CN106999610A - 包含酰肼官能基团的靶向造影剂 - Google Patents
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Abstract
本文描述了一种用于向受试者施用的造影剂。造影剂包括靶向部分，该靶向部分包括酰肼官能基团、与金属可络合部分结合的金属离子、以及连接造影剂的靶向部分和金属可络合部分的连接子。不结合金属离子的部分将造影剂定位于受试者的坏死组织。
Description
相关申请的引用
本申请要求2014年12月11日提交的美国临时专利申请号62/090,519和2015年7月7日提交的美国临时专利申请62/189,414的优先权的权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开一般地涉及造影剂及其使用方法。
背景技术
医学诊断成像已经发展成为医学诊断的重要非侵入性工具。核磁共振成像(“MRI”)和计算机断层扫描(“CT”)是两种使用最广泛的成像方法。MRI通常依赖水中受激氢原子核的弛豫特性。当待成像的组织或器官被放置在强大、均匀的磁场中时，组织或器官内氢质子的自旋沿着磁场的轴线排列。医学成像技术还包括超声、SPECT或正电子发射技术(PET)扫描。
成像诊断在医学中起着重要的作用，因为它有助于准确定位和表征疾病，这对于制定治疗决策和患者管理总体结局至关重要。由于技术创新，成像技术变得更加强大和通用。
虽然可在不施用造影剂的情况下进行诊断成像，但改善诸如组织和器官的内部结构以及体液的可视化的能力导致造影剂的广泛使用。造影剂用于突出特定区域，以提高被研究区域的可见度。用于MRI技术的造影剂改变了其中它们所位于的组织和体腔的驰豫时间，并且通过缩短位于附近的质子的驰豫时间来进行工作。
可注射造影剂与成像技术的结合使用在过去十年间急剧增加。这些目前使用的造影剂通常是安全的，然而它们涉及一些不期望的副作用。这些副作用被分为四个主要方面：全身反应、心脏作用、肾脏作用和一般血管作用。已经有很多尝试来开发新的造影剂，主要目的是减轻不良反应。
尽管诊断成像的时空分辨率有所改善，但即使使用造影剂，仍然难以进行明确的诊断。这个问题可能归因于在病理组织和正常组织之间的成像信号中存在大量重叠的事实。解决该问题的一个方法是开发特异性集中在靶向器官或组织中的更特异的造影剂。
在过去几十年中使用卟啉引起了开发展现靶向能力的新化合物的兴趣。然而，与许多基于卟啉的造影剂相关的问题包括不稳定性、变色性、毒性和缓慢清除率。几个专利申请如WO 00/09169和WO 02/38546讨论了表现出一些“靶向”能力的各种非卟啉造影剂，然而这些化合物的再现性连同化合物在患者体内的缓慢清除率和寿命相关的问题继续存在。
因此，期望提供具有更理想的药代动力学相关清除特性和最小化毒性和/或副作用的造影剂。
发明内容
本公开的目的是消除或减轻现有的造影剂的至少一个缺点。
在第一方面中，本公开部分地基于意想不到的发现，即包含酰肼官能基团的靶向部分能够靶向坏死组织。
本公开提供了一类造影剂，该造影剂包括包含酰肼官能基团的靶向部分、与金属可络合部分结合的金属离子以及连接造影剂的靶向部分和金属可络合部分的连接子。在向受试者施用螯合剂(chelating agent，络合剂)时，酰肼官能基团定位在坏死组织中。
在一些实施方式中，造影剂的金属可络合部分包括氨基羧酸根官能基团。
在一些实施方式中，造影剂的氨基羧酸根官能基团是聚氨基羧酸根官能基团。
在一些实施方式中，提供了包含结构X-L-Y*M的造影剂，其中X是靶向部分，L是连接子，且Y*M是与造影剂的金属可络合部分(Y)结合的金属离子(M)，其中X包括酰肼官能基团。
在一些实施方式中，本公开的造影剂可用作治疗剂和/或诊断剂。
在一些实施方式中，本公开的造影剂可用于涉及坏死和坏死相关病理学的医学应用。
在一些实施方式中，本公开的造影剂可用于制造用于在诊断成像或成像辅助应用中使用的组合物和/或药物，诊断成像或成像辅助应用包括例如MRI、CT、SPECT、PET、MRI辅助应用、CT辅助应用、SPECT辅助应用或PET辅助应用。
在一些实施方式中，结合药学上可接受的载体提供本公开的造影剂。
在一些实施方式中，本公开的造影剂可用于监测正在进行的治疗处理的有效性。
结合附图在阅读具体实施方式的以下描述后，本公开的其它方面和特征对于本领域普通技术人员将变得显而易见。
附图说明
现在仅通过实例的方式参考附图描述本公开的实施方式。
图1示出了施用造影剂RF1311之前，大鼠肝脏的磁共振图像。
图2示出了以40mg/kg的剂量施用造影剂RF1311之后24小时，大鼠肝脏的磁共振图像。
图3示出了表现为酒精诱导的肌肉坏死的大鼠的磁共振图像。在第1列中，MRI图像在RF1311施用之前。在第2列中，MRI图像在RF1311施用之后1分钟。在第3列中，MRI图像在RF1311施用之后10分钟。在第4列中，MRI图像在RF1311施用之后24小时。
图4是示出了肝脏和肌肉中的RF1311的大鼠梗死组织中的对比度的图表。图4是图1、图2和图3中的结果的图形表示。
图5是示出了以30mg/kg的剂量静脉内施用造影剂的大鼠血浆中的造影剂RF1311的浓度随时间的图表。
图6是示出了在三种不同的MRI条件下在24小时内RF1311处理的大鼠的梗死和正常组织之间的对比度的图表。
图7A是诱导心肌梗死后24小时的体内冠状动脉组织的MRI图像，其中用化合物RF1311处理组织。
图7B是离体冠状动脉组织的MRI图像，其中组织对应于图7A中成像的组织。
图7C是图7B的组织的照片。
图7D是已用氯化三苯基四氮唑(TTC)染色以将坏死组织显示为白色区域的图7C的组织的照片。
具体实施方式
通常，本公开提供了造影剂，该造影剂包括包含酰肼官能基团的靶向部分、与金属可络合部分结合的金属离子以及连接造影剂的靶向部分和金属可络合部分的连接子。靶向部分定位于坏死组织。
传统造影剂具有其中单个螯合剂与金属离子结合以形成络合物的化学结构，例如(Gd-DTPA)、(Gd-DOTA)、(Gd-DTPA-BMA)和(Gd-HPDO3A)。这些传统试剂都不靶向感兴趣的特定器官或组织，并且通常它们与不利的药代动力学有关。这些类型的非特异性传统试剂通常在血浆中具有非常短的半衰期和用于对比度增强成像的短时间窗，这使其难以估计最佳成像定时。
如本文所用，术语“受试者”是指动物，例如鸟或哺乳动物。特定动物包括大鼠、小鼠、狗、猫、牛、羊、马、猪或灵长类动物。受试者还可以是人类，可替换地称为患者。受试者还可以是转基因动物。受试者还可以是啮齿类动物，例如小鼠或大鼠。
螯合通常用于许多领域，例如金属络合物化学、有机和无机化学和生物化学。螯合剂用于控制水性体系中的金属离子，因此它们在结合用于诊断成像的金属离子的造影剂的领域中受欢迎。螯合剂与多价金属离子形成稳定的水溶性络合物，并通过阻止金属离子的正常反应性来防止不期望的相互作用。本公开的造影剂是包含结合到螯合物中的金属离子的T1松弛剂。MRI信号强度与组织松弛率的值有关。
通常，T1造影剂的松弛效率取决于几个因素，包括金属离子的性质以及金属螯合物的大小和结构。T1松弛剂充当水质子的松弛槽(relaxation sink)。顺磁性金属螯合物如Gd(III)、Fe(III)和Mn(II)络合物可以改变周围水质子的松弛率，以允许更有效地提高MRI对比度。螯合物分子相对较大并且与金属离子具有许多键。在金属离子周围的原子层内存在有限数量的游离空间，称为配位层。该游离空间的缺乏通常防止较大螯合物分子的质子充分接近金属离子进行有效的能量传递。因此，组织水能够扩散到金属离子的配位层中并释放它的能量，然后与组织水交换，反过来能使额外的水分子进入配位层。扩散交换发生得非常快，且结果是造影剂附近的组织水具有比相邻组织中的水更大的净磁化，并且在T1加权成像中贡献更强的信号。
包含酰肼官能基团的靶向部分靶向和定位于坏死组织的能力的惊人发现导致本文公开的造影剂的开发。
这些造影剂包括：包括酰肼官能基团的靶向部分、与金属可络合部分结合的金属离子、以及连接靶向部分和金属可络合部分的连接子。本领域技术人员将理解结合至金属可络合部分的金属离子也可称为金属螯合物。靶向部分在将造影剂施用于受试者之后将造影剂定位于坏死组织。
