、贻贝、蛤、虾、大虾、龙虾、螯虾、螃蟹、墨鱼、章鱼和鱿鱼)、家养动物，如猫和狗，啮齿类(如小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠)、和马以及任何其它家养、野生和养殖动物，包括哺乳动物、海洋动物、两栖动物、飞禽、爬行动物、昆虫和其它无脊椎动物。在特别优选的实施方案中，动物是鸡，例如，肉型鸡，如肉用鸡，或产蛋鸡，如小母鸡或母鸡，或育种鸡。
可以对多个动物实施根据本发明的第一方面的增强动物生长的方法，所述动物任选地可以一起饲养，并且任选地其中可以将所有饲养在一起的动物龄期匹配到在一个月、一周或更短内，如在彼此的6、5、4、3、2或1天内。
例如，可以对至多，约或至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、80、90、100、150、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1x103、2x103、3x103、4x103、5x103、6x103、7x103、8x103、9x103、1x104、2x104、3x104、4x104、5x104、6x104、7x104、8x104、9x104、1x105、2x105、3x105、4x105、5x105、6x105、7x105、8x105、9x105、1x106或更多的组实施方法，并且可以任选地如上文指示将组中的所有动物进行龄期匹配。在本背景中，术语“约”可以意指在叙述的数值±50％、±40％、±30％、±20％、±10％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％或更小内。
根据本发明治疗的动物可以是健康动物，例如，未被细菌或其它微生物感染或不利地定殖的动物。在另一个实施方案中，根据本发明治疗的动物可以是不健康的动物，例如，被和/或不利地被细菌或其它微生物定殖的动物。不利的细菌定殖的实例是在鸡的GI道中的弯曲杆菌属定殖；弯曲杆菌属不是致病性的，并且不在鸡自身中引起疾病(虽然当然如果存在于从鸡生产的下游肉产品中，它可以导致食物中毒)，然而，可以认为弯曲杆菌属定殖对鸡是不利的，因为它降低其生长或有效利用饲料的能力。因此，在一个实施方案中，不利地由细菌或其它微生物定殖的动物是与对照动物相比显示生长速率降低、体重减轻、体重增加减少、或由于定殖而具有更低效率的饲料转化率的动物，所述对照动物不同之处仅在于它没有定殖。
在一些实施方案中，根据本发明治疗的动物可以是已经暴露于相同或不同物种的一种或多种其它动物的草垫(包括粪便物质)的动物。任选地，草垫可以来自不健康的动物，例如，被和/或不利地被细菌或其它微生物定殖的动物。在本发明感兴趣的一个实施方案中，所治疗的动物可以是鸡，如肉用鸡，并且它们可能已经暴露于其它鸡的草垫，如本实例中描述和/或携带一种或多种病原体的脏草垫，如放线杆菌属(Actinobacillus)，博德特氏菌(Bordetalla)、弯曲杆菌属、梭菌属(Clostridium)、棒杆菌属(Corynebacterium)、大肠杆菌(Escherichia coli)、格鲁比卡氏菌属(Globicatella)、李斯特氏菌属(Listeria)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、沙门氏菌属(Salmonella)、葡萄球菌属(Staphylococcus)和链球菌属(Streptococcus)。因此，根据本发明治疗的动物可以是被一种或多种前述病原体感染和/或定植的鸡(或其它动物)。
因此，在一些实施方案中，在待治疗的动物是健康的和/或方法和用途包括动物的最终屠宰的意义上，本发明的方法和用途可以是非治疗性的。在其它实施方案中，本发明的方法和用途可以包括对待治疗的动物的治疗益处。
在一个实施方案中，根据本发明的第一方面的增强动物生长的方法和用途可以包括增强选自由以下组成的组的一种或多种特征：增强体重或(在动物组的情况下)平均体重(ABW)、饲料摄取或(在动物组的情况下)平均饲料摄取(AFD)、重量增加或(在动物组的情况下)平均重量增加(AWG)、饲料转化率(FCR)和/或死亡率调节饲料转化率(MFCR)。
在一个实施方案中(例如，在鸡栏中生长的一组鸡的情况下)在给定时段里的MFCR可以如下计算：
MFCR＝每个鸡栏的时段的总饲料摄取/((鸡栏的总活体重量+鸡栏中死飞禽的总重量)-先前时段中鸡栏的总活体重量)
例如，对于时段0至20天，MFCR可以如下计算：
MFCR0至20天＝总饲料摄取0-20天/((总体重第20天+死亡体重0-20天)-总体重0天)。
动物生长的增强可以在动物生长期间在任何方便的时段里进行评估。例如，它可以从出生到预定时间点，如至多约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180或更多天评估。在本背景中，术语“约”可以意指±5、±4、±3、±2或±1天。例如，它可以从出生到预定时间点，如至多动物寿命的约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％评估。或者，它可以不是从出生起测量，而是在至多约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180或更多天的动物生命持续的时段里测量。同样，在本背景中，术语“约”可以意指±5、±4、±3、±2或±1天。或者，它可以不是从出生起测量，而是在代表动物寿命的约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、或99％的动物生命的时段里测量。
在使用本发明的第一方面以增强通常在平均龄35天(在欧盟)和47天(在美国)屠宰的肉用鸡的生长的情况下，增强的生长可以从出生至多屠宰龄测量，或者可以直到更早的龄期，如至多10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、36、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47天测量。或者，肉用鸡的增强生长可以不是从出生起测量，但可以在肉用鸡的生命持续的另一时段里测量，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、36、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47天。
在一些实施方案中，增强的生长可以指与作为与受试者相同的动物品种的对照相比受试者动物中生长的增强，或与等同数目的与受试者组相同品种的动物的对照组相比动物的受试者组的增强，其中受试者和对照是相同的龄期或平均龄期(理想地在小于一天的误差边际内)，其中在相同的时间段(理想地在小于一天的误差边际内)内测量生长，并且其中受试者和对照在相同的条件下饲养，不同之处仅在于受试者接受一种或多种本发明的化合物，特别是一种或多种根据式A或B的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的其它化合物，而对照不接受。
在使用本发明来增强动物且特别地家禽，如鸡，且更优选地肉用鸡的生长的背景中，生长速率的增强可以构成受试者的MFCR降低，降低至多，或降低至少约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19或0.20。在本背景中，术语“约”可以包括±5x10-3的意义。例如，可以在动物生命的第0至20天或第20至42天之间测量MFCR的降低。在目前的经济条件下，可以计算出MFCR降低0.1将导致在42天生长期内每只飞禽约4美分和/或每吨使用的动物饲料约10英镑的饲料成本的大致节省。应当理解，这些是工业中的实质节省，其中成本通常控制在每只飞禽约0.01美分的水平。
此外，在使用本发明的第一方面以增强动物且特别地家禽，如鸡，且更优选地肉用鸡的生长的背景中，生长速率的增强可以构成受试者的ABW增加，增加至多，或增加至少约10g、20g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g、100g、110g、120g、130g、140g、150g、160g、170g、180g、190g、200g、210g、220g、230g、240g、250g或更多。在本背景中，术语“约”可以包括±5g、4g、3g、2g或1g的意义。例如，可以在0至20天，或20至42天或动物的生命期间测量ABW的增加。在通常(即，当不根据本发明处理时)具有比肉用鸡(即，当不根据本发明处理时)的正常ABW更高的ABW的动物的背景中，则前述数值可以成比例增加。也就是说，例如，在具有比肉用鸡的正常ABW大10倍的正常ABW的动物的情况下，本发明提供的生长速率的增强可以构成受试者的ABW增加，增加至多，或增加至少约100g、200g、300g、400g、500g、600g、700g、800g、900g、1000g、1100g、1200g、1300g、1400g、1500g、1600g、1700g、1800g、1900g、2000g、2100g、2200g、2300g、2400g、2500g或更多，其中术语“约”在本背景中可以包括±50g、40g、30g、20g或10g的意义。
此外，在使用本发明的第一方面以增强动物且特别地家禽，如鸡，且更优选地肉用鸡的生长的背景中，生长速率的增强可以构成与对照动物或动物组相比在生长期里受试者的平均重量增加(AWG)增加，增加至多，或增加至少约10g、20g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g、100g、110g、120g、130g、140g、150g、160g、170g、180g、190g、200g、210g、220g、230g、240g、250g、260g、270g、280g、290g、300g或更多。在本背景中，术语“约”可以包括±5g、4g、3g、2g或1g的意义。例如，AWG的增加可以在动物生命的第0至20天或第20至42天之间测量，或者在选自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、36、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47天的时间段期间测量。在通常(即当不根据本发明处理时)显示比肉用鸡的正常AWG(即，当不根据本发明进行处理时)更高的AWG的动物的背景中，前述数值可以成比例地增加。也就是说，例如，在等同的时间段里具有比肉用鸡的正常AWG大10倍的正常AWG的动物的情况下，本发明提供的生长速率的增强可以构成受试者的AWG增加，增加至多，或增加至少约100g、200g、300g、400g、500g、600g、700g、800g、900g、1000g、1100g、1200g、1300g、1400g、1500g、1600g、1700g、1800g、1900g、2000g、2100g、2200g、2300g、2400g、2500g、2600g、2700g、2800g、2900g、3000g或更多，其中术语“约”在本背景中可以包括±50g、40g、30g、20g或10g的意义。
在本发明之前，在美国，肉用鸡的屠宰的平均龄期为47天，平均重量为2.6kg；在42天龄时，平均重量可以为约2.5kg，并且在欧盟，肉用鸡的屠宰的平均龄期为35天，平均重量为2.1-2.2kg。应当理解，作为本发明的方法和用途提供的增强的生长的结果，将可能达到靶标重量并在动物生命中比在对照的情况下可能的阶段更早的阶段收获动物或动物产品。例如，在肉用鸡的背景下，可以在比对照早1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多天达到靶标体重之后屠宰动物。在此背景中，肉用鸡的靶标体重可以是，可以至多，或可以是至少约1000g、1100g、1200g、1300g、1400g、1500g、1600g、1700g、1800g、1900g、2000g、2100g、2200g、2300g、2400g、2500g、2600g、2700g、2800g、2900g、3000g、3100g、3200g、3300g、3400g、3500g或更多。在该背景中的术语“约”可以包括叙述数值的±50g、±40g、±30g、±20g或±10g。换言之，肉用鸡可以在47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26或25天龄时或之前屠宰，理想地其中它在屠宰时达到靶标体重。因此，例如，在本发明的一个实施例中，将肉用鸡饲养至约2.6kg的靶标重量，并且该方法或用途包括在比47天龄早1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多天达到靶标体重之后屠宰动物的步骤。在另一个示例性实施方案中，将肉用鸡饲养至约2.5kg的靶标重量，并且方法或用途包括在比42天龄早1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多天实现靶标体重之后屠宰动物的步骤。在另一个示例性实施方案中，将肉鸡饲养至约2.2kg的靶标重量，并且方法或用途包括在比35天龄早1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多天实现靶标体重之后屠宰动物的步骤。
在另一个实施方案中，将动物饲养与工业标准相同的时间量，但是在饲养方法结束时比工业标准呈现更大的体重(如约、至少或至多0.1％.0.5％.1％.2％.3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％或更多)。因此，在肉用鸡的情况下，可以在约1000g、1100g、1200g、1300g、1400g、1500g、1600g、1700g、1800g、1900g、2000g、2100g、2200g、2300g、2400g、2500g、2600g、2700g、2800g、2900g、3000g、3100g、3200g、3300g、3400g、3500g或更多的重量时屠宰动物，其中在屠宰时，体重比对照多约、至少、或至多0.1％.0.5％.1％.2％.3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％或更多。术语“约”当其应用于在该背景中的重量时可以包括叙述数值的±50g、±40g、±30g、±20g或±10g。
在另一个实施方案中，由于通过本发明的第一方面的方法和用途提供的增强的生长的效果，动物能够以比对照更高的效率利用动物饲料。因此，在另一个实施方案中，本发明的方法和用途包括使用比对照达到靶标重量所需的动物饲料更少的动物饲料来饲养动物以达到靶标体重的选项。例如，可以使用本发明使用下述的动物饲料量饲养动物达到靶标重量，所述动物饲料量与对照达到相同靶标重量需要的相同的动物饲料量相比在重量上降低0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％或更多。在此背景中，肉用鸡的靶标体重可以是，可以至多，或可以至少约1000g、1100g、1200g、1300g、1400g、1500g、1600g、1700g、1800g、1900g、2000g、2100g、2200g、2300g、2400g、2500g、2600g、2700g、2800g、2900g、3000g、3100g、3200g、3300g、3400g、3500g或更多。在该背景中的术语“约”可以包括叙述数值的±50g、±40g、±30g、±20g或±10g。
例如，在用于将肉用鸡饲养42天的工业标准的背景中，通常为每只鸡提供贯穿其生命的总共5.2kg的饲料(生命每天的123.8g饲料的平均均值)。在此类情况下，在一个实施方案中，本发明涉及在鸡饲养期间给鸡饲喂一定的鸡饲料总量，所述鸡饲料总量从5.2kg降低，和/或从每天123.8g饲料的平均均值降低0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％或更多。
因此，本发明的方法和用途可以进一步包括饲养动物以允许增强的生长的步骤。
根据本发明的第一方面的另一个实施方案提供了预防或减少弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物对动物(如上文描述的动物)的胃肠道的定殖的方法，其通过使动物摄取和/或吸收有效量的一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物。特别地，它涉及减少或预防弯曲杆菌属对家禽(诸如如上文描述的家禽类型)的胃肠道的定殖。它还涉及一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物防止细菌粘附动物的胃肠道壁以及治疗或预防人和动物中由弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物引起的感染的用途。
因此，在本发明的第一方面的另一个实施方案中，提供了用于对动物消毒的方法，包括以有效量对所述动物施用至少一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物，以减少存在于所述动物的胃肠道中的弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物的数量。
本发明的第一方面的另一个实施方案还提供了用于对动物消毒的方法，包括以有效量对所述动物施用至少一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物，以防止所述弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物在所述动物的胃肠道中形成生物膜或减少所述动物的肠道中的由弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物形成的生物膜的量。
本发明的第一方面的另一个实施方案还提供了用于预防或减少弯曲杆菌属感染和/或其它细菌或微生物感染从一只动物传播到另一只的方法，例如在动物群或兽群内预防或减少弯曲杆菌属的扩散和/或其它细菌或微生物的感染，例如在动物群或兽群(包括肉用鸡)内预防弯曲杆菌属感染和/或其它细菌或微生物的感染的扩散；所述方法包括以有效量对所述动物(例如所述动物群或兽群，例如鸡的所述群)施用一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物，以防止所述弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物在所述动物的胃肠道中形成生物膜或减少在所述动物的肠道中由弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物形成的生物膜的量。
这些方法可以允许在动物间消毒、防止生物膜形成和减少弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物的传播，其通过防止或减少弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物对所述动物的胃肠道的粘附进行。这是有利的，因为在屠宰时在动物的胃肠道中的弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物越少，来自动物的肉被弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物污染的风险越低。在动物的胃肠道中的弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物越少，弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物在动物的胃肠道中形成生物膜的机会越低。动物胃肠道中的弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物越少，弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物将从一只动物扩散到另一只(例如在动物群或兽群内)的机会越低。
这些方法还可以用于减少弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物对任何动物的胃肠道的定殖的量。特别有利的是，将一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物提供给将为了人消费而屠宰的动物。家禽包括用于人消费的飞禽，如鸡、鹅、火鸡和鸭。特别有利的是使用本发明的化合物来减少或防止弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物对家禽，特别是鸡，更特别是肉用鸡、产蛋鸡和/或育种鸡的胃肠道的定殖，因为鸡是弯曲杆菌属的人感染的主要来源。
通过本发明的方法可以减少动物胃肠道中弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物的数量。在一个实施方案中，用本发明化合物处理的动物的胃肠道中弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物的集落形成单位(cfu)的数目可以减少50％、60％、70％、80％、90％或100％。在一个实施方案中，可以从通过本发明的方法处理的动物的胃肠道中基本上根除弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物。
10,000cfu的弯曲杆菌属足以成功的鸡定殖。1,000cfu的弯曲杆菌属足以感染人并在人中引起疾病。因此，有效量的本发明化合物足以将动物胃肠道中的弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物的数量减少到不可能引起人感染的数量，如小于10,000cfu、5,000cfu、1,000cfu、500cfu、400cfu、300cfu、200cfu、100cfu、90cfu、80cfu、70cfu、60cfu、50cfu或更小。将由人(如果他们食用来自受感染的动物的肉)摄取的弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物的cfu数量可与在屠宰时动物胃肠道中的弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物的数量相关，而且还取决于其它因素，如在屠宰时动物的胃肠道内容物对肉的污染量。
在此背景中，一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物的有效量可以是使一种或多种化合物足以防止弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物对动物的胃肠道的定殖的量。
在一个实施方案中，一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物可以使弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物变得毒力较小且不太能够感染人，即使胃肠道中的弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物的总数不降低。在此实施方案中，对动物施用本发明的化合物可影响弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物的代谢，并使它们较不适应环境(例如，较少运动)，使得它们不能定殖胃肠道，并且不太可能传播给其它动物或人。
对动物提供的一种或多种化合物的有效量应足以提供降低弯曲杆菌属和/或其它细菌或微生物定殖的需要程度。这可能取决于化合物的类型和/或动物的大小。
在一个实施方案中，可以在动物饲料、动物饮料或其它组合物中以在约1μM至约1M的范围内，优选地大于10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、110μM、120μM、130μM、140μM、150μM、160μM、170μM、180μM、190μM、200μM、250μM、300μM、350μM、500μM、1mM或更多的浓度提供一种或多种化合物。
例如，一种或多种化合物的浓度可以是：
(a)至多1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、10μM、15μM、20μM、25μM、30μM；
(b)在选自由以下组成的组的范围内：35至335μM、40至300μM、50至300μM、50至250μM、50至200μM、60至300μM、60至250μM、60至200μM、80至300μM、80至250μM、80至200μM、100至300μM、100至250μM、或100至200μM；或
(c)至少或约345μM、350μM、360μM、370μM、380μM、390μM、400μM、450μM、0.5mM、1mM、2mM或更多。
在另一个实施方案中，浓度可以在选自由以下组成的组的范围内：约1μM至约1mM、或约30μM至约0.5mM、或约60μM至约0.3mM。
在动物饮料(如饮用水)或其它组合物类型的情况下，任选地，组合物中的一种或多种化合物的浓度可以在0.002至15g/L的范围内，或者在至多或至少约0.002g/L、0.005g/L、0.01g/L、0.02g/L、0.03g/L、0.04g/L、0.05g/L、0.1g/L、0.2g/L、0.3g/L、0.4g/L、0.5g/L、1g/L、2g/L、3g/L、4g/L、5g/L、10g/L、15g/L或20g/L的水平。
在另一个实施方案中，可以在动物饲料、动物饮料或其它组合物中在单位剂量制剂中，和/或以递送至多或至少约1ng、10ng、50ng、100ng、500ng、1μg、10μg、50μg、100μg、500μg、1mg、10mg、100mg、500mg、1g、2g、3g、4g、或5g的一种或多种化合物的浓度提供一种或多种化合物。
本发明的方法和用途还可以包括从具有增强生长的饲养动物收获产品的步骤。
收获的产品可以是动物的身体或身体的一部分。在所述情况下，收获过程包括屠宰动物和任选地制备动物屠体或其部分作为产品，如肉制品的步骤。因此，动物的收获的身体或身体的一部分可以是非食物产品、食物产品或食物产品的前体。屠体和屠体的一部分可以经历称为熬取(rendering)的过程以制成人和非人食品、脂肪和可以出售以制造商业产品如化妆品、油漆、清洁剂、抛光剂、胶水、肥皂和油墨的其它材料。此外，可以作为食品的此类产品包括但不限于血液、骨，包括骨炭、骨粉等，用动物脂肪、骨骼和/或结缔组织制成的肉汤和原汁、也称为胭脂红(食品染料)的卡红、酪蛋白(发现于乳和乳酪中)、麝猫油(食物香料添加剂)、明胶、鱼胶(其可以例如用于澄清啤酒和葡萄酒)、L-半胱氨酸(其可以例如用于生产饼干和面包)、猪油、肉(包括鱼、家禽和游戏)和凝乳酶(通常用于生产奶酪)。肉和肉制品可能是特别感兴趣的。
在本发明的背景中特别感兴趣的一个实施方案中，动物是鸡，例如，肉型鸡如肉用鸡，或产蛋鸡如小母鸡或母鸡，并且从饲养的动物收获产品。最优选地，动物是肉型鸡，如肉用鸡，并且收获的产品是鸡的屠体或屠体的一部分。在屠宰以产生屠体之后，其可以或可以不进一步加工，如移除选自由以下组成的组的一种或多种物品：羽毛、内脏、颈部皮肤、头部、腿部和其它物品，并且可以产生整个分割的屠体，准备好作为肉制品出售，或准备送往进一步加工。在一个实施方案中，加工的屠体可保留颈部或颈部皮肤，或其至少50％、60％、70％、80％、90％或更多，如通过长度或重量测定。颈部或颈部皮肤的平均重量可以在15-25g的范围内。进一步的加工可以包括实施切割操作，其中将屠体切成单独的部分，并且可以涉及剔骨(即，其中从特定部分移除骨)以产生物品，如胸脯肉或其它无骨产品。
在一个示例性实施方案中，用于屠宰和/或加工鸡的方法可以包括以下方法步骤中的任何一个或多个：(i)飞禽到达加工厂，通常在塑料箱中；(ii)使用蓝光平静飞禽；(iii)悬挂飞禽；(iv)飞禽进入眩晕罐；(v)使用脖出血屠宰飞禽，任选地用延迟站立使飞禽出血；(vi)加热飞禽皮肤和/或羽毛(例如用水)，以松开保持羽毛的孔；(vii)除去羽毛，例如使用橡胶手指；(viii)进行检查以移除任何未通过质量控制评估的飞禽；(ix)使用钻或其它工具在屠体中产生孔并移除肛门；(x)移除肠和其它内部器官，通常通过先前产生的孔；(xi)任选地，生产线分开用于生产全鸡和鸡部分；(xii)可以使用自动化过程和通过手工劳动(工作人员切割)分割鸡部分；任选地包括单独的肝脏、肾脏和/或心脏；(xiii)可以在加工厂的地板上直接标记整个鸡屠体和/或鸡部分，准备用于杂货店(进一步任选地包括定价)，因此产品可以直接去到商店货架上。
应当理解，将飞禽击晕的备选方法是可用的，并且可以替代上述方法中指示和/或根据本发明的第一方面更一般使用的方法。将飞禽击晕的示例性备选方法包括例如受控气氛击晕、受控气氛杀死、双相CO2和受控缓慢减压。
受控气氛击晕(也称为气体击晕)可以应用于运输箱中的飞禽，其可以通过填充有增加浓度的二氧化碳、惰性气体(氩气或氮气)或这些气体的混合物的隧道或其它室运送。在屠宰之前，一种或多种气体诱导无意识。例如，在所述点时，在昏迷的情况下在钩环上悬挂飞禽，并且运送到杀死机器进行屠宰。
可控制的气氛杀死(CAK)可以通过将鸡暴露于致死浓度的气体足够长，使得它们实际上被杀死，而不是被击晕(以避免飞禽在离开气体气氛后恢复意识的风险)来操作。例如，二氧化碳直接抑制中枢神经系统并产生快速无意识。然而，二氧化碳对鸡是厌恶的(通常如果水平高于20％)。也可以使用惰性气体(例如氩气和氮气)的吸入，当以高浓度吸入时，在体内引起氧气剥夺，导致死亡。
双相CO2是一种更新的气体击晕方法，其使用二相的二氧化碳杀死家禽。含有至多40％的二氧化碳(对于鸡仅中等厌恶)的第一阶段使飞禽无意识，第二阶段伴随着致命的二氧化碳水平。
受控的缓慢减压可包括使用低气压系统(LAPS)。通过LASP的杀死通过使用受控缓慢减压模拟上升到高海拔的生理效应，这允许飞禽的身体调节压力的变化，从而在最小不适的情况下失去意识(由于缺氧)。
或者，可以不在屠宰之前击晕飞禽，例如，在根据宗教法律，如清真(Halal)、Qurrbani/Udhia和/或Shechita屠宰法律生产肉制品的情况下。
屠体的加工可以在足够低的冷冻温度，如约1、2、3、4或5℃下进行。
因此，在动物屠体的加工和/或其部分的生产之后，屠体或其部分可以进一步加工以产生增值产品，并且这可以包括制备消费者即食产品需要的一个或多个步骤，所述消费者即食产品可包括添加调味料、拌粉、加味料和腌料中的任何一种或多种，以及特殊包装以满足市场对便利产品的需求。
另外/或者，收获的产品例如可以是动物的副产品，如乳、蛋、羊毛、毛发、羽毛或草垫或其它粪便物质，并且可以从动物收集而不需要屠宰动物。此类收获的产品可以进一步加工并转化为其它产品。例如，在乳的背景中，然后可以生产进一步的乳制品(如黄油、乳酪、凝乳、酸乳酪、乳清、乳粉、酸奶油、浸液和其它培养的乳制品、冷冻甜品，如冰淇淋蛋糕、用乳制品成分制成的其它冷冻甜点)。在蛋的背景中，然后可以生产含有或产生有所收集的蛋的全部或部分的其它产品(特别是食品产品)。在羊毛、毛发或羽毛的情况下，例如，可以产生纤维或织物，含有羊毛、毛发或羽毛的产品(如，填充产品)，或产品可以是羊毛、头发或羽毛的化学或酶促加工。例如，氨基酸可以作为来自羊毛、毛发或羽毛的降解产物产生。鸡草垫可以包括粪便、废饲料、垫层材料和羽毛的混合物，可以回收或堆肥，然后作为低成本有机肥料在耕地上散布。
根据本发明的第一方面，动物饲养、动物收获、动物屠宰、屠体过程、动物产品生产、食品生产、包裹、标记、运输、储存和销售的整个过程内的任何和所有步骤可以受益于根据本发明的第三方面的表面消毒或涂覆的应用，如下文进一步讨论的。例如，根据本发明的第一方面饲养动物的区域可以含有使用本发明的第三方面的方法、用途和组合物实现的一个或多个消毒表面。用于根据本发明的第一方面的实践运输动物的容器可以含有使用本发明第三方面的方法、用途和组合物实现的一个或多个消毒表面。根据本发明的第一方面的实践在动物屠宰中使用的装置可以含有使用本发明第三方面的方法、用途和组合物实现的一个或多个消毒表面。根据本发明的第一方面的实践加工和/或标记动物屠体或其部分中使用的装置可拥有使用本发明的第三方面的方法、用途和组合物实现的一个或多个消毒表面。可以使用本发明的第三方面的方法、用途和组合物消毒如根据本发明的第一方面生产的动物产品，包括屠体、肉制品或任何其它动物产品。可以使用本发明的第三方面的方法、用途和组合物消毒用于容纳动物产品(包括屠体、肉制品或如根据本发明的第一方面生产的任何其它动物产品)的包装、容器和/或包裹。由本发明的第一和第三方面列出的方法的这些组合都形成了本发明的第一方面的可选实施方案。
本发明还提供由根据本发明的第一方面处理的动物产生和/或从该动物收获的产品，包括上文讨论的任何和所有产品以及包括其或由其产生的下游产品。
例如，本申请提供了根据本发明生产的肉或肉产品。例如，它可以提供具有比标准屠体或其部分更大重量的屠体或其部分，或者来自比对照更幼小的动物。另外/或者，与对照相比，屠体或其部分或从动物获得的任何其它产品可具有降低的微生物(如细菌，包括弯曲杆菌属)感染或定殖水平和/或其中生物膜的发生率降低。
应当理解，用于增强动物生长的前述方法和用途也可以应用于人，例如以增加人的生长(如帮助形成身体质量)和/或改善人消化食物的效率或FCR。例如，这可以应用于军事人员以帮助减少携带食物的负担和/或通过增加可获得的食物的饮食益处来协助食物短缺的情况。
B.增强抗生素和其它抗微生物剂的效果，并且解决抗生素抗性
已经发现具有式A或B结构的化合物或如本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物特别可用于治疗或预防抗生素抗性微生物的感染。可以施用化合物以使微生物丧失其对抗生素的抗性。
在实施例9中，显示了大肠杆菌的卡那霉素抗性菌株当用Fe-QA和卡那霉素处理它时不能生长。然而单独施用Fe-QA对菌株的生长没有影响。在实施例10中，显示了另一种卡那霉素抗性细菌菌株弯曲杆菌属的生长当用Fe-QA和卡那霉素处理它时被延迟。在实施例14中，显示了假单胞菌属的抗生素抗性临床分离株的生长当用Fe-QA(也称为FeQ)和卡那霉素处理时也被延迟。因此，效果不仅限于细菌大肠杆菌。在实施例12中，还显示了当用Fe-QA和庆大霉素的组合处理时，对庆大霉素有抗性的肠致病性大肠杆菌(EPEC)的野生型菌株丧失其抗性。该实施例证明了，效果不限于卡那霉素，而是在其它抗生素的情况下看到。此外，效果不限于化合物Fe-QA，而是在其它化合物的情况下也看到。在实施例11中，已显示当用Fe-Tyr和庆大霉素的组合处理时，对庆大霉素有抗性的肠致病性大肠杆菌(EPEC)的相同野生型菌株也丧失其抗性。因此，化合物能够使抗生素抗性细菌丧失其抗性，因此施用化合物和抗生素可用于治疗抗生素抗性微生物(或防止这些微生物的感染)。
因此，本发明的第二方面基于令人惊讶的发现，即具有式A或B的结构的化合物或如在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物可用于增加微生物对抗微生物剂的敏感性，增强抗生素和其它抗微生物剂的效果，以及解决抗微生物和抗生素抗性。
在本发明的第二方面的进一步优选的选项中，一种或多种化合物选自由以下组成的组：氨基酸与Fe III的络合物、和α-羟基酸与Fe III的络合物，或其盐和/或水合物。在本发明的第二方面的特别优选的选项中，一种或多种化合物可以选自或可以不选自由以下组成的组的任一种或多种：奎尼酸与Fe III的络合物(如具有式IX结构的络合物)、L-酪氨酸与Fe III的络合物(如具有式VIII结构的络合物)、L-DOPA与Fe III的络合物(如具有式VII结构的络合物)、以及L-苯丙氨酸与Fe III的络合物。因此，在本发明的第二方面的一个实施方案中，特别优选L-酪氨酸与Fe III的络合物(如具有式VIII结构的络合物)。任选地，一种或多种化合物不是奎尼酸与Fe III的络合物(如具有式IX结构的络合物)。
在特别优选的实施方案中，具有式A或B的结构的化合物或如本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物可以与抗微生物剂组合使用以治疗或预防感染抗生素抗性细菌的感染，所述抗生素抗性细菌包括肺炎链球菌、弯曲杆菌属、淋病奈瑟氏球菌、沙门氏菌属(包括药物抗性非伤寒型沙门氏菌属和药物抗性沙门氏菌属伤寒血清型)、甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)、志贺氏菌属、万古霉素抗性肠球菌(VRE)、万古霉素抗性金黄色葡萄球菌(VRSA)、红霉素抗性A组链球菌、克林霉素抗性B组链球菌、碳青霉烯抗性肠杆菌科(CRE)、药物抗性结核病、超广谱肠杆菌科(ESBL)、多药物抗性不动杆菌(包括MRAB)、艰难梭菌、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、铜绿假单胞菌、和尿路致病性大肠杆菌(UPEC)。在另一个优选的实施方案中。在另一个实施方案中，化合物可以与抗微生物剂组合使用以治疗或预防抗生素抗性细菌的感染，所述抗生素抗性细菌包括表皮葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、尿路致病性大肠杆菌(UPEC)、假单胞菌属、咽峡炎链球菌、沙门氏菌属，包括肠炎沙门氏菌和鼠伤寒沙门氏菌，支原体属、艾美球虫属、肠球菌属、短螺菌属、和产气荚膜杆菌。在一个优选的实施方案中，可以以药物组合物或饲料添加剂施用化合物和抗微生物剂。
可以分别、依序或同时用一种或多种化合物和一种或多种抗生素或其它抗微生物剂处理抗生素抗性微生物(和对抗微生物剂的其它形式有抗性的其它微生物)。优选地，与一种或多种抗生素或其它抗微生物剂同时施用一种或多种化合物，或优选地，使得化合物和抗生素同时存在。(因此，也可以依序施用化合物和抗生素/抗微生物剂。)如先前描述，也可以在体内形成化合物。在这种情况下，可以与抗生素或其它抗微生物剂一起施用前体。例如，可以与硫酸亚铁和酪氨酸(其在体内形成Fe-Tyr)或硫酸亚铁和L-DOPA(其在体内形成Fe-DOPA)或硫酸亚铁和L-苯丙氨酸(其在体内形成Fe-Phe)一起施用抗生素或其它抗微生物剂。
化合物和抗生素或其它抗微生物剂的组合可用于治疗许多感染，包括但不限于以下感染：急性细菌性皮肤感染、医院获得性细菌性肺炎、呼吸机-获得性细菌性肺炎、尿路感染、腹部感染、肾脏感染、淋病、骨髓炎、肺部感染和呼吸道感染。
还可以与抗生素或其它抗微生物剂组合使用化合物，以允许使用较小剂量的抗生素或其它抗微生物剂来不仅治疗抗生素抗性微生物(和/或对抗微生物剂的其它形式有抗性的其它微生物)，而且还用于治疗对抗生素或其它抗微生物剂没有抗性的微生物。换言之，化合物可允许使用较小剂量的抗生素或其它抗微生物剂来治疗或预防感染，并且还可以对患者和动物预防性施用。例如，可以对预防性施用化合物，使得在飞禽被感染的情况下需要较低剂量的抗生素和/或其它抗微生物剂来治疗它们。
因此，本发明的第二方面提供了用于在患者或动物中治疗或预防微生物感染或定殖的方法，所述方法包括对患者或动物施用选自由以下组成的组的产品：药物或兽医产品、医学装置或饮食产品，其中产物包含一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物，且优选地其中与一种或多种抗微生物剂和/或抗生素的施用分开、同时或依序对患者或动物施用药物或兽医产品、医学装置或饮食产品。
换言之，本发明的第二方面提供药物或兽医产品、医学装置或饮食产品，其中产物包含一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物，用于在患者或动物中治疗或预防微生物感染或定殖的方法，优选地其中，在使用中，与一种或多种抗微生物剂和/或抗生素的施用分开、同时或依序对患者或动物施用药物或兽医产品、医学装置或饮食产品。
同样地，本发明的第二方面还提供一种或多种抗微生物剂和/或抗生素，用于在患者或动物中治疗或预防微生物感染或定殖的方法，优选地其中，在使用中，与药物或兽医产品、医学装置或饮食产品的施用分开、同时或依序对患者或动物施用药物或兽医产品、医学装置或饮食产品，其中产品包括一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物。
例如，患者或动物中的微生物感染或定殖可以是致病性或非致病性微生物。非致病性微生物可以例如引起宿主的定殖，而不引起或产生宿主的任何疾病或病症。由本发明的第二方面解决的微生物感染或定殖可以是原核的。原核微生物的实例包括细菌和古细菌。由本发明的第二方面解决的微生物感染或定殖可以是真核的。真核微生物的实例包括原生生物(如藻和粘菌)、真菌、多细胞微动物和包括绿藻的植物。
对于本发明的第二方面的应用特别感兴趣的一类微生物是细菌，包括致病性和非致病性细菌。作为各种非限制性实例，对于本发明的第二方面的应用特别感兴趣的细菌包括革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、生物膜形成细菌、细胞外细菌、细胞内细菌(包括兼性和专性胞内细菌)、需氧细菌和厌氧细菌。感兴趣的一些细菌属包括但不限于芽孢杆菌属(Bacillus)、巴尔通体属(Bartonella)、博德特菌属(Bordetella)、疏螺旋体属(Borrelia)、布鲁氏菌属(Brucella)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、衣原体属(Chlamydia)和衣原体(Chlamydophila)、梭菌属(Clostridium)、棒杆菌属(Corynebacterium)、肠球菌属(Enterococcus)、埃希氏菌属(Escherichia)、弗朗西斯氏菌属(Francisella)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、螺杆菌属(Helicobacter)、军团菌属(Legionella)、钩端螺旋菌属(Leptospira)、李斯特氏菌属(Listeria)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、支原体属(Mycoplasma)、奈瑟氏球菌属(Neisseria)、假单胞菌属(Pseudomonas)、立克次氏体(Rickettsia)、沙门氏菌(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、密螺旋体属(Treponema)、脲原体属(Ureaplasma)、弧菌属(Vibrio)和耶尔森氏菌属(Yersinia)。感兴趣的一些细菌种类包括炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、汉赛巴尔通体(Bartonella henselae)、五日热巴尔通体(Bartonella quintana)、百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、嘎氏疏螺旋体(Borrelia garinii)、包柔氏疏螺旋体(Borrelia afzelii)、回归热包柔螺旋体(Borreliarecurrentis)、流产布鲁氏菌(Brucella abortus)、犬布鲁氏菌(Brucella canis)、马尔他布鲁氏菌(Brucella melitensis)、猪布鲁氏菌(Brucella suis)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumonia)、沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)、鹦鹉热衣原体(Chlamydophila psittaci)、肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、产气荚膜杆菌(Clostridiumperfringens)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、白喉棒状杆菌(Corynebacteriumdiphtheria)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、大肠杆菌、土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)、圣地罗西钩端螺旋体(Leptospira santarosai)、韦氏钩端螺旋体(Leptospira weilii)、野口钩端螺旋体(Leptospira noguchii)、单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumonia)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitides)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、立氏立克次体(Rickettsia rickettsia)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、宋氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)、解脲脲原体、霍乱弧菌(Vibrio cholera)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)、假结核病耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis)。
本发明的第二方面的治疗或预防可以涉及对一种或多种抗微生物剂具有抗性或增加的耐受性的一种或多种微生物。例如，一种或多种微生物可以是或包括一种或多种抗生素抗性细菌。
