CN106946761B - 吲哚甲酰胺类化合物及其应用 - Google Patents
吲哚甲酰胺类化合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106946761B CN106946761B CN201710188630.XA CN201710188630A CN106946761B CN 106946761 B CN106946761 B CN 106946761B CN 201710188630 A CN201710188630 A CN 201710188630A CN 106946761 B CN106946761 B CN 106946761B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indole
- carboxamide
- oxoethoxy
- ethyl
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 Indole carboxamides class compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 156
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 24
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 7
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 2
- WVJKEFPIGNSPJD-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-methylindole-3-carboxamide Chemical compound CC=1N(C2=CC=CC=C2C=1C(=O)N)CC WVJKEFPIGNSPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 abstract 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 abstract 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 abstract 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 169
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 168
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 140
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 93
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 84
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 84
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 71
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 28
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCN CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLNAAGGKSUKFNO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-hydroxy-2-methylindole-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2N(CC)C(C)=C(C(O)=O)C2=C1 BLNAAGGKSUKFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQXLSAKWTZREQM-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1,2-dimethylindole-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2N(C)C(C)=C(C(O)=O)C2=C1 OQXLSAKWTZREQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102220642695 Chymotrypsin-like elastase family member 2A_T70M_mutation Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000878540 Homo sapiens Protein-tyrosine kinase 2-beta Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100037787 Protein-tyrosine kinase 2-beta Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000033366 cell cycle process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXMYTLXTYCIQED-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-5-hydroxy-2-methylindole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)OCC)=C(C)N(CC)C2=C1 FXMYTLXTYCIQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBNTDMBGXAOCG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-hydroxy-1,2-dimethylindole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)OCC)=C(C)N(C)C2=C1 YTBNTDMBGXAOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- SZVDGKFPAMSDKN-UHFFFAOYSA-N furan;methanamine Chemical compound NC.C=1C=COC=1 SZVDGKFPAMSDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011242 molecular targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011340 peptidyl-tyrosine autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及吲哚甲酰胺类化合物及其应用。吲哚甲酰胺类化合物包括吲哚甲酰胺类化合物的衍生物和药学上适用的盐，其结构通式如下所示：其中R1、R2、R3如权利要求书和说明书所述。吲哚甲酰胺类化合物以及该类化合物药学上适用的酸加成的盐可以作为表皮上生长因子酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗表皮生长因子受体信号转到失调的相关疾病如小细胞肺癌，鳞癌，腺癌，大细胞癌，结肠直肠癌、乳腺癌，卵巢癌，肾细胞癌。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及吲哚甲酰胺类化合物及其作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂应用和制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，因其引起的死亡率占所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。而肺癌是一种当今全球发病率和病死率均呈迅速上升态势的肺部恶性肿瘤，绝大多数肺癌均起源于支气管粘膜上皮。肺癌的分类方法很多，根据不同的分类方法，肺癌可分为不同的类型。根据肺癌细胞的分化程度和形态特征，目前将肺癌分为两大类，即非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)，前者可以再分为鳞状上皮细胞癌(简称鳞癌,squamous-cell carcinoma,SCC)、腺癌(adenopcarcinoma,AC)、大细胞未分化癌(简称大细胞癌,large cell carcinoma)以及其他组织类型。肺癌患者中，约85％为NSCLC，其中腺癌是NSCLC的主要组织类型，NSCLC患者5年生存率仍低于15％。研究发现，肺癌患者中存在着大量的表皮生长因子信号转导的失调和表皮生长因子受体酪氨酸激酶的过度表达。
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)，亦称ErbB受体，是一类迄今为止研究得比较多的酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)，其主要成员有EGFR(HER-1/ErbB-1)、HER-2(ErbB-2/neu)、HER-3(ErbB-3)、HER-4(ErbB-4)，它们定位于细胞膜上，具有相似的结构特征。EGFR是由1186个氨基酸残基组成的N端糖基化的单链跨膜糖蛋白，无亚单位结构，分子量为170kD，包括：N端的胞外(ECD)区，由621个氨基酸残基组成，含配体结合位点，包括I、II、III、IV四个亚区；跨膜(TM)区，由23个氨基酸残基组成；C端的胞内区，由542个氨基酸残基构成，含有一个酪氨酸激酶结构域，包括近膜(JM)区、酪氨酸激酶(TK)区，C-末端等三个亚区。细胞的正常生长依赖于信号转导通路的调节，近年来，研究者们发现，EGFR的信号传导途径直接影响细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环环节，与肿瘤的形成和恶化明显有一定关联。已证实，EGFR家族与配体结合后，使受体同源或异源二聚化或寡聚化，可激活其酪氨酸激酶，使自身酪氨酸残基磷酸化，进一步引起下游一系列信号通路的活化从而促发一系列生物学效应，包括基因转录、蛋白表达、细胞分裂与增值等。综上所述，EGFR不仅调节细胞的分裂、增生、分化，而且与肿瘤的进展过程如粘附、侵蚀、细胞存活等有关。
大量的研究表明，EGFR和/或其一级配体中的任一个的过度表达或者行为失调是人类许多实体肿瘤的分子学特征。近年的研究更是发现，43％～89％的NSCLC患者的肺癌组织标本中均检测出EGFR表达或高表达，且EGFR表达高的病例恶化进展较快，对放化疗治疗不敏感。EGFR过度表达时，甚至会阻碍细胞程序死亡，使细胞的生长调控失控，细胞始终处于增生状态，最终发展成为恶性肿瘤。显而易见，以EGFR为靶点的分子靶向治疗在NSCLC的治疗中已显示出广阔的前景，设计并获得高效、高选择性的EGFR抑制剂成为现阶段抗癌研究热点之一。本发明即旨在合成胞外配体结合区结合良好的小分子配体，从而抑制胞内酪氨酸激酶活性区，抑制酶的催化活性和酪氨酸自磷酸化，进而抑制细胞周期进程、血管生成和肿瘤的转移等。
现有的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等，均存在着腹泻、皮疹、瘙痒等皮肤反应，及可能的头痛、心脏QT间期延长和生物利用度降低等。
本发明所述化合物作为全新结构类型的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，具有结构类型新颖，药效作用与现有药物相当或优于现有药物的特点，可用于治疗或预防与表皮生长因子受体信号转导失调引起的相关疾病如小细胞肺癌，鳞癌，腺癌，大细胞癌，结肠直肠癌、乳腺癌，卵巢癌，肾细胞癌，具有良好的应用价值和开发应用前景。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种如式I所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，并提供了其在制备预防和治疗EGFR信号转导失调相关的疾病的药物中的应用。
其中
R1可以独立地选自C1-C4烷基；
R2、R3可以独立地选自H，C1-C4烷基，苄基或取代苄基，取代或未取代的C1-C4烷氧基苯基；或R2、R3与它们相连的氮原子一起组成5-6元芳基或杂环基，所述杂环基除了所连接的氮原子外，还可以含有1-3个N、O或S的杂原子；所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
Ar可以独立地选自取代或未取代的5-6元芳基，取代或未取代的C1-C4烷氧基苯基，取代或未取代的苄基，所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
本发明优选具有如下结构的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，
R1可以独立地选自C1-C4烷基；
R2、R3可以独立选自H，C1-C4烷基，苄基或取代苄基，取代或未取代的C1-C4烷氧基苯基；或R2、R3与它们相连的氮原子一起组成6元芳基或杂环基，所述杂环基除了所连接的氮原子外，还可以含有1个O原子；所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
Ar可以独立地选自取代或未取代的5-6元芳基，取代或未取代的C1-C4烷氧基苯基，取代或未取代的苄基；
本发明优选具有如下结构的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐,
R1可以独立地选自C1-C4烷基；
R2、R3可以独立地选自H，C1-C4烷基；或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙基，3-(4-吗啉基)丙基，苄胺基或取代苄胺基，苯胺基或取代苯胺基，或2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺；
Ar可以独立地选自取代或未取代的5-6元芳基，取代或未取代的C1-C4烷氧基苯基，取代或未取代的苄基；
本发明优选具有如下结构的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，
R1可以独立地选自C1-C4烷基；
R2、R3可以独立地选自H，C1-C4烷基；或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙基，3-(4-吗啉基)丙基，苄胺基或取代苄胺基，苯胺基或取代苯胺基，或2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺；
Ar可以独立地选自苯基或取代苯基，呋喃基，苄基或取代苄基，苯氧甲基或取代苯氧甲基，或取代氨基烷基，
本发明优选具有如下结构的化合物及其药学上可接受的盐，
R1可以独立地选自C1-C4烷基；