在一些实施方式中，造影剂可以由下式表示：X-L-Y*M，其中X是靶向部分，L是连接子，且Y*M是与金属可络合部分(Y)结合的金属离子(M)。靶向部分X包括酰肼官能基团。
在一些实施方式中，造影剂可以由下式表示：X-L-(Y*M)2，其中X是靶向部分，并且包括酰肼官能基团，L是连接子，且(Y*M)2表示与两个金属可络合部分结合的两个金属离子(M)。如由该式所示，存在与造影剂结合的两个金属离子，且金属离子和造影剂的摩尔比为2:1。也可考虑具有(Y*M)n，其中n为2、3、4或5的造影剂，其中靶向部分在将造影剂施用于受试者之后自由地将造影剂定位于坏死组织。
在一些实施方式中，靶向部分可包括多个酰肼官能基团。例如，靶向部分可包括2、3、4、5、6或7个酰肼官能基团。酰肼官能基团不需要与造影剂的共同部分直接结合。相反，造影剂可包括与多个连接子键合的单个金属可络合部分，其中将各个连接子键合到包含酰肼官能基团的化学基团。在这种造影剂中，靶向部分将被理解为包括包含酰肼官能基团的多个化学基团。
在一些实施方式中，金属可络合部分可以是氨基羧酸根官能基团。在一个方面中，氨基羧酸根官能基团可以是聚氨基羧酸根官能基团。
定义
如本文所用，术语“连接子”表示连接两个或多个其它化学基团的键或化学基团。例如，在连接化学基团R和R’时，连接子可以是直接连接R和R’的键，或者可以是通过例如酰胺、酯、醚、酰肼、氮或硫官能基团与R和R’连接的化学基团。
连接子可以是烷基、杂烷基、烷氧基、烷氧基烷基、酰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基烷基、烷硫基、烷基羰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基或杂烷氧基。优选地，连接子是烷基、芳基、杂烷基或杂芳基连接子。
产生连接基团的化合物的两端优选为酰肼。这允许二酰肼化合物与可金属络合化合物的酸或酯反应，由此产生具有靶向部分的造影剂，该靶向部分包括与金属可络合部分连接的酰肼。
连接基团的实例包括但不限于R-R’、R-C6H4-R’和R-CH2CH2-R’，其中R和R’表示两个化学基团被连接在一起。
连接基团的其它实例包括：
例如，当L为键时，化合物X-L-Y*M可以是草酰二酰肼与可金属络合化合物的酯的缩合产物，例如1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)。
如本文所用，术语“金属可络合部分”表示具有可键合到中心金属原子以形成螯合络合物的化学基团。当充当磁共振成像(MRI)造影剂时，螯合络合物为金属提供配位点以与水分子配位。络合水分子的驰豫时间被改变，并且可在MRI图像中被更容易地辨别。金属可络合部分的具体实例包括：
1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)和二乙烯三胺五乙酸(DTPA)是特别优选的金属可络合部分的实例。
如本文所用，术语“烷基”表示含有1至20个碳原子的无支链或支链的饱和的烃基团。术语“低级烷基”表示含有1至10个碳原子的直链或支链烃基团。如本文所用，“C1-10烷基”是指由1至10个碳组成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
当术语“烷基”用作另一个术语后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这意图是指如上所定义的被一至两个选自其它特定命名的基团的取代基取代的烷基。因此，例如，“苯基烷基”表示基团R’R”-，其中R’是苯基，且R”是本文所定义的亚烷基，其理解为苯基烷基部分的连接点将在亚烷基基团上。芳基烷基基团的实例包括但不限于苄基、苯乙基、3-苯基丙基。术语“芳基烷基”或“芳烷基”的解释类似，除了R’是芳基之外。术语“(杂)芳基烷基”或“(杂)芳烷基”的解释类似，除了R’任选为芳基或杂芳基之外。
“杂烷基”是指本文定义的烷基部分，包括支链烷基，其包括一个或多个杂原子。示例性的杂烷基部分可具有一个、两个或三个被独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)的取代基取代的氢原子，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n为0时，Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n为1时，Rd为烷基、环烷基或环烷基烷基；当n为2时，Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。其它杂烷基部分可具有插入在碳原子之间的一个或多个杂原子。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基-甲基乙基、2,3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基、甲基乙基醚、二甲基胺、己二酸二酰肼等。
如本文所用的，术语“亚烷基”表示1-20个碳原子的二价饱和线性烃基(例如(CH2)n)或2-20个碳原子的支链饱和二价烃基(例如，-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)，除非另有说明。除亚甲基的情况之外，亚烷基基团的开放价态不与相同的原子相连。亚烷基基团的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。如本文所用，“低级烷氧基”表示如前所定义的具有“低级烷基”基团的烷氧基。如本文所用，“C1-10烷氧基”是指其中烷基为C1-10的-O-烷基。
如本文所用，术语“烷氧基烷基”是指基团R’R"-，其中R’是本文定义的烷氧基基团，且R”是本文所定义的亚烷基基团，其理解为烷氧基烷基部分的连接点将在亚烷基基团上。C1-6烷氧基烷基表示其中烷基部分由1-6个碳原子构成(其不包括基团的烷氧基部分中的碳原子)的基团。C1-3烷氧基-C1-6烷基表示其中烷基部分由1-6个碳原子组成且烷氧基为1-3个碳的基团。实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基、丙氧基戊基、包括它们的异构体。
如本文所用，术语“酰基”表示式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或如本文所定义的低级烷基。如本文所用，术语或“烷基羰基”表示式C(＝O)R的基团，其中R是如本文所定义的烷基。术语C1-6酰基是指含有6个碳原子的基团-C(＝O)R。如本文所用，术语“芳基羰基”是指式C(＝O)R的基团，其中R是芳基基团；如本文所用，术语“苯甲酰基”是“芳基羰基”基团，其中R是苯基。
“环烷基”是指由单环或双环组成的饱和碳环部分。环烷基可任选被一个或多个取代基取代，其中各个取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，除非另有具体说明。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和衍生物。
“环烷基烷基”是指式-Ra-Rb的部分，其中如本文所定义Ra是亚烷基且Rb是环烷基。
“芳基”是指由单-、二-或三环芳香族环组成的环状芳香族烃部分。如本文所定义，芳基可任选地被取代。芳基部分的实例包括但不限于任选取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二氧基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、乙烯二氧基苯基等、包括其部分氢化的衍生物。
