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CN107073108A - 使用tigit抑制剂和抗癌剂治疗癌症的方法 - Google Patents

使用tigit抑制剂和抗癌剂治疗癌症的方法 Download PDF

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CN107073108A
CN107073108A CN201580036081.3A CN201580036081A CN107073108A CN 107073108 A CN107073108 A CN 107073108A CN 201580036081 A CN201580036081 A CN 201580036081A CN 107073108 A CN107073108 A CN 107073108A
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CN
China
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antibody
cancer
seq
tigit
medicament
Prior art date
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Pending
Application number
CN201580036081.3A
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English (en)
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J·L·格罗甘
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

本公开文本提供包括对个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂和/或抗癌疗法的方法。进一步提供的是包含抗癌剂，降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，或二者，以及它们的使用说明书的试剂盒。

Description

使用TIGIT抑制剂和抗癌剂治疗癌症的方法
对相关申请的交叉援引
本申请要求2014年7月16日提交的流水号62/025,394的美国临时申请优先权，通过援引将其内容完整收入本文。
ASCII文本文件的序列表的提交
通过援引将ASCII文本文件上的下述提交的内容完整收入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名：146392027240SEQLISTING.TXT，记录日期：2015年7月9日，大小：11KB)。
发明领域
本公开文本涉及通过施用降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂和/或抗癌疗法来治疗癌症和/或肿瘤免疫的方法。
发明背景
许多免疫相关疾病是已知的，而且已经被广泛地研究。此类疾病包括免疫介导的炎性疾病，非免疫介导的炎性疾病，感染性疾病，和免疫缺陷病。然而，许多癌症还与免疫系统互连，如多种免疫细胞能够发起抗癌细胞应答，但是癌细胞也拥有阻抑或逃避这些应答的机制。虽然这些疾病的发生通常牵涉多步途径且通常牵涉多种不同生物学系统/途径，但是这些途径的一种或多种中的关键点干涉可具有改善或治疗的效应。治疗性干涉可以通过拮抗有害过程/途径或刺激有益过程/途径而发生。
T淋巴细胞(T细胞)是哺乳动物免疫应答的重要成分。T细胞识别与主要组织相容性复合体(MHC)内的基因编码的自身分子(self-molecule)结合(associated)的抗原。该抗原可以与MHC分子一起展示在抗原呈递细胞，受病毒感染的细胞，和还有癌细胞的表面上。T细胞系统清除这些对宿主哺乳动物造成健康威胁的改变的细胞。T细胞包括辅助性T细胞和细胞毒性T细胞。辅助性T细胞在识别抗原呈递细胞上的抗原-MHC复合物后大量增殖。辅助性T细胞还分泌多种细胞因子，即淋巴因子，其在B细胞，细胞毒性T细胞及多种参与免疫应答的其它细胞的活化中发挥中心作用。另一个子范畴的辅助性T细胞是滤泡辅助性T细胞(TFh)(综述参见Vineusa等，Nat.Rev.Immunol.5：853-865(2005))。通过它们的CXC-趋化因子受体5特征性表达可检测(Schaerli等，J.Exp.Med.192：1553-62(2000))，发现这些细胞生成IL-10和可能的IL-21。TFh细胞给生发中心B细胞提供辅助，特别是在与B细胞共培养期间帮助B细胞存活和繁殖及有力地诱导抗体生成。已经将它们与耐受性形成联系起来。
调节性T细胞(Treg)是在抑制自身反应性免疫应答中发挥至关重要作用的辅助性T细胞子集，而且常常见于慢性炎症部位，诸如在肿瘤组织中(Wang，H.Y.和Wang，R.F.，CurrOpin Immunol 19：217-23(2007))。Treg经由接触依赖性机制和细胞因子生成对活化的T细胞实施它们的遏制功能(Fehervari，Z.和Sakaguchi，Curr Opin Immunol 16：203-8(2004))。Treg还通过与树突细胞(DC)上配体的直接相互作用调控免疫应答。DC是能够针对自身或非自身抗原诱导免疫或耐受的专职抗原呈递细胞。DC扩增的Treg在体外遏制同种异体反应性应答(Yamazaki，S.等，Proc Natl Acad Sci USA 103：2758-63(2006)；Ahn，J.S.，Krishnadas，D.K.和Agrawal，Int Immunol 19：227-37(2007))，而且当过继性转移时，适宜的Treg抑制NOD.scid小鼠中的糖尿病(Tarbell，K.V.等，J Exp Med 199：1467-77(2004))或实验诱发的哮喘(Lewkowich，I.P.等,J Exp Med 202：1549-61(2005))。
为了寻找新的在Treg细胞中表达的共刺激分子，实施了搜索来鉴定具有Ig结构域和免疫受体基于酪氨酸的活化或抑制(ITAM/ITIM)基序二者的在T细胞中特异性表达的基因(Abbas，A.R.等，Genes Immun 6：319-31(2005))。经由这两种基因组范围生物信息学搜索策略的交集，鉴定到一种新的细胞表面结合的蛋白质，编码IgV结构域，跨膜结构域，和两个假定的免疫受体酪氨酸抑制性基序的蛋白质(参见美国专利公开号US20040121370，通过援引收入本文)。称作TIGIT(因为T细胞-Ig和ITIM结构域)的蛋白质显示出在T细胞(特别是Treg和记忆细胞子集)以及NK细胞上表达。
需要新的调控免疫系统的细胞来发起抗癌症应答的治疗剂和治疗方法。特别地，促进能根除癌细胞的NK细胞和/或能维持持久抗癌症应答的记忆T细胞的抗癌症功能的药剂是高度有利的。
通过援引将本文中引用的所有参考文献(包括专利申请，专利公开文本，和UniProtKB/Swiss-Prot登录号)完整收入本文，就像具体且单独指出通过援引来收录每一篇个别参考文献。
发明概述
本公开文本描述包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂和/或抗癌疗法的组合治疗。
在某些方面，本公开文本提供一种用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂或抗癌疗法。在其它方面，本公开文本提供有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在制造用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的药物中的用途，其中所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂与抗癌剂或抗癌疗法组合使用。在其它方面，本公开文本提供有效量的抗癌剂在制造用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的药物中的用途，其中所述抗癌剂与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用。在其它方面，本公开文本提供一种包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂的药物组合物，其用于与抗癌剂或抗癌疗法组合治疗癌症或延迟癌症进展。在其它方面，本公开文本提供一种包含抗癌剂的药物组合物，其用于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合治疗癌症或延迟癌症进展。
在其它方面，本公开文本提供一种用于在个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂或抗癌疗法。在其它方面，本公开文本提供有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在制造用于在个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的药物中的用途，其中所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂与抗癌剂或抗癌疗法组合使用。在其它方面，本公开文本提供有效量的抗癌剂在制造用于在个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的药物中的用途，其中所述抗癌剂与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用。在其它方面，本公开文本提供一种包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂的药物组合物，其用于与抗癌剂或抗癌疗法组合降低或抑制癌症复发或癌症进展。在其它方面，本公开文本提供一种包含抗癌剂的药物组合物，其用于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合降低或抑制癌症复发或癌症进展。
在其它方面，本公开文本提供一种用于在具有癌症的个体中治疗肿瘤免疫或延迟肿瘤免疫进展的方法，其包括对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂或抗癌疗法。在其它方面，本公开文本提供有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在制造用于在具有癌症的个体中治疗肿瘤免疫或延迟肿瘤免疫进展的药物中的用途，其中所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂与抗癌剂或抗癌疗法组合使用。在其它方面，本公开文本提供有效量的抗癌剂在制造用于在具有癌症的个体中治疗肿瘤免疫或延迟肿瘤免疫进展的药物中的用途，其中所述抗癌剂与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用。在其它方面，本公开文本提供一种包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂的药物组合物，其用于与抗癌剂或抗癌疗法组合治疗肿瘤免疫或延迟肿瘤免疫进展。在其它方面，本公开文本提供一种包含抗癌剂的药物组合物，其用于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合治疗肿瘤免疫或延迟肿瘤免疫进展。
在其它方面，本公开文本提供一种在具有癌症的个体中提高，增强或刺激免疫应答或功能的方法，其包括对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂或抗癌疗法。在其它方面，本公开文本提供有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在制造用于在具有癌症的个体中提高，增强或刺激免疫应答或功能的药物中的用途，其中所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂与抗癌剂或抗癌疗法组合使用。在其它方面，本公开文本提供有效量的抗癌剂在制造用于在具有癌症的个体中提高，增强或刺激免疫应答或功能的药物中的用途，其中所述抗癌剂与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用。在其它方面，本公开文本提供一种包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂的药物组合物，其用于与抗癌剂或抗癌疗法组合提高，增强或刺激免疫应答或功能。在其它方面，本公开文本提供一种包含抗癌剂的药物组合物，其用于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合提高，增强或刺激免疫应答或功能。
在其它方面，本公开文本提供一种组合，其包含有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂。
在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述个体具有T细胞功能障碍性病症。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述T细胞功能障碍性病症特征在于T细胞无反应性或降低的分泌细胞因子，增殖或执行细胞溶解活性的能力。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述T细胞功能障碍性病症特征在于T细胞耗尽。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述T细胞为CD4+和CD8+T细胞。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂选自下组：TIGIT表达和/或活性的拮抗剂，PVR表达和/或活性的拮抗剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂，抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，及其组合。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述PVR表达和/或活性的拮抗剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抑制性核酸选自下组：反义多核苷酸，干扰性RNA，催化性RNA，和RNA-DNA嵌合物。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抑制性抗体或其抗原结合片段为抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段选自下组：人源化抗体，嵌合抗体，双特异性抗体，异源缀合抗体，和免疫毒素。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含至少一种HVR，其包含选自下述氨基酸序列的氨基酸序列：(1)KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，ASIRFT(SEQ ID NO:2)，QQGINNPLT(SEQ IDNO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ ID NO:5)，和RPLGHNTFDS(SEQID NO:6)；或(2)RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ ID NO:8)，LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，和GLRGFYAMDY(SEQ ID NO:12)。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含抗体轻链，该抗体轻链包含DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含抗体重链，该抗体重链包含EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含抗体轻链和抗体重链，该抗体轻链包含DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列，且该抗体重链包含EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含至少一种HVR，其与下述任一所示HVR至少90％相同：(1)KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，ASIRFT(SEQ ID NO:2)，QQGINNPLT(SEQ ID NO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ ID NO:5)，和RPLGHNTFDS(SEQ IDNO:6)；或(2)RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ ID NO:8)，LQGTHQPPT(SEQID NO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，和GLRGFYAMDY(SEQ ID NO:12)。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其片段包含轻链和/或重链，该轻链包含与DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，该重链包含与EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ IDNO:16)所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述方法包括对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，抗癌剂，和抗癌疗法。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗癌剂是一种或多种抗癌剂。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌剂是两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五种或更多种，六种或更多种，七种或更多种，八种或更多种，九种或更多种，或十种或更多种抗癌剂。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌剂是两种或更多种抗癌剂。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌剂是三种或更多种抗癌剂。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌剂是四种或更多种抗癌剂。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌剂是五种或更多种抗癌剂。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗癌疗法是一种或多种抗癌疗法。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌疗法是两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五种或更多种，六种或更多种，七种或更多种，八种或更多种，九种或更多种，或十种或更多种抗癌疗法。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌疗法是两种或更多种抗癌疗法。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌疗法是三种或更多种抗癌疗法。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌疗法是四种或更多种抗癌疗法。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌疗法是五种或更多种抗癌疗法。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗癌疗法选自下组：放射疗法，手术，化学疗法，基因疗法，DNA疗法，病毒疗法，RNA疗法，免疫疗法，骨髓移植，纳米疗法(nanotherapy)，单克隆抗体疗法，辅助疗法，新辅助疗法，及其组合。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌疗法选自下组：放射疗法，手术，化学疗法，基因疗法，DNA疗法，病毒疗法，RNA疗法，免疫疗法，骨髓移植，纳米疗法，单克隆抗体疗法，辅助疗法，新辅助疗法，及其组合。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗癌剂选自下组：化疗或生长抑制剂，靶向治疗剂，表达嵌合抗原受体的T细胞，抗体或其抗原结合片段，抗体-药物缀合物，血管发生抑制剂，抗瘤剂，癌症疫苗，佐剂，及其组合。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌剂选自下组：化疗或生长抑制剂，靶向治疗剂，表达嵌合抗原受体的T细胞，抗体或其抗原结合片段，抗体-药物缀合物，血管发生抑制剂，抗瘤剂，癌症疫苗，佐剂，及其组合。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述方法包括对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，抗癌剂，和抗癌疗法。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述化疗或生长抑制剂选自下组：烷化剂，蒽环类抗生素，抗激素剂，芳香酶抑制剂，抗雄激素，蛋白质激酶抑制剂，脂质激酶抑制剂，反义寡核苷酸，核酶，抗代谢物，拓扑异构酶抑制剂，细胞毒剂或抗肿瘤抗生素，蛋白酶体抑制剂，抗微管剂，EGFR拮抗剂，类视黄醇，酪氨酸激酶抑制剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，及其组合。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述靶向治疗剂选自下组：B-raf抑制剂，MEK抑制剂，K-ras抑制剂，c-Met抑制剂，Alk抑制剂，磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，Akt抑制剂，mTOR抑制剂，双重磷脂酰肌醇3-激酶/mTOR抑制剂，及其组合。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述表达嵌合抗原受体的T细胞包含显性-负TGFβ受体。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段选自下组：alemtuzumab，bevacizumab，cetuximab，panitumumab，rituximab，pertuzumab，trastuzumab，tositumomab，apolizumab，aselizumab，atlizumab，bapineuzumab，cedelizumab，certolizumab pegol，cidfusituzumab，cidtuzumab，clivatuzumab，daclizumab，eculizumab，efalizumab，epratuzumab，erlizumab，felvizumab，fontolizumab，labetuzumab，lintuzumab，matuzumab，mepolizumab，motavizumab，motovizumab，natalizumab，nimotuzumab，nolovizumab，numavizumab，ocrelizumab，omalizumab，palivizumab，pascolizumab，pecfusituzumab，pertuzumab，pexelizumab，ralivizumab，ranibizumab，reslivizumab，reslizumab，resyvizumab，ruplizumab，sibrotuzumab，siplizumab，sontuzumab，tacatuzumab tetraxetan，tadocizumab，talizumab，tefibazumab，tocilizumab，toralizumab，tucotuzumabcelmoleukin，tucusituzumab，umavizumab，urtoxazumab，ustekinumab，visilizumab，抗IL-12，和抗IL-17。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合选自下组的靶物：CD52，VEGF-A，EGFR，CD20，HER2，HLA-DRB，CD62L，IL-6R，淀粉样蛋白β，CD44，CanAg，CD4，TNFα，IL-2，CD25，补体C5，CD11a，CD22，CD18，呼吸道合胞病毒F，干扰素γ，CD33，CEACAM5，IL-5，整联蛋白α4，IgE，IL-4，IL-5，CD154，FAP，CD2，MUC-1，AFP，整联蛋白αIIbβ3，ClfA，IL6R，CD40L，EpCAM，志贺样毒素II，IL-12，IL-23，IL-17，和CD3。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗体-药物缀合物包含选自下组的药物：mertansine，单甲基奥瑞司他汀(auristatin)E，加利车霉素(calicheamicin)，埃斯波霉素(esperamicin)，和放射性同位素螯合剂。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述血管发生抑制剂选自下组：VEGF拮抗剂和血管生成素2拮抗剂。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗瘤剂选自下组：靶向CSF-1R的药剂，干扰素，GM-CSF，IL-2，IL-12，和靶向CD20的抗体。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述癌症疫苗选自下组：肽癌症疫苗，个性化肽疫苗，多价长肽疫苗，多重肽疫苗，肽鸡尾酒疫苗，杂合肽疫苗，和肽脉冲树突细胞疫苗。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗癌剂选自下组：TLR激动剂，肿瘤坏死因子α，IL-1，HMGB1，IL-10拮抗剂，IL-4拮抗剂，IL-13拮抗剂，靶向CX3CL1的治疗，靶向CXCL9的治疗，靶向CXCL10的治疗，靶向CCL5的治疗，LFA-1激动剂，ICAM1激动剂，和选择蛋白激动剂。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌剂选自下组：TLR激动剂，肿瘤坏死因子α，IL-1，HMGB1，IL-10拮抗剂，IL-4拮抗剂，IL-13拮抗剂，靶向CX3CL1的治疗，靶向CXCL9的治疗，靶向CXCL10的治疗，靶向CCL5的治疗，LFA-1激动剂，ICAM1激动剂，选择蛋白激动剂，及其组合。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是连续施用的。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是间歇施用的。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗癌剂或抗癌疗法是连续施用的。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗癌剂或抗癌疗法是间歇施用的。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是在所述抗癌剂或抗癌疗法之前施用的。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是与所述抗癌剂或抗癌疗法同时施用的。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是在所述抗癌剂或抗癌疗法之后施用的。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述癌症选自下组：非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肾细胞癌，结直肠癌，卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，食道癌，间皮瘤，黑素瘤，头和颈癌，甲状腺癌，肉瘤，前列腺癌，成胶质细胞瘤，宫颈癌，胸腺癌，白血病，淋巴瘤，骨髓瘤，蕈样霉菌病，梅克尔(Merkel)细胞癌，和其它血液学恶性。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述癌症具有上升水平的T细胞浸润。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述个体中活化的CD4和/或CD8 T细胞特征在于γ-IFN+生成性CD4和/或CD8 T细胞和/或相对于施用所述组合之前增强的细胞溶解活性。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述CD4和/或CD8 T细胞展现升高的选自下组的细胞因子的释放：IFN-γ，TNF-α和白介素。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述CD4和/或CD8 T细胞为效应记忆T细胞。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述CD4和/或CD8效应记忆T细胞特征在于具有CD44高CD62L低的表达。