R2、R3可以独立地选自H，C1-C4烷基；或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙基，3-(4-吗啉基)丙基，苄胺基或取代苄胺基，苯胺基或取代苯胺基，或2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基；
Ar可以独立地选自苯基或取代苯基，呋喃基，苄基或取代苄基，苯氧甲基或取代苯氧甲基，或取代氨基烷基。
进一步地，本发明优选具有如下的结构的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，
R1可以独立地选自C1-C4烷基；
R2、R3可以独立地地选自H，C1-C4烷基；或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙基，3-(4-吗啉基)丙基，苄胺基，4-氟苯胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基，4-甲氧基苯胺基，或2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基；
Ar可以独立地选自苯基、4-氟苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2-呋喃基，(2-甲氧基苯氧基)甲基，3,4-二甲氧基苄基，(4-吗啉基)甲基，或2-(4-吗啉基)乙基。
“药物可接受的盐”指保留了式I化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，和氨基酸的盐，例如精氨酸，赖氨酸等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。
“药学上可接受的”如药学上可接受的载体、赋型剂、前体药物等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。
“药学活性代谢物”指药学上可接受并有效的式I化合物的代谢产物。
本发明也涉及抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的药用组合物，该组合物含有式I化合物或衍生物或其药学上适用的酸加成盐以及药学上适用的载体。
本发明化合物可以通过不同的方法给患者服用，例如以胶囊剂或片剂口服，以无菌溶液剂或混悬剂给药，并且在某些情况下，可以以溶液剂形式静脉注射。可以将本发明的游离碱化合物以其药学上适用的酸加成盐形式进行配制和服用。
具体实施方式
如下反应流程概括了制备本发明化合物的合成步骤。
以下述实例详细叙述本发明。但是，应当明白，本发明不限于具体叙述的下述实例。
实施例1：3-取代胺基-2-丁烯酸乙酯的合成
合成通法：将乙酰乙酸乙酯(15.01g,0.12mol)置于100mL茄形瓶中，搅拌下缓慢滴加取代胺水溶液0.36mol，滴加完毕后室温条件下继续反应3h，静置分层，有机相水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，下一步备用。
(1)3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯的合成
按照合成通法，得到淡黄色液体15.08g，收率：91.4％。
(2)3-乙胺基-2-丁烯酸乙酯的合成
按照合成通法，得到无色液体16.31g，收率：86.5％。
实施例2：1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的合成
合成通法：将对苯醌(11.89g,0.11mol)和丙酮120mL置于250mL茄形瓶中，搅拌下滴加上步制得中间体3-取代胺基-2-丁烯酸乙酯0.11mol，滴加完毕后控温30℃继续反应2h，蒸除溶剂，产物粗品丙酮重结晶。
(1)1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的合成
按照合成通法，得到白色色固体18.92g，收率：73.7％,M.p.:208-210℃(lit.:208-209℃).ESI-MS,m/z:calcd.233.11(M+)；found 234.1([M+H]+),356.1([M+Na]+)。
(2)2-甲基-1-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的合成
按照合成通法，得到黄色固体20.89g，收率：76.8％,M.p.:184-186℃(lit.:184-185℃).ESI-MS,m/z:calcd.247.12(M+)；found 248.1([M+H]+),270.1([M+Na]+)。
实施例3：1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸的合成
合成通法：将1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯0.043mol、氢氧化钠(17.15g,0.43mol)、乙醇100mL及水50mL置于250mL茄形瓶中，加热回流反应12h，反应液凉至室温，用6mol/L的盐酸水溶液调pH＝2，析出大量固体，抽滤，产物粗品以乙醇重结晶。
(1)1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸的合成
按照合成通法，得到黄色固体6.79g，收率76.98％,M.p.:216-217℃；ESI-MS,m/z:calcd.205.07(M+)；found 204.1([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.76(s,1H),8.84(s,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,1H),6.63(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),3.63(s,3H),2.65(s,3H)。
(2)2-甲基-1-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸的合成
按照合成通法，得到黄色固体5.11g，收率：58.27％,M.p.:221-223℃；ESI-MS,m/z:calcd.219.09(M+)；found 218.1([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.76(s,1H),8.84(s,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),6.62(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),2.66(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例4：N-苄基-1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
合成通法：将1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸0.020mol、苄胺(6.42g,0.060mol)、N,N-二甲基甲酰胺10mL和二氯甲烷100mL置于250mL茄形瓶中，依次将HOBt(4.05g,0.030mol)、三乙胺(6.07g,0.060mol)、EDCI(5.75g,0.030mol)分别加入其中，室温搅拌反应16h，反应液以2mol/L盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，加入大量水搅拌使析出固体，抽滤，产物粗品乙醇重结晶。
(1)N-苄基-1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到白色固体3.41g，收率58.0％,M.p.:211-213℃；ESI-MS,m/z:calcd.294.14(M+)；found 295.1([M+H]+),317.1([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.81(s,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.36–7.22(m,5H),7.16(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),3.61(s,3H),2.56(s,3H)。
(2)N-苄基-2-甲基-1-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到黄色固体3.62g，收率58.8％,M.p.:189-190℃；ESI-MS,m/z:calcd.308.15(M+)；found 309.2([M+H]+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.81(s,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.34–7.23(m,5H),7.15(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.46(d,J＝6.0Hz,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),2.56(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例5：N-(4-氟苄基)-1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
合成通法：将1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸0.020mol、4-氟苄胺(7.51g,0.060mol)、N,N-二甲基甲酰胺10mL和二氯甲烷100mL置于250mL茄形瓶中，依次将HOBt(4.05g,0.030mol)、三乙胺(6.07g,0.060mol)、EDCI(5.75g,0.030mol)分别加入其中，室温搅拌反应16h，反应液以2mol/L盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，加入大量水搅拌使析出固体，抽滤，产物粗品乙醇重结晶。
(1)N-(4-氟苄基)-1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到白色固体4.56g，收率73.0％,M.p.:217-218℃；ESI-MS,m/z:calcd.312.13(M+)；found 313.1([M+H]+),335.1([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(s,1H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.18–7.11(m,3H),4.44(d,J＝6.0Hz,2H),3.62(s,3H),2.56(s,3H)。
(2)N-(4-氟苄基)-2-甲基-1-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到黄色固体4.81g，收率73.7％,M.p.:167-168℃；ESI-MS,m/z:calcd.326.14(M+)；found 327.1([M+H]+),349.1([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.81(s,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.28(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.11–6.96(m,3H),4.56(d,J＝5.8Hz,2H),4.07(q,J＝7.2Hz,2H),2.67(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例6：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
合成通法：将1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸0.020mol、邻甲氧基苯氧乙胺(12.16g,0.060mol)、N,N-二甲基甲酰胺10mL和二氯甲烷100mL置于250mL茄形瓶中，再依次将HOBt(4.05g,0.030mol)、三乙胺(6.07g,0.060mol)、EDCI(5.75g,0.030mol)分别加入其中，室温搅拌反应16h，反应液以2mol/L盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，加入大量水搅拌使析出固体，抽滤，产物粗品乙醇重结晶。
(1)N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到白色固体5.89g，收率83.2％,M.p.:193-195℃；ESI-MS,m/z:calcd.354.16(M+)；found 355.2([M+H]+),377.2([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.80(s,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.07–6.94(m,2H),6.94–6.84(m,2H),6.64(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.09(t,J＝6.3Hz,2H),3.69(dd,J＝10.5,6.4Hz,2H)3.74(s,3H),3.61(s,3H),2.56(s,3H)。
(2)N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-甲基-1-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到白色固体6.40g，收率87.0％,M.p.:153-155℃；ESI-MS,m/z:calcd.368.17(M+)；found 369.2([M+H]+),391.2([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.79(s,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.05–6.93(m,2H),6.92–6.84(m,2H),6.63(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.09(dd,J＝11.6,6.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.60(q,J＝6.1Hz,2H),3.47–3.37(m,2H),2.55(s,3H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例7：N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