如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳香族”是指具有至少一个芳香族环(每个环含有四至八个原子)并结合一个或多个N、O或S杂原子的单环、二环或三环基团，剩余的环原子是碳，其理解为杂芳基基团的连接点将在芳香族环上。如本领域技术人员所熟知的，杂芳基环具有比它们的全碳对应物更少的芳族特性。因此，为了本申请的目的，杂芳基基团只需具有某种程度的芳族特性。具有5至6个环原子和1至3个杂原子的包括单环芳香族杂环的杂芳基部分的实例包括但不限于可任选地被一个或多个、优选一个或两个取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑啉、噻二唑和噁二唑啉，取代基选自羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基和氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。双环部分的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑和苯并异噻唑。双环部分可任选地在任一个环上被取代；然而，连接点在含有杂原子的环上。
如本文所用，术语“杂环基”、“杂环”或“杂环烷基”表示饱和环状基团，其由一个或多个环，优选一至两个环组成，每个环具有三至八个原子，结合有一个或多个环杂原子(选自N、O或S(O)0-2)，并且其可任选地独立地被一个或多个，优选一个或两个取代基取代，取代基选自羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，除非另有说明。杂环基基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、六氢氮杂环庚三烯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、奎宁环基和咪唑啉基。优选地，“杂环基”、“杂环”或“杂环烷基”是吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或四氢呋喃基。
如本文所用，术语“羟基烷基”表示如本文定义的烷基基团，其中不同碳原子上的一至三个氢原子被羟基取代。
术语“烷硫基”或“烷基硫烷基”是指-S-烷基基团，其中烷基如上所定义，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、己硫基，包括它们的异构体。如本文所用，“低级烷硫基”表示如前所定义的具有“低级烷基”基团的烷硫基。如本文所用，“C1-10烷硫基”是指其中烷基为C1-10的烷基-S-烷基。“苯硫基”是“芳硫基”部分，其中芳基是苯基。
如本文所用，术语“烷基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”是指式-NC(＝O)R的基团，其中R相应地是烷基或芳基，且烷基和芳基如本文所定义。
如本文所用，术语“烷基亚磺酰基”和“芳基亚磺酰基”是指式-S(＝O)R的基团，其中R相应地是烷基或芳基，且烷基和芳基如本文所定义。
如本文所用，术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”是指式-S(＝O)2R的基团，其中R相应地是烷基或芳基，且烷基和芳基如本文所定义。如本文所用，术语“杂烷基磺酰基”指式-S(＝O)2R的基团，其中R为本文定义的“杂烷基”。
如本文所用，术语“烷基磺酰基氨基”和“芳基磺酰基氨基”是指式-NR’S(＝O)2R的基团，其中R相应地是烷基或芳基，R’是氢或C1-3烷基，且烷基和芳基如本文所定义。
如本文所用，术语“杂烷氧基”是指-O-(杂烷基)基团，其中杂烷基在本文中定义。如本文所用，“C1-10杂烷氧基”是指-O-(杂烷基)，其中烷基是C1-10。代表性实例包括但不限于2-二甲基氨基乙氧基和3-亚磺酰氨基-1-丙氧基。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”在本文中可互换使用，并且是指氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被相同或不同的卤素取代的本文定义的烷基。示例性的卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、-CF2CF3、-CF3等。
“任选取代的”是指独立地被选自低级烷基、卤素、OH、氰基、氨基、硝基、低级烷氧基或卤素-低级烷基的零至三个取代基取代的取代基。
本文描述的定义可被附加以形成化学相关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”用作另一个术语后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这意图是指如上所定义的被一至两个选自其它专门命名的基团的取代基取代的烷基。因此，例如，“苯基烷基”是指具有一至两个苯基取代基的烷基基团，因此包括苄基、苯乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有一至两个烷基氨基取代基的烷基基团。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，如本文所用，术语“羟基烷基”用于定义下文定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基或(杂)芳基是指芳基或杂芳基。
通常使用的缩写包括：乙酰基(Ac)、偶氮-双异丁酰腈(AIBN)、气氛(Atm)、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、叔丁氧羰基(Boc)、焦碳酸二叔丁酯或boc酸酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二乙基氨基三氟化硫(DAST)、二亚苄基丙酮(dba)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)、二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二异丙基乙胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,1’-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,1’-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2O)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高压液相色谱(HPLC)、异丙醇(IPA)、双(三甲基硅烷基)氨基锂(LiHMDS)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或者Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-羧酸内酸酐(NCA)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、氯铬酸吡啶鎓(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室温(rt或RT)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et3N)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)、三氟甲磺酸酯或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1,1’-双-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(TMHD)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、薄层色谱(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、N-聚氨酯-N-羧酸内酸酐(UNCA)。包括前缀正常(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新的常规命名法在与烷基部分一起使用时具有它们的习惯意义。(J.Rigaudy和D.P.Klesney，有机化学中的命名(Nomenclature in OrganicChemistry)，IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford。)
