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CN107072977B - Nep抑制剂药物组合及其应用 - Google Patents

Nep抑制剂药物组合及其应用 Download PDF

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CN107072977B CN201580049644.2A CN201580049644A CN107072977B CN 107072977 B CN107072977 B CN 107072977B CN 201580049644 A CN201580049644 A CN 201580049644A CN 107072977 B CN107072977 B CN 107072977B
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Abstract

一种包含中性内肽酶抑制剂的药物组合物及其在制备治疗或预防与中性内肽酶有关的疾病的药物中的用途。所述组合物包括(i)(9R，11S)‑11‑([1,1'‑联苯]‑4‑基甲基)‑2,6,9‑三甲基‑4,8,13‑三氧代‑3,5,7‑三氧杂‑12‑氮杂十六烷‑16‑酸(化合物1)或其可药用盐，和/或(ii)血管紧张素Ⅱ拮抗剂或其可药用盐，和/或(iii)血管紧张素转化酶抑制剂，和(ⅳ)可药用载体。

Description

NEP抑制剂药物组合及其应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种NEP抑制剂药物组合及其应用。
背景技术
原发性高血压为多基因疾病，靠单一治疗无法完全控制。2000年，在经济发达国家约333000万成人、美国约6500万(三分之一的成人)患有高血压。长期和不受控制的高血压血管疾病最终将导致靶器官(例如心脏和肾脏)的病理性改变。持续的高血压也能够导致中风的发病率增加。所以高血压血管疾病的性质为多因素的。因此，在某些情况下，不同作用机制的药物可以联合应用于高血压的控制以及用于高血压引起的心血管并发症。
上海翰森公司专利CN201410001940.2公开了如下结构：
其化学命名为(9R，11S)-11-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-2，6，9-三甲基-4，8，13-三氧代-3，5，7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸(化合物1)，是一种新型的中性内肽酶抑制剂。中性内肽酶(EC3.4.24.11；脑啡肽酶；atriopeptidase；NEP)为含锌的金属蛋白酶，他能够裂解各种疏水残基的氨基端上的肽底物。该酶的底物包括但不限于心房利钠肽(ANP，也称为ANF)、脑利钠肽(BNP)、甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽、缓激肽、神经激肽A、内皮缩血管肽-1和P物质。ANP为强有力的血管舒张药和促尿钠排泄药。向正常受试者输注ANP导致尿钠排泄和利尿的可重现性的显著增加，包括钠排泄分数、尿的流速和肾小球滤过率的增加。然而，ANP具有较短的循环半衰期，并且肾脏皮质膜中的NEP是能够降解该肽的重要的酶。(9R，11S)-11-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-2，6，9-三甲基-4，8，13-三氧代-3，5，7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸能够降低ANP的血浆水平，因而能够导致促尿钠排泄和利尿作用。
血管紧张素II是引起血管收缩的激素，而血管收缩又导致高血压和心脏劳损。人们已经知道血管紧张素II能够与靶细胞表面的受体相互作用。目前已经鉴别出血管紧张素II的两种受体亚型，称为AT1和AT2。近来，人们鉴定出了能够与AT1受体结合的物质。现在已知，血管紧张素受体阻断剂(ARBs，血管紧张素II拮抗剂)能够通过阻止血管紧张素II与其在血管壁上的受体结合，从而导致血液降低。由于能够抑制AT1受体，所以此类拮抗剂可以用于抗高血压，或者用于治疗充血性心衰以及其他适应症。
ACE抑制剂又称血管紧张素转化酶抑制剂，活性部位有两个结合点，其中一个含Zn2+的是ACE抑制剂有效基团的必须结合部位。一旦结合，ACE的活性消失。现有的ACE抑制剂与Zn2+结合的基团有三类：(1)含有巯基(SH)，如卡托普利；(2)含有羧基(COO-)，如依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普利等；(3)含有膦酸基(POO-)，如福辛普利。一般来说，含羧基的ACE抑制剂比其他两类与Zn2+结合较牢，故作用也较强较久。许多ACE抑制剂为前药(prodrug)，如依那普利等含有COOC2H5，它必须在体内转化为COOH，成为依那普利酸(enalaprilat)，才能与Zn2+结合起作用。同理，福辛普利(fosinoprul)的POOR必须转化为POOH的福辛普利酸(fosimoprilat)才能起作用。ACE抑制剂可以阻止Ang II的生成，从而取消Ang II收缩血管、刺激醛固酮释放增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生作用，有利于高血压、心力衰竭与心血管的重构的防治。ACE抑制剂可减少缓激肽的灭活，从而保存缓激肽的作用。现知缓激肽能激活激肽B2受体，进而激活磷酸酯酶C(PLC)，产生IP3，释放细胞内Ca2+，激活NO合酶，产生NO。细胞内Ca2+增加，也激活细胞膜上的磷酸酶A2(PLA2)，诱生PGI2。NO与PGI2都有舒张血管，降低血压，抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。能减轻心肌缺血再灌注损伤，保护心肌对抗自由基的损伤作用。能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。临床主要应用于对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人的治疗；充血性心力衰竭与心肌梗死的治疗以及糖尿病性肾病和其他肾病的治疗。
通过使用不同作用机制药物的联合应用来降低剂量，例如，所需的剂量不仅常常更小，并且还可以以更低的频率来进行应用，或者可以用其来降低副作用的发生率。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，发明人经过深入研究发现化合物1或其可药用盐和/或血管紧张素II拮抗剂例如缬沙坦或其可药用盐和/或ACE抑制剂药物组合联合给药在不考虑病原学情况下，在更高百分比的接受治疗的患者中能够产生显著疗效，即具有更高的响应率。
