[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN107011260A - 氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂的方法和中间体 - Google Patents

氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂的方法和中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN107011260A
CN107011260A CN201710119972.6A CN201710119972A CN107011260A CN 107011260 A CN107011260 A CN 107011260A CN 201710119972 A CN201710119972 A CN 201710119972A CN 107011260 A CN107011260 A CN 107011260A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
optionally substituted
formula
group
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710119972.6A
Other languages
English (en)
Inventor
B.A.约翰斯
段茂圣
箱木敏和
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
ViiV Healthcare Co
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
ViiV Healthcare Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd, ViiV Healthcare Co filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of CN107011260A publication Critical patent/CN107011260A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C07D213/807—Processes of preparation by oxidation of pyridines or condensed pyridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

提供了制造不经过烯属基团和不必使用锇试剂连接到6元环的杂原子上的醛亚甲基或水合或半缩醛亚甲基的方法。特别地，可以由（II）制造式（I）的化合物并避免使用烯丙胺： 其中R、P1、P3、R3和Rx如本文所述。

Description

氨甲酰基吡啶酮HIV整合酶抑制剂的方法和中间体
本申请是申请号为“201510071074.9”，发明名称为“氨甲酰基吡啶酮HIV整合酶抑制剂的方法和中间体”的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明包括用于合成具有HIV整合酶抑制活性的化合物的已知方法的改进。
发明背景
2006年11月2日公开的全文经此引用并入本文的WO 2006/116764描述了各种化合物和用于制备它们的详细合成方案。特别地，第16、27和32步涉及使用可能包括四氧化锇的一种试剂由双键生成-CHO基团。
发明概述
提供了制造不经过烯属基团和不必使用锇试剂连接到6元环的杂原子上的醛亚甲基、或水合或半缩醛亚甲基的方法。
发明详述
本发明包括制备式（I）的化合物的方法：
其中
R是–CHO、–CH(OH)2或–CH(OH)(OR4)；
P1是H或羟基保护基；
P3是H或羧基保护基；
R3是H、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环基团、任选取代的杂环氧基和任选取代的氨基；
R4是低级烷基；
Rx是H、卤素或R2-X-NR1-C(O)-；
R2是任选取代的芳基；
X是单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团或低级亚烷基或低级亚烯基，其中各自可以被杂原子插入；且
R1是H或低级烷基；
包括下列步骤：
i) 使式（II）的化合物：
与式（III）或（IV）的胺反应：
其中R5和R6独立地为低级烷基或R5和R6可以是烷基并连接形成5-、6-或7-元环，
,
以分别产生式（V）或（VI）的中间体：
和
ii) 将（V）或（VI）再官能化以产生（I）。
术语“低级烷基”，单独或与任何其它术语结合，是指含有1-6个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基。烷基的实例包括，但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，正己基等。
术语“低级环烷基”是指任何化学稳定构型的由 3-6个碳组成的饱和或部分饱和的碳环。适合的碳环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环己烯基。
术语“低级烯基”，单独或与任何其它术语结合，是指具有1-2个碳-碳双键的直链或支链烷基。烯基的实例包括，但不限于，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等。
术语“低级亚烷基”是指直链或支链二价烃基，优选具有1-6个碳原子，除非另有规定。在这里使用的“亚烷基”的实例包括，但不限于，亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，异亚丁基等。
术语“低级亚烯基”是指直链或支链的一个或两个碳-碳双键的二价烃基。
术语“低级烷氧基”指烷基醚基，其中术语“烷基”如以上所定义。适合的烷基醚基的实例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“芳基”，单独或与任何其它术语组合，是指含有6个碳原子，且更优选6-10个碳原子的碳环芳族结构部分（例如苯基或萘基）。芳基的实例包括，但不限于苯基，萘基，茚基，薁基（azulenyl），芴基，蒽基，菲基（phenanthrenyl），四氢萘基，茚满基，菲啶基等。除非另有说明，术语“芳基”还包括芳族烃基的每一种可能的位置异构体，例如1-萘基，2-萘基，5-四氢萘基，6-四氢萘基，1-菲啶基，2-菲啶基，3-菲啶基，4-菲啶基，7-菲啶基，8-菲啶基，9-菲啶基和10-菲啶基。芳基的实例包括，但不限于苯基，萘基，茚基，薁基，芴基，蒽基，菲基，四氢萘基，茚满基，菲啶基等。术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。芳烷基的实例包括，但不限于苄基和苯乙基。
这里使用的术语“杂环基”和“杂环”是指3-7员单环杂环或8-11员双环杂环体系，其任何一个环是饱和、部分饱和或不饱和的，并且如果是单环的话可以任选是苯并稠合的（benzofused）。每个杂环由一个或多个碳原子和1-4个选自N、O和S中的杂原子组成，且其中氮和硫杂原子可以任选被氧化，且氮原子可以任选被季铵化，并且包括其中以上定义的任何杂环稠合于苯环上的任何双环基团。该杂环可连接在任何碳或杂原子上，前提是该连接导致了稳定结构的产生。优选的杂环包括5-7员单环杂环和8-10员双环杂环。当该杂环具有取代基时，应该理解的是，所述取代基可以连接于环中的任何原子上，不论是杂原子还是碳原子，前提是获得稳定的化学结构。“杂芳族化合物”或“杂芳基”包括在如以上定义的杂环内，并且一般是指其中环体系为含有5-20个碳原子，优选5-10个碳原子的芳族单环或多环基团的杂环，其中一个或多个环碳，优选1-4个环碳各自被杂原子如N、O、S和P置换。优选的杂芳基包括5-6员单环杂芳基和8-10员双环杂芳基。也包括在术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”范围内的是其中非芳族含杂原子的环稠合于一个或多个芳族环的基团，例如二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基，其中该基团或连结点是在非芳族含杂原子的环上。除非另有说明，术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”也包括杂环基的每一可能的位置异构体，例如1-二氢吲哚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基。杂环的实例包括咪唑基，咪唑啉基（imidazolinoyl），咪唑烷基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，吲唑基，吲唑啉基（indazolinolyl），全氢哒嗪基（perhydropyridazyl），哒嗪基（pyridazyl），吡啶基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡唑基，吡嗪基，喹喔啉基（quinoxolyl），哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，哌嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吗啉基，硫杂吗啉基（thiamorpholinyl），呋喃基，噻吩基，三唑基，噻唑基，咔啉基（carbolinyl,），四唑基，噻唑烷基，苯并呋喃基（benzofuranoyl），硫杂吗啉基砜，噁唑基，噁二唑基，苯并噁唑基，氧代哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代吖庚因基（oxoazepinyl），吖庚因基（azepinyl），异噁唑基（isoxozolyl），异噻唑基，呋咱基（furazanyl ），四氢吡喃基，四氢呋喃基，噻唑基，噻二唑基，间二氧杂环戊烯基（dioxolyl），二氧杂环己烯基（dioxinyl），氧硫杂环戊烯基（oxathiolyl），苯并间二氧杂环戊烯基，二硫戊环基（dithiolyl），苯硫基，四氢噻吩基（tetrahydrothiophenyl），环丁砜基，二氧杂环己烷基，二氧戊环基，四氢呋喃并二氢呋喃基（tetahydrofurodihydrofuranyl），四氢吡喃并二氢呋喃基（tetrahydropyranodihydrofuranyl），二氢吡喃基，四氢呋喃并呋喃基（tetradyrofurofuranyl）和四氢吡喃并呋喃基（tetrahydropyranofuranyl）。
任选的取代基是羟基、卤素、氨基和低级烷基。
保护基可以选自本领域技术人员已知的基团，包括在Greene，Theodora W.；Wuts，Peter G. M.，Protective Groups in Organic Synthesis.第二版(1991)，第473页或Kocienski，Philip J. Protecting Groups.第三版2005(2005)，第679页中公开的保护基。
本发明以上述方法为特征，其中在所述式（I）的化合物中，R3是H。
本发明以上述方法为特征，其中在所述式（I）的化合物中，R是–CHO。
本发明以上述方法为特征，其中在所述式（I）的化合物中，R是–CH(OH)2。
本发明以上述方法为特征，其中在所述式（I）的化合物中，R是-CH(OH)(OR4)。
本发明以上述方法为特征，其中在所述式（I）的化合物中，R3是H、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基。
本发明以上述方法为特征，其中所述式（I）的化合物具有式（VII）：
。
本发明以上述方法为特征，其中所述式（I）的化合物具有式（Ia）：
。
本发明以上述方法为特征，其中所述式（I）的化合物具有式（VIII）：
。
本发明以上述方法为特征，其中所述式（I）的化合物具有式（IX）：
。
本发明以上述方法为特征，其中所述式（II）的化合物具有式（IIa）：
。
本发明包括制备式（I）的化合物的方法：
其中
R是–CH(OH)(OR4)；
P1是羟基保护基；
P3是H；
R3是H；
R4是低级烷基；
Rx是R2-X-NR1-C(O)-；
R2是任选取代的芳基；
X是低级亚烷基；且
R1是H；
包括下列步骤：
iii) 使式（II）的化合物：
与式（III）的胺反应：
其中R5和R6独立地为低级烷基，
以产生式（V）的中间体
和
iv) 将（V）再官能化以产生（I）。
本发明的方法中所用的具体化合物包括下列实施例中所用的下式（IIa）、（VIa）、（VIb）和（Ia）的那些。
本发明的合成程序的产物（Ia）可以与例如式H2NCH2CH2CH2OH的胺缩合，如果Rx是H则溴化，羰基化并酰胺化，最后脱苄基以产生WO 2006/116764第240页标作（I-7）的化合物，其中(R)m是4-F且Ra是H。或者，这种化合物可根据本发明以（I）为原料合成，其中Rx是p-F-苯基-CH2-NH-C(O)-，R3是H，P1是苄基(Bn)且P3是羧基保护基。
此外，通过本发明的方法制成的式（I）的化合物包括下式（VII）、（VIII）和（IX）的那些：
更具体地，步骤i)可以在质子或非质子溶剂，如EtOH、THF或DMF中在大约50-150℃的温度下进行大约1-10小时。
更具体地，对二醇起始原料（VI）而言，步骤ii)可以在溶剂，如H2O、MeOH或CH3CN中在环境温度下用氧化剂，如NaIO4、RuO4或Pb(OAc)4进行一个或更多个小时。对缩醛型起始原料，如（V）而言，反应可以在酸，如HCl、CF3COOH或HCO2H中，任选在加热下进行。