通过造影剂结合本公开的金属离子(多种)。在一些实施方式中，金属离子是钆(GdIII)。在一些实施方式中，金属离子是锝。在一些实施方式中，金属离子是铟。本领域技术人员理解，适用于造影剂的其它金属离子也可用于本公开的化合物，例如锰、铜、铜64和铁。
造影剂的金属可络合部分可以是1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸(DOTA)、二乙烯三氨基五乙酸(DTPA)或其变体。金属螯合物是本领域公知的，并且这些化合物通常被称为螯合物(chelants)、螯合剂(cheltors)和螯合剂(chelating agents)。螯合剂的结构使得形成具有金属离子的可溶性络合分子，并且使金属离子失去与其它元素或离子反应的活性从而产生沉淀。本领域技术人员理解，适合于人类施用的任何螯合剂将适用于制备根据本公开的造影剂。在一个实施方式中，金属可络合部分是DOTA。在另一个实施方式中，金属可络合部分是DTPA。
本公开的造影剂化合物的具体实例包括：
可通过任何常规方法制备本公开的造影剂化合物。
造影剂关于它们在医学应用中的性质方面可表现出一些定量差异，例如血液清除(从相对快到相对慢的范围)、从身体排除(主要通过肾脏或转移到肝胆分泌物)和血浆蛋白结合(从低到高)。例如，可使用本领域熟知的方法，通过与放射性或非放射性金属离子优选与具有选自21至32、37至39、42至44、49、50或57至83的原子序数的元素(如例如：-Mn、Fe或Gd(相对于非放射性金属)以及-99mTc、111in、64Cu、67Ga、90Y、188Re、186Re和163Dy(相对于放射性金属))的离子的螯合来完成造影剂的标记/络合。
虽然最常见在最终步骤中，但可在制造造影剂的任何阶段，通过在文献中有良好记录的方法来进行与金属离子的螯合。当保护的官能基团存在于化合物的金属可络合部分中时，在金属螯合之前它们可以部分或完全地脱保护。可任选地通过酸性或碱性抗衡离子或通过具有可离子化酸性和/或碱性基团的(无机和/或有机)化合物来中和不参与金属络合的可离子化基团。可任选地通过无机或有机碱、碱性氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子完全或部分地取代剩余的酸性质子例如那些尚未被金属离子取代的那些。合适的无机抗衡离子是例如，铵离子、钾离子、钙离子、镁离子，且更优选为钠离子。有机碱的合适阳离子尤其是伯胺、仲胺或叔胺的那些，例如乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、葡糖胺、N,N-二甲基葡糖胺、三(羟甲基)氨基甲烷且特别是N-甲基葡糖胺。氨基酸的合适的阳离子是例如，赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的那些，以及诸如像赖氨酸甲基酰胺，甘氨酸乙基酰胺或丝氨酸甲基酰胺的任何其它酸性或中性氨基酸的酰胺。
根据本公开的造影剂定位于坏死组织，也称为死亡组织。在例如通过静脉注射施用造影剂时，造影剂类似于血池显像剂(也称为血管内造影剂)作用。施用后，一部分施用的造影剂定位于坏死组织，并且一部分施用的造影剂保留在血浆中。造影剂在血浆中的部分远大于定位于坏死组织的部分。因此，造影剂具有在血浆中的保留时间或半衰期和在坏死组织中的保留时间或半衰期。与常规造影剂相比，根据本公开的造影剂表现出与血浆中类似的保留时间。例如，常规造影剂的半衰期为约30至约90分钟，其中这些试剂在约24小时内几乎完全消除。本公开的造影剂在血浆中的半衰期为约30分钟至120分钟，优选为30至60分钟。保留在血浆中的造影剂经尿液消除。定位于坏死组织的造影剂的部分保持与坏死组织相关持续高达约72小时的时间。传统的非靶向造影剂在90分钟之间基本上从受试者被清除，并且在24小时后几乎完全消除。相比之下，本公开的造影剂表现出在坏死组织中延长的存在为约48至约72小时之间。定位于坏死组织的造影剂突出并提高存在的坏死组织的可见性。
在一个实施方式中，根据本公开的造影剂在坏死组织中的存在允许观察和鉴定坏死组织的大小和位置二者。
由于这些组织表现为类似于健康组织，因此使用传统的MRI技术不能识别出患有缺血性损伤和癌组织的组织。本公开的造影剂允许观察和/或鉴定梗死组织和/或癌组织的大小和/或位置。在一个方面中，造影剂有助于监测随着时间推移的癌组织的死亡。在另一方面中，造影剂有助于改善患者护理并能实现更精确的医学诊断。
在一些实施方式中，本公开的造影剂可以作为诊断剂和/或治疗剂在体外、体内和/或离体使用，并且可直接地或以药物组合物的形式施用，药物组合物包含结合有至少一种药学上可接受的载体的造影剂。在一个方面中，本公开的造影剂可用于制造适用于诊断成像或成像辅助应用包括例如MRI、CT、SPECT、PET、MRI辅助应用、CT辅助应用、SPECT辅助应用或PET辅助应用的组合物和/或药物。在另一方面，本公开的造影剂可用于制造用于上述诊断成像应用的诊断成像剂或成像辅助试剂。在另外的方面中，造影剂可在体内用于可视化和/或识别器官、器官的部分、组织和组织的部分，例如坏死组织，以及用于可视化和/或识别疾病和病理学。本公开的造影剂可用于诊断与坏死组织的存在相关的疾病。可被鉴定的这种疾病包括诸如心肌或脑梗死的缺血性损伤，以及可能存在于诸如肝脏、肾脏、脾脏和肾上腺的实质器官中的诸如肿瘤或炎性病变的占位性病变。本公开的造影剂可用于区分良性、恶化前或恶性肿瘤。这些造影剂还可用作评估特定医学治疗的有效性的诊断工具，例如表示坏死的演变或进一步演变。
在一些实施方式中，本公开的造影剂可用于涉及坏死和坏死相关病理学的医学应用，例如由病理或治疗诱导的缺血引起的病理性或治疗性坏死或源自外伤、辐射和/或化学物质，包括治疗性消融、放射治疗和/或化疗、心肌和脑梗死。在这种情况下，造影剂通常作为治疗和/或诊断剂静脉内、肠内或胃肠外施用于受试者。在一个方面中，可施用造影剂用于肿瘤消融治疗的应用，例如缺血性损伤(即，肺栓塞、缺血性中风、肝损伤、肾损伤)以检测在受影响组织中发生的损伤程度。造影剂定位于肿瘤的坏死组织，并向医师(medicalpractitioner)指示肿瘤的大小和位置，进而允许连续监测以追踪肿瘤大小并指示医学治疗方法的有效性。监测持续治疗处理的有效性的能力允许受试者避免接受无效的医学治疗，并且反过来有助于建立患者特异性治疗。这在其中可使用多种潜在治疗的领域中是特别有价值的，例如在癌症治疗中可使用大量的化疗疗法。通过使用造影剂来持续监测肿瘤大小允许对特定化学疗法的有效性进行早期评估，且反过来允许受试者避免延长时间暴露于无效的治疗线。造影剂指示医学治疗无效性的能力能使医师修改或改变医学治疗的过程。这种诊断工具允许时间节约措施和整体患者结局的改善。
用于与本公开的造影剂混合使用的药学上可接受的载体是本领域公知的，并且基于向受试者施用造影剂的方式进行选择。在一个方面中，合适的制剂是生理上可接受的液体制剂，优选为包括诸如聚乙二醇的常规表面活性剂的水溶液或乳液或悬浮液。