因此，在通过与一种或多种抗微生物剂和/或抗生素的施用分开、同时或依序施用进行本发明的第二方面的实施方案中，则一种或多种抗微生物剂和/或抗生素的一些或全部可以是有待抗击的微生物抵抗的抗微生物剂和/或抗生素。换言之，通常有待抗击的微生物可以是如下那些微生物，其中在缺乏包含一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如在下文在本申请的III.A中进一步描述的本发明的其它化合物的产物的情况下，一种或多种微生物对施用于患者或动物的一种或多种抗微生物剂和/或抗生素具有抗性。抗微生物抗性可以包括微生物对抗微生物药物的抗性的意义，所述抗微生物药物最初对于治疗由其引起的感染是有效的。抗性微生物能够承受抗微生物药物，如抗细菌药物(例如抗生素)、抗真菌剂、抗病毒剂和抗疟药的攻击，使得标准治疗变得无效并且持续感染，增加传播给他人的风险。抗性菌株的进化是当微生物错误地复制它们时或当它们之间交换抗性性状时发生的自然现象。抗微生物药物的使用和滥用加速了药物抗性菌株的出现。不良的感染控制实践、不适当的卫生条件和不当的食品处理鼓励抗菌素耐药性的进一步传播。
在本发明的第二方面的一个实施方案中，微生物是选自由以下组成的组的抗生素抗性微生物：革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、生物膜形成细菌、肺炎链球菌、弯曲杆菌属、淋病奈瑟氏球菌、沙门氏菌属(包括药物抗性非伤寒型沙门氏菌属和药物抗性沙门氏菌属伤寒血清型)、甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)、志贺氏菌属、万古霉素抗性肠球菌(VRE)、万古霉素抗性金黄色葡萄球菌(VRSA)、红霉素抗性A组链球菌、克林霉素抗性B组链球菌、碳青霉烯抗性肠杆菌科(CRE)、药物抗性结核病、超广谱肠杆菌科(ESBL)、多药物抗性不动杆菌(包括MRAB)、艰难梭菌、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、铜绿假单胞菌、幽门螺杆菌、咽峡炎链球菌和尿路致病性大肠杆菌(UPEC)。
然而，本发明的第二方面的实践不限于抗性微生物的治疗或预防。也可以使用本发明的第二方面提高非抗性微生物对抗微生物剂的敏感性，并且从而提高使用较低剂量的抗微生物剂的治疗、和/或用抗微生物剂的较短的治疗持续时间、和/或用抗微生物剂的更有效的治疗结果。
因此，在本发明的第二方面的另一个实施方案中，方法或供使用的产品用于增强分开、同时或依序施用的一种或多种抗微生物剂(包括一种或多种抗生素)的抗微生物(包括抗生素)效果。例如，在另一个实施方案中，分开、同时或依序施用的一种或多种抗微生物剂(包括一种或多种抗生素)的量可以小于当对不接受产品的患者或动物施用时一种或多种抗微生物剂(包括一种或多种抗生素)的治疗有效或治疗最佳剂量。在另一个实施方案中，分开、同时或依序施用的一种或多种抗微生物剂(包括一种或多种抗生素)的量可以是比当对不接受产品的患者或动物施用时一种或多种抗生素的治疗有效或治疗最佳剂量小5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更多。在另一个实施方案中，接受第二实施方案的治疗或预防的患者的治疗持续时间可以比当患者或动物不接收产品时所需的治疗持续时间小5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更多。
优选地，要根据本发明的第二方面的任何实施方案治疗的受试者是人患者。人可以是男性。或者，人可以是女性。人年龄可以为至多或大于1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、1岁、2岁、3岁、4岁、5岁、6岁、7岁、8岁、9岁、10岁、15岁、20岁、30,岁、40岁、50岁、60岁、70岁、80岁、90岁、100岁或更多。
或者，要根据本发明的第二方面的任何实施方案治疗的受试者可以是动物。不作为限制，用于根据本发明的第二方面的治疗或预防的动物可以选自由以下组成的组：家养动物、野生动物和养殖动物，包括哺乳动物、海洋动物、两栖动物、飞禽、爬行动物、昆虫和其它无脊椎动物。不作为限制，用于治疗或预防的示例性动物包括家禽，如鸡、火鸡、鹅、鹌鹑、雉鸡或鸭；家畜，如牛、绵羊、山羊或猪、羊驼、白臀野牛、野牛、骆驼、猫、鹿、狗、驴、大额牛、豚鼠、马、骆马、骡、兔、驯鹿、水牛、牦牛；动物园动物；捕获动物；游戏动物；海洋或水生动物，如鱼(包括淡水鱼和咸水鱼、养殖鱼、和观赏鱼)和贝类，包括但不限于牡蛎、贻贝、蛤、虾、大虾、龙虾、螯虾、螃蟹、墨鱼、章鱼和鱿鱼；家养动物，如猫或狗，啮齿类(小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠)、马。
在本发明的第二方面中使用的和/或提及的一种或多种抗微生物剂包括下文在本申请的III.B部分中列出和讨论的那些。在一个实施方案中，一种或多种抗微生物剂的至少一种或全部是抗生素。一种或多种抗生素可以例如选自由以下组成的组：氨基糖苷类、安沙霉素类(ansaycins)、碳青霉烯类、头孢菌素类、糖肽类、林可酰胺类、脂肽类、大环内酯类、单内酰环类(monobactams)、硝基呋喃类、噁唑烷酮类、青霉素类、多肽、喹诺酮类/氟喹诺酮、磺酰胺类、四环素类、氯法齐明、氨苯砜、卷曲霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平(rifampin)、利福布汀、利福喷汀、链霉素、胂凡纳明、氯霉素、磷霉素、夫西地酸、甲硝唑、莫匹罗星、平板霉素、奎奴普丁/达福普汀、甲砜霉素、替加环素、替硝唑、和甲氧苄啶；以及其组合。适合于根据本发明的第二方面使用的更具体的抗生素包括下文在本申请的III.B部分中列出和讨论的那些。
在本发明的第二方面的一个实施方案中，包含一种或多种具有式A或B的结构的化合物或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物的产品是选自由药物或兽医产品组成的组。在一个实施方案中，它是适合于人使用的药物产品。在另一个实施方案中，它是适用于动物使用的兽医产品，包括但不限于选自由以下组成的组的一种或多种动物：家养动物、野生动物和养殖动物，包括哺乳动物、海洋动物、两栖动物、飞禽、爬行动物、昆虫和其它无脊椎动物。不作为限制，用于治疗或预防的示例性动物包括家禽，如鸡、火鸡、鹅、鹌鹑、雉鸡或鸭；家畜，如牛、绵羊、山羊或猪、羊驼、白臀野牛、野牛、骆驼、猫、鹿、狗、驴、大额牛、豚鼠、马、骆马、骡、兔、驯鹿、水牛、牦牛；动物园动物；捕获动物；游戏动物；海洋或水生动物，如鱼(包括淡水鱼和咸水鱼、养殖鱼、和观赏鱼)和贝类，包括但不限于牡蛎、贻贝、蛤、虾、大虾、龙虾、螯虾、螃蟹、墨鱼、章鱼和鱿鱼；家养动物，如猫或狗，啮齿类(小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠)、马。在优选的实施方案中，动物是鸡，例如，肉型鸡如肉用鸡，或产蛋鸡如小母鸡或母鸡或育种鸡。药物或兽医产品可以或可以不另外包括一种或多种抗微生物剂(在它不包括的实施方案中，则根据本发明的第二方面，产品和微生物剂意图在单独的组合物中分开、同时或顺序施用于受试者)。药物或兽医产品可以包括一种或多种赋形剂，如下文在本申请的III.C部分中所讨论的。药物或兽医产品可以作为胃肠外制剂呈现，如下文在本申请的III.C.1部分中讨论，包括受控释放制剂，如下文在本申请的III.C.1(a)部分中讨论，和可注射或可植入制剂，如下文在本申请的III.C.1(b)部分中讨论。药物或兽医产品可以作为肠制剂呈现，如下文在本申请的III.C.2部分中讨论，包括受控释放肠制剂，如下文在本申请的III.C.2(a)部分中讨论，进一步参考如其中讨论的延长释放剂型和延迟释放剂型。药物或兽医产品可作为表面制剂呈现，如下文在本申请的III.C.3部分中讨论，包括作为乳剂、洗剂、乳膏、软膏、凝胶或泡沫，如下文分别在本申请的III.C.3部分中的(a)、(b)、(c)、(d)(e)和(f)部分中讨论。
在另一个实施方案中，包含一种或多种具有式A或B的结构的化合物或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物的产品是医学装置。装置可以或可以不另外包括一种或多种抗微生物剂(在它不包括的实施方案中，则根据本发明的第二方面，装置和微生物剂意图在单独的组合物中分开、同时或顺序施用于受试者)。可以包含如本申请的III.A部分中定义的一种或多种化合物的医学装置可以包括但不限于，创伤敷料或医学植入物。进一步的实例包括管道和其它表面医学装置，如尿导管、支架、粘液提取导管、抽吸导管、脐插管、接触镜、宫内避孕器、阴道内和肠内装置、气管导管、支气管镜、牙修复体和正畸矫治装置、手术仪器、牙科器械、管道、牙科水管线、牙科引流管、织物、纸、指示剂条(例如，纸指示剂条或塑料指示剂条)、粘合剂(例如，水凝胶粘合剂、热熔粘合剂、或基于溶剂的粘合剂)、绷带、组织敷料或愈合装置和闭合贴片、和医学领域中使用的任何其它表面装置。装置可以包含电极、外部假体、固定带、压迫绷带、和各种类型的监测器。医学装置还包括任何装置，其可以置于插入或植入部位，如插入或植入部位附近的皮肤，并且包含至少一个易于被生物膜包埋的微生物定殖的表面。在一个具体的实施方案中，将组合物整合到粘合剂、如带上，从而提供粘合剂，其可以在粘合剂的至少一个表面上呈现和/或递送一种或多种化合物。在一个特别优选的实施方案中，以下装置可以包含、包括和/或涂覆有化合物：导管，包括中心静脉导管、尿导管、透析导管、和留置导管(例如、用于血液透析和用于施用化学治疗剂的导管)、心脏植入物，包括机械心脏瓣膜、支架、心室辅助装置、起搏器、心律管理(CRM)装置、心脏再同步治疗装置(CRT)、和植入性心律转复除颤器(ICD)、合成血管植入物、动脉血管分流、脑脊髓液分流、耳蜗装置、假体关节、矫形外科植入物、内部固定装置、骨粘合剂、经皮缝线、外科网和外科贴片，包括疝修补网和贴片、乳房重建网和贴片、用于乳房和整容的网和贴片、悬带、和用于骨盆底重建的网和贴片、气管和呼吸机管道、创伤敷料、生物植入物(包括同种移植物、异种移植物和自体移植物)、阴茎植入物、宫内避孕器、气管导管、和接触镜。
在另一个实施方案中，包含一种或多种具有式A或B的结构的化合物或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物的产品是饮食产品。饮食产品可以或可以不另外包括一种或多种抗微生物剂(在它不包括的实施方案中，则根据本发明的第二方面，饮食产品和微生物剂意图在单独的组合物中分开、同时或顺序施用于受试者)。饮食产品可以包括例如食品、饮食补充剂、饮料和任何其它口服组合物，其掺入一种或多种具有式A或B的结构的化合物，如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物。
一种或多种化合物选自由以下组成的组：氨基酸与Fe III的络合物和α-羟基酸与Fe III的络合物，或其盐和/或水合物。一种或多种化合物可以或可以不选自由以下组成的组的任何一种或多种：奎尼酸与Fe III的络合物(如具有式IX的结构的络合物)、L-酪氨酸与Fe III的络合物(如具有式VIII结构的络合物)、L-DOPA与Fe III的络合物(如具有式VII结构的络合物)、和L-苯丙氨酸与Fe III的络合物。因此，在一个实施方案中，特别优选L-酪氨酸与Fe III的络合物(如具有式VIII结构的络合物)。任选地，一种或多种化合物不是奎尼酸与Fe III的络合物(如具有式IX结构的络合物)。
奎尼酸与Fe III的络合物(Fe-QA，也称为FeQ)，如由式IX所定义，可与任何一种或多种前述抗生素或其它抗微生物剂一起使用，或是在用于施用的同一组合物中配制在一起或是在单独的组合物中存在供分开、同时或依序使用。
奎尼酸与Fe III的络合物(Fe-QA，也称为FeQ)，如由式IX所定义，可与任何一种或多种前述抗生素或其它抗微生物剂一起使用，或是在用于施用的同一组合物中配制在一起或是在单独的组合物中存在供分开、同时或依序使用。
L-酪氨酸与Fe III的络合物(Fe-Tyr)，如由式VIII所定义，可与任何一种或多种前述抗生素或抗微生物剂一起使用，或是在用于施用的同一组合物中配制在一起或是在单独的组合物中存在供分开、同时或依序使用。
L-DOPA与Fe III(3,4二氢苯丙氨酸)的络合物(Fe-DOPA)，如由式VII定义，可以与任何一种或多种前述抗生素一起，或是在用于施用的同一组合物中配制在一起或是在单独的组合物中存在供分开、同时或依序使用。
L-苯丙氨酸与Fe III的络合物(Fe-Phe)可以与任何一种或多种前述抗生素一起使用，或是在用于施用的同一组合物中配制在一起或是在单独的组合物中存在供分开、同时或依序使用。
在一个实施方案中，其中选自药物或兽医产品、医学装置或饮食产品的产品包含一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或在下文在本申请的III.A部分中进一步描述的其它化合物，和一种或多种抗生素或其它抗微生物剂的组合，然后任选地产品中的一种或多种抗生素和/或其它抗微生物剂的量(以重量或摩尔计)和/或浓度与当对不接受产品的患者或动物施用时一种或多种抗生素和/或其它抗微生物剂的治疗有效或治疗最佳量或浓度相比更小(例如降低至多，或至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、35％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多)。
产品可以以单位剂量制剂呈现，并且任选地，单位剂量配制剂可以包括以下量(以重量或摩尔计)和/或浓度的一种或多种抗生素和/或其它抗微生物剂，所述量(重量或摩尔)和/或浓度与当对不接受产品的患者或动物施用时一种或多种抗生素的治疗有效或治疗最佳量相比更小(例如降低至多，或至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、35％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多)。
还提供了产品本身，如药物或兽医产品、医学装置或饮食产品，其适合于根据本发明的第二方面的前述方法和用途使用。产品包含一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物，任选地与如本文关于本发明的第二方面所讨论的一种或多种抗生素或其它抗微生物剂组合。如上文讨论，在产品包含一种或多种抗生素剂或其它抗微生物剂的选项中，则它们可以以通常对于治疗或预防微生物感染或定殖而言亚治疗或亚最佳治疗的量、浓度存在和/或具有通常对于治疗或预防微生物感染或定殖而言亚治疗或亚最佳治疗的释放概貌。
本文中还提供了用于使一种或多种微生物对选定的抗微生物剂致敏和/或降低一种或多种微生物对选定的抗微生物剂的耐受性的方法，所述方法包括将一种或多种微生物暴露于一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物。换言之，本发明的第二方面还提供了一种或多种具有式A或B的结构的化合物或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物增加一种或多种微生物对选定的抗微生物剂的敏感性和/或降低一种或多种微生物对选定的抗微生物剂的耐受性的用途。微生物可以是或可以不是对选定的抗微生物剂具有抗性的微生物。因此，在一个选项中，在缺乏一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物的情况下，一种或多种微生物的体内和/或体外生长通常可以不受选定的抗微生物剂(完全或在选定浓度下)影响，而暴露于一种或多种化合物可通过暴露于选定的抗微生物剂(完全或在选定浓度下)引起一种或多种微生物的体内和/或体外生长降低(例如1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或基本上100％)。在所述背景中，“选定的浓度”包括与患者和/或动物一起使用的药学和医学上可接受的浓度，以及更低的浓度，如低1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％，其可以是或可以不是亚治疗的。在另一个选项中，在缺乏一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物的情况下，可能已经可能通过暴露于抗微生物剂(完全或者在选定的浓度下)减少一种或多种微生物的体内和/或体外生长，而暴露于一种或多种化合物可引起对抗微生物剂的敏感性的增加和/或对抗微生物剂的耐受性的降低，使得通过抗微生物剂将一种或多种微生物的体内和/或体外生长进一步降低(例如1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或基本上100％)和/或可以用更低浓度或量的抗微生物剂(例如使用降低1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或基本上100％的量(按重量计)或浓度)实现等同水平的生长降低和/或将治疗期缩短例如1、2、3、4、5、6、7或更多天。
另一个实施方案提供了用于制备产品本身，如药物或兽医产品、医学装置或饮食产品的方法，所述产品适用于根据本发明的第二方面的前述方法和用途使用。方法可以包括混合一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物的步骤，而没有产品的一种或多种另外的组分，从而形成产品。方法可以包括形成产品(任选地，没有一种或多种化合物)，然后对产品喷雾或以其它方式应用一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物。该方法可以包括形成产品(任选地，没有一种或多种化合物)，然后用一种或多种具有式A或B的结构的化合物或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物(例如，如下文在涂料的背景中进一步描述)涂覆产品。
一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如下文在本申请的III.A部分中进一步描述的其它化合物(“组分1”)可以与一种或多种抗生素和/或其它抗微生物剂(“组分2”)同时、分开或依序施用。
在同时施用的背景中，组分1和2可以存在于用于向患者或动物施用的相同产品中。或者，组分1和2可以存在于同时施用的分开的产品中，尽管这可以通过相同或不同途径。例如，可以在分开的产品中但同时，经由肠途径施用组分1和2两者。在另一个实施方案中，可以通过肠途径施用组分1，并且可以通过肠胃外途径同时施用组分2。在另一个实施方案中，可以通过肠胃外途径施用组分1，并且可以通过肠途径同时施用组分2。在另一个实施方案中，可以在分开的产品中但同时通过肠胃外途径施用组分1和2两者。
在分开的和/或依序施用的情况下，在不同时间将组分1和2施用于患者。可以在组分2之前施用组分1，或可以在组分1之前施用组分2。优选地，组分1和2的施用之间的时间段小于受试者清除有效量的第一施用组分花费的时间，以使有效量的组分1和2同时存在于受试者中。然而，这可能不是必要的。在任何情况下，受试者清除有效量的第一次施用的组分花费的时间将随组分的性质、施用途径和施用形式而变化，所述施用形式例如可以是缓慢的、延迟的或延长的缓释制剂、产品或装置。组分1和2(以任一顺序)的施用可在时间上分开至多、约或至少10秒、20秒、30秒、40秒、50秒、1分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、1个月或更多。依序施用包括组分1和2(以任一顺序)的重复和交替施用的意义，其中可将任一或两种组分的施用重复任何次数，如两次、三次、四次、五次、10倍、20倍、30倍或更多。
任一或两种组分的重复施用(无论同时、分别或依序施用)可以在治疗必需的频率下发生，并且可以包括贯穿整个治疗期，连续施用(例如通过静脉内输注)，至多、约或至少每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、24小时，每1、2、3、4、5、6、7天或每1、2、3、4或更多周施用。
根据本发明的第二方面的治疗期通常选择为实现治疗或预防有效的结果，并且将由熟练专业人员相应地进行判断。用于治疗的一些合适的时期的实例可以包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天、约1、2、3、或4周，或更长。
C.抑制形成和预形成的生物膜的处理
本发明的第三方面是基于令人惊讶的发现，即具有式A或B的结构的化合物或如本申请的III.A节中进一步描述的本发明的本发明的其它化合物具有广泛范围的在处理和分散预先存在的生物膜中的作用以及抑制由广泛范围的细菌和其它微生物来源产生的生物膜的形成，并且该作用在多种的一批环境中是有效的。
因此，本发明的第三方面提供了在有此需要的受试者或制品中或上抑制生物膜积累和/或破坏预先存在的生物膜的方法，所述方法包括对受试者或制品施用有效量的一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如本申请的III.A节中进一步描述的本发明的本发明的其它发明化合物。
换言之，本发明的第三方面提供了一种或多种具有式A或B的结构的化合物或如本申请的III.A节中进一步描述的本发明的本发明的其它发明化合物用于在有此需要的受试者或制品中或上抑制生物膜积累，和/或破坏预先存在的生物膜的用途。
在一个实施方案中，根据本发明的第三方面使用的一种或多种具有式A的结构的化合物或其盐和/或水合物或其功能性变体选自由以下组成的组：氨基酸或α-羟基酸与FeIII的络合物，如奎尼酸与Fe III的络合物、L-酪氨酸与Fe III的络合物、L-DOPA与Fe III的络合物、L-苯丙氨酸与Fe III的络合物，由式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV表示的化合物、选自由以下组成的组的化合物：结合弯曲杆菌属的主要外膜蛋白(MOMP)或FlaA的化合物、合成人组织-血型抗原、人组织-血型抗原模拟物或合成糖。特别优选的化合物可以包括或不可以包括Fe-QA、Fe-Tyr和/或Fe-DOPA。
1.要处理、抑制或杀死的生物体
如本文中使用，“生物膜”是指细胞在表面上彼此粘附的任何组的微生物。
生物膜的形成开始于将自由漂浮的微生物附着到表面。这些首先的定殖者经由范德华力通过弱的、可逆的粘附初始粘附到表面。如果定殖者不立即从表面分离，它们可以使用细胞粘附结构如菌毛更牢固地锚定自身。一些物种不能独立地附着到表面，但有时能够将自身锚定到基质或直接锚定到早期的定殖者。正是在这个定殖期间，细胞能够通过群体感应进行通信。一旦定殖开始，生物膜通过细胞分裂和募集的组合生长。多糖基质通常包围细菌生物膜。生物膜形成的最终阶段称为分散，并且是生物膜得到建立，并且可以仅改变形状和尺寸的阶段。
在一个实施方案中，生物膜可以包含生物膜中生长的微生物细胞，基本上由生物膜中生长的微生物细胞组成，或由生物膜中生长的微生物细胞组成，所述生物膜中生长的微生物细胞与相同物种的浮游细胞在生理学上截然不同，比较而言，所述浮游细胞是单细胞。任选地，生物膜可以包含细菌细胞的一种物种或菌株，基本上由细菌细胞的一种物种或菌株组成或由细菌细胞的一种物种或菌株组成。
在一个可选的选项中，生物膜可以包括细菌细胞的多于一种物种或菌株，基本上由细菌细胞的多于一种物种或菌株组成或由细菌细胞的多于一种物种或菌株组成，例如至多细菌细胞的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000或更多不同物种或菌株。
生物膜中的细菌种类或菌株可以包括选自革兰氏阴性、革兰氏阳性、需氧和厌氧细菌和/或古细菌中的一种或多种。
因此，本发明的第三方面提供了用于抑制、减少或除去生物膜形成细菌和细菌感染的组合物和方法。
根据本发明的第三方面的一些实施方案，要抑制、减少、除去或处理的生物膜形成细菌可以是革兰氏阴性和/或革兰氏阳性细菌，如铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌、幽门螺杆菌、大肠杆菌，肠致病性大肠杆菌(EPEC)、尿道致病性大肠杆菌(UPEC)、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和粪肠球菌。
以下是根据本发明的第三方面可以杀死或生长抑制，或降解、减少、抑制或阻止它们产生或维持生物膜的能力的代表性生物体。
在本发明的第三方面的某些实施方案中特别感兴趣的生物膜的一种形式是形成牙菌斑的生物膜。本发明对牙菌斑的有效性在实施例17中得到证实。牙菌斑中的生物膜通常包括多种微生物，包括需氧和厌氧细菌两者，通常包括超过700种不同种类的细菌和古细菌。牙菌斑生物膜造成许多口腔常见的疾病，包括龋、牙周炎、龈炎和较不常见的种植牙周炎(类似于牙周炎，但在牙植入物的情况下)，然而生物膜可以也存在于健康牙齿上。
因此，本发明的第三方面还提供了用于预防或抑制病状形成，用于治疗病状或用于逆转或除去病状的方法和用途，所述病状包括牙菌斑、龋、牙周炎、龈炎和较不常见的种植牙周炎。所述方法或用途可包括将根据本发明第三方面的组合物施用于受试者的口，从而达到预期的效果。
在牙齿产品的背景中，以及在抑制和/或除去牙菌斑的情况下，在实施例17中证明了340μM的有效浓度，尽管根据下文III.A部分的一种或多种化合物的更高或更低的浓度也可以是合适的。例如，牙齿产品可以以在下述范围内的浓度用一种或多种所述化合物呈现口腔或牙：1μM至约1M、如约或至多10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、110μM、120μM、130μM、140μM、150μM、160μM、170μM、180μM、190μM、200μM、210μM、220μM、230μM、240μM、250μM、260μM、270μM、280μM、290μM、300μM、310μM、320μM、330μM、340μM、350μM、360μM、370μM、380μM、390μM、400μM、410μM、420μM、430μM、440μM、450μM、460μM、470μM、480μM、490μM、500μM、510μM、520μM、530μM、540μM、550μM、560μM、570μM、580μM、590μM、600μM、610μM、620μM、630μM、640μM、650μM、660μM、670μM、680μM、690μM、700μM、710μM、720μM、730μM、740μM、750μM、760μM、770μM、780μM、790μM、800μM、810μM、820μM、830μM、840μM、850μM、860μM、870μM、880μM、890μM、900μM、910μM、920μM、930μM、940μM、950μM、960μM、970μM、980μM、990μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、15mM、20mM 25mM、30mM、35mM、40mM、45mM、50mM、60mM、70mM、80mM、90mM、100mM、150mM、200mM、250mM、300mM、350mM、400mM、450mM、500mM、600mM、700mM、800mM、900mM、1M或更多。任选地，浓度可以是：
(a)至多1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、10μM、15μM、20μM、25μM、30μM；
(b)在选自由以下组成的组的范围内：35至335μM、40至300μM、50至300μM、50至250μM、50至200μM、60至300μM、60至250μM、60至200μM、80至300μM、80至250μM、80至200μM、100至300μM、100至250μM、或100至200μM；或
(c)至少或约345μM、350μM、360μM、370μM、380μM、390μM、400μM、450μM、0.5mM、1mM、2mM或更多。
任选地，一种或多种化合物的浓度可以在选自由以下组成的组的范围内：约1μM至约1mM、或约30μM至约0.5mM、或约60μM至约0.4mM。
本发明的第三方面特别感兴趣的生物膜的另一种形式是医学装置上的生物膜，所述医学装置包括接触镜。接触镜上的生物膜可以例如包括选自以下的一种或多种细菌，基本上由选自以下的一种或多种细菌组成或由选自以下的一种或多种细菌组成：无色杆菌属(Archromobacter)、代尔夫特菌属(Delftia)、葡萄球菌(Staphylococcus)、狭长平胞属(Stenotrophomonas)、和链球菌(Streptococci)、和铜绿假单胞菌。
本发明中特别感兴趣的生物膜的另一种形式是在皮肤上形成的生物膜，例如包含痤疮丙酸杆菌，基本上由痤疮丙酸杆菌组成或由痤疮丙酸杆菌组成的生物膜。因此。本发明的第三方面还提供了用于预防或抑制痤疮和其它微生物诱导的皮肤病状(包括顽固性和/或抗生物抗性病状)形成，用于治疗或逆转或除去痤疮和其它微生物诱导的皮肤病状(包括顽固性和/或抗生物抗性病状)的方法和用途，所述方法或包括将根据本发明第三方面的组合物局部施用于受试者皮肤，从而实现预期的效果。
在本发明的第三方面中可能特别感兴趣或可能不特别感兴趣的生物膜的另一种形式是包含ε变形菌门、基本上由ε变形菌门组成或由ε变形菌门组成的生物膜，如螺菌样的类杆菌属种(Wolinella spp.)、螺杆菌属种，且最优选弯曲杆菌属种。在一个实施方案中，将本发明的第三方面应用于包含弯曲杆菌属种，基本上由弯曲杆菌属种组成或由弯曲杆菌属种组成的生物膜可能是感兴趣的，或在另一种选项中可能是不感兴趣的。许多其它类型的生物膜对于本发明是感兴趣的，其另外的实例在本申请的其它部分中讨论。
弯曲杆菌属是在单极或两极处有单鞭毛的革兰氏阴性、螺旋杆状细菌。它们属于ε变形菌门，并且与螺杆菌属和类杆菌属密切相关。至少十几种弯曲杆菌属种与人疾病有关，空肠弯曲杆菌和大肠杆菌是最常见的。
空肠弯曲杆菌是人细菌性胃肠炎的主要原因(Pearson等人，Appl EnvironMicrobiol.,59:987–996(1993))。感染的四个主要来源是生肉(特别是家禽)、未处理的水、生乳和宠物(Humphrey等人，J Appl Bacteriol.61:125–132.(1986)和Skirrow,Int JFood Microbiol.,12:9–16(1991))。还已经提出了，虽然不是普遍的情况(Humphrey等人，Public Health Lab Serv Microbiol Digest.,13:86–88.91996)，Jacobs-Reitsma等人，Epidemiol Infect.,114:413–421(1995)和Lindblom等人，J Hyg.,96:385–391(1986))，在畜牧业设施和动物加工单元的水系统中的存活促进动物中的感染和动物屠体的交叉污染(Humphrey等人,Epidemiol Infect.,98:263–269(1987)，Kazwala等人,Vet Rec.1990；126:305–306.(1990)和Pearson等人,ApplEnvironMicrobiol.,59:987–996(1993))。因此，空肠弯曲杆菌在水生环境中的存活直接和间接在人疾病的病因中是重要的。
弯曲杆菌属种具有外膜蛋白(OMP)(Buchanan,Curr.Opin.Struc.Biol.,9(40:455-461(1999)；Huyer等人,FEMS Microbiol.Lett.,37(3):247-250(1986)]。主要的外膜蛋白(MOMP)具有独特的结构特征，并且作为孔蛋白起作用，所述孔蛋白有助于连接细菌及其环境。弯曲杆菌属种拥有极性鞭毛，其为肠定殖提供必要的运动性。弯曲杆菌属的鞭毛蛋白基因具有两个相似的拷贝：flaA和flaB。flaA和flaB序列的编码区长度均约为1.7千碱基，并且flaA和flaB序列彼此相距约180个碱基(Meinersmann等人,Microbiology,146(9):2283(2000))。
在本发明第三方面的一个实施方案中，所公开的组合物结合弯曲杆菌属的主要外膜蛋白(MOMP)或FlaA，并防止结合的MOMP和结合的FlaA与其它弯曲杆菌属细菌；其它种类的细菌；生物膜或生物膜组分上的其配体；或与表面结合或缔合。通过结合MOMP和FlaA，化合物抑制细菌结合表面或彼此结合以产生生物膜。结合的抑制可以通过干扰MOMP或FlaA的天然配体的结合或通过物理抑制表达MOMP或FlaA的细菌与其它生物体或表面的缔合而实现。
在本发明的第三方面的另一个实施方案中，当MOMP已经突变以通过将Thr-268突变为甘氨酸以形成MOMP-T(也称为MOMPT268G)而防止O-糖基化时，所公开的组合物还结合弯曲杆菌属的MOMP蛋白。如表1中所示，已发现MOMPT268G蛋白的表达与野生型相比增加10倍。用组合物处理MOMPT268G菌株不影响浮游生长，但的确部分抑制生物膜形成，证明组合物以较低亲和力结合非糖基化MOMP。
如表1中所示，已发现MOMPT268G蛋白的表达与野生型相比增加10倍。不管MOMP是否被糖基化，本文中公开的组合物仍然对糖基化的和非糖基化的弯曲杆菌属的混合群体有效。在糖基化的和非糖基化的形式的混合群体中，弯曲杆菌属的野生型糖基化形式极大地胜过突变的非糖基化形式，并且随着时间的推移，非糖基化细菌消失，并且糖基化细菌成为唯一存在的细菌。
生物膜通常存在于浸没或暴露于水溶液的固体基质上，尽管它们可以在液体表面上形成浮动垫。生物膜可以在无数的表面上形成。例如，生物膜可以非常容易地在淋浴器中生长，因为它们为生物膜茁壮生长提供了湿润和温暖的环境。生物膜可能在水和污水管道内形成，并导致堵塞和腐蚀。地板和柜台上的生物膜可以使食物制备区域的卫生困难。生物膜可以在冷却水或加热水系统中形成，并且已知在这些系统中减少热传递。
根据本发明的第三方面的一种方法或用途包括将有效量的如本申请III.A部分中定义的一种或多种化合物施用于有此需要的受试者，以抑制生物膜形成，或备选，以减少和/或除去生物膜形成。可以单独施用，或与抗微生物剂如抗生素组合施用一种或多种化合物。
在本发明第三方面的某些实施方案中，在治疗受试者(如人或动物)的背景中，可能需要向有此需要的受试者提供一种或多种化合物的连续递送。对于静脉内或动脉内途径，这可以使用滴注系统实现，如通过静脉内施用。对于局部应用，可以进行重复应用或者可以使用贴片来在延长的时间段内提供化合物的连续施用。例如，可以将化合物从创伤敷料递送到慢性伤口。敷料还可以包含一种或多种抗生素，如果需要的话，可以频繁地改变所述创伤敷料。也可以以缀合形式递送化合物(例如，如图15A-C和图16A和B中所示)，使得它们固定在表面上。
在本发明的第三方面的其它实施方案中，方法包括使表面与有效量的化合物接触，以抑制生物膜积累、减少积累的生物膜、和/或除去积累的生物膜。“接触”包括但不限于触摸、浸渍、复合、混合、整合、涂覆、喷雾、滴入、冲洗、灌洗和擦拭。在某些实施方案中，可能期望向所处理的表面或系统提供一种或多种化合物的连续递送。组合物可用于涂覆、浸渍、冲洗或漂洗管道或医学装置的表面，特别是可插入的医学装置。管道包括但不限于一次性、永久性和留置导管、长期泌尿装置、组织结合泌尿装置、伤口排泄管、心室导管、气管内导管、呼吸管、饲管、乳品线、油气管道和饮用水管线。当对象是管道(例如，牙科单元水管线、乳品线，食品和饮料加工线等)时，可以将组合物倒入管道中，并且夹紧管道的两端，使得组合物保持在管道的管腔内。然后允许管道保持充满组合物达一段时间，该时间段足以从对象的至少一个表面除去基本上所有的微生物，通常至少约1分钟至约48小时。或者，可以通过将组合物倒入管道的管腔达足以防止所有包埋生物膜的微生物的实质性生长的时间量来冲洗管道。这种冲洗可以仅需要一次，或者可以在管道的使用寿命期间以定期的间隔需要。组合物中活性组分的浓度可根据需要或必要而变化，以减少组合物与医学装置接触的时间量。
方法允许消毒、抑制或防止所处理的表面上的生物膜形成和减少形成生物膜的微生物从表面到另一表面的传播。用化合物处理的表面上的细菌菌落形成单位(cfu)的数目可以减少50％、60％、70％、80％、90％或100％，或者，经处理的表面上的细菌菌落形成单位的积累可以减少50％、60％、70％、80％、90％或100％。
在本发明的第三方面的一个实施方案中，组合物和制品，包含但不限于药物和兽医组合物、食物或饲料添加剂组合物，和牙产品，包括咀嚼物可以由一种或多种如上定义的化合物制备，任选地与一种或多种抗生素或其它抗微生物剂组合配制和/或使用，并且这些组合物还可用于治疗或预防微生物感染或由细菌或其它微生物形成的生物膜，包括下列一种或多种：表皮葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌，包括万古霉素抗性金黄色葡萄球菌(VRSA)和甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、尿路致病性大肠杆菌(UPEC)、假单胞菌属、肺炎链球菌、咽峡炎链球菌、淋病奈瑟氏球菌、沙门氏菌属(包括药物抗性非伤寒型、沙门氏菌属，包括药物抗性沙门氏菌属伤寒血清型、肠炎沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、支原体属、艾美球虫属、肠球菌属、志贺氏菌属、万古霉素抗性肠球菌(VRE)、红霉素抗性A组链球菌、克林霉素抗性B组链球菌、碳青霉烯抗性肠杆菌科(CRE)、药物抗性结核病、超广谱肠杆菌科(ESBL)、多药物抗性不动杆菌(包括MRAB)、艰难梭菌、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、铜绿假单胞菌、短螺菌属、痤疮丙酸杆菌、和产气荚膜杆菌。
2.施用方法
在一个实施方案中，可以以有效量将根据本发明的第三方面使用的化合物和制剂、其衍生物和其组合局部施用于有此需要的受试者，以通过抑制生物膜的积累或减少和/或除去积累的生物膜预防或治疗微生物感染。
可以使用任何合适的局部配制剂，例如如下文在本申请的III.C.3部分中描述，包括乳剂(如III.C.3(a)部分中描述的那些)、洗剂(如III.C.3(b)部分中描述的那些)、乳膏剂(如III.C.3(c)部分中描述的那些)、软膏剂(如III.C.3(d)部分中描述的那些)、凝胶剂(如III.C.3(e)部分中描述的那些)、或泡沫(如III.C.3(f)部分中描述的那些)。
组合物可以单独使用或与已知的抗微生物剂组合使用，如下文在本申请的III.B部分中进一步描述的那些。因此，关于本发明的第二方面描述的组合物也可用于实施本发明的第三方面。
组合物可用于治疗由微生物的生物膜积累引起的局部病状，所述微生物包括但不限于革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌，包括葡萄球菌属(包括但不限于金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌)、假单胞菌属、大肠杆菌、酿脓链球菌(在Nusbaum等人,Skin Therapy Lett.,17(7):1-5(2012)中综述)、痤疮丙酸杆菌和咽峡炎链球菌。
在一些实施方案中，组合物用作由甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌引起的皮肤感染的局部抗细菌药物。甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)是一种对多种抗生素有抗性的细菌。由MRSA引起的疾病谱似乎与社区中金黄色葡萄球菌的疾病谱相似。软组织感染(SSTI)，特别是丁疮(脓肿毛囊或“疖”)、痈(疖的并生质量)和脓肿是最常报告的临床表现。
社区相关的MRSA的最常见的表现是简单的皮肤感染，如脓疱病、疖、脓肿、毛囊炎和蜂窝组织炎。其它表现包括小皮肤感染(如脓疱病)和继发性感染性皮肤损伤(如湿疹、溃疡或撕裂)的儿童。组合物还可用于治疗CNS的MRSA感染，其包括但不限于脑膜炎、脑脓肿、硬膜下积脓、脊髓硬膜外脓肿。在Liu等人，Clin InfectDis.,52(3):e18-55(2011)中综述。
可以治疗的病状的另外的实例包括特应性皮炎、痤疮、大疱和非大疱性脓疱病、落叶型天疱疮、痱(也称为疖)和慢性创伤如糖尿病性足溃疡、静脉功能不全溃疡和压力性溃疡。
在治疗痤疮的背景中，在实施例24中证明了340μM的有效浓度，但根据下文III.A部分的一种或多种化合物的更高或更低浓度也可以适用于治疗痤疮和任何如本文所讨论的其它皮肤病状。例如，根据本发明的这些皮肤病状的治疗可以使用下述范围内的浓度的一种或多种所述化合物：约1μM至约1M，如约或至多10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、110μM、120μM、130μM、140μM、150μM、160μM、170μM、180μM、190μM、200μM、210μM、220μM、230μM、240μM、250μM、260μM、270μM、280μM、290μM、300μM、310μM、320μM、330μM、340μM、350μM、360μM、370μM、380μM、390μM、400μM、410μM、420μM、430μM、440μM、450μM、460μM、470μM、480μM、490μM、500μM、510μM、520μM、530μM、540μM、550μM、560μM、570μM、580μM、590μM、600μM、610μM、620μM、630μM、640μM、650μM、660μM、670μM、680μM、690μM、700μM、710μM、720μM、730μM、740μM、750μM、760μM、770μM、780μM、790μM、800μM、810μM、820μM、830μM、840μM、850μM、860μM、870μM、880μM、890μM、900μM、910μM、920μM、930μM、940μM、950μM、960μM、970μM、980μM、990μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、15mM、20mM 25mM、30mM、35mM、40mM、45mM、50mM、60mM、70mM、80mM、90mM、100mM、150mM、200mM、250mM、300mM、350mM、400mM、450mM、500mM、600mM、700mM、800mM、900mM、1M或更多。任选地，浓度可以是：
(a)至多1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、10μM、15μM、20μM、25μM、30μM；
(b)在选自由以下组成的组的范围内：35至335μM、40至300μM、50至300μM、50至250μM、50至200μM、60至300μM、60至250μM、60至200μM、80至300μM、80至250μM、80至200μM、100至300μM、100至250μM、或100至200μM；或
(c)至少或约345μM、350μM、360μM、370μM、380μM、390μM、400μM、450μM、0.5mM、1mM、2mM或更多。
任选地，一种或多种化合物的浓度可以在选自由以下组成的组的范围内：约1μM至约1mM、或约30μM至约0.5mM、或约60μM至约0.4mM。
特应性皮炎(AD)影响10-20％的儿童，其中60％的病例发生在儿童的第一年中，85％发生在5岁龄之前(Krakowski等人，Pediatrics,122(4):812-24(2008))。许多情况持续到成年，如成人群体中1-3％的AD流行所证明的(Leung等人，Lancet,361(9352):151-60(2003))。AD患者被金黄色葡萄球菌定植，并且已经显示该生物体存在于干性皮肤以及严重皮炎的区域中(Ikezawa等人，Allergy Asthma Immunol Res.,2(4):235-46(2010))。疾病严重程度与金黄色葡萄球菌定殖的程度直接相关，并且治疗在金黄色葡萄球菌计数的存在下通常不能改善症状(Akiyama等人，J Dermatol Sci.,23(3):155-6(2000))。共焦激光扫描显微镜已经证明在来自AD患者的皮肤剥离和活检标本中生物膜的存在(Akiyama等人，BrJ Dermatol.,148(3):526-32(2003))。已经在大疱疱病和落叶性天疱疮的标本中显示金黄色葡萄球菌生物膜的存在(Akiyama等人，Br J Dermatol.,148(3):526-32(2003))，而已经在非大疱性脓疱病中鉴定含有金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌两者的生物膜(Akiyama等人，J Dermatol Sci.,32(3):193-9(2003))。用常规抗生素治疗根除金黄色葡萄球菌定殖的困难可能是由于存在生物膜。还已经在用从疖分离的金黄色葡萄球菌接种的鼠模型中证明了生物膜形成(Yamasaki等人，J Antimicrob Chemother.,48(4):573-7(2001))。
已经通过临床研究将生物膜与痱联系起来，其中仅产生细胞外聚合物质(EPS)的表皮葡萄球菌能够在接种和闭塞后诱导损伤(Mowad等人，J Am Acad Dermatol.,33(5Pt1):729-33(1995))。活检标本揭示了用EPS材料阻塞的汗腺，进一步支持在这种条件下生物膜的致病作用。几个因素，例如，皮肤真菌对甲板的牢固粘附、休眠真菌元件的存在、酵母形成生物膜的能力和根除的难度都表明生物膜参与甲癣(Burkhart等人，J Am AcadDermatol.,47(4):629-31(2002))。
慢性创伤呈现微生物增殖的最佳环境。在对各种病因的66个创伤的临床研究中，显示60％的慢性创伤含有生物膜，与6％的急性伤口相比，指示生物膜在伤口慢性中的作用。传统培养物鉴定葡萄球菌属、假单胞菌属和肠球菌属作为主要生物体(James等人，Wound Repair Regen.,16(1):37-44(2008)。
在优选的实施方案中，可以将化合物掺入创伤灌洗溶液中。在另一个优选的实施方案中，可以将化合物掺入化妆品制剂中。
根据本发明的第三方面的化合物的组合物还可用于预防和治疗感染的口腔健康。例如，化合物可以用于治疗或预防由咽峡炎链球菌引起的牙髓中的感染，或防止生物膜附着到牙齿表面。化合物可以直接施用于牙齿表面或在程序期间施用于牙髓。还可以将化合物掺入牙齿产品，如牙膏、嗽口水、线、牙签、和可咀嚼产品(包括食物产品)、口盾、牙科器械、假牙、牙齿保持器、牙齿矫正器，包括塑料矫正器(如Invisalign)、牙刷刷毛、牙修复体和正畸矫治装置、可咀嚼非食物物品、或食物、以及作为涂料直接应用于牙质组织。该组合物可用于人和动物两者的牙齿护理，包括宠物如狗和猫以及家畜和马。例如，可以将化合物掺入咀嚼食品或玩具，如狗骨和饼干。