步骤ii)还可涉及Rx位置处的再官能化，例如Rx=H再官能化成Rx=Br，任选进一步再官能化成Rx=R2-X-NR1-C(O)-。步骤ii)还可涉及P3的再官能化，例如P3=H再官能化成P3=Me。
本发明以上述方法为特征，其中所述再官能化步骤ii)包括将式（V）的中间体脱甲基以产生式（I）的化合物。
本发明以上述方法为特征，其中所述再官能化步骤ii)包括使式（VI）的中间体与NaIO4反应以产生式（I）的化合物。
本发明以下式（V）的化合物为特征：
其中
P1是H或羟基保护基；
P3是H或羧基保护基；
R3是H、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环基团、任选取代的杂环氧基和任选取代的氨基；
Rx是H、卤素或R2-X-NR1-C(O)-；
R2是任选取代的芳基；
X是单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团或低级亚烷基或低级亚烯基，其中各自可以被杂原子插入；
R1是H或低级烷基；且
R5和R6独立地为低级烷基或R5和R6可以是烷基并连接形成5-、6-或7-元环。
本发明以上式（V）的化合物为特征，其中R3是H。
本发明以下式（Va）的化合物为特征：
其中
P1是H或羟基保护基；
P3是H或羧基保护基；
R3是H、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环基团、任选取代的杂环氧基和任选取代的氨基；
Rx是H、卤素或R2-X-NR1-C(O)-；
R2是任选取代的芳基；
X是单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团或低级亚烷基或低级亚烯基，其中各自可以被杂原子插入；且
R1是H或低级烷基。
本发明以上式（V）的化合物为特征，其中R3是H。
本发明以下式（VI）的化合物为特征：
其中
P1是H或羟基保护基；
P3是H或羧基保护基；
R3是H、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环基团、任选取代的杂环氧基和任选取代的氨基；
Rx是H、卤素或R2-X-NR1-C(O)-；
R2是任选取代的芳基；
X是单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团或低级亚烷基或低级亚烯基，其中各自可以被杂原子插入；且
R1是H或低级烷基。
本发明以上式（V）的化合物为特征，其中R3是H。
本发明以下式（I）的化合物为特征：
其中
R是–CH(OH)(OCH3)；
P1是–Bn；
P3是–CH3；
R3是–H；且
Rx是Br。
本发明以下式（14）的化合物为特征：
。
本发明以下式（15）的化合物为特征：
。
本发明以下式（I）的化合物为特征：
其中
R是–CH(OH)2；
P1是H或羟基保护基；
P3是H或羧基保护基；
R3是H、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环基团、任选取代的杂环氧基和任选取代的氨基；
R1是H或低级烷基；
Rx是H、卤素或R2-X-NR1-C(O)-；
R2是任选取代的芳基；且
X是单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团或低级亚烷基或低级亚烯基，其中各自可以被杂原子插入。
在下列实施例中和在本说明书通篇中，可以使用下列缩写：Me（甲基）、Bn（苄基）、Aq（水溶液）、Et（乙基）、C（摄氏度）。
下列实施例仅用于举例说明而无意以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1
实施例1e的起始原料是本发明的方法的式（IIa）的化合物，其还显示为下列化合物5和WO 2006/116764的第113页中的化合物#101。本发明的方法的产物下面示为化合物8，其具有本发明的方法的式（I）。下面作为化合物13显示的最终产物是WO 2006/116764的第240页中的式（I-7）的化合物，其中(R)m是2,4-二-F且Ra是H，但是条件是在第65页中在式（XXVI）中标作R16的位置处存在α甲基。
因此，在以上实施例1的程序中，化合物5与WO 2006/116764的113页的化合物101以及本发明的方法的式(IIa)相同；以上化合物6与本发明的方法的式(VIa)相同；以上化合物7与本发明的方法式(VIb)相同；以及化合物8与本发明的方法的式(Ia)相同。本发明方法的步骤i)是5至6，而步骤ii)是6至8。
实施例1a
向2000 g的化合物1 (1.0当量)在14.0 L的MeCN中的浆料中添加2848 g的苄基溴(1.05当量)和2630 g的K2CO3 (1.2当量)。将该混合物在80℃下搅拌5小时，并冷却至13℃。将沉淀过滤，并用5.0 L的MeCN洗涤。将该滤液浓缩，并将3.0 L的THF加入到该残留物中。将该THF溶液浓缩，得到3585g的油状的粗化合物2。不用进一步提纯，化合物2在下一步中使用。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.4–7.3 (m, 5H),6.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.09 (s, 3H)。
实施例1b
向904g 粗化合物2中添加5.88 L的THF，并将该溶液冷却至-60℃。在-60℃下，用2小时将5.00 L的双(三甲基甲硅烷基氨基)锂在THF (1.25当量)中的1.0M溶液滴加到化合物2的溶液中。然后，在-60℃下添加509 g的苯甲醛(1.2当量)在800 mL的THF中的溶液，并将该反应混合物在-60℃下老化1小时。在低于2℃下，将该THF溶液倒入1.21 L的浓HCl、8.14 L的冰水和4.52 L的EtOAc的混合物中。有机层用2.71 L的盐水(两次)洗涤，水性层用3.98 L的EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩。向该混合物中添加1.63 L的甲苯，并再浓缩(两次)，从而提供化合物3的甲苯浆料。过滤，用0.90 L冷甲苯洗涤并干燥，获得955 g的作为晶体的化合物3 (基于化合物1的收率74%)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.5–7.2 (m, 10H),6.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz,1H), 4.95 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H), 2.84(dd, J = 4.8, 14.1 Hz, 1H)。
实施例1c
在低于30℃下，向882 g的化合物3 (1.0当量)在8.82 L的THF中的溶液中添加416 g的Et3N(1.5当量)和408 g的甲烷磺酰氯(1.3当量)。在证实化合物3消失后，在低于30℃下将440 mL的NMP和1167 g的DBU (2.8当量)加入到反应混合物中，并将该反应混合物老化30分钟。该混合物用1.76 L的16%硫酸中和，该有机层用1.76 L的2% Na2SO3水溶液洗涤。在有机层浓缩后，添加4.41 L的甲苯，并且将该混合物浓缩(三次)。在添加4.67 L的己烷后，将该混合物用冰浴冷却。过滤，用1.77 L的己烷洗涤并干燥，提供了780 g的作为晶体的化合物4(94%收率)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50–7.25 (m, 10H),7.22 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 5.7 Hz,1H), 5.27 (s, 2H)。
实施例1d
在低于25℃下，向822 g的化合物4 (1.0当量)和11.2 g的 RuCl3·nH2O(0.02当量)在2.47 L的MeCN、2.47 L 的EtOAc和2.47 L的H2O 中的混合物中添加2310 g的NaIO4(4.0当量)。在老化1小时之后，在低于25℃下，将733 g的NaClO2(3.0当量)加入到该混合物中。在老化1小时之后，将沉淀过滤，用8.22 L的EtOAc洗涤。向该滤液中添加1.64 L的50% Na2S2O3水溶液、822 mL的H2O和630 mL的浓HCl。该水性层用4.11 L的EtOAc萃取，且将该有机层合并和浓缩。向该残留物中添加4 L的甲苯，并且将该混合物浓缩以及用冰浴冷却。过滤，用1L的甲苯洗涤并干燥，提供了372 g的作为晶体的化合物5 (56%收率)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54–7.46 (m, 2H),7.40–7.26 (m, 3H), 6.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.6 (brs, 1H), 5.31 (s, 2H)。
实施例1e
将509 g的化合物5 (1.0当量)和407 g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(2.5当量)在1.53 L的EtOH中的混合物在65℃下搅拌1小时，并且在80℃下搅拌6小时。在添加了在200 mL的EtOH中的18.8 g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(0.1当量)之后，将该混合物在80℃下搅拌1小时。在添加了在200 mL的EtOH中的18.8 g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(0.1当量)之后，将该混合物在80℃下搅拌30分钟。在冷却和添加509 mL的H2O之后，将该混合物浓缩。向该残留物中添加2.54 L的H2O和2.54 L的AcOEt。在分离之后，水性层用1.02 L的EtOAc洗涤。在低于12℃下向该水性层中添加2.03 L的12%硫酸，以获得化合物6的晶体。过滤，用1.53 L的冷H2O洗涤并干燥，提供了576g的作为晶体的化合物6 (83%收率)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.5–7.2 (m, 5H),6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.2–4.0 (m, 1H), 3.9–3.6 (m, 2H),3.38 (dd, J = 4.2, 10.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 6.0, 10.8 Hz, 1H)。
实施例1f
向576 g的化合物6 (1.0当量：含有5.8%的H2O)在2.88 L的NMP中的浆料中添加431 g的NaHCO3 (3.0当量)和160 mL的甲基碘(1.5当量)，并将混合物在室温下搅拌4小时。在冷却到5℃之后，将1.71 L的2N HCl和1.15 L的20% NaCl水溶液加入到低于10℃的混合物中，以获得化合物7的晶体。过滤，用1.73 L的H2O洗涤并干燥，提供了507g的作为晶体的化合物7 (89%收率)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40–7.28 (m,5H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.8Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J =2.4, 14.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 9.0, 14.4 Hz, 1H), 3.65–3.50(m, 1H), 3.40–3.28 (m, 1H), 3.26–3.14 (m, 1H)。
实施例1g
向507 g的化合物7 (1.0当量)在5.07 L的MeCN、5.07 L的H2O和9.13 g的AcOH (0.1当量)的混合物中添加390 g的NaIO4 (1.2当量)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在添加1.52 L的10% Na2S2O3水溶液后，将该混合物浓缩，并冷却到10℃。过滤，用H2O洗涤并干燥，提供了386g的作为晶体的化合物8 (80%收率)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42–7.30 (m,5H), 6.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.95-4.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H)。
实施例1h
在通过加热将378 g的化合物8 (1.0当量)在3.78 L的MeOH中的混合物溶解后，将溶液浓缩。向该残留物中添加1.51 L的甲苯，并且将该混合物浓缩。向该残留物中添加1.89 L的甲苯、378 mL的AcOH和137 g的(R)-3-氨基-丁-1-醇(1.3当量)，并将该混合物加热至90℃，在90℃下搅拌2.5小时并浓缩。向该残留物中添加1.89 L的甲苯，并且将该混合物浓缩。该残留物用3.78 L和1.89 L的CHCl3萃取，并且用2×1.89 L的H2O洗涤。将机层合并和浓缩。向该残留物中添加1.89 L的EtOAc，并将该混合物浓缩。在添加1.89 L的EtOAc之后，过滤，用1.13 L的EtOAc洗涤并干燥，提供335 g的作为晶体的化合物9 (83%收率)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.70–7.58 (m, 2H), 7.40–7.24 (m, 3H), 7.14(d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1H),5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 3.9, 6.3 Hz, 1H), 5.05–4.90 (m, 1H),4.07 (dd, J = 3.9, 13.5 Hz, 1H), 4.00–3.86 (m, 3H), 2.23–2.06 (m, 1H), 1.48(ddd, J = 2.4, 4.5, 13.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