在一些实施方式中，本公开的造影剂提供了一种用于在对受试者进行全身或局部施用有效量的本发明的造影剂后产生受试者身体的至少一部分的诊断图像的方法。优选地，本公开的造影剂通过以低剂量肠胃外给药(包括静脉内注射)全身用作诊断剂。例如，当造影剂的金属离子是钆时，剂量范围为约10至约500μmole的钆/千克体重，优选为约10至约200μmole的钆/千克体重，更优选为约10至约100μmole的钆/千克体重，且甚至更优选为约10至约50μmole的钆/千克体重的待治疗的受试者，其中钆与造影剂的金属可络合部分结合，并且在对受试者施用造影剂后，靶向部分可自由地将造影剂定位于坏死组织。在一个方面中，剂量可包含约5μmoles/kg至约1000μmoles/kg(基于受试者的质量)，例如5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、120、140、160 180、200、250、300、350、400、450、500、750、1000μmoles/kg，或在其间的任何量；或约1μmol/kg至约500μmoles/kg或在其间的任何量，例如1.0、2.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、30.0、35.0、40.0、45、50.0、55、60.0、65、70.0、75、80.0、85、90.0、95、100、120、140、160 180、200、250、300、、350、400、450 500μmoles/kg或在其间的任何量；或约10μmoles/kg至约1000ug/kg或在其间的任何量，例如10.0、11.0、12.0 13.0、14.0、15.0、20.0、25.0、30.0、35.0、40.0、45、50.0、55、60.0、65、70.0、75、80.0、85、90.0、95、100、120、140、160 180、200、250、300、350、400、450、500、750、1000μmoles/kg或在其间的任何量；或约20μmoles/kg至约1000μmoles/kg或在其间的任何量，例如20.0、25.0、30.0、35.0、40.0、45、50.0、55、60.0、65、70.0、75、80.0、85、90.0、95、100、120、140、160 180、200、250、300、350、400、450、500、750、1000μmoles/kg。
可替换地，本公开的造影剂也可用于局部施用，例如在患有心肌梗死的受试者的情况下冠状动脉内施用。根据具体情况，本公开的造影剂的有效局部剂量可以是约0.1至约10μmoles的钆/千克体重，优选为约0.5至约7.5μmoles的钆/千克体重的受试者，更优选为约1至约5μmoles的钆/千克的待治疗的体重，其中钆与造影剂的金属可络合部分结合，并且靶向部分在对受试者施用造影剂后自由地将造影剂定位于坏死组织。在一个方面中，剂量可包含约0.1μmole/kg至约10μmoles/kg(基于受试者的质量)，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0μmoles/kg或在其间的任何量；或约0.5μmole/kg至约7.5μmoles/kg或在其间的任何量，例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5μmoles/kg或在其间的任何量；或约1μmole/kg至约5ug/kg或在其间的任何量，例如0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0μmoles/kg或在其间的任何量。
鉴于受试者的质量，药物组合物的浓度、单独组分或其组合、或药物组合物的体积、单独组分或其组合，本领域技术人员能够根据需要容易地相互转换单位为适合于期望应用的格式。
本发明的药物组合物可包括“有效量”、“治疗有效量”或“预防有效量”的本发明的造影剂。“治疗有效量”是指在用于实现期望治疗结果所需的剂量和时间段内的有效的量。造影剂的治疗有效量可由本领域技术人员确定，并且可根据诸如疾病状态、年龄、性别和个体的重量以及造影剂诱导个体中的期望反应的能力的因素而变化。治疗有效量也是其中治疗有益效果超过造影剂的任何有毒或不利影响的量。“预防有效量”是指在达到期望的预防结果所需的剂量和时间段内的有效的量。通常，由于预防剂量在疾病之前或前期用于受试者，因此预防有效量将小于治疗有效量。
在一些实施方式中，当使用诸如铟-111的放射性络合金属时，造影剂可与约20至200MBq(兆贝可)范围内的放射性一起施用。当使用诸如锝-99的放射性络合金属时，造影剂可以约350至1,000Mbq的范围内的放射性一起施用。
从本公开的实施方式的后续描述考虑，本发明的其它方面将变得显而易见。本领域技术人员将认识到本发明的其它实施方式是可能的，并且在不脱离本发明构思的情况下，本发明的细节可在许多方面中进行修改。因此，附图、描述和实施例被认为是在本质上是说明性的而不是限制性的。
实施例
可通过任何常规方法制备本公开的化合物。在以下实施例中提供了合成这些化合物的合适方法。
试剂从Sigma Aldrich或如下所示的其它供应商购买。然而，试剂也可从其它供应商购买。使用以下详述的设备进行反应。化合物的纯化通过本领域技术人员已知的方法进行，例如硅胶柱的洗脱。然而，也可使用其它方法。通过质谱法确认化合物特性。
实施例1
RF1311的制备：制备包括方案1中的步骤。
方案1
化合物2.在氮气气氛下，将吲哚-2-羧酸乙酯(18.9g,100mmol)溶于200ml的乙醇中；加入苯甲醛(5.3g,50mmol)，并将混合物加热至回流温度。加入浓HCl(3.7ml)，并将反应物放置2小时。冷却后，滤出白色产物，并用冷乙醇充分洗涤。反应后可以是TLC(CHCl3:己烷＝1:1)。产率为90％。
化合物3.根据Cresens,Erwin等人的改进程序(PCT/BE01/00192)制备化合物3。将5.0g(10.7mmol)的化合物2和10g的一水合肼溶于60ml的吡啶和30ml的甲醇的混合物中。在将混合物回流48小时后，在降低的压力下除去溶剂。通过加入H2O、H2O/甲醇，然后加入乙腈处理残余物；在每次加入后，在降低的压力下除去溶剂。最后，用乙腈洗涤酰肼，并通过过滤收集沉淀物，在P2O5上干燥，得到3.4g的目标产物3。通过1H-NMR光谱证实其特性。1H-NMR(DMSO)：4.51(br s,NHNH2,4H),6.57-6.68(m,ArH3,ArH4,4H),6.99-7.11(m,ArH2,ArH,4H),7.21(m,ArH,3H),7.27(s,CH,1H),7.40(d,ArH1,2H),9.62(s,CONH,2H),11.40。
化合物4.根据Platzek，Johannes和Niedballa，Ulrich(PCT国际申请2002059076)的改进程序制备化合物4。在加入2.6g(30mmol)的溴化锂(在温和加热下)下，将3.57g(10mmol)DTPA-二酐溶于35ml的二甲基亚砜中。将混合物冷却至40℃，加入0.18g(10mmol)的水，并将混合物搅拌10分钟。将该溶液在30分钟内滴加到4.38g(10mmol)的化合物3和2.02g(20mmol)的三乙胺的混合物中。将反应混合物在40℃下搅拌8小时。将它冷却至室温。向该溶液中滴加20ml的丙酮/180ml的甲基叔丁基醚(MTB)的混合物，并将混合物在室温下搅拌1小时。过滤沉积的沉淀，用少量丙酮洗涤2次，并干燥(在真空/50℃中)。为了纯化，将它在硅胶上层析(洗脱液：甲醇/氯仿/甲酸＝20:10:1)。用异丙醇/甲酸(20:1)将它搅拌，萃取沉淀，并在真空/60℃中干燥。产率：1.65g(理论值的20％)的无色固体。通过1H-NMR光谱证实其特性。1H-NMR(D2O)：2.7-3.4的亚甲基氢18H；6.6-7.5芳香族氢和-CH,14H。
RF1311：将化合物4(1.0mmol)溶于水(60ml)中，并缓慢加入乙酸钆(III)(1.0mmol)。在加入过程中，用氢氧化钠将pH保持在7.4。加入后，将混合物在室温下搅拌过夜。为了脱盐，将混合物施加在用蒸馏水冲洗的C18-硅胶柱上。在真空中除去溶剂，得到白色固体形式的产物。通过质谱鉴定产物的特性。
实施例2
Rf1401的制备：制备包括方案2中的步骤。
方案2
化合物2：将化合物1(0.876g,2mmol)、DOTA-NHS-酯(1.0g,2mmol,(根据Li,C.；Wong和W.-T.Tetrahedron,2004,60,5595–5560的程序制备的)和DIPEA(0.284g,2.2mmol)溶于干燥DMF(40mL)中，并所得混合物在室温下搅拌24小时。在加入水后，在降低的压力下除去溶剂，并将所得的白色粉末溶于乙腈/H2O(1:1,v/v)的混合物中，并通过制备型RP-HPLC纯化。产率：0.59g的白色固体(0.72mmol；36％)。1H NMR(D2O)d 7.6-6.6,14H,芳香族氢和-CH；3.7-3.0,24H,亚甲基氢。