事实上，在本发明特别感兴趣的一个实施方案中，提供了人或动物(特别是狗)咀嚼组合物，其包含一种或多种如在III.A部分中定义的化合物。可以经修饰以包括一种或多种如III.A部分中所定义的化合物的示例性狗和其它动物咀嚼物包括美国专利6,086,940中描述的那些，其内容通过引用并入本文。其它示例性咀嚼物包括由Merial生产的牙齿卫生咀嚼物(参见http://merial.com/en/press-releases/merial-introduces-oravet-dental-hygiene-chews-for-dogs/，其内容通过引用并入本文)和KaNoodles牙科咀嚼器(参见http://kanoodlesusa.com/，其内容通过引用并入本文)。根据本发明的牙科咀嚼物可用于狗和其它动物中以抑制形成斑块的生物膜的产生，和/或减少或治疗或预防性治疗口臭。咀嚼所述咀嚼物还可以帮助擦除现有斑块和/或结石。可选地，咀嚼物可以有用地定期使用，如每日和任选地每日在一餐或多餐后。
根据本发明的第三方面，可以将化合物添加到饮用水或其它可饮用流体。
根据本发明的第三方面的其它施用方式可以包括：
(i)胃肠外施用，其可包括静脉内、皮内、动脉内、腹膜内、病灶内、颅内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、玻璃体内、肿瘤内、肌肉内、皮下，结膜下，囊内、心包内、脐内、通过注射、和通过输注对患者施用，例如如在下文在本申请III.C.1部分中进一步描述。肠胃外施用可包括使用如本文中所述的制剂，其配制用于受控释放，包括立即释放、延迟释放、延长释放、脉冲释放及其组合，如在下文在本申请III.C.1(a)部分中进一步描述。
(ii)可以将化合物掺入可注射的/可植入的固体或半固体植入物，如聚合植入物中，例如如在下文在本申请III.C.1(b)部分中进一步描述。
(iii)肠施用，包括以合适的口服剂型形式施用，如片剂、胶囊、溶液、悬浮液、糖浆剂和锭剂，例如，如下文在本申请的III.C.2部分中进一步描述。任选地，肠施用可以包括施用受控释放肠制剂，包括口服剂型，如胶囊、片剂、溶液和悬浮液，其配制用于受控释放，包括延长的和/或延迟释放，如下文在本申请的III.C.2(a)部分中更为详细描述。
(iv)施用一种或多种消毒制剂或清洁制剂，如下文在本申请的III.C.4部分中描述的那些。
3.医院和其它环境
本发明的第三方面的方法和用途可以在医院中以及在其它医疗和非医疗环境中实施，以便解决、抑制、治疗、改善和/或破坏生物膜。可通过本发明的第三方面解决的微生物感染和定殖和生物膜形成的其它实例在下文进一步讨论，并且还进一步限定用于治疗和/或预防有此需要的受试者(包括人和动物)的根据本发明的第三方面的医疗用途和方法。
例如，表皮葡萄球菌有助于在置于体内的塑料装置上生长的生物膜(Otto,NatureReviews Microbiology,7(8):555-567(2009))。这最常在静脉内导管和医疗假体上发生(Hedin,Scandinavian Journal of Infectious Diseases Supplementum,90:1-59(1993))。感染也可发生在透析患者或具有植入的可能已被污染的塑料装置的任何人中。它引起的另一种疾病是心内膜炎。这在具有缺陷的心脏瓣膜的患者中最常发生。在一些其它情况下，败血症可以发生在医院患者中。
作为另一个例子，甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)是金黄色葡萄球菌的许多非常令人害怕的菌株之一，其已经变得对大多数β-内酰胺抗生素具有抗性。最常找到与诸如医院等机构相关的MRSA菌株，但在社区获得性感染中变得越来越普遍。翻译基因组学研究所最近的一项研究表明，美国杂货店的肉和家禽中有近一半(47％)被金黄色葡萄球菌污染，其中超过一半(52％)的那些细菌对抗生素有抗性(ScienceDaily，2011年4月15日)。
在另一个实例中，粪肠球菌在医院中引起许多抗生素抗性感染，这是由于其对某些抗生素的固有抗性及其在肠道中存活和增殖的能力的结果。大肠杆菌是许多常见细菌感染的最常见原因之一，包括胆囊炎、菌血症、胆管炎、尿路感染、其它临床感染如新生儿脑膜炎和肺炎。例如，组合物可用于治疗(例如，作为辅助治疗)免疫受损患者中由大肠杆菌菌株(药物抗性或其它)引起的社区和/或医院获得性尿路感染(UTI)引起的病状。
根据另一个实例，除了具有巨大的工业意义之外，铜绿假单胞菌对不锈钢表面的侵蚀性定殖也具有医学相关性；铜绿假单胞菌感染在烧伤单位中是普遍的，其中大型不锈钢浴盆(被称为水疗单元)通常用于治疗具有严重烧伤的患者。
抗生素在清除生物膜方面基本上无效，但是本发明的第三和第二方面可以组合以加强抗生素的作用。
这些感染的最常见的治疗是除去或替换受感染的植入物，尽管在所有情况下，预防是理想的。所选择的药物通常是万古霉素，其中可以添加利福平或氨基糖苷。已显示洗手减少感染的传播。因此，根据本发明第三方面的组合物可以包括洗手和/或手喷雾组合物，并且因此可以用于治疗手和其它身体表面。
初步研究还表明，表皮葡萄球菌普遍存在于受影响的痤疮寻常型毛孔中，其中痤疮丙酸杆菌通常是唯一的驻留物(Bek-Thomson等人，J.Clin.Microbiol.,46(10):3355–3360(2008)。
a.用作消毒剂
根据另一个实施方案，用于本发明的第三方面的一种或多种化合物可用作消毒(或杀虫药)试剂(美国环境保护局，“EPA”，将生物膜定义为致疫的)，例如，在高风险环境中如在来自医院或保健设施的硬件中。因此，可以将一种或多种化合物配制为消毒配制剂或清洁制剂，如下文在本申请的III.C.4部分中描述的那些。
根据本发明的第三方面的另一个实施方案，提供了一种方法或用途，其包括在高风险环境中，如在来自医院或保健设施、化妆品、消费品和工业应用的硬件中使用消毒剂，以防止生物膜积累或从感兴趣的表面减少生物膜。在这些实施方案中，化合物可以例如以泡沫、溶液或凝胶的形式喷雾到表面上，或通过含有一种或多种化合物的载体，例如组织、材料或其它多孔物质应用到表面(擦拭)。本发明的第三方面的另一个实施方案是如本文中所述的消毒剂，并且还提供了用如本文中所述的消毒剂处理的产品或制品。
世界卫生组织(WHO)估计，在任何时候，全世界超过140万人受到医院中获得的感染的影响。清洁、消毒和灭菌挽救生命并改善患者的疗效。在发达国家的现代医院中收治的5％至10％的患者获得一种或多种医疗相关的感染。疾病控制和预防中心(CDC)估计，美国医院每年大约发生170万例的医疗相关的感染，并且与每年近100,000例死亡有关。医疗保健相关的感染也是长期护理设施中的一个重要问题，包括养老院和康复单位。医疗相关病原体的传播最经常经医护工作人员的手而发生，所述医护工作人员在各种病人护理活动期间无意中污染了他们的手。较不频繁地，保健设施中的受污染表面可能有助于保健相关病原体的传播。
在医疗机构中使用的不同消毒水平可以由Spaulding分类(Sehulster等人，Guidelines for environmental infection control in health-carefacilities.Recommendations from CDC and the Healthcare Infection ControlPractices Advisory Committee(HICPAC).Chicago IL；American Society forHealthcare Engineering/American Hospital Association；2004)定义。Spaulding的水平(非临界、半临界和临界)基于通过设备、仪器和家具传播传染病的潜力以及身体部位与其接触通常需要的无菌度水平。与Spaulding的分类相关的消毒水平是低、中等、高、和灭菌。美国疾病控制中心(CDC)在其“Guidelines for Environmental Infection Controlin Health-care Facilities”中进一步描述了环境表面的消毒水平。
如果关键物品被任何微生物污染，那么它们赋予高感染风险。因此，本发明的第三方面还提供了如本文中所述的进行灭菌处理的物体，所述物体进入无菌组织或血管系统并且必须是无菌的，因为任何微生物污染都可以传播疾病。这个类别包括手术仪器、心脏导管和尿导管、植入物、和用于无菌体腔中的超声探头。半临界物品接触粘膜或不完整的皮肤。这类包括呼吸治疗和麻醉设备、一些内窥镜、喉镜窥视片、食管测压探头、膀胱镜、肛门直肠测压导管和隔膜安装环。这些医学装置应该没有所有的微生物；但是，可允许少量的细菌孢子。临界或半临界仪器的具体实例包括侵入性内窥镜如腹腔镜，以及没有操作通道的刚性仪器。插入无菌体腔内的关节镜和腹腔镜以及附属器械应无菌。其它实例包括胃镜、十二指肠镜、乙状结肠镜、直肠镜、结肠镜、支气管镜和喉镜。
也可根据本发明的第三方面使用化合物作为食品加工助剂。例如，可以在动物屠体上或由其衍生的产品(包括肉部分产品)(即家禽、鱼和肉等，例如，如关于本发明的第一方面所述)上喷雾如下文III.A部分中定义的一种或多种化合物的溶液，以防止或抑制细菌的定殖，或灭活生物膜形成。例如，可以通过将鸡(或其它动物)屠体或自其衍生的产品浸入化合物溶液的容器中，或通过用化合物的溶液喷雾动物屠体应用化合物。
在优选的实施方案中，FeQ、FeTyr、FeDOPA和/或Fe-Phe的水溶液可用作食品加工助剂。处理后，如果需要，可通过清洗除去化合物。
本发明的第三方面的另一个实施方案提供动物屠体(如鸡或其它家禽、鱼或其它肉)和/或由其衍生的产品(包括肉部分产品)，其已经例如通过根据本发明的第三方面的喷雾或浸入处理，并且任选地其中随后通过清洗完全或部分除去一种或多种化合物。
b.用作涂料
在本发明的第三方面的其它实施方案中，可以将一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它发明化合物掺入用于涂覆医学装置和其它制品的涂料中。
因此，本发明的第三方面还提供涂覆装置或其它制品的方法，其包括应用涂料，所述涂料包含一种或多种具有式A或B的结构的化合物或如本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它发明化合物，基本上由上述化合物组成或由上述化合物组成。
本发明的第三方面还提供具有涂料的经涂覆的装置或制品，所述涂料包含一种或多种具有式A或B的结构的化合物或如本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它发明化合物，基本上由上述化合物组成或由上述化合物组成。
合适的涂覆方法是本领域已知的。用于涂覆医学装置的方法公开于例如美国公开号20030054090和20120276280以及美国专利号5,879,697、7,247,338和8,028,646。可以以许多方式将应用于医学装置和其它制品，包括但不限于与表面涂料的离子结合、被动吸附或在构成装置表面的聚合物基材料内的分散或在装置表面上涂覆(例如通过浸涂、喷涂、超声喷涂、熔融加工、膜应用、溶剂涂覆等)。
在优选的实施方案中，将一种或多种化合物与聚合物组合，并在医学装置或其它制品上涂覆。合适的聚合物包括但不限于聚(丙交酯)；聚(乙交酯)；聚(丙交酯-共-乙交酯)；聚(乳酸)；聚(乙醇酸)；聚(乳酸-共-乙醇酸)；聚己酸内酯；聚(原酸酯)；聚酸酐；聚(磷腈)；聚羟基链烷酸酯[包括聚-3-羟基丁酸酯、聚-3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯(PHBV)、聚-4-羟基丁酸酯、聚-3-羟基丁酸酯-共-4-羟基丁酸酯]；合成或生物制备的聚酯(包括具有一个或多个以下单体单元的聚酯：乙醇酸、乳酸；三亚甲基碳酸酯、对二氧杂环己酮、ε-己内酯)；聚(丙交酯-共-己内酯)；聚酯；聚碳酸酯；酪氨酸聚碳酸酯；聚酰胺(包括合成和天然聚酰胺、多肽和聚(氨基酸))；聚酯酰胺；聚(二氧环己酮)；聚(亚烷基烷基化物)；聚醚(如聚乙二醇PEG和聚乙烯氧化物PEO)；聚乙烯吡咯烷酮或PVP；聚氨酯；聚醚酯；聚缩醛；聚氰基丙烯酸酯；聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物；聚缩醛，聚缩酮；聚磷酸酯(含磷)聚合物；聚磷酸酯；聚亚烷基草酸酯；聚亚烷基琥珀酸酯；聚(马来酸)；壳多糖；壳聚糖；改性壳聚糖；胶原；丝；生物相容的多糖；生物相容的共聚物(包括嵌段共聚物或无规共聚物)；亲水或水溶性聚合物，如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，具有其它生物相容或生物可降解聚合物嵌段，例如聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯或聚己内酯或其组合，乙烯和丙烯的聚合物和共聚物，包括超高分子量聚乙烯、超高分子量聚丙烯聚烯烃、尼龙、聚酯，如聚(对苯二酸亚乙酯)、聚(四氟乙烯)、聚氨基甲酸酯、聚(醚-氨基甲酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚醚醚酮、聚烯烃、Dacron、胶乳、硅酮、聚合粘固剂、和聚(环氧乙烷)。
在本发明的第三方面的另一个优选实施方案中，可以首先将一种或多种化合物与对表面具有亲和力或可以与表面反应并因此固定在表面上的其它试剂缀合。例如，可以将化合物栓系到可被光活化以结合到表面或通过另一种机制活化的键。
可以使用组合物涂覆的装置和制品的实例包括管道和其它表面医学装置，如尿导管、支架、粘液提取导管、抽吸导管、脐插管、接触镜、宫内避孕器、阴道内和肠内装置、气管导管、支气管镜、牙修复体和正畸矫治装置、假牙、牙、手术仪器、牙科器械、管道、牙科水管线、牙科引流管、织物、纸、指示剂条(例如，纸指示剂条或塑料指示剂条)、粘合剂(例如，水凝胶粘合剂、热熔粘合剂、或基于溶剂的粘合剂)、绷带、组织敷料或愈合装置和闭合贴片、和医学领域中使用的任何其它表面装置。装置可以包括电极、外部假体、固定带、压迫绷带、和各种类型的监测器。医学装置还包括可以放置在插入或植入部位处的任何装置，如在插入或植入部位附近的皮肤，并且包括至少一个对生物膜包埋的微生物敏感的表面。在一个具体实施方案中，将组合物整合到粘合剂如胶带中，从而提供粘合剂，其可防止生物膜包埋的微生物在粘合剂的至少一个表面上的生长或增殖。医学装置包括手术室、急诊室、病房、诊所和浴室的设备表面。在特别优选的实施方案中，可以用化合物涂覆以下装置：导管，包括中心静脉导管、尿导管、透析导管、和留置导管(例如，用于血液透析和用于施用化学治疗剂的导管)、心脏植入物，包括机械心脏瓣膜、支架、心室辅助装置、起搏器、心律管理(CRM)装置、心脏再同步治疗装置(CRT)、和植入性心律转复除颤器(ICD)、合成血管植入物、动脉血管分流s、脑脊髓液分流、耳蜗装置、假体关节、矫形外科植入物、内部固定装置、骨粘合剂、经皮缝线、外科网和外科贴片，包括疝修补网和贴片、乳房重建网和贴片、用于乳房和整容的网和贴片、悬带、和用于骨盆底重建的网和贴片、气管和呼吸机管道、创伤敷料、生物植入物(包括同种移植物、异种移植物和自体移植物)、阴茎植入物、宫内避孕器、气管导管、和接触镜。
可以根据本发明的第三方面涂覆的其它制品包括用于在饲养动物中使用的制品，如在本发明的第一方面的背景中提及的动物和制品。
可以根据本发明的第三方面涂覆的其它制品包括用于在屠宰和/或加工动物的屠体或其部分的过程中使用的制品，如在本发明的第一方面的背景中提到的动物和物品。
可以根据本发明的第三方面涂覆的其它制品包括用于制备和/或容纳食品的制品，包括包含生肉或煮熟肉、蛋、乳制品或其它食物产品的食品。食物产品可以是人和/或动物食品产品。
可以根据本发明的第三方面涂覆的其它制品包括用于制备和/或容纳饮料的制品。
因此，在本发明的第三方面的另一个实施方案中，提供了一种对有此需要的表面进行消毒或保护表面免受感染的方法，所述方法包括使所述表面与有效量的一种或多种具有具有式A或B的结构的结构的化合物或如本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物接触，其中将一种或多种化合物涂覆到待消毒的表面上。
在一些实施方案中，可以以喷雾剂、气雾剂或泡沫的形式将一种或多种化合物应用于表面。
可以例如在选自由以下组成的组的仪器的表面上形成涂覆的表面：手术仪器，心脏导管和尿导管、植入物和用于无菌体腔中的超声探头。
例如，可以在选自由以下组成的组的仪器的表面上形成涂覆的表面：尿导管、支架、粘液提取导管、抽吸导管、脐插管、接触镜、宫内避孕器、阴道内和肠内装置、气管导管、支气管镜、牙修复体和正畸矫治装置、手术仪器、牙科器械、管道、牙科水管线、牙科引流管、织物、纸、指示剂条(例如，纸指示剂条或塑料指示剂条)、粘合剂(例如，水凝胶粘合剂、热熔粘合剂、或基于溶剂的粘合剂)、绷带、组织敷料或愈合装置和闭合贴片、导管，包括中心静脉导管、尿导管、透析导管、和留置导管、心脏植入物、机械心脏瓣膜、支架、心室辅助装置、起搏器、心律管理(CRM)装置、心脏再同步治疗装置(CRT)、和植入性心律转复除颤器(ICD)、合成血管植入物、动脉血管分流、脑脊髓液分流、耳蜗装置、假体关节、矫形外科植入物、内部固定装置、骨粘合剂、经皮缝线、外科网和外科贴片，包括疝修补网、乳房重建网、用于乳房和整容的网、悬带、和用于骨盆底重建的网、气管和呼吸机管道、创伤敷料、生物植入物、阴茎植入物、宫内避孕器、气管导管、和接触镜。
例如，可以在选自由以下组成的组的制品的表面上形成涂覆的表面：工业管线、液体分配线、油和气体管线和化妆品容器。
例如，可以将涂覆表面在家用物品的表面上形成，或者掺入到家用物品之中或之上，如选自由以下组成的组的物品：家用消毒剂；洗衣去污剂；清洁用品；浸取过程或采矿中涉及的设备；伤口护理；牙膏；漱口水；牙线；牙签；可咀嚼产品(包括食物产品)；口盾；牙科器械；假牙；牙齿保持器；牙齿矫正器，包括塑料矫正器(如Invisalign)；牙刷刷毛；牙修复体和正畸矫治装置；可咀嚼非食物物品、食物、或玩具、如狗骨和饼干；真空系统；HVAC((加热、通风和空气调节))系统；真空清洁器袋；油漆覆盖物；墙覆盖物；窗框；门；门框；冷却塔；加湿器；真空清洁器；滤器如真空滤器、加湿器滤器、热浴盆滤器、或游泳池滤器；玩具；塑料瓶；水壶；水龙头和喷水嘴；洗衣机；洗碗机；动物水盆；浴室砖和固定装置；洗涤槽；淋浴器；淋浴头；马桶；马桶盖；马桶座圈；密封剂和薄胶泥；毛巾；盘；杯；器皿如叉、匙、刀、和铲；碗；食物存储容器；饮料存储容器；砧板；盘干燥托盘；垃圾袋；洗涤槽；鱼塘；游泳池；游泳池衬板；游泳池撇沫器；池塘衬板；鸟浴；花园软管；水喷洒线；花盆；和热浴盆。
例如，可以将涂覆的表面在用于饲养和/或运输动物的制品、装置或器械的表面上形成或掺入用于饲养和/或运输动物的制品、装置或器械之中或之上，所述动物如鸡，特别是肉型鸡，如肉用鸡，或产蛋鸡，如小母鸡或母鸡，或者育种鸡、其它家禽，如火鸡、鹅、鹌鹑或鸭，或家畜，如牛、绵羊、山羊或猪、羊驼、白臀野牛、野牛、骆驼、猫、鹿、狗、驴、大额牛、豚鼠、马、骆马、骡、兔、驯鹿、水牛、牦牛，但是本领域技术人员应当理解还包括其它动物，包括动物园动物、捕获动物、游戏动物、鱼(包括淡水鱼和咸水鱼、养殖鱼、和观赏鱼)、其它海洋和水生动物，包括贝类，诸如但不限于牡蛎、贻贝、蛤、虾、大虾、龙虾、螯虾、螃蟹、墨鱼、章鱼和鱿鱼，家养动物，如猫和狗，啮齿类(如小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠)、和马以及任何其它家养、野生和养殖动物，包括哺乳动物、海洋动物、两栖动物、飞禽、爬行动物、昆虫和其它无脊椎动物。在一些实施方案中，用于饲养和/或运输动物的装置或装置可以选自用于递送和/或容纳动物饲料和/或动物饮用水的制品、装置或器械。
例如，可以将涂覆的表面在用于饲养、容纳和/或运输动物的制品、装置或器械的表面上形成或掺入用于饲养、容纳和/或运输动物的制品、装置或器械之中或之上，所述动物如鸡，特别是肉型鸡，如肉用鸡，或产蛋鸡，如小母鸡或母鸡，或者育种鸡、其它家禽，如火鸡、鹅、鹌鹑或鸭，或家畜，如牛、绵羊、山羊或猪、羊驼、白臀野牛、野牛、骆驼、猫、鹿、狗、驴、大额牛、豚鼠、马、骆马、骡、兔、驯鹿、水牛、牦牛，但是本领域技术人员应当理解还包括其它动物，包括动物园动物、捕获动物、游戏动物、鱼(包括淡水鱼和咸水鱼、养殖鱼、和观赏鱼)、其它海洋和水生动物，包括贝类，诸如但不限于牡蛎、贻贝、蛤、虾、大虾、龙虾、螯虾、螃蟹、墨鱼、章鱼和鱿鱼，家养动物，如猫和狗，啮齿类(如小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠)、和马以及任何其它家养、野生和养殖动物，包括哺乳动物、海洋动物、两栖动物、飞禽、爬行动物、昆虫和其它无脊椎动物。在一些实施方案中，在饲养、容纳和/或运输动物中使用的制品，装置或器械可以包括在生产、创建、收集、储存、加工和/或包装动物产品中使用的制品、装置或器械。例如，动物产品可以是动物的副产物(例如乳、蛋或羊毛)或其下游产物。或者，动物产品可以是动物的身体或身体的一部分，并且收获过程任选地包括屠宰动物，并进一步任选地制备动物屠体或其部分作为产品，如肉产品的步骤。
因此，本发明的第三方面还提供了具有包含一种或多种具有式A或B结构的化合物或如本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它发明化合物的涂料的装置、制品、产品、物品、制剂、组合物或涂料自身，以及它们在上述定义的方法中的用途。
在一个实施方案中，装置、制品、产品、物品、制剂、组合物或涂料以有效防止生物膜形成的量包含涂料中的一种或多种化合物。在另一个实施方案中，装置、制品、产品、物品、制剂、组合物或涂料以有效治疗或减少生物膜形成的量包含涂料中的一种或多种化合物。
本发明的第三方面还提供了本发明的第三方面的上述方法和用途的直接本身产品，以及由其生产的下游产品。
本发明的第三方面还提供了缀合到可以锚定到表面的结构的化合物，其中所述化合物具有具有式A或B的结构的结构，或如本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它发明化合物。可以优选的是，所述化合物选自氨基酸或α-羟基酸与Fe III的络合物，如奎尼酸与Fe III的络合物、L-酪氨酸与Fe III的络合物、L-DOPA与Fe III的络合物和/或L-苯丙氨酸与Fe III的络合物。任选地，该化合物可以选自由以下组成的组：由式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV表示的化合物、结合弯曲杆菌属的主要外膜蛋白(MOMP)或FlaA的化合物、合成人组织-血型抗原、人组织-血型抗原的模拟物或合成糖。
本发明的第三方面还提供了包含一种或多种如上所定义的缀合化合物的组合物，和用一种或多种所述缀合化合物或所述组合物涂覆的制品。
在一个实施方案中，缀合化合物的结构包括羟磷灰石或其衍生物，并且缀合物能够锚定或被锚定于牙组织。
例如，在另一个实施方案中，可以对牙组织，如牙釉质、牙本质和牙髓应用化合物的缀合形式，如图16A和B中所示的那些，其中化合物与羟磷灰石缀合，以防止龋齿和感染。在另一个实施方案中，可以使用光反应化学(例如，使用化合物的缀合形式，如图15A和B中所示的化合物)应用化合物。
4.工业，化妆品和消费应用
根据本发明第三方面的另一个实施方案，组合物可以用于通过防止和/或除去在这些表面上积累的生物膜来消毒工业表面。在该实施方案中，可以防止或抑制生物膜的形成，或者可以通过方法除去预形成的生物膜，所述方法包括将本发明的组合物以喷雾剂、泡沫、凝胶、粉末；盘或洗衣店去污剂(液体或固体)、表面蜡、玻璃清洁剂等应用于有此需要的表面上，所述组合物具有一种或多种具有式A或B的结构的化合物或如本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它化合物。
因此，本发明的第三方面还提供了已经根据前述方法处理的物体或制品。
生物膜是连续生产的，并且经常积累在许多工业表面和生物表面上。在工业环境中，这些生物膜的存在导致工业机械的效率降低，需要增加维护，并且呈现潜在的健康危害。例如，水冷却塔的表面越来越多地涂覆有微生物产生的生物膜污泥，这既限制了水流又降低了热交换能力。水冷却塔生物膜也可能含有致病微生物如嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)。食品制备线常规地受到机器和食物产品两者上的生物膜积累的困扰，其中生物膜通常包括潜在的病原体。生物膜形成伴随相关问题，如经由通过来自细胞副产物的腐蚀加速设备劣化。当膜破坏透射时，还可能存在热传递的效率的降低和检测装置的损害。
铜绿假单胞菌易于结合不锈钢或塑料(例如聚氯乙烯，聚苯乙烯)表面，从而在医疗和食品工业两者中引起主要问题，形成生物膜。在静态条件下，特别是在食品工业中，在PVC和玻璃表面上容易形成生物膜。
a.工业应用
根据本发明的第三方面的组合物和涂料可以用于通过使具有生物膜生长表面与组合物接触清洁或维持工业中的管道和软管，如食品和饮料工业、造纸厂、污水处理、排水、冷却塔和气体和油工业。工业应用包括它们在乳品线中的使用，作为用于此类线的冲洗或者清洗，或者并入线内，例如作为涂料；在食品和饮料制造或者分配中的液体分配线，例如，用作软饮料制造中高糖或糖浆分配的给料线中的涂料；纸浆和造纸厂(用于生物污垢)；在从生产线设备到最终消费品的化妆品的制造和容纳中，或是掺入化妆品内或者在包含化妆品的罐上涂覆；在水处理设备中；在采矿中使用的浸出过程中；防止由生物体引起或加速的腐蚀，在油和气体管线中，包括压裂管，在油田的酸化中，在防污涂料中(例如在潜艇和船上)，和在冷却塔。
b.消费者和轻商业应用
根据本发明的第三方面的化合物和涂料的消费者和轻商业使用包括其在下列各项中的掺入：一般家用消毒剂；洗衣去污剂；清洁用品；浸沥过程或采矿中涉及的设备；伤口护理；真空系统；HVAC(加热、通风和空气调节)系统；真空清洁器袋；油漆覆盖物；墙覆盖物；窗框；门；门框；冷却塔；船壳、加湿器；真空清洁器；滤器和膜、如真空滤器、加湿器滤器、热浴盆滤器、渗透膜、或游泳池滤器；玩具；塑料瓶；水壶；牙膏、嗽口水、水龙头和喷水嘴；掺入用于多种家用物品的塑料中，包括洗衣机和洗碗机的内部和外部；动物水盆；浴室砖和固定装置；洗涤槽；淋浴器；淋浴头；马桶；马桶盖；马桶座圈；密封剂和薄胶泥；毛巾；盘；杯；器皿如叉、匙、刀、和铲；碗；食物存储容器；饮料存储容器；砧板；盘干燥托盘；垃圾袋；浴盆，包括漩涡浴盆和波浪式浴盆；洗涤槽；鱼塘和罐；游泳池；游泳池衬板；游泳池撇沫器；池塘衬板；鸟浴；花园软管；水喷洒线；花盆；和热浴盆。
c.化妆品应用
本发明的第三方面的另一个实施方案提供了化妆品和化妆品应用，以及用于化妆品的容器和用于化妆品的应用器，其掺入和/或涂覆有一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它发明化合物。
化妆品(也称为粉底)包括用于增强人体外观或气味的护理物质。它们通常是化合物的混合物，一些衍生自天然来源(包括天然油)，并且许多是合成的。化妆品可以是适于施用于人体以用于清洁、美化、促进吸引力或改变外观而不影响身体的结构或功能的物质。虽然肥皂传统上不被认为是化妆品，但是出于本说明书的目的，化妆品的讨论也可以应用于肥皂。
示例性化妆品包括皮肤护理乳膏、洗剂、粉末、香水、唇膏、指甲和趾甲油、眼和面部妆、药巾、烫发剂、有色接触镜、毛发染料、毛发喷雾剂和凝胶、除臭剂、手消毒剂、婴儿产品、沐浴油、气泡浴、浴盐、黄油和许多其它类型的产品。化妆品的子集被称为“粉底”，其主要涉及旨在改变用户外观的着色产品。意在用于面部和眼部区域的化妆品通常用刷子或指尖应用。
化妆品可以包含多种有机化合物和无机化合物。典型的有机化合物可以包括改性的天然油和脂肪以及多种石油化学衍生的试剂。无机化合物可以包括加工矿物，如氧化铁、滑石和氧化锌。锌和铁的氧化物可以分类为颜料，即，着色剂，并且可以在溶剂中不具有溶解性。
将本发明的第三方面应用于化妆品、化妆品应用、化妆品容器和/或化妆品施用器可以提供减少、避免、最小化或破坏化妆品、容器和/或施用器中的生物膜的方法。此外，只要使用者对身体应用化妆品实现一种或多种具有式A或B的结构的化合物或如在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它发明化合物的递送，可以根据本发明的第二至第三方面的任何实施方案使用化妆品以治疗个体，特别是在皮肤、头发、指甲上，和/或在使用者牙齿上治疗、减少、预防或破坏细菌感染，定殖、或生物膜的背景中。
5.其它医疗应用
在本发明的第三方面的另一个实施方案中，具有式A或B结构的化合物或如本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它发明化合物，以及包含一个或多种所述化合物的组合物可用于治疗由于微生物(包括但不限于革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌，包括假单胞菌属、幽门螺杆杆菌属、粪肠球菌、弯曲杆菌属、大肠杆菌、EPEC、UPEC和葡萄球菌属)的生物膜形成相关的任何医学病状。
除了上面讨论的病症，可发生MRSA的罕见但更严重的表现，如坏死性筋膜炎和脓性肌炎(最常见于热带)、坏死性肺炎、感染性心内膜炎(其影响心脏的瓣膜)、以及骨和关节感染。另外的病状包括严重或广泛的疾病(例如，涉及多个感染部位)或在相关的蜂窝组织炎存在下的快速进展、全身性疾病的体征和症状，相关的并存病或免疫抑制、年龄极端，难以排出的区域中的脓肿(例如面部，手和生殖器)、相关的化脓性静脉炎，以及对单独的切口和引流缺乏反应、化脓性蜂窝组织炎，具有复杂SSTI的住院患者(cSSTI；定义为具有更深的软组织感染的患者、手术/创伤伤口感染、和感染性溃疡和烧伤)、骨髓炎、装置相关骨关节感染。
在另一个实施方案中，具有式A或B的结构的化合物或如本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它发明化合物和包含一种或多种所述化合物的组合物也可以用于治疗角膜炎、结肠癌(其中生物膜起作用)和种植牙周炎，即一种导致牙龈炎症的植入物周围的细菌感染，并且可导致颌骨中的骨丧失。
在动物和人两者的肠道中发现的某些肠出血性大肠杆菌(EHEC)菌株可以引起疾病，并且在形成溶血性尿毒症综合征(HUS)的一小组患者中可以是威胁生命的。由于形成HUS的风险不用抗生素治疗EHEC。化合物可用于治疗人和动物两者，特别在牛中的EHEC感染。
尿道致病性大肠杆菌(UPEC)是引起UTI的主要病原体。因此，组合物还可用于抑制或减少参与下尿路感染(UTI)的生物膜。在传统上认为人的UTI是涉及驻留于膀胱腔中的细菌的自限制性疾病。在前瞻性研究中，在UTI患者的尿沉积中也已经鉴定了细胞内细菌群体样结构。
在一个实施方案中，由本发明的第三方面抑制或破坏的生物膜可以是细菌生物膜。形成生物膜的细菌可以是革兰氏阳性，或者在备选实施方案中可以是革兰氏阴性，或者生物膜可以由革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的混合物形成。
任选地，生物膜可以由选自由以下组成的组的细菌形成：表皮葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、幽门螺杆菌、弯曲杆菌属，肠致病性大肠杆菌(EPEC)、尿路致病性大肠杆菌(UPEC)和假单胞菌属或其组合。任选地，在本发明的第三方面的某些实施方案中，生物膜是由除了包含变形菌门、基本上由变形菌门组成或由变形菌门组成的细菌外的细菌形成的生物膜，所述变形菌门如螺菌样的类杆菌属种、螺杆菌属种，且最特别弯曲杆菌属种中的任何一种或多种。
任选地，根据本发明的第三方面对受试者(如人或动物)施用的一种或多种化合物可以是药物或兽医产品，并且还可以包括一种或多种赋形剂，如在下文在本申请的III.C部分中所讨论。
在本发明的第三方面的一个实施方案中，为了治疗受试者(如人或动物)中的生物膜，通过选自以下的一种或多种途径将一种或多种化合物施用于受试者：胃肠外递送，如下文在本申请的III.C.1部分中所讨论，包括受控释放制剂，如下文在本申请的III.C.1(a)节中讨论，以及可注射或可植入制剂，如下文在本申请的III.C.1(b)部分中讨论；肠递送，如下文在本申请的III.C.2部分中讨论，包括受控释放肠制剂，如下文在本申请的III.C.2(a)部分中讨论，进一步参考如其中所讨论的延长释放剂型和延迟释放剂型；局部递送，如下文在本申请的III.C.3部分中讨论，包括乳剂、洗剂、乳膏、软膏、凝胶或泡沫，如在下文在本申请的III.C.3部分中分别在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)部分中讨论；含服递送；唇下递送；舌下递送；在牙齿产品之中或之上、如牙膏、嗽口水、牙线、口盾；皮肤递送；或经皮递送。
在本发明的第三方面的一些实施方案中，生物膜可以与选自由以下组成的组的细菌感染有关：脓疱病、疖、脓肿、毛囊炎、蜂窝组织炎、坏死性筋膜炎、脓性肌炎、手术/创伤伤口感染、和感染性溃疡和烧伤、骨髓炎、装置相关骨关节感染、脓疱病、继发性感染性皮肤损伤、脑膜炎、脑脓肿、硬膜下积脓、脊髓硬膜外脓肿、动脉损伤、胃炎、尿路感染、胆道感染、肾盂肾炎、膀胱炎、窦感染、耳感染、中耳炎、外耳炎、麻风、结核病、结膜炎、血流感染、良性前列腺增生、慢性前列腺炎、肺感染，包括具有囊性纤维化病的人的慢性肺感染、骨髓炎、导管感染、血流感染、皮肤感染、痤疮、酒渣鼻、龋、牙周炎、龈炎、医院内感染、动脉损伤、心内膜炎、假体周围关节感染、开放或慢性伤口感染、静脉淤积性溃疡、糖尿病性溃疡、动脉腿溃疡、压力性溃疡、心内膜炎、肺炎、矫形假体和矫形植入物感染、腹膜透析腹膜炎、硬化、和牵涉或拥有生物膜的任何其它急性或慢性感染。
本发明的第三方面的另一个实施方案提供了治疗有此需要的受试者中的微生物感染的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的一种或多种具有式A或B的结构的化合物，或如在本申请的III.A部分中进一步描述的本发明的其它发明化合物。类似地，本文件还提供了一种或多种所述化合物在治疗有此需要的受试者中的微生物感染的用途。
在某些实施方案中，微生物感染由细菌如革兰氏阳性细菌、或革兰氏阴性细菌引起。例如，感染可以由选自由以下组成的组的细菌引起：表皮葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、幽门螺杆菌、弯曲杆菌属、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、尿路致病性大肠杆菌(UPEC)、和假单胞菌属或其组合和/或任选地其中感染不是由细菌引起的，所述细菌包括变形菌门、基本上由变形菌门组成或由变形菌门组成，所述变形菌门如螺菌样的类杆菌属种、螺杆菌属种，且最特别弯曲杆菌属种中的任何一种或多种。
任选地，在根据本发明的第三方面的此实施方案治疗有此需要的受试者中的微生物感染中，可以通过如下对受试者施用一种或多种化合物：胃肠外递送；肠递送；口递送；局部递送、如以乳剂、洗剂、乳膏、软膏、凝胶或泡沫的形式；含服递送；唇下递送；舌下递送；在牙齿产品或牙科装置之中或之上，如牙齿产品，包括但不限于牙膏、嗽口水、牙线、牙签、可咀嚼产品(包括食物产品)、口盾、牙科器械、假牙、牙齿保持器、牙齿矫正器，包括塑料矫正器(如Invisalign)、牙刷刷毛、牙修复体和正畸矫治装置、可咀嚼非食物物品、食物、或玩具、如狗骨和饼干；皮肤递送；或经皮递送。
在某些实施方案中，根据本发明的第三方面的此实施方案治疗有此需要的受试者中的微生物感染可以是治疗选自由以下组成的组的感染：脓疱病、疖、脓肿、毛囊炎、蜂窝组织炎、坏死性筋膜炎、脓性肌炎、手术/创伤伤口感染、和感染性溃疡和烧伤、骨髓炎、装置相关骨关节感染、脓疱病、继发性感染性皮肤损伤、脑膜炎、脑脓肿、硬膜下积脓、脊髓硬膜外脓肿、动脉损伤、胃炎、尿路感染、胆道感染、肾盂肾炎、膀胱炎、窦感染、耳感染、中耳炎、外耳炎、麻风、结核病、结膜炎、血流感染、良性前列腺增生、慢性前列腺炎、肺感染，包括具有囊性纤维化病的人的慢性肺感染、骨髓炎、导管感染、血流感染、皮肤感染、痤疮、酒渣鼻、龋、牙周炎、龈炎、医院内感染、动脉损伤、心内膜炎、假体周围关节感染、开放或慢性伤口感染、静脉淤积性溃疡、糖尿病性溃疡、动脉腿溃疡、压力性溃疡、心内膜炎、肺炎、矫形假体和矫形植入物感染、腹膜透析腹膜炎、硬化、和牵涉或拥有生物膜的任何其它急性或慢性感染。
在根据本发明的第三方面的此实施方案治疗有此需要的受试者中的微生物感染的某些实施方案中，感染可由大肠杆菌的药物抗性菌株引起。
任选地，根据本发明的第三方面的此实施方案治疗有此需要的受试者中的微生物感染可用于治疗尿路感染。
任选地，根据本发明的第三方面的此实施方案治疗有此需要的受试者中的微生物感染，受试者可以是住院和/或免疫受损的受试者。
任选地，根据本发明的第三方面的此实施方案治疗有此需要的受试者中的微生物感染还可以包括对受试者进一步施用一种或多种抗微生物剂，如一种或多种抗生素。这可以例如根据本发明的第二方面的任何一个或多个实施例来进行。
III.化合物和组合物
本发明人已经鉴定了一类广泛范围的活性，特别是针对细菌，并且已经开发了化合物的许多用途和涉及化合物的方法，特别是在组合物的形成中。作为本发明的第四方面在此呈现如下文在本申请的III.A部分中进一步定义的化合物和包含一种或多种所述化合物的组合物。包含一种或多种化合物的化合物和组合物可用于抑制或减少表面上的生物膜形成、治疗或预防感染、和杀死一些抗生素抗性生物体。在一个实施方案中，本发明通常涉及包含一种或多种化合物的化合物和组合物，以及使用一种或多种化合物和/或组合物用于抑制、减少或防止生物膜形成或表面上的积累或除去、分散、减少或根除表面上的生物膜的用途。在另一个实施方案中，本发明还通常涉及包含一种或多种化合物的化合物和组合物，以及使用一种或多种化合物和/或组合物用于在生物和非生物环境两者中处理细菌、抑制细菌生长和抑制细菌定殖的方法和用途。在另一个实施方案中，本发明还涉及包含一种或多种化合物的化合物和组合物，以及使用一种或多种化合物和/或组合物在生物和非生物环境两者中消毒表面的方法和用途，和已经用一种或多种本发明的化合物和/或组合物涂覆或处理的产品。在另一个实施方案中，本发明还涉及包含一种或多种化合物的化合物和组合物，以及使用一种或多种化合物和/或组合物用于增强一种或多种抗生素的效果、增加细菌(包括抗生素抗性细菌)对一种或多种抗生素的敏感性、以及还逆转细菌中的抗生素抗性的方法和用途。在另一个实施方案中，本发明还涉及包含一种或多种化合物的化合物和组合物，以及使用一种或多种化合物和/或组合物用于增强动物的生长及其饲料利用效率(特别是通过口服施用饲料和饮料组合物)的方法和用途。
A.化合物
作为本发明的第四方面在此提供如本申请的该部分中描述的以下化合物。
本发明的所有其它方面可以利用本部分中定义的一种或多种类型的化合物，包括分别在子部分1和2中定义的衍生物和盐。
还提供了包含一种或多种这些化合物，基本上由一种或多种这些化合物组成或由一种或多种这些化合物组成的组合物作为本发明的第四方面的另一个实施方案。这些组合物可以用于本发明的所有其它各个方面，以及使用所述组合物的本发明的方法和用途，并且可以包括如本部分中定义的一种或多种类型的化合物，基本上由如本部分中定义的一种或多种类型的化合物组成或由如本部分中定义的一种或多种类型的化合物组成，包括分别在子部分1和2中定义的衍生物和盐。
非限制性地，根据本发明使用的特别感兴趣的化合物包括Fe III络合物，其包含结合到铁中心的选自氨基酸或α-羟基酸的配体，包括但不限于奎尼酸铁(在本文中也可互换称为FeQ和Fe-QA)、酪氨酸铁(本文中也称为FeTyr)、DOPA铁(本文中也称为FeDOPA)和苯丙氨酸铁(本文中也称为Fe-Phe)。此外，如下文在本部分中进一步描述的作为上述化合物的结构和/或功能变体、衍生物和/或类似物的化合物是本发明特别感兴趣的。
可用于这种复合物的配体包括基于氨基酸、α-羟基酸、邻羟基苯甲酸或吡啶-2-羧酸的配体。
示例性的氨基酸可以包括但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，每种优选为L-同种型，尽管如上讨论，在备选实施方案中，一种或多种(任选地全部)可以是D-同种型。在一些实施方案中，可以使用或可以不使用相同氨基酸的旋光异构体的混合物。
示例性的α-羟酸包括但不限于奎尼酸、乳酸、乙醇酸、柠檬酸和扁桃酸。
示例性的邻羟基苯甲酸包括但不限于水杨酸。
示例性吡啶-2-羧酸包括但不限于α-吡啶甲酸。
在某些实施方案中，用于本发明并且可以结合弯曲杆菌属的MOMP或FlaA的化合物是各自含有三个二齿螯合物配体的Fe III络合物，如本文中所述。
在另外的实施方案中，用于本发明且可任选地结合弯曲杆菌属的MOMP或FlaA的化合物是根据以下化学式A定义的Fe III络合物：
或其盐和/或水合物，其中：
X、X1和X2可以独立地是NH2、OH、CO2-、CO2H、OR3、NR3H、NR3R4、R3ONO2、R3NO2、SH、SR3，并且X、X1和X2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Y、Y1和Y2可以独立地是O、NH、NH2、NR3、NR3R4、SH、OR3、OH，并且Y、Y1和Y2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Z、Z1和Z2可以独立地是O、S、NH、NR3，并且Z、Z1和Z2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
R、R’、R1、R1’、R2、和R2’可以独立地是H、CH3、CH2SH、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2C6H5、CH2C3H3N2、CH(CH3)CH2CH3、(CH2)4NH2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2SCH3、CH2CONH2、(CH2)4NHCOC4H5NCH3、CH2CH2CH2、CH2CH2CONH2、(CH2)3NHC(NH)NH2、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2SeH、CH(CH3)2、CH2C8H6N、CH2C6H4OH，并且R、R’、R1、R1’、R2、和R2’可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，至多5种可以是相同的，并且一种或多种可以是不同的；或
R和R’、R1和R1’、和R2和R2’的任何相关对(即当它们与同一碳原子结合时)连接以形成取代或未取代的环烷基环基团；
R3和R4可以独立地是烷基、烯基、炔基、苯基、芳基、卤代和羟基取代的基团、羟基、氮取代的基团、氧取代的基团、或氢，并且R3和R4可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的。
在R和R’、R1和R1’、和R2和R2’的一对或多对连接以形成取代或未取代的环烷基环基团的实施方案中，环烷基基团上的取代基可以选自但不限于＝O和特别地OH、NH2、NR3、NR3R4、SH、和OR3；其中R3和R4如上文定义。
优选的是，Fe和X、X1和X2之间和Fe和Y、Y1和Y2之间的键是离子键。
在具体的实施方案中，X、X1和X2可以独立地是NH2、OH、CO2-、CO2H、OR3、NR3H或NR3R4(优选地NH2或OH)；
Y、Y1和Y2可以独立地是O、NH、NH2、OR3或OH(优选地O)；
Z、Z1和Z2可以独立地是O或S(优选地O)；
R、R’、R1、R1’、R2、和R2’可以独立地是H、CH3、CH2SH、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2C6H5、CH2C3H3N2、CH(CH3)CH2CH3、(CH2)4NH2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2SCH3、CH2CONH2、(CH2)4NHCOC4H5NCH3、CH2CH2CH2、CH2CH2CONH2、(CH2)3NHC(NH)NH2、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2SeH、CH(CH3)2、CH2C8H6N、CH2C6H4OH；或
R和R’、R1和R1’、和R2和R2’的任何相关对连接以形成4-至6-元取代或未取代的环烷基环基团(任选地其中所述环烷基基团上的取代基选自＝O，并且特别是OH、NH2、NHR3、NR3R4、SH、和OR3)；和
R3和R4独立地代表甲基、乙基、丙基、丁基、或苄基。
可以提及的具体的化合物包括如下那些，其中R’、R1’和R2’代表H，并且R、R1和R2代表除了H外的如上文定义的基团；或
R和R’、R1和R1’、和R2和R2’的每对(即当它们与同一碳原子结合时)连接以形成环己基环基团，任选地用一种或多种选自以下的取代基取代：＝O并且特别是OH、NH2、NHR3、NR3R4、SH、和OR3。
在另一个实施方案中，R3和R4独立地是C1-4烷基、C1-4烯基、苯基或苄基(后四种基团任选地被一个或多个卤代或羟基基团取代)。例如，R3和R4可以独立地代表甲基、乙基、丙基、丁基或苄基。
在一个优选的实施方案中，Y、Y1和Y2代表O，并且Z、Z1和Z2代表O。此类化合物的具体的实例是如下那些，其中X、X1和X2独立地代表NH2或OH。
根据式A的化合物的功能性变体也可以用于本发明，并且包括如本申请的此部分中描述的其它化合物。
例如，在又一个实施方案中，用于本发明并且可以结合弯曲杆菌属的MOMP或FlaA的化合物是根据以下化学式B定义的Fe III络合物：
或其盐和/或水合物、其中:
X3、X4和X5可以独立地是-C(R8)＝、或-N＝；
R8可以独立地是NH2、OH、CO2-、CO2H、OR9、NR9H、NR9R10、R9ONO2、R9NO2、SH、SR9，并且每个R8可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Y3、Y4和Y5可以独立地是O、NH、NH2、NR9、NR9R10、SH、OR9、OH，并且Y3、Y4和Y5可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Z3、Z4和Z5可以独立地是O、S、NH、NR9，并且Z3、Z4和Z5可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
m1、m2和m3可以独立地是0、1、2、3或4；并且m1、m2和m3可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
R5、R6和R7各自独立地选自OH、NH2、NHR9、NR9R10、SH、和OR9；并且R5、R6和R7可以全部是相同的或它们可以全部是不同的；
R9和R10可以独立地是烷基、烯基、炔基、苯基、芳基、卤代和羟基取代的基团、羟基、氮取代的基团、氧取代的基团、或氢。在一些实施方案中，R9和R10可以全部是相同的或它们可以全部是不同的.