实施例1i
向332 g的化合物9(1.0当量)在1.66 L的NMP中的浆料中添加191 g的NBS(1.1当量)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在添加1.26 L的H2O后，将该混合物搅拌30分钟。在添加5.38 L的H2O并将该混合物在10℃下老化30分钟和在5℃下老化1小时后，过滤，用1.33 L的冷H2O洗涤并干燥，提供了362 g的作为晶体的化合物10 (89%收率)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.69–7.63 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.38–7.24(m, 3H), 5.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J =3.9, 5.7 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 3.9, 13.2 Hz, 1H), 4.02–3.88 (m, 3H), 2.21–2.06 (m, 1H), 1.49 (ddd, J = 2.4, 4.5, 14.1 Hz, 1H), 1.31(d, J = 6.9 Hz, 3H)。
实施例1j
在一氧化碳气氛下，将33.5 g 的化合物 10(1.0当量)、34.8 mL的 i-Pr2NEt(2.5当量)、14.3 mL的2,4-二氟苄胺 (1.5 当量)和4.62 g的Pd(PPh3)4(0.05当量)在335 mL的DMSO中的混合物在90℃下搅拌5.5小时。在冷却之后，将沉淀过滤，并用50 mL的2-丙醇洗涤。在将502 mL的H2O和670 mL的AcOEt添加到该滤液中后，有机层用335 mL的0.5N HCl水溶液和335 mL的H2O洗涤，水性层用335 mL的AcOEt萃取。将机层合并和浓缩。向该残留物中添加150 mL的2-丙醇，并将该混合物浓缩。在添加150 mL的2-丙醇、浓缩、冷却至20℃并过滤之后，获得化合物11的粗晶体。在通过加热将粗晶体溶解在380 mL的丙酮中之后，将沉淀过滤，并将滤液浓缩。在添加200 mL的EtOH、浓缩、添加150mL的EtOH、浓缩、冷却并过滤之后，获得化合物11的粗晶体。在通过加热将粗晶体溶解在450 mL的丙酮中之后，将溶液浓缩。向该残留物中添加150 mL的2-丙醇，并将该混合物浓缩（两次）。在将该残留物冷却、过滤、用2-丙醇洗涤并干燥之后，获得了34.3g的作为晶体的化合物11 (84%收率)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H),7.66–7.58 (m, 2H), 7.42–7.24 (m, 5H), 6.78–6.74 (m, 2H), 5.30 (d, J = 9.9 Hz,1H), 5.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m,1H), 4.64 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 3.9, 13.5, 1H), 4.09 (dd, J =6.0, 13.2 Hz, 1H), 4.02–3.88 (m, 2H), 2.24–1.86 (m, 1H), 1.50 (ddd, J = 2.4,4.5, 14.1 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例1k
在氢气气氛下，将28.0 g的化合物11 (1.0当量)和5.6 g的10% Pd-C在252 mL的THF和28 mL的MeOH中的混合物搅拌1小时。在过滤(Pd-C)沉淀并用45 mL的THF洗涤后，添加5.6 g的10% Pd-C，并将该混合物在氢气气氛下搅拌1.5小时。在将Pd-C过滤并用150 mL的CHCl3/MeOH (9/1)洗涤之后，将该滤液浓缩。在通过加热将该残留物溶解在1.38 L的EtOH中后，溶液逐渐地被冷却至室温。在过滤之后，将滤液浓缩和冷却。过滤，用EtOH洗涤并干燥，提供了21.2g的作为晶体的化合物12 (92%收率)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.51 (s, 1H), 10.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H),8.50 (s, 1H), 7.39 (td, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 2.6, 9.5, 10.8Hz, 1H), 7.12–7.00 (m, 1H), 5.44
(dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.65–4.50 (m, 1H), 4.54 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 6.0, 13.8 Hz, 1H), 4.10–3.98 (m, 1H), 3.96–3.86 (m, 1H), 2.10–1.94 (m, 1H), 1.60–1.48 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
实施例1l
在通过加热将18.0 g的化合物12 (1.0当量)溶解在54 mL的EtOH中后，随后过滤，在80℃下将21.5 mL的2N NaOH水溶液(1.0当量)加入到该溶液中。将该溶液逐渐地冷却至室温。过滤，用80 mL的EtOH洗涤并干燥，提供了18.8g的作为晶体的化合物13 (99%收率)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H),7.40–7.30 (m, 1H), 7.25–7.16 (m, 1H), 7.06–6.98 (m, 1H), 5.22–5.12 (m, 1H),4.87-4.74 (m, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.16 (dd, J =1.8, 14.1 Hz, 1H), 4.05–3.90 (m, 1H), 3.86–3.74 (m, 1H), 2.00–1.72 (m, 1H),1.44–1.32 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
实施例1m
实施例1m示出了制备结晶化合物13b的方法，其为化合物13的一水合物形式。
在30℃下将30.0 g的化合物13 (1.0当量)溶解在600 mL的THF-水溶液(8:2)中之后，将36.0ml的2N NaOH水溶液(1.0当量)加入到该溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。将该沉淀过滤，用150 mL的THF-水溶液(8:2)、150 mL的THF洗涤。在85℃下干燥并进行湿度调节，获得了30.4 g的作为晶体的化合物13b (化合物13的一水合物，93%收率)。
实施例3
实施例3a
向2000 g的化合物1 (1.0当量)在14.0 L的MeCN中的浆料中添加2848 g的苄基溴(1.05当量)和2630 g的K2CO3 (1.2当量)。将该混合物在80℃下搅拌5小时，并冷却至13℃。将沉淀过滤，并用5.0 L的MeCN洗涤。将该滤液浓缩，并将3.0 L的THF加入到该残留物中。将该THF溶液浓缩，以得到3585g的油状的粗化合物2。不用进一步提纯，化合物2在下一步中使用。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.4–7.3 (m, 5H),6.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.09 (s, 3H)。
实施例3b
向904g 粗化合物2中添加5.88 L的THF，并将该溶液冷却至-60℃。在-60℃下，用2小时将5.00 L的双(三甲基甲硅烷基氨基)锂在THF (1.25当量)中的1.0M溶液滴加到化合物2的溶液中。然后，在-60℃下添加509 g的苯甲醛(1.2当量)在800 mL的THF中的溶液，并将该反应混合物在-60℃下老化1小时。在低于2℃下，将该THF溶液倒入1.21 L的浓HCl、8.14 L的冰水和4.52 L的EtOAc的混合物中。有机层用2.71 L的盐水(两次)洗涤，水性层用3.98 L的EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩。向该混合物中添加1.63 L的甲苯，并再浓缩(两次)，从而提供化合物3的甲苯浆料。过滤，用0.90 L冷甲苯洗涤并干燥，获得955 g的作为晶体的化合物3 (基于化合物1的74%收率)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.5–7.2 (m, 10H),6.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz,1H), 4.95 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H), 2.84(dd, J = 4.8, 14.1 Hz, 1H)。
实施例3c
在低于30℃下，向882 g的化合物3 (1.0当量)在8.82 L的THF中的溶液中添加416 g的Et3N(1.5当量)和408 g的甲烷磺酰氯(1.3当量)。在证实化合物3消失后，在低于30℃下将440 mL的NMP和1167 g的DBU (2.8当量)加入到反应混合物中，并将该反应混合物老化30分钟。该混合物用1.76 L的16%硫酸中和，有机层用1.76 L的2% Na2SO3水溶液洗涤。在有机层浓缩后，添加4.41 L的甲苯，并且将该混合物浓缩(三次)。在添加4.67 L的己烷后，将该混合物用冰浴冷却。过滤，用1.77 L的己烷洗涤并干燥，提供了780 g的作为晶体的化合物4(94%收率)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50–7.25 (m, 10H),7.22 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 5.7 Hz,1H), 5.27 (s, 2H)。
实施例3d
在20℃下，用2.5小时向10.0 g的化合物4和13.6 mg的RuCl3·nH2O在95 mL的MeCN和10 mL的水中的混合物中添加155ml的水、7.2 g的氢硫酸和15.5 g的NaIO4。在老化1小时之后，将有机层与水性层分离，水性层用30mL乙酸乙酯萃取。水性层用30mL的乙酸乙酯再次萃取，并将有机层合并。将6 mL的5% NaHSO3溶液加入到合并的有机层中，并将各层分离。通过添加4.0g的2M NaOH溶液将有机层调节到pH 6.0，并分离水性层。在添加60 mL的5% NaHCO3溶液和257mg的TEMPO之后，在25℃下用1小时将25.9 g的NaClO溶液加入到反应混合物中并搅拌30分钟，以检查反应完成。在分离各层之后，添加42.5ml的5% Na2SO3溶液和30ml的AcOEt并分离。水性层用30mL的AcOEt萃取，并分离。在20℃下用1小时将12% H2SO4加入到反应混合物中，并将该混合物冷却至5℃。在将该混合物搅拌30分钟之后，将该混合物过滤，用30 mL的水洗涤两次并干燥，提供5.7 g的作为晶体的化合物5 (70%收率)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54–7.46 (m, 2H),7.40–7.26 (m, 3H), 6.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.6 (brs, 1H), 5.31 (s, 2H)。
实施例3e
将509 g的化合物5 (1.0当量)和407 g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(2.5当量)在1.53 L的EtOH中的混合物在65℃下搅拌1小时，并且在80℃下搅拌6小时。在添加了在200 mL的EtOH中的18.8 g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(0.1当量)之后，并将该混合物在80℃下搅拌1小时。在添加了在200 mL的EtOH中的18.8 g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(0.1当量)之后，将该混合物在80℃下搅拌30分钟。在冷却和添加509 mL的H2O之后，将该混合物浓缩。向该残留物中添加2.54 L的H2O和2.54 L的AcOEt。在分离之后，水性层用1.02 L的EtOAc洗涤。在低于12℃下向该水性层中添加2.03 L的12%硫酸，以获得化合物6的晶体。过滤，用1.53 L的冷H2O洗涤并干燥，提供了576g的作为晶体的化合物6 (83%收率)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.5–7.2 (m, 5H),6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.2–4.0 (m, 1H), 3.9–3.6 (m, 2H),3.38 (dd, J = 4.2, 10.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 6.0, 10.8 Hz, 1H)。