本发明的目的是提供一种(9R，11S)-11-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-2，6，9-三甲基-4，8，13-三氧代-3，5，7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸(化合物1)，和/或血管紧张素II拮抗剂，和/或ACE抑制剂组成的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)(9R，11S)-11-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-2，6，9-三甲基-4，8，13-三氧代-3，5，7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸或其可药用盐，和/或
(ii)血管紧张素II拮抗剂或其可药用盐，和/或
(iii)ACE抑制剂或其可药用盐，和
(iv)可药用载体。
作为进一步优选的方案，所述血管紧张素II拮抗剂选自洛沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、氯沙坦、沙普利沙坦、依利沙坦、他索沙坦、艾利沙坦或其可药用盐；优选自缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦、阿齐沙坦或其可药用盐或其组合。
作为进一步优选的方案，所述ACE抑制剂选自依那普利、西拉普利、奎那普利、雷米普利、苯那普利、培哚普利、螺普利、福辛普利、卡托普利、贝那普利或其可药用盐或其组合；优选自依那普利、雷米普利、福辛普利、贝那普利或其可药用盐或其组合。
作为更进一步优选的方案，所述的药物组合物进一步还包括(v)利尿剂。
作为更进一步优选的方案，所述利尿剂选自呋塞米、依他尼酸、布美他尼、托拉塞米、氢氯噻嗪、氯噻酮、苄氟噻嗪、环戊噻嗪、泊利噻嗪、美托拉宗、吲达帕胺或其可药用盐，或其组合。
作为更进一步优选的方案，所述(9R，11S)-11-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-2，6，9-三甲基-4，8，13-三氧代-3，5，7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸可药用盐选自其钙盐、钠盐或铵盐。
作为更进一步优选的方案，所述(9R，11S)-11-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-2，6，9-三甲基-4，8，13-三氧代-3，5，7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸为结晶型游离酸，其粉末X射线衍射图包括位于6.4±0.2°，15.9±0.2°，20.8±0.2°和19.0±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；优选其粉末X射线衍射图还包括位于20.4±0.2°，19.2±0.2°，26.0±0.2°，18.0±0.2°和7.9±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；更优选其粉末X射线衍射图进一步还包括位于25.70±0.2°，7.5±0.2°，24.7±0.2°，20.2±0.2°，10.2±0.2°和16.5±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
作为更进一步优选的方案，所述(9R，11S)-11-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-2，6，9-三甲基-4，8，13-三氧代-3，5，7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸可药用盐为钙盐多晶型，其粉末X射线衍射图包括位于20.8±0.2°，11.3±0.2°，3.9±0.2°和19.2±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；优选其粉末X射线衍射图还包括位于11.7±0.2°，14.8±0.2°，20.3±0.2°，5.6±0.2°，19.9±0.2°；更优选其粉末X射线衍射图进一步还包括位于13.5±0.2°，5.9±0.2°，12.7±0.2°，24.8±0.2°，14.6±0.2°，和31.6±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
作为更进一步优选的方案，所述可药用载体选自稀释剂或填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、着色剂或其组合。
作为更进一步优选的方案，所述稀释剂或填充剂选自糖粉、可压缩糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、淀粉或其组合，稀释剂或填充剂的用量为组合物重量的4％～60％，优选20％～40％；所述崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、藻酸盐、树胶、交联聚合物、大豆多糖、瓜尔胶或其组合，崩解剂的用量为组合物重量的0％～65％，优选1％～40％；所述粘合剂选自淀粉、纤维素及其衍生物、蔗糖、葡萄糖、玉米糖浆、明胶、聚维酮或其组合，粘合剂的用量为组合物重量的1％～60％，优选5％～40％，更优选10％～30％；所述助流剂或润滑剂选自胶态二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、正磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸钙、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酰醇富马酸钠或其组合，助流剂的用量为组合物重量的0％～10％，优选0.1％～2％；润滑剂的用量为组合物重量的0％～5％，优选0.5％～5％。
作为更进一步优选的方案，所述交联聚合物选自交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙或其组合；所述纤维素及其衍生物选自微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其组合，优选羟丙基纤维素，更优选低取代羟丙基纤维素。