RF1401：将化合物2(0.5mmol)溶于水(30ml)中，并缓慢加入乙酸钆(III)(0.5mmol)。在加入过程中，用氢氧化钠将pH保持在7.4。在加入后，将混合物回流过夜。为了脱盐，将混合物施加在用蒸馏水冲洗的C18-硅胶柱上。在真空中除去溶剂，得到白色固体形式的产物。通过质谱鉴定产物的特性。
实施例3
制备RF1402作为对照化合物。
Rf1402的制备：制备包括方案3中的步骤。
方案3
化合物2：将DOTA(2.2g,5mmol)溶于100ml的蒸馏水中，并使用NaOH将pH调节至4.8。将溶液冷却至4℃并搅拌。加入N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI,1.92g 10mmol)，然后加入对氨基苯胺(7mmol)。将混合物在4℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌24小时。通过使用制备型C18柱(200g)进行纯化。该柱用10％甲醇的水溶液洗脱。合并纯馏分并蒸发至干燥，得到白色固体形式的目标产物。
RF1402：将化合物2(1.0mmol)溶于水(60ml)中，并缓慢加入乙酸钆(III)(1.0mmol)。在加入过程中，用氢氧化钠将pH保持在7.4。在加入后，将混合物回流过夜。为了脱盐，将混合物施加在用蒸馏水冲洗的C18-硅胶柱上。在真空中除去溶剂，得到白色固体形式的产物。通过质谱鉴定产物的特性。
实施例4
制备RF1403作为对照化合物。
Rf1403的制备：制备包括方案4中的步骤。
方案4
DTPA-二酐：将二乙烯三胺五乙酸(39.3g,0.1摩尔)悬浮于吡啶(50g)中，并加入乙酸酐(40.8g,0.4摩尔)。将混合物在65℃下加热24小时。将产物过滤，用乙酸酐和乙醚洗涤，并干燥。
化合物2：在2小时的时间段内，向DTPA-二酐(3.57g,10mmole)和三乙胺(5ml)的40ml的二甲基甲酰胺(DMF)的溶液缓慢加入0.18g的水(10mmole)的10ml的干燥DMF溶液。加入对氨基苯胺(10mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。在蒸发至干燥后，将残余物蒸发至干燥。将所得白色粉末溶于乙腈/H2O(1:1,v/v)的混合物中，并通过制备型RP-HPLC纯化。产率：0.59g的白色固体(0.72mmol；36％)。
RF1403：将化合物2(1.0mmol)溶于水(60ml)中，并缓慢加入乙酸钆(III)(1.0mmol)。在加入过程中，用氢氧化钠将pH保持在7.4。在加入后，将混合物回流过夜。为了脱盐，将混合物施加在用蒸馏水冲洗的C18-硅胶柱上。在真空中除去溶剂，得到白色固体形式的产物。通过质谱鉴定产物的特性。
实施例5
RF1404的制备：制备包括方案5中的步骤。
方案5
化合物2：将4.44g(20mmol)的对苯二甲酸二乙酯和10g的一水合肼溶于80ml的吡啶和40ml的甲醇的混合物中。中。在将混合物回流48小时后，在降低的压力下除去溶剂。通过加入H2O、H2O/甲醇，然后加入乙腈处理残余物；在每次加入后，在降低的压力下除去溶剂。最后，用乙腈洗涤酰肼，通过过滤收集沉淀物，在P2O5上干燥，得到2.62g的目标产物2。(10.16mmol,50％)。
化合物3：在2小时的时间段内，向DTPA-二酐(3.57g,10mmole)和三乙胺(5ml)的40ml的二甲基甲酰胺(DMF)的溶液缓慢加入0.18g的水(10mmole)的10ml的干燥DMF溶液。加入化合物2(10mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。在蒸发至干燥后，将残余物蒸发至干燥。将所得白色粉末溶于乙腈/H2O(1:1,v/v)的混合物中，并通过制备型RP-HPLC纯化。产率：0.68g的白色固体(1.1mmol；11％)。
RF1404：将化合物3(1.0mmol)溶于水(60ml)中，并缓慢加入乙酸钆(III)(1.0mmol)。在加入过程中，用氢氧化钠将pH保持在7.4。在加入后，将混合物在室温下搅拌过夜。为了脱盐，将混合物施加在用蒸馏水冲洗的C18-硅胶柱上。在真空中除去溶剂，得到白色固体形式的产物。通过质谱鉴定产物的特性。
实施例6
RF1211的制备：制备包括方案6中的步骤。
方案6
1,5-二苯二甲酰亚氨基-3-氮杂戊烷(2).通过先前公开的方法制备(J.AM.CHEM.SOC.2004,126,823-833)化合物2：在160ml的冰醋酸中将1,5-二氨基-3-氮杂戊烷(10.3g,0.10mol)和邻苯二甲酸酐(33.2g，0.20mol)的混合物回流4小时。在降低的压力下除去溶剂，然后伴随搅拌加入160mL的热乙醇直到出现固体。收集产物并用冷乙醇洗涤。产率23.9g(81％),mp 181-183□C,1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：7.79(m,4H,H3’,6’),7.74(m,4H,H4’,5’),3.59(t,J)6.3Hz,4H,H1,5),2.76(t,4H,H2,4)。13C NMR(75MHz,DMSO-d6)：167.85(CO),134.10(C4’,5’),131.63(C1’,2’),122.74(C3’,6’),46.16(C2,4),37.18(C1,5)。MS(ES+,MeOH)：m/z 364(MH+)。
1,7-二萘甲酰基-4-二乙烯三胺乙酸叔丁酯(3)通过先前公开的方法制备(J.Peptide Sci.8:663-670,2002)化合物3：在氮气下，将三胺衍生物(2)(13.3mmol,4.8g)、2-溴乙酸叔丁酯(21.8mmol,3.5ml)和DIPEA(13.3mmol,2.3ml)在二氯甲烷(100ml)中的混合物回流36小时。然后用10％柠檬酸(50ml)、碳酸氢钠(1M，50ml)和蒸馏水(50ml)洗涤。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并蒸发至干燥。从乙醇中重结晶所得的油状产物、过滤并用冰冷的乙醇洗涤，得到白色固体形式的1,7-二萘甲酰基-4-二乙烯三胺乙酸叔丁酯(3)(51％产率)，m.p.119℃-121℃。1H-NMR：CDCl3 1.42(9H,s,C(CH3)3),3.01-3.04(4H,t,J6.5,2×CH2),3.45(2H,s,CH2),3.70-3.74(4H,t,J 6.5,2×CH2NPht),7.64-7.72(8H,m,2×Pht)；13C-NMR：CDCl3 21.2(But CH3),36.0,51.6(CH2),81.0(But C),123.0(芳香族CH),132.1(芳香族C),133.7(芳香族CH),168.2,170.5(CO)；FAB-m/z[M+H]+＝478,[M+Na]+＝500；C26H27N3O6要求值478.1978
4-二乙烯三胺乙酸叔丁酯(4)向1,7-二萘甲酰基-4-二乙烯三胺乙酸叔丁酯(3)(4.19mmol)的95％乙腈/水(40ml)溶液中加入4mmol当量的水合肼，并将反应混合物在室温下搅拌，直到HPLC分析显示没有起始原料存在(40小时)。将所得白色沉淀过滤，用乙腈洗涤，并在25℃下在高真空下用旋转蒸发器蒸发合并的滤液，得到无色固体形式的4-二乙烯三胺乙酸叔丁酯(4)(87％产率)；1H-NMR,d6DMSO,1.10(9H,s,C(CH3)3),2.59-2,71(4H,m,2×CH2),2.91(2H,s,NCH2CO2),3.26-3.47(4H,m,2×CH2NH2),4.20-4.70(4H,br s,2×NH2)；13C-NMR d6DMSO 27.8(But CH3),37.3,48.7(CH2),80.4(But C),167.8(CO)；CI-m/z[M+H]+＝218。