优选的是，Fe和X3、X4和X5之间和Fe和Y3、Y4和Y5之间的键是离子键。
在具体的实施方案中，X3、X4和X5可以独立地是-C(OH)＝、或-N＝；
Y3、Y4和Y5可以独立地是O、NH、NH2、OR9或OH(优选地O)；
Z、Z1和Z2可以独立地是O或S(优选地O)；
R5、R6和R7各自独立地选自OH、NH2、NHR9、和OR9(优选地R5、R6和R7全部是OH)；
m1、m2和m3可以独立地选自0、1和2；并且
R9和R10独立地代表甲基、乙基、丙基、丁基、或苄基。
在另一个实施方案中，R9和R10独立地是C1-4烷基、C1-4烯基、苯基或苄基(其中后四种基团任选地被一个或多个卤代或羟基基团取代)。例如，R3和R4可以独立地代表甲基、乙基、丙基、丁基或苄基。
在优选的实施方案中，Y3、Y4和Y5代表O，Z3、Z4和Z5代表O，R5、R6和R7代表OH，并且m1、m2和m3选自0、1和2。此类化合物的具体的实例包括如下那些，其中X3、X4和X5独立地代表-C(OH)＝或-N＝。
在进一步优选的实施方案中，与铁中心结合的配体是氨基酸或α-羟酸。因此，最优选的是Y、Y1、Y2、Z、Z1和Z2代表O，X、X1和X2代表NH2或OH，并且R’、R1’和R2’代表H。在一种或多种配体是氨基酸(例如对于式A的化合物，其中X、X1和X2代表NH2)的情况下、则优选的是氨基酸是L-氨基酸(或甘氨酸)，尽管在备选的实施方案中，一种或多种(任选地全部)配体可以是D-氨基酸。示例性的氨基酸可以包括但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，每种优选地为L-同种型，尽管如上文讨论，在备选的实施方案中，一种或多种(任选地全部)可以为D-同种型。在一些实施方案中，可以使用或可以不使用相同氨基酸的旋光异构体的混合物。
根据式A的Fe络合物的示例性化合物包括如下文显示的式VII-IX：
g)L-DOPA与Fe III(3,4二羟基苯丙氨酸)的络合物(Fe-DOPA)
h)L-酪氨酸与Fe III的络合物(Fe-Tyr，也称作Fe-Y)
i)奎尼酸与Fe III的络合物(Fe-QA，也称作FeQ)
根据式B的Fe络合物的示例性化合物包含如下文显示的式X-XIV：
j)2,3,5-三羟基苯甲酸与Fe III的络合物
k)2,4,5-三羟基苯甲酸与Fe III的络合物
l)3-脱氢奎尼酸与Fe III的络合物
m)4,6-二羟基吡啶-2-羧酸与Fe III的络合物
n)水杨酸与Fe III的络合物
任选地，在一个实施方案中，用于本发明的第一、第二或第三方面中任一项的如上所述的Fe络合物(例如根据式A或式B)可以不是奎尼酸与Fe III的络合物(如具有式IX结构的络合物)。也就是说，在一个任选的实施方案中，式A排除奎尼酸与Fe III的络合物(如具有式IX结构的络合物)。
在另一个实施方案中，用于本发明的根据式A或式B的化合物可以是抑制空肠弯曲杆菌与组织血型抗原结合的化合物。例如，这可以当细菌在含有化合物的培养基中生长时测量，洗去含有化合物的培养基，通过ELISA测定法测定细菌与组织血型抗原的结合(如根据实施例4中所述的方法)，并与不在化合物存在下培养细菌的对照进行比较。优选地，化合物以下述水平抑制空肠弯曲杆菌与组织血型抗原的结合，所述水平比在相同的摩尔浓度时被L-酪氨酸与Fe III的络合物或奎尼酸与Fe III的络合物对空肠弯曲杆菌与组织-血型抗原的结合的抑制水平的处于、或至少约1％、2％、3％、4％，更优选地处于或至少约5％，甚至更优选地处于或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或更多。
在另一个实施方案中，用于本发明的根据式A或式B的化合物可以是在塑料珠测定(如根据实施例1中所述的方法)中测量的抑制细菌生物膜形成的化合物，其中在含有化合物的培养基中培养细菌以形成0.0001OD/ml的细菌生长悬浮液，使生长悬浮液与塑料涂覆的UV珠(Lascells)一起生长，并且在24小时对珠测定在珠上的生物膜形成的存在(通过在从珠释放后计数细菌)，并与不在化合物存在下培养细菌的对照组比较。优选地，化合物以下述抑制水平抑制细菌对塑料涂覆珠的结合，所述抑制水平是在相同的摩尔浓度时被L-酪氨酸与Fe III的络合物或奎尼酸与Fe III的络合物对细菌与塑料涂覆UV珠的结合的抑制水平的处于、或至少约1％、2％、3％、4％，更优选处于或至少约5％，甚至更优选处于或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或更多。在特别优选的实施方案中，细菌可以是粪肠球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、空肠弯曲杆菌、铜绿假单胞菌、尿路致病性大肠杆菌、和肠致病性大肠杆菌。
在另一个实施方案中，用于本发明的根据式A或式B的化合物可以是在下述的抑制水平抑制幽门螺杆菌与人胃组织结合的化合物(例如通过如实施例5中所述的方法测定)，所述抑制水平是在相同的摩尔浓度时被L-酪氨酸与Fe III的络合物或奎尼酸与Fe III的络合物对细菌与人胃组织的结合的抑制水平的处于、或至少约1％、2％、3％、4％，更优选处于或至少约5％，甚至更优选处于或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或更多，如通过计数与组织结合的细菌的平均数目测量。
在另一个实施方案中，用于本发明的根据式A或式B的化合物可以是抑制细菌的生物膜形成但不抑制细菌的浮游生长(例如，如使用如实施例7中所述的方法测定)的化合物，其中细菌可以是以下一种或多种：粪肠球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、空肠弯曲杆菌、铜绿假单胞菌、尿路致病性大肠杆菌、和肠致病性大肠杆菌。优选地，化合物以下述水平抑制生物膜形成(例如，如通过实施例7中的覆盖率测量)，所述水平是在相同的摩尔浓度时被L-酪氨酸与Fe III的络合物或奎尼酸与Fe III的络合物的生物膜抑制水平的处于、或至少约1％、2％、3％、4％，更优选处于或至少约5％，甚至更优选处于或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或更多。
在另一个实施方案中，用于本发明的根据式A或式B的化合物可以是用于治疗囊性纤维化的化合物。在一个实施方案中，可以使用喷雾器喷雾递送一种或多种式A的化合物。在另一个实施方案中，可以在脂质体中递送一种或多种式A的化合物用于治疗患有囊性纤维化的患者。
在另一个实施方案中，用于本发明的根据式A或式B的化合物可以是防止细菌附着到表面的化合物(例如，当根据实施例13中所述的方法确定时)，并且防止细菌附着到表面的水平是在相同的摩尔浓度时被L-酪氨酸与Fe III的络合物或奎尼酸与Fe III的络合物实现的细菌附着水平的处于、或至少约1％、2％、3％、4％，更优选处于或至少约5％，甚至更优选处于或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或更多，如通过光密度测量。在特别优选的实施方案中，细菌可以是粪肠球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、空肠弯曲杆菌、铜绿假单胞菌、尿道致病性大肠杆菌和肠致病性大肠杆菌。
在另一个实施方案中，用于本发明的根据式A或式B的化合物可以是能够使抗生素抗性细菌菌株对否则其抵抗的抗生素敏感的化合物(例如，当通过方法测定时，所述方法包括将贴片浸入化合物和抗生素，如卡那霉素(例如如实施例9中所述的浓度50μg/mL)的溶液中，所述贴片置于具有抗生素抗性菌株(如肠致病性大肠杆菌或空肠弯曲杆菌的卡那霉素抗性菌株)的板上)，并且在抗生素存在下使细菌不能生长或将抗生素抗性菌株的生长速率降低下述水平，所述水平是在相同的摩尔浓度时被L-酪氨酸与Fe III的络合物或奎尼酸与Fe III的络合物引起的生长速率降低水平的处于、或至少约1％、2％、3％、4％，更优选处于或至少约5％，甚至更优选处于或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或更多。
在另一个实施方案中，用于本发明的根据式A或式B的化合物可以是使生长速率降低至下述水平的化合物，所述水平是在化合物和抗生素存在下培养时通过抗生素抗性细菌的光密度测量的生长速率的降低的处于、或至少约1％、2％、3％、4％，更优选处于或至少约5％，甚至更优选处于或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或更多，例如如通过如实施例11和/或12中所述的方法测定。抗生素和抗生素抗性细菌的组合例如可以是以下的一种或多种：(i)卡那霉素和卡那霉素抗性细菌，(ii)庆大霉素和庆大霉素抗性肠致病性大肠杆菌，和(iii)卡那霉素和假单胞菌属的临床分离株(PAO临床)，如实施例14中所述。
根据一个实施方案，代替直接施用一种或多种化合物，它或它们可以在体内形成，通过施用合适的含铁物质和一种或多种能够在体内与铁化合物形成化合物的合适配体(参见：Campbell和Hasinoff,Ferrous sulfate reduces levodopa bioavailability:Chelation as a possible mechanism,Clin.Pharmacol.Ther.45:220-5,1989)。例如，可以施用硫酸亚铁和酪氨酸(作为配体)以便在体内形成Fe-Tyr，可以施用硫酸亚铁和L-DOPA(作为配体)以在体内形成Fe-DOPA，可以施用硫酸亚铁和L-苯丙氨酸(作为配体)以在体内形成Fe-Phe或者可以施用硫酸亚铁和奎尼酸(作为配体)以便在体内形成Fe-QA。在该实例中，Fe2+在体内被氧化成Fe3+，并且可以分别与酪氨酸、L-DOPA或苯丙氨酸络合。化合物还可以在体内从可以在体内代谢为化合物的任何物质形成。例如，可以与硫酸亚铁一起施用苯丙氨酸，因为其将在体内代谢为酪氨酸，然后可以与铁离子(由硫酸亚铁的氧化形成)络合。或者，例如也可以与酪氨酸、奎尼酸、L-DOPA和/或苯丙氨酸一起施用氯化铁。
任选地，用于本发明的第一、第二或第三方面中任一的一种或多种化合物(其可以是或可以不是根据如上文讨论的式A或式B的化合物)是弯曲杆菌属的主要外膜蛋白(MOMP)或FlaA的配体，和/或可以能够下调细菌如弯曲杆菌属中的FlaA和/或FlaB蛋白的表达，如在引起降低的细菌运动性的程度上，如在通过如本申请的实施例21中描述的方法测定时。化合物与MOMP或FlaA的结合抑制MOMP或FlaA与其它蛋白、生物膜组分、表面或其它细菌附着、结合或缔合。
化合物可以是模拟或合成人组织-血型抗原或合成糖。合成人组织-血型抗原可以是糖，例如具有与天然人组织-血型抗原如例如H-I抗原、H-II抗原、路易斯抗原、Leb、Lex或Ley相同结构的多糖。优选的化合物是奎尼酸铁(Fe-QA)。
本文中提供的结合弯曲杆菌属的MOMP或FlaA的化合物包括具有本部分中描述的结构的根据式A或B的化合物，或如下所述的其它化合物。已经证明这些化合物同时抑制革兰氏阴性细菌，如铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌、幽门螺杆菌、大肠杆菌、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、尿路致病性大肠杆菌(UPEC)和革兰氏阳性细菌，如表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、和粪肠球菌，其被认为预测与其它物种的效力。弯曲杆菌属的MOMP和其它细菌之间的同源性低。据信，化合物与几种表面孔蛋白样细菌蛋白相互作用，这些细菌蛋白在其它细菌中尚未被鉴定。
在另外的实施方案中，用于本发明的化合物可以包括或可以不包括选自以下的一种或多种化合物：
a)N-[3-喹基氨基-2-(喹基氨基甲基)-丙基]-喹酰胺(N-[3-quinylamino-2-(quinylaminomethyl)-propyl]-quinamde)
b)N-{2-[二-(2-喹基氨基乙基)-氨基]-乙基}-喹酰胺
c)磷酸三-(2-喹基氨基-乙基)酯
d)N-(3,5-二-喹基氨基-环己基)-喹酰胺
e)N-(4,5-二-喹基氨基-2-羟基-6-羟基甲基-四氢吡喃-3-基)-喹酰胺
f)N-(4,5-二-喹基氨基-2-羟基-6-喹基氨基甲基-四氢吡喃-3-基)-喹酰胺
用于本发明的任何方面的前述化合物也可以为水合物或水合物的盐的形式。例如，组合物可以是Fe-Tyr.xH2O、FeQ.xH2O、FeDOPA.xH2O或Fe-Phe.xH2O。化合物也可以是含有盐的水合物，例如与存在的碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的水合物。
在如上文所述的包含与铁中心结合的配体的Fe III络合物的化合物的情况下，在一个选项中，在包含Fe III络合物化合物的组合物中不是所有的配体都是相同的。例如，在化合物是FeTyr的情况下，则这可以通过从Fe III和酪氨酸(Tyr)的商业来源创建络合物而形成，其可以包括低水平(通常小于10％如小于5％或约2.5％)的一种或多种其它氨基酸，如半胱氨酸(Cys)和/或苯丙氨酸(Phe)，因此在一个任选的实施方案中，当化合物是FeTyr时，则组合物中的一些化合物可以包括一种或多种备选的氨基酸(例如Cys和/或Phe)作为配体。FeTyr组合物中不是Tyr的配体的比例可以小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％，并且可以基本上为0％。,加以必要的变更，这适用于制备用于本发明的FeIII络合物的其它配体。
因此，例如，在包含如上文所述的Fe III络合物的组合物中，可能少于100％的FeIII配体是相同的，尽管优选组合物中至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％的配体是相同的。在所述背景中，在一个实施方案中，术语“相同”区分配体的对映体形式，即不同的对映体不相同；而在另一个实施方案中，术语“相同”可以应用于配体的不同对映体形式，即相同配体的任选地不同的对映体形式被认为是相同的。
1.衍生物
也可以使用根据本发明的任一方面使用的化合物的衍生物，如上述定义的化合物，包括式I-IX、式X至XIV、式A(或其水合物)和式B或其水合物)。术语“衍生物”不意味着从作为起始材料或中间体的母体化合物合成衍生物，尽管情况可以如此。术语“衍生物”可以包括母体化合物的盐(例如，药学上可接受的盐)、前药或代谢物。衍生物包括其中母体化合物中的游离氨基已经衍生化而形成胺盐酸盐、对甲苯氨磺胺、苯氧基碳酰胺、叔丁氧羰基酰胺、硫代氨基甲酸乙酯(thiourethane)型衍生物、三氟乙酰胺、氯乙酰胺或甲酰胺的化合物。衍生物包括具有一个或多个氨基取代基或氢基团被具有1至30个碳原子的取代或未取代的烷基、氨基烷基、芳基或杂芳基取代的化合物。
2.盐
根据本发明的任何方面使用的化合物，如上文定义的化合物，包括式I-IX、式X至XIV、式A(或其水合物)和式B或其水合物)可以为盐的形式，例如，药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的矿物或有机酸盐；以及酸性残基如羧酸的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸和无机或有机碱形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。此类常规无毒盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些盐；以及由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、萘磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸、和碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铵的盐。
化合物的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸反应来制备；通常，非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表可见于Remington’sPharmaceutical Sciences,第20版,Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2000,第704页；以及“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,”P.Heinrich Stahl和Camille G.Wermuth编,Wiley-VCH,Weinheim,2002。
B.抗微生物剂
抗微生物剂包括但不限于下列各项，所述抗微生物剂可以与根据本发明的第一、第二或第三方面中任一项的本发明化合物分开、同时或依序在治疗上和/或非治疗性使用，例如用于治疗或预防根据本发明的第三方面，和/或根据本发明的第二方面的微生物感染：(i)氨基糖苷类，包括阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素、新霉素、奈替米星(netilmicin)、妥布霉素、巴龙霉素、链霉素、壮观霉素；(ii)安莎类抗生素(Ansaycins)，包括格尔德霉素(geldanamycin)、除莠霉素(herbimycin)、利福昔明(rifaximin)，(iii)碳头孢烯(Carbacephem)、包括氯碳头孢(loracarbef)，(iv)卡巴配能类(Carbapenems)，包括厄他培南(ertapenem)、多利培南(doripenem)、亚胺培南(imipenem)/西司他丁(cilastatin)、美罗培南(meropenem)，(v)头孢菌素类(Cephalosporins)，包括头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢唑啉(cefazolin)、先锋霉素Ⅰ(cefalotin)或头孢噻吩(cephalothin)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢孟多(cefamandole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢克肟(cefixime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cefditoren)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)头孢曲松(ceftriaxone)、头孢吡肟(cefepime)、头孢洛林酯(ceftaroline fosamil)、头孢比普(ceftobiprole)，(vi)糖肽类，包括替考拉宁(teicoplanin)、万古霉素、替拉万星(telavancin)、达巴万星(dalbavancin)、奥利万星(oritavancin)，(vii)林可酰胺类(Lincosamides)，包括氯林肯霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)，(viii)脂肽类，包括达托霉素(daptomycin)，(ix)大环内酯类，包括阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、红霉素、罗红霉素(roxithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰利霉素(telithromycin)、螺旋霉素(spiramyin)，(x)单菌胺类(Monobactams)，包括氨曲南(aztreonam)，(xi)硝基呋喃类，包括呋喃唑酮(furazolidone)、呋喃妥因(nitrofurantoin)，(xii)噁唑烷酮类(Oxazolidinones)，包括利奈唑胺(linezolid)、泼斯唑来(posizolid)、雷得唑来(radezolid)、torezolid、(xiii)青霉素类，包括阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林、阿洛西林(azlocillin)、羧苄青霉素、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(methicillin)、萘夫西林(nafcillin)、唑西林(oxacillin)、青霉素G、青霉素V、哌拉西林(piperacillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、阿莫西林(amoxicillin)/克拉维酸盐(clavulanate)、氨苄青霉素/舒巴坦(sulbactam)、哌拉西林(peperacillin)/三唑巴坦(tazobactam)、替卡西林(ticarcillin)/克拉维酸盐、(xiv)多肽、包括杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B，(xv)喹诺酮类/氟喹诺酮，包括环丙沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、萘啶酸、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替马沙星(temafloxacin)，(xvi)磺酰胺类，包括磺胺米隆(mafenide)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺嘧啶银(silver sulfadiazine)、磺胺地托辛(sulfadimethoxine)、磺胺甲噻二唑(sulfamethizole)、磺胺甲基异噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺(sulfanilamide)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、磺胺异噁唑(sulfisoxazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)-磺胺甲基异噁唑(sulfamethoxazole)(复方新诺明(co-trimoxazaole))、磺胺米柯定(sulfonamidochrysoidine)，(xvii)四环素类，包括地美环素(demeclocycline)、多西环素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)、土霉素(oxytetracycline)、四环素、(xviii)氯法齐明(clofazimine)、氨苯砜(dapsone)、卷曲霉素(capreomycin)、环丝氨酸(cycloserine)、乙胺丁醇(ethambutol)、乙硫异烟胺(ethionamide)、异烟肼(isoniazid)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、利福霉素(rifampicin)(利福平)、利福布汀(rifabutin)、利福喷汀(rifapentine)、链霉素、胂凡纳明(arsphenamine)、氯霉素、磷霉素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹罗星(mupirocin)、平板霉素(platensimycin)、奎奴普丁(quinupristin)/达福普汀(dalfopristin)、甲砜霉素(thiamphenicol)、替加环素(tigecycline)、替硝唑(tinidazole)和甲氧苄啶；及其组合。化合物还可以与三氯生(triclosan)和氯己定(chlorhexidine)组合。其它抗微生物剂包括：氨曲南(aztreonam)；头孢替坦(cefotetan)及其二钠盐；氯碳头孢(loracarbef)；头孢西丁(cefoxitin)及其钠盐；头孢唑啉(cefazolin)及其钠盐；头孢克洛(cefaclor)；头孢布烯(ceftibuten)及其钠盐；头孢唑肟(ceftizoxime)；头孢唑肟钠盐；头孢哌酮(cefoperazone)及其钠盐；头孢呋辛(cefuroxime)及其钠盐；头孢呋辛酯(cefuroxime axetil)；头孢丙烯(cefprozil)；头孢他啶(ceftazidime)；头孢噻肟(cefotaxime)及其钠盐；头孢羟氨苄(cefadroxil)；头孢他啶(ceftazidime)及其钠盐；头孢氨苄(cephalexin)；头孢孟多酯钠(cefamandole nafate)；头孢吡肟(cefepime)及其盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；头孢地尼(cefdinir)及其钠盐；头孢曲松(ceftriaxone)和其钠盐；头孢克肟(cefixime)及其钠盐；头孢泊肟酯(cefpodoximeproxetil)；美罗培南(meropenem)及其钠盐；亚胺培南(imipenem)及其钠盐；西司他丁(cilastatin)及其钠盐；阿奇霉素(azithromycin)；克拉霉素；地红霉素(dirithromycin)；红霉素和其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐、琥珀酸、硬脂酸盐形式、氯林肯霉素；氯林肯霉素盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；林可霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐、妥布拉霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；链霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；新霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；乙酰基磺胺异噁唑；甲磺酸粘菌素(colistimethate)及其钠盐；奎奴普丁(quinupristin)；达福普汀(dalfopristin)；阿莫西林；氨苄青霉素及其钠盐；克拉维酸及其钠盐或钾盐；青霉素G；青霉素G苄星青霉素(penicillin G benzathine)或普鲁卡因盐；青霉素G钠或钾盐；羧苄青霉素及其二钠或茚满二钠盐；哌拉西林(piperacillin)及其钠盐；替卡西林(ticarcillin)及其二钠盐；舒巴坦(sulbactam)及其钠盐；莫西沙星(moxifloxacin)；环丙沙星(ciprofloxacin)；氧氟沙星(ofloxacin)；左氧氟沙星(levofloxacins)；诺氟沙星(norfloxacin)；加替沙星(gatifloxacin)；甲磺酸曲伐沙星(trovafloxacin mesylate)；甲磺酸阿拉曲沙(alatrofloxacin mesylate)；甲氧苄啶；磺胺甲异噁唑；地美环素(demeclocycline)及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；多西环素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；土霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；氯四环素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；甲硝唑；氨苯砜；阿托伐醌(atovaquone)；利福布汀(rifabutin)；利奈唑胺(linezolide)；多粘菌素B及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；磺胺醋酰及其钠盐；克拉霉素；和银离子、盐和络合物。
本发明的任何方面的一个优选实施方案(如根据本发明的第二方面)设想了与任何一种或多种前述抗生素一起使用奎尼酸与Fe III的络合物(Fe-QA，也表示为FeQ)(如以式IX所定义)，它们配制在用于施用的相同组合物中或在单独组合物中存在以分开、同时或依序使用。
本发明的任何方面的另一个优选实施方案(如根据本发明的第二方面)设想了与任何一种或多种前述抗生素一起使用L-酪氨酸与Fe III的络合物(Fe-Tyr)(如以式VIII所定义)，它们配制在用于施用的相同组合物中或在单独组合物中存在以分开、同时或依序使用。
本发明的任何方面的另一个优选实施方案(如根据本发明的第二方面)设想了与任何一种或多种前述抗生素一起使用L-DOPA与Fe III的络合物(3,4二氢苯丙氨酸)(Fe-DOPA)(如以式VII所定义)，它们配制在用于施用的相同组合物中或在单独组合物中呈现以分开、同时或依序使用。
本发明的任何方面的另一个优选实施方案(如根据本发明的第二方面)设想了与任何一种或多种前述抗生素一起使用L-苯丙氨酸与Fe III的络合物(Fe-Phe)，它们配制在用于施用的相同组合物中或在单独组合物中存在以分开、同时或依序使用。
C.赋形剂和载体
如上文在III.A部分中定义的化合物可以配制用于根据本发明的第一、第二或第三方面中任一方面使用，并且可以例如以适于肠、肠胃外、局部、或肺部施用的方式配制。
如上文在III.A部分中定义的化合物可以与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合，认为所述药学上可接受的载体和/或赋形剂是安全和有效的，并且可以施用于个体而不引起不期望的生物副作用或不想要的相互作用。
载体可以包括药物制剂中存在的除一种或多种活性成分以外的所有成分。化合物以有效量包含在制剂中，以实现本发明的第一、第二或第三方面的效果，例如以有效抑制生物膜形成或减少生物膜积累的量。提供给受试者的化合物的有效量可以是足以提供微生物定殖减少的所需程度的量。这可能取决于化合物的类型和/或动物的大小。
在一个实施方案中，化合物的有效量可以是以下述浓度有效递送化合物至需要作用的部位的量，所述浓度范围为1μm至1M，优选大于10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、110μM、120μM、130μM、140μM、150μM、160μM、170μM、180μM、190μM、200μM或更多。合适的浓度可以在约1μm至约1mM、或约30μm至约0.5mM、或约60μM至约0.3mM的范围内。在本发明的第二和/或第三方面的背景中，这些浓度可以特别适用于本发明的实施。
在另一个实施方案中，化合物的有效量可以是受试者(如鸡)的0.3至32mg/天/kg体重。在另一个实施方案中，对于用于涂料或装置或溶液，化合物的有效浓度可以在0.001至1mM之间。
化合物还可以配制为用作消毒剂，例如，在医院环境中或用于工业应用。
1.胃肠外制剂
根据本发明的第一、第二或第三方面中任一项使用的如上文在III.A部分中定义的化合物，并且可以配制成用于肠胃外施用。
胃肠外施用可以包括静脉内、皮内、动脉内、腹膜内、病灶内、颅内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、玻璃体内、肿瘤内、肌肉内、皮下、结膜下、囊内、心包内、脐内、通过注射、和通过输注对患者施用。
胃肠外制剂可以使用本领域已知的技术制备为水性组合物。通常，此类组合物可以制备为可注射制剂，例如，溶液或悬浮液；适合于使用以在注射前添加重建介质时制备溶液或悬浮液的固体形式；乳剂，如油包水(w/o)乳剂、水包油(o/w)乳剂和其微乳剂、脂质体或乳脂体。
载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、一种或多种多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、油，如植物油(例如，花生油、玉米油，芝麻油等)及其组合。例如，通过使用涂覆材料，如卵磷脂，通过在分散体的情况下维持所需的粒度和/或通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。在许多情况下，优选包括等张剂，例如，糖或氯化钠。
活性化合物作为游离酸或碱或其药理学上可接受的盐的溶液和分散体可以在与一种或多种药学上可接受的赋形剂适当混合的水或另外的溶剂或分散介质中制备，所述赋形剂包括但不限于表面活性剂、分散剂、乳化剂、pH调节剂、粘度调节剂、以及它们的组合。
合适的表面活性剂可以是阴离子的、阳离子的、两性的或非离子的表面活性剂。合适的阴离子型表面活性剂包括但不限于含有羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的那些。阳离子型表面活性剂的实例包括长链烷基磺酸盐和烷基芳基磺酸盐的钠、钾、铵离子，如十二烷基苯磺酸钠；二烷基磺基琥珀酸钠，如十二烷基苯磺酸钠；二烷基磺基琥珀酸钠，如双-(2-乙基硫代)-磺基琥珀酸钠(sodium bis-(2-ethylthioxyl)-sulfosuccinate)；和烷基硫酸盐如月桂基硫酸钠。阳离子型表面活性剂包括但不限于季铵化合物如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、硬脂酸二甲基苄基氯化铵、聚氧乙烯和椰子胺。非离子表面活性剂的实例包括乙二醇单硬脂酸酯、肉豆蔻酸丙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油-4-油酸酯、山梨聚糖酰化物、蔗糖酰化物、PEG-150月桂酸酯、PEG-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、PEG-1000鲸蜡基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、(聚氧乙烯的三嵌段共聚物，然后是聚氧丙烯的嵌段，然后是聚氧乙烯的嵌段)401、硬脂酰单异丙醇酰胺和聚氧乙烯氢化牛脂酰胺的嵌段。两性表面活性剂的实例包括N-十二烷基-.β.-丙氨酸钠、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸钠、肉豆蔻酰两性乙酸盐(myristoamphoacetate)、月桂基甜菜碱和月桂基磺基甜菜碱。
制剂可以含有防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸和硫柳汞。制剂还可以含有抗氧化剂以防止活性剂的降解。
通常将制剂缓冲至pH为3-8以在重建后胃肠外施用。合适的缓冲液包括但不限于，磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液。应当注意，如本申请的III.A部分中定义的FeQ和一些其它化合物是酸性的，因此有利地用缓冲液配制以获得合适的pH，特别是在制备可注射制剂的情况下，包括用于静脉内注射的制剂。
水溶性聚合物通常用于肠胃外施用的制剂中。合适的水溶性聚合物包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、羧甲基纤维素和聚乙二醇。
无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物掺入具有一种或多种上面列出的赋形剂(根据需要)的合适的溶剂或分散介质中，然后过滤灭菌来制备。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌载体中制备分散体，所述无菌载体含有基础分散介质和来自上面列出的那些的所需的其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从其先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何额外的所需成分的粉末。粉末可以以使得颗粒在本质上多孔的方式制备，这可以增加颗粒的溶解。制备多孔颗粒的方法是本领域公知的。
(a)受控释放制剂
根据本发明的第一、第二或第三方面中任一项使用的包含一种或多种如上文III.A部分中定义的化合物的本文中所述的肠胃外制剂可以配制用于控制释放，包括立即释放、延迟释放、延长释放、脉冲释放，及其组合。
1.纳米颗粒和微粒
对于肠胃外施用，可将根据本发明的第一、第二或第三方面中任一项使用的如上文III.A部分中定义的一种或多种化合物和任选的一种或多种另外的活性剂掺入微粒、纳米颗粒或其组合，其提供化合物和/或一种或多种另外的活性剂的受控释放。在其中制剂含有两种或更多种活性成分，如药物的实施方案中，则它们可以配制用于相同类型的控制释放(例如，延迟、延长、立即或脉动)，或者它们可以是独立配制用于不同类型的释放(例如，立即和延迟、立即和延长、延迟和延长、延迟和脉动等)。
例如，可以将化合物和/或一种或多种另外的活性剂掺入提供活性剂的受控释放的聚合物微粒中。通过药物从微粒中的扩散和/或通过水解和/或酶降解的聚合物颗粒的降解来控制活性剂的释放。合适的聚合物包括乙基纤维素和其它天然或合成纤维素衍生物。
缓慢可溶并且在水性环境中形成凝胶的聚合物，如羟基丙基甲基纤维素或聚氧化乙烯也可适合作为含有药物的微粒的材料。其它聚合物包括但不限于聚酸酐、聚(酯酸酐)、聚酯，如聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚二噁烷酮，聚3-羟基丁酸酯(PHB)及其共聚物、聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)及其共聚物、聚己内酯及其共聚物、聚合物，包括但不限于乙醇酸、乳酸、1,4-二噁烷酮、三亚基碳酸酯、3-羟基丁酸、4-羟基丁酸酯、e-己内酯的共聚物，包括聚乙醇酸、聚乳酸、聚二噁烷酮、聚己内酯、乙醇酸和乳酸的共聚物，如聚合物、聚合物和聚合物，并且包括聚(丙交酯-共-己内酯)；聚(原酸酯)；聚酐；聚(磷腈)；聚羟基链烷酸酯；合成或生物制备的聚酯；聚碳酸酯；酪氨酸聚碳酸酯；聚酰胺(包括合成和天然聚酰胺，多肽、和聚(氨基酸))；聚酯酰胺；聚(烯基烷基化物)；聚醚(如聚乙二醇，PEG和聚氧化乙烯，PEO)；聚乙烯吡咯烷酮或PVP；聚氨酯；聚醚酯；聚缩醛；聚腈基丙烯酸酯；聚(氧基乙烯)/聚(氧基丙烯)共聚物；聚缩醛，聚缩酮；聚磷酸酯；(含磷)聚合物；聚磷酸酯；聚烯基草酸酯；聚烯基琥珀酸酯；聚(马来酸))；丝(包括重组丝和丝衍生物和类似物)；几丁质；壳聚糖；改性壳聚糖；生物相容的多糖；亲水或水溶性聚合物，如聚乙二醇，(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其它生物相容性或生物可降解聚合物的嵌段，例如聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)或聚己内酯及其共聚物，包括其无规共聚物和嵌段共聚物及其组合。
或者，可以将活性剂掺入由不溶于水溶液或缓慢溶于水溶液但能够在GI道内通过包括酶降解、胆汁酸的表面活性作用、和/或机械侵蚀的方式降解的材料制备的微粒中。如本文中所用，术语“缓慢溶于水”是指不在30分钟时段内溶于水的材料。优选的实例包括脂肪、脂肪物质、蜡、蜡状物质及其混合物。合适的脂肪和脂肪物质包括脂肪醇(如月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡醇或蜡硬脂醇)、脂肪酸和衍生物，包括但不限于脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(甘油单酯、二酯和三酯)和氢化脂肪。具体实例包括但不限于氢化植物油、氢化棉籽油、氢化蓖麻油、在商品名下可获得的氢化油、硬脂酸、可可脂和硬脂醇。合适的蜡和蜡状材料包括天然或合成蜡、烃和正常蜡。蜡的具体实例包括蜂蜡、glycowax、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、石蜡和小烛树蜡。如本文中所用，蜡状材料定义为在室温下通常为固体且具有约30至300℃的熔点的任何材料。