作为更进一步优选的方案，所述药物组合物包含：
(i)(9R，11S)-11-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-2，6，9-三甲基-4，8，13-三氧代-3，5，7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸或其可药用盐，和
(iv)可药用载体。
其中，(9R，11S)-11-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-2，6，9-三甲基-4，8，13-
三氧代-3，5，7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸或其可药用盐含量为药物有效量，优选为药物组合物重量比的10-80％，更优选为30-70％，其余为可药用载体。
作为更进一步优选的方案，所述药物组合物包含：
(i)(9R，11S)-11-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-2，6，9-三甲基-4，8，13-三氧代-3，5，7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸或其可药用盐，和
(ii)血管紧张素II拮抗剂或其可药用盐，和/或
(iii)ACE抑制剂或其可药用盐，和
(iv)可药用载体。
其中，(9R，11S)-11-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-2，6，9-三甲基-4，8，13-三氧代-3，5，7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸或其可药用盐与血管紧张素II拮抗剂或其可药用盐的重量比为100∶1～1∶100；优选重量比为10∶1～1∶10；
(9R，11S)-11-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-2，6，9-三甲基-4，8，13-三氧代-3，5，7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸或其可药用盐与ACE抑制剂或其可药用盐的重量比为100∶1～1∶100；优选重量比为10∶1～1∶10。
作为更进一步优选的方案，所述药物组合物其组分的配比如下：
作为更进一步优选的方案，所述药物组合物其组分的配比如下：
作为更进一步优选的方案，所述药物组合物其组分的配比如下：
作为更进一步优选的方案，所述药物组合物其组分的配比如下：
作为更进一步优选的方案，所述药物组合物其组分的配比如下：
作为更进一步优选的方案，所述药物组合物其组分的配比如下：
作为更进一步优选的方案，所述药物组合物其组分的配比如下：
作为更进一步优选的方案，所述药物组合物的剂型可以制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、包衣片、固体分散体等药物剂型。
本发明另一个目的是提供一种所述的药物组合物在制备用于治疗或预防高血压、急性或慢性心衰、充血性心衰、左心室机能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性或室性心律不齐、信访纤维颤动、心房扑动、有害的血管重构、心肌梗塞及其后遗症、动脉粥样硬化、心绞痛、肾机能不全、糖尿病、继发性醛固酮增多症、原发性或继发性肺高血压、肾衰竭、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、腔的增生、认知机能障碍、青光眼或中风药物中的应用。
作为更进一步优选的方案，所述的高血压选自恶性高血压、原发性高血压、肾血管性高血压、糖尿病性高血压、单纯收缩期高血压或其它继发性高血压；所述肾衰竭包括糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管高血压疾病。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以或其他组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或药学上可接受的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
附图说明
图1为HAS-000129钙盐胶囊的溶出曲线(纵坐标为释放度，横坐标为时间(分钟))。
图2为口服给药治疗一周的高血压大鼠血压变化曲线。
图3为口服给药治疗一周的大鼠心率变化曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
实施例1
组分 每单位的组成(mg) 组成(％)
化合物1钙盐 25 62.2％
微晶纤维素 7 17.4％
低取代羟丙基纤维素 5 12.4％
交联聚维酮 2 5.0％
滑石粉 0.4 1.0％
胶态二氧化硅 0.2 0.5％
硬脂酸镁 0.6 1.5％
合计 40.2 100％
首先将硬脂酸镁、胶态二氧化硅和微晶纤维素通过30目筛进行筛分。然后将上述混合物、活性成分化合物1钙盐多晶型、交联聚乙烯吡咯烷酮和聚维酮在料斗混合机中混合约120转。使用滚压机用30kN的压力压制所述混合物。压制后，使用研磨机研磨所述混合物并经18目筛筛分，得到最终的内相或颗粒。将颗粒灌装于胶囊，制成胶囊剂。
对所得胶囊进行的溶出实验在ERWEKA DT827LH的溶出仪上完成，具体溶出方法和条件为：取本品，照中国药典(2010版，二部)溶出度测定法(附录XC第二法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作。分别于时间点10min、20min、30min、45min、60min取样10ml，HPLC测定药物浓度，计算释放百分比。化合物1钙盐胶囊的溶出曲线如图1所示。
实施例2
组分 每单位的组成(mg) 组成(％)
化合物1钙盐 123 35.1
缬沙坦 98 28
微晶纤维素 61 17.41
低取代羟丙基纤维素 43.5 12.44
交联聚维酮 17.5 4.98
胶态二氧化硅 1.75 0.5
硬脂酸镁 5.25 1.5
总重量 350 100
首先通过40目筛筛分所述活性成分化合物1钙盐和缬沙坦。向活性成分中加入微晶纤维素和交联聚维酮，通过20目筛筛分该混合物。然后将该混合物在料斗混合机中混合旋转约100转。然后将低取代羟丙基纤维素和胶态二氧化硅加入料斗混合机中，再使其旋转100转最后加入硬脂酸镁。然后将粉末状混合物压缩成片。
将实施例2制备得到的片剂分别置不同条件下，考察制剂的稳定性，结果如表所示：
实施例3