实施例3f
向576 g的化合物6 (1.0当量：含有5.8%的H2O)在2.88 L的NMP中的浆料中添加431 g的NaHCO3 (3.0当量)和160 mL的甲基碘(1.5当量)，并将混合物在室温下搅拌4小时。在冷却到5℃之后，将1.71 L的2N HCl和1.15 L的20% NaCl水溶液加入到低于10℃的混合物中，以获得化合物7的晶体。过滤，用1.73 L的H2O洗涤并干燥，提供了507g的作为晶体的化合物7 (89%收率)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40–7.28 (m,5H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.8Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J =2.4, 14.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 9.0, 14.4 Hz, 1H), 3.65–3.50(m, 1H), 3.40–3.28 (m, 1H), 3.26–3.14 (m, 1H)。
实施例3g
在17℃-14℃的范围内，向15.0 g的化合物7 (1.0当量)在70.9 g的MeCN中的混合物中添加60 mL的H2O、2.6 g的H2SO4和11.5 g的NaIO4的混合物。将该反应混合物搅拌1小时，过滤出沉淀。将该滤液加入到11.8 g的抗坏血酸钠盐、64 g的水和60mg的H2SO4的溶液中。在将该混合物浓缩之后，冷却至5℃，过滤，用H2O洗涤并干燥，获得了12.9 g的作为晶体的化合物8 (90%收率)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42–7.30 (m,5H), 6.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.95-4.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H)。
实施例3h
在60℃下，将10.0g 的化合物8和33.3 g的二甘醇二甲醚的混合物添加到3.3 g的(R)-3-氨基-丁-1-醇在4.7 g的二甘醇二甲醚和1.0 g的乙酸中的溶液中。在将该反应混合物在95℃下搅拌9小时之后，将反应混合物冷却至-5℃并过滤。将湿晶体洗涤并干燥，获得8.3 g的化合物9 (78%)。
XRD数据：
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.70–7.58 (m, 2H), 7.40–7.24 (m, 3H), 7.14 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.28 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 5.12
(dd, J = 3.9, 6.3 Hz, 1H), 5.05–4.90 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 3.9, 13.5 Hz,1H), 4.00–3.86
(m, 3H),2.23–2.06 (m, 1H),1.48 (ddd, J = 2.4, 4.5, 13.8 Hz, 1H), 1.30 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。
实施例3i
在室温下向5.7 g的NBS在26.5 g的二氯甲烷中的浆料中添加在92.8 g的二氯甲烷中的10 g的化合物9。在将该反应混合物搅拌6.5小时之后，将该反应混合物加入到2.0gNa2SO3和40.3 g的水的溶液中。有机层用稀释的NaOH溶液和水洗涤，将二氯甲烷浓缩并用甲醇置换，将该混合物冷却至-5℃并过滤，和将湿润晶体洗涤，并干燥，得到10.3 g的化合物10 (84%)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.69–7.63 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.38–7.24(m, 3H), 5.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J =3.9, 5.7 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 3.9, 13.2 Hz, 1H), 4.02–3.88 (m, 3H), 2.21–2.06 (m, 1H), 1.49 (ddd, J = 2.4, 4.5, 14.1 Hz, 1H), 1.31(d, J = 6.9 Hz, 3H)。
实施例3j
在一氧化碳气氛下，将25.0 g的化合物10、11.6g的i-Pr2NEt、12.8 g的2,4-二氟苄胺、335 mg的Pd (OAc)2和1.9 g的1,4-双(二苯基膦基)丁烷在188 mL的DMA中的混合物在85℃下搅拌4小时。在冷却之后，将反应混合物分开(divided)，10/25的混合物用于下一步。在40℃下，将6.6 g的AcOEt、29.9 g的水和3 mg的晶种加入到反应混合物中。在搅拌7分钟之后，添加29.9 g的水，并冷却至室温。将晶体在室温下过滤，用47.2 g的乙醇洗涤，得到10.1 g的作为晶体的化合物11 (83%收率)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H),7.66–7.58 (m, 2H), 7.42–7.24 (m, 5H), 6.78–6.74 (m, 2H), 5.30 (d, J = 9.9 Hz,1H), 5.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m,1H), 4.64 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 3.9, 13.5, 1H), 4.09 (dd, J =6.0, 13.2 Hz, 1H), 4.02–3.88 (m, 2H), 2.24–1.86 (m, 1H), 1.50 (ddd, J = 2.4,4.5, 14.1 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例3k
在氢气气氛下，将4.0 g的化合物11和0.8g的50% 湿5% Pd-C在67.6 mL的THF和1.6 mL的H2O中的混合物在50℃下搅拌1.5小时。在将80mg的NaHSO3和2.0ml的净化水的混合物加入到反应混合物中，并将该反应混合物搅拌1小时后，将沉淀过滤，用20 mL的THF洗涤，并且将滤液浓缩至11.97g。经1小时添加6.7mL的乙醇和33.6mL的净化水之后，将反应混合物冷却至25℃。过滤，用26.9mL的EtOH洗涤并干燥，提供了2.33g的作为晶体的化合物12 (82%收率)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.51 (s, 1H), 10.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H),8.50 (s, 1H), 7.39 (td, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 2.6, 9.5, 10.8Hz, 1H), 7.12–7.00 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 4.90-4.70 (m,1H), 4.65–4.50 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 6.0, 13.8 Hz,1H), 4.10–3.98 (m, 1H), 3.96–3.86 (m, 1H), 2.10–1.94 (m, 1H), 1.60–1.48 (m,1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
实施例3l
在通过加热将18.0 g的化合物12 (1.0当量)溶解在54 mL的EtOH中之后，随后过滤，在80℃下将21.5 mL的2N NaOH水溶液(1.0当量)加入到溶液中。将该溶液逐渐地冷却至室温。过滤，用80 mL的EtOH洗涤并干燥，提供了18.8g的作为晶体的化合物13 (99%收率)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H),7.40–7.30 (m, 1H), 7.25–7.16 (m, 1H), 7.06–6.98 (m, 1H), 5.22–5.12 (m, 1H),4.87-4.74 (m, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.16 (dd, J =1.8, 14.1 Hz, 1H), 4.05–3.90 (m, 1H), 3.86–3.74 (m, 1H), 2.00–1.72 (m, 1H),1.44–1.32 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
实施例A
实施例A的起始原料是化合物8，其与本发明的方法的式（Ia）相同。因此，实施例A描述了本发明的方法用于提供下式17的化合物的中间体的用途，该化合物是Brian Johns等人的WO 2006/116764的第237页中的化合物ZZ-2的异构体。
实施例Aa
在通过加热将320 g的化合物8 (1.0当量)在3.20 L的MeOH中的混合物溶解后，将溶液浓缩。向该残留物中添加1.66 L的MeCN、5.72 mL的AcOH(0.1当量)和82.6 g的(S)-2-氨基-丙-1-醇(1.1当量)，并将该混合物加热至70℃，在70℃下搅拌4小时，并浓缩。向该残留物中添加1.67 L的2-丙醇，并将该混合物浓缩（两次）。在冷却该残留物之后，过滤，用500 mL的冷2-丙醇洗涤并干燥，提供167g的作为晶体的化合物14 (52%收率)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.61–7.55 (m, 2H), 7.40–7.20 (m, 4H), 6.53(d, J = 7.2, 1H), 5.46 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.20(dd, J = 3.9, 9.6 Hz, 1H), 4.46–4.34 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 6.6, 8.7 Hz, 1H),4.14 (dd, J = 3.9, 12.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 9.9, 12.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J= 6.9, 8.7 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
实施例Ab
向156 g的化合物14 (1.0当量)在780 mL的NMP中的浆料中添加93.6 g的NBS(1.1当量)，并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。将该反应混合物加入到3.12 L的H2O中。过滤，用8.0 L的H2O洗涤并干燥，提供了163g的作为晶体的化合物15 (84%收率)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (s, 1H), 7.55–7.50 (m, 2H), 7.42–7.25(m, 3H), 5.34 (dd, J = 3.6, 9.9 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.03 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 4.40–4.20 (m, 2H), 3.99(dd, J = 9.9, 11.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 5.7, 8.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.3Hz, 3H)。
实施例Ac