在其它方面，本公开文本提供一种试剂盒，其包含抗癌剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用所述抗癌剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。在其它方面，本公开文本提供一种试剂盒，其包含抗癌剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用所述抗癌剂和所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。在其它方面，本公开文本提供一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与抗癌剂或抗癌疗法组合使用所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。
在其它方面，本公开文本提供一种试剂盒，其包含抗癌剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用所述抗癌剂在具有癌症的个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的说明书。在其它方面，本公开文本提供一种试剂盒，其包含抗癌剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用所述抗癌剂和所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在具有癌症的个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的说明书。在其它方面，本公开文本提供一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与抗癌剂或抗癌疗法组合使用所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在具有癌症的个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的说明书。
在其它方面，本公开文本提供一种试剂盒，其包含抗癌剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用所述抗癌剂在具有癌症的个体中治疗肿瘤免疫或延迟肿瘤免疫进展的说明书。在其它方面，本公开文本提供一种试剂盒，其包含抗癌剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用所述抗癌剂和所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在具有癌症的个体中治疗肿瘤免疫或延迟肿瘤免疫进展的说明书。在其它方面，本公开文本提供一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与抗癌剂或抗癌疗法组合使用所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在具有癌症的个体中治疗肿瘤免疫或延迟肿瘤免疫进展的说明书。
在其它方面，本公开文本提供一种试剂盒，其包含抗癌剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用所述抗癌剂在具有癌症的个体中提高，增强，或刺激免疫应答或功能的说明书。在其它方面，本公开文本提供一种试剂盒，其包含抗癌剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用所述抗癌剂和所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在具有癌症的个体中提高，增强，或刺激免疫应答或功能的说明书。在其它方面，本公开文本提供一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与抗癌剂或抗癌疗法组合使用所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在具有癌症的个体中提高，增强，或刺激免疫应答或功能的说明书。
在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌剂是两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五种或更多种，六种或更多种，七种或更多种，八种或更多种，九种或更多种，或十种或更多种抗癌剂。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌剂是两种或更多种抗癌剂。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌剂是三种或更多种抗癌剂。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌剂是四种或更多种抗癌剂。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌剂是五种或更多种抗癌剂。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗癌疗法是一种或多种抗癌疗法。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌疗法是两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五种或更多种，六种或更多种，七种或更多种，八种或更多种，九种或更多种，或十种或更多种抗癌疗法。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌疗法是两种或更多种抗癌疗法。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌疗法是三种或更多种抗癌疗法。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌疗法是四种或更多种抗癌疗法。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌疗法是五种或更多种抗癌疗法。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗癌疗法选自下组：放射疗法，手术，化学疗法，基因疗法，DNA疗法，病毒疗法，RNA疗法，免疫疗法，骨髓移植，纳米疗法，单克隆抗体疗法，辅助疗法，新辅助疗法，及其组合。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌疗法选自下组：放射疗法，手术，化学疗法，基因疗法，DNA疗法，病毒疗法，RNA疗法，免疫疗法，骨髓移植，纳米疗法，单克隆抗体疗法，辅助疗法，新辅助疗法，及其组合。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂选自下组：TIGIT表达和/或活性的拮抗剂，PVR表达和/或活性的拮抗剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂，抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，和抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂是抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含至少一种HVR，其包含选自下述氨基酸序列的氨基酸序列：(1)KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，ASIRFT(SEQ ID NO:2)，QQGINNPLT(SEQ ID NO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ ID NO:5)，和RPLGHNTFDS(SEQ ID NO:6)；或(2)RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ ID NO:8)，LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，和GLRGFYAMDY(SEQ IDNO:12)。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含抗体轻链，其中该抗体轻链包含DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含抗体重链，其中该抗体重链EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQID NO:15)或EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)包含所示氨基酸序列。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含抗体轻链和抗体重链，其中该抗体轻链包含DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列，且该抗体重链包含EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQID NO:15)或EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含至少一种HVR，其与下述任一所示HVR至少90％相同：(1)KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQID NO:1)，ASIRFT(SEQ ID NO:2)，QQGINNPLT(SEQ ID NO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ ID NO:5)，和RPLGHNTFDS(SEQ ID NO:6)；或(2)RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ ID NO:8)，LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，和GLRGFYAMDY(SEQ IDNO:12)。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其片段包含轻链和/或重链，该轻链包含与DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，该重链包含与EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQID NO:15)或EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗癌剂选自下组：化疗或生长抑制剂，靶向治疗剂，表达嵌合抗原受体的T细胞，抗体或其抗原结合片段，抗体-药物缀合物，血管发生抑制剂，抗瘤剂，癌症疫苗，佐剂，及其组合。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌剂选自下组：化疗或生长抑制剂，靶向治疗剂，表达嵌合抗原受体的T细胞，抗体或其抗原结合片段，抗体-药物缀合物，血管发生抑制剂，抗瘤剂，癌症疫苗，佐剂，及其组合。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述化疗或生长抑制剂选自下组：烷化剂，蒽环类抗生素，抗激素剂，芳香酶抑制剂，抗雄激素，蛋白质激酶抑制剂，脂质激酶抑制剂，反义寡核苷酸，核酶，抗代谢物，拓扑异构酶抑制剂，细胞毒剂或抗肿瘤抗生素，蛋白酶体抑制剂，抗微管剂，EGFR拮抗剂，类视黄醇，酪氨酸激酶抑制剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，及其组合。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述靶向治疗剂选自下组：B-raf抑制剂，MEK抑制剂，K-ras抑制剂，c-Met抑制剂，Alk抑制剂，磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，Akt抑制剂，mTOR抑制剂，双重磷脂酰肌醇3-激酶/mTOR抑制剂，及其组合。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述表达嵌合抗原受体的T细胞包含显性-负TGFβ受体。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段选自下组：alemtuzumab，bevacizumab，cetuximab，panitumumab，rituximab，pertuzumab，trastuzumab，tositumomab，apolizumab，aselizumab，atlizumab，bapineuzumab，cedelizumab，certolizumab pegol，cidfusituzumab，cidtuzumab，clivatuzumab，daclizumab，eculizumab，efalizumab，epratuzumab，erlizumab，felvizumab，fontolizumab，labetuzumab，lintuzumab，matuzumab，mepolizumab，motavizumab，motovizumab，natalizumab，nimotuzumab，nolovizumab，numavizumab，ocrelizumab，omalizumab，palivizumab，pascolizumab，pecfusituzumab，pertuzumab，pexelizumab，ralivizumab，ranibizumab，reslivizumab，reslizumab，resyvizumab，ruplizumab，sibrotuzumab，siplizumab，sontuzumab，tacatuzumab tetraxetan，tadocizumab，talizumab，tefibazumab，tocilizumab，toralizumab，tucotuzumab celmoleukin，tucusituzumab，umavizumab，urtoxazumab，ustekinumab，visilizumab，抗IL-12，和抗IL-17。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合选自下组的靶物：CD52，VEGF-A，EGFR，CD20，HER2，HLA-DRB，CD62L，IL-6R，淀粉样蛋白β，CD44，CanAg，CD4，TNFα，IL-2，CD25，补体C5，CD11a，CD22，CD18，呼吸道合胞病毒F，干扰素γ，CD33，CEACAM5，IL-5，整联蛋白α4，IgE，IL-4，IL-5，CD154，FAP，CD2，MUC-1，AFP，整联蛋白αIIbβ3，ClfA，IL6R，CD40L，EpCAM，志贺样毒素II，IL-12，IL-23，IL-17，和CD3。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗体-药物缀合物包含选自下组的药物：mertansine，单甲基奥瑞司他汀E，加利车霉素，埃斯波霉素，和放射性同位素螯合剂。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述血管发生抑制剂选自下组：VEGF拮抗剂和血管生成素2拮抗剂。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗瘤剂选自下组：靶向CSF-1R的药剂，干扰素，GM-CSF，IL-2，IL-12，和靶向CD20的抗体。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述癌症疫苗选自下组：肽癌症疫苗，个性化肽疫苗，多价长肽疫苗，多重肽疫苗，肽鸡尾酒疫苗，杂合肽疫苗，和肽脉冲树突细胞疫苗。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述抗癌剂选自下组：TLR激动剂，肿瘤坏死因子α，IL-1，HMGB1，IL-10拮抗剂，IL-4拮抗剂，IL-13拮抗剂，靶向CX3CL1的治疗，靶向CXCL9的治疗，靶向CXCL10的治疗，靶向CCL5的治疗，LFA-1激动剂，ICAM1激动剂，和选择蛋白激动剂。在可以与任何前述实施方案组合的某些实施方案中，所述一种或多种抗癌剂选自下组：TLR激动剂，肿瘤坏死因子α，IL-1，HMGB1，IL-10拮抗剂，IL-4拮抗剂，IL-13拮抗剂，靶向CX3CL1的治疗，靶向CXCL9的治疗，靶向CXCL10的治疗，靶向CCL5的治疗，LFA-1激动剂，ICAM1激动剂，选择蛋白激动剂，及其组合。
发明详述
I.通用技术
本文中描述或提及的技术和规程是本领域技术人员一般充分了解且通常采用的，其使用常规方法，诸如例如广泛利用的方法进行，该方法记载于Sambrook等,MolecularCloning:ALaboratory Manual 3d edition(2001)Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,N.Y.；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等编,(2003))；丛刊Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.):PCR2:A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames和G.R.Taylor编,(1995)),Harlow和Lane编(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,and Animal Cell Culture(R.I.Freshney编,(1987))；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait编,1984)；Methods inMolecular Biology,Humana Press；Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis编,1998)Academic Press；Animal Cell Culture(R.I.Freshney)编,1987)；Introductionto Cell and Tissue Culture(J.P.Mather和P.E.Roberts,1998)Plenum Press；Cell andTissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,和D.G.Newell编,1993-8)J.Wiley and Sons；Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir和C.C.Blackwell编)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos编,1987)；PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis等编,1994)；CurrentProtocols in Immunology(J.E.Coligan等编,1991)；Short Protocols in MolecularBiology(Wiley和Sons,1999)；Immunobiology(C.A.Janeway和P.Travers,1997)；Antibodies(P.Finch,1997)；Antibodies:A Practical Approach(D.Catty.编,IRLPress,1988-1989)；Monoclonal Antibodies:A Practical Approach(P.Shepherd和C.Dean编,Oxford University Press,2000)；Using Antibodies:A Laboratory Manual(E.Harlow和D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999)；The Antibodies(M.Zanetti和J.D.Capra编,Harwood Academic Publishers,1995)；及Cancer:Principlesand Practice of Oncology(V.T.DeVita等编,J.B.Lippincott Company,1993)。
II.定义
术语“拮抗剂”以最广义使用，包括部分或完全阻断，抑制，或中和本文中所公开的天然多肽的生物学活性的任何分子。类似的，术语“激动剂”以最广义使用，包括模拟本文中所公开的天然多肽的生物学活性的任何分子。合适的激动剂或拮抗剂分子明确包括激动性或拮抗性抗体或抗体片段，天然多肽的片段或氨基酸序列变体，肽，反义寡核苷酸，有机小分子等。用于鉴定多肽的激动剂或拮抗剂的方法可包括使多肽接触候选激动剂或拮抗剂分子并测量通常与所述多肽有关的一种或多种生物学活性的可检测变化。
术语“适体”指能够结合靶分子(诸如多肽)的核酸分子。例如，本发明的适体能特异性结合TIGIT多肽，或调控TIGIT表达的信号传导途径中的分子。适体的生成和治疗用途是本领域已完善建立的。参见例如美国专利No.5,475,096，及(Eyetech,NewYork)用于治疗年龄相关黄斑变性的治疗功效。
术语“TIGIT”拮抗剂和“TIGIT活性或TIGIT表达的拮抗剂”可互换使用，指通过降低TIGIT编码核酸的转录或翻译，或通过抑制或阻断TIGIT多肽活性，或二者来干扰TIGIT正常发挥功能的化合物。TIGIT拮抗剂的例子包括但不限于反义多核苷酸，干扰性RNA，催化性RNA，RNA-DNA嵌合物，TIGIT特异性适体，抗TIGIT抗体，抗TIGIT抗体的TIGIT结合片段，TIGIT结合小分子，TIGIT结合肽，和其它特异性结合TIGIT的多肽(包括但不限于一种或多种TIGIT配体的TIGIT结合片段，任选融合至一个或多个别的结构域)，使得TIGIT拮抗剂与TIGIT之间的相互作用导致TIGIT活性或表达降低或停止。本领域普通技术人员会理解，在有些情况中，TIGIT拮抗剂可拮抗一种TIGIT活性但不影响另一种TIGIT活性。例如，供本文中某些方法中使用的想要的TIGIT拮抗剂是响应例如PVR相互作用，PVRL3相互作用，或PVRL2相互作用之一而拮抗TIGIT活性但不影响或最低限度影响任何其它TIGIT相互作用的TIGIT拮抗剂。
术语“PVR拮抗剂”和“PVR活性或PVR表达的拮抗剂”可互换使用，指通过降低PVR编码核酸的转录或翻译，或通过抑制或阻断PVR多肽活性，或二者来干扰PVR正常发挥功能的化合物。PVR拮抗剂的例子包括但不限于反义多核苷酸，干扰性RNA，催化性RNA，RNA-DNA嵌合物，PVR特异性适体，抗PVR抗体，抗PVR抗体的PVR结合片段，PVR结合小分子，PVR结合肽，和其它特异性结合PVR的多肽(包括但不限于一种或多种PVR配体的PVR结合片段，任选融合至一个或多个别的结构域)，使得PVR拮抗剂与PVR之间的相互作用导致PVR活性或表达降低或停止。本领域普通技术人员会理解，在有些情况中，PVR拮抗剂可拮抗一种PVR活性但不影响另一种PVR活性，例如拮抗PVR和TIGIT之间相互作用但不拮抗PVR和除TIGIT以外的分子之间相互作用的PVR拮抗剂或拮抗响应TIGIT相互作用的PVR活性但不拮抗响应与除TIGIT以外的分子的相互作用的PVR活性的PVR拮抗剂。
术语“功能障碍”在免疫功能障碍的背景中指降低的对抗原性刺激的免疫响应性的状态。该术语包括可以发生抗原识别，但是随后的免疫应答对于控制感染或肿瘤生长无效的耗竭和/或无反应性两者的共同要素。
如本文中使用的，术语“功能障碍”还包括对抗原识别的不感受或不响应，特别地，将抗原识别转化成下游T细胞效应器功能，诸如增殖，细胞因子生成(例如IL-2)和/或靶细胞杀伤的能力受损。
术语“无反应性”指源自经由T细胞受体投递的不完全或不充分信号(例如在缺乏ras活化的情况中胞内Ca+2增加)的对抗原刺激的无响应性状态。T细胞无反应性也可以在缺乏共刺激的情况中在用抗原刺激后发生，生成即使在共刺激的背景中对抗原的随后活化变得不感受的细胞。无响应性状态经常可以被白介素-2的存在超越。无反应性T细胞不经历克隆扩充和/或获得效应器功能。
术语“耗竭”指作为源自在许多慢性感染和癌症期间发生的持续TCR信号传导的T细胞功能障碍状态的T细胞耗竭。它与无反应性的区别在于它不经由不完全或缺乏的信号传导，而是由于持续信号传导而发生。它以较差的效应器功能，持续的抑制性受体表达和与功能性效应或记忆T细胞的转录状态不同的转录状态限定。耗竭阻止感染和肿瘤的最佳控制。耗竭可以源自外在负调节途径(例如免疫调节细胞因子)及细胞固有负调节(共刺激)途径两者。
“增强T细胞功能”意指诱导，引起或刺激T细胞具有持续或放大的生物学功能，或者恢复或再活化耗竭的或无活性的T细胞。增强T细胞功能的例子包括：相对于干预前的此类水平，升高的来自CD8+T细胞的γ-干扰素分泌，升高的增殖，升高的抗原响应性(例如病毒，病原体，或肿瘤清除)。在一个实施方案中，增强的水平是至少50％，或者60％，70％，80％，90％，100％，120％，150％，200％。测量此增强的方式是本领域普通技术人员已知的。
“T细胞功能障碍性病症”是以降低的对抗原性刺激(例如针对表达免疫原的肿瘤)的响应性为特征的T细胞病症或状况。在一些实施方案中，T细胞功能障碍性病症是如下的病症，其中T细胞是无反应性的或者具有降低的分泌细胞因子，增殖，或者执行细胞裂解活性的能力。在一个具体的方面，降低的响应性导致对表达免疫原的肿瘤的无效控制。以T细胞功能障碍为特征的T细胞功能障碍性病症的例子包括肿瘤免疫和癌症。
“肿瘤免疫”指肿瘤逃避免疫识别和清除的过程。如此，作为治疗概念，肿瘤免疫在此类逃避减弱时得到“治疗”，并且肿瘤被免疫系统识别并攻击。肿瘤识别的例子包括肿瘤结合，肿瘤收缩和肿瘤清除。
“免疫原性”指特定物质引发免疫应答的能力。肿瘤是免疫原性的，并且增强肿瘤免疫原性有助于通过免疫应答清除肿瘤细胞。增强肿瘤免疫原性的例子包括但不限于用TIGIT抑制剂(例如抗TIGIT抗体)处理。
“持续应答”指在停止处理后对降低肿瘤生长的持续影响。例如，与施用阶段开始时的大小相比，肿瘤大小可以保持为相同或更小。在一些实施方案中，持续应答具有与处理持续时间至少相同的持续时间，处理持续时间的至少1.5倍，2.0倍，2.5倍，或3.0倍长度。
术语“抗体”包括单克隆抗体(包括具有免疫球蛋白Fc区的全长抗体)，具有多表位特异性的抗体组合物，多特异性抗体(例如双特异性抗体)，双抗体，和单链分子，及抗体片段(例如Fab，F(ab’)2，和Fv)。术语“免疫球蛋白”(Ig)在本文中与“抗体”可互换使用。
基本的4链抗体单元是由两条相同的轻链(L)和两条相同的重链(H)构成的异四聚体糖蛋白。IgM抗体由5个基本的异四聚体单元及称作J链的另外多肽组成，而且包含10个抗原结合位点，而IgA抗体包含与J链组合的2-5个能聚合而形成多价装配物的基本4链单元。在IgG的情况中，4链单元通常是约150,000道尔顿。每条轻链通过一个共价二硫键与重链相连，而两条重链通过一个或多个二硫键彼此相连，二硫键的数目取决于重链的同种型。每条重链和轻链还具有间隔规律的链内二硫桥。每条重链在N-末端具有一个可变域(VH)，接着是三个(对于α和γ链)或四个(对于μ和ε同种型)恒定域(CH)。每条轻链在N-末端具有一个可变域(VL)，接着是其另一端的一个恒定域(CL)。VL与VH排列在一起，而CL与重链第一恒定域(CH1)排列在一起。认为特定的氨基酸残基在轻链和重链可变域之间形成界面。一个VH和一个VL一起配对而形成一个抗原结合位点。关于不同类别抗体的结构和性质，参见例如Basicand Clinical Immunology,第8版,Daniel P.Sties,Abba I.Terr和Tristram G.Parsolw(编),Appleton&Lange,Norwalk,CT,1994,第71页和第6章。根据其恒定域氨基酸序列，来自任何脊椎动物物种的L链可归入两种截然不同类型中的一种，称作卡帕(κ)和拉姆达(λ)。根据其重链恒定域(CH)氨基酸序列，免疫球蛋白可归入不同的类别或同种型。有五类免疫球蛋白：IgA，IgD，IgE，IgG和IgM，分别具有称作α，δ，ε，γ和μ的重链。根据CH序列和功能的较小差异，γ和α类可进一步分为亚类，例如人类表达下列亚类：IgG1，IgG2A，IgG2B，IgG3，IgG4，IgA1和IgA2。