在一些情况下，可能需要改变水渗透到微粒中的速率。为此，可以与上面列出的脂肪或蜡一起配制速率控制(芯吸)剂。速率控制材料的实例包括某些淀粉衍生物(例如，蜡状麦芽糖糊精和滚筒干燥玉米淀粉)、纤维素衍生物(例如，羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、甲基纤维素和羧基甲基纤维素)、藻酸、乳糖和滑石。另外，可以添加药学上可接受的表面活性剂(例如，卵磷脂)以促进这种微粒的降解。
水不溶性蛋白如玉米醇溶蛋白也可用作形成含活性剂的微粒的材料。另外，水溶性的蛋白质、多糖及其组合可以与药物一起配制成微粒，随后交联形成不溶性网络。例如，环糊精可以与单个药物分子络合并随后交联。
2.制备纳米颗粒和微颗粒的方法
将活性剂，如根据本发明的第一、第二或第三方面中任一项使用的如上文III.A部分中定义的一种或多种化合物包囊或掺入到载体材料中以产生含有药物的微粒可以通过已知的药物制剂技术实现。在脂肪、蜡或蜡状材料中的制剂的情况下，通常将载体材料加热至高于其熔解温度，并添加活性剂以形成包含悬浮在载体材料中的活性剂颗粒的混合物、溶解在载体材料中的活性剂、或其混合物。随后可以通过几种方法配制微粒，包括但不限于凝结、挤出、喷雾冷却或水分散的方法。在优选的方法中，将蜡加热至高于其熔解温度，添加活性剂，并且在混合物冷却时在持续搅拌下使熔解的蜡-药物混合物凝结。或者，可以将熔解的蜡-药物混合物挤出和滚圆以形成丸粒或珠粒。这些方法是本领域已知的。
对于一些载体材料，可能期望使用溶剂蒸发技术来制备含活性剂的微粒。在这种情况下，活性剂和载体材料共溶解在互溶剂中，并且随后可以通过几种技术制备微粒，包括但不限于在水或其它合适的介质中形成乳剂，喷雾干燥或通过从本体溶液蒸发掉溶剂并研磨所得材料。
在一些实施方案中，颗粒形式的活性剂均匀地分散在水不溶性或缓慢水溶性材料中。为了使组合物内的活性剂颗粒的尺寸最小化，可以在配制之前将活性剂粉末本身研磨以产生细颗粒。在药物领域中已知的喷射研磨的方法可用于该目的。在一些实施方案中，颗粒形式的活性剂通过加热蜡或蜡状物质高于其熔点，并在搅拌混合物的同时添加活性剂颗粒均匀地分散在蜡或蜡状物质中。在这种情况下，可以向混合物中添加药学上可接受的表面活性剂以促进活性剂颗粒的分散。
颗粒还可以用一种或多种缓释涂料涂覆。脂肪酸的固体酯(其通过脂肪酶水解)可以喷涂到微粒或活性剂颗粒上。玉米醇溶蛋白是天然水不溶性蛋白质的实例。它可以通过喷涂或湿法制粒技术涂覆到含有活性剂的微粒或活性剂颗粒上。除了天然水不溶性材料之外，消化酶的一些底物可以用交联程序处理，导致形成不溶性网络。已经报道了通过化学和物理方法两者启动的许多将蛋白质交联的方法。获得交联的最常见的方法之一是使用化学交联剂。化学交联剂的实例包括醛(戊二醛和甲醛)、环氧化合物、碳二亚胺和京尼平(genipin)。除了这些交联剂外，氧化的和天然的糖已经用于交联明胶。交联还可以使用酶手段实现；例如，转谷氨酰胺酶已被批准作为用于交联海食物产品的GRAS物质。最后，交联可以通过物理手段如热处理、UV照射和γ辐射来启动。
为了产生围绕含有活性剂的微粒或活性剂颗粒的交联蛋白的涂料层，可以将水溶性蛋白喷涂到微粒上，然后通过上述方法之一交联。或者，可以通过凝聚相分离(例如通过添加盐)在蛋白质内微囊化含活性剂的微粒，随后交联。用于此目的的一些合适的蛋白质包括明胶、白蛋白、酪蛋白和谷蛋白。
多糖也可以交联形成水不溶性网络。对于许多多糖，这可以通过与交联主要聚合物链的钙盐或多价阳离子反应来实现。果胶、藻酸盐、葡聚糖、直链淀粉和瓜尔胶在多价阳离子存在下进行交联。也可以形成带相反电荷的多糖之间的复合物；例如，可以通过静电相互作用复合果胶和壳聚糖。
(b)可注射/可植入制剂
可以将如根据本发明的第一、第二或第三方面中任一项使用的如上文III.A部分中定义的一种或多种化合物掺入可注射的/可植入的固体或半固体植入物，如聚合植入物。在一个实施方案中，将化合物掺入到聚合物中，所述聚合物在室温下为液体或糊剂，但是当与水性介质如生理流体接触时表现出粘度增加以形成半固体或固体材料。示例性的聚合物包括但不限于衍生自至少一种与羟基链烷酸共聚的不饱和羟基脂肪酸的共聚的羟基链烷酸聚酯。可以将聚合物熔解，与活性物质混合并浇铸或注塑成装置。这种熔解制作需要具有低于要递送的物质和聚合物降解或变成反应性的温度的熔点的聚合物。该装置还可以通过溶剂浇铸制备，其中聚合物溶解在溶剂中，并且将药物溶解或分散在聚合物溶液中，然后蒸发溶剂。溶剂方法要求聚合物可溶于有机溶剂中。另一种方法是压缩模制聚合物和装载有活性剂的药物或聚合物颗粒的混合粉末。
或者，可将化合物掺入聚合物基质中并模制、压制或挤出成在室温下为固体的装置。例如，可以将化合物掺入生物可降解的聚合物中，如聚酐、聚氢链烷酸(PHA)、PLA、PGA、PLGA、聚己内酯、聚酯、聚酰胺、聚原酸酯、聚磷腈、蛋白质和多糖如胶原、透明质酸、白蛋白和明胶及其组合，并压缩成固体装置，如盘，或挤出成装置，如杆。用于本背景中的其它替代聚合物包括但不限于下列的乙醇酸、乳酸、1,4-二噁烷酮、三亚基碳酸酯、3-羟基丁酸、4-羟基丁酸酯、e-己内酯的聚合物，包括聚乙醇酸、聚乳酸、聚二噁烷酮、聚己内酯、乙醇酸和乳酸的共聚物，如聚合物、聚合物和聚合物，并且包括聚(丙交酯-共-己内酯)；聚(原酸酯)；聚酐；聚(磷腈)；聚羟基链烷酸酯；合成或生物制备的聚酯；聚碳酸酯；酪氨酸聚碳酸酯；聚酰胺(包括合成和天然聚酰胺，多肽、和聚(氨基酸))；聚酯酰胺；聚(烯基烷基化物)；聚醚(如聚乙二醇，PEG和聚氧化乙烯，PEO)；聚乙烯吡咯烷酮或PVP；聚氨酯；聚醚酯；聚缩醛；聚腈基丙烯酸酯；聚(氧基乙烯)/聚(氧基丙烯)共聚物；聚缩醛，聚缩酮；聚磷酸酯；(含磷)聚合物；聚磷酸酯；聚烯基草酸酯；聚烯基琥珀酸酯；聚(马来酸))；丝(包括重组丝和丝衍生物和类似物)；几丁质；壳聚糖；改性壳聚糖；生物相容的多糖；亲水或水溶性聚合物，如聚乙二醇，(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其它生物相容性或生物可降解聚合物的嵌段，例如聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)或聚己内酯及其共聚物，包括其无规共聚物和嵌段共聚物及其组合。
一种或多种化合物从植入物的释放可以通过选择聚合物、聚合物的分子量和/或聚合物的修饰以增加降解而改变，如孔的形成和/或可水解连接的掺入。修饰可生物降解聚合物的性质以改变化合物从植入物的释放概貌的方法是本领域公知的。
2.肠制剂
根据本发明的第一、第二或第三方面中任一项使用的如上文III.A部分中定义的化合物，并且可以配制用于肠施用。
合适的口服剂型包括片剂、胶囊、溶液、悬浮液、糖浆剂和锭剂。片剂可以使用本领域中公知的压缩或模制技术制备。明胶或非明胶胶囊可以制备为硬或软胶囊壳，其可以使用本领域公知的技术包囊液体、固体和半固体填充材料。
可以使用药学上可接受的载体制备制剂。如本文中通常使用，“载体”包括但不限于稀释剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、膨胀剂、填充剂、稳定剂及其组合。
载体还包括涂料组合物的所有组分，其可以包括增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂和助流剂。
合适的涂料的实例包括但不限于纤维素聚合物，如乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯；聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物，以及在商品名(Roth Pharma,Westerstadt,Germany)下可商购获得的甲基丙烯酸树脂、玉米醇溶蛋白、虫胶和多糖。
另外，涂料材料可以含有常规载体，如增塑剂、颜料、着色剂、助流剂、稳定剂、成孔剂和表面活性剂。
通常还必需“稀释剂”(也称为“填充剂”)以增加固体剂型的体积，使得提供用于压缩片剂或者形成珠和颗粒的实际尺寸。合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙二水合物、硫酸钙、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅、二氧化钛、硅酸镁铝和糖粉。
“粘合剂”用于赋予固体剂型制剂以粘合质量，从而确保片剂或珠或颗粒在剂型形成后保持完整。合适的粘合剂材料包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蜡、天然的和合成的树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸盐、纤维素，包括羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、乙基纤维素和硅酸镁铝(veegum)，以及合成聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮。
“润滑剂”用于促进片剂制造。合适的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、甘油、聚乙二醇、滑石和矿物油。
“崩解剂”用于促进剂型在施用后崩解或“分解”，并且通常包括但不限于淀粉、淀粉羟乙酸钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟基丙基纤维素、预胶化淀粉、粘土、纤维素、藻酸盐、树胶或交联聚合物，如交联PVP(来自GAF Chemical Corp的XL)。
“稳定剂”用于抑制或延缓药物分解反应，其包括例如氧化反应。合适的稳定剂包括但不限于抗氧化剂，丁基化羟基甲苯(BHT)；抗坏血酸、其盐和酯；维生素E、生育酚及其盐；亚硫酸盐如焦亚硫酸钠；半胱氨酸及其衍生物；柠檬酸；丙基没食子酸酯和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。
(a)受控释放肠制剂
口服剂型，如胶囊、片剂、溶液和悬浮液可以配制用于控制释放，例如，用于控制释放根据本发明的第一、第二或第三方面中任一项使用的如上文III.A部分中定义的一种或多种化合物。例如，一种或多种化合物和任选的一种或多种另外的活性剂可以配制成纳米颗粒、微粒及其组合，并且包囊在软或硬明胶或非明胶胶囊中或分散在分散介质中以形成口服悬浮液或糖浆。颗粒可以由活性剂和受控释放聚合物或基质形成。或者，活性剂颗粒可在掺入成品剂型之前用一个或多个受控释放涂料涂覆。
在另一个实施方案中，一种或多种化合物和任选的一种或多种另外的活性剂分散在基质材料中，所述基质材料在与水性介质如生理液体接触时胶凝或乳化。在凝胶的情况下，基质溶胀俘获活性剂，其通过基质材料的扩散和/或降解随时间缓慢释放。这种基质可以配制成片剂或硬和软胶囊的填充材料。
在另一个实施方案中，将一种或多种化合物和任选的一种或多种另外的活性剂配制成出售的口服剂型，如片剂或胶囊，并且固体剂型用一种或多种受控释放涂料，如延迟释放涂料或延长释放涂料涂覆。一种或多种涂料还可以含有化合物和/或另外的活性剂。
(1)延长释放剂型
延长释放制剂通常制备为扩散或渗透系统，其是本领域已知的。扩散系统通常由两种类型的装置、储器和基质组成，并且是本领域公知和描述的。基质装置通常通过将药物与缓慢溶解的聚合物载体压缩成片剂形式来制备。用于制备基质装置的三种主要类型的材料是不溶性塑料、亲水性聚合物和脂肪化合物。塑料基质包括但不限于丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和聚乙烯。亲水性聚合物包括但不限于纤维素聚合物如甲基和乙基纤维素、羟基烷基纤维素如羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠和934(交联的聚丙烯酸酯聚合物)、聚氧化乙烯及其混合物。脂肪化合物包括但不限于各种蜡如巴西棕榈蜡和甘油三硬脂酸酯以及蜡型物质，包括氢化蓖麻油或氢化植物油，或其混合物。
在某些优选实施方案中，塑料材料是药学上可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)、和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
在某些优选实施方案中，丙烯酸聚合物由一种或多种甲基丙烯酸铵共聚物组成。甲基丙烯酸铵共聚物是本领域公知的，并且在NF XVII中被描述为具有低含量的季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。
在一个优选的实施方案中，丙烯酸聚合物是丙烯酸树脂漆，如从Rohm Pharma在商品名下可商购获得。在进一步优选的实施方案中，丙烯酸聚合物包含分别在商品名RL30D和RS30D下从Rohm Pharma可商购获得的两种丙烯酸树脂漆的混合物。RL30D和RS30D是具有低含量季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，铵基团与其余中性丙烯酸(甲)酯的摩尔比在RL30D中为1:20，和在RS30D中为1:40。平均分子量为约150,000。也优选S-100和L-100。代号名称RL(高渗透性)和RS(低渗透性)是指这些试剂的渗透率性能。RL/RS混合物不溶于水和消化液。然而，形成为包括其的多颗粒系统在水性溶液和消化液中是可膨胀的和可渗透的。
上文描述的聚合物如RL/RS可以以任何所需比率混合在一起，以最终获得具有所需溶解概貌的持续释放制剂。期望的持续释放多颗粒系统可以例如从100％RL、50％RL和50％EUDRAGITRS、和10％RL和90％RS获得。本领域技术人员将认识到，也可以使用其它丙烯酸聚合物，如例如L。
或者，可以使用渗透系统或通过将半渗透性涂料应用于剂型来制备延长释放制剂。在后一种情况下，可以通过以适当比例组合低渗透性和高渗透性涂料来实现所需的药物释放概貌。
具有上文描述的不同药物释放机制的装置可以组合成包含单个或多个单元的最终剂型。多个单元的实例包括但不限于多层片剂和含有片剂、珠粒颗粒的胶囊。可以通过使用涂料或压缩过程在延长释放核心的顶部上应用立即释放层或在多单元系统(如含有延长的和立即释放的珠的胶囊)中将立即释放部分添加到延长释放系统中。
含有亲水性聚合物的延长释放片剂通过本领域通常已知的技术制备，如直接压缩、湿法制粒或干法制粒。它们的制剂通常掺入聚合物、稀释剂、粘合剂和润滑剂以及活性药物成分。通常的稀释剂包括惰性粉状物质如淀粉、粉状纤维素，特别是结晶和微晶纤维素，糖如果糖、甘露醇和蔗糖、谷物粉和类似的食用粉末。典型的稀释剂包括例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐如氯化钠和粉状糖。粉末纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂包括物质如淀粉、明胶和糖如乳糖、果糖和葡萄糖。还可以使用天然和合成树胶，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。聚乙二醇、亲水性聚合物、乙基纤维素和蜡也可以充当粘合剂。在片剂制剂中必需润滑剂以防止片剂和冲孔粘在模具中。润滑剂选自光滑固体，诸如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。
含有蜡材料的延长释放片剂通常使用本领域已知的方法制备，如直接混合法、凝结法和水分散法。在凝结方法中，将药物与蜡材料混合，并且进行喷雾-凝结或凝结并筛选和加工。
(2)延迟释放剂型
延迟释放制剂可以通过用聚合物膜涂覆固体剂型来产生，所述聚合物膜不溶于胃的酸性环境，并且可溶于小肠的中性环境。
延迟释放剂量单位可以例如通过用选择的涂料涂覆活性剂或含活性剂的组合物来制备。含活性剂的组合物可以是例如用于掺入胶囊中的片剂、用作“涂覆核心”剂型中的内核的片剂或多种含活性剂的珠、颗粒或颗粒剂，以掺入片剂或胶囊中。优选的涂料包括生物可腐蚀的、可逐步水解的、逐渐水溶的、和/或可酶降解的聚合物，并且可以是常规的“肠”聚合物。如本领域技术人员将理解的，肠聚合物在下胃肠道的较高pH环境中可溶，或者当剂型通过胃肠道时缓慢侵蚀，而酶可降解的聚合物被存在于下胃肠道中(特别是在结肠中)的细菌酶降解。用于实现延迟释放的合适的涂料包括但不限于纤维素聚合物如羟基丙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素(cellulose acetate trimellitate)和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选地由下列各项形成：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯，以及可以在商品名(RohmPharma；Westerstadt，Germany)可商购获得的其它甲基丙酸烯树脂，包括L30D-55和L100-55(在pH 5.5及以上可溶)、L-100(在pH 6.0及以上可溶)、S(由于较高酯化度，在pH 7.0及以上可溶)和NE、RL和RS(具有不同程度的渗透性和可膨胀性的水不溶性聚合物)；乙烯基聚合物和共聚物如聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；酶可降解的聚合物如偶氮聚合物、果胶、壳聚糖、直链淀粉和瓜尔胶；玉米醇溶蛋白和虫胶。也可以使用不同涂料的组合。也可以应用使用不同聚合物的多层涂料。
特定涂料材料的优选涂料重量可以由本领域技术人员通过评价用不同量的各种涂料材料制备的片剂、珠和颗粒的单独释放概貌来容易地确定。它是产生所需的释放特性的材料、方法和应用形式的组合，这仅能从临床研究中确定。
涂料材料组合物可以包括常规添加剂，如增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂、助流剂等。通常存在增塑剂以降低涂料的脆性，并且通常将相对于聚合物的干重占约3重量％至50重量％，或10重量％至50重量％。典型的增塑剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯(triacetin)、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙基乙酰基酯、蓖麻油和乙酰化单甘油酯。稳定剂优选用于稳定分散体中的颗粒。典型的稳定剂是非离子型乳化剂如脱水山梨糖醇酯、聚山梨酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。推荐助流剂减少膜形成和干燥过程中的粘着效应，并且通常占涂料溶液中聚合物重量的约25重量％至100重量％。一种有效的助流剂是滑石。也可以使用其它助流剂如硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯。也可以使用颜料如二氧化钛。也可以对涂料组合物添加少量的消泡剂，如硅酮(例如二甲基硅油)。
3.表面制剂
根据本发明的第一、第二或第三方面中任一项使用的如上文III.A部分中定义的化合物，并且可以配制用于局部施用。
制剂可以单独或组合地含有有效量的上文讨论的一种或多种化合物，以防止或抑制表面上的生物膜形成，或减少所处理的表面上的生物膜的量。1000个弯曲杆菌属的菌落形成单位(cfu)足以感染人并引起人疾病。
因此，在一个实施方案中，有效量的如本申请的III.A部分中所定义的一种或多种化合物是单独的或与其它化合物组合的足够的一种或多种化合物，以减少所处理的表面上弯曲杆菌属或其它感兴趣的微生物的cfu数目至不可能或不会引起人感染的数目。
用于局部施用的合适剂型包括膏剂、软膏、药膏、喷雾剂、凝胶剂、洗剂、冲洗液和乳剂。
“缓冲剂”用于控制组合物的pH。优选地，缓冲液将组合物从约4的pH缓冲至约7.5的pH，更优选地从约4的pH至约7的pH，以及最优选地从约5的pH至约7的pH。在优选的实施方案中，缓冲剂是三乙醇胺。
“润滑剂”是软化或舒缓皮肤的外部应用的试剂，并且是本领域通常已知的并且列在药典中，如“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第4版，PharmaceuticalPress,2003。这些包括但不限于杏仁油、蓖麻油、长角豆(ceratonia)提取物、鲸蜡硬脂醇(cetostearoyl alcohol)、鲸蜡醇、鲸蜡基酯蜡、胆固醇、棉籽油、环甲基硅油、棕榈酸硬脂酸乙二醇酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛脂、卵磷脂、轻质矿物油、中链甘油三酯、矿物油和羊毛脂醇、凡士林油、凡士林油和羊毛脂醇、大豆油、淀粉、硬脂醇、向日葵油、木糖醇及其组合。在一个实施方案中，润滑剂是硬脂酸乙基己酯和棕榈酸乙基己酯。
“乳化剂”是表面活性物质，其促进一种液体在另一种中的悬浮，并促进油和水的稳定混合物或乳剂的形成。常见的乳化剂是：金属肥皂、某些动物和植物油、以及各种极性化合物。合适的乳化剂包括阿拉伯胶、离子型乳化蜡、硬脂酸钙、卡波姆、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、胆固醇、二乙醇胺、棕榈酸硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羊毛脂、含水、羊毛脂醇、卵磷脂、中链甘油三酯、甲基纤维素、矿物油和羊毛脂醇、磷酸单碱性钠、单乙醇胺、非离子型乳化蜡、油酸、泊洛沙姆、泊洛沙姆类、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、藻酸丙二醇酯、自乳化单硬脂酸甘油酯、脱水柠檬酸钠、月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇酯、硬脂酸、向日葵油、黄蓍胶、三乙醇胺、黄原胶及其组合。在一个实施方案中，乳化剂是硬脂酸甘油酯。
“渗透增强剂”是本领域已知的，包括但不限于脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇醚、氨基酸、磷脂、卵磷脂、胆酸盐、酶、胺和酰胺、络合剂(脂质体、环糊精、改性纤维素和二酰亚胺)、大环化合物，如大环内酯、酮和酸酐和环脲、表面活性剂、N-甲基吡咯烷酮及其衍生物、DMSO和相关化合物、离子化合物、氮酮(azone)及相关化合物、和溶剂，如醇、酮、酰胺、多元醇(例如，二醇)。这些类别的实例是本领域已知的。
“防腐剂”可用于防止真菌和微生物的生长。合适的抗真菌剂和抗微生物剂包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、苄基醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、酚、苯基乙基醇和硫柳汞。
“表面活性剂”是降低表面张力从而增加产品的乳化、起泡、分散、扩散和润湿性能的表面活性剂。合适的非离子表面活性剂包括乳化蜡、单油酸甘油酯、聚氧乙烯烯基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酯、脱水山梨糖醇酯、苄基醇、苄基苯甲酸酯、环糊精、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、聚维酮及其组合。在一个实施方案中，非离子型表面活性剂是硬脂醇。
(a)乳剂
乳剂是一种以小球分布在整个第二液体的主体内的液体的制剂。在具体的实施方案中，乳剂的不可混溶的组分包括亲脂性组分和水性组分。分散液是不连续相，并且分散介质是连续相。当油是分散液体并且水溶液是连续相时，它被称为水包油乳剂，而当水或水溶液是分散相并且油或油质物质是连续相时，它被称为油包水乳剂。油相和水相中的任一个或两者可以含有一种或多种表面活性剂、乳化剂、乳剂稳定剂、缓冲剂和其它赋形剂。优选的赋形剂包括表面活性剂，特别是非离子型表面活性剂；乳化剂，特别是乳化蜡；和液体非挥发性非水性材料，特别是二醇如丙二醇。油相可以含有其它油性药学上批准的赋形剂。例如，材料如羟化蓖麻油或芝麻油可以在油相中用作表面活性剂或乳化剂。
油相可以至少部分地由推进剂，如HFA推进剂组成。油相和水相中的任一个或两者可以含有一种或多种表面活性剂、乳化剂、乳剂稳定剂、缓冲剂和其它赋形剂。优选的赋形剂包括表面活性剂，特别是非离子型表面活性剂；乳化剂，特别是乳化蜡；和液体非挥发性非水性材料，特别是二醇如丙二醇。油相可以含有其它油性药学上批准的赋形剂。例如，材料如羟化蓖麻油或芝麻油可以在油相中用作表面活性剂或乳化剂。
乳剂的子集是自乳化系统。这些递送系统通常是胶囊(硬壳或软壳)，其由分散或溶解在表面活性剂和亲脂性液体(如油或其它水不混溶性液体)的混合物中的化合物组成。当胶囊暴露于水性环境并且外部明胶壳溶解时，水性介质和胶囊内容物之间的接触立即产生非常小的乳剂液滴。这些通常在胶束或纳米颗粒的尺寸范围内。不需要混合力来产生乳剂，在乳剂配制方法中通常也是如此。
(b)洗剂
洗剂可以包含通过使用悬浮剂和分散剂不溶于分散介质的细粉状物质。或者，洗剂可以具有作为分散相的液体物质，其与载体不混溶，并且通常通过乳化剂或其它合适的稳定剂分散。在一个实施方案中，洗剂为粘度为100至1000厘沲的乳剂形式。洗剂的流动性允许在宽的表面积上快速且均匀的应用。洗剂通常意图用于在皮肤上干燥，在皮肤表面上留下其药物成分的薄涂料。
(c)乳膏
乳膏可以含有乳化剂和/或其它稳定剂。在一个实施方案中，制剂为乳膏的形式，其具有大于1000厘沲，通常在20,000-50,000厘沲范围内的粘度。乳膏通常比软膏剂优选，因为它们通常更容易铺展并更容易除去。
乳膏和洗剂之间的差异是粘度，其取决于各种油的量/使用和用于制备制剂的水的百分比。乳膏通常比洗剂厚，可以具有各种用途，并且通常使用更多的改变的油/黄油，这取决于对皮肤的期望效果。在乳膏制剂中，水基百分比为总量的约60-75％，并且油基为约20-30％，其它百分比为乳化剂、防腐剂和添加剂，总共为100％。
(d)软膏剂
合适的软膏剂基质的实例包括烃基质(例如，凡士林油、白凡士林油、黄色软膏剂和矿物油)；吸收基质(亲水性凡士林油、无水羊毛脂、羊毛脂和冷乳膏)；水可除去的基质(例如亲水性软膏剂)和水溶性基质(例如，聚乙二醇软膏剂)。糊剂通常不同于软膏剂，因为它们含有较大百分比的固体。与使用相同组分制备的软膏剂相比，糊剂通常更具吸收性且含脂更少。
(e)凝胶
凝胶是含有液体载体中小分子或大分子分散体的半固体系统，所述液体载体通过溶解或悬浮在液体载体中的增稠剂或聚合物材料的作用而变成半固体。液体可以包括亲脂性组分、水性组分或两者。一些乳剂可以是凝胶或者在其它情况下包括凝胶组分。然而，一些凝胶不是乳剂，因为它们不含不混溶组分的均匀混合物。合适的胶凝剂包括但不限于改性纤维素，如羟基丙基纤维素和羟基乙基纤维素；Carbopol均聚物和共聚物；及其组合。液体载体中的合适溶剂包括但不限于二甘醇单乙醚；聚亚烷基二醇，如丙二醇；二甲基异山梨醇；醇，如异丙醇和乙醇。溶剂通常根据它们溶解化合物的能力来选择。也可以掺入改善制剂的皮肤感觉和/或润滑性的其它添加剂。这种添加剂的实例包括但不限于肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯、C12-C15烷基苯甲酸酯、矿物油、角鲨烷、环甲基硅酮、癸酸/辛酸甘油三酯及其组合。
(f)泡沫
泡沫由与气体推进剂组合的乳剂组成。气体推进剂主要由氢氟烷(HFA)组成。合适的推进剂包括HFA，如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227)，但是目前批准或可能批准用于医疗使用的这些和其它HFA的混合物和混合是合适的。推进剂优选地不是烃推进剂气体，其在喷雾期间可产生可燃性或爆炸性蒸汽。此外，组合物优选地不含挥发性醇，其在使用期间可产生可燃性或爆炸性蒸气。
4.消毒和清洁制剂
根据本发明的第一、第二或第三方面中任一项使用的如上文III.A部分中定义的化合物可以配制成清洁制剂。
清洁制剂包括对下列各项高度有效的制剂：家用清洁应用(例如，硬表面，如地板、台面、盆、瓷砖、盘和更软的布材料如衣服、海绵、纸毛巾等)、个人护理应用(例如洗剂、沐浴露、肥皂、洗发水、喷雾剂、擦拭物、牙膏、痤疮处理、皮肤清洁剂、漱口水、伤口灌洗溶液、药巾、接触镜和镜片盒)和工业和医院应用(例如，防污涂料以及仪器、医学装置、手套、过滤器、膜、管道、下水道，管道，包括气体管道、油管、钻管、压裂管、污水管、排水管、软管、动物屠体、鱼缸、淋浴器、儿童玩具、船体和冷却塔)。这些制剂对于清洁被生物膜感染或污染的表面或用于防止在这些表面上形成生物膜是有效的。
化合物可以配制成合适溶剂中的溶液用于在喷雾剂瓶中施用，化合物可以配制为气雾剂、泡沫，适于喷雾到表面上，或者它们可以吸入布或其它适于擦拭待消毒的表面的物品。制备用作各种形式的消毒剂的制剂的方法是本领域中已知的。
一个实施方案提供了在含有pH染料指示剂和碱性物质的组合物中的化合物或其衍生物。pH指示剂染料指示已经消毒的表面，并且确保经过足够的时间消毒表面。参见例如美国公开号20140057987，其全部内容通过引用并入本文。
清洁制剂可以包括化合物和可接受的载体。载体可以是极其多种的形式。例如，载体可以是基于水的溶液或清洁剂、基于醇的溶液或凝胶或乳剂载体，包括但不限于水包油、油包水、水包油包水和硅酮包水包油乳剂。含有化合物的载体溶液可以直接应用于待处理的表面或通过合适的基底递送。
清洁制剂可以配制用于在皮肤上使用。在这些实施方案中，化合物可以在皮肤病学可接受的载体中配制。皮肤病学可接受的载体也可以例如配制为基于醇或水的手清洁剂、香皂条、液体肥皂、洗发水、沐浴乳、护发素、养发水、糊剂或摩丝。
清洁制剂可以含有一种或多种表面活性剂。表面活性剂适当地选自阴离子、非离子、两性离子、兼性和两性表面活性剂，以及这些表面活性剂的混合物。这种表面活性剂是去污领域的技术人员所公知的。可能的表面活性剂的非限制性实例包括isoceteth-20，甲基椰油酰基牛磺酸钠、甲基油酰基牛磺酸钠和月桂基硫酸钠。极其多种另外的表面活性剂的实例描述于McCutcheon's Detergents and Emulsifiers.North American Edition(1986)，由Allured Publishing Corporation出版。清洁制剂可任选地在其技术上确定的水平含有常规用于清洁制剂中的其它材料。
适用于清洁制剂的其它载体可包括各种基于基底的产品。在这种情况下，本制剂可以浸渍到基底产品中或基底产品上，并且可以允许保持湿润或可以进行干燥过程。例如，合适的载体包括但不限于适于个人护理和家用的干和湿擦拭物(例如，非编织婴儿擦拭物、家用清洁擦拭物、外科制备擦拭物等)；尿布；婴儿变化垫；牙线；个人护理和家用护理海绵或织布(例如，小毛巾、毛巾等)；组织型产品(例如面巾纸，纸毛巾等)；和一次性服饰(例如，手套、罩衫、手术口罩、婴儿围兜、袜、鞋插入物等)。清洁制剂可以掺入到各种家用护理产品中，包括但不限于硬表面清洁剂(例如，消毒剂喷雾剂、液体或粉末)；盘或洗衣去污剂(液体或固体)、地板蜡、玻璃清洁剂等。
示例性载体可以包括水性溶液，例如具有按所述组合物的重量计约0％至约98.8％的水。另外，载体可以含有醇水溶液。醇溶液中存在的醇的量将根据其中掺入组合物的产品的类型而变化，即，例如擦拭物，其中存在的醇的优选量为约0％至约25％，而手消毒剂优选地含有约60％至约95％的醇。因此，合适的皮肤病学可接受的醇溶液或凝胶可以包含按所述组合物的重量计约0％至约95％的醇。
适合包含在载体的醇溶液中的醇包括但不限于一元醇、二元醇及其组合。更优选的醇选自一元直链或支链C2-C18醇。最优选的醇选自乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇及其组合。含有醇溶液的清洁制剂可以是无水的或含有水的。
可以将增稠剂添加到基于水或醇的物质以形成凝胶。合适的增稠剂的实例包括但不限于天然存在的聚合物材料，如海藻酸钠、黄原胶、榅桲籽提取物、黄蓍胶、淀粉等，半合成聚合物材料如纤维素醚(例如羟基乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、瓜尔胶，羟基丙基瓜尔胶、可溶性淀粉、阳离子纤维素、阳离子瓜尔胶等和合成聚合物材料，如聚羧乙烯聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸聚合物、聚甲基丙烯酸聚合物、聚乙酸乙烯酯聚合物、聚氯乙烯聚合物和聚偏二氯乙烯聚合物。也可以使用无机增稠剂，如硅酸铝，如例如膨润土，或聚乙二醇和聚乙二醇硬脂酸酯或二硬脂酸酯的混合物。
除了上文描述的化合物之外，清洁制剂还可以包含一种或多种抗微生物剂或抗真菌剂。此类试剂能够破坏微生物，防止微生物的形成或防止微生物的致病作用。另外的抗微生物剂和抗真菌剂的实例包括β-内酰胺药物、喹诺酮药物、环丙沙星、诺氟沙星、四环素、红霉素、阿米卡星、2,4,4'-三氯-2'-羟基二苯基醚苯氧乙醇、苯氧丙醇、苯氧基异丙醇、多西环素、卷曲霉素、氯己定、氯四环素、土霉素、氯林肯霉素、乙胺丁醇、羟乙磺酸己氧苯脒、甲硝唑、喷他脒、庆大霉素、卡那霉素、林可霉素(lineomycin)、美他环素(methacycline)、乌洛托品(methenamine)、米诺环素(minocycline)、新霉素、奈替米星(netilmicin)、巴龙霉素(paromomycin)、链霉素、妥布拉霉素、咪康唑(miconazole)、盐酸四环素、红霉素、锌红霉素、无味红霉素、硬脂酸红霉素、硫酸阿米卡星、盐酸多西环素、硫酸卷曲霉素、葡萄糖酸卷曲霉素、盐酸氯己定、盐酸氯四环素、盐酸土霉素、盐酸氯林肯霉素、盐酸乙胺丁醇、盐酸甲硝唑、盐酸喷他脒、硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、盐酸林可霉素、盐酸美他环素、马尿酸乌洛托品(methenamine hippurate)、孟德立胺(methenaminemandelate)、盐酸米诺环素(minocycline hydrochloride)、硫酸新霉素(neomycinsulfate)、硫酸奈替米星(netilmicin sulfate)、硫酸巴龙霉素、硫酸链霉素、硫酸妥布拉霉素、盐酸咪康唑、酮康唑(ketaconazole)、盐酸金刚烷胺、硫酸金刚烷胺、欧托奎雷(octopirox)、对氯间二甲酚、制霉菌素(nystatin)、托萘酯、巯氧吡啶(pyrithiones)(尤其是巯氧吡啶锌、也称为ZPT)、二甲基二甲基醇乙内酰脲甲基氯异塞唑啉酮/甲基氯异噻唑啉酮(KATHON)、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、咪唑烷基脲(Germall)、重氮烷基咪唑脲(diazolidinyl urea)(GERMAILL)、苄基醇、2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇福尔马林(甲醛)、氨基甲酸碘代丙烯基丁酯(POLYPHASE)、氯乙酰胺、甲胺、甲基二溴腈戊二腈(methyldibromonitrile glutaronitrile)(1,2-二溴-2,4-二氰基丁烷或)、戊二醛、5-溴-5-硝基-1,3-二噁烷苯乙醇、邻苯酚/邻苯酚钠、羟基甲基甘氨酸钠(SUTTOCIDE)、聚甲氧基双环噁唑烷(NUOSEPt)、二甲噁烷(dimethoxane)、硫柳汞二氯苄醇、克菌丹(captan)、氯苯甘油醚(chloφhenenesin)、二氯苯、氯丁醇、月桂酸甘油酯、卤化二苯基醚如2,4,4'-三氯-2'-羟基二苯基醚(或TCS)、2,2'-二羟基-5,5'-二溴-二苯基醚，酚类化合物如酚，2-甲基酚，3-甲基酚，4-甲基酚，4-乙基酚，2,4-二甲基酚，2,5-二甲基酚，3,4-二甲基酚，2,6-二甲基酚，4-正丙基酚，4-正丁基酚，4-正戊基酚，4-叔戊基酚，4-正己基酚，4-正庚基酚，单烷基和多烷基和芳香族卤代酚如对氯酚，甲基对氯酚，乙基对氯酚，正丙基对氯酚，正丁基对氯酚，正戊基对氯酚，仲戊基对氯酚，正己基对氯酚、环己基对氯酚，正庚基对氯酚，正辛基对氯酚，邻氯酚，甲基邻氯酚，乙基邻氯酚，正丙基邻氯酚，正丁基邻氯酚，正戊基邻氯酚，叔戊基邻氯酚，正己基邻氯酚，正庚基邻氯酚，邻苄基对氯酚，邻苄基间甲基对氯酚，邻苄基间,间-二甲基对氯酚、邻苯基乙基对氯酚、邻苯基乙基间甲基对氯酚、3-甲基对氯酚，3,5-二甲基对氯酚、6-乙基1-3-甲基对氯酚、6-正丙基-3-甲基对氯酚、6-异丙基-3-甲基对氯酚、2-乙基-3,5-二甲基对氯酚、6-仲丁基-3-甲基对氯酚、2-异丙基-3,5-二甲基对氯酚、6-二乙基甲基-3-甲基对氯酚、6-异丙基-2-乙基-3-甲基对氯酚、2-仲-戊基-3,5-二甲基对氯酚、2-二乙基甲基-3,5-二甲基对氯酚、6-仲-辛基-3-甲基对氯酚、对氯间甲酚、对溴酚、甲基对溴酚、乙基对溴酚、正丙基对溴酚、正丁基对溴酚、正戊基对溴酚、仲戊基对溴酚、正己基对溴酚、环己基对溴酚、邻溴酚、叔戊基邻溴酚、正己基邻溴酚、正丙基-间,间二甲基邻溴酚、2-苯酚、4-氯-2-甲基酚、4-氯-3-甲基酚、4-氯-3,5-二甲基酚、2,4-二氯-3,5-二甲基酚、3,4,5,6-四溴邻-2-甲基酚、5-甲基-2-戊基酚、4-异丙基-3-甲基酚、对氯间二甲酚(PCMX)、氯麝香草酚、5-氯-2-羟基二苯基甲烷、间苯二酚及其衍生物，包括甲基间苯二酚、乙基间苯二酚、正丙基间苯二酚、正丁基间苯二酚、正戊基间苯二酚、正己基间苯二酚、正庚基间苯二酚、正辛基间苯二酚、正壬基间苯二酚、苯间苯二酚、苄基间苯二酚、苯基乙基间苯二酚、苯基丙基间苯二酚、对氯苄基间苯二酚、5-氯2,4-二羟基联苯基甲烷、4'-氯2,4-二羟基联苯基甲烷、5-溴2,4-二羟基联苯基甲烷、和4'-溴2,4-二羟基联苯基甲烷、二酚化合物，如2,2'-亚甲基二(4-氯酚)、2,2'-亚甲基二(3,4,6-三氯酚)、2,2'-亚甲基二(4-氯-6-溴酚)、二(2-羟基-3,5-二氯苯基)硫醚、和二(2-羟基-5-氯苄基)硫醚、苯甲酸酯(对羟苯甲酸酯)，如对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸异丙酯、对羟苯甲酸异丁酯、对羟苯甲酸苄酯、对羟苯甲酸甲酯钠、和对羟苯甲酸丙酯钠、卤化二苯脲(例如3,4,4'-三氯二苯脲(或TCC)、3-三氟甲基-4,4'-二氯二苯脲、3,3',4-三氯二苯脲、等)、阳离子活性物，如苯扎氯铵、和克霉唑。另一类有用的抗微生物剂(特别是抗菌剂)是所谓的“天然”抗菌活性物质，称为天然精油。典型的天然精油抗菌活性物包括下列各项的油：茴香、柠檬、橙、迷迭香、冬青、百里香、薰衣草、丁香、蛇麻草、茶树、香茅、小麦、大麦、柠檬香茅、雪松叶、雪松木、肉桂、跳蚤草(fleagrass)、天竺葵(geranium)、檀香(sandalwood)、紫罗兰、蔓越莓、桉树、马鞭草、胡椒薄荷、安息香树胶、罗勒、茴香、冷杉、香脂、薄荷醇、牛至(ocmea origanum)、Hydastis carradensis、Berberidaceae daceae、拉坦尼根(Ratanhiae)和姜黄(Curcuma longa)。
清洁制剂可以包装在本领域技术人员已知的多种合适的包装中。液体制剂可以理想地包装在手动操作的喷雾剂分配容器中，所述喷雾剂分配容器通常由合成的有机聚合物塑料材料制成。因此，设想了含有化合物并包装在喷雾剂分配器中，优选地在触发喷雾剂分配器或泵喷雾分配器中的消毒制剂。喷雾型分配器允许将待消毒的表面的相对大面积均匀地应用于本文中所述的液体清洁制剂。
化合物可以浸渍到非编织吸收性擦拭物中。消毒湿擦拭物也公开在例如美国专利号8,563,017中。
化合物可以在具有能够产生泡沫的特殊表面活性剂系统的水性泡沫中。参见美国专利号8,097,265、专利号5,891,922和美国专利号4,889,645。
化合物也可以在加压喷雾剂气雾剂中。也参见美国公开号20010053333，其公开了具有闪蒸蒸发组分和有效量的抗微生物剂的液体闪干气雾剂消毒组合物。
在本领域普通技术人员的能力范围内的是，为了灭菌例如高风险医院表面的目的，确定包含在气雾剂、泡沫、溶液或消毒布中的化合物的有效量。
D.化合物的缀合和固定
用于根据本发明的第一、第二或第三方面任一项的如上文III.A部分中定义的一种或多种化合物，并且可以作为缀合的和/或固定的化合物呈现。