在一氧化碳气氛下，将163g的化合物15 (1.0当量)、163 mL的i-Pr2NEt (2.5当量)、68.4 mL的2,4-二氟苄胺(1.5当量)和22.5 g的Pd (PPh3)4 (0.05当量)在816 mL的DMSO中的混合物在90℃下搅拌7小时。在冷却、去除沉淀、用50 mL的DMSO洗涤以及添加11.3 g的Pd(PPh3)4 (0.025当量)之后，将该反应混合物在90℃下在一氧化碳气氛下再次搅拌2小时。在冷却、去除沉淀并添加2.0 L的AcOEt和2.0 L的H2O之后，有机层用1.0 L的1N HCl水溶液和1.0 L的H2O洗涤(两次)，水性层用1.0 L的AcOEt萃取。将有机层合并和浓缩。残留物的硅胶柱层析法提供了184 g的泡沫状化合物16 (96%收率)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.38 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H),7.75–7.25 (m, 7H), 6.90–6.70 (m, 2H), 5.43 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J =10.2 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 3.9, 9.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50–4.25 (m, 3H), 3.86 (dd, J = 9.9, 12.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 6.9, 8.4 Hz,1H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
实施例Ad
在氢气气氛下，将184 g的化合物16 (1.0当量)和36.8 g的10%Pd-C在3.31 L的THF和0.37 L的MeOH中的混合物搅拌3小时。在过滤沉淀(Pd-C)、用THF/MeOH(9/1)洗涤并添加36.8 g的10% Pd-C之后，将该混合物在氢气气氛下搅拌20分钟。在过滤沉淀(Pd-C)并用THF/MeOH (9/1)洗涤之后，将滤液浓缩。在将200 mL的AcOEt加入到残留物中之后，过滤得到化合物17的粗固体。将沉淀物合并，并用4.0 L的CHCl3/MeOH (5/1)萃取。在浓缩CHCl3/MeOH溶液并添加250 mL的AcOEt到该残留物中之后，过滤得到化合物17的粗固体。将粗固体合并，并通过加热溶解于8.2 L的MeCN/H2O (9/1)中。在过滤之后，将滤液浓缩。向该残留物中添加1.5 L的EtOH，并将该混合物浓缩（三次）。在将该残留物冷却、过滤并干燥之后，获得了132g的作为晶体的化合物17 (88%收率)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.47 (brs, 1H), 10.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H),8.46 (s, 1H), 7.40 (td, J = 8.6, 6.9 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 2.6, 9.4, 10.6,1H), 7.11–7.01 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 4.1, 10.4 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 4.2,12.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (dd, J = 6.8, 8.6 Hz, 1H), 4.36–4.22 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 10.2, 12.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 6.7, 8.6 Hz,1H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
实施例Ae
在通过加热将16.0g的化合物17 (1.0当量)在2.56 L的EtOH和0.64 L的H2O中之后，随后过滤，在75℃下将39 mL的1N NaOH水溶液 (1.0当量)加入到该溶液中。将该溶液逐渐地冷却至室温。过滤，用80 mL的EtOH洗涤并干燥，提供了13.5g的作为晶体的化合物18 (80%收率)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H),7.40–7.30 (m, 1H), 7.25–7.16 (m, 1H), 7.07–6.98 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 3.8,10.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 3.8, 12.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H),4.30-4.20 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 10.0, 12.1 Hz, 1H), 3.65–3.55 (m, 1H), 1.27(d, J = 6.1 Hz, 3H)。
实施例B
该实施例B采用在吡喃酮环中插入环氮代替氧并通过双键的锇氧化制造醛等效物（aldehyde equivalent）的方法。因此，此实施例不在本发明的范围内并用于验证根据本发明的方法制成的中间体的用途。特别地，下示化合物F是本发明的方法的最终产物（VIII）并在此转变成下示产物I，其在WO 2006/116764的第240页中的结构（I-7）内，其中(R)m是4-F且Ra是H。
实施例Ba
向化合物A(23.8 g，110 mmol)的溴苯(238 mL)溶液中添加二氧化硒（selene dioxide）(24.4 g，220 mmol)。将该反应混合物在140℃下搅拌13小时，并通过迪安-斯达克疏水器(Dean-Stark trap)除去水。不溶性颗粒通过冷却后过滤来除去，并且蒸发溶剂。将甲苯添加到残留物中，将沉淀滤出。在真空浓缩之后，残留物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)来提纯。化合物B (16.5 g，65%)作为黄色油获得。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.51(2H, s), 6.50(1H, d, J=5.4Hz), 7.36(5H, s), 7.75(1H, d, J=5.4Hz), 9.88(1H, s)。
实施例Bb
向亚氯酸钠(38.4 g，424 mmol)和氨基磺酸(54.9 g，566 mmol)的冰冷却的水(465mL)溶液中添加化合物B (46.5 g，202 mmol)的丙酮(465 mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌40分钟。在真空除去丙酮之后，通过过滤来收集沉淀，并用冷水洗涤。化合物C (42.8g，86%)作为无色晶体获得。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 5.12(2H, s), 6.54(1H, d, J=5.6Hz), 7.33-7.46(5H,m), 8.20(1H, d, J=5.6Hz)。
实施例Bc
将烯丙胺(13.2g 231 mmol)的乙醇(17 mL)溶液加入到化合物C (17.2 g，70 mmol)的乙醇(69 mL)悬浮液中，然后将该混合物在50℃下搅拌4.5小时，并在75℃下搅拌3小时。向冷却的反应混合物中添加2N盐酸和冰，并通过过滤收集沉淀。化合物D作为无色晶体获得。
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.37(2H, brs), 4.95(2H, s), 5.26-5.39(2H, m), 5.81-5.94(1H, m), 6.32(1H, dd, J=0.8, 7.2Hz), 7.29-7.37(3H, m), 7.48-7.51(2H, m),7.99(1H, dd, J=0.8, 7.6Hz), 8.11(1H, brs)。
实施例Bd
向化合物D(14.6 g，51 mmol)的乙腈(146 mL)悬浮液中添加1,8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳-7-烯(15.5 g，102 mmol)和甲基碘(18.2 g，128 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。在蒸发溶剂之后，残留物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)来提纯。化合物E (14.2g，93%)作为无色固体获得。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.75(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.16-5.35(2H, m),5.29(2H, s), 5.81-5.94(1H, m), 6.62(1H, d, J=7.5Hz), 7.27-7.42(6H, m)。
实施例Be
向化合物E(13.3 g，44 mmol)的二乙醚(390 mL)溶液中添加锇酸钾(VI)二水合物(1.62 g，4.4 mmol)和偏高碘酸钠(28.1 g，132 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2.5小时，并通过过滤收集沉淀。将收集的固体溶于氯仿-甲醇中，过滤出不溶性颗粒。真空浓缩获得了化合物F的粗产物 (14.3 g)。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.23 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.87 (2H, t, J=4.4Hz), 4.62 (1H, dd, J=11.7, 4.8 Hz), 5.11 (2H, s), 6.31 (1H, d, J= 7.5 Hz),6.78 (1H, d, J= 6.6 Hz), 7.33-7.40 (5H, m), 7.64 (1H, d, J= 7.5 Hz)。
实施例Bf
向化合物F (11.7 g，粗产物)的氯仿 (108 mL)和甲醇(12 mL)溶液中添加3-氨基丙醇(2.77g，36.9 mmol)和乙酸(1.2 mL)，并将该混合物在70℃下搅拌90分钟。在真空浓缩之后，残留物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)来提纯。化合物G (8.48 g，2步骤为72%)作为无色晶体获得。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.54-1.64(1H, m), 1.85-2.01(1H, m), 3.00(1H, dt, J=3.6, 12.9Hz), 3.74(1H, dt, J=2.7, 12.3Hz), 3.93(1H, dd, J=5.1, 13.5Hz), 4.07-4.21(2H, m), 4.63-4.69(1H, m), 4.94(1H, t, J=4.8Hz), 5.25(2H, dd, J=10.2,24.6Hz), 6.56(1H, d, J=7.5Hz), 7.22-7.38(5H, m), 7.63-7.66(2H, m)。
实施例Bg
在15分钟过程中，向化合物G (6.1 g，18.7 mmol)的乙酸(93 mL)溶液中滴加溴(1.44mL，28.0 mmol)的乙酸(31 mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌3小时。在添加5%亚硫酸氢钠水溶液(8 mL)之后，在20分钟过程中滴加2N氢氧化钠(500ml)。通过过滤收集沉淀，用二氯甲烷和二异丙醚的混合物洗涤。化合物H (6.02 g，79%)作为无色晶体获得。
1H-NMR(DMSO-d 6) δ: 1.55-1.74(2H, m), 3.12(1H, dt, J=3.0, 12.3Hz), 3.84(1H, dt, J=2.7, 11.7Hz), 4.00-4.05(1H, m), 4.20-4.26(1H, m), 4.40-4.46(2H,m), 5.03(2H, s), 5.15-5.17(1H, m), 7.31-7.40(3H, m), 7.56-7.58(2H, m), 8.39(1H, s)。
实施例Bh
向化合物H (71 mg，0.175 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (25 mg，0.035 mmol)的二甲亚砜(1.42 mL)溶液中，添加4-氟苄基胺(0.06 mL，0.525 mmol)和二异丙基胺(0.15 mL，0.875 mmol)，然后将该混合物在一氧化碳气氛下在80℃下搅拌5小时。在冷却之后，添加饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，和残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇)提纯。化合物I (74.5 mg，89%)作为无色晶体获得。
1H-NMR(DMSO-d 6) δ: 1.58-1.74(2H, m), 3.10-3.18(1H, m), 3.80-3.88(1H,m), 4.02-4.07(1H, m), 4.43-4.59(5H, m), 5.05(2H, s), 5.20(1H, t, J=3.9Hz),7.13-7.19(2H, m), 7.32-7.40(5H, m), 7.56-7.59(2H, m), 8.61(1H, s)。