首先将硬脂酸镁、胶态二氧化硅和微晶纤维素通过30目筛进行筛分。然后将上述混合物、活性成分化合物1和缬沙坦、交联聚维酮和聚维酮在料斗混合机中混合约120转。使用滚压机用30kN的压力压制所述混合物。压制后，使用研磨机研磨所述混合物并经18目筛筛分，得到最终的内相或颗粒。将颗粒灌装于胶囊，制成胶囊剂。
将实施例3中制备得到的胶囊分别置不同条件下，考察制剂的稳定性，结果如表所示：
实施例4
组分 每单位的组成(mg) 组成(％)
化合物1钙盐 80 25
阿奇沙坦醇胺盐 80 25
微晶纤维素 128 40
聚维酮 5.6 1.75
交联聚维酮 20 6.25
胶态二氧化硅 1.6 0.5
硬脂酸镁 4.8 1.5
总重量 320 100
首先通过40目筛筛分所述活性成分化合物1钙盐和阿奇沙坦。向活性成分中加入微晶纤维素和交联聚维酮，通过20目筛筛分该混合物。然后将该混合物在料斗混合机中混合旋转约100转。然后将聚维酮和胶态二氧化硅加入料斗混合机中，再使其旋转100转。最后加入硬脂酸镁。然后将粉末状混合物压缩成片。
将实施例4制备得到的片剂分别置不同条件下，考察制剂的稳定性，结果如表所示：
从实施例2、实施例3和实施例4制剂稳定性实验数据可以看出，本发明制剂在一定温度湿度条件下可以保持较好的稳定，虽然制剂中血管紧张素II拮抗剂缬沙坦、阿奇沙坦刚开始的溶出速度比化合物1要慢一点，但在30分钟左右溶出均也达到90％以上，与化合物1的溶出效果趋于一致，符合临床应用标准。
实施例5
组分 每单位的组成(mg) 组成(％)
化合物1钙盐 125 48.1
马来酸依那普利 5 1.9
微晶纤维素 32 12.3
聚维酮 70 26.9
交联聚维酮 21.6 8.3
胶态二氧化硅 3.2 1.2
硬脂酸镁 3.2 1.2
总重量 260 100.0
首先将硬脂酸镁、胶态二氧化硅和微晶纤维素通过30目筛进行筛分。然后将上述混合物、活性成分化合物1钙盐和马来酸依那普利、交联聚维酮和聚维酮在料斗混合机中混合约120转。使用滚压机用30kN的压力压制所述混合物。压制后，使用研磨机研磨所述混合物并经18目筛筛分，得到最终的内相或颗粒。将颗粒灌装于铝塑袋中，制成颗粒剂。
将实施例5制备得到的颗粒剂分别置不同条件下，考察制剂的稳定性，结果如表所示：
实施例6
组分 每单位的组成(mg) 组成(％)
化合物1钙盐 120 42.1
福辛普利钠 5 1.8
微晶纤维素 32 11.2
低取代羟丙基纤维素 32 11.2
交联聚维酮 89.6 31.4
胶态二氧化硅 3.2 1.1
硬脂酸镁 3.2 1.1
总重量 285 100
首先通过40目筛筛分所述活性成分化合物1钙盐和福辛普利钠。向活性成分中加入微晶纤维素和交联聚维酮，通过20目筛筛分该混合物。然后将该混合物在料斗混合机中混合旋转约100转。然后将低取代羟丙基纤维素和胶态二氧化硅加入料斗混合机中，再使其旋转100转。最后加入硬脂酸镁。然后将粉末状混合物压缩成片。
将实施例6制备得到的颗粒剂分别置不同条件下，考察制剂的稳定性，结果如表所示：
实施例7
组分 每单位的组成(mg) 组成(％)
化合物1 80 25.0
培哚普利 5 1.5
微晶纤维素 203 63.4
低取代羟丙基纤维素 5.6 1.75
交联聚维酮 20 6.25
滑石粉 3.2 1.0
硬脂酸镁 3.2 1.0
总重量 320 100.0
首先将硬脂酸镁、滑石粉、和微晶纤维素通过30目筛进行筛分。然后将上述混合物、活性成分化合物1和培哚普利、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素在料斗混合机中混合约120转。使用滚压机用250kN的压力压制所述混合物。压制后，使用研磨机研磨所述混合物并经18目筛筛分，得到最终的内相或颗粒。将颗粒与经30目筛筛分的交联聚维酮和滑石粉在料斗混合机中混合约50转。然后，将得到的混合物与经30目筛筛分的硬脂酸镁在料斗混合机中混合约50转。然后使用压片机将得到的最终混合物压缩成片。或可使用Opadry包衣聚合物进行包衣，得到包衣片。
将实施例7制备得到的包衣片分别置不同条件下，考察制剂的稳定性，结果如表所示：
从实施例5、实施例6和实施例7制剂稳定性实验数据可以看出，本发明制剂在一定温度湿度条件下也可以保持较好的稳定，虽然制剂中ACE抑制剂依那普利、福辛普利、培哚普利刚开始的溶出速度比化合物1要慢一点，但在30分钟左右溶出均也达到90％以上，与化合物1的溶出效果趋于一致，也符合临床应用标准。
实施例8
将PEG4000、PEG6000混合均匀，加热至65℃，待二者完全融化后依次加入化合物1、缬沙坦和培哚普利，搅拌使药物完全溶解。混合物冷至室温，微粉化即得药物的固体分散体。
将硬脂酸镁、胶态二氧化硅和微晶纤维素通过30目筛进行筛分。然后将上述混合物、药物的固体分散体、交联聚维酮和聚维酮在料斗混合机中混合约120转。使用滚压机用30kN的压力压制所述混合物。压制后，使用研磨机研磨所述混合物并经18目筛筛分，得到最终的内相或颗粒。将颗粒与经30目筛筛分的交联聚维酮和胶态二氧化硅在料斗混合机中混合约50转。然后，将得到的混合物与经30目筛筛分的硬脂酸镁在料斗混合机中混合约50转。然后使用压片机将得到的最终混合物压缩成片。或可使用Opadry包衣聚合物进行包衣，得到包衣片。
将实施例8制备得到的包衣片分别置不同条件下，考察制剂的稳定性，结果如表所示：
实施例9
组分 每单位的组成(mg) 组成(％)
化合物1 80 25
缬沙坦 72 22.5
氢氯噻嗪 25 7.8
微晶纤维素 111 34.7
聚维酮 5.6 1.75
交联聚维酮 20 6.25
胶态二氧化硅 1.6 0.5
硬脂酸镁 4.8 1.5
总重量 320 100
首先通过40目筛筛分所述活性成分化合物1、缬沙坦和氢氯噻嗪。向活性成分中加入微晶纤维素和交联聚维酮，通过20目筛筛分该混合物。然后将该混合物在料斗混合机中混合旋转约100转。然后将聚维酮和胶态二氧化硅加入料斗混合机中，再使其旋转100转。最后加入硬脂酸镁。然后将粉末状混合物压缩成片。
将实施例9制备得到的片剂分别置不同条件下，考察制剂的稳定性，结果如表所示：
从实施例8和实施例9制剂稳定性实验数据可以看出，本发明制剂在一定温度湿度条件下也可以保持较好的稳定，虽然制剂中血管紧张素II拮抗剂、ACE抑制剂刚开始的溶出速度比化合物1要慢一点，但在30分钟左右溶出均也达到90％以上，与化合物1的溶出效果趋于一致，也符合临床应用标准。
实施例10
组分 每单位的组成(mg) 组成(％)
化合物1钙盐 80 20.0
奥美沙坦 80 20.0
氢氯噻嗪 25 6.2
微晶纤维素 119 29.8
聚维酮 40 10.0
交联聚维酮 40 10.0
胶态二氧化硅 4 1.0
硬脂酸镁 12 3.0
总重量 400 100