化合物可以与其它试剂缀合以将化合物保留在表面上，例如，以防止表面上的生物膜形成。在一个实施方案中，化合物可以与对表面具有亲和力的试剂缀合，以将化合物保留在该表面上。例如，化合物可以与试剂缀合，其中试剂是聚合物或低聚物，并且聚合物或低聚物对表面具有高亲和力。
在另一个实施方案中，所述化合物可以与试剂缀合，其中所述试剂包含适于锚定到表面的反应性部分。例如，反应性部分可以是光反应性的，或者能够共价偶联到表面上。反应性部分还可以引入间隔物和接头和其它官能团，以便将化合物放置在相对于表面的所需位置中。图15A-C是FeQ(Fe-QA)可以如何与包含适于锚定到表面的反应性部分的试剂缀合的实例。在三个实例的每一个中，FeQ与包含反应性部分的杯[4]芳烃框缀合。在图15A中，FeQ通过接头与含有光反应性官能团的杯[4]芳烃框缀合。图15B是图15A的变体，其显示反应性部分可以位于杯[4]芳烃框上的不同位置。图15C是缀合到杯[4]芳烃框的FeQ的实例，其中后者用能够与表面反应的巯基官能化。应当理解，可以使用不同的接头或不使用接头，并且可以使用其它试剂代替杯[4]芳烃框，包括环糊精和其它聚合物和低聚物。
在另一个实施方案中，化合物可以与包含对表面具有亲和性的物质的试剂缀合。试剂可以引入间隔物和接头和其它官能团，以便将化合物放置在相对于表面的所需位置中。在一个实施方案中，所述试剂含有羟磷灰石。图16A和B是FeQ(Fe-QA)可以如何通过接头与羟磷灰石缀合的实例。在这些实例中，通过官能团Y’在不同位置中将接头附着到奎尼酸配体之一，并且在接头的另一端通过第二官能团X’附着到羟磷灰石(HA)。在备选实施方案中，图16A和B的结构中的HA基团可以用能够附着(或被附着)到表面的反应性基团代替，如光反应性化合物、异氰酸酯、羟基基团、胺。三烷氧基甲硅烷基醚，如三乙氧基甲硅烷基醚或磷酸酯。这些基团可以直接附着到聚乙二醇，或者插入在反应基团和聚乙二醇之间的另外的接头。
E.饲料和饲料补充剂
根据本发明的第一方面，本发明的另一个实施方案提供了如III.A部分中定义的化合物可以配制成生长促进制剂。
一种或多种化合物可以用于例如饲料或制剂中以改善以下各项的生长：鸡，例如肉型鸡，如肉用鸡，或产蛋鸡，如小母鸡或母鸡，或育种鸡，其它家禽，如火鸡、鹅、鹌鹑、雉鸡或鸭，或家畜，如牛、绵羊、山羊、猪、羊驼、白臀野牛、野牛、骆驼、猫、鹿、狗、驴、大额牛、豚鼠、马、骆马、骡、兔、驯鹿、水牛、牦牛，但是本领域技术人员应当理解还提供了用于动物的其它饲料，所述动物包括动物园动物、捕获动物、游戏动物、鱼(包括淡水鱼和咸水鱼、养殖鱼、和观赏鱼)、其它海洋和水生动物，包括贝类，诸如但不限于牡蛎、贻贝、蛤、虾、大虾、龙虾、螯虾、螃蟹、墨鱼、章鱼和鱿鱼，家养动物，如猫和狗，啮齿类(如小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠)、和马以及任何其它家养、野生和养殖动物，包括哺乳动物、海洋动物、两栖动物、飞禽、爬行动物、昆虫和其它无脊椎动物。一种或多种化合物可以添加到用于任何所述动物的饮用水以改善生长
化合物可用于处理池塘、罐或其它含有鱼(包括淡水和盐水鱼、养殖鱼和观赏鱼)、其它海洋和水生动物(包括贝类或甲壳类动物，如虾、牡蛎、贻贝、蛤、对虾、龙虾、淡水螯虾(crayfish)、螃蟹、墨鱼、章鱼和螯虾)的水生或海洋环境。
一种或多种化合物可以单独使用或与其它抗微生物、杀菌或抑菌化合物(例如，根据本发明的第二或第三方面)和/或生长增强剂组合使用。
如III.A部分中所定义的化合物可以改善生长性能，并且可以用于增加生长期间的平均体重。该化合物也可用于改善饲料转化率。特别地，化合物可用于降低死亡率调节的饲料转化率(MFCR)。化合物可以用于在给定时间段内产生具有较高平均体重的动物，或者可以用于在更短的时间段内达到目标平均体重。化合物可用于减少动物达到目标重量必需的饲料量。此外，化合物可用于应激环境中以改善生长和MFCR。这些环境包括但不限于动物的高储存密度、脏围栏垫料、病原体的存在、弯曲杆菌属和其它细菌的存在，以及高温环境。
组合物特别可用于商业飞禽的饲料，如鸡、火鸡、雉鸡和鸭。可包括如III.A部分中定义的一种或多种化合物的示例性家禽饲料包括称为“完全”饲料的家禽饲料，因为它们被设计为含有所有蛋白质、能量、维生素、矿物质，和适当生长、蛋生产和飞禽健康所需的其它营养物。饲喂任何其它成分(与饲料混合或分开饲喂)扰乱“完全”饲料中的营养平衡。不推荐给完整的家禽饲料补料额外的谷物或补充物。
在优化的商业肉用鸡生产中使用的鸡通常根据其龄期而饲喂不同的饮食。例如，用于肉用鸡生产的鸡可以使用三种饮食来饲养。这些饮食通常称为“开始者”、“生长者”和“完成者”。对于约前10-12天(通常在7-14天的范围内)，可以喂食开始者饮食。这开始者饮食之后是生长者饮食，其提供给肉用鸡持续几乎2周(通常从约11-24天)。完成者饮食用于生产期的剩余时间(通常为24至42天)。一些肉用鸡栏将使用更多或更少的饮食(例如4次饮食)，并改变饮食变化的时机。通常在30和42天之间收获肉用鸡，虽然此时间可以更长或更短。在上文在本发明的第一方面的背景中讨论了进一步的细节和选项。
F.促进增长的处理
如上文更详细地讨论的，在本发明的第一方面的背景中，已经发现上文在本申请的III.A部分中定义的一种或多种化合物特别可用于促进生长。可以将化合物添加动物饲料或动物饮用水中以促进生长。将化合物添加到饲料或饮用水导致改善的生长。还已经发现，可以将化合物添加动物饲料或动物饮用水，以降低死亡率调节的饲料转化率。因此，可以使用化合物来减少动物生长必需的饲料量。化合物可以进一步与其它动物添加剂一起施用，并且可以在商业饲料中施用。在优选的实施方案中，在饲料中施用化合物。
还已经发现，可以将化合物施用给处于应激环境中的动物，以便改善它们的生长性能。在应激环境中，化合物促进生长，这产生具有较高平均体重的动物。化合物还降低了应激环境中死亡率调节的饲料转化率。
实施例
包括以下非限制性实施例以证明本发明的各个方面的具体实施方案。本领域技术人员应当理解，以下实施例中公开的技术代表由发明人发现在本发明的实践中良好地起作用的技术，因此可以认为构成其实践的优选模式。然而，根据本公开内容，本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施例进行许多改变，并且仍然获得类似或相似的结果。
实施例1.使用Fe-QA抑制通过粪肠球菌NCTC 12697在珠表面上的生物膜形成
材料和方法
将细菌(粪肠球菌NCTC 12697、表皮葡萄球菌F1513和金黄色葡萄球菌ATCC25923)在脑心浸液(BHI)上培养，传代至含有Fe-QA或单独的新培养基。以0.0001OD/ml制备生长悬浮液，然后使其在含有塑料涂覆的UV珠(Lascell)的BHI中在正常大气条件下在37℃下生长24小时。在48小时后，将10μl悬浮液以10倍连续稀释成10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8。对于每次稀释，将10μl点在BHI琼脂平板上，并且24小时后计数菌落。还除去珠，在PBS中清洗，然后添加到1ml PBS。涡旋混合后，如上所述连续稀释10μl细胞悬浮液并进行细胞计数。
结果
粪肠球菌在医院中引起许多抗生素抗性感染，这是由于其对某些抗生素的固有抗性以及其在肠道中存活和增殖的能力。发现粪肠球菌中的Ser/Thr激酶介导抗微生物抗性。研究已经显示，PrkC(一种含有真核型Ser/Thr激酶结构域的单组分信号传导蛋白)允许粪肠球菌的固有抗微生物抗性和肠持久性(Kristich等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA,104(9):3508-3513(2007))。Kristich等人发现缺乏PrkC的粪肠球菌突变体在没有抗微生物应激的情况下以野生型速率生长，但显示对细胞包膜活性化合物(包括靶向细胞壁生物发生和胆汁去污剂的抗生素)的增强的敏感性。PrkC调节粪肠球菌中的生理过程，其是其作为医院病原体的成功的关键。
如材料和方法中所述，测试Fe-QA对粪肠球菌的生物膜形成的影响。数据(图1A和1B)显示Fe-QA抑制粪肠球菌生物膜形成，如在处理在塑料涂覆的UV珠上培养的粪肠球菌后测量的。
实施例2.使用Fe-QA抑制通过表皮葡萄球菌F1513在珠表面上的生物膜形成
材料和方法
如实施例1的材料和方法中所述，测试表皮葡萄球菌F1513对Fe-QA对生物膜形成的影响。
结果
数据(图2A和2B)显示Fe-QA抑制表皮葡萄球菌生物膜形成，如在处理在塑料涂覆的UV珠上生长的表皮葡萄球菌后测量的。
实施例3.使用Fe-QA抑制金黄色葡萄球菌ATCC 25923在珠表面上的生物膜形成
金黄色葡萄球菌感染的选择治疗是青霉素；然而，在大多数国家，青霉素抗性极为常见，并且一线疗法最常是青霉素酶抗性β-内酰胺抗生素(例如，唑西林或氟氯西林)。与庆大霉素的联合治疗可用于治疗严重感染，如心内膜炎，但其使用由于对肾脏的高风险而是有争议的(Cosgrove等人，Clin Infect Dis,48(6):713–721(2009)。治疗的持续时间取决于感染部位和严重程度。
材料和方法
如实施例1的材料和方法中所述，测试Fe-QA对金黄色葡萄球菌的生物膜形成的影响。
结果
数据(图3A和3B)显示Fe-QA抑制金黄色葡萄球菌生物膜形成，如在处理在塑料涂覆的UV珠上生长的金黄色葡萄球菌后测量的。
实施例4.表型变化和通过Fe-QA抑制空肠弯曲杆菌NCTC 11168与组织血型抗原的结合
材料和方法
在具有0.34mM或3.4mM Fe-QA的培养基中培养细菌后，测量空肠弯曲杆菌NCTC11168与BgAg(常见ABO组织血型抗原)、Leb和H-II的结合。在如下所述，在通过ELISA测试细菌之前，通过洗去含Fe-Q的培养基测量结合。在培养基中包含Fe-QA的情况下在一次传代和四次传代(4代)后测量结合，并与不含Fe-QA的对照比较。
空肠弯曲杆菌11168与在例如红细胞表面上表达的BgAg(常见ABO组织血型抗原)的结合，并且使用下文描述的ELISA方法定量Fe-QA对此结合的抑制。
ELISA如下进行：BSA-BgAg缀合物获自IsoSep，Tullinge，Sweden。通过向每个孔中添加在碳酸钠缓冲液中的100μlBSA-BgAg(5μg/ml，除非另有说明)，进行BgAg与96孔板(NUNC Immobilizer Amino)的偶联。将板在室温下温育2小时，然后通过在PBS-T中清洗三次除去未结合的试剂。通过添加100ml 1％BSA/PBS封闭所有孔，并在室温下温育2小时。在PBS-T中进一步清洗后，将100ml DIG标记的细菌(OD600为0.05)添加到每个孔中并在4℃温育过夜。将板在PBS-T中清洗三次，然后添加100ml抗洋地黄毒苷-POD溶液(RocheDiagnostics；在1％BSA/PBS中稀释5000之1)，并在室温下温育1小时。将板再次在PBS-T中剧烈清洗，并通过添加100μlABTS底物(Roche)显色。用ELISA读数器(Biotek EL800)以405nm的吸光度读板。通过从与每个BSA-BgAg缀合物的结合减去每个菌株与BSA的结合(通常OD 4050.07-0.09)来确定特异性结合。如图4B所示的抑制测定如上所述进行，但在除去封闭溶液后，将DIG标记的空肠弯曲杆菌在添加到每个孔前用Fe-QA溶液(0.34mM)预温育4小时。
结果
图4A显示在具有0.34mM或3.4mM Fe-QA的培养基中培养细菌后，空肠弯曲杆菌与BgAgs(常见ABO组织血型抗原)、Leb和H-II的结合。结果显示与Leb和H-II的结合显著减少，特别是在用较高浓度的Fe-QA(3.4mM)处理的组中。当与对照组相比时，在0.34mM的较低Fe-QA浓度下也发现统计学显著的降低。因此，显然用Fe-QA处理细菌几代导致表型改变，并且细菌永久失去结合BgAg的能力。
图4B显示空肠弯曲杆菌11168与在例如红细胞表面上表达的BgAg(常见ABO组织血型抗原)的结合，以及Fe-QA对此结合的抑制。使用下文描述的ELISA方法定量结合。条形图显示未处理的空肠弯曲杆菌11168-NT(NT＝未处理的)与BgAg的结合，以及在将细菌添加到ELISA板前用Fe-QA对通过细菌预温育所致的结合的显著抑制。
实施例5.对幽门螺杆菌CCUG 17875对人胃组织的附着的抑制
材料和方法
测量在路易士b抗原，Leb和两种浓度的Fe-QA(1mM和0.2mM)存在下幽门螺杆菌CCUG17875与人胃组织样品结合的能力。使用已经使用FITC(异硫氰酸荧光素)用荧光素标记的幽门螺杆菌和包埋在石蜡膜中的人胃组织通过荧光定量结合。将细菌悬浮在封闭缓冲液(PBS中的1％BSA)中，并应用到人胃组织的再水化组织切片。通过显微镜评估结合，并定量为与组织结合的细菌的平均数。
通过用放射性碘(I-125)标记Leb，将放射性抗原与幽门螺杆菌混合，使用离心机将细菌沉淀，并测量沉淀物和上清液中的放射性来测定Leb在pH7.4与幽门螺杆菌菌株17875的结合。通过测量沉淀物中的放射性来量化与细菌结合的任何Leb。因此，沉淀物与上清液中的放射性的比例对应于由细菌结合的Leb与仍然未结合的Leb的比率，表示为结合/游离。
结果
在图5A中显示在路易士b抗原Leb和两种浓度的Fe-QA(1mM和0.2mM)存在下幽门螺杆菌与人胃组织样品结合的能力。结果显示，当在室温下温育1小时时，在Leb(10μg/ml)和1mM和0.2mM两种浓度的Fe-QA存在下，幽门螺杆菌对人胃组织的结合显著降低。通过在200X放大倍数下计数特异性粘附到胃凹陷区的细菌数目来估计细菌结合的减少。因此，Fe-QA阻止幽门螺杆菌细菌附着于胃上皮。
图5B显示了当Fe-QA的浓度增加时，Fe-QA对Leb与幽门螺杆菌的结合的竞争性抑制。该图是结合/游离Leb与Fe-QA浓度(μM)的比率的图。该图显示随着Fe-QA的量增加，Fe-QA越来越抑制Leb与幽门螺杆菌的结合。
实施例6.Fe-QA防止通过铜绿假单胞菌和尿路致病性大肠杆菌(UPEC)的生物膜形成。
材料和方法
在37℃下在LB(Luria-Bertani，Oxoid，UK)琼脂平板上或在37℃的肉汤中在200rpm摇动的情况下常规培养铜绿假单胞菌PAO-1和临床分离的尿路致病性大肠杆菌UPEC-536。将UV灭菌的载玻片在用来自过夜培养物的稀释的(OD600＝0.01)细菌接种的15mLRPMI-1640限定培养基(Sigma，UK)或15mL具有Fe-QA的RPMI-1640中在37℃在60rpm摇动的情况下温育72小时。将载玻片从细菌培养物中取出，并用15mL磷酸盐缓冲盐水在室温下清洗三次达5分钟，然后用蒸馏H2O漂洗。在清洗后，用20μM SYTO17染料(Invitrogen，UK)在室温下染色载玻片30分钟。在除去过量染色染料和风干后，使用具有ZEN 2009成像软件(CarlZeiss，Germany)的Carl Zeiss LSM 700激光扫描显微镜检查样品。使用开源Image J 1.44软件(National Institute of Health，US)分析表面上细菌的覆盖率。
结果
图6A显示，100μM的Fe-QA(“X”)抑制通过铜绿假单胞菌的生物膜形成。在缺乏Fe-QA的情况下，对铜绿假单胞菌测量到比在存在100μM浓度的Fe-QA情况下更高的覆盖率。
图6B显示Fe-QA抑制通过尿路致病性大肠杆菌(UPEC)的生物膜形成。在缺乏Fe-Q(“0μM)的情况下，对UPEC测量到比在存在0.1μM、1μM、10μM和100μM浓度的Fe-QA的情况下更高的覆盖率。
实施例7.在Fe-QA存在下细菌的浮游生长
材料和方法
将在RPMI-1640培养基中24小时时段内的尿路致病性大肠杆菌UPEC-536的生长速率与RPMI-1640培养基中但是在100μMFe-QA的存在下的UPEC的生长速率进行比较。还将在RPMI-1640培养基中铜绿假单胞菌的生长速率与在RPMI-1640培养基中但在100μMFe-QA存在下的铜绿假单胞菌的生长速率进行比较。
结果
图7A是显示在24小时的时段内RPMI-1640培养基中UPEC的生长速率的图。将生长速率与在RPMI-1640培养基中，但在100μMFe-QA存在下UPEC的生长速率进行比较。(还显示了RPMI-1640的光吸收度用于参考。)该图表明Fe-QA不抑制UPEC的生长。然而，如实施例6和图6B所示，Fe-QA抑制生物膜形成。因此，生物膜形成的抑制不是由于细菌生长抑制。
图7B是显示在RPMI-1640培养基中铜绿假单胞菌的生长速率的图。将生长速率与在RPMI-1640培养基中但在100μMFe-QA存在下铜绿假单胞菌的生长速率进行比较。(还显示了RPMI-1640的光吸收度作为参考)。该图表明Fe-QA不抑制铜绿假单胞菌的生长，这也是对UPEC发现的(上文)。然而，如实施例6和图6A中所示，Fe-QA抑制铜绿假单胞菌的生物膜形成。因此，生物膜形成的抑制不是由于细菌生长抑制。
实施例8.空泡弯曲杆菌MOMP T268G突变体的浮游生长与生物膜生长
材料和方法
通过突变MOMP的T268制备空肠弯曲杆菌NCTC 11168的MOMP-T菌株。用甘氨酸替代MOMP的T268。测定空泡弯曲杆菌MOMP-T菌株的浮游生长及其与野生型菌株相比形成生物膜的能力。在CCDA选择性炭琼脂上培养细菌(野生型和MOMP-T菌株)，然后传代至Mueller-Hinton肉汤(MHB)。以0.02OD/ml制备生长悬浮液，然后使其在具有塑料涂覆的UV珠(Lascell)的MHB中在气氛条件(5％CO2，6％O2)下在37℃下生长48小时。在48小时后，将10μl悬浮液以10倍连续稀释至10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、和10-8。对于每次稀释，将10μl点在CCDA选择性琼脂平板上，并且在48小时后计数菌落。还将珠取出并在PBS中清洗，然后添加到1mlPBS。涡旋混合后，如上所述连续稀释10μl细胞悬浮液，并且进行细胞计数以定量生物膜形成。
结果
图8A显示，尽管已知MOMP的T268是O-糖基化的，但是MOMP的T268的突变不影响空肠弯曲杆菌相对于野生型的生长。然而，图8B显示MOMP的T268的突变确实影响生物膜形成。实验证明，在弯曲杆菌属中的T268处的MOMP的O-糖基化对于生物膜形成是至关重要的，并且MOMP-T268聚糖对于聚集和生物膜形成的必要性。
实施例9.Fe-QA处理使大肠杆菌的抗生素抗性菌株失去对抗生素的抗性
材料和方法
将卡那霉素抗性基因导入肠致病性大肠杆菌EPEC(E2348/69)，基因型；野生型EPEC-O-17:H6的基因组中，这允许EPEC的卡那霉素抗性菌株在存在浸入卡那霉素(浓度为50μg/mL)中的贴片的情况下生长。然后，将EPEC的卡那霉素抗性菌株浸入Fe-QA溶液中的贴片中。
结果
将贴片浸入Fe-QA溶液中，然后将贴片置于具有卡那霉素抗性菌株的生长板上也对细菌生长没有显著影响。然而，将贴片浸入Fe-QA和卡那霉素的溶液中，然后放置在生长板上导致细菌不能生长。实验证明Fe-QA对细菌的生长没有显著影响。然而，Fe-QA使细菌对卡那霉素更加敏感，即使该细菌携带卡那霉素抗性基因，因此对抗生素具有抗性。因此，Fe-QA可以与抗生素联合使用以杀死或抑制抗生素抗性细菌的生长。
图9是显示当在以下存在下培养时对EPEC卡那霉素抗性菌株对生长曲线的影响：(i)卡那霉素(从顶部起线号2，(三角形))，(ii)Fe-QA(从顶部起线号1)，和(iii)卡那霉素和Fe-QA(从顶部起线号3(正方形))。当在仅含有Fe-QA的培养基中培养菌株时，发现最快的生长。然而，观察到在卡那霉素与卡那霉素和Fe-QA存在下的菌株的生长速率之间的差异。双箭头表示这两种生长条件之间的速率差异。在卡那霉素和Fe-Q的存在下，相对于仅在卡那霉素存在下的菌株生长速率，菌株的生长速率受到抑制。这进一步证明Fe-QA可以与抗生素联合使用以杀死或抑制抗生素抗性细菌的生长。
实施例10.Fe-QA处理使空肠弯曲杆菌NCYC 11168的抗生素抗性菌株失去对抗生素的抗性
材料和方法
将浸入Fe-QA溶液中的贴片置于具有野生型空肠弯曲杆菌NCTC 11168(不携带卡那霉素抗性基因)的生长板上。野生型空肠弯曲杆菌正常生长，并且不受FeQ影响。还将贴片浸入卡那霉素和Fe-QA的溶液中，并置于野生型空肠弯曲杆菌的生长板上。空肠弯曲杆菌的生长受到影响，显示野生型空肠弯曲杆菌对卡那霉素的存在敏感。
用携带卡那霉素抗性基因的空肠弯曲杆菌NCTC 11168菌株重复贴片实验，其中将贴片浸入(i)仅卡那霉素，(ii)仅Fe-QA，和(iii)卡那霉素和Fe-QA。携带卡那霉素抗性基因的空肠弯曲杆菌菌株的生长不受浸入(i)卡那霉素和(ii)Fe-QA中的贴片的影响，然而，生长受到浸入卡那霉素和Fe-QA两者中的贴片的影响。结果进一步证明Fe-QA可以与抗生素联合使用以抑制或杀死抗生素抗性细菌。
实施例11.Fe-Tyr处理使得肠致病性大肠杆菌(EPEC)E2348/69的抗生素抗性菌株失去对抗生素的抗性
材料和方法
测定在(i)庆大霉素(1.25μM)、(ii)Fe-Tyr(100μM)、(iii)庆大霉素(1.25μM)和Fe-Tyr(1.25μM)、和(iv)缺乏庆大霉素或Fe-Tyr的对照的情况下培养时抗生素抗性肠致病性大肠杆菌(EPEC)株E2348/69(基因型野生型EPEC O17:H6)的生长曲线的影响。
结果
图10A的图显示当在(i)庆大霉素(1.25μM)(灰色圆圈)、(ii)Fe-Tyr(100μM)(灰色倒三角形)、(iii)庆大霉素(1.25μM)和Fe-Tyr(1.25μM)(白色直立三角形)和(iv)缺乏庆大霉素或Fe-Tyr的对照(黑色圆圈)存在下培养时对抗生素抗性肠致病性大肠杆菌(EPEC)株E2348/69(基因型野生型EPEC O17:H6)的生长曲线的影响。当在仅含有Fe-Tyr的培养基中培养菌株时，发现最快速的生长(参见图10B)，其与对照(缺乏庆大霉素或Fe-Tyr)相当。然而，观察到在抗生素庆大霉素对庆大霉素和Fe-Tyr存在下菌株的生长速率之间的差异。因此，显示在庆大霉素和Fe-Tyr的存在下，相对于仅在庆大霉素存在下的菌株的生长速率，菌株的生长速率受到抑制。这证明Fe-Tyr可以与抗生素联合使用以杀死或抑制抗生素抗性细菌的生长。
实施例12.FeQ(也称为“Fe-QA”)处理使得肠致病性大肠杆菌(EPEC)E2348/69的抗生素抗性菌株失去对抗生素的抗性
材料和方法
测定相对于在仅存在FeQ或仅庆大霉素的情况下培养的菌株当在固定浓度的庆大霉素(1.25μM)和增加浓度的FeQ存在下培养时对抗生素抗性肠致病性大肠杆菌(EPEC)菌株E2348/69(基因型野生型EPEC O17:H6)的生长曲线的影响。
结果
图11A-C的图显示相对于在仅存在FeQ或仅庆大霉素的情况下培养的菌株当在固定浓度的庆大霉素(1.25μM)和增加浓度的FeQ(图11A：10μM，图11B：34μM和图11C：68μM)存在下培养时对抗生素抗性肠致病性大肠杆菌(EPEC)菌株E2348/69(基因型野生型EPECO17:H6)的生长曲线的影响。如图11D中所示，将FeQ的浓度从10μM增加至100μM不影响菌株的生长速率。然而，图11E清楚地显示在抗生素庆大霉素相对于庆大霉素和FeQ的组合的存在下菌株的生长速率之间观察到差异。因此，显示相对于仅在庆大霉素存在下菌株的生长速率，在庆大霉素和FeQ存在下菌株的生长速率受到抑制。这进一步证明FeQ可以与抗生素联合使用以杀死或抑制抗生素抗性细菌的生长。
实施例13.FeQ防止细菌附着于表面
材料和方法
在存在FeQ(100μM)的情况下和在缺乏FeQ(作为对照)的情况下，将肠致病性大肠杆菌(EPEC)E2348/69在37℃下在孔中培养48小时。在48小时后，清洗孔以除去悬浮的细胞。然后将结晶紫加到每个孔。然后，清洗孔以除去过量的染料。然后，将丙酮/乙醇的混合物添加到孔以重悬附着于孔的塑料表面的任何细胞，并溶解存在的任何染料。然后，通过测量570nm的O.D.量化每孔中染料的存在。
结果
在缺乏FeQ的情况下，EPEC结合到塑料表面并形成通过用结晶紫染色容易检测的生物膜。然而，在FeQ的存在下，EPEC不能附着到塑料表面并形成生物膜，并且不能通过添加结晶紫检测到。图12定量地显示了在FeQ的存在和缺乏的情况下EPEC细胞与塑料孔表面的附着的差异，通过测量附着于表面的EPEC细胞吸收的结晶紫的光吸收度得到。在100μM的FeQ浓度下，很少或没有细菌细胞对表面的附着并且没有生物膜形成。
实施例14.FeQ(也称为“Fe-QA”)处理使得铜绿假单胞菌PAO-1的抗生素抗性菌株失去对抗生素的抗性
材料和方法
评估对在卡那霉素和FeQ存在下培养的铜绿假单胞菌的抗生素抗性临床分离株(PAO-1临床)相对于在(i)FeQ、(ii)卡那霉素存在下或(iii)在不添加FeQ或卡那霉素(对照)情况下培养的临床分离株的生长曲线的影响。
结果
图13的图显示对在卡那霉素和FeQ存在下培养的假单胞菌的抗生素抗性临床分离株(PAO-1临床)相对于在(i)FeQ、(ii)卡那霉素存在下或(iii)在不添加FeQ或卡那霉素(对照)情况下培养的临床分离株的生长曲线的影响。该图显示当将卡那霉素和FeQ添加到生长培养基时相对于单独的卡那霉素或FeQ，假单胞菌属PAO临床分离株的生长速率的大大降低。该实施例证明FeQ引起假单胞菌属临床分离株失去其对抗生素的敏感性。
实施例15.FeQ和空肠弯曲杆菌MOMP蛋白的糖基化位点突变对蛋白质表达的影响
材料和方法
为了测定FeQ和糖基化对弯曲杆菌属蛋白表达的作用，采用定量蛋白质组方法来测定空肠弯曲杆菌NCTC 11168野生型(WT)和突变株(MOMPT268G)(也称为MOMP-T)的FeQ处理时的蛋白质含量，其中MOMP的O-糖基化位点已被氨基酸取代破坏，从而防止MOMP的糖基化。使用用于相对和绝对定量的等压标签(isobaric tags for relative and absolutequantitation，iTRAQ)测定(i)空肠弯曲杆菌11168野生型(WT)、(ii)空肠弯曲杆菌11168MOMP-T(MOMP-T)、(iii)在FeQ的存在下的空肠弯曲杆菌11168野生型(WT)和(iv)在FeQ的存在下的空肠弯曲杆菌11168MOMP-T的蛋白质表达。使用LC-MS/MS和iTRAQ鉴定细菌蛋白，并根据基因本体分类系统分配功能。来自所有样品的总共274,533个质谱导致626个肽的鉴定(即分配给160个弯曲杆菌属蛋白的420个独特肽)。
结果
表1显示了iTRAQ分析的结果，其比较了(a)WT/MOMP-T、(b)WT+FeQ/WT、(c)MOMP-T+FeQ/MOMP-T、和(d)WT+FeQ/MOMP-T+FeQ的蛋白质表达的比率，其中(a)是空肠弯曲杆菌11168野生型与空肠弯曲杆菌11168T268G突变体的比率，(b)是用FeQ处理的空肠弯曲杆菌11168野生型与空肠弯曲杆菌11168野生型的比率，(c)是用FeQ处理的空肠弯曲杆菌11168T268G突变体与空肠弯曲杆菌11168T268G突变体的比率，和(d)是用FeQ处理的空肠弯曲杆菌11168野生型与用FeQ处理的空肠弯曲杆菌11168T268G突变体的比率。
表1.iTRAQ分析
表1中的结果显示当用FeQ处理空肠弯曲杆菌NCTC11168野生型或空肠弯曲杆菌11168T268G突变体时，34种蛋白质的蛋白质表达的显著变化(参见WT+FeQ/WT和MOMP-T+FeQ/MOMP-T的比率)。在Thr-268处将空肠弯曲杆菌的MOMP蛋白突变为甘氨酸的影响也通过空肠弯曲杆菌11168野生型与空肠弯曲杆菌11168T268G突变体的比率(表1中的WT/MOMP-T)证明，并且对于9种蛋白质(推定周质细胞色素C、天冬氨酸解氨酶、多功能氨基肽酶、琥珀酰-CoA连接酶、DNA结合应答调节物、鞭毛蛋白亚基蛋白FlaB、天冬氨酸解氨酶、纤连蛋白III型结构域蛋白和葡萄糖胺-果糖-6-磷酸氨基转移酶)显示具有高于1.5的比率的上调，而10种蛋白质显示具有小于0.6的比率的下调(镍依赖性氢化酶、推定的氨基酸转运蛋白、趋化蛋白(片段)、推定ATP/GTP结合蛋白质、脂蛋白、二分能量趋性应答蛋白cetB、主要外膜蛋白、膜蛋白、鞭毛蛋白A、膜蛋白和L-乳酸通透酶)。这些结果至少证明空肠弯曲杆菌11168野生型的糖基化影响MOMP和鞭毛蛋白A/B的表达，其涉及细菌运动性，对BgAg的粘着、聚集和生物膜形成。
表1中WT+FeQ/WT的比率的比较显示，5种蛋白(推定GMC氧化还原酶、趋化蛋白(片段)、推定氨基酸转运蛋白、二分能量趋性应答蛋白cetB和铁蛋白)均上调20％以上，并且10种蛋白质((甲酸脱氢酶、周质硝酸还原酶、推定周质细胞色素C、琥珀酰-CoA连接酶、天冬氨酸解氨酶、多功能氨基肽酶A、硫胺生物合成蛋白ThiC、DNA结合应答调节剂、天冬氨酸解氨酶(不同亚基)和鞭毛蛋白B，FlaB)下调超过20％。值得注意的是，结果证明了当用FeQ处理空肠弯曲杆菌11168野生型时，野生型菌株的糖基化MOMP下调约20％，并且鞭毛蛋白B(鞭毛的主要亚基)下调约45％。这些结果至少证明FeQ对涉及定殖、粘附和运动的两种基本蛋白的表达具有影响。
实施例16.糖基化弯曲杆菌属在弯曲杆菌属的混合糖基化和非糖基化群体中支配鸡的定殖
材料和方法
通过空肠弯曲杆菌11168野生型(O-糖基化)和弯曲杆菌属的MOMPT268G突变体(非糖基化)的混合菌株(105cfu，50/50)定殖鸡。对鸡进行口服挑战，并且在感染后7天对盲肠样品进行分析。
结果
图16的图显示通过空肠弯曲杆菌11168野生型(O-糖基化)和弯曲杆菌属的MOMPT268G突变体(非糖基化)的混合菌株(105cfu，50/50)对鸡的定殖。对鸡进行口服挑战，并且在感染后7天对盲肠样品进行分析。结果显示O-糖基化的野生型菌株占优势，并且能够建立感染。相比之下，非糖基化菌株(MOMPT268G)不能定殖鸡的GI道，并且不能检测到突变体菌株。
实施例17.FeQ防止人牙上的生物膜形成
材料和方法
从人患者提取磨牙，并从每个患者取出口腔拭子，以获得存在于口中的每个患者的细菌菌群的样品。在实验室中使用LB培养基培养口腔拭子，以便培养通常存在于每个患者口中的细菌群。使用PBS缓冲液和乙醇清洗并广泛刷洗提取的牙。然后将每个患者的牙置于从该患者的细菌菌群样品制备的细菌培养物中，并在LB培养基中有氧培养24小时。然后用CEPLACTM(Manx Healthcare Ltd,Warwick,UK)染色牙，并用PBS-Tween(50mL)清洗三次以测定牙上是否形成生物膜。
结果
所有牙齿染红，指示刚在24小时后在牙上的生物膜的存在。然后，使用PBS缓冲液和乙醇清洁相同的牙，并且除了在FeQ(340μM)存在下培养48小时之外重复该程序。48小时后，没有牙染红，证明了在FeQ的存在下不能在牙上建立生物膜。
实施例18.FeQ和FeTyr降低鸡中的弯曲杆菌携带量并促进鸡的生长的功效
材料和方法
在具有7个处理组的Ross 308雄性肉用鸡中使用FeQ和FeTyr进行研究以评估生长促进和弯曲杆菌属携带量降低。每个处理组包括每鸡栏的10只飞禽的四个重复(40只飞禽/处理组和4个鸡栏的10只飞禽/处理组)，并且有2个对照组和5个测试组。在试验的第20天将所有测试组和对照组之一暴露于脏草垫，其对弯曲杆菌属测试呈阳性。使用这种方法提供用弯曲杆菌属挑战飞禽的更自然的方法。因此，存在有用弯曲杆菌属挑战一个处理组的阳性对照和未挑战飞禽的一个阴性对照组，和全部用弯曲杆菌属挑战的5个处理组。在7个处理组中使用的飞禽的总数为280。在表2中提供了处理的细节。处理组1是阴性对照，其中飞禽刚刚接受商业饲料，并且不用含有弯曲杆菌属的脏草垫挑战。处理组2是阳性对照，其中飞禽接受商业饲料，并且在第20天时用含弯曲杆菌属的脏草垫挑战。在整个试验期间，处理组3接受其饮用水中的0.22g/L FeQ和其饲料中的0.22g/kg FeQ，并且在第20天用含有弯曲杆菌属的脏草垫挑战。在整个试验期间，处理组5接受其饮用水中的0.22g/L的FeQ，并且在第20天用含有弯曲杆菌属的脏草垫挑战。在整个试验期间，处理组6接受其饲料中的0.22g/kg FeQ，并且在第20天用含有弯曲杆菌属的脏草垫挑战。在整个试验期间，处理组7接受其饮用水中的0.022g/L FeQ，并且在第20天用含有弯曲杆菌属的脏草垫挑战。在整个试验期间，处理组8接受其饮用水中的0.02g/L FeTyr，并且在第20天用含有弯曲杆菌属的脏草垫挑战。将FeTyr预溶解于DMSO中，并稀释以提供0.02g/L FeTyr水溶液。(由于溶解性问题，另外的处理组4终止。)
表2:处理细节
使用具有表3中所示的配方的开始者、生长者和完成者饲料给飞禽饲喂商业三阶段饲喂程序。所有饮食都具有球虫抑制剂(在起始者和完成者阶段饮食中和在完成者阶段中)。将木聚糖酶(每吨200gWX)和肌醇六磷酸酶(每吨150克的P)添加到所有饮食中。
表3:用于开始者、生长者和完成者饮食的基本饲料配方
表4中显示了饲喂程序。在平栏(floor pen)饲养飞禽到第42天，并且在第0天至第11天、第11天至第24天、和第24天至42天分别饲喂开始者、生长者和完成者饲料。对所有飞禽单独称重，并且在第0天、第11天、第21天、第24天和第42天每栏记录饲料重量(weighback)。
表4.饲喂程序
饲喂阶段 开始者 生长者 完成者
(天龄) 0-11 11-24 24–42
在第20天用含有弯曲杆菌属的脏草垫挑战鸡之前，使用泄殖腔拭子测试每栏的弯曲杆菌属。在挑战前所有栏针对弯曲杆菌属测试呈阴性。在第20天，测试自然弯曲杆菌属污染的草垫以确认弯曲杆菌属的存在，然后除了在处理组1的栏(阴性对照)中外，将其添加到所有栏中的草垫(约2kg/栏)。在第28天，取样栏草垫以确认弯曲杆菌属的存在或缺乏。在第41天和第42天，从每栏3只飞禽(每个处理组12只飞禽)采集盲肠样品，并测试弯曲杆菌属计数。在第42天，从所有飞禽采集消化物、粪便样品和盲肠内容物，并且每栏合并。也从处理组1-3中取出每栏两只飞禽，实施安乐死，并且采集血液样品。分析样品的血液化学，包括碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基酸转移酶、丙氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、乳酸脱氢酶、总蛋白、白蛋白、球蛋白、淀粉酶和葡萄糖的分析。
为了最小化交叉污染的风险，使用标准的工业生物安全措施，包括：对靴消毒、在栏/处理之间更换套鞋和手套、在进入弯曲杆菌属阳性栏之前进入弯曲杆菌属阴性栏、和使相邻的栏为空。记录每日健康、剔除和死亡率。在第0、11、21、24、33和42天时记录所有飞禽重量。对于每个饲喂期得到增重、饲料摄取和饲料转化率(FCR)。
对于时段0-11天、11-20天、20-25天、11-25天、25-42天、20-42天、0-20天和0-42天，表5-12中显示与阴性对照组(处理组1)和阳性对照组(处理组2)相比处理组的效果。
结果
图17显示了所有处理组在第42天的平均体重，以及与标记为“靶标”的商业对照的比较。该图显示处理组1(标记为“CNC”的阴性对照)在第42天达到3.437kg的平均体重(ABW)(其高于商业靶标2.979kg)。相反，在第20天用含有弯曲杆菌属的脏草垫挑战的阳性对照(标记为“CC”)在第42天仅获得3.186kg的ABW，其显著小于阴性对照(处理组1)。该结果证明了用弯曲杆菌属污染的脏草垫挑战导致鸡的生长降低251克的平均值。然而，当用含有弯曲杆菌属的脏草垫挑战，但在处理组3、5、6、7和8中用FeQ或FeTyr处理鸡时，所有处理组表现得好于阳性对照，证明FeQ和FeTyr处理具有对生长的积极影响。事实上，0.22g/kg(处理组6)的饲料中的FeQ产生具有3.464kg的ABW的鸡，其高于3.437kg的阴性对照ABW，即使已用含有弯曲杆菌属的脏草垫挑战处理组6。
图18显示了所有处理组在第42天的死亡率调节的饲料转化率(MFCR)，并且与标记为“靶标”的商业对照的比较。(较低的MFCR数目是较好的结果。)该图显示处理组1(标记为“CNC”的阴性对照)具有1.563的MFCR，其低于1.703的商业靶标。在第20天用含有弯曲杆菌属的脏草垫挑战的标记为“CC”的阳性对照具有比阴性对照显著更高的1.679的MFCR。因此，用受弯曲杆菌属感染的脏草垫挑战导致更高的MFCR。然而，当用受弯曲杆菌属感染的脏草垫挑战，但在处理组3、5、6、7和8中用FeQ或FeTyr处理鸡时，所有处理组表现得好于阳性对照，证明FeQ和FeTyr治疗对MFCR具有积极影响(即降低数值MFCR)。结果显示了处理组3、5、6、7和8分别具有1.595、1.560、1,563、1.612和1.577的MFCR值。此外，即使当用含弯曲杆菌属的脏草垫挑战时，处理组5和6与阴性对照表现得一样好。
图19显示了处理组1-3和6-8在第42天的每克飞禽粪的弯曲杆菌属菌落形成单位(cfu/g)数。(较低的数字是较好的结果。)结果显示处理组3和6-8都比阳性对照(处理组2)表现得更好，证明了FeQ和FeTyr对减少家禽的弯曲杆菌属感染具有积极影响。值得注意的是，用FeTyr、饲料中的FeQ和饲料和水中的FeQ处理的鸡都具有与阴性对照组(处理组1)的鸡相比相似或更小的每克粪的弯曲杆菌属的菌落形成单位。在阴性对照中低水平的弯曲杆菌属的检到证明了细菌是多么高度传染性的，并且可能指示阴性对照组中的少数飞禽被感染，尽管未用脏草垫以实验挑战。图19中关于水中FeQ的低浓度(0.022g/L；处理组7)的结果似乎显示比其它处理组更少的效果，尽管认为这种差异更可能是由于例如样品交叉污染后的实验误差。如下文所讨论的，从另一个实验获得的结果(如图20中给出)确认处理组7确实也提供了非常有益的效果。
图20显示了处理组1-3和5-8在第42天的每克盲肠样品的弯曲杆菌属菌落形成单位(cfu/g)的平均数。结果显示了所有处理组(3和5-8)都比阳性对照(处理组2)表现得更好，证明FeQ和FeTyr对降低家禽的弯曲杆菌属感染具有积极作用。
表5中显示了处理对总体存活率和欧洲生产和效率因子(EPEF)的影响。(EPEF＝[(存活率x试验结束时以kg计的活重/天龄x FCR商业)x100]。
在表14中显示了在开始者阶段(0-11天)和0-20天时段期间在缺乏弯曲杆菌属挑战的情况下FeQ处理对生长性能的影响。由于阴性和阳性对照(处理组1和2)在第20天用脏草垫挑战前是相同的，可以将这些组合并用于与处理组3、5、6和7进行比较，以查看FeQ是否在生长的前20天期间在缺乏通过受弯曲杆菌属污染的脏草垫挑战的情况下对生长具有影响。结果证明了即使在缺乏来自受弯曲杆菌属污染的脏草垫的挑战的情况下，FeQ促进鸡的生长。在第20天，相对于均接受FeQ的处理组3、5、6和7的0.963kg，对照组(处理组1和2)的平均体重(ABW)为0.927kg。在经FeQ处理的飞禽的显著更好的MFCR中也反映了体重的这种改善。表11显示了相对于对照组(处理组1和2)的1.3374，在组3、5、6和7中处理的飞禽的MFCR为1.2996。值得注意的是，P值小于0.05。
在缺乏弯曲杆菌属性挑战的情况下，FeTyr处理对生长性能的相同的积极影响从表11看也是明显的。在用FeTyr处理的鸡(处理组8)的生产的前20天期间的AWG为0.895kg，相比之下处理组1和2(阴性和阳性对照)为0.884和0.889kg。此外，相对于处理组1和2分别为1.32和1.355，在用FeTyr处理的鸡(处理组8)的生产的前20天期间的MFCR为1.311。(较低的MFCR值是改善。)
这项研究的结果证明FeQ和FeTyr两者在缺乏或存在受弯曲杆菌属污染的脏草垫的情况下促进生长并且降低死亡率调节的饲料转化率(MFCR)。
表5.处理对开始者阶段(0-11天)期间生长性能的影响
a-b在列内反映在P<0.05时处理之间的差异；SED＝平均值差的标准误差；ABW＝平均体重(kg)；AFD＝平均饲料摄取(kg)；AWG＝平均重量增加(kg)；MFCR＝死亡率调节的饲料转化率；FCR＝饲料转化率-商业。
表6.处理对生长者阶段(11-20天)期间生长性能的影响
SED＝平均值差的标准误差；ABW＝平均体重(kg)；AFD＝平均饲料摄取(kg)；AWG＝平均重量增加(kg)；MFCR＝死亡率调节的FCR；FCR＝FCR商业。
表7.在第20-25天时段期间处理对生长性能的影响。
SED＝平均值差的标准误差；ABW＝平均体重(kg)；AFD＝平均饲料摄取(kg)；AWG＝平均重量增加(kg)；MFCR＝死亡率调节的FCR；FCR＝FCR商业。
表8.在生长者阶段(第11-25天)处理对总体生长性能的影响。
SED＝平均值差的标准误差；ABW＝平均体重(kg)；AFD＝平均饲料摄取(kg)；AWG＝平均重量增加(kg)；MFCR＝死亡率调节的FCR.