抗体的“可变区”或“可变域”指抗体重链或轻链的氨基末端结构域。重链可变域和轻链可变域分别可以称为“VH”和“VL”。这些结构域一般是抗体的最易变部分(相对于同一类的其它抗体而言)且包含抗原结合位点。
术语“可变的”指可变域中的某些区段在抗体间序列差异广泛的实情。V结构域介导抗原结合且限定特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，变异性并非均匀分布于可变域的整个跨度。而是，它集中于轻链和重链可变域二者中称作高变区(HVR)的三个区段。可变域中更加高度保守的部分称作框架区(FR)。天然重链和轻链的可变域各自包含四个FR区，它们大多采取β-折叠片构象，通过形成环状连接且在有些情况中形成β-折叠片结构一部分的三个HVR连接。每条链中的HVR通过FR区非常接近的保持在一起，并与另一条链的HVR一起促成抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat等,Sequences of Immunological Interest,第5版,National Institute of Health,Bethesda,MD.(1991))。恒定域不直接参与抗体与抗原的结合，但展现出多种效应器功能，诸如抗体在抗体依赖性细胞的细胞毒性中的参与。
术语“单克隆抗体”在用于本文时指从一群基本上同质的抗体获得的抗体，即构成群体的各个抗体相同，除了可能以极小量存在的可能的天然存在突变和/或翻译后修饰(例如异构化，酰胺化)外。单克隆抗体是高度特异性的，针对单一抗原性位点。与典型的包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物不同，每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。在它们的特异性以外，单克隆抗体的优势在于它们是由杂交瘤培养物合成的，未受到其它免疫球蛋白的污染。修饰语“单克隆”指示抗体从基本上同质的抗体群获得的特征，不应解释为要求通过任何特定方法来生成抗体。例如，有待依照本发明使用的单克隆抗体可通过多种技术来生成，包括例如杂交瘤法(例如Kohler和Milstein.,Nature,256:495-97(1975)；Hongo等,Hybridoma,14(3):253-260(1995),Harlow等,Antibodies:ALaboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988)；Hammerling等,in:Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681(Elsevier,N.Y.,1981))，重组DNA法(参见例如美国专利No.4,816,567)，噬菌体展示技术(参见例如Clackson等,Nature 352:624-628(1991)；Marks等,J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Sidhu等,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Nat.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004)；Lee等,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004))，及用于在具有部分或整个人免疫球蛋白基因座或编码人免疫球蛋白序列的基因的动物中生成人或人样抗体的技术(参见例如WO1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551(1993)；Jakobovits等,Nature 362:255-258(1993)；Bruggemann等,Year in Immunol.7:33(1993)；美国专利No.5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；5,661,016；Marks等,Bio/Technology 10:779-783(1992)；Lonberg等,Nature 368:856-859(1994)；Morrison,Nature 368:812-813(1994)；Fishwild等,Nature Biotechnol.14:845-851(1996)；Neuberger,Nature Biotechnol.14:826(1996)；Lonberg和Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995))。
术语“裸抗体(裸露的抗体)”指未缀合细胞毒性模块或放射性标记物的抗体。
术语“全长抗体”，“完整抗体”和“全抗体”可互换使用，指基本上完整形式的抗体，与抗体片段不同。具体而言，完整抗体包括那些具有重链和轻链(包括Fc区)的。恒定域可以是天然序列恒定域(例如人天然序列恒定域)或其氨基酸序列变体。在有些情况中，完整抗体可具有一项或多项效应器功能。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选完整抗体的抗原结合和/或可变区。抗体片段的例子包括Fab，Fab’，F(ab’)2和Fv片段；双抗体；线性抗体(参见美国专利5,641,870,实施例2；Zapata等,Protein Eng.8(10):1057-1062(1995))；单链抗体分子；及由抗体片段形成的多特异性抗体。用木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段，称作“Fab”片段，和一个残余“Fc”片段，其名称反映了它易于结晶的能力。Fab片段由完整L链及H链可变区域(VH)和重链第一恒定域(CH1)组成。每个Fab片段对于抗原结合是单价的，即它具有一个抗原结合位点。胃蛋白酶处理抗体产生一个较大F(ab’)2片段，它大体相当于两个通过二硫键相连的Fab片段，具有不同抗原结合活性且仍能够交联抗原。Fab’片段因在CH1结构域的羧基末端增加了少数残基而与Fab片段有所不同，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab’-SH是本文中对其中恒定域半胱氨酸残基携带游离硫醇基的Fab’的称谓。F(ab’)2抗体片段最初是作为成对Fab’片段生成的，在Fab’片段之间具有铰链半胱氨酸。还知道抗体片段的其它化学偶联。
Fc片段包含通过二硫键保持在一起的两条H链的羧基末端部分。抗体的效应器功能由Fc区中的序列来决定，该区域也受到在某些类型的细胞上找到的Fc受体(FcR)识别。
“Fv”是包含完整抗原识别和结合位点的最小抗体片段。此片段由紧密，非共价结合的一个重链可变区和一个轻链可变区的二聚体组成。从这两个结构域的折叠中生发出六个高变环(重链和轻链各3个环)，贡献出抗原结合的氨基酸残基并赋予抗体以抗原结合特异性。然而，即使是单个可变域(或只包含对抗原特异的三个HVR的半个Fv)也具有识别和结合抗原的能力，尽管亲和力低于完整结合位点。
“单链Fv”，也缩写成“sFv”或“scFv”，是包含连接成一条多肽链的VH和VL抗体结构域的抗体片段。优选的是，sFv多肽在VH与VL结构域之间进一步包含多肽接头，其使得sFv能够形成结合抗原的期望结构。关于sFv的综述参见Pluckthun，于《The Pharmacology ofMonoclonal Antibodies》，第113卷，Rosenburg和Moore编，Springer-Verlag，New York，第269-315页，1994。
本发明抗体的“功能性片段”包含完整抗体的一部分，一般包括完整抗体的抗原结合或可变区或抗体的保留或具有改良FcR结合能力的Fc区。抗体片段的例子包括线性抗体，单链抗体分子和自抗体片段形成的多特异性抗体。
术语“双抗体”指通过在VH和VL结构域之间使用短接头(约5-10个残基)构建sFv片段(见上一段)而制备的小型抗体片段，由于接头短，使得V结构域实行链间而非链内配对，由此导致二价片段，即具有两个抗原结合位点的片段。双特异性双抗体是两个“交叉”sFv片段的异二聚体，其中两种抗体的VH和VL结构域存在于不同多肽链上。双抗体更详细的描述于例如EP 404,097；WO 93/11161；Hollinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993)。
单克隆抗体在本文中明确包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的剩余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，以及此类抗体的片段，只要它们展现出期望的生物学活性(美国专利No.4,816,567；Morrison等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855(1984))。本文中感兴趣的嵌合抗体包括“灵长类化”抗体，其中抗体的抗原结合区衍生自通过用例如感兴趣抗原免疫短尾猴(macaque monkey)而生成的抗体。如本文中所使用的，“人源化抗体”是“嵌合抗体”的一个子集。
非人(例如鼠)抗体的“人源化”形式指最低限度包含衍生自非人免疫球蛋白的序列的嵌合抗体。在一个实施方案中，人源化抗体指人免疫球蛋白(受体抗体)中的HVR残基(下文限定)用具有期望特异性，亲和力和/或能力的非人物种(供体抗体)(诸如小鼠，大鼠，家兔或非人灵长类动物)的HVR残基替换的免疫球蛋白。在有些情况中，将人免疫球蛋白的框架(“FR”)残基用相应的非人残基替换。此外，人源化抗体可包含在受体抗体中或在供体抗体中没有找到的残基。进行这些修饰可以是为了进一步改进抗体的性能，诸如结合亲和力。一般而言，人源化抗体将包含至少一个，通常两个基本上整个如下的可变域，其中所有或基本上所有高变环对应于非人免疫球蛋白序列的高变环，且所有或基本上所有FR区是人免疫球蛋白序列的FR区，尽管FR区可包含一处或多处改进抗体性能(诸如结合亲和力，异构化，免疫原性等)的个别FR残基替代。FR中这些氨基酸替代的数目，H链中通常不超过6处，L链通常不超过3处。人源化抗体任选还将包含至少部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常是人免疫球蛋白的恒定区。更多细节参见例如Jones等,Nature321:522-525(1986)；Riechmann等,Nature 332:323-329(1988)；及Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。还可参见例如Vaswani和Hamilton,Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105-115(1998)；Harris,Biochem.Soc.Transactions 23:1035-1038(1995)；Hurle和Gross,Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994)；及美国专利No.6,982,321和7,087,409。
“人抗体”指拥有与由人生成的抗体的氨基酸序列对应的氨基酸序列和/或使用本文所公开的用于生成人抗体的任何技术生成的抗体。人抗体的这种定义明确排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。人抗体可使用本领域已知的多种技术来生成，包括噬菌体展示文库(Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.227:381(1991)；Marks等,J.Mol.Biol.222:581(1991))。还可用于制备人单克隆抗体的是以下文献中记载的方法：Cole等,MonoclonalAntibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)；Boerner等,J.Immunol.147(1):86-95(1991)。还可参见van Dijk和van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368-74(2001)。可通过给已经修饰以应答抗原性刺激而生成人抗体但其内源基因座已经失去能力的转基因动物例如经过免疫的异种小鼠(xenomice)施用抗原来制备人抗体(参见例如美国专利No.6,075,181和6,150,584，关于XENOMOUSETM技术)。还可参见例如Li等,Proc.Natl.Ascad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)，关于经人B-细胞杂交瘤技术生成的人抗体。
术语“高变区”，“HVR”或“HV”在用于本文时指抗体可变域中序列上高度可变和/或形成结构上定义的环的区域。通常，抗体包含六个HVR：三个在VH中(H1，H2，H3)，三个在VL中(L1，L2，L3)。在天然抗体中，H3和L3展示这六个HVR的最大多样性，而且认为特别是H3在赋予抗体以精密特异性中发挥独特作用。参见例如Xu等，Immunity 13:37-45(2000)；Johnson和Wu,于:Methods in Molecular Biology 248:1-25(Lo编,Human Press,Totowa,NJ,2003)。事实上，仅由重链组成的天然存在camelid抗体在缺乏轻链时是有功能的且稳定的。参见例如Hamers-Casterman等,Nature 363:446-448(1993)；Sheriff等,NatureStruct.Biol.3:733-736(1996)。
本文中使用且涵盖许多HVR的叙述。Kabat互补决定区(CDR)是以序列变异性为基础的，而且是最常用的(Kabat等,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))。Chothia改为指结构环的位置(Chothia和Lesk J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbM HVR代表Kabat HVR与Chothia结构环之间的折衷，而且得到OxfordMolecular的AbM抗体建模软件的使用。“接触”HVR是以对可获得的复合物晶体结构的分析为基础的。下文记录了这些HVR中每一个的残基。
HVR可包括如下“延伸的HVR”：VL中的24-36或24-34(L1)，46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3)及VH中的26-35(H1)，50-65或49-65(H2)和93-102，94-102，或95-102(H3)。对于这些定义中的每一个，可变域残基是依照Kabat等,见上文编号的。
表述“依照Kabat的可变域残基编号方式”或“依照Kabat的氨基酸位置编号方式”及其变体指Kabat等,见上文中用于抗体重链可变域或轻链可变域编辑的编号系统。使用此编号系统，实际的线性氨基酸序列可包含较少或另外的氨基酸，对应于可变域FR或HVR的缩短或插入。例如，重链可变域可包含H2残基52后的单一氨基酸插入(依照Kabat为残基52a)及重链FR残基82后的插入残基(例如依照Kabat为残基82a，82b和82c等)。给定抗体的Kabat残基编号方式可通过将抗体序列与“标准”Kabat编号序列对比同源区来确定。
“框架”或“FR”残基指可变域中除本文中所定义的HVR残基外的那些残基。
“人共有框架”或“受体人框架”指代表人免疫球蛋白VL或VH框架序列选集中最常见的氨基酸残基的框架。通常，人免疫球蛋白VL或VH序列选集来自可变域序列亚组。通常，序列亚组是如Kabat等,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991)中的亚组。例子包括对于VL，亚组可以是亚组κI，κII，κIII或κIV，如在Kabat等,见上文中的。另外，对于VH，亚组可以是亚组I，亚组II，或亚组III，如在Kabat等,见上文中的。或者，人共有框架可以自上述框架衍生，其中特定残基，诸如人框架残基通过比对供体框架序列与各种人框架序列的集合基于其与供体框架的同源性选择。自人免疫球蛋白框架“衍生”的受体人框架或人共有框架可以包含其相同的氨基酸序列，或者它可以含有先前存在的氨基酸序列变化。在一些实施方案中，先前存在的氨基酸变化的数目是10或更少，9或更少，8或更少，7或更少，6或更少，5或更少，4或更少，3或更少，或2或更少。
“VH亚组III共有框架”包含从Kabat等，见上文的可变重链亚组III中的氨基酸序列获得的共有序列。在一个实施方案中，VH亚组III共有框架氨基酸序列包含下列各序列中每一项的至少一部分或整个全部：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(HC-FR1)(SEQ ID NO:19)，WVRQAPGKGLEWV(HC-FR2)(SEQ ID NO:20)，RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(HC-FR3)(SEQ ID NO:21)，WGQGTLVTVSA(HC-FR4)(SEQ ID NO:22)。
“VLκ I共有框架”包含从Kabat等，见上文的可变轻链κ亚组I中的氨基酸序列获得的共有序列。在一个实施方案中，VL亚组I共有框架氨基酸序列包含下列各序列中每一项的至少一部分或整个：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(LC-FR1)(SEQ ID NO:23)，WYQQKPGKAPKLLIY(LC-FR2)(SEQ ID NO:24)，GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(LC-FR3)(SEQ ID NO:25)，FGQGTKVEIKR(LC-FR4)(SEQ ID NO:26)。
指定位置(例如Fc区的)处的“氨基酸修饰”指指定残基的替代或删除，或指定残基附近至少一个氨基酸残基的插入。指定残基“附近”的插入意味着其一个至两个残基内的插入。插入可以在指定残基的N端或C端。本文中优选的氨基酸修饰是替代。
“亲和力成熟的”抗体指在抗体的一个或多个HVR中具有一处或多处改变，导致该抗体对抗原的亲和力与没有这些改变的亲本抗体相比有所改进的抗体。在一个实施方案，亲和力成熟的抗体具有纳摩尔或甚至皮摩尔量级的对靶抗原的亲和力。亲和力成熟的抗体可通过本领域已知规程来生成。例如，Marks等,Bio/Technology 10:779-783(1992)记载了通过VH和VL结构域改组进行的亲和力成熟。以下文献记载了HVR和/或框架残基的随机诱变：例如，Barbas等,Proc.Nat.Acad.Sci.USA 91:3809-3813(1994)；Schier等,Gene 169:147-155(1995)；Yelton等,J.Immunol.155:1994-2004(1995)；Jackson等,J.Immunol.154(7):3310-9(1995)；Hawkins等,J.Mol.Biol.226:889-896(1992)。
如本文中使用的，术语“特异性结合”或“对…特异性的”指可测量且可再现的相互作用，诸如靶物和抗体之间的结合，其确定在存在分子(包括生物学分子)的异质群体的情况中靶物的存在。例如，特异性结合靶物(其可以是表位)的抗体是以比其结合其它靶物更大的亲和力，亲合力，更容易，和/或以更大的持续时间结合此靶物的抗体。在一个实施方案中，抗体结合无关靶物的程度小于抗体结合靶物的约10％，如例如通过放射性免疫测定法(RIA)测量的。在某些实施方案中，特异性结合靶物的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM，或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗体特异性结合蛋白质上在来自不同物种的蛋白质间保守的表位。在另一个实施方案中，特异性结合可以包括但不需要排他结合。
如本文中使用的，术语“免疫粘附素”指组合异源蛋白质(“粘附素”)的结合特异性与免疫球蛋白恒定域的效应器功能的抗体样分子。在结构上，免疫粘附素包含具有与抗体的抗原识别和结合位点不同的期望结合特异性的氨基酸序列(即，是“异源的”)和免疫球蛋白恒定域序列的融合物。免疫粘附素分子的粘附素部分通常是至少包含受体或配体的结合位点的连续氨基酸序列。免疫粘附素中的免疫球蛋白恒定域序列可以获自任何免疫球蛋白，诸如IgG-1，IgG-2(包括IgG2A和IgG2B)，IgG-3，或IgG-4亚型，IgA(包括IgA-1和IgA-2)，IgE，IgD或IgM。优选地，Ig融合物包含用本文中描述的多肽或抗体的域替换Ig分子内的至少一个可变区的取代。在一个特别优选的实施方案中，免疫球蛋白融合物包括IgG1分子的铰链，CH2和CH3，或铰链，CH1，CH2和CH3区。为了生成免疫球蛋白融合物，还可见1995年6月27日公告的美国专利No.5,428,130。Ig Fc和细胞表面受体ECD的免疫粘附素组合有时称作可溶性受体。
“融合蛋白”和“融合多肽”指具有两个共价连接在一起的部分的多肽，其中每个部分是具有不同特性的多肽。特性可以是生物学特性，诸如体外或体内活性。特性也可以是简单的化学或物理特性，诸如对靶分子的结合，反应的催化，等等。两个部分可以通过单一肽键直接连接，或者经由肽接头连接，但是为彼此以符合读码框的方式。
“阻断性”抗体或“拮抗剂”抗体是抑制或降低其结合的抗原的生物学活性的抗体。在一些实施方案中，阻断性抗体或拮抗剂抗体实质性或完全抑制抗原的表达或生物学活性。例如，本公开文本的抗TIGIT抗体或其抗原结合片段可抑制TIGIT表达，阻断TIGIT与PVR的相互作用，阻断TIGIT与PVRL2的相互作用，阻断TIGIT与PVRL3的相互作用，抑制和/或阻断由TIGIT结合PVR介导的细胞内信号传导，抑制和/或阻断由TIGIT结合PVRL2介导的细胞内信号传导，和/或抑制和/或阻断由TIGIT结合PVRL3介导的细胞内信号传导。
“激动剂”或活化性抗体是通过与其结合的抗原增强或启动信号传导的抗体。在一些实施方案中，激动剂抗体在不存在天然配体的情况中引起或激活信号传导。
术语“Fc区”在本文中用于定义免疫球蛋白重链的C端区，包括天然序列Fc区和变异Fc区。虽然免疫球蛋白重链Fc区的边界可以变化，但是人IgG重链Fc区通常定义为自其Cys226或Pro230位置的氨基酸残基至羧基末端的区段。Fc区的C-末端赖氨酸(残基447，依照EU编号系统)可以消除，例如在生产或纯化抗体的过程中，或者通过对编码抗体重链的核酸进行重组工程改造。因而，完整抗体的组合物可包括所有K447残基都被消除的抗体群，无一K447残基被消除的抗体群，或者混合了有和无K447残基的抗体的抗体群。对于在本发明的抗体中使用而言合适的天然序列Fc区包括人IgG1，IgG2(IgG2A，IgG2B)，IgG3和IgG4。
“Fc受体”或“FcR”描述结合抗体Fc区的受体。优选的FcR是天然序列人FcR。此外，优选的FcR是结合IgG抗体的FcR(γ受体)，包括FcγRI，FcγRII和FcγRIII亚类的受体，包括这些受体的等位变体和可变剪接形式。FcγRII受体包括FcγRIIA(“活化受体”)和FcγRIIB(“抑制受体”)，它们具有相似的氨基酸序列，区别主要在其胞质结构域中。活化受体FcγRIIA在其胞质结构域中包含免疫受体基于酪氨酸的活化基序(ITAM)。抑制受体FcγRIIB在其胞质结构域中包含免疫受体基于酪氨酸的抑制基序(ITIM)(参见M.Annu.Rev.Immunol.15:203-234(1997))。FcR的综述参见Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)；Capel等,Immunomethods 4:25-34(1994)；de Haas等,J.Lab.Clin.Med.126:330-41(1995)。术语“FcR”在本文中涵盖其它FcR，包括那些未来将会鉴定的。
术语“Fc受体”或“FcR”还包括新生儿受体，FcRn，它负责将母体IgG转移给胎儿(Guyer等,J.Immunol.117:587(1976)和Kim等,J.Immunol.24:249(1994))。测量对FcRn的结合的方法是已知的(参见例如Ghetie和Ward,Immunol Today 18(12):592-8(1997)；Ghetie等,Nature Biotechnology,15(7):637-40(1997)；Hinton等,J.Biol.Chem 279(8):6213-6(2004)；WO2004/92219(Hinton等))。可测定人FcRn高亲和力结合多肽与FcRn的体内结合和血清半衰期，例如在表达人FcRn的转基因小鼠或经转染的人细胞系中，或者在施用了具有变异Fc区的多肽的灵长类动物中。WO2004/42072(Presta)记载了对FcR的结合得到改良或消除的抗体变体。还可参见例如Shields等,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001)。
短语“实质性降低”或“实质性不同”在用于本文时表示两个数值(通常一个与某分子有关而另一个与参照/比较分子有关)之间足够高的差异程度，以致本领域技术人员将认为在用所述数值(例如Kd值)所测量的生物学特性背景内两个数值之间的差异具有统计学显著性。作为参照/比较分子该数值的函数，所述两个数值之间的差异例如大于约10％，大于约20％，大于约30％，大于约40％，和/或大于约50％。
短语“基本上相似”或“基本上相同”在用于本文时表示两个数值(例如，一个涉及本发明的抗体而另一个涉及参照/比较抗体)之间足够高的相似程度，以致本领域技术人员将认为在用所述数值(例如Kd值)所测量的生物学特性背景内两个数值之间的差异具有很小的或没有生物学和/或统计学显著性。作为参照/比较值的函数，所述两个数值之间的差异例如小于约50％，小于约40％，小于约30％，小于约20％，和/或小于约10％。
“载体”在用于本文时包括药剂学可接受的载体，赋形剂或稳定剂，它们在所采用的剂量和浓度对暴露于其的细胞或哺乳动物是无毒的。通常，生理学可接受的载体是pH缓冲水溶液。生理学可接受载体的例子包括缓冲剂，诸如磷酸盐，柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清清蛋白，明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，精氨酸或赖氨酸；单糖，二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖，甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖醇，诸如甘露醇或山梨醇；成盐反荷离子，诸如钠；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEENTM，聚乙二醇(PEG)和PLURONICSTM。
“包装插页”指通常包括在药物的商业包装中的说明书，它们包含有关涉及此类药物应用的适应征，用法，剂量，施用，禁忌症，与该包装产品联合的其它药物和/或警告等的信息。
如本文中使用的，“治疗”或“处理”指设计用于改变临床病理学(例如癌症或肿瘤免疫)过程期间所治疗个体或细胞的自然进程的临床干预。治疗的期望效果包括降低疾病进展速率，改善或减轻疾病状态，和消退或改善的预后。例如，若一种或多种与癌症有关的症状是减轻或消除的，包括但不限于对癌性细胞的降低增殖(或破坏)，减少源自疾病的症状，提高那些患有疾病的个体的生命质量，降低治疗疾病需要的其它药物的剂量，延迟疾病的进展，和/或延长个体存活，则个体得到成功“治疗”。
如本文中使用的，“延迟疾病的进展”意指推迟，阻碍，减缓，延迟，稳定，和/或延缓疾病(诸如癌症或肿瘤免疫)的形成。根据疾病史和/或治疗的个体，此延迟可以是不同时间长度的。如对于本领域技术人员明显的是，充分或显著的延迟实质上可以涵盖预防，因为个体不形成疾病。例如，可以延迟晚期阶段癌症，诸如转移的形成。
如本文中使用的，“降低或抑制癌症复发”意指降低或抑制肿瘤或癌症复发或肿瘤或癌症进展。如本文中公开的，癌症复发和/或癌症进展包括但不限于癌症转移。