实施例C
5-溴-1-[2-羟基-2-(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯(与相应醛平衡)的合成 。
本实施例C示出了如以上在实施例1中所示的化合物6(式(VI))的再官能化，包括Rx位置的溴化，以获得本发明的(式(I)的)最终产物20和21 。在Rx位置上具有Br的此类化合物可以如实施例1和2中那样反应，从而增加R2-X-BR1-C(O)-侧链。
实施例Ca
1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯
在反应器中添加1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸6 (4.302 kg，13.47 mol)，随后添加NaHCO3 (1.69 kg，20.09 mol)和242 g的去离子水。在这之中添加21.4 kg的NMP，将该混合物搅拌，将温度升高至28-35℃。经1-3小时，经由加料漏斗将硫酸二甲酯(2.34 kg，18.30 mol)滴加到反应混合物中，保持温度在28-33℃。将该浆料在该温度下搅拌14小时。当认为完全时，将该反应混合物冷却至5℃或更低，通过添加HCl将该混合物中和至pH6（在2806g去离子水中的561mL的浓HCl）。在10℃的最高温度下，在反应容器内缓慢添加由8.7 kg NaCl、20 kg的去离子水和14.8 kg的冰组成的冷20%盐水溶液。将该混合物在0-10℃下搅拌2.5小时。将该浆料在真空下过滤，滤饼用15 kg的去离子水洗涤两次。将该湿润固体产物在45-55℃下在真空下干燥，直到获得恒重为止。所需产物1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯7作为浅黄色固体(3.77 kg，通过HPLC测定的纯度99.42%，84%)获得。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.36 (m, 5 H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.10 (Abq, J = 10.8 Hz, 2 H), 4.85 (m, 1 H),3.98 (dd, J = 14.3, 2.4 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.70 (dd, J = 14.3, 9.0 Hz,1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H)。
实施例Cb
5-溴-1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯
在反应器中添加(3.759 kg，11.27 mol)的1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯 7和18.8 L的DMF。经20分钟经由漏粉斗在18-20℃下向该搅拌混合物中添加N-溴琥珀酰亚胺(2.220 kg，12.47 mol)。将所形成的混合物在室温下搅拌16小时。此时，根据HPLC，存在少于1%的起始原料。该混合物通过冷却至10℃按两个半分批料来后处理（worked up），和添加冰/水混合物(35 kg去离子水中的12 kg冰)，并将该混合物搅拌，然后过滤。对于第二个半分批料重复该工序。合并的滤饼用14 L的水洗涤，并在真空烘箱中干燥，获得作为99.2% HPLC纯度的灰白色粉末的4.033 kg的5-溴-1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯19 (91.6%)。1HNMR(300 MHz, Methanol-d4) δ 8.21 (s, 1 H), 7.41-7.33 (m, 5 H), 5.16 (s, 2 H),4.17 (dd, J = 14.3, 2.4 Hz, 1 H), 3.90 (dd, J = 14.3, 9.0 Hz, 1 H), 3.81 (s,3 H), 3.78 (m, 1 ), 3.52 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 11.3, 6.3Hz, 1 H)。
实施例Cc
5-溴-1-[2-羟基-2-(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯(与相应的醛平衡)
在反应器中添加高碘酸钠(1.67 kg，7.8 mol)和44 L的去离子水。向该搅拌混合物中添加8.5 kg的冰。将这搅拌，直到所有的冰熔融化和混合物温度为1.4℃。经由粉末加料漏斗添加5-溴-1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯19 (2.73 kg，6.62 mol)。将混合物加热至室温，并将该浆料搅拌16小时。样品通过1HNMR监测，显示起始原料消失。将该混合物过滤，该滤饼用20 kg的去离子水洗涤。重复该工序，直到获得负淀粉/碘化物试纸结果(4×20 L洗涤液)。将固体在真空烘箱中在45-55℃下干燥，获得作为与相应醛形式21的混合物的5-溴-1-(2,2-二羟基乙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯 20 (2.176 kg，88%)。通过HPLC测定的纯度是99.5%。1H NMR(300 MHz, 丙酮-d6) δ 8.12 (s, 1 H), 7.49-7.30 (m, 5 H), 5.56 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.97 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3 H)。
实施例2
5-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-1-[2-羟基-2-(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯 (与相应醛平衡)。
本实施例显示了在根据本发明的方法的式(I)的化合物的制备中式(II)的化合物5与式(III)的一种在步骤i)中的反应以及式(V)的化合物（化合物22、23、24和25）的再官能化步骤ii)。
实施例2a
1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸
向装有500 mL的无水乙醇的烧瓶(1 L)中添加49.2g (0.2 mol)的4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-4H-吡喃-2-羧酸5。将该悬浮液慢慢加热到55~60℃，然后添加2-氨基-乙醛-二甲基乙缩醛(84.1g，0.8摩尔)。然后将反应升温到65℃，进一步搅拌18小时。将溶剂在减压下除去，产生棕色油状的1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸22 (粗产物)，其直接用于下一步。
实施例2b
1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯
将如以上获得的粗产物1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸22溶于DMF (500 mL)中。向该溶液中添加NaHCO3 (50.5g，0.6摩尔)。该悬浮液用机械搅拌器强力地搅拌，同时通过加料漏斗经30分钟引入TBME中的CH3I (2.0M，300 mL)。在添加之后，将反应在室温下搅拌过夜。反应混合物然后用EtOAc (~1.5L)稀释，再用水和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得棕色油状的1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯23，其直接用于下一步。
实施例2c
1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-5-溴-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯
在装有机械搅拌器的2L烧瓶内添加如以上获得的1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯 23和500 mL的二氯甲烷。向该烧瓶内分批添加NBS(30 g，0.17mol)。将反应在室温下搅拌，直到反应完成为止(通过TLC监测，~6小时)。该混合物然后用二氯甲烷稀释，并用NaHCO3洗涤(ss)。将该有机相用Na2SO4干燥，然后蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱法提纯(硅胶，EtOH/DCM：0-40%)，从而获得浅棕色固体状的1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-5-溴-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯 24(50g，60%，经3个步骤)。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.7 (s, 1 H),7.4 (m, 2 H), 7.3 (d, J=7.9 Hz, 3 H), 5.3 (s, 2 H), 4.4 (s, 1 H), 3.8 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.4 (s, 6 H). LC-MS (M+H+): 计算值426, 实测值426。
实施例2d
1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-5-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯
在压力容器内添加1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-5-溴-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯 24 (6.4g，15 mmol)、2,4-二氟苄胺(3.2g，22.5 mmol)、K3PO4(9.45g，45mmol)、Pd (OCOCF3)2 (398mg，1.2 mmol)、Xantophos(694mg，1.2 mmol)和甲苯(200 mL)。该混合物用CO (4×)吹扫，然后在CO气氛(60psi)下加热至100℃保持22小时。在冷却至室温后，通过赛力特硅藻土（Celite）滤出固体，并且用EtOAc洗涤。将该滤液浓缩，残留物通过柱色谱法提纯(硅胶，EtOAc/己烷0~80%)，从而获得作为浅棕色油的1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-5-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯25(4.7g，61%)。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 10.4(m, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 7.4 (m, 6 H), 6.8 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 5.3 (s, 2 H),4.6 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 4.5 (s, 1 H), 4.0 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 3.8 (s, 3 H),3.4 (s, 6 H). LC-MS (M+H+): 计算值517, 实测值517。
实施例2e
5-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-1-[2-羟基-2-(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯 (与相应醛平衡)。
将1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-5-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯 25 (11.6 g)用90%甲酸(250 mL)在40℃下处理~ 12小时(通过LC-MS监测)。在溶剂于<40℃蒸发之后，残留物再溶于EtOAc (~1L)中，所得溶液用NaHCO3和盐水洗涤。然后将有机相用Na2SO4干燥。在蒸发溶剂后，标题化合物26和27作为近似80/20平衡混合物(10.57g)获得。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.3(m, 1 H), 9.47 (s, 醛-H. ~0.2 H)), 8.4 (m, 1 H), 7.3 (s, 6 H), 7.2 (m, 1 H),7.0 (m, 1 H), 6.3 (m, 2 H), 5.1 (s, 3 H), 4.9 (m, 1 H), 4.5 (m, 3 H), 3.9 (m,2 H), 3.8 (s, 3 H). LC-MS，对于26 (M+H+), 计算值503, 实测值 503; 对于27 (M+H2O+H+), 计算值489, 实测值489。