首先通过30目筛筛分所述活性成分化合物1钙盐、奥美沙坦和氢氯噻嗪。向治疗剂中加入微晶纤维素和交联聚维酮，通过20目筛筛分该混合物。然后将该混合物在料斗混合机中混合旋转约100转。然后将聚维酮和胶态二氧化硅加入料斗混合机中，再使其旋转100转。最后加入硬脂酸镁。然后将粉末状混合物压缩成片。或可使用Opadry包衣聚合物进行包衣，得到包衣片。
将实施例10制备得到的包衣片分别置不同条件下，考察制剂的稳定性，结果如表所示：
从实施例10制剂稳定性实验数据可以看出，本发明制剂在一定温度湿度条件下也可以保持较好的稳定，虽然制剂中利尿剂氢氯噻嗪在30分钟左右溶出也可达到90％以上，能够与化合物1、奥美沙坦的溶出效果趋于一致，也符合临床应用标准。
实施例11
(化合物1与缬沙坦组合物在肾性高血压大鼠模型中的疗效观察)
为了评价化合物1及其与缬沙坦配伍组合物对高血压的降压药效，发明人在肾动脉狭窄诱导的高血压模型大鼠中做了如下实验。实验方法简述如下：
1、建立模型：选取雄性Sprague Dawley(SD)大鼠64只，体重180-200克(由北京维通利华公司(Vital River Laboratories，Beijing，China)提供)进行单侧肾动脉缩窄手术，建立肾性高血压模型。
2、动物选取：手术后连续5周测试鼠尾动脉压，观察动物血压升高的趋势，选择收缩压稳定升高超过160毫米汞柱(mmHg)的动物入组进行药效学试验，每组选取动物数为8只。
3、试验分组：试验共分8组，即假手术组、高血压模型组、缬沙坦组、化合物1组、LCZ696组、化合物1和缬沙坦摩尔比(0.5∶1)组、化合物1和缬沙坦摩尔比(1∶1)组、化合物1和缬沙坦摩尔比(2∶1)组。
4、动物给药：动物每天9：00-10：00A.M开始给药(对照组动物口服相同体积的溶媒(0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na))，试验分组及治疗方案如下：
5、试验观察：给药之后密切观察动物给药之后的生理变化，主要为临床表征，如有异常现象要及时记录和分析；分别于给药后6-8hr(15：30-17：30P.M)和24hr(次日09：30-11：30)检测大鼠尾动脉血压和心率，实验持续一周。
6、分析方法：实验结束后，使用Graphpad Prism软件，计算Mean±SEM，差异显著性检验使用t-test，one way ANOVA检验或two way ANOVA检验(P＜0.05时认为两组之间具有显著性差异)。
7、结果分析：
1)化合物1和缬沙坦单独给药一周均能降低大鼠动脉血压
a)如图2结果所示，在连续一周的试验中，假手术组动物血压(包括收缩压，舒张压和平均动脉压)均维持在正常范围。
b)模型组动脉压稳定在高血压状态(收缩压在180-190mmHg之间)，证明手术较为成功，肾动脉狭窄手术导致大鼠表现出了稳定的高血压症状。
c)相对模型组而言，缬沙坦、LCZ696和受试药物化合物1治疗组，动物血压在连续一周的给药过程中呈现波动性缓慢下降；具体表现为为每次给药后6-8小时降压效果最为明显，24小时后轻度回升(图2)，与文献报道一致，缬沙坦和LCZ696的的降压时间较快，第一次给药后的降压效果明显快于受试药物化合物1。
综上所述，受试药物化合物1单独使用，具有一定的降压效果，连续给药的降压效果可达到缬沙坦、LCZ696一样的降压效果(图2)。
2)化合物1与缬沙坦的不同组合均表现出明显的降压效果
受试药化合物1与缬沙坦按照摩尔比0.5∶1、1∶1和2∶1不同配伍剂量，动物连续一周口服给药，试验结果显示：
a)受试药化合物1与缬沙坦按照摩尔比0.5∶1和1∶1的配伍剂量在给药前半程与对照药LCZ696有相同的降压效果；第5天到第7天的给药结果显示降压效果要优于LCZ696。
b)受试药化合物1与缬沙坦按照摩尔比2∶1的配伍在给药的前半程略低于LCZ696(图2)。最后两天给药其降压效果基本可达到LCZ696一样的效果。
c)三个不同配伍剂量的降压效果比较显示，联合给药的降压效果均要优于单独给药组。
d)另外，试验结果还显示不同比例配伍的治疗效果不尽相同，受试药化合物1与缬沙坦按照摩尔比0.5∶1和1∶1的配伍剂量降压效果要优于2∶1的配伍剂量，特别是0.5∶1的配伍剂量要更优于1∶1和2∶1的降压效果(图2)。
3)化合物1降低并稳定控制高血压大鼠心率
a)试验结果显示：假手术组连续一周的动物心率观察显示平均心率在330次/分到360次/分之间波动。高血压模型组动物给药前平均心率在370次/分到380次/分左右(图3)。
b)与高血压模型组动物相比，缬沙坦治疗动物心率在连续给药一周期间出现轻度的减慢，特别是治疗的最后两天。受试化合物1治疗动物心率在第一次给药后24小时呈现明显的减缓(380次/分减缓到360次/分)。之后连续一周给药动物心率呈平稳在340次/分到360次/分之间，与假手术组动物以及LCZ696治疗动物心率相似。
c)另外，试验结果还显示，联合用药组大鼠的心率降低和控制好于单独用药组(图3)。
4)化合物1与缬沙坦的不同组合显示出较好的降低和控制高血压大鼠心率的效果
受试药化合物1与缬沙坦按照摩尔比0.5∶1、1∶1，2∶1不同配伍剂量给与动物连续一周口服给药，试验结果显示：
a)三个不同的配伍剂量在前几天调节心率减缓方面与对照药LCZ696基本一致；但至第5天到第7天的给药结果显示三个配伍剂量对心率减缓要优于LCZ696(图3)。
b)三个不同配伍剂量的心率调节结果比较显示受试药化合物1与缬沙坦按照摩尔比2∶1的配伍剂量要优于0.5∶1和1∶1的配伍剂量(图3)。
8、试验结果：
1)受试化合物1单独使用具有一定的明显的降压疗效。同时，受试化合物1具有显著的减缓高血压动物的过快心率，用药一周后高血压动物的心率降至假手术动物的心率水平。
2)受试化合物1与缬沙坦配伍具有显著的降压效果。不同比例配伍降压效果不尽相同，且均优于化合物1单独给药的效果。同时发现受试药化合物1与缬沙坦按照摩尔比0.5∶1和1∶1的配伍制剂降压效果明显优于2∶1配伍制剂的降压效果。
3)受试化合物1与缬沙坦配伍具有显著的减缓高血压动物的过快心率。受试药化合物1与缬沙坦按照摩尔比2∶1的配伍制剂优于0.5∶1和1∶1配伍制剂的效果。
实施例12
(化合物1与沙坦类药物组合物在斑马鱼心衰模型中的疗效观察)
为了评价化合物1及其与血管紧张素(II)拮抗剂(沙坦类药物)组合物对心衰的治疗效果，发明人选择维拉帕米诱导的斑马鱼心衰模型对化合物的疗效进行评价，选择的沙坦类药物包括：缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦和氯沙坦等。实验方法简述如下：
1、建立模型：选取适当数量AB系斑马鱼幼鱼，置于6孔板(Nest Biotech)中饲养适应，实验时，用筛选药物预先处理4h后，加入200μM维拉帕米继续处理30min诱导建立斑马鱼心衰模型。