合成通法：将1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸0.020mol、胺丙基吗啉(8.65g,0.060mol)、N,N-二甲基甲酰胺10mL和二氯甲烷100mL置于250mL茄形瓶中，再依次将HOBt(4.05g,0.030mol)、三乙胺(6.07g,0.060mol)、EDCI(5.75g,0.030mol)分别加入其中，室温搅拌反应16h，反应液以2mol/L盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，加入大量水搅拌使析出固体，抽滤，产物粗品乙醇重结晶。
(1)N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到白色固体3.20g，收率48.3％,M.p.:180-182℃；ESI-MS,m/z:calcd.331.42(M+)；found 332.4([M+H]+),354.4([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.81(s,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),6.64(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),3.60(s,3H),3.54(t,J＝4.4Hz,4H),3.29(dd,J＝12.6,6.6Hz,2H),2.54(s,3H),2.36(t,J＝6.8Hz,6H),1.70(p,J＝6.9Hz,2H)。
(2)N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-甲基-1-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到白色固体2.89g，收率41.9％,M.p.:165-166℃；ESI-MS,m/z:calcd.345.21(M+)；found 346.2([M+H]+),368.2([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),3.54(t,J＝4.4Hz,4H),3.29(dd,J＝12.7,6.6Hz,2H),2.55(s,3H),2.38(t,J＝6.6Hz,6H),1.70(p,J＝6.9Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例8：N-(呋喃-2-甲基)-1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
合成通法：将1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸0.020mol、呋喃甲胺(5.83g,0.060mol)、N,N-二甲基甲酰胺10mL和二氯甲烷100mL置于250mL茄形瓶中，依次将HOBt(4.05g,0.030mol)、三乙胺(6.07g,0.060mol)、EDCI(5.75g,0.030mol)分别加入其中，室温搅拌反应16h，反应液以2mol/L盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，加入大量水搅拌使析出固体，抽滤，产物粗品以乙醇重结晶。
(1)N-(呋喃-2-甲基)-1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到黄色固体4.23g，收率74.5％,M.p.:207-208℃；ESI-MS,m/z:calcd.284.12(M+)；found 285.2([M+H]+),307.2([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(s,1H),7.84(d,J＝5.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.41(dd,J＝5.6,2.8Hz,1H),6.26(d,J＝2.8Hz,1H),4.45(d,J＝5.8Hz,2H),3.62(s,3H),2.55(s,3H)。
(2)N-(呋喃-2-甲基)-2-甲基-1-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到白色固体4.62g，收率77.5％,M.p.:191-192℃；ESI-MS,m/z:calcd.298.13(M+)；found 299.1([M+H]+),321.1([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(s,1H),7.58(d,J＝5.5Hz,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),6.64(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.41(dd,J＝5.5,2.9Hz,1H),6.27(d,J＝2.9Hz,1H),4.45(d,J＝5.8Hz,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),2.55(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例9：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
合成通法：将1-烷基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸0.020mol、3,4-二甲氧基苯乙胺(10.87g,0.060mol)、N,N-二甲基甲酰胺10mL和二氯甲烷100mL置于250mL茄形瓶中，再依次将HOBt(4.05g,0.030mol)、三乙胺(6.07g,0.060mol)、EDCI(5.75g,0.030mol)分别加入其中，室温搅拌反应16h，反应液以2mol/L盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，加入大量水搅拌使析出固体，抽滤，产物粗品以乙醇重结晶。
(1)N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到白色固体5.98g，收率81.2％,M.p.:216-218℃；ESI-MS,m/z:calcd.368.17(M+)；found 369.2([M+H]+),391.2([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),4.12(s,3H),4.11(s,3H),4.00(s,3H),3.87(dd,J＝13.1,6.5Hz,2H),3.19(t,J＝7.2Hz,2H),2.90(s,3H)。
(2)N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-1-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
按照合成通法，得到白色固体6.13g，收率80.2％,M.p.:195-196℃；ESI-MS,m/z:calcd.382.19(M+)；found 383.2([M+H]+),405.2([M+Na]+).；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.19(s,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.52(q,J＝7.0Hz,2H),4.15(s,3H),4.13(s,3H),3.88(dd,J＝13.9,6.5Hz,2H),3.21(t,J＝7.4Hz,2H),2.92(s,3H),1.61(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例10：N-苄基-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z01)的合成
将氯乙酰基二乙胺(2.38g,0.016mol)、N-苄基-1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺(0.89g,0.0030mol)、无水碳酸钾(4.28g,0.031mol)、碘化钾(0.05g,0.00031mol)及N,N-二甲基甲酰胺20mL置于100mL茄形瓶中，控温80℃反应16h，反应液凉至室温并将其倾入250mL水中，搅拌3h，抽滤得黄色固体，经硅胶柱层析分离(v(石油醚):v(乙酸乙酯)＝5:1)得到白色粉末0.87g，收率：71.3％。M.p.:119-120℃；IR:(KBr,cm-1):υ3444.3,2927.6,1660.6,1620.2,1431.2,1383.6,1257.3,1190.8,1085.3,834.3,776.2,745.1,701.8；ESI-MS,m/z:calcd.407.22(M+)；found 408.3([M+H]+),430.2([M+Na]+),446.2([M+K]+).；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.37–7.27(m,5H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.91(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.71(d,J＝5.7Hz,2H),4.66(s,2H),3.66(s,3H),3.38(dd,J＝7.1,2.9Hz,2H),3.35(dd,J＝7.1,2.9Hz,2H),2.72(s,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例11：N-苄基-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z02)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.62g，收率：49.2％。M.p.:105-106℃；IR:(KBr,cm-1):υ3434.3,2925.2,1661.7,1617.5,1530.2,1478.3,1347.7,1259.2,1189.2,1139.2,1082.9,835.4,756.0,704.4；ESI-MS,m/z:calcd.421.24(M+)；found 422.3([M+H]+),444.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.36–7.27(m,5H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.90(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.71(d,J＝5.7Hz,2H),4.65(s,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.36(q,J＝7.0Hz,4H),2.72(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例12：N-苄基-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z03)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.08g，收率：82.4％。M.p.:123-125℃；IR:(KBr,cm-1):υ3349.0,2964.9,2871.1,1656.2,1484.3,1382.6,1270.8,1190.0,1143.3,1084.6,926.2,839.0,798.2,741.2,697.8；ESI-MS,m/z:calcd.435.25(M+)；found 436.2([M+H]+),458.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.38–7.26(m,5H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.90(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.71(d,J＝5.7Hz,2H),4.67(s,2H),3.66(s,3H),3.26(q,J＝7.0Hz,4H),2.72(s,2H),1.56–1.48(m,4H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例13：N-苄基-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z04)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.07g，收率：79.3％。M.p.:129-130℃；IR:(KBr,cm-1):υ3444.2,2930.3,1657.5,1618.2,1482.3,1383.6,1272.0,1193.7,1145.4,1090.3,795.4,698.8；ESI-MS,m/z:calcd.449.27(M+)；found450.2([M+H]+),472.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.37–7.27(m,5H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.89(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),4.70(d,J＝5.8Hz,2H),4.67(s,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.29–3.21(m,4H),2.71(s,3H),1.60–1.52(m,4H),1.34(t,J＝7.3Hz,3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例14：N-苄基-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z05)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体1.12g，收率：80.6％。M.p.:105-106℃；IR:(KBr,cm-1):υ3425.2,2919.0,2850.0,1621.9,1485.5,1384.5,1194.7,1120.5,821.2,778.6,697.9；ESI-MS,m/z:calcd.463.28(M+)；found 464.3([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.38–7.27(m,5H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.71(d,J＝5.6Hz,2H),4.70(s,2H),3.65(s,3H),3.20–3.11(m,2H),2.72(s,3H),1.29–1.25(m,4H),0.92(d,J＝6.7Hz,6H),0.78(t,J＝6.7Hz,6H)。