[双[2-双(乙氧基羰基甲基氨基)乙基]氨基]乙酸叔丁酯(5)通过先前公开的方法(Synthesis 2004，第11号,1835-1843)制备化合物5：向化合物4(1.1g,5.0mmol)和溴乙酸乙酯(3.9g,25mmol)的无水MeCN(30mL)的冰冷却的溶液中加入i-Pr2NEt(1.29g,10.0mmol)，保持反应温度低于0℃。在将混合物在室温下搅拌过夜后，将溶液在降低的压力下浓缩。将残余物在EtOAc(50mL)中后处理，并用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。在硅胶快速层析(CH2Cl2-MeOH，98:2)后，回收无色油状物形式的产物(1.50g,51％)。IR(CHCl3)：1734,1372,1205cm–1。1H NMR(CDCl3)：d＝1.24(t,12H,J＝7.5Hz,4×OCH2CH3),1.42[s,9H,(CH3)3C],2.85(s,8H,2×NCH2CH2N),3.30(s,2H,CH2CO2Bu-t),3.50(s,8H,4×CH2CO2Et),4.16(q,8H,J＝7.5Hz,OCH2CH3)。分析C26H47N3O10计算值：C,55.60；H,8.43；N,7.48。求得值：C,55.82；H,8.59；N,7.76。
双[2-双(乙氧基羰基甲基氨基)乙基]氨基]乙酸(6)将5(1.46g,2.60mmol)在TFA(2.0mL)中的溶液在室温下放置2小时。在降低的压力下蒸发TFA后，将残余物与无水Et2O反复共蒸发，然后在硅胶(CHCl3–i-PrOH,80:20)上纯化。回收无色油状物形式的产物(600mg,46％)。IR(CHCl3)：2958,1737,1380,1211cm–1。1H NMR(CDCl3)：d＝1.21(t,12H,J＝7.5Hz,4×OCH2CH3),3.10(s,8H,2×NCH2CH2N),3.55(s,8H,4×CH2CO2Et),3.62(s,2H,CH2CO2H),4.12(q,8H,J＝7.5Hz,OCH2CH3),11.20(s,1H,CO2H)。
化合物7：将双酰肼1(3.3g,7.5mmol)在DMF(50mL)和三乙胺(5mmol)的混合物中的分散体超声处理15分钟。加入TBTU(1.9g,6mmol)，并将混合物再次超声处理15分钟。加入产物6(3.5g,6.9mmol)，并将混合物搅拌3小时。在除去溶剂后，将残余物溶解在NaHCO3的浓溶液中。用5N NaOH将pH调节至12并搅拌2小时。将所得混合物蒸发并置于C18反相柱上，然后依次用0.2L的含3％甲醇的乙酸铵的蒸馏水(0.1m)溶液、0.2L的含5％甲醇的溶液且最后0.5L的含10％甲醇的溶液洗脱。在50mL馏分中收集产物，并通过进行HPLC和监测在11分钟时洗脱的峰检查纯度。产率：0.82g的黄色固体；1H NMR(500MHz,D2O)：d＝3.04(m,4H),3.30(m,6H),3.55(s,4H),3.70(s,4H),6.68(s,2H),6.82(m,2H),7.21(m,4H),7.32(m,4H),7.56ppm(m,2H)
RF1211：将化合物7(0.5mmol)溶于水(30ml)中，并缓慢加入乙酸钆(III)(0.5mmol)。在加入过程中，用氢氧化钠将pH保持在7.4。在加入后，将混合物回流过夜。为了脱盐，将混合物施加在用蒸馏水冲洗的C18-硅胶柱上。在真空中除去溶剂，得到白色固体形式的产物。通过质谱鉴定产物的特性。
实施例7
RF1221的制备：制备包括方案7中的步骤。
方案7
1H-1,2,3-三唑-4,5-二酰肼(2).将1H-1,2,3-三唑-4,5-二羧酸甲酯(3.7g,20mmol)和15g的一水合肼溶于60ml的吡啶和30ml的甲醇的混合物中。在将混合物回流48小时后，在降低的压力下除去溶剂。通过加入H2O、H2O/甲醇，然后加入乙腈处理残余物；在每次加入后，在降低的压力下除去溶剂。最后，用乙腈洗涤酰肼，并通过过滤收集沉淀物，在P2O5上干燥，得到2.4g的目标产物2。通过1H-NMR光谱证实其特性。
化合物3将化合物2(1.4g,7.5mmol)在DMF(50mL)和三乙胺(5mmol)的混合物中的溶液超声处理15分钟。加入TBTU(1.9g,6mmol)，并将混合物再次超声处理15分钟。加入DTPA-四酯(3.5g,6.9mmol,来自实施例-6)，并将混合物搅拌3小时。在除去溶剂后，将残余物溶解在NaHCO3的浓溶液中。用5N NaOH将pH调节至12并搅拌2小时。将所得混合物蒸发并置于C18反相柱上，然后依次用0.2L的含3％甲醇的乙酸铵的蒸馏水(0.1m)溶液、0.2L的含5％甲醇的溶液且最后0.5L的含10％甲醇的溶液洗脱。在50mL馏分中收集产物，并通过进行HPLC检查纯度。产率：1.05g的黄色固体(25％)。通过1H-NMR光谱证实其特性。
RF1221：将化合物3(0.5mmol)溶于水(30ml)中，并缓慢加入乙酸钆(III)(0.5mmol)。在加入过程中，用氢氧化钠将pH保持在7.4。在加入后，将混合物回流过夜。为了脱盐，将混合物施加在用蒸馏水冲洗的C18-硅胶柱上。在真空中除去溶剂，得到白色固体形式的产物。通过质谱鉴定产物的特性。
实施例8
RF1231的制备：制备包括方案8中的步骤。
方案8
化合物2：根据Platzek，Johannes和Niedballa，Ulrich(PCT国际申请2002059076)的改进程序制备化合物2。在加入2.6g(30mmol)的溴化锂(在温和加热下)下，将3.57g(10mmol)DTPA-二酐溶于35ml的二甲基亚砜中。将它冷却至40℃，并加入0.18g(10mmol)的水，并将混合物搅拌10分钟。将该溶液滴加到1H-1,2,3-三唑-4,5-二酰肼(1.85g,10mmol)和2.02g(20mmol)的三乙胺的混合物中。将反应混合物在40℃下搅拌8小时。向该溶液中滴加20ml的丙酮/180ml的甲基叔丁基醚(MTB)的混合物，并将混合物在室温下搅拌1小时。过滤沉积的沉淀，用少量丙酮洗涤2次，并干燥(在真空/50℃中)。为了纯化，将它在硅胶上层析(洗脱液：甲醇/氯仿/甲酸＝20:10:1)。用异丙醇/甲酸(20:1)将它搅拌，萃取沉淀，并在真空/60℃中干燥。产率：1.01g(理论值的18％)的无色固体。通过1H-NMR光谱证实其特性。
RF1231：将化合物2(0.5mmol)溶于水(30ml)中，并缓慢加入乙酸钆(III)(0.5mmol)。在加入过程中，用氢氧化钠将pH保持在7.4。在加入后，将混合物回流过夜。为了脱盐，将混合物施加在用蒸馏水冲洗的C18-硅胶柱上。在真空中除去溶剂，得到白色固体形式的产物。通过质谱鉴定产物的特性。
实施例9
RF1241的制备：制备包括方案9中的步骤。
方案9
化合物2：将1H-1,2,3-三唑-4,5-二酰肼(1.11g,6mmol)、DOTA-NHS-酯(3.0g,6mmol,根据Li,C.；Wong和W.-T.Tetrahedron,2004,60,5595-5560的程序制备的)和DIPEA(0.852g,6.6mmol)溶于干燥DMF(100mL)中，并所得混合物在室温下搅拌24小时。在加入水后，在降低的压力下除去溶剂，并将所得的白色粉末溶于乙腈/H2O(1:1,v/v)的混合物中，并通过制备型RP-HPLC纯化。产率：1.13g的白色固体(33％)。
RF1241：将化合物2(0.5mmol)溶于水(30ml)中，并缓慢加入乙酸钆(III)(0.5mmol)。在加入过程中，用氢氧化钠将pH保持在7.4。在加入后，将混合物回流过夜。为了脱盐，将混合物施加在用蒸馏水冲洗的C18-硅胶柱上。在真空中除去溶剂，得到白色固体形式的产物。通过质谱鉴定产物的特性。
实施例10–体内造影剂的MRI分析
方法和材料
按照上述实施例1中概述的方法制备造影剂。大鼠(250-300克)用于以下详述的研究。
所有的处理和测试在照明时间进行。按照“欧洲动物福利准则(EuropeanGuidelines for Animal Welfare)”中描述的指导方针，对动物进行饲养和测试。所有实验均由鲁汶大学进行并批准。
大鼠中的MRI