2、配伍比例：所有与化合物1配伍的沙坦类药物均按照摩尔比为1∶1的比例与化合物1组合进行配伍，设置正常对照组和模型对照组。
3、试验过程：分组对斑马鱼幼鱼进行药物处理，药物处理结束后，每组随机挑选10尾斑马鱼置于解剖显微镜下拍照(放大倍数为56倍)(SMZ645，尼康)，测量计算斑马鱼的心脏面积和瘀血面积。
4、结果分析：试验结束后，按照下列公式计算斑马鱼心脏扩心脏扩大改善率和静脉瘀血改善率。
1)对心衰引起的心包水肿的治疗作用：
2)对心衰引起的静脉淤血的改善：
另外随机挑选10尾斑马鱼，置于心跳血流分析系统下录制斑马鱼血流视频(Zebralab3.3(PB2084C)，ViewPoint Life Sciences，France)，并按照如下公式计算斑马鱼心输出量和血流速度。
3)对心输出量的影响：
4)对血流速度的影响：
采用方差分析和Dunnett’sT-检验进行统计学分析(p＜0.05表明具有显著性差异)。
5、实验结果：
1)化合物1及其与沙坦类药物组合物对心衰斑马鱼心脏扩大具有显著的改善作用
维拉帕米诱导后，斑马鱼心脏显著增大，阳性化合物地高辛预处理治疗组具有显著降低心脏面积扩张的作用。与地高辛相似，化合物1及其与不同沙坦类药物按照摩尔比1∶1的组合物，也均具有显著降低心脏面积扩张的疗效，不同组别下斑马鱼心脏面积及通过上述公式计算出心脏扩大改善率列表如下(所有实验组p＜0.001)：
试验结果证明，化合物1及其与沙坦类药物组合物对心衰斑马鱼心脏扩大具有显著的改善作用。其中，化合物1与坎地沙坦或替米沙坦药物组合物对心衰斑马鱼心脏扩大的改善作用要高于LCZ696、AHU377+缬沙坦的药物组合物，基本上达到阳性化合物地高辛的效果；化合物1及化合物1与缬沙坦药物组合物对心衰斑马鱼心脏扩大的改善作用要远远高于LCZ696、AHU377+缬沙坦药物组合物或阳性化合物地高辛的效果。
2)化合物1及其与沙坦类药物组合物对心衰斑马鱼静脉淤血具有显著的改善作用
维拉帕米诱导后，斑马鱼瘀血显著增加，阳性化合物地高辛预处理治疗显著降低瘀血面积；与地高辛相似，化合物1及其与沙坦类按照摩尔比1∶1的组合物治疗后发现其对心衰斑马鱼静脉淤血均具有显著的改善作用，通过上述公式计算出对静脉淤血改善率列表如下：
组别号 组份类型 对静脉淤血改善率
1 LCZ696 58％
2 化合物1 58％
3 AHU377+缬沙坦 53％
4 化合物1+缬沙坦 74％
5 化合物1+坎地沙坦 65％
6 化合物1+替米沙坦 72％
7 地高辛(阳性化合物) 68％
试验结果证明，化合物1与沙坦类药物组合对心衰斑马鱼静脉淤血均具有显著的改善作用。其中，化合物1对心衰斑马鱼静脉淤血的改善作用基本上达到了LCZ696、AHU377+缬沙坦药物组合物的效果，略低于阳性化合物地高辛的效果；但是化合物1与缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦的药物组合物对心衰斑马鱼静脉淤血的改善作用要高于LCZ696、AHU377+缬沙坦药物组合物的效果，可达到或高于阳性化合物地高辛的效果。
3)化合物1及其与沙坦类药物组合物对心衰斑马鱼心输出量具有显著的改善作用
试验设定正常对照组的心输出量为100％，维拉帕米诱导显著降低斑马鱼的心输出量。地高辛治疗后，心输出量显著提高，心输出量增加率约为60％。与地高辛相似，化合物1及其与不同沙坦类药物按照摩尔比1∶1的药物组合物，均具有相同的疗效。通过上述公式计算出心输出量增加率列表如下：
组别号 组份类型 心输出量增加率
1 LCZ696 73％
2 化合物1 94％
3 AHU377+缬沙坦 83％
4 化合物1+缬沙坦 71％
5 化合物1+坎地沙坦 59％
6 化合物1+替米沙坦 54％
7 地高辛(阳性化合物) 60％
试验结果证明，化合物1及其与缬沙坦药物组合物对心衰斑马鱼心输出量均具有显著的改善作用，尤其是化合物1对心衰斑马鱼心输出量效果显著；化合物1与坎地沙坦、替米沙坦药物组合物对心衰斑马鱼心输出量的改善作用基本上可达到阳性化合物地高辛的效果。
4)化合物1及其与沙坦类药物组合物对心衰斑马鱼沙坦类药物对血流速度具有显著的改善作用
实验发现，维拉帕米诱导后，斑马鱼血流速度明显降低，阳性化合物地高辛预处理治疗血流明显加快。化合物1及其与沙坦类药物按照摩尔比1∶1的药物组合物治疗后，发现心衰斑马鱼血流显著加快。通过上述公式计算出血流增加率列表如下：
组别号 组份类型 血流增加率
1 LCZ696 46％
2 化合物1 54％
3 AHU377+缬沙坦 44％
4 化合物1+缬沙坦 41％
5 化合物1+坎地沙坦 33％
6 化合物1+替米沙坦 39％
7 地高辛(阳性化合物) 28％
试验结果证明，化合物1及其与缬沙坦药物组合物对心衰斑马鱼血流速度均具有显著的改善作用；化合物1与缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦药物组合物对心衰斑马鱼血流速度的改善作用也要高于与阳性化合物地高辛的效果。
实施例13
(化合物1与普利类药物组合物在斑马鱼心衰模型中的疗效观察)
为了评价化合物1及其与血管紧张素转化酶(ACE)拮抗剂(普利类药物)组合物对心衰的治疗效果，发明人选择维拉帕米诱导的斑马鱼心衰模型对化合物的疗效进行评价。选择的沙坦药物包括：贝那普利、雷米普利、福辛普利、依那普利等。实验方法如实施例12，实验结果如下：
1)化合物1与普利类药物组合物对心衰斑马鱼心脏扩大具有显著的改善作用
维拉帕米诱导后，斑马鱼心脏显著增大，阳性化合物地高辛预处理治疗组具有显著降低心脏面积扩张的作用，与地高辛相似，化合物1与普利类药物按照摩尔比1∶1药物组合物对心衰斑马鱼心脏扩大具有显著的改善作用。通过上述公式计算出心脏扩大改善率列表如下：
组别号 组份类型 对心脏扩大改善率
1 LCZ696 66％
2 化合物1+贝那普利 46％
3 化合物1+福辛普利 56％
4 化合物1+雷米普利 69％
5 化合物1+依那普利 61％
6 地高辛(阳性化合物) 89％
2)化合物1与普利类药物组合物对心衰斑马鱼静脉淤血具有显著的改善作用
维拉帕米诱导后，斑马鱼瘀血显著增加，阳性化合物地高辛预处理治疗显著降低瘀血面积，药物治疗后，发现沙坦类药物对心衰斑马鱼静脉淤血具有显著的改善作用。与地高辛相似，化合物1与不同普利类药物按照摩尔比1∶1的药物组合物其对心衰斑马鱼静脉淤血均具有显著的改善作用，通过上述公式计算出对静脉淤血改善率列表如下：
组别号 组份类型 对静脉淤血改善率
1 LCZ696 57％
2 化合物1+贝那普利 66％
3 化合物1+福辛普利 87％
4 化合物1+雷米普利 82％
5 化合物1+依那普利 81％
6 地高辛(阳性化合物) 62％
试验结果证明，化合物1与普利类药物组合物对心衰斑马鱼静脉淤血均具有显著的改善作用，尤其是化合物1与福辛普利、雷米普利、依那普利的药物组合物对心衰斑马鱼静脉淤血的改善作用相对于LCZ696、阳性化合物地高辛有了很大的提升。