实施例15：N-苄基-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z06)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.75g，收率：52.4％。M.p.:101-103℃；IR:(KBr,cm-1):υ3423.1,2959.1,2920.8,1656.7,1621.6,1543.7,1484.8,1422.4,1384.8,1209.4,1143.3,1091.9,817.5,744.8,698.8；ESI-MS,m/z:calcd.477.30(M+)；found478.4([M+H]+),500.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.38–7.25(m,5H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.89(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.71(d,J＝5.8Hz,2H),4.66(s,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.21–3.14(m,4H),2.72(s,3H),2.02–1.67(m,4H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(d,J＝6.7Hz,6H),0.79(t,J＝6.7Hz,6H)。
实施例16：N-苄基-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z07)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.86g，收率：68.3％。M.p.:78-80℃；IR:(KBr,cm-1):υ3429.6,2923.2,2853.6,1641.2,1618.1,1488.8,1440.1,1212.0,1163.4,1082.8,1017.8,874.0,699.6；ESI-MS,m/z:calcd.419.22(M+)；found420.4([M+H]+),442.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.38–7.26(m,5H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.91(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.71(d,J＝5.8Hz,1H),4.66(s,2H),3.66(s,3H),3.52(t,J＝5.3Hz,2H),3.45(t,J＝5.0Hz,2H),2.72(s,3H),1.61-1.53(m,6H)。
实施例17：N-苄基-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z08)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.83g，收率：58.0％。M.p.:89-90℃；IR:(KBr,cm-1):υ3551.3,3404.6,3336.9,1646.8,1613.0,1546.0,1488.7,1419.9,1384.5,1214.2,1164.4,1977.0,984.4,850.0,806.9,727.7,695.2；ESI-MS,m/z:calcd.433.24(M+)；found 434.7([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.38–7.25(m,5H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.71(d,J＝5.7Hz,2H),4.66(s,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.52(t,J＝5.3Hz,2H),3.44(t,J＝5.0Hz,2H),2.71(s,3H),1.66–1.48(m,6H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例18：N-苄基-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z09)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.78g，收率：61.9％。M.p.:110-112℃；IR:(KBr,cm-1):υ3442.6,2856.0’1653.8,1483.8,1384.1,1274.2,1207.7,1162.8,1031.3,923.2,850.8,698.4；ESI-MS,m/z:calcd.421.20(M+)；found422.2([M+H]+),444.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(d,J＝2.3Hz,1H),7.38–7.27(m,5H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.89(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.71(d,J＝5.7Hz,2H),4.68(s,2H),3.67(s,3H),3.63–3.57(m,8H),2.72(s,3H)。
实施例19：N-苄基-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z10)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.08g，收率：82.4％。M.p.:161-162℃；IR:(KBr,cm-1):υ3338.5,2969.3,2931.8,1663.5,1546.4,1481.6,1440.8,1279.5,1196.4,1161.6,1112.1,1035.4,970.1,851.3,758.6,707.8；ESI-MS,m/z:calcd.435.22(M+)；found 436.7([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(d,J＝2.3Hz,1H),7.38–7.27(m,5H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.71(d,J＝5.4Hz,2H),4.67(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.64–3.52(m,8H),2.72(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例20：N-苄基-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z11)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.99g，收率：66.0％。M.p.:180-181℃；IR:(KBr,cm-1):υ3426.8,2923.0,2852.3,1628.8,1384.4,1253.4,1124.5,777.8,618.2；ESI-MS,m/z:calcd.501.23(M+)；found 502.4([M+H]+),524.4([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.38–7.27(m,5H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),6.90–6.81(m,5H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),4.50(s,2H),4.10(t,J＝5.1Hz,2H),3.76(s,3H),3.74–3.71(m,2H),3.66(s,3H),2.72(s,3H)。
实施例21：N-苄基-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z12)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.43g，收率：92.3％。M.p.:157-159℃；IR:(KBr,cm-1):υ3455.6,2922.3,1686.6,1619.2,1508.6,1482.9,1384.0,1253.7,1209.9,1127.8,1027.1,975.5,745.5,698.1；ESI-MS,m/z:calcd.515.24(M+)；found 516.3([M+H]+),538.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.38–7.27(m,5H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.89–6.84(m,5H),4.68(d,J＝5.7Hz,2H),4.50(s,2H),4.14–4.09(m,4H),3.76(s,3H),3.73(t,J＝5.3Hz,2H),2.72(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例22：N-(4-氟苄基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z13)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.86g，收率：67.2％。M.p.:133-134℃；IR:(KBr,cm-1):υ3442.8,2972.6,2931.4,1658.0,1619.9,1487.1,1383.6,1218.2,1143.2,1086.9,974.6,822.1,757.6,568.6；ESI-MS,m/z:calcd.425.21(M+)；found 426.3([M+H]+),448.4([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(t,J＝8.7Hz,2H),6.91(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.68(s,2H),4.66(d,J＝5.6Hz,2H),3.66(s,3H),3.37(q,J＝6.9Hz,4H),2.72(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例23：N-(4-氟苄基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z14)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.85g，收率：64.4％。M.p.:135-137℃；IR:(KBr,cm-1):υ3423.8,3278.3,2925.4,1646.1,1625.0,1510.1,1482.6,1383.4,1263.2,1207.6,1155.5,1070.6,822.5,791.0,706.7；ESI-MS,m/z:calcd.439.23(M+)；found440.4([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(t,J＝8.7Hz,2H),6.89(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.66(d,J＝5.8Hz,4H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.38(q,J＝7.1Hz,4H),2.71(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例24：N-(4-氟苄基)-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z15)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.06g，收率：77.9％。M.p.:145-147℃；IR:(KBr,cm-1):υ3446.5,2930.0,2360.9,1655.5,1508.8,1484.3,1383.4,1271.9,1190.1,1095.7,819.2,798.4,777.4；ESI-MS,m/z:calcd.453.24(M+)；found454.4([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(t,J＝8.7Hz,2H),6.89(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.70(s,2H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H),3.66(s,3H),3.29–3.24(m,4H),2.72(s,3H),1.54–1.47(m,4H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例25：N-(4-氟苄基)-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z16)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.68g，收率：46.9％。M.p.:120-122℃；IR:(KBr,cm-1):υ3304.4,2963.1,2931.9,1658.7,1619.4,1510.7,1483.0,1423.2,1272.9,1207.6,1158.4,1091.3,835.3,794.0,706.7；ESI-MS,m/z:calcd.467.26(M+)；found468.4([M+H]+),490.4([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(t,J＝8.7Hz,2H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.69(s,2H),4.67(d,J＝5.8Hz,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.32–3.21(m,4H),2.72(s,3H),1.59–1.49(m,4H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例26：N-(4-氟苄基)-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z17)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.88g，收率：61.1％。M.p.:137-139℃；IR:(KBr,cm-1):υ3355.2,2961.8,1656.6,1540.3,1485.8,1385.1,1215.7,1145.0,1082.5,821.1,795.3,758.4,712.4,589.9；ESI-MS,m/z:calcd.481.27(M+)；found 482.4([M+H]+),504.4([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.30(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(t,J＝8.7Hz,2H),6.89(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.73(s,2H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H),3.66(s,3H),3.20–3.13(m,2H),2.72(s,3H),2.01–1.87(m,4H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H),0.77(t,J＝6.7Hz,6H)。