Claims (15)

1.制备式（I）的化合物的方法：
其中
R是–CHO、–CH(OH)2或–CH(OH)(OR4)；
P1是H或羟基保护基；
P3是H或羧基保护基；
R3是H、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环基团、任选取代的杂环氧基和任选取代的氨基；
R4是低级烷基；
Rx是H、卤素或R2-X-NR1-C(O)-；
R2是任选取代的芳基；
X是单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团或低级亚烷基或低级亚烯基，其中各自可以被杂原子插入；且
R1是H或低级烷基，
其包括下列步骤：
i) 使式（II）的化合物：
与式（IV）的胺反应：
,
以产生式（VI）的中间体：
和
ii) 将（VI）再官能化以产生（I）。
2.权利要求1的方法，其中在所述式（I）的化合物中，R是–CHO。
3.权利要求1的方法，其中在所述式（I）的化合物中，R是–CH(OH)2。
4.权利要求1的方法，其中在所述式（I）的化合物中，R是-CH(OH)(OR4)。
5.权利要求2的方法，其中所述式（I）的化合物具有式（VII）：
。
6.权利要求3的方法，其中所述式（I）的化合物具有式（Ia）：
。
7.权利要求4的方法，其中所述式（I）的化合物具有式（VIII）：
。
8.权利要求4的方法，其中所述式（I）的化合物具有式（IX）：
。
9.权利要求1的方法，其中所述式（II）的化合物具有式（IIa）：
。
10.根据权利要求1的方法，其中在所述式（I）的化合物中，R3是H、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基。
11.权利要求1的方法，其中所述再官能化步骤ii)包括使式（VI）的中间体与NaIO4反应以产生式（I）的化合物。
12.权利要求1的方法，其中R3是H。
13.下式（VI）的化合物：
其中
P1是H或羟基保护基；
P3是H或羧基保护基；
R3是H、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环基团、任选取代的杂环氧基和任选取代的氨基；
Rx是H、卤素或R2-X-NR1-C(O)-；
R2是任选取代的芳基；
X是单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团或低级亚烷基或低级亚烯基，其中各自可以被杂原子插入；且
R1是H或低级烷基。
14.下式（I）的化合物：
其中
R是–CH(OH)(OCH3)；
P1是–Bn；
P3是–CH3；
R3是–H；且
Rx是Br。
15.权利要求13或14的化合物，其中R3是–H。
CN201710119972.6A 2008-12-11 2009-12-09 氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂的方法和中间体 Pending CN107011260A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19363608P 2008-12-11 2008-12-11
US61/193636 2008-12-11
CN200980149670.7A CN102245572B (zh) 2008-12-11 2009-12-09 氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂的方法和中间体