通过施用异氟烷(5％诱导，1-2％维持)将大鼠麻醉并放置在动物保持器中。在结扎(ligation)之前监测大鼠的血压和心率以提供基线条件。在无菌条件下将大鼠进行肝动脉的结扎时间为2小时。然后去除结扎以允许梗死的肝组织的再灌注。在结扎手术后，将布比卡因(bupivacaine)和Cicatrin施用于切口。将切口按层闭合，并皮下注射酮洛芬(5mg/kg)以治疗炎症。
此外，通过向侧背肌中团注乙醇来诱导肌肉坏死。这与肝坏死同时进行监测。
在再灌注开始后4小时静脉注射造影剂。在结扎手术和施用造影剂期间监测血压和心率。用直肠探针监测大鼠的体温，并通过循环的温水保持在生理水平。在它们从麻醉恢复后，将大鼠单独收容。
在施用造影剂后约4至36小时之间，通过肌内注射仲丁硫巴比妥(thiobutabarbital)(100mg/kg)将大鼠麻醉并运送至鲁汶大学的MRI设施。
总成像时间为约60分钟。
然后，通过施用过剂量的戊巴比妥(pentobarbital)(>120mg/kg)立即对大鼠进行安乐死。
结果
结果RF1311
按照上述实施例1中概述的方法制备造影剂RF1311。按照上述程序，以40mg/kg的剂量给予两组大鼠造影剂RF1311。所得的MR图像和相应的组织样本示于图1、2和3中。对比度相对于时间的总结在图4中示出。这表明RF1311在分化坏死与健康组织中的明显作用。
结果说明在MR图像中可见的坏死组织。这些结果表明造影剂定位于组织样品的坏死组织部分。
实施例11–药代动力学和毒理学
按照上述实施例1中概述的方法制备造影剂RF1311。以30mg/kg的剂量对大鼠静脉内施用造影剂RF1311。随着时间的推移测量RF1311的血浆浓度，并在图5中示出。各个点是来自三个不同测定的结果的平均值+/-SE。
在剂量水平为30mg/kg下，在单剂量静脉内施用RF1311后，没有观察到异常的观察结果。从大鼠血浆中消除RF1311的半衰期为1.38小时。在稳态RF1311时具有是大鼠体重的1.54倍的分布。
以30mg/kg的单剂量静脉内施用造影剂RF1311的药代动力学参数示于下表1中。
| 参数 | 单位 | 值 |
| AUC0-t最后 | μg-h/mL | 27.0 |
| AUC0-∞ | μg-h/mL | 30.6 |
| C0 | μg/mL | 58.8 |
| C最大 | μg/mL | 37.4 |
| T最大 | hr | 0.083 |
| Ke | h-1 | 0.50 |
| t1/2(e) | h | 1.38 |
| MRT | h | 1.57 |
| Cl | L/h/kg | 0.98 |
| Vz | L/kg | 1.96 |
| Vss | L/kg | 1.54 |
表1
以30、60、120和300mg/kg的水平静脉内施用RF1311的单剂量后，没有观察到异常的观察结果。基于临床观察的结果，体重和尸体剖检检查结果，单次静脉施用后的最大耐受剂量超过300mg/kg。
实施例12–在三个不同的MRI条件下，RF1311处理的大鼠在24小时时间内的梗死和正常组织之间的对比度随时间的变化
以40mg/kg的剂量腹膜内注射戊巴比妥(Nembutal；Sanofi Sante Animale，布鲁塞尔，比利时)麻醉重量为300-400克的大鼠。在剖腹手术下，通过暂时夹紧肝右叶的门时间为3小时诱导再灌注部分肝梗死(RPLI)。在通过开放的再灌注后，用双层缝线闭合腹腔，并在手术后使大鼠恢复6小时，随后进行MRI研究。使用每只大鼠作为它自身的个体内比较的对照，因为梗死和正常肝组织在同一动物中共存。
对于MRI研究，以40mg/kg的剂量通过经尾静脉的单次团注施用RF1311。在三个不同的MRI条件(快速自旋回波(TSE)、自旋回波(SE)和反转恢复(IR))下，在24小时时间内测量对比度。从图6所示的结果可以看出，24小时后的对比度在1.2至1.4之间，表明化合物RF1311区分正常组织上的死亡组织的能力。
实施例13–心肌梗死
通过开放胸腔冠状动脉(CA)手术和闭胸CA再灌注诱导兔的心肌梗死(MI)。简略地，手术开始于镇静或麻醉、气管内插管和机械通气，随后是左第4-5肋间开胸。在打开心包后，心脏逆时针略微旋转以暴露左回旋支(LCx)CA。将2-0丝缝线放置在低于左心耳边缘3mm的水平的LCx下方，并通过将缝线系成反手结诱导MI，其中可拆缝线结束于通过闭合性创伤留在胸部外面的纽结。在CA闭塞后90分钟，通过在闭胸条件下拉动外置的缝线末端诱导再灌注MI，其再次打开可拆扭结。
为了进一步促进心肌缺血后组织成分的死后测定，设计了一针两缝的方法。简略地，使用在末端具有2个弹簧眼的1/2圆的尖锐三角形针(Sutura,Inc.Fountain Valley,CA,USA)。可通过单独的眼睛容易地放置两根丝缝线：较厚的2-0缝线用于为了再灌注可被去除的CA结扎，并且较薄的5-0缝线备用用于稍后的离体CA再闭塞以进行死后多功能分析。
在5分钟时间内以40mg/kg通过团注施用化合物RF1311。如下，获得心脏组织的MRI图像(体内和离体)和照片。
化合物RF1311的测试结果在图7A-7D中示出。图7A是显示用RF1311注射后24小时之后体内采集的心脏切片的MRI图像。去除心脏并解剖，得到对应于图7A中的图像的心脏组织切片。图7B是离体采集的心脏组织的MRI图像。图7C是用于图7B的MRI的心脏组织的照片。图7D是在用氯化三苯基四氮唑(TTC)将组织染色以将坏死组织显示为白色区域之后，用于图7B和7C中的心脏组织的照片。坏死组织由箭头识别，并且图7A至7C中的箭头指向相同的位置。虽然在图7C所示的未染色组织中未见明显的心脏损伤，但如图7A和7B所示，坏死组织被RF1311染色。
上述实施方式仅意图是实施例。在不脱离仅由此处所附权利要求限定的范围的情况下，本领域技术人员可对特定实施方式进行改变、修改和变化。
Claims (12)
1.一种用于向受试者施用的造影剂，所述造影剂包括：
包含酰肼官能基团的靶向部分，
与金属可络合部分结合的金属离子，以及
连接所述造影剂的所述靶向部分和所述金属可络合部分的连接子。
2.根据权利要求1所述的造影剂，其中所述造影剂具有结构X-L-Y*M，其中X为包含所述酰肼官能基团的所述靶向部分，L为所述连接子，且Y*M为结合至所述造影剂的所述金属可络合部分(Y)的金属离子(M)。
3.根据权利要求1或2所述的造影剂，其中所述造影剂的所述金属可络合部分包含氨基羧酸根官能基团。
4.根据权利要求3所述的造影剂，其中所述氨基羧酸根官能基团为聚氨基羧酸根官能基团。
5.根据权利要求3或4所述的造影剂，其中所述氨基羧酸根官能基团为：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的造影剂，其中所述连接子为：
7.根据权利要求1-6中任一项所述的造影剂，其中所述金属离子为Gd3+，且所述造影剂为：
8.一种包含根据权利要求1至7中任一项所述的造影剂和药学上可接受的稀释剂或载体的组合物。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的造影剂或根据权利要求8所述的组合物作为治疗剂、诊断剂或二者的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述造影剂用于监测正在进行的治疗处理的有效性。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的造影剂在制备适用于诊断成像或成像辅助应用中使用的化合物和/或药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述诊断成像或成像辅助应用是磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描(CT)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、正电子发射断层扫描(PET)、MRI辅助应用、CT辅助应用、SPECT辅助应用或PET辅助应用。
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