实施例27：N-(4-氟苄基)-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z18)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.78g，收率：50.7％。M.p.:112-114℃；IR:(KBr,cm-1):υ3444.7,3295.3,2960.1,2921.4,1665.1,1631.3,1509.6,1483.6,1384.2,1213.4,1151.4,1090.2,842.8,821.8,796.1,749.7,691.1；ESI-MS,m/z:calcd.495.29(M+)；found 496.3([M+H]+),518.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.30(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(t,J＝8.7Hz,2H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.73(s,2H),4.66(d,J＝5.9Hz,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.20–3.15(m,2H),2.71(s,3H),2.08–1.99(m,4H),0.93(d,J＝6.8Hz,6H),0.76(t,J＝6.7Hz,6H)。
实施例28：N-(4-氟苄基)-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z19)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.56g，收率：42.7％。M.p.:92-94℃；IR:(KBr,cm-1):υ3423.8,2920.5,2851.1,1626.7,1509.2,1445.4,1220.0,1156.9,1014.3,874.3,803.4,714.5；ESI-MS,m/z:calcd.437.21(M+)；found 438.4([M+H]+),560.4([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(t,J＝8.7Hz,2H),6.90(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.69(s,2H),4.67(d,J＝5.8Hz,2H),3.66(s,3H),3.51(t,J＝5.2Hz,2H),3.45(t,J＝5.1Hz,2H),2.72(s,3H),1.55–1.47(m,6H)。
实施例29：N-(4-氟苄基)-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z20)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.60g，收率：42.9％。M.p.:126-127℃；IR:(KBr,cm-1):υ3513.3,3308.9,2918.1,2849.7,1655.9,1608.0,1544.5,1510.5,1439.8,1231.5,1210.6,1160.6,1087.6,837.8,809.2,771.2,689.3；ESI-MS,m/z:calcd.451.23(M+)；found 452.2([M+H]+),474.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(dd,J＝8.4,5.5Hz,2H),7.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(t,J＝8.7Hz,2H),6.89(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.68(s,2H),4.66(d,J＝5.9Hz,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.52(t,J＝5.1Hz,2H),3.44(t,J＝5.0Hz,2H),2.71(s,3H),1.67–1.52(m,6H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例30：N-(4-氟苄基)-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z21)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体1.07g，收率：81.1％。M.p.:181-182℃；IR:(KBr,cm-1):υ3422.9,2919.7,2860.2,1677.1,1627.6,1506.2,1444.1,1214.8,1162.4,1117.0,1032.2,845.3,808.7,720.8；ESI-MS,m/z:calcd.439.19(M+)；found 440.3([M+H]+),462.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(t,J＝8.7Hz,2H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.70(s,2H),4.67(d,J＝5.8Hz,2H),3.66(s,3H),3.63–3.58(m,8H),2.71(s,3H)。
实施例31：N-(4-氟苄基)-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z22)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.11g，收率：79.3％。M.p.:151-153℃；IR:(KBr,cm-1):υ3369.5,2966.9,2851.8,1669.9,1620.5,1510.2,1481.1,1352.4,1188.6,1112.9,1028.0,841.8,777.3,707.4；ESI-MS,m/z:calcd.453.21(M+)；found 454.2([M+H]+),476.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.04(t,J＝8.7Hz,2H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.70(s,2H),4.67(d,J＝5.7Hz,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.63–3.59(m,8H),2.72(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例32：N-(4-氟苄基)-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z23)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.72g，收率：46.2％。M.p.:187-189℃；IR:(KBr,cm-1):υ3453.5,3238.6,2912.8,1681.0,1627.1,1506.3,1485.9,1384.4,1252.9,1222.8,1126.3,1026.5,829,.6,790.9,736.4；ESI-MS,m/z:calcd.519.22(M+)；found520.3([M+H]+),542.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(t,J＝8.7Hz,2H),6.95(dd,J＝3.8,1.2Hz,1H),6.89–6.83(m,4H),4.64(d,J＝5.8Hz,2H),4.53(s,2H),4.10(t,J＝5.1Hz,2H),3.75(s,3H),3.74–3.70(m,2H),3.66(s,3H),2.71(s,3H)。
实施例33：N-(4-氟苄基)-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z24)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.07g，收率：64.9％。M.p.:166-168℃；IR:(KBr,cm-1):υ3268.1,1673.3,1622.3,1507.4,1482.0,1254.0,1220.4,1125.7,1026.3,831.0,739,8,720.1；ESI-MS,m/z:calcd.533.23(M+)；found534.2([M+H]+),556.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(t,J＝8.7Hz,2H),6.94(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.89–6.82(m,5H),4.64(d,J＝5.8Hz,2H),4.53(s,2H),4.14–4.10(m,4H),3.76(s,3H),3.74–3.70(m,2H),2.71(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例34：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z25)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.70g，收率：53.4％。M.p.:164-165℃；IR:(KBr,cm-1):υ3441.3,3274.6,2932,3,1648.8,1551.8,1482.8,1383.1,1256.1,1203.5,1162.1,1119.4,1048.3,1048.3,872.5,794.0,754.4；ESI-MS,m/z:calcd.467.24(M+)；found 468.2([M+H]+),490.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),6.97–6.86(m,4H),4.62(s,2H),4.26(t,J＝5.1Hz,2H),3.89(dd,J＝10.5,5.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.66(s,3H),3.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.70(s,3H),1.13–1.08(m,6H)。
实施例35：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z26)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.64g，收率：49.2％。M.p.:138-139℃；IR:(KBr,cm-1):υ3440.6,2931.5,1647.3,1547.0,1504.4,1465.7,1383.4,1224.3,1120.2,871.4,751.4,619.7；ESI-MS,m/z:calcd.481.26(M+)；found482.3([M+H]+),504.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.96–6.86(m,4H),4.61(s,2H),4.26(t,J＝5.1Hz,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(dd,J＝10.5,5.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.70(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.11–1.07(m,6H)。
实施例36：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z27)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.10g，收率：73.8％。M.p.:101-103℃；IR:(KBr,cm-1):υ3328.1,2921.1,1650.6,1626.7,1547.4,1458.7,1250.8,1210.7,1124.3,1025.5,931.6,835.9,746.3；ESI-MS,m/z:calcd.495.27(M+)；found496.3([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.96–6.85(m,4H),4.64(s,2H),4.26(t,J＝5.1Hz,2H),3.91–3.87(m,2H),3.72(s,3H),3.66(s,3H),3.30–3.25(m,2H),3.16–3.11(m,2H),1.54(dd,J＝15.0,7.5Hz,4H),0.88–0.82(m,6H)。
实施例37：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z28)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.82g，收率：53.6％。M.p.:91-92℃；IR:(KBr,cm-1):υ3288.5,2918.3,1644.0,1533.6,1504.4,1464.0,1419.4,1279.0,1250.9,1122.6,1025.2,848.8,802.4,748.8；ESI-MS,m/z:calcd.509.29(M+)；found510.3([M+H]+),532.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),6.95–6.86(m,4H),4.63(s,2H),4.25(t,J＝5.1Hz,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(q,J＝5.2Hz,2H),3.29–3.25(m,2H),3.16–3.12(m,2H),2.70(s,3H),1.58–1.50(m,4H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),0.87–0.82(m,6H)。