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980149670.7A Division CN102245572B (zh) 2008-12-11 2009-12-09 氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂的方法和中间体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107011260A true CN107011260A (zh) 2017-08-04

Family

ID=42242995

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980149670.7A Active CN102245572B (zh) 2008-12-11 2009-12-09 氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂的方法和中间体
CN201710119973.0A Pending CN106986823A (zh) 2008-12-11 2009-12-09 氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂的方法和中间体
CN201510071074.9A Pending CN104788367A (zh) 2008-12-11 2009-12-09 氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂的方法和中间体
CN201710119972.6A Pending CN107011260A (zh) 2008-12-11 2009-12-09 氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂的方法和中间体

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980149670.7A Active CN102245572B (zh) 2008-12-11 2009-12-09 氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂的方法和中间体
CN201710119973.0A Pending CN106986823A (zh) 2008-12-11 2009-12-09 氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂的方法和中间体
CN201510071074.9A Pending CN104788367A (zh) 2008-12-11 2009-12-09 氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂的方法和中间体

Country Status (10)

Country Link
US (2) US8552187B2 (zh)
EP (2) EP2376453B1 (zh)
JP (1) JP5572168B2 (zh)
KR (2) KR101678563B1 (zh)
CN (4) CN102245572B (zh)
ES (2) ES2763540T3 (zh)
PT (2) PT3617194T (zh)
SG (1) SG171731A1 (zh)
TW (1) TWI450890B (zh)
WO (1) WO2010068262A1 (zh)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102149385B (zh) 2008-07-25 2015-04-01 盐野义制药株式会社 化合物
RU2527451C2 (ru) 2008-12-11 2014-08-27 Вайв Хелткер Компани Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы вич и промежуточных соединений
PT3617194T (pt) 2008-12-11 2023-11-27 Shionogi & Co Processos e intermediários para inibidores carbamoilpiridona da integrase do vih
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
KR101964923B1 (ko) 2010-01-27 2019-04-02 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 항바이러스 치료
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
EP3456721B1 (en) 2010-08-05 2021-02-24 Shionogi & Co., Ltd Method of producing compounds having hiv integrase inhivitory activity
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
RU2014113230A (ru) 2011-10-12 2015-11-20 Шионоги Энд Ко., Лтд. Полициклическое производное пиридона, обладающее ингибирующей активностью в отношении интегразы
WO2013123258A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Pacific Biosciences Of California, Inc. Polymerase enzyme substrates with protein shield
DK3608325T3 (da) 2012-12-21 2022-08-22 Gilead Sciences Inc Polycykliske-carbamoylpyridonforbindelser og deres farmaceutiske anvendelse
NO2865735T3 (zh) 2013-07-12 2018-07-21
US9856271B2 (en) 2014-01-21 2018-01-02 Laurus Labs Limited Process for the preparation of dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2015139591A1 (zh) * 2014-03-19 2015-09-24 杭州普晒医药科技有限公司 德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法
ZA201503540B (en) * 2014-05-20 2016-10-26 Cipla Ltd Process for preparing polycyclic carbamoyl pyridone derivatives
TWI677489B (zh) * 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (zh) 2014-06-20 2018-06-23
CN104557686A (zh) * 2014-12-29 2015-04-29 徐俊烨 一种吡啶酮类化合物的合成方法
PT3394069T (pt) 2015-12-21 2019-08-30 Lupin Ltd Processo para a preparação de inibidores de integrase de vih
CN106565747A (zh) * 2016-11-10 2017-04-19 顾世海 一种制备度鲁特韦的新方法
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
BR112020006639A2 (pt) 2017-10-06 2020-09-24 Shionogi & Co., Ltd. processo estereosseletivo para a preparação de derivados policíclicos substituídos de piridona
CN108299466B (zh) * 2017-12-28 2023-07-25 辅仁药业集团熙德隆肿瘤药品有限公司 一种改进的度鲁特韦合成方法
EP3820875B1 (en) 2018-07-12 2024-01-17 Laurus Labs Limited A process for purification of protected polycyclic carbamoylpyridone derivatives
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
JP7685522B2 (ja) 2020-11-17 2025-05-29 塩野義製薬株式会社 新規アクリジニウム塩およびその製造方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1151399A (zh) * 1995-09-29 1997-06-11 西巴-盖尔基股份公司 新羟基吡啶酮类
US7211572B2 (en) * 2003-08-13 2007-05-01 Japan Tobacco Inc. Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
US20070270485A1 (en) * 1999-11-30 2007-11-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Byrostatin analogues, synthetic methods and uses
CN101212903A (zh) * 2005-04-28 2008-07-02 史密丝克莱恩比彻姆公司 具有hiv整合酶抑制活性的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物
CN101262889A (zh) * 2005-09-12 2008-09-10 弗雷泽纽斯卡比德国有限公司 羟烷基淀粉与活性物质经噻唑烷通过化学连接制备的偶联物

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4524149A (en) 1982-03-15 1985-06-18 Sterling Drug Inc. 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use
US4769380A (en) 1983-04-29 1988-09-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic 5-benzoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylates
US4812474A (en) 1984-08-16 1989-03-14 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
US4603144A (en) 1984-08-16 1986-07-29 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
US4735964A (en) 1984-08-16 1988-04-05 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
GB2280435A (en) 1993-07-29 1995-02-01 Merck & Co Inc Anti-viral agent
DE69509224T3 (de) 1994-03-03 2005-04-28 F.L. Smidth & Co. A/S Verfahren zur herstellung mineralisierter portland-zement-klinker
GB9711093D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 British Tech Group Novel orally active iron (III) chelators
DE19746612A1 (de) * 1997-10-22 1999-04-29 Basf Ag 2-Substituierte 1,2-Benzisothiazol-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US6452008B2 (en) 1998-02-25 2002-09-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyridone derivatives and process for preparing the same
WO2003013528A1 (en) 2001-08-02 2003-02-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyridin-4-ones and their use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists.
US6426418B1 (en) 2001-11-02 2002-07-30 Apotex, Inc. Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide
CA2379370A1 (en) * 2002-03-28 2003-09-28 Apotex Inc. Carboxylic acid derivatives of 3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridine as iron chelators
EP1549315A4 (en) 2002-09-11 2007-05-23 Merck & Co Inc DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
AU2003301439A1 (en) 2002-10-16 2004-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pre-organized tricyclic integrase inhibitor compounds
JP4859460B2 (ja) * 2002-12-06 2012-01-25 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． ヘテロ環化合物、その製造方法および治療におけるその使用
EP1667981A4 (en) * 2003-09-23 2008-08-13 Merck & Co Inc ISOCHINOLINE AS KALIUM CHANNEL INHIBITORS
DE10349500A1 (de) 2003-10-23 2005-06-02 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-Dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern
WO2005061506A1 (en) * 2003-12-16 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2005087766A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv integrase inhibitors
CN1929737A (zh) 2004-03-09 2007-03-14 默克公司 Hiv整合酶抑制剂
JP4953297B2 (ja) 2004-09-15 2012-06-13 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体
CA2488034C (en) 2004-11-19 2009-10-06 Apotex Inc. Process for the manufacture of 3-hydroxy-n-alkyl-1-cycloalkyl-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues
CA2634499A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
EP1852434B1 (en) 2005-02-21 2011-07-13 Shionogi Co., Ltd. Bicyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibiting activity
DK3372281T3 (da) 2005-04-28 2021-09-27 Viiv Healthcare Co Polycyklisk carbamoylpyridon-derivat med HIV-integrase-hæmmende aktivitet
AR057023A1 (es) 2005-05-16 2007-11-14 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos con propiedades inhibidoras de hiv-integrasa
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
ES2569357T3 (es) 2005-10-27 2016-05-10 Shionogi & Co., Ltd. Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora sobre integrasa de HIV
JP2010519204A (ja) 2007-02-16 2010-06-03 アムジエン・インコーポレーテツド 窒素含有複素環ケトン類およびそれらのｃ−Ｍｅｔ阻害薬としての使用
WO2010011816A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN102149385B (zh) 2008-07-25 2015-04-01 盐野义制药株式会社 化合物
SI2320908T1 (sl) * 2008-07-25 2014-05-30 Viiv Healthcare Company Predzdravila dolutegravirja
KR100981063B1 (ko) * 2008-12-04 2010-09-08 한일이화주식회사 마이크로 파이버 코팅 공법을 이용한 자동차용 내장재의 제조방법 및 그를 이용한 내장재
PT3617194T (pt) 2008-12-11 2023-11-27 Shionogi & Co Processos e intermediários para inibidores carbamoilpiridona da integrase do vih
RU2527451C2 (ru) 2008-12-11 2014-08-27 Вайв Хелткер Компани Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы вич и промежуточных соединений
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
EP3456721B1 (en) 2010-08-05 2021-02-24 Shionogi & Co., Ltd Method of producing compounds having hiv integrase inhivitory activity

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1151399A (zh) * 1995-09-29 1997-06-11 西巴-盖尔基股份公司 新羟基吡啶酮类
US20070270485A1 (en) * 1999-11-30 2007-11-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Byrostatin analogues, synthetic methods and uses
US7211572B2 (en) * 2003-08-13 2007-05-01 Japan Tobacco Inc. Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
CN101212903A (zh) * 2005-04-28 2008-07-02 史密丝克莱恩比彻姆公司 具有hiv整合酶抑制活性的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物
CN101262889A (zh) * 2005-09-12 2008-09-10 弗雷泽纽斯卡比德国有限公司 羟烷基淀粉与活性物质经噻唑烷通过化学连接制备的偶联物

Also Published As

Publication number Publication date
CN104788367A (zh) 2015-07-22
SG171731A1 (en) 2011-07-28
CN102245572A (zh) 2011-11-16
ES2763540T3 (es) 2020-05-29
TW201029973A (en) 2010-08-16
EP2376453B1 (en) 2019-11-20
PT2376453T (pt) 2020-01-14
EP3617194B1 (en) 2023-11-08
CN106986823A (zh) 2017-07-28
CN102245572B (zh) 2015-03-25
EP3617194A1 (en) 2020-03-04
TWI450890B (zh) 2014-09-01
KR20110096574A (ko) 2011-08-30
ES2964383T3 (es) 2024-04-05
JP2012511574A (ja) 2012-05-24
US8552187B2 (en) 2013-10-08
KR101682058B1 (ko) 2016-12-02
US8669362B2 (en) 2014-03-11
EP2376453A1 (en) 2011-10-19
US20140005405A1 (en) 2014-01-02
JP5572168B2 (ja) 2014-08-13
WO2010068262A1 (en) 2010-06-17
EP2376453A4 (en) 2012-06-27
US20110263855A1 (en) 2011-10-27
KR101678563B1 (ko) 2016-11-22
KR20160127179A (ko) 2016-11-02
PT3617194T (pt) 2023-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107011260A (zh) 氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂的方法和中间体
CN102245182B (zh) 氨基甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂和中间体的合成
PT92889A (pt) Processo para a preparacao de 3-(1,2,5,6-tetra-hidropiridil)-pirrolopiridinas
JP4982842B2 (ja) ラメラリンサルフェートおよび関連化合物の製造方法
CN113135930B (zh) 呋喃并吡啶酮咪唑化合物及其制备方法和用途
AU2014277831C1 (en) Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170804