表9.在完成者阶段(第25-42天)期间处理对总体生长性能的影响
a-b在列内反映在P<0.05时处理之间的差异；SED＝平均值差的标准误差；ABW＝平均体重(kg)；AFD＝平均饲料摄取(kg)；AWG＝平均重量增加(kg)；MFCR＝死亡率调节的FCR；FCR＝FCR商业。
表10.在第20-42天的实验期期间(在挑战飞禽后)处理对生长性能的影响
a-b在列内反映在P<0.05时处理之间的差异；SED＝平均值差的标准误差；ABW＝平均体重(kg)；AFD＝平均饲料摄取(kg)；AWG＝平均重量增加(kg)；MFCR＝死亡率调节的。
表11.在第0-20天的实验期期间(在挑战飞禽前)处理对生长性能的总体影响。
SED＝平均值差的标准误差；ABW＝平均体重(kg)；AFD＝平均饲料摄取(kg)；AWG＝平均重量增加(kg)；MFCR＝死亡率调节的。
表12.处理组对生长性能的总体影响(第0-42天)
a-b在列内反映在P<0.05时处理之间的差异；SED＝平均值差的标准误差；ABW＝平均体重(kg)；AFD＝平均饲料摄取(kg)；AWG＝平均重量增加(kg)；MFCR＝死亡率调节的。
表13.处理对总体存活率和欧洲生产和效率因子(EPEF)的影响
表14.在开始者阶段(第0-11天)和时段第0-20天期间在缺乏弯曲杆菌属挑战的情况下处理对生长性能的影响。
ABW＝平均体重(kg)；AFD＝平均饲料摄取(kg)；AWG＝平均重量增加(kg)；MFCR＝死亡率调节的饲料转化率
实施例19.FeDOPA处理使肠致病性大肠杆菌(EPEC)E2348/69的抗生素抗性菌株失去对抗生素的抗性
材料和方法
测定了相对于在存在仅FeDOPA或仅庆大霉素的情况下培养的菌株，当在存在固定浓度的庆大霉素(1.25μM)和增加浓度的FeDOPA的情况下培养时对抗生素抗性肠致病性大肠杆菌(EPEC)菌株E2348/69(基因型野生型EPEC O17:H6)的生长曲线的影响。
结果
图21A-C的图显示相对于在存在仅FeDOPA或仅庆大霉素的情况下培养的菌株，当在存在固定浓度的庆大霉素(1.25μM)和增加浓度的FeDOPA(图21A:130μM，图21B:160μM和图11C:200μM)的情况下培养时对抗生素抗性肠致病性大肠杆菌(EPEC)菌株E2348/69(基因型野生型EPEC O17:H6)的生长曲线的影响。图显示相对于仅存在庆大霉素的情况下的菌株的生长速率，菌株的生长速率在存在庆大霉素和FeDOPA的情况下受到抑制。这是FeDOPA可以与抗生素联合使用以杀死或抑制抗生素抗性细菌的生长的证据。
实施例20.FeDOPA防止细菌附着于表面
材料和方法
在存在FeDOPA(10-250μM)的情况下和在缺乏FeDOPA(作为对照)的情况下，将肠致病性大肠杆菌(EPEC)E2348/69在37℃下在孔中培养48小时。在48小时后，清洗孔以除去悬浮的细胞。然后，将结晶紫添加到每个孔。然后，清洗孔以除去过量的染料。然后，将丙酮/乙醇的混合物添加到孔以重悬附着到孔的塑料表面上的任何细胞，并溶解存在的任何染料。然后，通过测量570nm的O.D.量化每孔中染料的存在。
结果
在缺乏FeDOPA的情况下，EPEC结合到塑料表面并形成通过用结晶紫染色容易检测的生物膜。然而，在存在FeDOPA的情况下，EPEC对塑料表面的附着和生物膜的形成受到抑制。图22定量地显示了在缺乏和存在FeDOPA的情况下EPEC细胞对塑料孔表面的附着的差异，其通过测量附着于表面的EPEC细胞吸收的结晶紫的光吸光度进行。在68-250μM的FeDOPA浓度时，细菌细胞对表面的附着和生物膜形成受到抑制。
实施例21.空肠弯曲杆菌在用FeQ处理后失去运动性。
用FeQ(34μM)处理空肠弯曲杆菌NCTC 11168，并且用5μl，2x105菌落形成单位的处理过的细菌接种含有脑心浸液(BHI)培养基的板，并且将板培养43小时。将用FeQ处理后的细菌的生长和运动性与尚未用FeQ处理细菌的阳性对照和还与没有将细菌应用于BHI培养基的板的阴性对照比较。数据(未显示)显示在43小时后，用FeQ处理的空肠弯曲杆菌在细菌周围具有清晰的区域，指示细菌是不能动的。相反，未用FeQ处理的空肠弯曲杆菌是能动的，并且在培养板周围扩散。如预期，在没有用细菌接种的板上没有可见的生长。实验证明空肠弯曲杆菌在用FeQ处理后失去运动性，并且与通过iTRAQ分析获得的结果一致，所述结果证明FeQ下调FlaA表达(弯曲杆菌属的鞭毛)。
实施例22.用FeTyr破坏预形成的生物膜
如上所述使用结晶紫测定以证明FeTyr可以破坏预形成的生物膜。在100μM、150μM和200μM的FeTyr浓度下，用FeTyr处理由EPEC-pgA++形成的成熟生物膜达24、48和72小时，并且使用结晶紫测定将这些时间后的生物膜的存在与未处理的生物膜(标记为“对照”)比较。对照孔的颜色在72小时时比用100、150和200μM的FeTyr处理72小时的孔在颜色上更强烈。图23定量地显示在结晶紫测定中与未处理的生物膜(标记为“对照”)相比在用100μM、150μM和200μM的FeTyr(图23中显示为FeY)处理由EPEC-pgA++形成的成熟生物膜后仍然附着于塑料孔表面的EPEC细胞吸收的570nm处结晶紫的光吸光度。在72小时时对72小时时用100、150和200μM的FeTyr处理的生物膜发现显著更低的光吸收度。这些结果证明了FeTyr可以破坏预形成的生物膜。
实施例23.用FeTyr和Fe-DOPA破坏预形成的生物膜
使用BioFlux系统证明FeTyr和Fe-DOPA可用于破坏成熟的EPEC-ΔcsrA生物膜。我们的研究显示了可以在存在LB培养基30％v/v的情况下形成EPEC-ΔcsrA的成熟生物膜并且成像(数据未显示)。将成熟生物膜用100、150和200μM浓度的FeTyr处理20小时，并与仅已经用LB培养基30％v/v处理的对照生物膜进行比较。发现生物膜分散随着FeTyr的浓度从100增加至200μM而增加(数据未显示)。用100μM浓度的FeDOPA处理成熟生物膜20小时，并与仅已经用LB培养基30％v/v处理的对照生物膜进行比较。发现Fe-DOPA在100μM的浓度时分散生物膜(数据未显示)。
实施例24.用FeQ治疗痤疮患者
对18岁龄女性患者连续治疗30天，通过每天一次向她的普通痤疮(“痤疮”)应用奎尼酸铁(340μM)的溶液。在开始治疗的5天内，她的痤疮开始显示愈合的迹象，所述痤疮以前不响应用抗生素的治疗。治疗30天后，她的痤疮完全愈合。她的痤疮甚至在中断治疗超过一年后也不复发。
实施例25.FeQ对医学装置的生物膜形成的影响
材料和方法
为了研究奎尼酸铁(FeQ)对接触镜表面完整性的影响，将两种接触镜在盐水溶液或终浓度为340Μm FeQ的盐水溶液中于4℃温育7天，同时轻轻摇动。然后，将镜片用磷酸盐缓冲溶液(PBS)+0.05％Tween清洗6次。然后，在通过环境扫描电子显微镜(ESEM)分析前用蒸馏水将每个镜片清洗两次。
为了研究接触镜上的生物膜形成，在非摇动培养箱中将临床确定的铜绿假单胞菌PAO-1株与Luria-Bertani培养基(LB)或具有终浓度340μM FeQ的LB中的镜片在37℃一起温育24小时。然后，将镜片用PBS+0.05％Tween清洗6次，然后在PBS+0.05％Tween中储存过夜。在ESEM的制备中，添加甲醛至1％的终浓度，并温育10分钟以灭活细菌。然后，将镜片用PBS+0.05％Tween清洗4次，并且在分析之前立即用蒸馏水将镜片再清洗两次。
结果
表面完整性
用340μM FeQ处理镜片或保持未处理(对照)以研究FeQ处理对接触镜的表面完整性的影响(如果有的话)。
结果显示了340μM的FeQ对接触镜的表面完整性没有任何可见的显著影响(通过ESEM)。
生物膜形成
与细菌温育后的ESEM图像(数据未显示)仅在接触镜的表面上显示铜绿假单胞菌的大规模生物膜形成。通过ESEM的分析需要真空并且使生物膜的区域脱水，这导致接触镜的生物膜的穿孔外观。脱水给出对深度的感知，并且显示在缺乏FeQ的情况下形成的生物膜是实质的。个别的细菌在生物膜中是可见的，以细胞外基质(ECM)包围。
还研究了在存在FeQ 340μM的情况下与细菌一起温育的影响。这些图像(数据未显示)显示，在存在340μM的FeQ情况下，铜绿假单胞菌显示为单细菌或细菌的小聚集体，没有明显的ECM形成。这些结果指示FeQ抑制铜绿假单胞菌的生物膜形成。
基于这些结果，可以得出结论，如本文中所述的FeQ和其它化合物可用于抑制或防止医学装置(如但不限于接触镜)上的生物膜形成。
实施例26:代谢组分析
材料和方法
分析的菌株是野生型空肠弯曲杆菌NCTC 11168，和突变体(MOMP268T/G)，其中将野生型的MOMP蛋白的Thr-268突变为甘氨酸，产生MOMP蛋白不能被糖基化的细菌菌株。该突变体在WO 2013/121214中进一步描述。在Mueller Hinton肉汤(MHB)中将菌株培养48小时。在非对照样品中，用340μM浓度的FeQ处理细菌(野生型和突变体)。
从每个培养物中采集样品的三个重复，并且对每个重复分析三次(即每个样品产生9次读出)。因此，例如，从新鲜培养基(FM)采集的样品产生9个读出，分别标记为FM-1_1、1_2、1_3、2_1、2_2、2_3、3_1、3_2和3_3。对于每个其它样品也是如此，所述其它样品是：
SMWT：来自野生型对照培养物的用过的培养基
SMWTF：来自在存在FeQ的情况下培养的野生型培养物的用过的培养基
SMMT：来自突变体对照培养物的用过的培养基
SMMTF：来自在存在FeQ的情况下培养的突变体培养物的用过的培养基
对于代谢物概貌分析，在Accela系统(Thermo Fisher Scientific,HemelHempstead,UK)上进行LC。如先前所述(Creek等人2011,Anal Chem 83,8703-8710)，使用ZIC-pHILIC(150mm×4.6mm，5μm柱，Merck Sequant)进行层析分离。简言之，将柱维持于45℃，并且用从80％B至5％B的线性梯度在15分钟内洗脱样品，然后是从5％B至80％B的2分钟线性梯度，以及7分钟用80％B以300μl/min的流速再平衡。流动相A是在水中的20mM碳酸铵，并且流动相B是乙腈100％乙腈。注射体积是10μl，并且将样品保持于4℃。具有HESI 2探头的Orbitrap Exactive(Thermo Fisher Scientific,Hemel Hempstead,UK)以极性切换模式操作，具有以下设置：分辨率50000、AGC 1×106、m/z范围70-1400、鞘气40、辅助气5、吹扫气1、探头温度150℃、和毛细管温度275℃。对于正模式电离：源电压+4.5kV、毛细管电压+50V、管电压+70kV、撇沫器(skimmer)电压+20V。对于负模式电离：源电压-3.5kV、毛细管电压-50V、管电压-70V、撇沫器电压-20V。在每个分析批次之前立即对每个极性进行质量校准。通过包含具有标准热校准混合物质量(低于m/z 1400)的低质量污染物、用于正离子电喷雾电离(PIESI)模式的C2H6NO2(m/z76.0393)和用于负离子电喷雾电离(NIESI)模式的C3H5O3(m/z 89.0244)延伸校准质量范围以覆盖小代谢物。
数据处理和分析
使用用于非靶向峰挑选的XCMS(Tautenhahn等人2008,BMC Bioinformatics 9,504)和用于相关峰的峰匹配和注释的mzMatch.R(Scheltema等人2011，AnalyticalChemistry83,2786-2793)处理原始LC-MS数据。通过IDEOM使用默认参数(Creek等人2012,Analytical Chemistry 84,8442-8447)进行推定的代谢物鉴定。通过匹配真实标准品的准确质量和保留时间进行代谢物鉴定(根据Metabolomics Standards Initiative(Sumner等人2014,Metabolomics 10,1047-1049；Sumner等人2007,Metabolomics 3,211-221)的1级代谢物鉴定)。然而，当标准不可用时，使用预测的保留时间，因此应当认为这些鉴定是推定的(2级鉴定)。
结果和结论
图24A显示来自正模式分析的数据，作为OPLS-DA评分图。这显示新鲜培养基(FM)和其它用过的培养基(SMWT；SMWTF；SMMT；SMMTF)之间的清楚分离，这证明了在细胞培养期间分泌和消耗许多代谢物。
图24B还显示了来自正模式分析的数据。从图中除去新鲜培养基(FM)结果，因为它们与其它样品如此不同，使得可以隐藏不同的用过的培养基样品之间的任何差异。此图显示野生型(SMWT)和野生型+FeQ(SMMTF)之间的清楚分离，但是SMMT和SMMTF更紧密地聚簇。这指示FeQ不引起突变体和突变体+FeQ之间的大的可检测的变化。总体上，清楚的是在突变体中比在野生型中由FeQ引起的代谢变化更少。
图24C与图24A的对比之处在于它显示了来自负模式分析的数据，尽管与在图24A中适用基本上相同的模式和结论。
图24D与图24B的对比之处在于它显示了来自负模式分析的数据。图24D中的负模式数据显示与正模式数据略有不同的趋势，并且证明了突变体(SMMT)和突变体+FeQ(SMMTF)样品之间以及SMWT和SMWTF样品之间的清楚分离。
这些数据证明了如何从根本上通过用FeQ处理改变细菌的代谢。这与用FeQ处理的细菌中观察到的表型变化一致(如通过实施例15中讨论的iTRAQ结果证实)，并且提供了机制的了解，所述机制成为FeQ及如本申请的III.A部分中讨论的其相关化合物治疗细菌并引起对其形成生物膜、对鸡和其它动物定殖的能力的抑制、以及甚至使细菌对抗生素的抗性较低的能力的基础。
实施例27:K[Fe(C7H11O6)3](OH)3H2O(FeQ)的制备方案
将FeCl3·6H2O(50g，184mmol，Alfa Aesar，97％)置于烧瓶中并溶解于300mL H2O(J.T.baker，HPLC级)中。针对该问题，在连续搅拌的情况下缓慢添加D-(-)-奎尼酸(110g，572mmol，Buchlr Gmbh，96％)。通过添加10M KOH(Alfa Aesar，85％)(需要约80mL)将溶液的pH调节至约3。
在添加KOH时，深黄色溶液变暗为棕色。将深色溶液在室温下搅拌1小时。在室温下搅拌1小时后，在搅拌下向溶液缓慢添加乙醇(EMD，94％)(2.5l)。
添加约1/4的总乙醇后，溶液明显变亮，并且细固体开始从溶液中沉淀。添加剩余的乙醇后，使溶液在室温下静置过夜。
通过在烧结漏斗上真空过滤收集固体，并使其在漏斗上干燥，同时持续真空2-3小时。将亮黄色固体在干燥盘中以薄层散布，并在空气中干燥3天，随后在真空下干燥48小时，给出155g最终产物。
实施例28:Fe(Tyr)3的合成
将L-酪氨酸(5.43g，30mmol，Chem Impex，99.5％)和LiOH·H2O(1.26g，30mmol，EMD，94％)溶解在水(250ml，J.T.Baker，HPLC级)中，并且将溶液加热至70℃达20分钟。将FeCl3盐(1.62g，10mmol，Alfa Aesar，98％)溶解在最少量的水(3-5ml)中，并添加到酪氨酸/LiOH溶液中。
沉淀(棕色固体)几乎是瞬时的，但继续加热搅拌15分钟。使产物冷却至室温，并通过过滤收集。将产物风干，然后在冷干器中进一步干燥。分离的产量为5.85g。
实施例29:Fe(DOPA)3的合成
将L-多巴(L-Dopa)(11.84g，60mmol，AK Scientific，98％)和LiOH·H2O(2.52g，60mmol，EMD，94％)溶解于水(100ml，J.T.Baker，HPLC级)中，并且将溶液加热至70℃达20分钟。FeCl3盐(3.2g，20mmol，Alfa Aesar，98％)溶于最少量的水(6-10ml)中，并剧烈添加到多巴/LiOH溶液中。
沉淀(非常暗紫色)几乎是瞬间的，但用继续加热搅拌15分钟。
使产物冷却至室温，并通过过滤收集。将产物风干，然后在冷干器中进一步干燥。分离的产量为6.5g。从滤液中收集更多的固体(4g)，并以相同的方式干燥。总产量为10.5g。
实施例30:Fe-Q和Fe-Phe加强抗生素的效果
方法
为了研究对抗生素抗性的影响，在单独的或具有不同浓度(34μM、100μM、200μM和340μM)FeQ或FePhe的Luria-Bertani(LB)培养基中温育铜绿假单胞菌的实验室菌株(PAO1N)和临床分离株的混合群体(PAO混合)。
除了一个对照外，每种不同的培养基含有10μg/ml的氨基糖苷类抗生素阿米卡星。
将10μl细菌菌株添加到96孔微量滴定板的每孔中，然后将290μl相关培养基添加到孔。一式六份重复每种不同条件。
将板在微量滴定板读数器中在37℃下温育17.5小时，每30分钟读取OD600。
结果
图25A和25B中显示了结果。这些图显示Fe-Q和Fe-Phe在降低混合的PAO1N和PAO对氨基糖苷类阿米卡星的耐受性方面提供类似的效果。

Claims (231)

1.一种增强动物生长的方法，所述方法包括使动物摄取或吸收有效量的一种或多种具有式A的结构的Fe III络合物化合物：
或其盐和/或水合物、或其功能性变体，其中：
X、X1和X2独立地是NH2、OH、CO2-、CO2H、OR3、NR3H、NR3R4、R3ONO2、R3NO2、SH、SR3，并且X、X1和X2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Y、Y1和Y2独立地是O、NH、NH2、NR3、NR3R4、SH、OR3、OH，并且Y、Y1和Y2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Z、Z1和Z2独立地是O、S、NH、NR3，并且Z、Z1和Z2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
R、R’、R1、R1’、R2、和R2’独立地是H、CH3、CH2SH、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2C6H5、CH2C3H3N2、CH(CH3)CH2CH3、(CH2)4NH2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2SCH3、CH2CONH2、(CH2)4NHCOC4H5NCH3、CH2CH2CH2、CH2CH2CONH2、(CH2)3NHC(NH)NH2、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2SeH、CH(CH3)2、CH2C8H6N、CH2C6H4OH，并且R、R’、R1、R1’、R2、和R2’可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，至多5种可以是相同的，并且一种或多种可以是不同的；或
R和R’、R1和R1’、和R2和R2’的任何相关对(即当它们与同一碳原子结合时)连接以形成取代或未取代的环烷基环基团；
R3和R4独立地是烷基、烯基、炔基、苯基、芳基、卤代和羟基取代的基团、羟基、氮取代的基团、氧取代的基团、或氢，并且R3和R4可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；并且
优选地，Fe和X、X1和X2之间及Fe和Y、Y1和Y2之间的键是离子键。
2.根据权利要求1定义的一种或多种具有式A的结构的Fe III络合物化合物、或其盐和/或水合物、或其功能性变体用于通过使动物摄取或吸收有效量的所述一种或多种化合物增强所述动物的生长的用途。
3.根据权利要求1所述的方法或根据权利要求2所述的用途，其中所述一种或多种具有式A的结构的化合物选自由以下组成的组：氨基酸或α-羟酸与Fe III的络合物，如奎尼酸与Fe III的络合物、L-酪氨酸与Fe III的络合物、L-DOPA与Fe III的络合物、和L-苯丙氨酸与Fe III的络合物。
4.根据权利要求1或3所述的方法或权利要求2或3所述的用途，其中经由选自由以下组成的组的一种或多种路径对所述动物给予所述一种或多种化合物：动物饲料、动物饲料补充剂、和在水(如饮用水)中。
5.根据权利要求1、3或4中任一项所述的方法或权利要求2至4中任一项所述的用途，其中所述动物为选自由以下组成的组：家禽，如鸡、火鸡或鸭；家畜、如牛、绵羊、山羊或猪；或鱼、贝、或另一种水生动物。
6.根据权利要求5所述的方法或用途，其中所述动物是鸡，例如，肉型鸡，如肉用鸡，或产蛋鸡，如小母鸡或母鸡，或育种鸡。
7.根据权利要求1或3至6中任一项所述的方法或权利要求2至6中任一项所述的用途，其中所述方法或用途进一步包括饲养所述动物以允许增强的生长的步骤。
8.根据权利要求7所述的方法或用途，其中所述方法或用途进一步包括从具有增强的生长的饲养动物收获产品的步骤。
9.根据权利要求8所述的方法或用途，其中收获的产品是动物的副产物，如奶、蛋或羊毛。
10.根据权利要求8所述的方法或用途，其中收获的产品是所述动物的身体或身体的一部分，并且收获过程包括屠宰所述动物，并且任选地制备动物屠体或其一部分作为产品，如肉产品的步骤。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法或用途，其中所述动物是鸡，例如，肉型鸡，如肉用鸡，或产蛋鸡，如小母鸡或母鸡。
12.根据权利要求11所述的方法或用途，其中所述动物是肉型鸡，如肉用鸡。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述动物是肉用鸡，并且所述方法或用途包括在47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21或20天龄前屠宰动物的步骤。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述肉用鸡在屠宰时已经达到目标体重。
15.根据权利要求1或3至14中任一项所述的方法或根据权利要求2至14中任一项所述的用途，其中所述动物是肉型鸡，如肉用鸡，并且其中在鸡饲养期间给它饲喂从平均值每天123.8g饲料降低0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％或更多的鸡饲料总量。
16.根据权利要求1或3至15中任一项所述的方法或根据权利要求2至15中任一项所述的用途，其中动物的增强的生长包括增强选自由以下组成的组的一种或多种特征：增强体重或(在动物组的情况下)平均体重(ABW)、饲料摄取或(在动物组的情况下)平均饲料摄取(AFD)、重量增加或(在动物组的情况下)平均重量增加(AWG)和/或死亡率调节的饲料转化率(MFCR)。
17.可通过根据权利要求1或3至16中任一项所述的方法或权利要求2至16中任一项所述的用途获得的动物或动物产品或可直接或间接从所述动物或动物产品获得的下游产品。
18.一种适合于用于根据权利要求1或3至16中任一项所述的方法或根据权利要求2至16中任一项所述的用途的动物饲料，其中所述动物饲料以每kg饲料0.001至20g所述一种或多种化合物的量包含或补充有本发明的一种或多种化合物，如0.002至15g/kg的量，或以至多或至少约0.002g/kg、0.005g/kg、0.01g/kg、0.02g/kg、0.03g/kg、0.04g/kg、0.05g/kg、0.1g/kg、0.2g/kg、0.3g/kg、0.4g/kg、0.5g/kg、1g/kg、2g/kg、3g/kg、4g/kg、5g/kg、10g/kg、15g/kg或20g/kg。
19.根据权利要求18所述的动物饲料或适合于用于根据权利要求1或3至16中任一项所述的方法或根据权利要求2至16中任一项所述的用途的动物饲料，其中所述饲料是鸡饲料、如选自开始者饮食、生长者饮食和完成者饮食的饲料，并且任选地其中所述鸡选自由以下组成的组：肉型鸡、如肉用鸡、或产蛋鸡、如小母鸡或母鸡、或育种鸡。
20.根据权利要求18所述的动物饲料或适合于用于根据权利要求1或3至16中任一项所述的方法或根据权利要求2至16中任一项所述的用途的动物饲料，其中所述饲料选自家禽饲料、如用于火鸡或鸭的饲料，或家畜饲料、如用于牛、绵羊、山羊或猪的饲料，用于鱼、贝或其它水生动物的饲料，用于家养动物的饲料、如猫食物或狗食物、或用于马的饲料。
21.适合于用于根据权利要求1或3至16中任一项所述的方法或根据权利要求2至1中任一项所述的用途的动物饮用水供应，其中所述饮用水以每L水0.001至20g所述一种或多种化合物的量包含或补充有本发明的一种或多种化合物，如0.002至15g/L的量，或以至多或至少约0.002g/L、0.005g/L、0.01g/L、0.02g/L、0.03g/L、0.04g/L、0.05g/L、0.1g/L、0.2g/L、0.3g/L、0.4g/L、0.5g/L、1g/L、2g/L、3g/L、4g/L、5g/L、10g/L、15g/L或20g/L。
22.一种用于治疗或预防患者或动物中的微生物(如细菌性)感染或定殖的方法，所述方法包括对所述患者或动物施用选自由以下组成的组的产品：药物或兽医产品、医学装置或饮食产品，其中所述产品包含一种或多种具有式A的结构的Fe III络合物化合物：
或其盐和/或水合物、或其功能性变体，其中：
X、X1和X2独立地是NH2、OH、CO2-、CO2H、OR3、NR3H、NR3R4、R3ONO2、R3NO2、SH、SR3，并且X、X1和X2可以全部是相同的或它们可以全部是不同的，或者备选两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Y、Y1和Y2独立地是O、NH、NH2、NR3、NR3R4、SH、OR3、OH，并且Y、Y1和Y2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Z、Z1和Z2独立地是O、S、NH、NR3，并且Z、Z1和Z2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
R、R’、R1、R1’、R2、和R2’独立地是H、CH3、CH2SH、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2C6H5、CH2C3H3N2、CH(CH3)CH2CH3、(CH2)4NH2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2SCH3、CH2CONH2、(CH2)4NHCOC4H5NCH3、CH2CH2CH2、CH2CH2CONH2、(CH2)3NHC(NH)NH2、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2SeH、CH(CH3)2、CH2C8H6N、CH2C6H4OH，并且R、R’、R1、R1’、R2、和R2’可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，至多5种可以是相同的，并且一种或多种可以是不同的；或
R和R’、R1和R1’、和R2和R2’的任何相关对(即当它们与同一碳原子结合时)连接以形成取代或未取代的环烷基环基团；
R3和R4独立地是烷基、烯基、炔基、苯基、芳基、卤代和羟基取代的基团、羟基、氮取代的基团、氧取代的基团、或氢，并且R3和R4可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；并且
优选地所述Fe和X、X1和X2之间及所述Fe和Y、Y1和Y2之间的键是离子键，
其中以与一种或多种抗微生物剂的施用分开、同时或依序的方式对所述患者或动物施用所述药物或兽医产品、医学装置或饮食产品。
23.一种选自由药物或兽医产品、医学装置或饮食产品组成的组的产品，其中所述产品包含根据权利要求22定义的一种或多种具有式A的结构的Fe III络合物化合物或其盐和/或水合物、或其功能性变体，所述产品用于治疗或预防患者或动物中的微生物(如细菌性)感染或定殖的方法中的用途，其中在用途中，以与一种或多种抗微生物剂的施用分开、同时或依序的方式对所述患者或动物施用所述产品。
24.根据权利要求22所述的方法或用于根据权利要求23所述的用途的产品，用于治疗或预防抗生素抗性微生物，并且典型地其中在缺乏所述产品的情况下，所述微生物对施用于所述患者或动物的所述一种或多种抗微生物剂有抗性。
25.用于根据权利要求24所述的用途的方法或产品，其中所述微生物是选自由以下组成的组的抗生素抗性微生物：革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、生物膜形成细菌、肺炎链球菌、弯曲杆菌属、淋病奈瑟氏球菌、沙门氏菌属(包括药物抗性非伤寒型沙门氏菌属和药物抗性沙门氏菌属伤寒血清型)、甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)、志贺氏菌属、万古霉素抗性肠球菌(VRE)、万古霉素抗性金黄色葡萄球菌(VRSA)、红霉素抗性A组链球菌、克林霉素抗性B组链球菌、碳青霉烯抗性肠杆菌科(CRE)、药物抗性结核病、超广谱肠杆菌科(ESBL)、多药物抗性不动杆菌(包括MRAB)、艰难梭菌、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、铜绿假单胞菌、幽门螺杆菌、咽峡炎链球菌和尿路致病性大肠杆菌(UPEC)。
26.根据权利要求22所述的方法或用于权利要求23所述的用途的产品，用于加强所述分开、同时、或依序施用的一种或多种抗微生物剂的抗微生物效应。
27.用于根据权利要求26所述的用途的方法或药物产品，其中所述分开、同时、或依序施用的一种或多种抗微生物剂的量小于当对不接受所述产品的所述患者或动物施用时所述一种或多种抗微生物剂的治疗有效或治疗最佳剂量。
28.用于根据权利要求26所述的用途的方法或药物产品，其中所述分开、同时、或依序施用的一种或多种抗微生物剂的量比当对不接受所述产品的所述患者或动物施用时所述一种或多种抗微生物剂的治疗有效或治疗最佳剂量小5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更多。
29.根据权利要求22或24至28中任一项所述的方法或用于根据权利要求23至28中任一项所述的用途的产品，其中所述患者是人患者。
30.根据权利要求22或24至28中任一项所述的方法或用于根据权利要求23至28中任一项所述的用途的产品，其中所述动物选自由以下组成的组：家禽，如鸡、火鸡或鸭；家畜，如牛、绵羊、山羊或猪；水生动物，如鱼和贝；家养动物，如猫或狗；和马。
31.用于根据权利要求30所述的用途的方法或产品，其中所述动物是鸡，例如肉型鸡，如肉用鸡，或产蛋鸡，如小母鸡或母鸡，或育种鸡。
32.一种选自由药物或兽医产品、医学装置(如创伤敷料或医学植入物)或饮食产品(如食物或饮料产品)组成的组的产品，所述产品包含根据权利要求22定义的一种或多种具有式A的结构的化合物或其盐和/或水合物、或其功能性变体和一种或多种抗微生物剂的组合。
33.根据权利要求32所述的产品，其中所述产品中的所述一种或多种抗微生物剂的量或浓度小于当对不接受所述产品的所述患者或动物施用时所述一种或多种抗微生物剂的治疗有效或治疗最佳量或浓度。
34.根据权利要求33所述的产品，其中所述产品中的所述一种或多种抗微生物剂的量或浓度比当对不接受所述产品的所述患者或动物施用时所述一种或多种抗微生物剂的治疗有效或治疗最佳量或浓度小5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更多。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的产品，所述产品为单位剂量配制剂，并且任选地其中所述单位剂量配制剂以小于当对不接受所述产品的所述患者或动物施用时所述一种或多种抗微生物剂的治疗有效或治疗最佳剂量的量，如以比当对不接受所述产品的所述患者或动物施用时所述一种或多种抗微生物剂的治疗有效或治疗最佳剂量小5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更多的量包含所述一种或多种抗微生物剂。
36.根据权利要求22或24至28中任一项所述的方法、或用于根据权利要求23至28中任一项的用途的产品、或根据权利要求32至35中任一项的产品，其中所述一种或多种具有式A的结构的化合物选自由以下组成的组：氨基酸或α-羟酸与Fe III的络合物，如奎尼酸与FeIII的络合物、L-酪氨酸与Fe III的络合物、L-DOPA与Fe III的络合物、和L-苯丙氨酸与FeIII的络合物。
37.根据权利要求22、24至28或36中任一项所述的方法、或用于根据权利要求23至28或36中任一项所述的用途的产品、或根据权利要求32至36中任一项的产品，其中所述一种或多种抗微生物剂是抗生素，例如选自由以下组成的组的抗生素：氨基糖苷类、安沙霉素类、碳青霉烯类、头孢菌素类、糖肽类、林可酰胺类、脂肽类、大环内酯类、单内酰环类、硝基呋喃类、噁唑烷酮类、青霉素类、多肽、喹诺酮类/氟喹诺酮、磺酰胺类、四环素类、氯法齐明、氨苯砜、卷曲霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、利福布汀、利福喷汀、链霉素、胂凡纳明、氯霉素、磷霉素、夫西地酸、甲硝唑、莫匹罗星、平板霉素、奎奴普丁/达福普汀、甲砜霉素、替加环素、替硝唑、和甲氧苄啶；及其组合。
38.根据权利要求22、24至28或36中任一项所述的方法或用于根据权利要求23至28或36中任一项所述的用途的产品，其中所述产品是包含根据权利要求32至37中任一项定义的一种或多种具有式A的结构的化合物或其盐和/或水合物、或其功能性变体和一种或多种抗微生物剂的组合的产品。
39.一种药物组合物或饲料添加剂，所述药物组合物或饲料添加剂包含一种或多种具有式A的结构的化合物或其盐和/或水合物、或其功能性变体，如选自由以下组成的组的一种或多种化合物：氨基酸或α-羟酸与Fe III的络合物，如奎尼酸与Fe III的络合物、L-酪氨酸与Fe III的络合物、L-DOPA与Fe III的络合物、和L-苯丙氨酸与Fe III的络合物、以式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII和式XIV所示的化合物、结合弯曲杆菌属的主要外膜蛋白(MOMP)或FlaA的化合物、合成人组织-血型抗原、人组织-血型抗原的模拟物或合成糖，任选地其中所述一种或多种化合物与一种或多种抗微生物剂，如一种或多种抗生素组合。
40.根据权利要求39所述的药物组合物，用于通过与一种或多种抗微生物剂，如一种或多种抗生素联合、依序或同时施用所述药物组合物治疗或预防抗微生物感染。
41.根据权利要求39或40所述的药物组合物，其用于治疗或预防对一种或多种抗微生物剂，如一种或多种抗生素有抗性的微生物的用途。
42.根据权利要求39或40所述的药物组合物，其用于治疗或预防由一种或多种微生物，如细菌的感染或定殖的用途。
43.根据权利要求39或40所述的药物组合物，其用于使一种或多种微生物，如细菌对一种或多种抗微生物剂致敏或降低耐受性的用途。
44.根据权利要求40、41、42或43所述的药物组合物，其中所述抗生素抗性微生物是肺炎链球菌、弯曲杆菌属、淋病奈瑟氏球菌、沙门氏菌属(包括药物抗性非伤寒型沙门氏菌属和药物抗性沙门氏菌属伤寒血清型)、甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)、志贺氏菌属、万古霉素抗性肠球菌(VRE)、万古霉素抗性金黄色葡萄球菌(VRSA)、红霉素抗性A组链球菌、克林霉素抗性B组链球菌、碳青霉烯抗性肠杆菌科(CRE)、药物抗性结核病、超广谱肠杆菌科(ESBL)、多药物抗性不动杆菌(包括MRAB)、艰难梭菌、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、铜绿假单胞菌、幽门螺杆菌、咽峡炎链球菌和尿路致病性大肠杆菌(UPEC)。
45.一种用于治疗或预防微生物感染或定殖的方法，所述方法包括对患者或动物施用药物产品，所述药物产品包含一种或多种具有式A的结构的化合物或其盐和/或水合物、或其功能性变体，如选自由以下组成的组的一种或多种化合物：氨基酸或α-羟酸与Fe III的络合物，如奎尼酸与Fe III的络合物、L-酪氨酸与Fe III的络合物、L-DOPA与Fe III的络合物、和L-苯丙氨酸与Fe III的络合物、以式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV所示的化合物、结合弯曲杆菌属的主要外膜蛋白(MOMP)或FlaA的化合物、合成人组织-血型抗原、人组织-血型抗原的模拟物或合成糖，任选地其中与一种或多种抗微生物剂，如一种或多种抗生素组合对所述患者或动物施用所述药物产品。
46.根据权利要求45所述的方法，其中与一种或多种抗微生物剂，如一种或多种抗生素同时、分开或依序对所述患者或动物施用所述药物产品。
47.一种药物组合物、食物或饲料添加剂，其包含一种或多种具有式A的结构的化合物或其盐和/或水合物、其功能性变体，如选自由以下组成的组的一种或多种化合物：氨基酸或α-羟酸与Fe III的络合物，如奎尼酸与Fe III的络合物、L-酪氨酸与Fe III的络合物、L-DOPA与Fe III的络合物、和L-苯丙氨酸与Fe III的络合物、以式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV所示的化合物、结合弯曲杆菌属的主要外膜蛋白(MOMP)或FlaA的化合物、合成人组织-血型抗原、人组织-血型抗原的模拟物或合成糖，并且任选地其中所述药物组合物、食物或饲料添加剂还包含一种或多种抗微生物剂，如一种或多种抗生素，包括一种或多种用于治疗或预防由下列一种或多种形成的微生物感染或生物膜的抗生素：表皮葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌，包括万古霉素抗性金黄色葡萄球菌(VRSA)和甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、尿路致病性大肠杆菌(UPEC)、假单胞菌属、肺炎链球菌、咽峡炎链球菌、淋病奈瑟氏球菌、沙门氏菌属(包括药物抗性非伤寒型、沙门氏菌属，包括药物抗性沙门氏菌属伤寒血清型、肠炎沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、支原体属、艾美球虫属、肠球菌属、志贺氏菌属、万古霉素抗性肠球菌(VRE)、红霉素抗性A组链球菌、克林霉素抗性B组链球菌、碳青霉烯抗性肠杆菌科(CRE)、药物抗性结核病、超广谱肠杆菌科(ESBL)、多药物抗性不动杆菌(包括MRAB)、艰难梭菌、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、铜绿假单胞菌、短螺菌属、痤疮丙酸杆菌、和产气荚膜杆菌。
48.根据权利要求47所述的药物组合物、食物或饲料添加剂，其用于用来治疗或预防由下列一种或多种形成的微生物感染或生物膜的方法中：表皮葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌，包括万古霉素抗性金黄色葡萄球菌(VRSA)和甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、尿路致病性大肠杆菌(UPEC)、假单胞菌属、肺炎链球菌、咽峡炎链球菌、淋病奈瑟氏球菌、沙门氏菌属(包括药物抗性非伤寒型、沙门氏菌属，包括药物抗性沙门氏菌属伤寒血清型、肠炎沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、支原体属、艾美球虫属、肠球菌属、志贺氏菌属、万古霉素抗性肠球菌(VRE)、红霉素抗性A组链球菌、克林霉素抗性B组链球菌、碳青霉烯抗性肠杆菌科(CRE)、药物抗性结核病、超广谱肠杆菌科(ESBL)、多药物抗性不动杆菌(包括MRAB)、艰难梭菌、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、铜绿假单胞菌、短螺菌属、痤疮丙酸杆菌、和产气荚膜杆菌。
49.一种用于在有此需要的受试者或制品之中或之上抑制生物膜积累和/或破坏预先存在的生物膜的方法，所述方法包括对所述受试者或制品施用有效量的一种或多种具有式A的结构的Fe III络合物化合物：
或其盐和/或水合物、或其功能性变体、其中：
X、X1和X2独立地是NH2、OH、CO2-、CO2H、OR3、NR3H、NR3R4、R3ONO2、R3NO2、SH、SR3，并且X、X1和X2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Y、Y1和Y2独立地是O、NH、NH2、NR3、NR3R4、SH、OR3、OH，并且Y、Y1和Y2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Z、Z1和Z2独立地是O、S、NH、NR3，并且Z、Z1和Z2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
R、R’、R1、R1’、R2、和R2’独立地是H、CH3、CH2SH、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2C6H5、CH2C3H3N2、CH(CH3)CH2CH3、(CH2)4NH2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2SCH3、CH2CONH2、(CH2)4NHCOC4H5NCH3、CH2CH2CH2、CH2CH2CONH2、(CH2)3NHC(NH)NH2、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2SeH、CH(CH3)2、CH2C8H6N、CH2C6H4OH，并且R、R’、R1、R1’、R2、和R2’可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，至多5种可以是相同的，并且一种或多种可以是不同的；或
R和R’、R1和R1’、和R2和R2’的任何相关对(即当它们与同一碳原子结合时)连接以形成取代或未取代的环烷基环基团；
R3和R4独立地是烷基、烯基、炔基、苯基、芳基、卤代和羟基取代的基团、羟基、氮取代的基团、氧取代的基团、或氢，并且R3和R4可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；并且
优选地所述Fe和X、X1和X2之间及所述Fe和Y、Y1和Y2之间的键是离子键。
50.根据权利要求49定义的一种或多种具有式A的结构的Fe III络合物化合物、或其盐和/或水合物、或其功能性变体用于有此需要的受试者或制品之中或之上抑制生物膜积累和/或破坏预先存在的生物膜的用途。
51.根据权利要求49所述的方法或根据权利要求50所述的用途，其中所述一种或多种具有式A的结构的化合物或其盐和/或水合物、或其功能性变体选自由以下组成的组：氨基酸或α-羟酸与Fe III的络合物，如奎尼酸与Fe III的络合物、L-酪氨酸与Fe III的络合物、L-DOPA与Fe III的络合物、和L-苯丙氨酸与Fe III的络合物、以式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV所示的化合物、选自由以下组成的组的化合物：结合弯曲杆菌属的主要外膜蛋白(MOMP)或FlaA的化合物、合成人组织-血型抗原、人组织-血型抗原的模拟物或合成糖。
52.根据权利要求49或51所述的方法或根据权利要求50或51所述的用途，其中所述化合物是Fe-QA、Fe-Tyr、Fe-DOPA或Fe-Phe。
53.根据权利要求49、51或52所述的方法或根据权利要求50至52中任一项所述的用途，其中所述生物膜是细菌生物膜。
54.根据权利要求53所述的方法或用途，其中所述细菌是革兰氏阳性或革兰氏阴性的。
55.根据权利要求54所述的方法或用途，其中所述生物膜由选自由以下组成的组的细菌形成：表皮葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、幽门螺杆菌、弯曲杆菌属、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、尿路致病性大肠杆菌(UPEC)、和假单胞菌属或其组合，和/或任选地其中所述生物膜不由下述细菌形成，所述细菌包含变形菌门，基本上由变形菌门组成，或由变形菌门组成，如类螺旋菌的类杆菌属种、螺杆菌属种、和最特别地弯曲杆菌属种中的任一种或多种。
56.根据权利要求49或51至55中任一项所述的方法或根据权利要求50至55中任一项所述的用途，其中通过胃肠外递送；肠递送；口递送；局部递送、如以乳剂、洗剂、乳膏、软膏、凝胶或泡沫的形式；含服递送；唇下递送；舌下递送；在牙齿产品、如牙膏、嗽口水、牙线、牙签、可咀嚼产品(包括食物产品)、口盾、牙科器械、假牙、牙齿保持器、牙齿矫正器，包括塑料矫正器(如Invisalign)、牙刷刷毛、牙修复体和正畸矫治装置、可咀嚼非食物物品、食物、或玩具、如狗骨和饼干之上或之中；皮肤递送；或经皮递送对受试者施用所述一种或多种化合物。
57.根据权利要求49或51至55中任一项所述的方法或根据权利要求50至55中任一项的用途，其中所述生物膜与选自由以下组成的组的细菌性感染有关：脓疱病、疖、脓肿、毛囊炎、蜂窝组织炎、坏死性筋膜炎、脓性肌炎、手术/创伤伤口感染、和感染性溃疡和烧伤、骨髓炎、装置相关骨关节感染、脓疱病、继发性感染性皮肤损伤、脑膜炎、脑脓肿、硬膜下积脓、脊髓硬膜外脓肿、动脉损伤、胃炎、尿路感染、胆道感染、肾盂肾炎、膀胱炎、窦感染、耳感染、中耳炎、外耳炎、麻风、结核病、结膜炎、血流感染、良性前列腺增生、慢性前列腺炎、肺感染，包括具有囊性纤维化病的人的慢性肺感染、骨髓炎、导管感染、血流感染、皮肤感染、痤疮、酒渣鼻、龋、牙周炎、龈炎、医院内感染、动脉损伤、心内膜炎、假体周围关节感染、开放或慢性伤口感染、静脉淤积性溃疡、糖尿病性溃疡、动脉腿溃疡、压力性溃疡、心内膜炎、肺炎、矫形假体和矫形植入物感染、腹膜透析腹膜炎、硬化、和牵涉或拥有生物膜的任何其它急性或慢性感染。
58.根据权利要求49或51至55中任一项所述的方法或根据权利要求50至55中任一项所述的用途，其中以消毒配制剂的形式和/或以涂料的形式对制品施用所述一种或多种化合物。
59.根据权利要求49、51至55或58中任一项所述的方法或用途或根据权利要求50至55或58中任一项所述的用途，其中所述制品是与人或动物身体一起使用的制品。
60.根据权利要求59所述的方法或用途，其中所述制品是牙科装置，如牙齿产品，包括但不限于牙膏、嗽口水、牙线、牙签、可咀嚼产品(包括食物产品)、口盾、牙科器械、假牙、牙齿保持器、牙齿矫正器，包括塑料矫正器(如Invisalign)、牙刷刷毛、牙修复体和正畸矫治装置、可咀嚼非食物物品、食物、或玩具，如狗骨和饼干。
61.根据权利要求59所述的方法或用途，其中所述制品是医学装置，如可植入医学装置、创伤敷料等。
62.根据权利要求59所述的方法或用途，其中所述制品是眼装置，如接触镜等。
63.根据权利要求49或51至62中任一项的方法或根据权利要求50至62中任一项的用途，其还包括对所述受试者或制品施用抗微生物剂，如抗生素。
64.一种在有此需要的受试者中治疗微生物感染的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的一种或多种具有式A的结构的Fe III络合物化合物：
或其盐和/或水合物、或其功能性变体，其中：