3)化合物1与普利类药物组合对心衰斑马鱼心输出量具有显著的改善作用
试验设定正常对照组的心输出量为100％，维拉帕米诱导显著降低斑马鱼的心输出量。地高辛治疗后，心输出量显著提高。与地高辛相似，化合物1与不同沙坦类药物按照摩尔比1∶1的药物组合物，均具有相同的疗效。通过上述公式计算出心输出量增加率列表如下：
组别号 组份类型 对心输出量增加率
1 LCZ696 72％
2 化合物1+贝那普利 70％
3 化合物1+福辛普利 53％
4 化合物1+雷米普利 87％
5 化合物1+依那普利 63％
6 地高辛(阳性化合物) 58％
试验结果证明，化合物1与普利类药物组合物对心衰斑马鱼心输出量均具有显著的改善作用，尤其是化合物1与雷米普利药物组合物对心衰斑马鱼心输出量效果显著。
4)化合物1与普利类药物组合物对心衰斑马鱼沙坦类药物对血流速度具有显著的改善作用
实验发现，维拉帕米诱导后，斑马鱼血流速度明显降低，阳性化合物地高辛预处理治疗血流明显加快。化合物1与普利类药物按照摩尔比1∶1的药物组合物治疗后，发现心衰斑马鱼血流显著加快。通过上述公式计算出血流增加率列表如下：
试验结果证明，化合物1与普利类药物组合物对心衰斑马鱼血流速度均具有显著的改善作用；尤其是化合物1与贝那普利、雷米普利药物组合物对心衰斑马鱼血流速度的改善作用效果显著。
应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，尤其是实施例12、13的药物组合物，本发明提供的化合物1与相应血管紧张素(II)拮抗剂(沙坦类药物)和/或血管紧张素转化酶(ACE)拮抗剂(普利类药物)是按照摩尔比1∶1组合进行研究的，根据本发明所解决的技术问题，药物组合物的不同配伍比(例如1∶10、1∶5、1∶2、1∶1.1、1.1∶1、2∶1、5∶1、10∶1等不同配比药物组合物)所产生的效果也应该符合本发明的目的，所述技术方案不会脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。

Claims (29)

1.一种药物组合物，包含：
(ⅰ)(9R，11S)-11-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13–三氧代-3,5,7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸或其可药用盐和(ⅳ)可药用载体，其特征在于，所述药物组合物还包含：
(ii)血管紧张素Ⅱ拮抗剂或其可药用盐，和/或
(iii)ACE抑制剂或其可药用盐。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述血管紧张素Ⅱ拮抗剂选自洛沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、氯沙坦、沙普利沙坦、依利沙坦、他索沙坦、艾利沙坦或其可药用盐。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述血管紧张素Ⅱ拮抗剂选自缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦、阿齐沙坦或其可药用盐或其组合。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述ACE抑制剂选自依那普利、西拉普利、奎那普利、雷米普利、苯那普利、培哚普利、螺普利、福辛普利、卡托普利、贝那普利或其可药用盐或其组合。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述ACE抑制剂选自依那普利、雷米普利、福辛普利、贝那普利或其可药用盐或其组合。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步还包括(ⅴ)利尿剂；所述利尿剂选自呋塞米、依他尼酸、布美他尼、托拉塞米、氢氯噻嗪、氯噻酮、苄氟噻嗪、环戊噻嗪、泊利噻嗪、美托拉宗、吲达帕胺或其可药用盐或其组合。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述(9R，11S)-11-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13–三氧代-3,5,7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸可药用盐选自其钙盐、钠盐或铵盐。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述可药用载体选自稀释剂或填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、着色剂或其组合。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述稀释剂或填充剂选自糖粉、可压缩糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、淀粉或其组合，稀释剂或填充剂的用量为组合物重量的4％～60％；所述崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、藻酸盐、树胶、交联聚合物、大豆多糖、瓜尔胶或其组合，崩解剂的用量为组合物重量的0％～65％；所述粘合剂选自淀粉、纤维素及其衍生物、蔗糖、葡萄糖、玉米糖浆、明胶、聚维酮或其组合，粘合剂的用量为组合物重量的1％～60％；所述助流剂或润滑剂选自胶态二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、正磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸钙、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酰醇富马酸钠或其组合，助流剂的用量为组合物重量的0％～10％；润滑剂的用量为组合物重量的0％～5％。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述稀释剂或填充剂的用量为组合物重量的20％～40％；所述崩解剂的用量为组合物重量的1％～40％；所述粘合剂的用量为组合物重量的5％～40％；所述助流剂的用量为组合物重量的0.1％～2％；所述润滑剂的用量为组合物重量的0.5％～5％。
11.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，粘合剂的用量为组合物重量的10％～30％。