如本文中使用的，“癌症”和“癌性”指或描述哺乳动物中特征通常为细胞生长不受调控的生理疾患。此定义中包括良性和恶性癌症以及休眠肿瘤或微转移。癌症的例子包括但不限于癌，淋巴瘤，母细胞瘤，肉瘤，和白血病。此类癌症的更具体例子包括鳞状细胞癌，肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌，肺的腺癌，和肺的鳞癌)，腹膜癌，肝细胞癌，胃的癌或胃癌(包括胃肠癌)，胰腺癌，成胶质细胞瘤，宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝瘤(hepatoma)，乳腺癌，结肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜癌或子宫癌，唾液腺癌，肾癌或肾的癌，肝癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝的癌，及各种类型的头和颈癌，以及B细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非何杰金氏淋巴瘤(NHL)，小淋巴细胞性(SL)NHL，中级/滤泡性NHL，中级弥漫性NHL，高级成免疫细胞性NHL，高级成淋巴细胞性NHL，高级小无核裂细胞性NHL，贮积病(bulky disease)NHL，套细胞淋巴瘤，AIDS相关淋巴瘤，和瓦尔登斯特伦氏(Waldenstrom)巨球蛋白血症)，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，毛细胞性白血病，慢性成髓细胞性白血病，和移植后淋巴增殖性病症(PTLD)，以及与瘢痣病(phakomatoses)，水肿(诸如与脑瘤有关的)和梅格斯氏(Meigs)综合征有关的异常血管增殖。
如本文中使用的，“转移”指癌自其原发部位传播至身体中的其它位置。癌细胞能脱离原发性肿瘤，渗透入淋巴和血管，经由血流而循环，和在身体中其它地方的正常组织中的远端病灶(转移)中生长。转移可以是当地的或远端的。转移是一个连续过程，视肿瘤细胞自原发性肿瘤脱落，经由血流而传播，并在远端部位停止而定。在新的部位，该细胞建立血供且能生长至形成危及生命的团块。肿瘤细胞内的刺激性和抑制性分子途径均调节这种行为，而且肿瘤细胞与远端部位中的宿主细胞之间的相互作用也是重要的。
“有效量”至少是实现特定病症的可测量改善或预防需要的最小浓度。本文中的有效量可以随诸如患者的疾病状态，年龄，性别，和重量，和抗体引发个体中期望的应答的能力等因素而变化。有效量也是治疗有益效果超过治疗的任何毒性或不利效果的量。为了预防性使用，有益或期望的结果包括如下的结果，诸如消除或降低风险，减轻严重性，或者延迟疾病的发作，包括疾病的生物化学，组织学和/或行为症状，其并发症和疾病形成期间呈现的中间病理学表型。为了治疗性使用，有益或期望的结果包括临床结果，诸如减少源自疾病的一种或多种症状，提高那些患有疾病的对象的生命质量，降低治疗疾病需要的其它药物的剂量，增强另一种药物的效果(诸如经由靶向)，延迟疾病的进展，和/或延长存活。在癌症或肿瘤的情况中，药物的有效量在减少癌细胞的数目；降低肿瘤大小；抑制(即在一定程度上减缓或者期望地停止)癌细胞浸润入外周器官中；抑制(即在一定程度上减缓且期望地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻一种或多种与病症有关的症状中可以具有效果。可以在一次或多次施用中施用有效量。出于本发明的目的，药物，化合物，或药物组合物的有效量是足以直接或间接实现预防或治疗性处理的量。如在临床背景中理解的，药物，化合物，或药物组合物的有效量可以与或不与另一种药物，化合物，或药物组合物一起实现。如此，可以在施用一种或多种治疗剂的背景中考虑“有效量”，并且若与一种或多种其它药剂一起，可以实现或者实现期望的结果，则可以认为单一药剂以有效量给予。
如本文中使用的，“与……联合”指在一种治疗形态外施用另一种治疗形态。因而，“与……联合”指在对个体施用一种治疗形态之前，期间，或者之后施用另一种治疗形态。术语“与……组合”在本文中可互换使用。
如本文中使用的，术语“个体”和“受试者”可互换使用且指哺乳动物，包括但不限于人或非人哺乳动物，诸如牛，马，犬，绵羊，或猫。优选地，个体或受试者指人。在本文中，患者也是个体或受试者。
如本文中使用的，“完全响应”或“CR”指所有靶损伤的消失；“部分响应”或“PR”指将基线SLD视为参照，靶损伤的最长直径和(SLD)的至少30％降低；且“稳定疾病”或“SD”指将治疗开始起的最小SLD视为参照，既没有足够的靶损伤收缩以符合PR，也没有足够的增加以符合PD。
如本文中使用的，“进行性疾病”或“PD”指将从治疗开始起记录的最小SLD视为参照，靶损伤的SLD的至少20％增加或一种或多种新损伤的存在。
如本文中使用的，“无进展存活”(PFS)指治疗期间和治疗后，所治疗疾病(例如癌症)不变坏的时间长度。无进展存活可以包括患者已经经历完全响应或部分响应的时间量，及患者已经经历稳定疾病的时间量。
如本文中使用的，“总体响应率”(ORR)指完全响应(CR)率和部分响应(PR)率的总和。
如本文中使用的，“总体存活”指组中在特定持续时间后有可能存活的个体的百分比。
术语“细胞增殖性病症”和“增殖性病症”指与一定程度的异常细胞增殖有关的病症。在一个实施方案中，细胞增殖性病症指癌症。在一个实施方案中，细胞增殖性病症是肿瘤。
“肿瘤”在用于本文时指所有赘生性(neoplastic)细胞生长和增殖，无论是恶性的还是良性的，及所有癌前(pre-cancerous)和癌性细胞和组织。术语“癌症”，“癌性”，“细胞增殖性病症”，“增殖性病症”和“肿瘤”在本文中提到时并不互相排斥。
“化疗剂”指可用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的非限制性实例包括烷化剂类(alkylating agents)，诸如塞替派(thiotepa)和环磷酰胺(cyclophosphamide)磺酸烷基酯类(alkyl sulfonates)，诸如白消安(busulfan)，英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类(aziridines)，诸如苯佐替派(benzodopa)，卡波醌(carboquone)，美妥替派(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)，三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)，三乙撑磷酰胺(trietylenephosphoramide)，三乙撑硫代磷酰胺(triethiylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamine)；番荔枝内酯类(acetogenin)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol)(屈大麻酚(dronabinol)，)；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙素类(colchicines)；白桦脂酸(betulinic acid)；喜树碱(camptothecin)(包括合成类似物托泊替康(topotecan)CPT-11(伊立替康(irinotecan)，)，乙酰喜树碱，东莨菪亭(scopoletin)和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素(bryostatin)；培美曲塞(pemetrexed)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)，卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；替尼泊苷(teniposide)；隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；TLK-286；CDP323，一种口服α-4整联蛋白抑制剂；sarcodictyin；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类(nitrogen mustards)，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)，萘氮芥(chlornaphazine)，胆磷酰胺(cholophosphamide)，雌莫司汀(estramustine)，异环磷酰胺(ifosfamide)，双氯乙基甲胺(mechlorethamine)，盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)，美法仑(melphalan)，新氮芥(novembichin)，苯芥胆甾醇(phenesterine)，泼尼莫司汀(prednimustine)，曲磷胺(trofosfamide)，尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝脲类(nitrosureas)，诸如卡莫司汀(carmustine)，氯脲菌素(chlorozotocin)，福莫司汀(fotemustine)，洛莫司汀(lomustine)，尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素类，诸如烯二炔类抗生素(enediyne)(如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ωI1(参见例如Nicolaou等,Angew,Chem.Intl.Ed.Engl.33:183-186(1994))；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团)，阿克拉霉素(aclacinomysin)，放线菌素(actinomycin)，氨茴霉素(anthramycin)，偶氮丝氨酸(azaserine)，博来霉素(bleomycin)，放线菌素C(cactinomycin)，carabicin，洋红霉素(carminomycin)，嗜癌霉素(carzinophilin)，色霉素(chromomycinis)，放线菌素D(dactinomycin)，柔红霉素(daunorubicin)，地托比星(detorubicin)，6-二氮-5-氧-L-正亮氨酸，多柔比星(doxorubicin)(包括吗啉代多柔比星，氰基吗啉代多柔比星，2-吡咯代多柔比星，多柔比星盐酸脂质体注射液(和脱氧多柔比星)，表柔比星(epirubicin)，依索比星(esorubicin)，伊达比星(idarubicin)，麻西罗霉素(marcellomycin)，丝裂霉素类(mitomycins)诸如丝裂霉素C，霉酚酸(mycophenolicacid)，诺拉霉素(nogalamycin)，橄榄霉素(olivomycin)，培洛霉素(peplomycin)，泊非霉素(potfiromycin)，嘌呤霉素(puromycin)，三铁阿霉素(quelamycin)，罗多比星(rodorubicin)，链黑菌素(streptonigrin)，链佐星(streptozocin)，杀结核菌素(tubercidin)，乌苯美司(ubenimex)，净司他丁(zinostatin)，佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物类，诸如甲氨蝶呤，吉西他滨(gemcitabine)替加氟(tegafur)卡培他滨(capecitabine)埃坡霉素(epothilone)；和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)，甲氨蝶呤，蝶酰三谷氨酸(pteropterin)，三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)，6-巯基嘌呤(mercaptopurine)，硫咪嘌呤(thiamiprine)，硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)，阿扎胞苷(azacitidine)，6-氮尿苷，卡莫氟(carmofur)，阿糖胞苷(cytarabine)，双脱氧尿苷(dideoxyuridine)，去氧氟尿苷(doxifluridine)，依诺他滨(enocitabine)，氟尿苷(floxuridine)，和imatinib(一种2-苯基氨基嘧啶衍生物)，以及其它c-Kit抑制剂；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)，米托坦(mitotane)，曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱类(maytansinoids)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼(ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofiran)；螺旋锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2′,2″-三氯三乙胺；单端孢菌素类(trichothecenes)(尤其是T-2毒素，疣孢菌素(verracurin)A，杆孢菌素(roridin)A和蛇行菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)( )；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；塞替派(thiotepa)；类紫杉醇(taxoids)，例如帕利他塞(paclitaxel)清蛋白改造的纳米颗粒剂型帕利他塞(ABRAXANETM)，和多西他塞(doxetaxel)苯丁酸氮芥(chloranbucil)；6-硫鸟嘌呤(thioguanine)；巯基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；铂类似物，诸如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)奥沙利铂(oxaliplatin)；亚叶酸(leucovovin)；长春瑞滨(vinorelbine)能灭瘤(novantrone)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；伊本膦酸盐(ibandronate)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，诸如视黄酸；任何上述物质的药学可接受盐，酸或衍生物；以及两种或更多种上述物质的组合，诸如CHOP(环磷酰胺，多柔比星，长春新碱和泼尼松龙联合疗法的缩写)和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)联合5-FU和亚叶酸的治疗方案的缩写)。
“化疗剂”还包括但不限于作用为调节，降低，阻断，或抑制可促进癌生长的激素效果的抗激素剂，且常常是系统或全身治疗的形式。它们自身可以是激素。非限制性实例包括抗雌激素类和选择性雌激素受体调节剂类(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括他莫昔芬)，雷洛昔芬(raloxifene)屈洛昔芬(droloxifene)，4-羟基他莫昔芬，曲沃昔芬(trioxifene)，那洛昔芬(keoxifene)，LY117018，奥那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)抗孕酮类；雌激素受体下调剂类(ERD)；雌激素受体拮抗剂，诸如氟维司群(fulvestrant)功能为抑制或关闭卵巢的药剂，例如促黄体生成激素释放激素(LHRH)激动剂，诸如醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)(和)，醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)，醋酸布舍瑞林(buserelin acetate)和曲普瑞林(tripterelin)；抗雄激素类，诸如氟他米特(flutamide)，尼鲁米特(nilutamide)和比卡米特(bicalutamide)；及抑制在肾上腺中调节雌激素生成的芳香酶的芳香酶抑制剂，诸如例如4(5)-咪唑，氨鲁米特(aminoglutethimide)，醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)依西美坦(exemestane)福美坦(formestanie)，法倔唑(fadrozole)，伏罗唑(vorozole)来曲唑(letrozole)和阿那曲唑(anastrozole)另外，化疗剂的这种定义包括二膦酸盐类(bisphosphonates)，诸如氯膦酸盐(clodronate)(例如或)，依替膦酸钠(etidronate)NE-58095，唑来膦酸/唑来膦酸盐(zoledronicacid/zoledronate)阿伦膦酸盐(alendronate)帕米膦酸盐(pamidronate)替鲁膦酸盐(tiludronate)或利塞膦酸盐(risedronate)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特别是抑制涉及异常(abherant)细胞增殖的信号途经中的基因表达的反义寡核苷酸，诸如例如PKC-α，Raf，H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如疫苗和基因疗法疫苗，例如疫苗，疫苗和疫苗；拓扑异构酶1抑制剂(例如)；抗雌激素，诸如氟维司群(fulvestrant)；Kit抑制剂，诸如伊马替尼(imatinib)或EXEL-0862(一种酪氨酸激酶抑制剂)；EGFR抑制剂，诸如厄洛替尼(erlotinib)或西妥昔单抗(cetuximab)；抗VEGF抑制剂，诸如贝伐单抗(bevacizumab)；arinotecan；rmRH(例如)；拉帕替尼(lapatinib)和二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)(一种ErbB-2和EGFR双重酪氨酸激酶小分子抑制剂，也称作GW572016)；17AAG(格尔德霉素(geldanamycin)衍生物，其是热休克蛋白(Hsp)90毒物)；及任何上述物质的药学可接受盐，酸或衍生物。
“放射疗法”或“放疗”指使用定向伽马射线或贝塔射线来诱发对细胞的足够损伤，以限制细胞正常发挥功能的能力或全然破坏细胞。应当领会，本领域知道许多方式来确定治疗的剂量和持续时间。典型的治疗作为一次施用来给予，而典型的剂量范围为每天10-200个单位(戈瑞(Gray))。
如本文中使用的，术语“细胞因子”一般指由一种细胞群体释放的，作为细胞间介质对另一细胞起作用或者对生成该蛋白质的细胞具有自分泌影响的蛋白质。此类细胞因子的例子包括淋巴因子，单核因子；白介素(“IL”)，诸如IL-1，IL-1α，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-10，IL-11，IL-12，IL-13，IL-15，IL-17A-F，IL-18至IL-29(诸如IL-23)，IL-31，包括rIL-2；肿瘤坏死因子，诸如TNF-α或TNF-β，TGF-β1-3；和其它多肽因子，包括白血病抑制因子(“LIF”)，睫状节神经细胞营养因子(“CNTF”)，CNTF样细胞因子(“CLC”)，心肌营养蛋白(“CT”)，和kit配体(“KL”)。
如本文中使用的，术语“趋化因子”指具有选择性诱导白细胞的趋化性和活化的能力的可溶性因子(例如细胞因子)。它们还触发血管发生，炎症，伤口愈合，和肿瘤发生的过程。趋化因子例子包括IL-8，即鼠角质形成细胞化学引诱物(KC)的人同系物。
如本文中使用的，短语“药学可接受盐”指本发明化合物的药学可接受的有机或无机盐。例示性的盐包括但不限于硫酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，草酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，硝酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，油酸盐，丹宁酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，葡糖醛酸盐，糖酸盐，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲基磺酸盐(甲磺酸盐)，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1,1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸))盐，碱金属(例如钠和钾)盐，碱土金属(例如镁)盐，和铵盐。药学可接受盐可能牵涉包含另一种分子，诸如乙酸盐离子，琥珀酸盐离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物电荷的任何有机或无机模块。另外，药学可接受盐可以在其结构中具有超过一种带电荷原子。在多种带电荷原子作为药学可接受盐的组成部分的情况中可以具有多种抗衡离子。因此，药学可接受盐可具有一种或多种带电荷原子和/或一种或多种抗衡离子。
如果本发明的化合物是碱，那么期望的药学可接受的盐可以通过本领域可得的任何合适方法来制备，例如用无机酸(诸如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，甲磺酸，磷酸等等)或用有机酸(诸如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸/延胡索酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水杨酸，吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)(诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)，α羟酸(诸如柠檬酸或酒石酸)，氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)，芳香酸(诸如苯甲酸或肉桂酸)，磺酸(诸如对甲苯磺酸或乙磺酸)，等等)处理游离碱。
如果本发明的化合物是酸，那么期望的药学可接受的盐可以通过任何合适方法来制备，例如用无机或有机碱(诸如胺(伯，仲或叔))，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等处理游离酸。合适的盐的例示性例子包括但不限于自氨基酸(诸如甘氨酸和精氨酸)，铵，伯/仲/叔胺，和环胺(诸如哌啶，吗啉和哌嗪)衍生的有机盐，和自钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂衍生的无机盐。
短语“药学可接受的”指明该物质或组合物必须是在化学和/或毒理学方面与构成配制剂的其它成分和/或用它治疗的哺乳动物相容的。
如本文及所附权利要求书中使用的，单数形式“一个”，“一种”，和“该/所述”包括复数提及物，除非上下文明确另有规定。
本文中提及“约”某个数值或参数包括(并描述)涉及所述数值或参数本身的变化。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。
应当理解，本文中描述的本发明的方面和变型包括由和/或基本上由方面和变型“组成”。
III.方法
在一个方面，本文中提供的是用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂和/或抗癌疗法。
在另一个方面，本文中提供的是用于在个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂和/或抗癌疗法。
在另一个方面，本文中提供的是用于在具有癌症的个体中治疗肿瘤免疫或延迟肿瘤免疫进展的方法，其包括对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂和/或抗癌疗法。
在另一个方面，本文中提供的是用于在具有癌症的个体中提高，增强或刺激免疫应答或功能的方法，其包括对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂和/或抗癌疗法。
在某些实施方案中，所述抗癌剂可以是一种或多种本公开文本的抗癌剂。例如，所述一种或多种抗癌剂可以是两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五种或更多种，六种或更多种，七种或更多种，八种或更多种，九种或更多种，或十种或更多种本公开文本的抗癌剂。要理解的是，所述一种或多种抗癌剂可以指来自本公开文本的相同组的抗癌剂的一种或多种抗癌剂(例如本公开文本的一种或多种化疗或生长抑制剂，一种或多种靶向治疗剂，一种或多种表达嵌合抗原受体的T细胞，一种或多种抗体或其抗原结合片段，一种或多种抗体-药物缀合物，一种或多种血管发生抑制剂，一种或多种抗瘤剂，一种或多种癌症疫苗，和一种或多种佐剂)。或者，所述一种或多种抗癌剂可以指如下的一种或多种抗癌剂，其中所述一种或多种抗癌剂中的每一种来自本公开文本的不同组的抗癌剂(例如化疗或生长抑制剂，靶向治疗剂，表达嵌合抗原受体的T细胞，抗体或其抗原结合片段，抗体-药物缀合物，血管发生抑制剂，抗瘤剂，癌症疫苗，和佐剂)。在某些实施方案中，所述抗癌疗法可以是一种或多种本公开文本的抗癌疗法。例如，所述一种或多种抗癌疗法可以是两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五种或更多种，六种或更多种，七种或更多种，八种或更多种，九种或更多种，或十种或更多种本公开文本的抗癌疗法。
本发明的方法可以在治疗期望增强的免疫原性(诸如提高肿瘤免疫原性以治疗癌症或T细胞功能障碍性病症)的状况中找到应用。通过这些方法，可以治疗多种癌症，或者可以延迟其进展。
在一些实施方案中，所述个体具有非小细胞肺癌。所述非小细胞肺癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有小细胞肺癌。所述小细胞肺癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有肾细胞癌。所述肾细胞癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有结直肠癌。所述结直肠癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有卵巢癌。所述卵巢癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有乳腺癌。所述乳腺癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有胰腺癌。所述胰腺癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有胃癌。所述胃癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有膀胱癌。所述膀胱癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有食道癌。所述食道癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有间皮瘤。所述间皮瘤可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有黑素瘤。所述黑素瘤可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有头和颈癌。所述头和颈癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有甲状腺癌。所述甲状腺癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有肉瘤。所述肉瘤可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有前列腺癌。所述前列腺癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有成胶质细胞瘤。所述成胶质细胞瘤可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有宫颈癌。所述宫颈癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有胸腺癌。所述胸腺癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有白血病。所述白血病可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有淋巴瘤。所述淋巴瘤可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有骨髓瘤。所述骨髓瘤可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有蕈样霉菌病。所述蕈样霉菌病可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有梅克尔(Merkel)细胞癌。所述梅克尔细胞癌可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体具有血液学恶性。所述血液学恶性可以处于早期阶段或处于晚期阶段。在一些实施方案中，所述个体为人。