实施例38：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z29)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.87g，收率：55.4％。M.p.:85-87℃；IR:(KBr,cm-1):υ3424.4,2920.5,1649.2,1626.5,1505.2,1484.7,1384.1,1250.8,1212.0,1122.0,1024.7,837.8,797.8,745.8；ESI-MS,m/z:calcd.523.3(M+)；found524.3([M+H]+),546.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.97–6.86(m,4H),4.68(s,2H),4.25(t,J＝5.1Hz,2H),3.88(q,J＝5.1Hz,2H),3.72(s,3H),3.65(s,3H),3.19(d,J＝7.6Hz,2H),3.06(d,J＝7.6Hz,2H),2.70(s,3H),1.97–1.70(m,4H),0.87–0.81(m,12H)。
实施例39：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z30)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.84g，收率：52.2％。M.p.:95-97℃；IR:(KBr,cm-1):υ3447.0,2920.2,1655.7,1543.8,1482.9,1384.3,1256.8,1204.8,1123.6,1026.5,777.7,741.8；ESI-MS,m/z:calcd.537.32(M+)；found 538.3([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.96–6.86(m,4H),4.69(s,2H),4.26(t,J＝5.1Hz,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.72(s,3H),3.19(d,J＝7.6Hz,2H),3.06(d,J＝7.6Hz,2H),2.70(s,3H),2.02–1.86(m,4H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),0.87–0.80(m,12H)。
实施例40：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z31)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.78g，收率：54.2％。M.p.:152-153℃；IR:(KBr,cm-1):υ3465.3,2931.0,2854.9,1644.2,1549.1,1504.7,1406.3,1252.2,1219.9,1124.7,1020.5,934.8,851.7,745.3；ESI-MS,m/z:calcd.479.24(M+)；found 480.2.2([M+H]+),502.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),6.96–6.86(m,4H),4.63(s,2H),4.26(t,J＝5.1Hz,2H),3.89(dd,J＝10.4,5.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.66(s,3H),3.53–3.50(m,2H),3.36–3.32(m,2H),2.70(s,3H),1.60–1.45(m,6H)。
实施例41：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z32)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.84g，收率：56.8％。M.p.:78-79℃；IR:(KBr,cm-1):υ3427.9,2930.7,1638.2,1538.3,1503.7,1467.9,1254.7,1202.3,1163.3,1124.3,1027.0,877.8,852.6,745.9；ESI-MS,m/z:calcd.493.26(M+)；found494.3([M+H]+),516.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.95–6.87(m,4H),4.63(s,2H),4.26(t,J＝5.1Hz,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(dd,J＝10.4,5.4Hz,2H),3.74(s,3H),3.54–3.50(m,2H),3.36–3.33(m,2H),2.70(s,3H),1.64–1.56(m,6H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例42：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z33)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.93g，收率：64.6％。M.p.:111-113℃；IR:(KBr,cm-1):υ3455.0,1653.7,1547.2,1486.1,1384.1,1252.0,1217.3,1125.5,1111.0,1032.6,849.6,743.5；ESI-MS,m/z:calcd.481.22(M+)；found482.2([M+H]+),504.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.01(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.98–6.89(m,4H),4.64(s,2H),4.27(t,J＝5.0Hz,2H),3.89(dd,J＝10.3,5.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.67(s,3H),3.61–3.43(m,8H),2.71(s,3H)。
实施例43：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z34)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.04g，收率：69.8％。M.p.:84-85℃；IR:(KBr,cm-1):υ3431.3,2925.5,1633.6,1482.6,1384.1,1251.3,1201.6,1122.6,1028.7,876.8,754.8；ESI-MS,m/z:calcd.495.24(M+)；found 496.2([M+H]+),518.2([M+Na]+)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.01(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.97–6.86(m,4H),4.64(s,2H),4.26(t,J＝5.0Hz,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(dd,J＝10.4,5.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.61–3.42(m,8H),2.70(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例44：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z35)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.70g，收率：46.7％。M.p.:172-174℃；IR:(KBr,cm-1):υ3395.2,2933.0,1676.4,1646.3,1544.7,1503.1,1384.7,1252.5,1206.5,1164.2,1125.1,1050.9,927.1,839.3,749.6；ESI-MS,m/z:calcd.501.23(M+)；found502.2([M+H]+),524.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.33–7.27(m,5H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.97(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),6.93–6.84(m,4H),4.55(s,2H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H),4.22(t,J＝5.0Hz,2H),3.89(dd,J＝10.3,5.3Hz,2H),3.72(s,3H),3.67(s,3H),2.70(s,3H)。
实施例45：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z36)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.84g，收率：54.2％。M.p.:128-129℃；IR:(KBr,cm-1):υ3434.2,3297.7,2927.7,1626.2,1540.0,1481.4,1384.5,1259.3,1230.7,1122.0,1089.5,1037.0,841.7,736.2,703.2；ESI-MS,m/z:calcd.515.24(M+)；found516.2([M+H]+),538.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.33–7.27(m,5H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),6.94–6.84(m,4H),4.55(s,2H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H),4.22(t,J＝4.9Hz,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(dd,J＝10.1,5.2Hz,2H),3.71(s,3H),2.70(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例46：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z37)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.86g，收率：55.1％。M.p.:169-171℃；IR:(KBr,cm-1):υ3414.8,2928.3,1675.1,1642.7,1542.5,1503.5,1252.7,1221.7,1166.2,1124.2,1048.9,1025.8,843.0,823.5,748.9；ESI-MS,m/z:calcd.519.22(M+)；found520.2([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝3.1Hz,2H),7.20(d,J＝3.0Hz,1H),7.00–6.90(m,5H),6.84(d,J＝7.8Hz,2H),4.54(s,2H),4.47(d,J＝6.1Hz,2H),4.23(t,J＝5.0Hz,2H),3.89(dd,J＝10.3,5.5Hz,2H),3.72(s,3H),3.66(s,3H),2.70(s,3H)。
实施例47：N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z38)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.08g，收率：67.5％。M.p.:131-132℃；IR:(KBr,cm-1):υ3436.0,2929.7,1629.8,1543.9,1509.2,1482.1,1384.3,1259.9,1230.9,1211.0,1122.9,1037.5,841.1,735.8；ESI-MS,m/z:calcd.533.23(M+)；found 534.2([M+H]+),556.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.24–7.20(m,4H),6.99–6.86(m,6H),4.55(s,2H),4.47(d,J＝6.1Hz,2H),4.23(t,J＝5.0Hz,2H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.90(dd,J＝10.3,5.3Hz,2H),3.72(s,3H),2.70(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例48：N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z39)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.53g，收率：37.1％。M.p.:135-137℃；IR:(KBr,cm-1):υ3425.9,2921.4,2852.3,1665.3,1623.0,1539.2,1484.2,1273.8,1202.5,1161.7,917.6,862.4,799.3,700.3；ESI-MS,m/z:calcd.478.26(M+)；found 479.3([M+H]+),501.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33(d,J＝1.5Hz,1H),7.31–7.27(m,5H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),3.67(s,3H),3.61–3.58(m,2H),3.56–3.53(m,4H),2.70(s,3H),2.53–2.41(m,6H),1.86–1.78(m,2H)。
实施例49：N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z40)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.54g，收率：37.8％。M.p.:156-157℃；IR:(KBr,cm-1):υ3453.3,2931.3,1628.9,1545.7,1484.2,1437.8,1383.8,1271.3,1207.6,1164.4,1114.9,872.1,697.4；ESI-MS,m/z:calcd.492.27(M+)；found493.3([M+H]+),515.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.31–7.27(m,5H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.61(s,2H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.62–3.57(m,4H),3.57–3.54(m,2H),2.70(s,3H),2.56–2.40(m,6H),1.86–1.79(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例50：N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z41)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.53g，收率：35.6％。M.p.:208-209℃；IR:(KBr,cm-1):υ3336.6,3303.7,2859.7,1633.3,1532.3,1509.5,1485.7,1384.3,1210.3,1168.3,1119.4,1059.0,873.4,770.8；ESI-MS,m/z:calcd.496.25(M+)；found 497.3([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28(d,J＝1.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.99(t,J＝8.6Hz,4H),6.84(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.62(s,2H),4.51(d,J＝6.1Hz,2H),3.67(s,3H),3.64–3.57(m,6H),2.71(s,3H),2.62–2.42(m,6H),1.31–1.19(m,2H)。