X、X1和X2独立地是NH2、OH、CO2-、CO2H、OR3、NR3H、NR3R4、R3ONO2、R3NO2、SH、SR3，并且X、X1和X2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Y、Y1和Y2独立地是O、NH、NH2、NR3、NR3R4、SH、OR3、OH，并且Y、Y1和Y2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Z、Z1和Z2独立地是O、S、NH、NR3，并且Z、Z1和Z2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
R、R’、R1、R1’、R2、和R2’独立地是H、CH3、CH2SH、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2C6H5、CH2C3H3N2、CH(CH3)CH2CH3、(CH2)4NH2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2SCH3、CH2CONH2、(CH2)4NHCOC4H5NCH3、CH2CH2CH2、CH2CH2CONH2、(CH2)3NHC(NH)NH2、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2SeH、CH(CH3)2、CH2C8H6N、CH2C6H4OH，并且R、R’、R1、R1’、R2、和R2’可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，至多5种可以是相同的，并且一种或多种可以是不同的；或
R和R’、R1和R1’、和R2和R2’的任何相关对(即当它们与同一碳原子结合时)连接以形成取代或未取代的环烷基环基团；
R3和R4独立地是烷基、烯基、炔基、苯基、芳基、卤代和羟基取代的基团、羟基、氮取代的基团、氧取代的基团、或氢，并且R3和R4可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；并且
优选地所述Fe和X、X1和X2之间及所述Fe和Y、Y1和Y2之间的键是离子键。
65.根据权利要求64定义的一种或多种具有式A的结构的Fe III络合物化合物、或其盐和/或水合物、或其功能性变体用于在有此需要的受试者中治疗微生物感染的用途。
66.根据权利要求64所述的方法或根据权利要求65所述的用途，其中所述一种或多种具有式A的结构的化合物或其盐和/或水合物、或其功能性变体选自由以下组成的组：氨基酸或α-羟酸与Fe III的络合物，如奎尼酸与Fe III的络合物、L-酪氨酸与Fe III的络合物、L-DOPA与Fe III的络合物、和L-苯丙氨酸与Fe III的络合物、以式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV所示的化合物，选自由以下组成的组：结合弯曲杆菌属的主要外膜蛋白(MOMP)或FlaA的化合物、合成人组织-血型抗原、人组织-血型抗原的模拟物或合成糖。
67.根据权利要求66所述的方法或用途，其中所述化合物是Fe-QA、Fe-Tyr、Fe-DOPA或Fe-Phe。
68.根据权利要求64、66或67所述的方法或根据权利要求64至66中任一项所述的用途，其中所述微生物感染由细菌，如革兰氏阳性细菌、或革兰氏阴性细菌引起。
69.根据权利要求68所述的方法或用途，其中所述感染由选自由以下组成的组的细菌引起：表皮葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、幽门螺杆菌、弯曲杆菌属、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、尿路致病性大肠杆菌(UPEC)、和假单胞菌属或其组合和/或任选地其中所述感染不由下述细菌引起，所述细菌包含变形菌门，基本上由变形菌门组成，或由变形菌门组成，如类螺旋菌的类杆菌属种、螺杆菌属种、和最特别地弯曲杆菌属种中的任一种或多种。
70.根据权利要求64或66至69中任一项所述的方法或根据权利要求65至69中任一项所述的用途，其中通过胃肠外递送；肠递送；口递送；局部递送、如以乳剂、洗剂、乳膏、软膏、凝胶或泡沫的形式；含服递送；唇下递送；舌下递送；在牙齿产品、如牙膏、嗽口水、牙线、牙签、可咀嚼产品(包括食物产品)、口盾、牙科器械、假牙、牙齿保持器、牙齿矫正器，包括塑料矫正器(如Invisalign)、牙刷刷毛、牙修复体和正畸矫治装置、可咀嚼非食物物品、食物、或玩具、如狗骨和饼干之上或之中；皮肤递送；或经皮递送对受试者施用所述一种或多种化合物。
71.根据权利要求64或66至70中任一项所述的方法或根据权利要求65至70中任一项所述的用途，其中所述感染选自由以下组成的组：脓疱病、疖、脓肿、毛囊炎、蜂窝组织炎、坏死性筋膜炎、脓性肌炎、手术/创伤伤口感染、和感染性溃疡和烧伤、骨髓炎、装置相关骨关节感染、脓疱病、继发性感染性皮肤损伤、脑膜炎、脑脓肿、硬膜下积脓、脊髓硬膜外脓肿、动脉损伤、胃炎、尿路感染、胆道感染、肾盂肾炎、膀胱炎、窦感染、耳感染、中耳炎、外耳炎、麻风、结核病、结膜炎、血流感染、良性前列腺增生、慢性前列腺炎、肺感染，包括具有囊性纤维化病的人的慢性肺感染、骨髓炎、导管感染、血流感染、皮肤感染、痤疮、酒渣鼻、龋、牙周炎、龈炎、医院内感染、动脉损伤、心内膜炎、假体周围关节感染、开放或慢性伤口感染、静脉淤积性溃疡、糖尿病性溃疡、动脉腿溃疡、压力性溃疡、心内膜炎、肺炎、矫形假体和矫形植入物感染、腹膜透析腹膜炎、硬化、和牵涉或拥有生物膜的任何其它急性或慢性感染。
72.根据权利要求64或66至71中任一项所述的方法或根据权利要求65至71中任一项所述的用途，其中所述感染由大肠杆菌的药物抗性菌株引起。
73.根据权利要求64或66至73中任一项所述的方法或根据权利要求65至72中任一项所述的用途，其中所述感染是尿路感染。
74.根据权利要求64或66至73中任一项所述的方法或根据权利要求65至73中任一项所述的用途，其中所述受试者是住院的和/或是免疫受损的。
75.根据权利要求64或66至74中任一项所述的方法或根据权利要求65至74中任一项所述的用途，其还包括对所述受试者施用一种或多种抗微生物剂，如一种或多种抗生素。
76.一种对有此需要的表面消毒的方法，所述方法包括使所述表面与有效量的一种或多种具有式A的结构的Fe III络合物化合物接触：
或其盐和/或水合物、或其功能性变体，其中：
X、X1和X2独立地是NH2、OH、CO2-、CO2H、OR3、NR3H、NR3R4、R3ONO2、R3NO2、SH、SR3，并且X、X1和X2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Y、Y1和Y2独立地是O、NH、NH2、NR3、NR3R4、SH、OR3、OH，并且Y、Y1和Y2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Z、Z1和Z2独立地是O、S、NH、NR3，并且Z、Z1和Z2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
R、R’、R1、R1’、R2、和R2’独立地是H、CH3、CH2SH、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2C6H5、CH2C3H3N2、CH(CH3)CH2CH3、(CH2)4NH2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2SCH3、CH2CONH2、(CH2)4NHCOC4H5NCH3、CH2CH2CH2、CH2CH2CONH2、(CH2)3NHC(NH)NH2、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2SeH、CH(CH3)2、CH2C8H6N、CH2C6H4OH，并且R、R’、R1、R1’、R2、和R2’可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，至多5种可以是相同的，并且一种或多种可以是不同的；或
R和R’、R1和R1’、和R2和R2’的任何相关对(即当它们与同一碳原子结合时)连接以形成取代或未取代的环烷基环基团；
R3和R4独立地是烷基、烯基、炔基、苯基、芳基、卤代和羟基取代的基团、羟基、氮取代的基团、氧取代的基团、或氢，并且R3和R4可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；并且
优选地所述Fe和X、X1和X2之间及所述Fe和Y、Y1和Y2之间的键是离子键。
77.根据权利要求76定义的一种或多种具有式A的结构的Fe III络合物化合物、或其盐和/或水合物、或其功能性变体用于对有此需要的表面消毒的用途。
78.根据权利要求76所述的方法或根据权利要求77所述的用途，其中所述一种或多种具有式A的结构的化合物或其盐和/或水合物、或其功能性变体在包含一种或多种载体或赋形剂的组合物中存在，并且任选地其中所述一种或多种载体是药学可接受载体。
79.根据权利要求76或78所述的方法或权利要求77或78所述的用途，其中以喷雾剂、气雾剂、或泡沫的形式在表面上应用所述一种或多种化合物。
80.根据权利要求76或78所述的方法或权利要求77或78所述的用途，其中将所述一种或多种化合物吸入适于擦拭待消毒的表面的合适的布中。
81.根据权利要求76或78至80中任一项所述的方法或权利要求77至80中任一项所述的用途，其中所述表面是选自由以下组成的组的仪器的表面：手术仪器，心脏和尿导管，植入物和用于无菌体腔中的超声探头。
82.根据权利要求76或78至81中任一项所述的方法或权利要求77至81中任一项所述的用途，其中将所述化合物涂覆到装置上。
83.根据权利要求82所述的方法或用途，其中所述装置选自由以下组成的组：尿导管、支架、粘液提取导管、抽吸导管、脐插管、接触镜、宫内避孕器、阴道内和肠内装置、气管导管、支气管镜、牙修复体和正畸矫治装置、手术仪器、牙科器械、管道、牙科水管线、牙科引流管、织物、纸、指示剂条(例如，纸指示剂条或塑料指示剂条)、粘合剂(例如，水凝胶粘合剂、热熔粘合剂、或基于溶剂的粘合剂)、绷带、组织敷料或愈合装置和闭合贴片、导管，包括中心静脉导管、尿导管、透析导管、和留置导管、心脏植入物、机械心脏瓣膜、支架、心室辅助装置、起搏器、心律管理(CRM)装置、心脏再同步治疗装置(CRT)、和植入性心律转复除颤器(ICD)、合成血管植入物、动脉血管分流、脑脊髓液分流、耳蜗装置、假体关节、矫形外科植入物、内部固定装置、骨粘合剂、经皮缝线、外科网和外科贴片，包括疝修补网、乳房重建网、用于乳房和整容的网、悬带、和用于骨盆底重建的网、气管和呼吸机管道、创伤敷料、生物植入物、阴茎植入物、宫内避孕器、气管导管、和接触镜。
84.根据权利要求82所述的方法或用途，其中所述表面在选自由以下组成的组的制品上：工业管线、液体分配线、油和气体管线、潜水艇和船的船体、和化妆品容器。
85.根据权利要求82所述的方法，其中将所述化合物掺入到选自由以下组成的组的家庭用品之中或之上：家用消毒剂；洗衣去污剂；清洁用品；浸取或采矿中牵涉的设备；伤口护理；牙膏；漱口水；牙线；牙签；可咀嚼产品(包括食物产品)；口盾；牙科器械；假牙；牙齿保持器；牙齿矫正器，包括塑料矫正器(如Invisalign)；牙刷刷毛；牙修复体和正畸矫治装置；接触镜盒；可咀嚼非食物物品、食物、或玩具、如狗骨和饼干；真空系统；HVAC((加热、通风和空气调节))系统；真空清洁器袋；油漆覆盖物；墙覆盖物；窗框；门；门框；冷却塔；加湿器；真空清洁器；滤器如真空滤器、加湿器滤器、热浴盆滤器、或游泳池滤器；玩具；塑料瓶；水壶；水龙头和喷水嘴；洗衣机；洗碗机；动物水盆；浴室砖和固定装置；洗涤槽；淋浴器；淋浴头；马桶；马桶盖；马桶座圈；密封剂和薄胶泥；毛巾；盘；杯；器皿如叉、匙、刀、和铲；碗；食物存储容器；饮料存储容器；砧板；盘干燥托架；垃圾袋；洗涤槽；鱼塘；游泳池；游泳池衬板；游泳池撇沫器；池塘衬板；鸟浴；花园软管；水喷洒线；花盆；和热浴盆。
86.根据权利要求82所述的方法，其中将所述化合物掺入用于饲养和/或转运动物的制品、装置或器械之中或之上，所述动物包括家禽，如鸡、火鸡或鸭；家畜，如牛、绵羊、山羊或猪；或鱼、贝、或另一种水生动物。
87.根据权利要求86所述的方法或用途，其中所述动物是鸡，例如，肉型鸡如肉用鸡、或产蛋鸡如小母鸡或母鸡、或育种鸡。
88.根据权利要求86或87所述的方法或用途，其中所述制品、装置或器械用于递送和/或容纳动物饲料和/或动物饮用水。
89.根据权利要求82所述的方法，其中将所述化合物掺入用于饲养、安置和/或转运动物的制品、装置或器械之中或之上，所述动物包括家禽，如鸡、火鸡或鸭；家畜，如牛、绵羊、山羊或猪；或鱼、贝、或另一种水生动物。
90.根据权利要求89所述的方法或用途，其中所述动物是鸡，例如，肉型鸡，如肉用鸡、或产蛋鸡如小母鸡或母鸡、或育种鸡。
91.根据权利要求82所述的方法，其中将所述化合物掺入用于产生、创建、收集、存储、加工和/或包装动物产品的制品、装置或器械之中或之上。
92.根据权利要求90或91所述的方法，其中所述动物产品是所述动物的副产品，如乳、蛋、羽、皮、或羊毛。
93.根据权利要求90或91所述的方法，其中收获的产品是动物身体或身体的一部分，并且收获过程任选地包括屠宰所述动物并且进一步任选地制备动物屠体或其部分作为产品，如肉制品的步骤。
94.根据权利要求91至93中任一项所述的方法或用途，其中所述动物是鸡，例如，肉型鸡，如肉用鸡、或产蛋鸡如小母鸡或母鸡、或育种鸡。
95.一种装置、制品、产品、物品、配制剂、组合物或涂料，其包含根据权利要求1定义的一种或多种具有式A的结构的化合物、或其盐和/或水合物、或其功能性变体，用于前述权利要求中任一项中。
96.根据权利要求95的装置、制品、产品、物品、配制剂、组合物或涂料，其中所述化合物是其盐或衍生物。
97.根据权利要求95或96的装置、制品、产品、物品、配制剂、组合物或涂料，其中包含根据权利要求1定义的一种或多种具有式A的结构的化合物、或其盐和/或水合物、或其功能性变体的所述一种或多种化合物为有效防止生物膜形成的量。
98.根据权利要求95至97中任一项的装置、制品、产品、物品、配制剂、组合物或涂料，其中包含根据权利要求1定义的一种或多种具有式A的结构的化合物、或其盐和/或水合物、或其功能性变体的所述一种或多种化合物为有效处理或降低生物膜形成的量。
99.任一项前述方法或用途权利要求中的产品或从其产生的下游产品。
100.一种与可以锚定到表面的结构缀合的化合物，其中所述化合物是具有式A的结构的Fe III络合物:
或其盐和/或水合物、或其功能性变体，其中：
X、X1和X2独立地是NH2、OH、CO2-、CO2H、OR3、NR3H、NR3R4、R3ONO2、R3NO2、SH、SR3，并且X、X1和X2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Y、Y1和Y2独立地是O、NH、NH2、NR3、NR3R4、SH、OR3、OH，并且Y、Y1和Y2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Z、Z1和Z2独立地是O、S、NH、NR3，并且Z、Z1和Z2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
R、R’、R1、R1’、R2、和R2’独立地是H、CH3、CH2SH、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2C6H5、CH2C3H3N2、CH(CH3)CH2CH3、(CH2)4NH2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2SCH3、CH2CONH2、(CH2)4NHCOC4H5NCH3、CH2CH2CH2、CH2CH2CONH2、(CH2)3NHC(NH)NH2、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2SeH、CH(CH3)2、CH2C8H6N、CH2C6H4OH，并且R、R’、R1、R1’、R2、和R2’可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，至多5种可以是相同的，并且一种或多种可以是不同的；或
R和R’、R1和R1’、和R2和R2’的任何相关对(即当它们与同一碳原子结合时)连接以形成取代或未取代的环烷基环基团；
R3和R4独立地是烷基、烯基、炔基、苯基、芳基、卤代和羟基取代的基团、羟基、氮取代的基团、氧取代的基团、或氢，并且R3和R4可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；并且
优选地所述Fe和X、X1和X2之间及所述Fe和Y、Y1和Y2之间的键是离子键。
101.根据权利要求100所述的缀合的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：氨基酸或α-羟酸与Fe III的络合物，如奎尼酸与Fe III的络合物、L-酪氨酸与Fe III的络合物、L-DOPA与Fe III的络合物、和L-苯丙氨酸与Fe III的络合物。
102.根据权利要求100所述的缀合的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：以式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV所示的化合物、结合弯曲杆菌属的主要外膜蛋白(MOMP)或FlaA的化合物、合成人组织-血型抗原、人组织-血型抗原的模拟物或合成糖。
103.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求100至102中任一项所述的一种或多种缀合的化合物。
104.一种制品，所述制品涂覆有根据权利要求100至102中任一项所述的一种或多种缀合的化合物或根据权利要求103所述的组合物。
105.根据权利要求100至103中任一项所述的缀合的化合物或根据权利要求103所述的组合物，其中所述结构包含羟磷灰石或其衍生物，并且所述缀合物锚定到牙质组织。
106.根据权利要求82至94中任一项所述的方法或用途，其中所述涂料包含根据权利要求100至103中任一项所述的一种或多种缀合的化合物或根据权利要求104所述的组合物。
107.根据权利要求106定义的方法或用途的产品或从其产生的下游产品。
108.一种化合物，其是具有式A的结构的Fe III络合物：
或其盐和/或水合物、其中：
X、X1和X2独立地选自由以下组成的组：NH2、OH、CO2-、CO2H、OR3、NR3H、NR3R4、R3ONO2、R3NO2、SH、SR3，并且X、X1和X2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Y、Y1和Y2独立地选自由以下组成的组：O、NH、NH2、NR3、NR3R4、SH、OR3、OH，并且Y、Y1和Y2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Z、Z1和Z2独立地选自由以下组成的组：O、S、NH、NR3，并且Z、Z1和Z2可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
R、R’、R1、R1’、R2、和R2’独立地选自由以下组成的组：H、CH3、CH2SH、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2C6H5、CH2C3H3N2、CH(CH3)CH2CH3、(CH2)4NH2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2SCH3、CH2CONH2、(CH2)4NHCOC4H5NCH3、CH2CH2CH2、CH2CH2CONH2、(CH2)3NHC(NH)NH2、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2SeH、CH(CH3)2、CH2C8H6N、CH2C6H4OH，并且R、R’、R1、R1’、R2、和R2’可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，至多5种可以是相同的，并且一种或多种可以是不同的；或
R和R’、R1和R1’、和R2和R2’的任何相关对连接以形成取代或未取代的环烷基环基团；并且
R3和R4可以独立地是烷基、烯基、炔基、苯基、芳基、卤代和羟基取代的基团、羟基、氮取代的基团、氧取代的基团、或氢。
109.根据权利要求108所述的化合物，其中所述化合物不是FeQ。
110.根据权利要求108或109所述的化合物，其中所述化合物不是FeTyr。
111.根据权利要求108或109中任一项所述的化合物，其中所述化合物不是FeDOPA。
112.根据权利要求108至111中任一项所述的化合物，其中R3和R4是相同的。
113.根据权利要求108至111中任一项所述的化合物，其中R3和R4是不同的。
114.根据权利要求108至113中任一项所述的化合物，其中X、X1和X2全部是相同的。
115.根据权利要求108至113中任一项所述的化合物，其中X、X1和X2全部是不同的。
116.根据权利要求108至113中任一项所述的化合物，其中X、X1和X2中的两种是相同，并且一种是不同的。
117.根据权利要求108至116中任一项所述的化合物，其中Y、Y1和Y2全部是相同的。
118.根据权利要求108至116中任一项所述的化合物，其中Y、Y1和Y2全部是不同的。
119.根据权利要求108至116中任一项所述的化合物，其中Y、Y1和Y2中的两种是相同的，并且一种是不同的。
120.根据权利要求108至119中任一项所述的化合物，其中Z、Z1和Z2全部是相同的。
121.根据权利要求108至119中任一项所述的化合物，其中Z、Z1和Z2全部是不同的。
122.根据权利要求108至119中任一项所述的化合物，其中Z、Z1和Z2中的两种是相同的，并且一种是不同的。
123.根据权利要求108至122中任一项所述的化合物，其中R、R’、R1、R1’、R2、和R2’全部是相同的。
124.根据权利要求108至122中任一项所述的化合物，其中R、R’、R1、R1’、R2、和R2’全部是不同的。
125.根据权利要求108至122中任一项所述的化合物，其中R、R’、R1、R1’、R2、和R2中的两种、三种、四种或五种是相同的，并且剩余部分是不同的。
126.根据权利要求108至122中任一项所述的化合物，其中R和R’连接以形成取代或未取代的环烷基环基团。
127.根据权利要求108至122或126中任一项所述的化合物，其中R1和R1’连接以形成取代或未取代的环烷基环基团。
128.根据权利要求108至122、126或127中任一项所述的化合物，其中R2和R2’连接以形成取代或未取代的环烷基环基团。
129.根据权利要求126至128中任一项所述的化合物，其中R和R’、R1和R1’、和R2和R2’的一对或多对连接以形成取代或未取代的环烷基环基团，并且每个环烷基基团上的取代基选自由以下组成的组：＝O、OH、NH2、NR3、NR3R4、SH、和OR3。
130.根据权利要求108至129中任一项所述的化合物，其中所述Fe和X、X1和X2之间和/或所述Fe和Y、Y1和Y2之间的键是离子键。
131.根据权利要求108至130中任一项所述的化合物，其中：
(a)X、X1和X2独立地选自由以下组成的组：NH2、OH、CO2-、CO2H、OR3、NR3H或NR3R4，并且优选地独立地选自NH2或OH；
(b)Y、Y1和Y2独立地选自由以下组成的组：O、NH、NH2、OR3或OH，并且优选是O；
(c)Z、Z1和Z2独立地是O或S，优选是O；
(d)R、R’、R1、R1’、R2、和R2’独立地选自由以下组成的组：H、CH3、CH2SH、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2C6H5、CH2C3H3N2、CH(CH3)CH2CH3、(CH2)4NH2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2SCH3、CH2CONH2、(CH2)4NHCOC4H5NCH3、CH2CH2CH2、CH2CH2CONH2、(CH2)3NHC(NH)NH2、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2SeH、CH(CH3)2、CH2C8H6N、CH2C6H4OH；或
R和R’、R1和R1’、和R2和R2’的任何相关对连接以形成4-至6-元取代或未取代的环烷基环基团，任选地其中所述环烷基基团上的取代基选自＝O，并且特别是OH、NH2、NHR3、NR3R4、SH、和OR3；并且
(e)R3和R4独立地代表甲基、乙基、丙基、丁基、或苄基。
132.根据权利要求108至131中任一项所述的化合物，其中：
(a)R’、R1’和R2’代表H，并且R、R1和R2独立地选自由以下组成的组：CH3、CH2SH、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2C6H5、CH2C3H3N2、CH(CH3)CH2CH3、(CH2)4NH2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2SCH3、CH2CONH2、(CH2)4NHCOC4H5NCH3、CH2CH2CH2、CH2CH2CONH2、(CH2)3NHC(NH)NH2、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2SeH、CH(CH3)2、CH2C8H6N、CH2C6H4OH；或
(b)R和R’、R1和R1’、和R2和R2’的每对连接以形成环己基环基团，任选地用一种或多种选自以下的取代基取代：＝O并且特别是OH、NH2、NHR3、NR3R4、SH、和OR3。
133.根据权利要求108至132中任一项所述的化合物，其中R3和R4独立地是C1-4烷基、C1-4烯基、苯基或苄基，后四种基团任选地被一个或多个卤代或羟基基团取代。
134.根据权利要求133所述的化合物，其中R3和R4独立地代表甲基、乙基、丙基、丁基或苄基。
135.根据权利要求108至134中任一项所述的化合物，其中Y、Y1和Y2代表O，并且Z、Z1和Z2代表O。
136.根据权利要求135所述的化合物，其中X、X1和X2独立地代表NH2或OH。
137.一种化合物，所述化合物是具有式B的结构的Fe III络合物：
或其盐和/或水合物，其中：
X3、X4和X5独立地选自：-C(R8)＝、或-N＝；
每个R8独立地选自由以下组成的组：NH2、OH、CO2-、CO2H、OR9、NR9H、NR9R10、R9ONO2、R9NO2、SH、SR9，并且每个R8可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Y3、Y4和Y5独立地选自由以下组成的组：O、NH、NH2、NR9、NR9R10、SH、OR9、OH，并且Y3、Y4和Y5可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
Z3、Z4和Z5独立地选自由以下组成的组：O、S、NH、NR9，并且Z3、Z4和Z5可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
m1、m2和m3独立地选自由以下组成的组：0、1、2、3或4；并且m1、m2和m3可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
R5、R6和R7各自独立地选自由以下组成的组：OH、NH2、NHR9、NR9R10、SH、和OR9；并且R5、R6和R7可以全部是相同的或者它们可以全部是不同的，或者备选地，两种可以是相同的，并且一种可以是不同的；
R9和R10独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、苯基、芳基、卤代和羟基取代的基团、羟基、氮取代的基团、氧取代的基团、或氢，并且任选地R9和R10基团中的每种可以全部是相同的或它们可以全部是不同的。
138.根据权利要求137所述的化合物，其中X3、X4和X5中的两种或三种是-C(R8)＝。
139.根据权利要求137或138所述的化合物，其中每个R8是相同的。
140.根据权利要求137或138所述的化合物，其中每个R8是不同的。
141.根据权利要求137或138所述的化合物，其中X3、X4和X5的全部三种是-C(R8)＝，并且R8基团中的两个是相同的，一个是不同的。
142.根据权利要求137至141中任一项的化合物，其中Y3、Y4和Y5全部是相同的。
143.根据权利要求137至141中任一项的化合物，其中Y3、Y4和Y5全部是不同的。
144.根据权利要求137至141中任一项的化合物，其中Y3、Y4和Y5中的两种是相同的，并且一种是不同的。
145.根据权利要求137至144中任一项的化合物，其中Z3、Z4和Z5全部是相同的。
146.根据权利要求137至144中任一项的化合物，其中Z3、Z4和Z5全部是不同的。
147.根据权利要求137至144中任一项的化合物，其中Z3、Z4和Z5中的两种是相同的，并且一种是不同的。
148.根据权利要求137至147中任一项的化合物，其中m1、m2和m3全部是相同的。
149.根据权利要求137至147中任一项的化合物，其中m1、m2和m3全部是不同的。
150.根据权利要求137至147中任一项的化合物，其中m1、m2和m3中的两种是相同的，并且一种是不同的。
151.根据权利要求137至150中任一项的化合物，其中R5、R6和R7全部是相同的。
152.根据权利要求137至150中任一项的化合物，其中R5、R6和R7全部是不同的。
153.根据权利要求137至150中任一项的化合物，其中R5、R6和R7中的两种是相同的，并且一种是不同的。
154.根据权利要求137至153中任一项的化合物，其中R9和R10基团中的每种是相同的。
155.根据权利要求137至153中任一项的化合物，其中R9和R10基团中的每种是不同的。
156.根据权利要求137至155中任一项的化合物，其中所述Fe和X3、X4和X5之间和/或所述Fe和Y3、Y4和Y5之间的键是离子键.
157.根据权利要求137至156中任一项的化合物，其中：
(a)X3、X4和X5独立地是-C(OH)＝、或-N＝；
(b)Y3、Y4和Y5独立地选自由以下组成的组：O、NH、NH2、OR9或OH，并且各自优选是O；
(c)Z、Z1和Z2独立地是O或S，优选是O；
(d)R5、R6和R7各自独立地选自由以下组成的组：OH、NH2、NHR9、和OR9，并且优选地R5、R6和R7全部是OH；
(e)m1、m2和m3独立地选自0、1和2；并且
(f)R9和R10独立地代表甲基、乙基、丙基、丁基、或苄基。
158.根据权利要求137至157中任一项的化合物，其中R9和R10独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、C1-4烯基、苯基或苄基，并且其中后四种基团任选地被一个或多个卤代或羟基基团取代。
159.根据权利要求158所述的化合物，其中R3和R4独立地代表甲基、乙基、丙基、丁基或苄基。
160.根据权利要求137至159中任一项的化合物，其中Y3、Y4和Y5代表O，Z3、Z4和Z5代表O，R5、R6和R7代表OH，并且m1、m2和m3选自0、1和2。
161.根据权利要求160所述的化合物，其中X3、X4和X5独立地代表-C(OH)＝或-N＝。
162.根据权利要求108至136中任一项的化合物，其中与所述铁中心结合的配体中的一个、两个或全部三个选自氨基酸或α-羟酸。
163.根据权利要求108至136或162中任一项的化合物，其中Y、Y1、Y2、Z、Z1和Z2代表O，X、X1和X2代表NH2或OH，并且R’、R1’和R2’代表H。
164.根据权利要求162或163所述的化合物，其中所述配体中的一个、两个或全部三个是氨基酸。
165.根据权利要求162至164中任一项的化合物，其中X、X1和X2代表NH2。
166.根据权利要求164所述的化合物，其中所述配体中的一个、两个或全部三个是L-氨基酸(或甘氨酸)。
167.根据权利要求164或166所述的化合物，其中所述配体中的一个、两个或全部三个是D-氨基酸。
168.根据权利要求164、166或167所述的化合物，其中所述配体中的两个或全部三个是相同的氨基酸。
169.根据权利要求164、166或167所述的化合物，其中所述配体中的两个或所有三个是不同的氨基酸。
170.根据权利要求164或166至169中任一项所述的化合物，其中每个氨基酸独立地选自由以下组成的组：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
171.根据权利要求164或166至170中任一项所述的化合物，其中在包含所述化合物群体的组合物内，小于100％的所述氨基酸配体是相同的，并且任选地所述组合物中的至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％的所述氨基酸配体是相同的。
172.一种化合物，所述化合物是具有式VII的结构的Fe III络合物：
173.一种化合物，所述化合物是具有式VIII的结构的Fe III络合物：
174.一种化合物，所述化合物是具有式IX的结构的Fe III络合物：
175.一种化合物，所述化合物是具有式X的结构的Fe III络合物：
176.一种化合物，所述化合物是具有式XI的结构的Fe III络合物：
177.一种化合物，所述化合物是具有式XII的结构的Fe III络合物：
178.一种化合物，所述化合物是具有式XIII的结构的Fe III络合物：
179.一种化合物，所述化合物是具有式XIV的结构的Fe III络合物：
180.根据权利要求108至179中任一项所述的化合物的盐、水合物或衍生物。
181.根据权利要求108至180中任一项所述的化合物或包含一种或多种所述化合物的组合物，其抑制空肠弯曲杆菌对组织血型抗原的结合。
182.根据权利要求108至181中任一项所述的化合物或包含一种或多种所述化合物的组合物，其抑制由细菌的生物膜形成。
183.根据权利要求108至182中任一项所述的化合物或包含一种或多种所述化合物的组合物，其抑制幽门螺杆菌对人胃组织的结合。
184.根据权利要求108至183中任一项所述的化合物或包含一种或多种所述化合物的组合物，其抑制细菌的生物膜形成，但是不抑制所述细菌的浮游生长。
185.根据权利要求108至184中任一项所述的化合物或包含一种或多种所述化合物的组合物，其防止细菌对表面的附着。
186.根据权利要求108至185中任一项所述的化合物或包含一种或多种所述化合物的组合物，其能够使细菌的抗生素抗性菌株对所述抗生素敏感，它在其它情况下对所述抗生素有抗性。
187.根据权利要求108至186中任一项所述的化合物或包含一种或多种所述化合物的组合物，其降低在存在所述化合物和所述抗生素的情况下生长时抗生素抗性细菌的生长速率。
188.根据权利要求108至187中任一项所述的化合物或包含一种或多种所述化合物的组合物，其是弯曲杆菌属的主要外膜蛋白(MOMP)或FlaA的配体，和/或能够下调细菌如弯曲杆菌属中的FlaA和/或FlaB蛋白表达。
189.根据权利要求108至188中任一项所述的化合物或包含一种或多种所述化合物的组合物，其抑制革兰氏阴性细菌，如铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌、幽门螺杆菌、大肠杆菌、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、尿路致病性大肠杆菌(UPEC)和革兰氏阳性细菌，如表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、和粪肠球菌两者。
190.根据权利要求108至189中任一项所述的化合物或包含一种或多种所述化合物的组合物，其用于治疗囊性纤维化。
191.根据权利要求190所述的化合物或组合物，其中使用喷雾器喷雾，或在脂质体中递送所述一种或多种化合物。
192.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求108至190中任一项定义的化合物，基本上由根据权利要求108至190中任一项定义的化合物组成，或者由根据权利要求108至190中任一项定义的化合物组成。
193.根据权利要求192所述的组合物，所述组合物是饮食产品、食物产品(包括肉、乳品、蛋、或蔬菜食物产品)、动物饲料、人或动物饮食补充剂、或饮用产品，包括饮用水。
194.根据权利要求192所述的组合物，所述组合物是药物或兽医产品。
195.根据权利要求192所述的组合物，所述组合物是局部配制剂，如乳剂、洗剂、乳膏、软膏、药膏、喷雾剂、凝胶、洗剂、冲洗液、泡沫、贴片、敷料、创伤敷料、或长期创伤敷料。
196.根据权利要求192所述的组合物，所述组合物是适合于舌下递送的组合物。
197.根据权利要求192所述的组合物，所述组合物是适合于皮肤递送的组合物。
198.根据权利要求192所述的组合物，所述组合物是适合于经皮递送的组合物。
199.根据权利要求192所述的组合物，所述组合物是化妆品，如选自由以下组成的组的化妆品：皮肤护理乳膏、洗剂、粉末、香水、唇膏、指甲油和趾甲油、眼妆和面妆、药巾、烫发剂、有色接触镜、毛发染料、喷发剂和发胶、除臭剂、手消毒剂、婴儿产品、沐浴油、气泡浴、浴盐、黄油、和肥皂。
200.根据权利要求192所述的组合物，所述组合物是皮肤护理产品。
201.根据权利要求192所述的组合物，其用于治疗痤疮，所述痤疮包括抗生素抗性痤疮和/或感染有痤疮丙酸杆菌和/或表皮葡萄球菌的痤疮。
202.根据权利要求192所述的组合物，所述组合物是适合于肺施用的组合物。
203.根据权利要求192所述的组合物，所述组合物是适合于胃肠外施用的组合物，例如适合于静脉内、皮内、动脉内、腹膜内、病灶内、颅内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、玻璃体内、肿瘤内、肌肉内、皮下、结膜下、囊内、心包内、脐内、通过注射、或者通过输注对患者施用的组合物。
204.根据权利要求192所述的组合物，所述组合物是受控释放组合物。
205.根据权利要求192所述的组合物，所述组合物是可注射或可植入配制剂，如选自由以下组成的组的可注射配制剂：溶液或悬浮液；适合于使用以在注射前添加重建介质时制备溶液或悬浮液的固体形式；乳剂，如油包水(w/o)乳剂、水包油(o/w)乳剂、及其微乳剂、脂质体、或乳脂体。
206.根据权利要求192所述的组合物，所述组合物是肠组合物，例如，口服剂量形式，包括片剂、胶囊、溶液、悬浮液、糖浆剂、和锭剂；并且任选地使用药学可接受载体制备，所述药物可接受载体可以包括下列一种或多种：稀释剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、膨胀剂、填充剂、稳定剂、及其组合。
207.根据权利要求192所述的组合物，所述组合物是受控释放配制剂、延长释放配制剂、或延迟释放配制剂。
208.根据权利要求192所述的组合物，所述组合物是医学装置，如可植入医学装置。
209.根据权利要求192至208中任一项所述的组合物，其用于治疗、防范、或预防选自以下的一种或多种病状：动脉损伤、胃炎、尿路感染、胆道感染、肾盂肾炎、膀胱炎、窦感染、耳感染、中耳炎、外耳炎、麻风、结核病、结膜炎、血流感染、良性前列腺增生、慢性前列腺炎、肺感染，包括具有囊性纤维化病的人的慢性肺感染、骨髓炎、导管感染、血流感染、皮肤感染、痤疮、酒渣鼻、龋、牙周炎、龈炎、医院内感染、动脉损伤、心内膜炎、假体周围关节感染、开放或慢性伤口感染、静脉淤积性溃疡、糖尿病性溃疡、动脉腿溃疡、压力性溃疡、心内膜炎、肺炎、矫形假体和矫形植入物感染、腹膜透析腹膜炎、硬化、和牵涉生物膜或与生物膜有关的任何其它急性或慢性感染。
210.根据权利要求192所述的组合物，所述组合物是牙齿产品，如牙膏、嗽口水、牙线、牙签、可咀嚼产品(包括食物产品)、口盾、牙科器械、假牙、牙齿保持器、牙齿矫正器，包括塑料矫正器(如Invisalign)、牙刷刷毛、牙修复体和正畸矫治装置、可咀嚼非食物物品、食物、或玩具，如狗骨和饼干。
211.根据权利要求192至210中任一项所述的组合物，所述组合物是无菌的。
212.根据权利要求192所述的组合物，所述组合物是消毒或清洁组合物。
213.根据权利要求192至212中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种化合物的浓度在约1μM至约1M，优选地大于10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、110μM、120μM、130μM、140μM、150μM、160μM、170μM、180μM、190μM、200μM或更多的范围内。
214.根据权利要求192至212中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种化合物的浓度是：
(a)至多1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、10μM、15μM、20μM、25μM、30μM；
(b)在选自由以下组成的组的范围内：35至335μM、40至300μM、50至300μM、50至250μM、50至200μM、60至300μM、60至250μM、60至200μM、80至300μM、80至250μM、80至200μM、100至300μM、100至250μM、或100至200μM；或
(c)至少或约345μM、350μM、360μM、370μM、380μM、390μM、400μM、450μM、0.5mM、1mM、2mM或更多。
215.根据权利要求192至212中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种化合物的浓度在选自由以下组成的组的范围内：约1μM至约1mM、或约30μM至约0.5mM、或约60μM至约0.3mM。
216.根据权利要求192至212中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种化合物的浓度在0.002至15g/L的范围内、或为至多或至少约0.002g/L、0.005g/L、0.01g/L、0.02g/L、0.03g/L、0.04g/L、0.05g/L、0.1g/L、0.2g/L、0.3g/L、0.4g/L、0.5g/L、1g/L、2g/L、3g/L、4g/L、5g/L、10g/L、15g/L或20g/L的水平。
217.根据权利要求192至216中任一项所述的组合物，其中所述组合物是单位剂量配制剂，和/或以至多或至少约1ng、10ng、50ng、100ng、500ng、1μg、10μg、50μg、100μg、500μg、1mg、10mg、100mg、500mg、1g、2g、3g、4g、或5g的量包含所述一种或多种化合物。
218.一种食物生产装置，所述食物生产装置包含根据权利要求108至190中任一项定义的一种或多种化合物。
219.一种食物加工装置，所述食物加工装置包含根据权利要求108至190中任一项定义的一种或多种化合物。
220.一种涂料，所述涂料包含根据权利要求108至190中任一项定义的一种或多种化合物，任选地其中所述一种或多种化合物与一种或多种其它作用剂缀合。
221.一种制品，所述制品包含一个或多个具有根据权利要求220定义的涂料的表面。
222.根据权利要求221所述的制品，其中通过浸涂、喷涂、超声喷涂、熔融加工、膜应用、溶剂涂覆、或光活化应用所述涂料。
223.根据权利要求221或222所述的制品，所述制品是医学装置，如选自由以下组成的组的医学装置：导管，包括中心静脉导管、尿导管、透析导管、和留置导管(例如，用于血液透析和用于施用化学治疗剂的导管)、心脏植入物，包括机械心脏瓣膜、支架、心室辅助装置、起搏器、心律管理(CRM)装置、心脏再同步治疗装置(CRT)、和植入性心律转复除颤器(ICD)、合成血管植入物、动脉血管分流、脑脊髓液分流、耳蜗装置、假体关节、矫形外科植入物、内部固定装置、骨粘合剂、经皮缝线、外科网和外科贴片，包括疝修补网和贴片、乳房重建网和贴片、用于乳房和整容的网和贴片、悬带、和用于骨盆底重建的网和贴片、气管和呼吸机管道、创伤敷料、生物植入物(包括同种移植物、异种移植物和自体移植物)、阴茎植入物、宫内避孕器、气管导管、和接触镜。
224.根据权利要求220所述的涂料，所述涂料应用于牙质组织。
225.根据权利要求221或222所述的制品，所述涂料选自由以下组成的组：管道和其它表面医学装置，如尿导管、支架、粘液提取导管、抽吸导管、脐插管、接触镜、宫内避孕器、阴道内和肠内装置、气管导管、支气管镜、牙修复体和正畸矫治装置、假牙、牙、手术仪器、牙科器械、管道、牙科水管线、牙科引流管、织物、纸、指示剂条(例如，纸指示剂条或塑料指示剂条)、粘合剂(例如，水凝胶粘合剂、热熔粘合剂、或基于溶剂的粘合剂)、绷带、组织敷料或愈合装置和闭合贴片、和医学领域中使用的任何其它表面装置。
226.根据权利要求221或222所述的制品，所述制品选自由以下组成的组：电极、外部假体、固定带、压迫绷带、和各种类型的监测器。
227.根据权利要求221或222所述的制品，所述制品是适合于置于插入或植入部位，如插入或植入部位附近的皮肤，并且包含对生物膜包埋微生物的定殖易感的至少一个表面的装置。
228.根据权利要求221或222所述的制品，所述制品选自由以下组成的组：粘合剂、如带；手术室、急诊室、病房、诊所、和浴室中的设备；导管，包括中心静脉导管、尿导管、透析导管、和留置导管(例如，用于血液透析和用于施用化学治疗剂的导管)、心脏植入物，包括机械心脏瓣膜、支架、心室辅助装置、起搏器、心律管理(CRM)装置、心脏再同步治疗装置(CRT)、和植入性心律转复除颤器(ICD)、合成血管植入物、动脉血管分流、脑脊髓液分流、耳蜗装置、假体关节、矫形外科植入物、内部固定装置、骨粘合剂、经皮缝线、外科网和外科贴片，包括疝修补网和贴片、乳房重建网和贴片、用于乳房和整容的网和贴片、悬带、和用于骨盆底重建的网和贴片、气管和呼吸机管道、创伤敷料、生物植入物(包括同种移植物、异种移植物和自体移植物)、阴茎植入物、宫内避孕器、气管导管、和接触镜。
229.根据权利要求221或222所述的制品，所述制品是选自由以下组成的组的制品：用于在饲养动物中使用的制品；用于在屠宰和/或加工动物的屠体或其部分的过程中使用的制品；用于制备和/或容纳食料的制品，所述食料包括包含生肉或煮熟肉、蛋、乳制品或其它食物产品的食料，所述其它食物产品可以任选是人和/或动物食物产品；和用于制备和/或容纳饮料的制品。
230.根据权利要求192至229中任一项的组合物、涂料或涂覆的制品，其中用一种或多种赋形剂、载体和/或添加剂配制根据权利要求107至189中任一项定义的一种或多种化合物。
231.根据权利要求192至230中任一项的组合物、涂料或涂覆的制品，其中用一种或多种抗微生物剂配制根据权利要求108至190中任一项定义的一种或多种化合物。
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