在本公开文本的方法的一些实施方案中，所述癌症具有上升水平的T细胞浸润。如本文中使用的，癌症的T细胞浸润可以指癌症组织内或其它相关部位存在T细胞，诸如肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)。本领域已知，T细胞浸润可能与某些癌症中改善的临床结局有关(参见例如Zhang等,N.Engl.J.Med.348(3):203-213(2003))。
然而，T细胞耗尽也是癌症的一项主要免疫学特征，其中许多肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)表达高水平的抑制性共受体且缺乏生成效应器细胞因子的能力(Wherry,E.J.,Nature immunology 12:492-499(2011)；Rabinovich,G.A.等,Annual review of immunology 25:267-296(2007))。在本公开文本的方法的一些实施方案中，所述个体具有T细胞功能障碍性病症。在本公开文本的方法的一些实施方案中，所述T细胞功能障碍性病症特征在于T细胞无反应性或降低的分泌细胞因子，增殖或执行细胞溶解活性的能力。在本公开文本的方法的一些实施方案中，所述T细胞功能障碍性病症特征在于T细胞耗尽。在本公开文本的方法的一些实施方案中，所述T细胞为CD4+和CD8+T细胞。
在本公开文本的方法的一些实施方案中，所述个体中活化的CD4和/或CD8 T细胞特征在于γ-IFN+生成性CD4和/或CD8 T细胞和/或相对于施用所述组合之前增强的细胞溶解活性。可以通过本领域已知的任何手段来测量γ-IFN+，包括例如细胞内细胞因子染色(ICS)，其牵涉细胞固定，透化，和用针对γ-IFN的抗体染色。可以通过本领域已知的任何手段来测量细胞溶解活性，例如使用用混合效应和靶细胞进行的细胞杀伤测定法。
在本公开文本的方法的一些实施方案中，CD4和/或CD8 T细胞展现升高的选自下组的细胞因子的释放：IFN-γ，TNF-α和白介素。可以通过本领域已知的任何手段来测量细胞因子释放，例如使用Western印迹，ELISA，或免疫组织化学测定法检测含有CD4和/或CD8T细胞的样品中释放的细胞因子的存在。
在本公开文本的方法的一些实施方案中，所述CD4和/或CD8 T细胞为效应记忆T细胞。在本公开文本的方法的一些实施方案中，所述CD4和/或CD8效应记忆T细胞特征在于具有CD44高CD62L低的表达。可以通过本领域已知的任何手段来检测CD44高CD62L低的表达，例如通过制备组织(例如癌症组织)的单细胞悬浮液并使用针对CD44和CD62L的商品化抗体实施表面染色和流式细胞术。
降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂
本公开文本的某些方面涉及降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂。如本文中使用的，“TIGIT”可以指表征为具有Ig和ITIM域多肽的T细胞免疫受体或预测发挥具有Ig和ITIM域多肽的T细胞免疫受体的功能的任何多肽或其同系物。TIGIT多肽的一个非限制性例子是任何由NCBI基因ID No.201633所代表的人基因编码的多肽，诸如具有由NCBI Ref SeqNo.NP_776160描述的序列的多肽。TIGIT多肽及其生物学活性的别的描述可以见Yu等,Nat.Immunol.10:48-57(2009)，美国专利公开文本No.US20040121370，和美国专利公开文本No.US20130251720。
本文中提供的是用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂和/或抗癌疗法。本文中还提供的是用于在个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂和/或抗癌疗法。本文中还提供的是用于在具有癌症的个体中治疗肿瘤免疫或延迟肿瘤免疫进展的方法，其包括对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂和/或抗癌疗法。本文中还提供的是用于在具有癌症的个体中提高，增强或刺激免疫应答或功能的方法，其包括对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂和/或抗癌疗法。
在一些实施方案中，降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂包括TIGIT表达和/或活性的拮抗剂，PVR表达和/或活性的拮抗剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂，抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，及其组合。
在一些实施方案中，所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂包括小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述PVR表达和/或活性的拮抗剂包括小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂包括小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂包括小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂包括小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂包括小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂包括小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂包括小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
在一些实施方案中，所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为选自反义多核苷酸，干扰性RNA，催化性RNA，和RNA-DNA嵌合物的抑制性核酸。
在一些实施方案中，所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。
在本发明中有用的抗TIGIT抗体(包括含有此类抗体的组合物)，诸如那些记载于WO 2009/126688的抗TIGIT抗体可以与抗癌剂组合使用。
抗TIGIT抗体
本发明提供了抗TIGIT抗体。例示性的抗体包括多克隆的，单克隆的，人源化的，双特异性的，和异源缀合的抗体。本领域普通技术人员会理解，本发明还提供针对其它多肽的抗体(即抗PVR抗体)，而且本文中具体关于抗TIGIT抗体的创建，生成，变化，使用的方法或其它方面的任何描述也会适用于对其它非TIGIT多肽特异性的抗体。
多克隆抗体
抗TIGIT抗体可包括多克隆抗体。用于制备多克隆抗体的方法是本领域技术人员已知的。多克隆抗体可在哺乳动物中生成，例如通过一次或多次注射免疫剂和根据需要的佐剂。通常，免疫剂和/或佐剂将通过多次皮下或腹膜内注射而注射到哺乳动物中。免疫剂可包括TIGIT多肽或其融合蛋白。将免疫剂与已知在所免疫哺乳动物中有免疫原性的蛋白质缀合可能是有用的。此类免疫原性蛋白质的例子包括但不限于匙孔虫戚血蓝蛋白，血清清蛋白，牛甲状腺球蛋白和大豆胰蛋白酶抑制剂。可采用的佐剂的例子包括弗氏完全佐剂和MPL-TDM佐剂(单磷酰基脂质A，合成的海藻糖dicorynomycolate)。免疫方案可以由本领域技术人员无需过多实验做出选择。
单克隆抗体
或者，抗TIGIT抗体可以是单克隆抗体。单克隆抗体可使用杂交瘤法制备，诸如Kohler和Milstein,Nature 256：495(1975)所述。在杂交瘤法中，小鼠，仓鼠或其它适宜的宿主动物通常用免疫剂免疫以引发生成或能够生成将特异性结合免疫剂的抗体的淋巴细胞。或者，可以在体外免疫淋巴细胞。
免疫剂将通常包括TIGIT多肽或其融合蛋白。通常，或是使用外周血淋巴细胞(“PBL”)，若希望人起源的细胞，或是使用脾细胞或淋巴结细胞，若希望非人哺乳动物来源。然后，使用合适的融合剂，诸如聚乙二醇，将淋巴细胞与永生化细胞系融合以形成杂交瘤细胞(Goding,Monoclonal Antibodies：Principles and Practice,Academic Press(1986),pp.59-103)。永生化细胞系通常是转化的哺乳动物细胞，特别是啮齿类，牛和人起源的骨髓瘤细胞。通常，采用大鼠或小鼠骨髓瘤细胞系。杂交瘤细胞可在合适的培养基中培养，所述培养基优选含有抑制未融合的永生化细胞生长或存活的一种或多种物质。例如，如果亲本细胞缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT或HPRT)，那么用于杂交瘤的培养基通常将含有次黄嘌呤，氨基喋呤和胸苷(“HAT培养基”)，这些物质阻止HGPRT缺陷细胞生长。
优选的永生化细胞系是那些高效融合，支持选定的抗体生成性细胞稳定的高水平的表达抗体，并对诸如HAT培养基等培养基敏感的细胞系。更优选的永生化细胞系是鼠源骨髓瘤系，可从例如索尔克研究所细胞分配中心(Salk Institute Cell DistributionCenter,San Diege,California,USA)和美国典型培养物保藏中心(American TypeCulture Collection,Manassas,Virginia,USA)获得。用于生成人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤细胞系也已有描述(Kozbor,J.Immunol.133：3001(1984)；Brodeur等,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,Marcel Dekker,Inc.,New York(1987)pp.51-63)。
然后可对杂交瘤细胞在其中培养的培养基测定针对多肽的单克隆抗体的存在。优选的是，通过免疫沉淀或通过体外结合测定法，诸如放射免疫测定法(RIA)或酶联免疫吸附测定法(ELISA)，测定由杂交瘤细胞生成的单克隆抗体的结合特异性。此类技术和测定法是本领域已知的。单克隆抗体的结合亲和力可通过例如Munson和Pollard,Anal.Biochem.107：220(1980)的Scatchard分析来测定。
在鉴定得到期望的杂交瘤细胞后，该克隆可通过有限稀释流程进行亚克隆，并通过标准方法进行培养(Goding,见上文)。适于这一目的的培养基包括例如Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基或RPMI-1640培养基。或者，杂交瘤细胞可在哺乳动物中作为腹水进行体内培养。
可通过常规免疫球蛋白纯化流程，诸如例如蛋白A-Sepharose，羟磷灰石层析，凝胶电泳，透析或亲和层析，将亚克隆分泌的单克隆抗体与培养基或腹水分开或纯化。
单克隆抗体还可通过重组DNA技术来生成，诸如美国专利4,816,567中所述。编码本发明单克隆抗体的DNA易于使用常规流程分离和测序(例如使用能够特异性结合编码鼠源抗体重链和轻链的基因的寡核苷酸探针)。本发明的杂交瘤细胞是此类DNA的优选来源。一旦分离，可将DNA置于表达载体中，然后将该表达载体转染到不另外产生免疫球蛋白蛋白质的宿主细胞中，诸如猿猴COS细胞，中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或骨髓瘤细胞，以在重组宿主细胞中获得单克隆抗体的合成。还可以修饰DNA，例如通过替代，即用人重链和轻链恒定域的编码序列代替同源鼠源序列(美国专利4,816,567；Morrison等,见上文)，或者通过共价接合免疫球蛋白编码序列和非免疫球蛋白多肽的整个或部分编码序列。可用此类非免疫球蛋白多肽替代本发明抗体的恒定域，或者可用它替代本发明抗体的一个抗原结合位点的可变域以产生嵌合二价抗体。
抗体可以是单价抗体。用于制备单价抗体的方法是本领域众所周知的。例如，一种方法牵涉免疫球蛋白轻链和经修饰重链的重组表达。重链通常在Fc区中的任何点截短，从而防止重链交联。或者，相关半胱氨酸残基用另一种氨基酸残基替代或者删除，从而防止交联。
体外方法也适于制备单价抗体。消化抗体以生成其片段，特别是Fab片段，可使用本领域已知的常规技术来完成。
人抗体和人源化抗体
本发明的抗TIGIT抗体还可包括人源化抗体或人抗体。非人(例如鼠源)抗体的人源化形式指最低限度包含衍生自非人免疫球蛋白的序列的嵌合免疫球蛋白，免疫球蛋白链或其片段(诸如Fv，Fab，Fab′，F(ab′)2或抗体的其它抗原结合子序列)。人源化抗体包括人免疫球蛋白(受体抗体)中的互补决定区(CDR)残基用具有期望特异性，亲和力和能力的非人物种(供体抗体)诸如小鼠，大鼠或兔的CDR残基替换的抗体。在有些情况中，将人免疫球蛋白的Fv框架残基用相应的非人残基替换。人源化抗体还可包含在受体抗体和输入CDR或框架序列中都没有发现的残基。通常，人源化抗体将包含至少一个，通常两个基本上整个如下可变域，其中所有或基本上所有CDR区对应于非人免疫球蛋白的CDR，且所有或基本上所有FR区是人免疫球蛋白共有序列的FR。人源化抗体最佳还将包含至少部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常是人免疫球蛋白的恒定区(Jones等,Nature 321:522-525(1986)；Riechmann等,Nature 332:323-329(1988)；Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。
用于人源化非人抗体的方法是本领域众所周知的。通常，人源化抗体中引入了一个或多个来自非人来源的氨基酸残基。这些非人氨基酸残基常常称作“输入”残基，它们通常取自“输入”可变域。人源化可基本上遵循Winter及其同事的方法进行(Jones等,Nature321:522-525(1986)；Riechmann等,Nature 332:323-327(1988)；Verhoeyen等,Science239:1534-1536(1988))，即用啮齿类CDR或CDR序列替代人抗体的相应序列。因此，此类“人源化”抗体是嵌合抗体(美国专利4,816,567)，其中基本上少于整个人可变域用来自非人物种的相应序列替代。在实践中，人源化抗体通常是其中一些CDR残基和可能的一些FR残基用来自啮齿类抗体中类似位点的残基替代的人抗体。
还可使用本领域已知的多种技术生成人抗体，包括噬菌体展示库(Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.227：381(1991)；Marks等,J.Mol.Biol.222：581(1991))。Cole等人和Boerner等人的技术也可用于制备人单克隆抗体(Cole等,Monoclonal Antibodies andCancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)；Boerner等,J.Immunol.147(1)：86-95(1991))。类似的，人抗体可通过将人免疫球蛋白基因座导入内源免疫球蛋白基因已经部分或完全灭活的转基因动物，例如小鼠来生成。在攻击时，观察到人抗体生成，在所有方面与在人体中看到的非常相像，包括基因重排，装配和抗体全集。此方法记载于例如美国专利5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；5,661,016，及下列科学出版物：Marks等,Bio/Technology 10：779-783(1992)；Lonberg等,Nature 368：856-859(1994)；Morrison,Nature 368：812-13(1994)；Fishwild等,Nature Biotechnology 14：845-51(1996)；Neuberger,Nature Biotechnology 14：826(1996)；Lonberg和Huszar,Intern.Rev.Immunol.13：65-93(1995)。
抗体还可以如上所述使用已知的选择和/或诱变方法进行亲和力成熟。优选的亲和力成熟的抗体具有比用于制备该成熟抗体的起始抗体(通常是鼠的，人源化的或人的)高5倍，更优选10倍，甚至更优选20或30倍的亲和力。
双特异性抗体
双特异性抗体指对至少两种不同抗原具有结合特异性的单克隆，优选人或人源化抗体。在这种情况中，一种结合特异性是对TIGIT，另一种是对任何其它抗原，优选对细胞表面蛋白或者受体或受体亚基。
用于生成双特异性抗体的方法是本领域已知的。传统上，双特异性抗体的重组生成基于两对免疫球蛋白重链-轻链的共表达，其中两种重链具有不同的特异性(Millstein和Cuello,Nature 305：537-539(1983))。由于免疫球蛋白重链和轻链的随机分配，这些杂交瘤(四源杂交瘤(quadroma))生成十种不同抗体分子的潜在混合物，其中只有一种具有正确的双特异性结构。正确分子的纯化通常通过亲和层析步骤来完成。1993年5月13日公开的WO 93/08829及Traunecker等,EMBO J.10：3655-3659(1991)中披露了类似的流程。
可将具有期望结合特异性(抗体-抗原结合位点)的抗体可变域与免疫球蛋白恒定域序列融合。融合优选使用包含至少部分铰链，CH2和CH3区的免疫球蛋白重链恒定域。优选在至少一种融合物中存在包含轻链结合所必需的位点的第一重链恒定区(CH1)。将编码免疫球蛋白重链融合物及，如果需要，免疫球蛋白轻链的DNA插入分开的表达载体，并共转染到合适的宿主生物体中。关于生成双特异性抗体的更多详情参见例如Suresh等,Methodsin Enzymology 121：210(1986)。
根据WO 96/27011中描述的另一种方法，可改造一对抗体分子之间的界面，将从重组细胞培养物中回收的异二聚体的百分比最大化。优选的界面包含抗体恒定域的至少部分CH3区。在该方法中，将第一抗体分子界面的一个或多个小氨基酸侧链用较大侧链(例如酪氨酸或色氨酸)替换。通过用较小氨基酸侧链(例如丙氨酸或苏氨酸)替换大氨基酸侧链，在第二抗体分子的界面上产生针对大侧链的相同或相似大小的补偿性“空腔”。这提供了较之其它不想要的终产物诸如同二聚体提高异二聚体产量的机制。
双特异性抗体可制备成全长抗体或抗体片段(例如F(ab’)2双特异性抗体)。文献中描述了由抗体片段生成双特异性抗体的技术。例如，可使用化学连接来制备双特异性抗体。Brennan等,Science 229：81(1985)描述了通过蛋白水解切割完整抗体以生成F(ab′)2片段的流程。将这些片段在存在二硫醇络合剂亚砷酸钠以稳定邻近的二硫醇并防止分子间二硫键的形成的情况下还原。然后将产生的Fab’片段转变为硫代硝基苯甲酸酯(TNB)衍生物。然后将Fab′-TNB衍生物之一通过巯基乙胺的还原重新恢复成Fab′-硫醇，并与等摩尔量的另一种Fab′-TNB衍生物混合，以形成双特异性抗体。产生的双特异性抗体可用作酶的选择性固定化试剂。
Fab’片段可直接从大肠杆菌中回收，并化学偶联以形成双特异性抗体。Shalaby等,J.Exp.Med.175：217-225(1992)描述了生成完全人源化的双特异性抗体F(ab′)2分子。每个Fab′片段由大肠杆菌分开分泌，并在体外进行定向化学偶联以形成双特异性抗体。如此形成的双特异性抗体能够结合过表达ErbB2受体的细胞和正常人T细胞，以及触发人细胞毒性淋巴细胞针对人乳腺肿瘤靶的溶解活性。
还描述了从重组细胞培养物直接制备和分离双特异性抗体片段的多种技术。例如，已使用亮氨酸拉链生成双特异性抗体。Kostelny等,J.Immunol.148(5)：1547-1553(1992)。将来自Fos和Jun蛋白的亮氨酸拉链肽通过基因融合与两种不同抗体的Fab′部分连接。抗体同二聚体在铰链区还原而形成单体，然后重新氧化而形成抗体异二聚体。这种方法也可用于生成抗体同二聚体。由Hollinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448(1993)描述的“双抗体”技术提供了制备双特异性抗体片段的替代机制。该片段包含通过接头相连的重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，所述接头太短使得同一条链上的两个结构域之间不能配对。因此，迫使一个片段上的VH和VL结构域与另一个片段上的互补VL和VH结构域配对，由此形成两个抗原结合位点。还报道了通过使用单链Fv(sFv)二聚体制备双特异性抗体片段的另一种策略。参见Gruber等,J.Immunol.152：5368(1994)。
涵盖具有超过两个效价的抗体。作为一个非限制性例子，可制备三特异性抗体。参见例如Tutt等,J.Immunol.147：60(1991)。
例示性的双特异性抗体可结合本文中给定TIGIT多肽上的两种不同表位。或者，可以将抗TIGIT多肽臂与结合白细胞上触发分子诸如T细胞受体分子(例如CD3)或IgG的Fc受体(FcγR)诸如FcγRI(CD64)，FcγRII(CD32)和FcγRIII(CD16)的臂联合起来，从而将细胞防御机制聚焦于表达特定TIGIT多肽的细胞。双特异性抗体还可用于将细胞毒剂定位于表达特定TIGIT多肽的细胞。这些抗体拥有TIGIT结合臂及结合细胞毒剂或放射性核素螯合剂诸如EOTUBE，DPTA，DOTA或TETA的臂。另一种感兴趣的双特异性抗体结合TIGIT多肽，还结合组织因子(TF)。
异源缀合抗体
异源缀合抗体也在本发明的范围之内。异源缀合抗体由两种共价连接的抗体构成。此类抗体建议例如用于将免疫系统细胞靶向不想要的细胞(美国专利4,676,980)及用于治疗HIV感染(WO 91/00360；WO 92/200373；EP 03089)。设想了可在体外使用合成蛋白质化学的已知方法制备抗体，包括那些涉及交联剂的方法。例如，可使用二硫化物交换反应或通过形成硫醚键来构建免疫毒素。适于此目的的试剂的例子包括亚氨基硫醇酯/盐(iminothiolate)和4-巯基丁亚氨酸甲酯(methyl-4-mercaptobutyrimidate)及例如美国专利4,676,980中所公开的。
效应器功能工程改造
可能希望在效应器功能方面修饰本发明的抗体，从而增强例如抗体在治疗癌症中的效力。例如，可向Fc区中引入半胱氨酸残基，从而使得在该区中形成链间二硫键。如此生成的同二聚体抗体可具有改善的内在化能力和/或升高的补体介导的细胞杀伤和抗体依赖性细胞细胞毒性(ADCC)。参见Caron等,J.Exp.Med.176：1191-1195(1992)和Shopes,J.Immunol.148：2918-2922(1992)。具有增强的抗肿瘤活性的同二聚体抗体还可使用如Wolff等,Cancer Research 53：2560-2565(1993)中描述的异双功能交联剂来制备。或者，抗体可改造成具有双重Fc区，由此可具有增强的补体溶解和ADCC能力。参见Stevenson等,Anti-Cancer Drug Design 3：219-230(1989)。
在一些实施方案中，生成了抗TIGIT抗体，它们是仓鼠抗小鼠抗体。两种抗体，10A7和1F4，也特异性结合人TIGIT。使用标准技术测定了10A7抗体的轻和重链的氨基酸序列。此抗体的轻链序列为：DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCWYQQKPGQSPKLLIYYGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFC FGDGTKLEIKR(SEQID NO:13)，且此抗体的重链序列为：EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEAWVRQSPGKGLEWVRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCA RWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)，其中每条链的高变区(HVR)以粗体正文呈现。如此，10A7轻链的HVR1具有序列KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，10A7轻链的HVR2具有序列ASIRFT(SEQ ID NO:2)，且10A7轻链的HVR3具有序列QQGINNPLT(SEQ ID NO:3)。10A7重链的HVR1具有序列GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，10A7重链的HVR2具有序列FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ ID NO:5)，且10A7重链的HVR3具有序列RPLGHNTFDS(SEQ ID NO:6)。
测定了1F4抗体的轻和重链的氨基酸序列。此抗体的轻链序列为：DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISWYLHKPGQSPQLLIFGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYC FGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)，且此抗体的重链序列为：EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASWVKQSHGKNLEWIGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)，其中每条链的高变区(HVR)以粗体正文呈现。如此，1F4轻链的HVR1具有序列RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，1F4轻链的HVR2具有序列GISNRFS(SEQID NO:8)，且1F4轻链的HVR3具有序列LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)。1F4重链的HVR1具有序列GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，1F4重链的HVR2具有序列LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，且1F4重链的HVR3具有序列GLRGFYAMDY(SEQ ID NO:12)。
编码1F4轻链的核苷酸序列测定为GATGTTGTGTTGACTCAAACTCCACTCTCCCTGTCTGTCAGCTTTGGAGATCAAGTTTCTATCTCTTGCAGGTCTAGTCAGAGTCTTGTAAACAGTTATGGGAACACCTTTTTGTCTTGGTACCTGCACAAGCCTGGCCAGTCTCCACAGCTCCTCATCTTTGGGATTTCCAACAGATTTTCTGGGGTGCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGTTCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCACAATAAAGCCTGAGGACTTGGGAATGTATTACTGCTTACAAGGTACGCATCAGCCTCCCACGTTCGGTCCTGGGACCAAGCTGGAGGTGAAA(SEQ ID NO:17)，而编码1F4重链的核苷酸序列测定为GAGGTCCAGCTGCAACAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGAACTTCAATGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGTTACTCATTCACTGGCCATCTTATGAACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAACCTTGAGTGGATTGGACTTATTATTCCTTACAATGGTGGTACAAGCTATAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGACAAGTCATCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCTCAGTCTGACTTCTGATGACTCTGCAGTCTATTTCTGTTCAAGAGGCCTTAGGGGCTTCTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA(SEQ ID NO:18)。