实施例51：N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z42)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.08g，收率：73.0％。M.p.:182-184℃；IR:(KBr,cm-1):υ3429.1,2926.6,2856.3,1651.3,1511.7,1482.2,1383.6,1338.7,1270.6,1228.6,1210.1,1164.3,1117.8,859.6,768.4；ESI-MS,m/z:calcd.510.26(M+)；found511.3([M+H]+),533.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.29(d,J＝2.2Hz,1H),7.22(d,J＝9.7Hz,1H),7.03–6.99(m,4H),6.83(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),4.60(s,2H),4.51(d,J＝6.0Hz,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(d,J＝6.1Hz,2H),3.56–3.53(m,4H),2.69(s,3H),2.51–2.41(m,6H),1.86–1.78(m,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例52：N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z43)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.94g，收率：58.4％。M.p.:91-92℃；IR:(KBr,cm-1):υ3448.0,2919.7,1653.0,1595.9,1485.2,1384.7,1256.5,1202.8,1117.8,1023.6,872.5,741.6；ESI-MS,m/z:calcd.538.28(M+)；found 539.3([M+H]+),561.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.98–6.88(m,5H),6.87–6.85(m,1H),4.59(s,3H),4.13(t,J＝5.2Hz,2H),3.80(s,3H),3.76(dd,J＝10.8,5.5Hz,2H),3.65(s,3H),3.63–3.55(m,6H),2.70(s,3H),2.58–2.35(m,6H),1.93–1.78(m,2H)。
实施例53：N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z44)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.10g，收率：68.8％。M.p.:97-98℃；IR:(KBr,cm-1):υ3424.3,2921.2,1668.9,1628.6,1541.7,1505.7,1481.8,1418.9,1254.5,1161.9,1124.5,1026.4,863.9,799.7,746.4；ESI-MS,m/z:calcd.552.29(M+)；found553.3([M+H]+),575.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.96–6.87(m,1H),4.56(s,2H),4.15–4.10(m,4H),3.80(s,3H),3.76(dd,J＝10.6,5.5Hz,2H),3.59–3.53(m,6H),2.69(s,3H),2.49–2.41(m,6H),1.85–1.77(m,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例54：N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z45)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.74g，收率：62.2％。M.p.:145-147℃；IR:(KBr,cm-1):υ3425.1,2921.9,2851.8,1657.1,1631.4,1483.8,1465.4,1384.3,1162.0,838.0,700.6,666.4；ESI-MS,m/z:calcd.397.20(M+)；found398.2([M+H]+),420.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝5.6Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.92(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝5.6,3.0Hz,1H),6.32(d,J＝3.0Hz,1H),4.72(d,J＝5.7Hz,2H),4.65(s,2H),3.65(s,3H),3.40(q,J＝7.0Hz,4H),2.70(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例55：N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z46)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.62g，收率：50.4％。M.p.:120-121℃；IR:(KBr,cm-1):υ3426.7,2922.1,1636.2,1536.4,1481.4,1419.4,1383.7,1263.8,1191.2,1162.4,1146.0,1084.7,1015.0,921.8,801.0,744.3；ESI-MS,m/z:calcd.411.22(M+)；found 412.2([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(d,J＝5.5Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.32(dd,J＝5.5,3.1Hz,1H),6.21(d,J＝3.0Hz,1H),4.71(d,J＝5.7Hz,2H),4.69(s,2H),4.11(d,J＝7.1Hz,2H),3.39(q,J＝6.9Hz,4H),2.69(s,3H),1.32(t,J＝6.9Hz,3H),1.21(t,J＝6.8Hz,3H),1.13(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例56：N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z47)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.92g，收率：71.9％。M.p.:123-124℃；IR:(KBr,cm-1):υ3439.7,3346.9,2921.0,1659.8,1622.1,1519.3,1484.4,1383.6,1281.7,1198.5,1146.2,1085.1,1017.9,927.0,832.2,752.2；ESI-MS,m/z:calcd.397.20(M+)；found 398.2([M+H]+),420.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(d,J＝5.7Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.33(dd,J＝5.7,3.0Hz,1H),6.31(d,J＝3.0Hz,1H),4.71(d,J＝5.6Hz,2H),4.69(s,2H),3.64(s,3H),3.29–3.21(m,4H),2.70(s,3H),1.68–1.52(m,4H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例57：N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z48)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.72g，收率：54.5％。M.p.:96-97℃；IR:(KBr,cm-1):υ3424.3,3279.9,2924.6,1656.8,1619.3,1482.4,1424.1,1383.1,1273.3,1200.9,1162.4,1089.5,1009.7,917.9,832.5,794.6,726.2；ESI-MS,m/z:calcd.439.25(M+)；found 440.2([M+H]+),462.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.33(dd,J＝5.7,3.1Hz,1H),6.31(d,J＝3.2Hz,1H),4.71(s,2H),4.69(d,J＝5.5Hz,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.29–3.22(m,4H),2.70(s,3H),1.64–1.53(m,4H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例58：N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z49)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.72g，收率：52.9％。M.p.:102-104℃；IR:(KBr,cm-1):υ3424.8,2921.9,1662.7,1624.9,1482.6,1384.4,1281.8,1158.6,1141.8,1076.2,1015.3,917.3,883.2,839.9,795.6,752.7；ESI-MS,m/z:calcd.453.26(M+)；found454.2([M+H]+),476.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(d,J＝5.9Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.33(dd,J＝5.9,3.1Hz,1H),6.31(d,J＝3.1Hz,1H),4.74(d,J＝5.7Hz,2H),4.68(s,2H),3.63(s,3H),3.23–3.20(m,2H),2.69(s,3H),2.05–1.70(m,4H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H),0.81(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例59：N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z50)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.69g，收率：49.3％。M.p.:68-70℃；IR:(KBr,cm-1):υ3417.0,2955.8,2922.0,1661.0,1625.5,1529.4,1480.5,1421.1,1385.1,1347.0,1283.1,1271.2,1190.8,1159.4,1142.4,1077.2,1016.8,919.0,840.7,791.8,758.9；ESI-MS,m/z:calcd.467.28(M+)；found 468.2([M+H]+),490.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.33(dd,J＝5.8,3.2Hz,1H),6.31(d,J＝3.1Hz,1H),4.75(s,2H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),4.11(q,J＝6.9Hz,2H),3.21–3.19(m,2H),2.70(s,3H),1.99–1.79(m,4H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H),0.81(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例60：N-(呋喃-2-甲基)-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z51)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.71g，收率：57.7％。M.p.:79-80℃；IR:(KBr,cm-1):υ3424.1,2929.9,2854.9,1639.4,1487.0,1443.2,1384.1,1208.2,1140.5,1079.9,1010.0,839.7,803.8,758.4,602.8；ESI-MS,m/z:calcd.409.20(M+)；found 410.2([M+H]+),432.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝5.9Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.92(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝5.8,3.1Hz,1H),6.32(d,J＝3.1Hz,1H),4.73(d,J＝5.8Hz,2H),4.64(s,2H),3.65(s,3H),3.54(t,J＝5.3Hz,2H),3.46(t,J＝5.0Hz,2H),2.70(s,3H),1.61-1.53(m,6H)。