12.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述交联聚合物选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙或其组合；所述纤维素及其衍生物选自微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其组合。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述纤维素及其衍生物选自羟丙基纤维素。
14.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述纤维素及其衍生物选自低取代羟丙基纤维素。
15.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：
(ⅰ)(9R，11S)-11-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13–三氧代-3,5,7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸或其可药用盐，和
(ⅳ)可药用载体；
其中，(9R，11S)-11-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13–三氧代-3,5,7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸或其可药用盐含量为药物组合物重量比的10-80％，其余为可药用载体。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，(9R，11S)-11-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13–三氧代-3,5,7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸或其可药用盐含量为药物组合物重量比的30-70％。
17.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：
(ⅰ)(9R，11S)-11-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13–三氧代-3,5,7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸或其可药用盐，和
(ⅱ)血管紧张素Ⅱ拮抗剂或其可药用盐，和/或
(iii)ACE抑制剂或其可药用盐，和
(ⅳ)可药用载体；
其中，(9R，11S)-11-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸或其可药用盐与血管紧张素Ⅱ拮抗剂或其可药用盐的重量比为100:1～1:100；
(9R，11S)-11-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸或其可药用盐与ACE抑制剂或其可药用盐的重量比为100:1～1:100。
18.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，(9R，11S)-11-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸或其可药用盐与血管紧张素Ⅱ拮抗剂或其可药用盐的重量比为10:1～1:10；
(9R，11S)-11-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸或其可药用盐与ACE抑制剂或其可药用盐的重量比为50:1～1:50。
19.如权利要求17-18中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物其组分的配比如下：
其中，组分(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅳ)的重量百分比之和为100％。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物其组分的配比如下：
其中，组分(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅳ)的重量百分比之和为100％。
21.如权利要求17-18中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物其组分的配比如下：
其中，组分(ⅰ)、(iii)、(ⅳ)的重量百分比之和为100％。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物其组分的配比如下：
其中，组分(ⅰ)、(iii)、(ⅳ)的重量百分比之和为100％。
23.如权利要求17-18中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物其组分的配比如下：
24.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物其组分的配比如下：
25.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物其组分的配比如下：
26.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒剂或固体分散体。
27.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型选自包衣片。
28.如权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗或预防高血压、急性或慢性心衰、充血性心衰、左心室机能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性或室性心律不齐、心房纤维颤动、心房扑动、有害的血管重构、心肌梗塞及其后遗症、动脉粥样硬化、心绞痛、肾机能不全、糖尿病、继发性醛固酮增多症、肾衰竭、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、腔的增生、认知机能障碍、青光眼或中风药物中的应用。
29.根据权利要求28所述的应用，其特征在于，所述高血压选自恶性高血压、原发性高血压、肾血管性高血压、糖尿病性高血压、单纯收缩期高血压或其它继发性高血压。
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