在一些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含至少一种HVR，其包含选自下述氨基酸序列的氨基酸序列：KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，ASIRFT(SEQ IDNO:2)，QQGINNPLT(SEQ ID NO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ IDNO:5)，和RPLGHNTFDS(SEQ ID NO:6)或RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ IDNO:8)，LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQID NO:11)，和GLRGFYAMDY(SEQ ID NO:12)。
在一些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含抗体轻链，该抗体轻链包含DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含抗体重链，该抗体重链包含EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含抗体轻链和抗体重链，该抗体轻链包含DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列，该抗体重链包含EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段选自人源化抗体，嵌合抗体，双特异性抗体，异源缀合抗体，和免疫毒素。
在一些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含至少一种HVR，其与下述任一所示HVR至少90％相同：KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，ASIRFT(SEQ ID NO:2)，QQGINNPLT(SEQ ID NO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ IDNO:5)，和RPLGHNTFDS(SEQ ID NO:6)或RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ IDNO:8)，LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQID NO:11)，和GLRGFYAMDY(SEQ ID NO:12)。
在一些实施方案中，所述抗TIGIT抗体或其片段包含轻链和/或重链，该轻链和重链分别包含与DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列或与EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。
抗癌剂和抗癌疗法
本公开文本的某些方面涉及抗癌剂和抗癌疗法。不希望受理论束缚，认为，由于TIGIT的特性(参见例如美国专利公开文本No.US20040121370和美国专利公开文本No.US20130251720)，降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂可以增强抗癌剂和/或抗癌疗法的抗癌症效果，例如通过治疗癌症或延迟癌症进展；降低或抑制癌症复发或癌症进展；治疗肿瘤免疫或延迟肿瘤免疫进展；和/或在具有癌症的个体中提高，增强或刺激免疫应答或功能。正如本领域技术人员会认识到的，本文所述抗癌剂和抗癌疗法可以单独或联合使用。如本文中公开的，本公开文本的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂可以与本公开文本的抗癌剂一起，与本公开文本的抗癌疗法，或与本公开文本的抗癌剂和本公开文本的抗癌疗法一起施用。
在一些实施方案中，降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂可以与抗癌疗法联合施用。本公开文本的抗癌疗法可包括放射疗法，手术，化学疗法，基因疗法(例如基因疗法疫苗，诸如和)，DNA疗法，病毒疗法，RNA疗法，免疫疗法，骨髓移植，纳米疗法，单克隆抗体疗法，或其组合。所述抗癌疗法可以是辅助或新辅助疗法的形式。在一些实施方案中，所述抗癌疗法是施用副作用限制剂(例如旨在减少治疗的副作用的发生和/或减轻治疗的副作用的严重性的药剂，诸如抗恶心剂，等)。在一些实施方案中，所述抗癌疗法是放射疗法。在一些实施方案中，所述抗癌疗法是手术。在一些实施方案中，所述抗癌疗法可以是一种或多种本文所述化疗剂。任何这些疗法可以与本公开文本的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂联合施用。
在一些实施方案中，所述抗癌剂是化疗或生长抑制剂，靶向治疗剂，表达嵌合抗原受体的T细胞，抗体或其抗原结合片段，抗体-药物缀合物，血管发生抑制剂，抗瘤剂，癌症疫苗，佐剂，及其组合。
在一些实施方案中，所述抗癌剂是化疗或生长抑制剂。例如，化疗或生长抑制剂可以包括烷化剂，蒽环类抗生素，抗激素剂，芳香酶抑制剂，抗雄激素，蛋白质激酶抑制剂，脂质激酶抑制剂，反义寡核苷酸，核酶，抗代谢物，拓扑异构酶抑制剂，细胞毒剂或抗肿瘤抗生素，蛋白酶体抑制剂，抗微管剂，EGFR拮抗剂，类视黄醇，酪氨酸激酶抑制剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，及其组合。
化疗剂的例子可以包括厄洛替尼(erlotinib)(Genentech/OSIPharm.)，硼替佐米(bortezomib)(Millennium Pharm.)，双硫仑(disulfiram)，没食子酸表没食子儿茶精(epigallocatechin gallate)，salinosporamideA，carfilzomib，17-AAG(格尔德霉素(geldanamycin))，根赤壳菌素(radicicol)，乳酸脱氢酶A(LDH-A)，氟维司群(fulvestrant)(AstraZeneca)，舒尼替尼(sunitib)(Pfizer/Sugen)，来曲唑(letrozole)(Novartis)，甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(Novartis)，finasunate(Novartis)，奥沙利铂(oxaliplatin)(Sanofi)，5-FU(5-氟尿嘧啶)，甲酰四氢叶酸(leucovorin)，雷帕霉素(Rapamycin)(西罗莫司(Sirolimus)，Wyeth)，拉帕替尼(Lapatinib)(GSK572016，Glaxo SmithKline)，Lonafamib(SCH 66336)，索拉非尼(sorafenib)(Bayer Labs)，吉非替尼(gefitinib)(AstraZeneca)，AG1478，磺酸烷基酯类(alkylsulfonates)，诸如白消安(busulfan)，英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类(aziridines)，诸如苯佐替派(benzodopa)，卡波醌(carboquone)，美妥替派(meturedopa)，和乌瑞替派(uredopa)；乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)，三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)，三乙撑磷酰胺(triethylenephosphoramide)，三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylomelamine)；番荔枝内酯类(acetogenins)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括托泊替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)，卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；肾上腺皮质类固醇类(adrenocorticosteroids)，包括泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisolone)；醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate)；5α-还原酶，包括非那雄胺(finasteride)和度他雄胺(dutasteride)；vorinostat,romidepsin,panobinostat,丙戊酸(valproic acid),mocetinostat多拉司他汀(dolastatin)；阿地白介素(aldesleukin),滑石(talc)duocarmycin(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；海绵抑素(spongistatin)；抗生素类，诸如烯二炔类抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ω1I(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.1994,33:183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；二膦酸盐类(bisphosphonates)，诸如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团)，阿克拉霉素(aclacinomysins)，放线菌素(actinomycin)，氨茴霉素(authramycin)，偶氮丝氨酸(azaserine)，博来霉素(bleomycin)，放线菌素C(cactinomycin)，carabicin，洋红霉素(caminomycin)，嗜癌霉素(carzinophilin)，色霉素(chromomycinis)，放线菌素D(dactinomycin)，柔红霉素(daunorubicin)，地托比星(detorubicin)，6-二氮-5-氧-L-正亮氨酸，(多柔比星(doxorubicin))，吗啉代多柔比星，氰基吗啉代多柔比星，2-吡咯代多柔比星和脱氧多柔比星)，表柔比星(epirubicin)，依索比星(esorubicin)，伊达比星(idarubicin)，麻西罗霉素(marcellomycin)，丝裂霉素(mitomycin)诸如丝裂霉素C，霉酚酸(mycophenolic acid)，诺拉霉素(nogalamycin)，橄榄霉素(olivomycin)，培洛霉素(peplomycin)，泊非霉素(porfiromycin)，嘌呤霉素(puromycin)，三铁阿霉素(quelamycin)，罗多比星(rodorubicin)，链黑菌素(streptonigrin)，链佐星(streptozocin)，杀结核菌素(tubercidin)，乌苯美司(ubenimex)，净司他丁(zinostatin)，佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物类，诸如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(fluorouracil)(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)，甲氨蝶呤，蝶酰三谷氨酸(pteropterin)，三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)，6-巯基嘌呤(mercaptopurine)，硫咪嘌呤(thiamiprine)，硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)，阿扎胞苷(azacitidine)，6-氮尿苷，卡莫氟(carmofur)，阿糖胞苷(cytarabine)，双脱氧尿苷(dideoxyuridine)，去氧氟尿苷(doxifluridine)，依诺他滨(enocitabine)，氟尿苷(floxuridine)；雄激素类，诸如卡鲁睾酮(calusterone)，丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)，表硫雄醇(epitiostanol)，美雄烷(mepitiostane)，睾内酯(testolactone)；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)，米托坦(mitotane)，曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfomithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；epothilone；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱类(maytansinoids)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼(ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofuran)；螺旋锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2′,2″-三氯三乙胺；单端孢菌素类(trichothecenes)(尤其是T-2毒素，疣孢菌素(verracurin)A，杆孢菌素(roridin)A和蛇行菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；塞替派(thiotepa)；类紫杉醇(taxoids)，例如泰素(TAXOL)(帕利他塞(paclitaxel)；Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)，(无克列莫佛(Cremophor)的)，帕利他塞的清蛋白改造的纳米颗粒剂型(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)和泰索帝(多西他塞(docetaxel，doxetaxel)；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；(吉西他滨(gemcitabine))；6-硫鸟嘌呤(thioguanine)；巯基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；铂类似物，诸如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；(长春瑞滨(vinorelbine))；能灭瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine)伊本膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄酸(retinoids)，诸如视黄酸(retinoic acid)；及任何上述各项的药学可接受盐，酸或衍生物。
在一些实施方案中，化疗剂可以包括烷化剂类(alkylating agents)(包括单功能和双功能烷化剂)，诸如塞替派(thiotepa)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，氮芥类(nitrogen mustards)，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)，萘氮芥(chlomaphazine)，胆磷酰胺(chlorophosphamide)，雌莫司汀(estramustine)，异环磷酰胺(ifosfamide)，双氯乙基甲胺(mechlorethamine)，盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)，美法仑(melphalan)，新氮芥(novembichin)，苯芥胆甾醇(phenesterine)，泼尼莫司汀(prednimustine)，曲磷胺(trofosfamide)，尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝脲类(nitrosoureas)，诸如卡莫司汀(carmustine)，氯脲菌素(chlorozotocin)，福莫司汀(fotemustine)，洛莫司汀(lomustine)，尼莫司汀(nimustine)，和雷莫司汀(ranimnustine)；及任何上述各项的药学可接受盐，酸和衍生物。
在一些实施方案中，化疗剂可以包括蒽环类抗生素诸如柔红霉素(daunorubicin)，多柔比星(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，伊达比星(idarubicin)，米托蒽醌(mitoxantrone)，戊柔比星(valrubicin)，及任何上述各项的药学可接受盐，酸和衍生物。
在一些实施方案中，化疗剂可以包括抗雌激素类和选择性雌激素受体调控物类(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括柠檬酸他莫昔芬)，雷洛昔芬(raloxifene)，屈洛昔芬(droloxifene)，艾多昔芬(iodoxyfene)，4-羟基他莫昔芬，曲沃昔芬(trioxifene)，那洛昔芬(keoxifene)，LY117018，奥那司酮(onapristone)，和(柠檬酸托瑞米芬(toremifine citrate))；及任何上述各项的药学可接受盐，酸和衍生物。
在一些实施方案中，化疗剂可以包括抑制在肾上腺中调节雌激素生成的酶芳香酶的芳香酶抑制剂类，诸如例如4(5)-咪唑，氨鲁米特(aminoglutethimide)，(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))，(依西美坦(exemestane)；Pfizer)，福美坦(formestanie)，法倔唑(fadrozole)，(伏罗唑(vorozole))，(来曲唑(letrozole)；Novartis)，和(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；替莫唑胺(temozolomide)；及任何上述各项的药学可接受盐，酸和衍生物。
在一些实施方案中，化疗剂可以包括抗激素剂诸如抗雄激素类，诸如氟他米特(flutamide)，尼鲁米特(nilutamide)，比卡米特(bicalutamide)，亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)，曲普瑞林(tripterelin)，醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)，己烯雌酚(diethylstilbestrol)，倍美力(premarin)，氟甲睾酮(fluoxymesterone)，全反式视黄酸，芬维A胺(fenretinide)，以及曲沙他滨(troxacitabine)(一种1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；及任何上述各项的药学可接受盐，酸和衍生物。
在一些实施方案中，化疗剂可以包括蛋白质激酶抑制剂类，脂质激酶抑制剂类，或反义寡核苷酸，特别是那些抑制牵涉异常细胞增殖的信号传导途经中的基因表达的，诸如例如PKC-α，Ralf和H-Ras。
在一些实施方案中，化疗剂可以包括核酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如)和HER2表达抑制剂。
在一些实施方案中，化疗剂可以包括细胞毒剂或抗肿瘤抗生素，诸如放线菌素D(dactinomycin)，放线菌素(actinomycin)，博来霉素(bleomycins)，普卡霉素(plicamycin)，丝裂霉素(mitomycins)诸如丝裂霉素C，及任何上述各项的药学可接受盐，酸和衍生物。
在一些实施方案中，化疗剂可以包括蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米(bortezomib)(Millennium Pharm.)，epoxomicins，诸如carfilzomib(Onyx Pharm.)，marizomib(NPI-0052)，MLN2238，CEP-18770，oprozomib，及任何上述各项的药学可接受盐，酸和衍生物。
在一些实施方案中，化疗剂可以包括抗微管剂，诸如长春花生物碱类(vincaalkaloids)，包括长春新碱(vincristine)，长春碱(vinblastine)，长春地辛(vindesine)，和长春瑞滨(vinorelbine)；紫杉烷类(taxanes)，包括帕利他塞(paclitaxel)和多西他塞(docetaxel)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；及任何上述各项的药学可接受盐，酸和衍生物。
在一些实施方案中，化疗剂可以包括“EGFR拮抗剂”，其指结合EGFR或以其它方式直接与EGFR相互作用并阻止或降低其信号传导活性的化合物，其另外还称作“EGFR i.”。此类药剂的例子包括结合EGFR的抗体和小分子。结合EGFR的抗体的例子包括MAb 579(ATCCCRL HB8506)，MAb 455(ATCC CRL HB8507)，MAb 225(ATCC CRL 8508)，MAb 528(ATCC CRL8509)(参见美国专利No.4,943,533，Mendelsohn等人)及其变体，诸如嵌合化的225(C225或西妥昔单抗；)和重构的人225(H225)(参见WO96/40210，Imclone SystemsInc.)；IMC-11F8，一种完全人的EGFR靶向抗体(Imclone)；结合II型突变体EGFR的抗体(美国专利No.5,212,290)；结合EGFR的人源化和嵌合抗体，如美国专利No.5,891,996中所述；和结合EGFR的人抗体，诸如ABX-EGF或帕尼单抗(Panitumumab)(参见WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD 55900(Stragliotto et al.,Eur.J.Cancer 32A:636-640(1996))；EMD7200(matuzumab)，一种针对EGFR且与EGF和TGF-α二者竞争EGFR结合的人源化EGFR抗体(EMD/Merck)；人EGFR抗体，HuMax-EGFR(GenMab)；称作E1.1，E2.4，E2.5，E6.2，E6.4，E2.11，E6.3和E7.6.3且描述在US 6,235,883中的完全人抗体；MDX-447(Medarex Inc)；和mAb 806或人源化mAb 806(Johns et al.,J.Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))。抗EGFR抗体可与细胞毒剂缀合，由此产生免疫缀合物(参见例如EP 659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗剂包括小分子，诸如美国专利No.5,616,582，5,457,105，5,475,001，5,654,307，5,679,683，6,084,095，6,265,410，6,455,534，6,521,620，6,596,726，6,713,484，5,770,599，6,140,332，5,866,572，6,399,602，6,344,459，6,602,863，6,391,874，6,344,455，5,760,041，6,002,008，和5,747,498，以及PCT公开文本WO98/14451，WO98/50038，WO99/09016，和WO99/24037中描述的化合物。具体的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774，厄洛替尼(erlotinib)，Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805(CI1033，2-丙烯酰胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二氢氯化物，Pfizer Inc.)；ZD1839，吉非替尼(gefitinib)4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(Wyeth)；AG1478(Pfizer)；AG1571(SU 5271；Pfizer)；双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如拉帕替尼(lapatinib)(GSK572016或N-[3-氯4-[(3氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
在一些实施方案中，化疗剂可以包括酪氨酸激酶抑制剂，包括前一段中提到的EGFR靶向药物；小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如可从Takeda获得的TAK165；CP-724,714，一种口服ErbB2受体酪氨酸激酶选择性抑制剂(Pfizer和OSI)；优先结合EGFR但抑制HER2和EGFR过表达细胞二者的双重HER抑制剂，诸如EKB-569(可从Wyeth获得)；拉帕替尼(lapatinib)(GSK572016；可从Glaxo-SmithKline获得)，一种口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166(可从Novartis获得)；泛HER抑制剂，诸如卡奈替尼(canertinib)(CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制剂，诸如可从ISIS Pharmaceutica1s获得的，抑制Raf-1信号传导的反义药剂ISIS-5132；非HER靶向TK抑制剂，诸如甲磺酸伊马替尼(可从Glaxo SmithKline获得)；多靶向酪氨酸激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(sunitinib)(可从Pfizer获得)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787/ZK222584，可从Novartis/Schering AG获得)；MAPK胞外调控激酶I抑制剂CI-1040(可从Pharmacia获得)；喹唑啉类，诸如PD 153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，诸如CGP 59326，CGP 60261和CGP 62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类；姜黄素(二阿魏酰甲烷，4,5-双(4-氟苯胺基)-酞酰亚胺)；含有硝基噻吩模块的tyrphostine；PD-0183805(Warner-Lamber)；反义分子(例如那些与编码HER的核酸结合的反义分子)；喹喔啉类(美国专利No.5,804,396)；tryphostins(美国专利No.5,804,396)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；泛HER抑制剂，诸如CI-1033(Pfizer)；Affinitac(ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊马替尼PKI 166(Novartis)；GW2016(Glaxo SmithKline)；CI-1033(Pfizer)；EKB-569(Wyeth)；Semaxinib(Pfizer)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；INC-1C11(Imclone)，雷帕霉素(西罗莫司，)；或任何下列专利公开文本中描述的：美国专利No.5,804,396；WO1999/09016(American Cyanamid)；WO1998/43960(American Cyanamid)；WO1997/38983(Warner Lambert)；WO1999/06378(Warner Lambert)；WO1999/06396(WarnerLambert)；WO1996/30347(Pfizer,Inc)；WO1996/33978(Zeneca)；WO1996/3397(Zeneca)和WO1996/33980(Zeneca)。
在一些实施方案中，化疗剂可以包括类视黄醇，诸如视黄酸，及任何上述各项的药学可接受盐，酸和衍生物。
在一些实施方案中，化疗剂可以包括抗代谢物。抗代谢物的例子可以包括叶酸类似物和抗叶酸，诸如二甲叶酸(denopterin)，甲氨蝶呤(methotrexate)，蝶酰三谷氨酸(pteropterin)，三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)，6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)，硫咪嘌呤(thiamiprine)，硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)，安西他滨(ancitabine)，阿扎胞苷(azacitidine)，6-氮尿苷(6-azauridine)，卡莫氟(carmofur)，阿糖胞苷(cytarabine)，双脱氧尿苷(dideoxyuridine)，去氧氟尿苷(doxifluridine)，依诺他滨(enocitabine)，氟尿苷(floxuridine)；核苷类似物；和核苷酸类似物。
在一些实施方案中，化疗剂可以包括拓扑异构酶抑制剂。拓扑异构酶抑制剂的例子可以包括拓扑异构酶1抑制剂，诸如和rmRH；拓扑异构酶II抑制剂，诸如多柔比星(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，依托泊苷(etoposide)，和博来霉素(bleomycin)；和拓扑异构酶抑制剂RFS 2000。
在一些实施方案中，化疗剂可以包括组蛋白脱乙酰酶抑制剂，诸如vorinostat，romidepsin，belinostat，mocetinostat，丙戊酸，panobinostate，及任何上述各项的药学可接受盐，酸和衍生物。
化疗剂还包括氢化可的松(hydrocortisone)，醋酸氢化可的松(hydrocortisoneacetate)，醋酸可的松(cortisone acetate)，替可的松匹伐酯(tixocortol pivalate)，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，曲安西龙醇(triamcinolone alcohol)，莫米松(mometasone)，安西奈德(amcinonide)，布地奈德(budesonide)，地奈德(desonide)，fluocinonide，fluocinolone acetonide，倍他米松(betamethasone)，倍他米松磷酸钠(betamethasone sodium phosphate)，地塞米松(dexamethasone)，地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate)，氟可龙(fluocortolone)，氢化可的松-17-丁酸盐(hydrocortisone-17-butyrate)，氢化可的松-17-戊酸盐(hydrocortisone-17-valerate)，aclometasone dipropionate，戊酸倍他米松(betamethasone valerate)，二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)，泼尼卡酯(prednicarbate)，氯倍他松-17-丁酸盐(clobetasone-17-butyrate)，氯倍他松-17-丙酸盐(clobetasol-17-propionate)，己酸氟考龙(fluocortolone caproate)，特戊酸氟考龙(fluocortolone pivalate)和醋酸氟甲叉龙(fluprednidene acetate)；免疫选择性抗炎肽(ImSAID)，诸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)及其D-异构体形式(feG)(IMULAN BioTherapeutics,LLC)；抗风湿药物，诸如硫唑嘌呤(azathioprine)，环孢素(ciclosporin)(环孢霉素(cyclosporine)A)，D-青霉胺，金盐，羟氯喹，来氟米特(leflunomide)米诺环素(minocycline)，柳氮磺吡啶(sulfasalazine)，肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂，诸如依那西普(etanercept)(Enbrel)，英夫利昔单抗(infliximab)(Remicade)，阿达木单抗(adalimumab)(Humira)，certolizumabpegol(Cimzia)，golimumab(Simponi)，白介素-1(IL-1)阻断剂，诸如阿那白滞素(anakinra)(Kineret)，T细胞共刺激阻断剂，诸如abatacept(Orencia)，白介素-6(IL-6)阻断剂，诸如tocilizumab白介素-13(IL-13)阻断剂，诸如lebrikizumab；干扰素α(IFN)阻断剂，诸如Rontalizumab；β7-整联蛋白阻断剂，诸如rhuMAb Beta7；IgE途径阻断剂，诸如抗M1prime；分泌型同三聚LTa3和膜结合型异三聚LTa1/β2阻断剂，诸如抗淋巴毒素α(LTa)；放射性同位素，例如At211，I131，I125，Y90，Re186，Re188，Sm153，Bi212，P32，Pb212和Lu放射性同位素；混杂调查性药剂，诸如thioplatin，PS-341，丁酸苯酯，ET-18-OCH3，或法尼基转移酶抑制剂(L-739749，L-744832；多酚，诸如槲皮素(quercetin)，白藜芦醇(resveratrol)，piceatannol，没食子酸表没食子儿茶精(epigallocatechine gallate)，茶黄素(theaflavin)，黄烷醇(flavanol)，原花青素(procyanidins)，白桦脂酸(betulinicacid)及其衍生物；自噬抑制剂，诸如氯喹；δ-9-四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol)(屈大麻酚(dronabinol)，)；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙素类(colchicines)；白桦脂酸(betulinic acid)；乙酰喜树碱，东莨菪亭(scopolectin)，和9-氨基喜树碱)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；替加氟(tegafur)贝沙罗汀(bexarotene)二膦酸盐类(bisphosphonates)，诸如氯膦酸盐(clodronate)(例如或)，依替膦酸钠(etidronate)NE-58095，唑来膦酸/唑来膦酸盐(zoledronic acid/zoledronate)阿伦膦酸盐(alendronate)帕米膦酸盐(pamidronate)替鲁膦酸盐(tiludronate)或利塞膦酸盐(risedronate)和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如疫苗；哌立福辛(perifosine)，COX-2抑制剂(例如塞来考昔(celecoxib)或艾托考昔(etoricoxib))，蛋白体抑制剂(例如PS341)；CCI-779；tipifarnib(R11577)；orafenib，ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如oblimersen sodiumpixantrone；法尼基转移酶抑制剂，诸如lonafarnib(SCH 6636,SARASARTM)；及任何上述各项的药学可接受盐，酸或衍生物；以及两种或更多种上述各项的组合，诸如CHOP(环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，和泼尼松龙联合疗法的缩写)和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)联合5-FU和亚叶酸的治疗方案的缩写)。
化疗剂还可以包括具有止痛，退热和消炎效果的非类固醇消炎药。NSAID包括酶环氧合酶的非选择性抑制剂。NSAID的具体例子包括阿司匹林(aspirin)，丙酸衍生物诸如布洛芬(ibuprofen)，非诺洛芬(fenoprofen)，酮洛芬(ketoprofen)，氟比洛芬(flurbiprofen)，奥沙普秦(oxaprozin)和荼普生(naproxen)，乙酸衍生物诸如吲哚美辛(indomethacin)，舒林酸(sulindac)，依托度酸(etodolac)，双氯芬酸(diclofenac)，烯醇酸衍生物诸如吡罗昔康(piroxicam)，美洛昔康(meloxicam)，替诺昔康(tenoxicam)，屈恶昔康(droxicam)，氯诺昔康(lornoxicam)和伊索昔康(isoxicam)，灭酸衍生物诸如甲灭酸(mefenamic acid)，甲氯芬那酸(meclofenamic acid)，氟芬那酸(flufenamic acid)，托芬那酸(tolfenamic acid)，和COX-2抑制剂诸如塞来考昔(celecoxib)，依托考昔(etoricoxib)，罗美考昔(lumiracoxib)，帕瑞考昔(parecoxib)，罗非考昔(rofecoxib)，罗非昔布(rofecoxib)，和伐地考昔(valdecoxib)。NSAID可被指示用于诸如类风湿性关节炎，骨关节炎，炎性关节病，强直性脊柱炎，银屑病关节炎，莱特尔氏综合征，急性痛风，痛经，骨转移疼痛，头痛和偏头痛，手术后疼痛，由于炎症和组织损伤引起的轻至中度疼痛，发热，肠梗阻，和肾绞痛等疾患的症状缓解。
“生长抑制剂”在用于本文时指在体外或在体内抑制细胞生长的化合物或组合物。因此，本领域技术人员会领会，许多药剂(诸如上文所述那些中的许多)可归类为化疗剂和生长抑制剂二者。在一个实施方案中，生长抑制剂是阻止或降低表达抗体所结合的抗原的细胞增殖的生长抑制性抗体。在另一个实施方案中，生长抑制剂可以是显著降低处于S期的细胞百分比的药剂。生长抑制剂的例子可包括阻断细胞周期行进(处于S期以外的位置)的药剂，诸如诱导G1停滞和M期停滞的药剂。经典的M期阻断剂包括长春花生物碱类(vincaalkaloids)(长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastine))，紫杉烷类(taxanes)，和拓扑异构酶II抑制剂诸如多柔比星(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，依托泊苷(etoposide)和博来霉素(bleomycin)。那些阻滞G1的药剂也溢出进入S期停滞，例如DNA烷化剂类诸如他莫昔芬(tamoxifen)，泼尼松(prednisone)，达卡巴嗪(dacarbazine)，双氯乙基甲胺(mechlorethamine)，顺铂(cisplatin)，甲氨蝶呤(methotrexate)，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)和ara-C。更多信息可参见Mendelsohn和Israel编，《The Molecular Basisof Cancer》，第1章，题为“Cell cycle regulation,oncogenes,and antineoplasticdrugs”，Murakami等人，WB Saunders，Philadelphia，1995，例如第13页。紫杉烷类(帕利他赛(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel))是衍生自紫杉树的抗癌药。衍生自欧洲紫杉的多西他赛(Rhone-Poulenc Rorer)是帕利他赛(Bristol-MyersSquibb)的半合成类似物。帕利他赛和多西他赛促进由微管蛋白二聚体装配成微管并通过防止解聚使微管稳定，导致对细胞中有丝分裂的抑制。
在一些实施方案中，所述抗癌剂是靶向治疗剂。例如，靶向治疗剂可以包括B-raf抑制剂，MEK抑制剂，K-ras抑制剂，c-Met抑制剂，Alk抑制剂，磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，Akt抑制剂，mTOR抑制剂，双重磷脂酰肌醇3-激酶/mTOR抑制剂，及其组合。如本文中使用的，术语“抑制剂”以最广义使用，涵盖干扰其靶物的生物学活性的任何小分子，蛋白质，或其它大分子。
在一些实施方案中，靶向治疗剂可以包括B-Raf抑制剂，诸如vemurafenib(也称作)，dabrafenib(也称作)，和erlotinib(也称作)；MEK抑制剂，诸如MEK1(也称作MAP2K1)或MEK2(也称作MAP2K2)的抑制剂，cobimetinib(也称作GDC-0973或XL-518)，和trametinib(也称作)；K-Ras抑制剂；c-Met抑制剂，诸如onartuzumab(也称作MetMAb)；Alk抑制剂，诸如AF802(也称作CH5424802或alectinib)；磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，诸如idelalisib(也称作GS-1101或CAL-101)，BKM120，和perifosine(也称作KRX-0401)；Akt抑制剂，诸如GSK690693，MK2206，和GDC-0941；mTOR抑制剂，诸如sirolimus(也称作雷帕霉素)，temsirolimus(也称作CCI-779或)，everolimus(也称作RAD001)，ridaforolimus(也称作AP-23573，MK-8669，或deforolimus)，OSI-027，AZD8055，和INK128；和双重磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR抑制剂，诸如XL765，GDC-0980，BEZ235(也称作NVP-BEZ235)，BGT226，GSK2126458，PF-04691502，和PF-05212384(也称作PKI-587)。
在一些实施方案中，所述抗癌剂是表达嵌合抗原受体的T细胞。如本文中使用的，嵌合抗原受体(或CAR)可以指当在T细胞中表达时，对T细胞赋予CAR特异性的对感兴趣抗原特异性的任何工程化改造的受体。一旦使用标准分子技术创建，可以将表达嵌合抗原受体的T细胞导入患者中，如使用诸如过继性细胞转移等技术。例如，表达嵌合抗原受体的T细胞可表达显性-负TGFβ受体，例如显性-负TGFβII型受体。使用表达嵌合抗原受体的T细胞和显性-负TGFβ受体的治疗的例子包括HERCREEM方案(参见例如ClinicalTrials.govIdentifier NCT00889954)。
在一些实施方案中，所述抗癌剂是抗体或其抗原结合片段。例如，抗体或其抗原结合片段可以包括alemtuzumab(Campath)，bevacizumab(Genentech)；cetuximab(Imclone)；panitumumab(Amgen)，rituximab(Genentech/Biogen Idec)，pertuzumab(2C4，Genentech)，trastuzumab(Genentech)，tositumomab(Bexxar，Corixia)，抗体-药物缀合物，gemtuzumab ozogamicin(Wyeth)，及其组合。另外的与本发明的化合物组合的具有作为药剂的治疗潜力的人源化单克隆抗体包括：apolizumab，aselizumab，atlizumab，bapineuzumab，bivatuzumab mertansine，cantuzumab mertansine，cedelizumab，certolizumab pegol，cidfusituzumab，cidtuzumab，clivatuzumab，daclizumab，eculizumab，efalizumab，epratuzumab，erlizumab，felvizumab，fontolizumab，gemtuzumab ozogamicin，inotuzumab ozogamicin，labetuzumab，lintuzumab，matuzumab，mepolizumab，motavizumab，motovizumab，natalizumab，nimotuzumab，nolovizumab，numavizumab，ocrelizumab，omalizumab，palivizumab，pascolizumab，pecfusituzumab，pertuzumab，pexelizumab，ralivizumab，ranibizumab，reslivizumab，reslizumab，resyvizumab，ruplizumab，sibrotuzumab，siplizumab，sontuzumab，tacatuzumab tetraxetan，tadocizumab，talizumab，tefibazumab，tocilizumab，toralizumab，tucotuzumab celmoleukin，tucusituzumab，umavizumab，urtoxazumab，ustekinumab，visilizumab，抗IL-12(例如ABT-874/J695，Wyeth Research和Abbott Laboratories，它是遗传修饰成识别IL-12p40蛋白的重组唯独人序列，全长IgG1λ抗体)，抗IL-17(例如，MCAF5352A或RG7624)，及其组合。
在一些实施方案中，所述抗癌剂是特异性结合选自下述的靶物的抗体或其抗原结合片段：CD52，VEGF-A，EGFR，CD20，HER2，HLA-DRB，CD62L，IL-6R，淀粉样蛋白β，CD44，CanAg，CD4，TNFα，IL-2，CD25，补体C5，CD11a，CD22，CD18，呼吸道合胞病毒F，干扰素γ，CD33，CEACAM5，IL-5，整联蛋白α4，IgE，IL-4，IL-5，CD154，FAP，CD2，MUC-1，AFP，整联蛋白αIIbβ3，ClfA，IL6R，CD40L，EpCAM，志贺样毒素II，IL-12，IL-23，IL-17，和CD3。在一些实施方案中，特异性结合IL-17的抗体或其抗原结合片段(诸如上文所述抗IL-17)可以包括特异性结合IL-17A，IL-17B，IL-17C，IL-17D，IL-17E，IL-17F，及其组合的抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述抗癌剂是抗体-药物缀合物。例如，抗体-药物缀合物可以包括mertansine或单甲基奥瑞司他汀E(MMAE)，诸如抗NaPi2b抗体-MMAE缀合物(也称作DNIB0600A或RG7599)，trastuzumab emtansine(也称作T-DM1，ado-trastuzumabemtansine，或Genentech)，DMUC5754A，bivatuzumab mertansine或cantuzumab mertansine，和靶向内皮素B受体(EDNBR)的抗体-药物缀合物，例如与MMAE缀合的针对EDNBR的抗体。例如，抗体-药物缀合物还可以包括加利车霉素或埃斯波霉素(例如加利车霉素k或埃斯波霉素A1)，诸如gemtuzumab ozogamicin(Wyeth)或inotuzumab ozogamicin。例如，抗体-药物缀合物还可以包括放射性同位素螯合剂，例如tetraxetan，诸如tacatuzumab tetraxetan或clivatuzumab tetraxetan的情况，或tiuxetan，如ibritumomab tiuxetan(Spectrum Pharma.)的情况。术语“抗体”在涉及本公开文本的抗体-药物缀合物时以最广义使用且具体涵盖单克隆抗体，多克隆抗体，自至少两种完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)，和抗体片段(例如Fab片段，scFv，微型抗体(minibody)，双抗体，scFv多聚体，或双特异性抗体片段)，只要它们展现期望的生物学活性，即特异性结合抗原和缀合至药物的能力。
在一些实施方案中，所述抗癌剂是血管发生抑制剂。例如，血管发生抑制剂可以包括VEGF拮抗剂，例如VEGF-A的拮抗剂，诸如贝伐珠单抗(bevacizumab)(也称作Genentech)；和血管生成素2拮抗剂(也称作Ang2)，诸如MEDI3617。在一些实施方案中，所述血管发生抑制剂可以包括抗体。
在一些实施方案中，所述抗癌剂是抗瘤剂。例如，抗瘤剂可以包括靶向CSF-1R(也称作M-CSFR或CD115)的药剂，诸如抗CSF-1R(也称作IMC-CS4)；干扰素，例如干扰素α或干扰素γ，诸如Roferon-A(也称作重组干扰素α-2a)；GM-CSF(也称作重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，rhu GM-CSF，沙格司亭，或)；IL-2(也称作阿地白介素或)；IL-12；和靶向CD20的抗体，诸如奥奴珠单抗(obinutuzumab)(也称作GA101或)或利妥昔单抗(rituximab)。
在一些实施方案中，所述抗癌剂是癌症疫苗。例如，癌症疫苗可以包括肽癌症疫苗，其在一些实施方案中是个性化肽疫苗。在一些实施方案中，所述肽癌症疫苗是多价长肽疫苗，多重肽疫苗，肽鸡尾酒疫苗，杂合肽疫苗，或肽脉冲树突细胞疫苗(参见例如Yamadaet al.,Cancer Sci,104:14-21,2013)。
在一些实施方案中，所述抗癌剂是佐剂。任何增强抗癌症免疫应答(诸如针对癌症相关抗原的)或帮助将癌症抗原呈递给免疫系统成分的物质可以认为是本公开文本的抗癌佐剂。
在一些实施方案中，所述抗癌剂是选自下述的药剂：TLR激动剂，例如Poly-ICLC(也称作)，LPS，MPL，或CpG ODN；肿瘤坏死因子(TNF)α；IL-1；HMGB1；IL-10拮抗剂；IL-4拮抗剂；IL-13拮抗剂；靶向CX3CL1的治疗；靶向CXCL9的治疗；靶向CXCL10的治疗；靶向CCL5的治疗；LFA-1或ICAM1激动剂；和选择蛋白激动剂。
IV.试剂盒
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含抗癌剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用所述抗癌剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。任何本文所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和/或抗癌剂可以包括在所述试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含抗癌剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用所述抗癌剂和所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。任何本文所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和/或抗癌剂可以包括在所述试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与抗癌剂和/或抗癌疗法组合使用所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。任何本文所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂或抗癌疗法可以包括在所述试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含抗癌剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用所述抗癌剂在具有癌症的个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的说明书。任何本文所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和/或抗癌剂可以包括在所述试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含抗癌剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用所述抗癌剂和所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在具有癌症的个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的说明书。任何本文所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和/或抗癌剂可以包括在所述试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与抗癌剂和/或抗癌疗法组合使用所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在具有癌症的个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的说明书。任何本文所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂或抗癌疗法可以包括在所述试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含抗癌剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用所述抗癌剂在具有癌症的个体中治疗肿瘤免疫或延迟肿瘤免疫进展的说明书。任何本文所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和/或抗癌剂可以包括在所述试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含抗癌剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用所述抗癌剂和所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在具有癌症的个体中治疗肿瘤免疫或延迟肿瘤免疫进展的说明书。任何本文所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和/或抗癌剂可以包括在所述试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与抗癌剂和/或抗癌疗法组合使用所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在具有癌症的个体中治疗肿瘤免疫或延迟肿瘤免疫进展的说明书。任何本文所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂或抗癌疗法可以包括在所述试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含抗癌剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用所述抗癌剂在具有癌症的个体中提高，增强，或刺激免疫应答或功能的说明书。任何本文所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和/或抗癌剂可以包括在所述试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含抗癌剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用所述抗癌剂和所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在具有癌症的个体中提高，增强，或刺激免疫应答或功能的说明书。任何本文所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和/或抗癌剂可以包括在所述试剂盒中。
在另一个方面，提供的是一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与抗癌剂和/或抗癌疗法组合使用所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在具有癌症的个体中提高，增强，或刺激免疫应答或功能的说明书。任何本文所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂或抗癌疗法可以包括在所述试剂盒中。
在一些实施方案中，试剂盒包含装有本文中描述的一种或多种降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂的容器。合适的容器包括例如瓶，管形瓶(例如双室管形瓶)，注射器(诸如单或双室注射器)和试管。容器可以自多种材料诸如玻璃或塑料形成。在一些实施方案中，试剂盒可以包含标签(例如在容器上或与容器联合)或包装插页。标签或包装插页可以指示其中含有的化合物可用于或意图用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展或增强具有癌症的个体的免疫功能。试剂盒可以进一步包含从商业和用户观点看期望的其它材料，包括其它缓冲剂，稀释剂，滤器，针，和注射器。
通过援引将本文中引用的所有专利，专利申请，文件，和论文完整收入本文。
序列表
<110> 基因泰克公司（Genentech, Inc.）
GROGAN, Jane L.
<120> 使用TIGIT抑制剂和抗癌剂治疗癌症的方法
<130> 146392027240
<150> US 62/025,394
<151> 2014-07-16
<160> 26
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
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20 25 30
Gly Val Lys Glu Asn Leu Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Ile Arg Phe Thr Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Thr Ser Val Gln Ala Glu Asp Met Gly Gln Tyr Phe Cys Gln Gln
85 90 95
Gly Ile Asn Asn Pro Leu Thr Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg
<210> 14
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 14
Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Ser Phe Gly
1 5 10 15
Asp Gln Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Asn Ser
20 25 30
Tyr Gly Asn Thr Phe Leu Ser Trp Tyr Leu His Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Phe Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Thr Ile Lys Pro Glu Asp Leu Gly Met Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly
85 90 95
Thr His Gln Pro Pro Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Val Lys
100 105 110
<210> 15
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 15
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Thr Gln Pro Gly Lys
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Arg Ser Gly Ser Gly Ile Val Phe Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Leu Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asp Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Pro Leu Gly His Asn Thr Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 16
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 16
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly His
20 25 30
Leu Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Ile Ile Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Leu Arg Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 17
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 17
gatgttgtgt tgactcaaac tccactctcc ctgtctgtca gctttggaga tcaagtttct 60
atctcttgca ggtctagtca gagtcttgta aacagttatg ggaacacctt tttgtcttgg 120
tacctgcaca agcctggcca gtctccacag ctcctcatct ttgggatttc caacagattt 180
tctggggtgc cagacaggtt cagtggcagt ggttcaggga cagatttcac actcaagatc 240
agcacaataa agcctgagga cttgggaatg tattactgct tacaaggtac gcatcagcct 300
cccacgttcg gtcctgggac caagctggag gtgaaa 336
<210> 18
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 18
gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggaacttc aatgaagata 60
tcctgcaagg cttctggtta ctcattcact ggccatctta tgaactgggt gaagcagagc 120
catggaaaga accttgagtg gattggactt attattcctt acaatggtgg tacaagctat 180
aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca agtcatccag cacagcctac 240
atggagctcc tcagtctgac ttctgatgac tctgcagtct atttctgttc aagaggcctt 300
aggggcttct atgctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctca 357
<210> 19
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 19
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 20
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 20
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10
<210> 21
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 21
Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 22
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 22
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
1 5 10
<210> 23
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 23
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 24
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 24
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 25
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 25
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 26
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 26
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
1 5 10

Claims (106)

1.一种用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂或抗癌疗法。
2.一种用于在个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂或抗癌疗法。
3.一种用于在具有癌症的个体中治疗肿瘤免疫或延迟肿瘤免疫进展的方法，其包括对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂或抗癌疗法。
4.一种在具有癌症的个体中提高，增强或刺激免疫应答或功能的方法，其包括对该个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和抗癌剂或抗癌疗法。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中所述个体具有T细胞功能障碍性病症。
6.权利要求5的方法，其中所述T细胞功能障碍性病症特征在于T细胞无反应性或降低的分泌细胞因子，增殖或执行细胞溶解活性的能力。
7.权利要求5的方法，其中所述T细胞功能障碍性病症特征在于T细胞耗尽。
8.权利要求5-7任一项的方法，其中所述T细胞为CD4+和CD8+T细胞。
9.权利要求1-8任一项的方法，其中所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂选自下组：TIGIT表达和/或活性的拮抗剂，PVR表达和/或活性的拮抗剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂，抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，及其组合。
10.权利要求9的方法，其中所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
11.权利要求9的方法，其中所述PVR表达和/或活性的拮抗剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
12.权利要求9的方法，其中所述抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
13.权利要求9的方法，其中所述抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
14.权利要求9的方法，其中所述抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
15.权利要求9的方法，其中所述抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
16.权利要求9的方法，其中所述抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
17.权利要求9的方法，其中所述抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂选自下组：小分子抑制剂，抑制性抗体或其抗原结合片段，适体，抑制性核酸，和抑制性多肽。
18.权利要求10方法，其中所述抑制性核酸选自下组：反义多核苷酸，干扰性RNA，催化性RNA，和RNA-DNA嵌合物。
19.权利要求9的方法，其中所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。
20.权利要求19的方法，其中所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段选自下组：人源化抗体，嵌合抗体，双特异性抗体，异源缀合抗体，和免疫毒素。
21.权利要求19或20的方法，其中所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含至少一种HVR，其包含选自下述氨基酸序列的氨基酸序列：(1)KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，ASIRFT(SEQ ID NO:2)，QQGINNPLT(SEQ ID NO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ ID NO:5)，和RPLGHNTFDS(SEQ ID NO:6)；或(2)RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ ID NO:8)，LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，和GLRGFYAMDY(SEQ IDNO:12)。
22.权利要求19-21任一项的方法，其中所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其中该抗体轻链包含DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列。
23.权利要求19-22任一项的方法，其中所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其中该抗体重链包含EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列。
24.权利要求19-23任一项的方法，其中所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其中该抗体轻链包含DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列，且该抗体重链包含EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列。
25.权利要求19或20的方法，其中所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含至少一种HVR，其与下述任一所示HVR至少90％相同：(1)KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，ASIRFT(SEQ ID NO:2)，QQGINNPLT(SEQ ID NO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ ID NO:5)，和RPLGHNTFDS(SEQ ID NO:6)；或(2)RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ ID NO:8)，LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，和GLRGFYAMDY(SEQ IDNO:12)。
26.权利要求25的方法，其中所述抗TIGIT抗体或其片段包含轻链和/或重链，该轻链包含与DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，该重链包含与EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。
27.前述权利要求任一项的方法，其包括对所述个体施用有效量的降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，抗癌剂，和抗癌疗法。
28.前述权利要求任一项的方法，其中所述抗癌剂是一种或多种抗癌剂。
29.权利要求28的方法，其中所述抗癌剂是两种或更多种抗癌剂。
30.权利要求28的方法，其中所述抗癌剂是三种或更多种抗癌剂。
31.权利要求28的方法，其中所述抗癌剂是四种或更多种抗癌剂。
32.前述权利要求任一项的方法，其中所述抗癌疗法是一种或多种抗癌疗法。
33.权利要求32的方法，其中所述一种或多种抗癌疗法是两种或更多种抗癌疗法。
34.权利要求32的方法，其中所述一种或多种抗癌疗法是三种或更多种抗癌疗法。
35.权利要求32的方法，其中所述一种或多种抗癌疗法是四种或更多种抗癌疗法。
36.前述权利要求任一项的方法，其中所述抗癌疗法选自下组：放射疗法，手术，化学疗法，基因疗法，DNA疗法，DNA疗法，病毒疗法，RNA疗法，免疫疗法，骨髓移植，纳米疗法，单克隆抗体疗法，辅助疗法，新辅助疗法，及其组合。
37.权利要求32-35任一项的方法，其中所述一种或多种抗癌疗法选自下组：放射疗法，手术，化学疗法，基因疗法，DNA疗法，病毒疗法，RNA疗法，免疫疗法，骨髓移植，纳米疗法，单克隆抗体疗法，辅助疗法，新辅助疗法，及其组合。
38.前述权利要求任一项的方法，其中所述抗癌剂选自下组：化疗或生长抑制剂，靶向治疗剂，表达嵌合抗原受体的T细胞，抗体或其抗原结合片段，抗体-药物缀合物，血管发生抑制剂，抗瘤剂，癌症疫苗，佐剂，及其组合。
39.权利要求28-37任一项的方法，其中所述一种或多种抗癌剂选自下组：化疗或生长抑制剂，靶向治疗剂，表达嵌合抗原受体的T细胞，抗体或其抗原结合片段，抗体-药物缀合物，血管发生抑制剂，抗瘤剂，癌症疫苗，佐剂，及其组合。
40.权利要求38或39的方法，其中所述化疗或生长抑制剂选自下组：烷化剂，蒽环类抗生素，抗激素剂，芳香酶抑制剂，抗雄激素，蛋白质激酶抑制剂，脂质激酶抑制剂，反义寡核苷酸，核酶，抗代谢物，拓扑异构酶抑制剂，细胞毒剂或抗肿瘤抗生素，蛋白酶体抑制剂，抗微管剂，EGFR拮抗剂，类视黄醇，酪氨酸激酶抑制剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，及其组合。
41.权利要求38或39的方法，其中所述靶向治疗剂选自下组：B-raf抑制剂，MEK抑制剂，K-ras抑制剂，c-Met抑制剂，Alk抑制剂，磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，Akt抑制剂，mTOR抑制剂，双重磷脂酰肌醇3-激酶/mTOR抑制剂，及其组合。
42.权利要求38或39的方法，其中所述表达嵌合抗原受体的T细胞包含显性-负TGFβ受体。
43.权利要求38或39的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段选自下组：alemtuzumab，bevacizumab，cetuximab，panitumumab，rituximab，pertuzumab，trastuzumab，tositumomab，apolizumab，aselizumab，atlizumab，bapineuzumab，cedelizumab，certolizumab pegol，cidfusituzumab，cidtuzumab，clivatuzumab，daclizumab，eculizumab，efalizumab，epratuzumab，erlizumab，felvizumab，fontolizumab，labetuzumab，lintuzumab，matuzumab，mepolizumab，motavizumab，motovizumab，natalizumab，nimotuzumab，nolovizumab，numavizumab，ocrelizumab，omalizumab，palivizumab，pascolizumab，pecfusituzumab，pertuzumab，pexelizumab，ralivizumab，ranibizumab，reslivizumab，reslizumab，resyvizumab，ruplizumab，sibrotuzumab，siplizumab，sontuzumab，tacatuzumab tetraxetan，tadocizumab，talizumab，tefibazumab，tocilizumab，toralizumab，tucotuzumab celmoleukin，tucusituzumab，umavizumab，urtoxazumab，ustekinumab，visilizumab，抗IL-12，和抗IL-17。
44.权利要求38或39的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段特异性结合选自下组的靶物：CD52，VEGF-A，EGFR，CD20，HER2，HLA-DRB，CD62L，IL-6R，淀粉样蛋白β，CD44，CanAg，CD4，TNFα，IL-2，CD25，补体C5，CD11a，CD22，CD18，呼吸道合胞病毒F，干扰素γ，CD33，CEACAM5，IL-5，整联蛋白α4，IgE，IL-4，IL-5，CD154，FAP，CD2，MUC-1，AFP，整联蛋白αIIbβ3，ClfA，IL6R，CD40L，EpCAM，志贺样毒素II，IL-12，IL-23，IL-17，和CD3。
45.权利要求38或39的方法，其中所述抗体-药物缀合物包含选自下组的药物：mertansine，单甲基奥瑞司他汀E，加利车霉素，埃斯波霉素，和放射性同位素螯合剂。
46.权利要求38或39的方法，其中所述血管发生抑制剂选自下组：VEGF拮抗剂和血管生成素2拮抗剂。
47.权利要求38或39的方法，其中所述抗瘤剂选自下组：靶向CSF-1R的药剂，干扰素，GM-CSF，IL-2，IL-12，和靶向CD20的抗体。
48.权利要求38或39的方法，其中所述癌症疫苗选自下组：肽癌症疫苗，个性化肽疫苗，多价长肽疫苗，多重肽疫苗，肽鸡尾酒疫苗，杂合肽疫苗，和肽脉冲树突细胞疫苗。
49.权利要求1-37任一项的方法，其中所述抗癌剂选自下组：TLR激动剂，肿瘤坏死因子α，IL-1，HMGB1，IL-10拮抗剂，IL-4拮抗剂，IL-13拮抗剂，靶向CX3CL1的治疗，靶向CXCL9的治疗，靶向CXCL10的治疗，靶向CCL5的治疗，LFA-1激动剂，ICAM1激动剂，和选择蛋白激动剂。
50.权利要求28-37任一项的方法，其中所述一种或多种抗癌剂选自下组：TLR激动剂，肿瘤坏死因子α，IL-1，HMGB1，IL-10拮抗剂，IL-4拮抗剂，IL-13拮抗剂，靶向CX3CL1的治疗，靶向CXCL9的治疗，靶向CXCL10的治疗，靶向CCL5的治疗，LFA-1激动剂，ICAM1激动剂，选择蛋白激动剂，及其组合。
51.权利要求1-50任一项的方法，其中所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是连续施用的。
52.权利要求1-50任一项的方法，其中所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是间歇施用的。
53.权利要求1-52任一项的方法，其中所述抗癌剂或抗癌疗法是连续施用的。
54.权利要求1-52任一项的方法，其中所述抗癌剂或抗癌疗法是间歇施用的。
55.前述权利要求任一项的方法，其中所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是在所述抗癌剂或抗癌疗法之前施用的。
56.前述权利要求任一项的方法，其中所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是与所述抗癌剂或抗癌疗法同时施用的。
57.前述权利要求任一项的方法，其中所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂是在所述抗癌剂或抗癌疗法之后施用的。
58.前述权利要求任一项的方法，其中所述癌症选自下组：非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肾细胞癌，结直肠癌，卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，食道癌，间皮瘤，黑素瘤，头和颈癌，甲状腺癌，肉瘤，前列腺癌，成胶质细胞瘤，宫颈癌，胸腺癌，白血病，淋巴瘤，骨髓瘤，蕈样霉菌病，梅克尔细胞癌，和其它血液学恶性。
59.权利要求58的方法，其中所述癌症具有上升水平的T细胞浸润。
60.前述权利要求任一项的方法，其中所述个体中活化的CD4和/或CD8T细胞特征在于γ-IFN+生成性CD4和/或CD8T细胞和/或相对于施用所述组合之前增强的细胞溶解活性。
61.权利要求60的方法，其中所述CD4和/或CD8T细胞展现升高的选自下组的细胞因子的释放：IFN-γ，TNF-α和白介素。
62.权利要求60或61的方法，其中所述CD4和/或CD8T细胞为效应记忆T细胞。
63.权利要求62的方法，其中所述CD4和/或CD8效应记忆T细胞特征在于具有CD44高CD62L低的表达。
64.一种试剂盒，其包含抗癌剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用所述抗癌剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。
65.一种试剂盒，其包含抗癌剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用所述抗癌剂和所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。
66.一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与抗癌剂或抗癌疗法组合使用所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的说明书。
67.一种试剂盒，其包含抗癌剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用所述抗癌剂在具有癌症的个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的说明书。
68.一种试剂盒，其包含抗癌剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用所述抗癌剂和所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在具有癌症的个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的说明书。
69.一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与抗癌剂或抗癌疗法组合使用所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在具有癌症的个体中降低或抑制癌症复发或癌症进展的说明书。
70.一种试剂盒，其包含抗癌剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用所述抗癌剂在具有癌症的个体中治疗肿瘤免疫或延迟肿瘤免疫进展的说明书。
71.一种试剂盒，其包含抗癌剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用所述抗癌剂和所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在具有癌症的个体中治疗肿瘤免疫或延迟肿瘤免疫进展的说明书。
72.一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与抗癌剂或抗癌疗法组合使用所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在具有癌症的个体中治疗肿瘤免疫或延迟肿瘤免疫进展的说明书。
73.一种试剂盒，其包含抗癌剂和包装插页，该包装插页包含关于与降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂组合使用所述抗癌剂在具有癌症的个体中提高，增强，或刺激免疫应答或功能的说明书。
74.一种试剂盒，其包含抗癌剂和降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂，和包装插页，该包装插页包含关于使用所述抗癌剂和所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在具有癌症的个体中提高，增强，或刺激免疫应答或功能的说明书。
75.一种试剂盒，其包含降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂和包装插页，该包装插页包含关于与抗癌剂或抗癌疗法组合使用所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂在具有癌症的个体中提高，增强，或刺激免疫应答或功能的说明书。
76.权利要求64-75任一项的试剂盒，其中所述抗癌剂是一种或多种抗癌剂。
77.权利要求76的试剂盒，其中所述一种或多种抗癌剂是两种或更多种抗癌剂。
78.权利要求76的试剂盒，其中所述一种或多种抗癌剂是三种或更多种抗癌剂。
79.权利要求76的试剂盒，其中所述一种或多种抗癌剂是四种或更多种抗癌剂。
80.权利要求66，69，72，或75任一项的试剂盒，其中所述抗癌疗法是一种或多种抗癌疗法。
81.权利要求80的试剂盒，其中所述一种或多种抗癌疗法是两种或更多种抗癌疗法。
82.权利要求80的试剂盒，其中所述一种或多种抗癌疗法是三种或更多种抗癌疗法。
83.权利要求80的试剂盒，其中所述一种或多种抗癌疗法是四种或更多种抗癌疗法。
84.权利要求66，69，72，或75的试剂盒，其中所述抗癌疗法选自下组：放射疗法，手术，化学疗法，基因疗法，DNA疗法，病毒疗法，RNA疗法，免疫疗法，骨髓移植，纳米疗法，单克隆抗体疗法，辅助疗法，新辅助疗法，及其组合。
85.权利要求66，69，72，75，或80-83的试剂盒，其中所述一种或多种抗癌疗法选自下组：放射疗法，手术，化学疗法，基因疗法，DNA疗法，病毒疗法，RNA疗法，免疫疗法，骨髓移植，纳米疗法，单克隆抗体疗法，辅助疗法，新辅助疗法，及其组合。
86.权利要求64-85任一项的试剂盒，其中所述降低或抑制TIGIT表达和/或活性的药剂选自下组：TIGIT表达和/或活性的拮抗剂，PVR表达和/或活性的拮抗剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVR的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL2的相互作用的药剂，抑制和/或阻断TIGIT与PVRL3的相互作用的药剂，抑制和/或阻断由结合PVR的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，抑制和/或阻断由结合PVRL2的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂，和抑制和/或阻断由结合PVRL3的TIGIT介导的细胞内信号传导的药剂。
87.权利要求86的试剂盒，其中所述TIGIT表达和/或活性的拮抗剂为抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。
88.权利要求87的试剂盒，其中所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含至少一种HVR，其包含选自下述氨基酸序列的氨基酸序列：(1)KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，ASIRFT(SEQ ID NO:2)，QQGINNPLT(SEQ ID NO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQ ID NO:5)，和RPLGHNTFDS(SEQ ID NO:6)；或(2)RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ ID NO:8)，LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，和GLRGFYAMDY(SEQ IDNO:12)。
89.权利要求87或88的试剂盒，其中所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其中该抗体轻链包含DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列。
90.权利要求87-89任一项的试剂盒，其中所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其中该抗体重链包含EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列。
91.权利要求87-89任一项的试剂盒，其中所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其中该抗体轻链包含DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列，且该抗体重链包含EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列。
92.权利要求87的试剂盒，其中所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含至少一种HVR，其与下述任一所示HVR至少90％相同：(1)KSSQSLYYSGVKENLLA(SEQ ID NO:1)，ASIRFT(SEQID NO:2)，QQGINNPLT(SEQ ID NO:3)，GFTFSSFTMH(SEQ ID NO:4)，FIRSGSGIVFYADAVRG(SEQID NO:5)，和RPLGHNTFDS(SEQ ID NO:6)；或(2)RSSQSLVNSYGNTFLS(SEQ ID NO:7)，GISNRFS(SEQ ID NO:8)，LQGTHQPPT(SEQ ID NO:9)，GYSFTGHLMN(SEQ ID NO:10)，LIIPYNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO:11)，和GLRGFYAMDY(SEQ ID NO:12)。
93.权利要求92的试剂盒，其中所述抗TIGIT抗体或其片段包含轻链和/或重链，该轻链包含与DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(SEQ ID NO:13)或DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(SEQ ID NO:14)所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，该重链包含与EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)或EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:16)所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。
94.权利要求64-93任一项的试剂盒，其中所述抗癌剂选自下组：化疗或生长抑制剂，靶向治疗剂，表达嵌合抗原受体的T细胞，抗体或其抗原结合片段，抗体-药物缀合物，血管发生抑制剂，抗瘤剂，癌症疫苗，佐剂，及其组合。
95.权利要求76-93任一项的试剂盒，其中所述一种或多种抗癌剂选自下组：化疗或生长抑制剂，靶向治疗剂，表达嵌合抗原受体的T细胞，抗体或其抗原结合片段，抗体-药物缀合物，血管发生抑制剂，抗瘤剂，癌症疫苗，佐剂，及其组合。
96.权利要求94或95的试剂盒，其中所述化疗或生长抑制剂选自下组：烷化剂，蒽环类抗生素，抗激素剂，芳香酶抑制剂，抗雄激素，蛋白质激酶抑制剂，脂质激酶抑制剂，反义寡核苷酸，核酶，抗代谢物，拓扑异构酶抑制剂，细胞毒剂或抗肿瘤抗生素，蛋白酶体抑制剂，抗微管剂，EGFR拮抗剂，类视黄醇，酪氨酸激酶抑制剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，及其组合。
97.权利要求94或95的试剂盒，其中所述靶向治疗剂选自下组：B-raf抑制剂，MEK抑制剂，K-ras抑制剂，c-Met抑制剂，Alk抑制剂，磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，Akt抑制剂，mTOR抑制剂，双重磷脂酰肌醇3-激酶/mTOR抑制剂，及其组合。
98.权利要求94或95的试剂盒，其中所述表达嵌合抗原受体的T细胞包含显性-负TGFβ受体。
99.权利要求94或95的试剂盒，其中所述抗体或其抗原结合片段选自下组：alemtuzumab，bevacizumab，cetuximab，panitumumab，rituximab，pertuzumab，trastuzumab，tositumomab，apolizumab，aselizumab，atlizumab，bapineuzumab，cedelizumab，certolizumab pegol，cidfusituzumab，cidtuzumab，clivatuzumab，daclizumab，eculizumab，efalizumab，epratuzumab，erlizumab，felvizumab，fontolizumab，labetuzumab，lintuzumab，matuzumab，mepolizumab，motavizumab，motovizumab，natalizumab，nimotuzumab，nolovizumab，numavizumab，ocrelizumab，omalizumab，palivizumab，pascolizumab，pecfusituzumab，pertuzumab，pexelizumab，ralivizumab，ranibizumab，reslivizumab，reslizumab，resyvizumab，ruplizumab，sibrotuzumab，siplizumab，sontuzumab，tacatuzumab tetraxetan，tadocizumab，talizumab，tefibazumab，tocilizumab，toralizumab，tucotuzumab celmoleukin，tucusituzumab，umavizumab，urtoxazumab，ustekinumab，visilizumab，抗IL-12，和抗IL-17。
100.权利要求94或95的试剂盒，其中所述抗体或其抗原结合片段特异性结合选自下组的靶物：CD52，VEGF-A，EGFR，CD20，HER2，HLA-DRB，CD62L，IL-6R，淀粉样蛋白β，CD44，CanAg，CD4，TNFα，IL-2，CD25，补体C5，CD11a，CD22，CD18，呼吸道合胞病毒F，干扰素γ，CD33，CEACAM5，IL-5，整联蛋白α4，IgE，IL-4，IL-5，CD154，FAP，CD2，MUC-1，AFP，整联蛋白αIIbβ3，ClfA，IL6R，CD40L，EpCAM，志贺样毒素II，IL-12，IL-23，IL-17，和CD3。
101.权利要求94或95的试剂盒，其中所述抗体-药物缀合物包含选自下组的药物：mertansine，单甲基奥瑞司他汀E，加利车霉素，埃斯波霉素，和放射性同位素螯合剂。
102.权利要求94或95的试剂盒，其中所述血管发生抑制剂选自下组：VEGF拮抗剂和血管生成素2拮抗剂。
103.权利要求94或95的试剂盒，其中所述抗瘤剂选自下组：靶向CSF-1R的药剂，干扰素，GM-CSF，IL-2，IL-12，和靶向CD20的抗体。
104.权利要求94或95的试剂盒，其中所述癌症疫苗选自下组：肽癌症疫苗，个性化肽疫苗，多价长肽疫苗，多重肽疫苗，肽鸡尾酒疫苗，杂合肽疫苗，和肽脉冲树突细胞疫苗。
105.权利要求64-93任一项的试剂盒，其中所述抗癌剂选自下组：TLR激动剂，肿瘤坏死因子α，IL-1，HMGB1，IL-10拮抗剂，IL-4拮抗剂，IL-13拮抗剂，靶向CX3CL1的治疗，靶向CXCL9的治疗，靶向CXCL10的治疗，靶向CCL5的治疗，LFA-1激动剂，ICAM1激动剂，和选择蛋白激动剂。
106.权利要求76-93任一项的试剂盒，其中所述一种或多种抗癌剂选自下组：TLR激动剂，肿瘤坏死因子α，IL-1，HMGB1，IL-10拮抗剂，IL-4拮抗剂，IL-13拮抗剂，靶向CX3CL1的治疗，靶向CXCL9的治疗，靶向CXCL10的治疗，靶向CCL5的治疗，LFA-1激动剂，ICAM1激动剂，选择蛋白激动剂，及其组合。
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