实施例61：N-(呋喃-2-甲基)-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z52)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.84g，收率：66.1％。M.p.:81-82℃；IR:(KBr,cm-1):υ3527.8,3414.4,3936.2,2855.6,1647.5,1618.6,1545.0,1487.3,1441.5,1383.9,1207.6,1165.7,1140.5,1074.8,1006.4,878.0,852.9,812.7,745.8；ESI-MS,m/z:calcd.423.22(M+)；found 424.2([M+H]+),446.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝5.7Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.91(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝5.7,3.1Hz,1H),6.32(d,J＝3.1Hz,1H),4.70(d,J＝5.7Hz,2H),4.69(s,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.56(t,J＝5.2Hz,2H),3.50(t,J＝5.2Hz,2H),2.70(s,3H),1.64–1.61(m,6H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例62：N-(呋喃-2-甲基)-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z53)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.98g，收率：79.7％。M.p.:181-183℃；IR:(KBr,cm-1):υ3423.2,2923.5,2853.5,1654.1,1616.3,1483.7,1412.5,1356.8,1269.4,1191.1,1158.7,1029.9,1002.5,841.6,799.0,741.7；ESI-MS,m/z:calcd.411.18(M+)；found 412.1([M+H]+),434.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝5.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝5.8,3.1Hz,1H),6.32(d,J＝3.1Hz,1H),4.71(s,2H),4.68(d,J＝5.5Hz,2H),3.64(s,3H),3.62–3.59(m,8H),2.68(s,3H)。实施例63：N-(呋喃-2-甲基)-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z54)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.83g，收率：64.8％。M.p.:128-129℃；IR:(KBr,cm-1):υ3322.6,2973.1,1666.4,1639.9,1544.6,1440.6,1357.3,1308.3,1278.5,1202.0,1161.5,1113.3,1037.7,966.3,879.1,851.8,801.8,757.0；ESI-MS,m/z:calcd.425.20(M+)；found 426.1([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(d,J＝5.8Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.33(dd,J＝5.8,3.2Hz,1H),6.31(d,J＝3.2Hz,1H),4.70(s,2H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.66–3.58(m,8H),2.68(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例64：N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z55)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.69g，收率：53.5％。M.p.:169-170℃；IR:(KBr,cm-1):υ3402.6,2918.1,2849.8,1681.3,1616.2,1545.0,1485.0,1383.9,1213.9,1164.4,1054.6,917.8,827.2,795.7,729.6,696.2；ESI-MS,m/z:calcd.431.18(M+)；found432.2([M+H]+),454.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝5.6Hz,1H),7.33–7.29(m,5H),7.23(d,J＝2.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.83(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.34(dd,J＝5.6,3.0Hz,1H),6.30(d,J＝3.1Hz,1H),4.67(d,J＝5.5Hz,2H),4.57(s,2H),4.55(d,J＝6.1Hz,2H),3.65(s,3H),2.68(s,3H)。
实施例65：N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z56)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.29g，收率：96.3％。M.p.:170-172℃；IR:(KBr,cm-1):υ3397.5,2920.7,2851.2,1672.1,1625.6,1543.2,1482.7,1384.2,1264.4,1199.8,1163.7,1028.1,920.8,804.3,738.8,699.3；ESI-MS,m/z:calcd.445.20(M+)；found 446.2([M+H]+),468.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝5.8Hz,1H),7.34–7.29(m,5H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝5.8,3.0Hz,1H),6.30(d,J＝3.1Hz,1H),4.68(d,J＝5.5Hz,2H),4.58(s,2H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),2.69(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例66：N-(呋喃-2-甲基)-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z57)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.12g，收率：83.0％。M.p.:198-200℃；IR:(KBr,cm-1):υ3426.1,2923.2,2852.7,1740.5,1630.7,1465.3,1384.0,1259.7,1166.0,1117.4,618.3；ESI-MS,m/z:calcd.449.18(M+)；found450.2([M+H]+),472.2([M+Na]+)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(d,J＝5.7Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,2H),6.98(d,J＝2.3Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.35(dd,J＝5.7,3.1Hz,1H),6.31(d,J＝3.2Hz,1H),4.68(d,J＝5.4Hz,2H),4.58(s,2H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H),3.66(s,3H),2.70(s,3H)。
实施例67：N-(呋喃-2-甲基)-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z58)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.22g，收率：87.8％。M.p.:154-156℃；IR:(KBr,cm-1):υ3403.0,2920.5,2850.9,1650.6,1625.0,1510.3,1483.0,1384.1,1339.2,1266.6,1223.2,1159.0,1015.3,796.6,772.3,730.9；ESI-MS,m/z:calcd.463.19(M+)；found 464.2([M+H]+),486.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(d,J＝5.7Hz,1H),7.25(d,J＝2.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(d,J＝2.2Hz,1H),6.99(d,J＝5.6Hz,2H),6.83(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.34(dd,J＝5.7,3.1Hz,1H),6.30(d,J＝3.1Hz,1H),4.68(d,J＝5.3Hz,2H),4.58(s,2H),4.51(d,J＝5.9Hz,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),2.69(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例68：N-(呋喃-2-甲基)-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z59)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.24g，收率：84.4％。M.p.:178-180℃；IR:(KBr,cm-1):υ3456.2,3258.1,2920.9,1680.7,1627.5,1507.2,1486.7,1384.2,1254.0,1230.0,1165.0,1126.2,1024.9,923.0,841.9,788.5,739.0；ESI-MS,m/z:calcd.491.21(M+)；found 492.2([M+H]+),514.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝5.7Hz,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),6.97(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.93–6.84(m,4H),6.66(d,J＝2.3Hz,1H),6.41(dd,J＝5.7,3.1Hz,1H),6.27(d,J＝3.0Hz,1H),4.70(d,J＝5.7Hz,2H),4.47(s,2H),4.11(t,J＝5.4Hz,2H),3.77(s,3H),3.76–3.72(m,2H),3.62(s,3H),2.50(s,3H)。
实施例69：N-(呋喃-2-甲基)-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z60)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体1.12g，收率：73.7％。M.p.:164-166℃；IR:(KBr,cm-1):υ3443.7,3269.6,2969.7,1679.6,1619.0,1556.4,1508.4,1482.6,1386.5,1254.1,1222.1,1126.2,1076.0,1011.2,924.3,860.7,786.8,738.3,698.6；ESI-MS,m/z:calcd.505.22(M+)；found 506.2([M+H]+),528.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(d,J＝5.7Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.95(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.90–6.87(m,4H),6.86(d,J＝2.2Hz,1H),6.33(dd,J＝5.7,3.1Hz,1H),6.29(d,J＝3.2Hz,1H),4.66(d,J＝5.5Hz,2H),4.55(s,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),4.12(t,J＝5.5Hz,2H),3.78(s,3H),3.77–3.74(m,2H),2.70(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例70：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z61)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.62g，收率：43.1％。M.p.:112-114℃；IR:(KBr,cm-1):υ3429.8,3324.1,2923.7,1657.9,1613.5,1515.6,1481.3,1383.6,1260.1,1236.4,1187.5,1160.4,1139.3,1028.0,835.7,801.0,763.0；ESI-MS,m/z:calcd.481.26(M+)；found 482.3([M+H]+),504.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18(d,J＝3.3Hz,1H),7.16(d,J＝3.2Hz,1H),6.89(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.82(d,J＝4.8Hz,3H),4.64(s,2H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.74(dd,J＝12.8,6.8Hz,2H),3.62(s,3H),3.39(q,J＝7.1Hz,4H),2.94(t,J＝7.0Hz,2H),2.64(s,3H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例71：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z62)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.62g，收率：41.6％。M.p.:116-117℃；IR:(KBr,cm-1):υ3441.5,2924.5,1641.9,1626.4,1517.0,1483.1,1383.8,1263.0,1235.0,1209.8,1139.8,1030.5,789.3,720.6,704.0；ESI-MS,m/z:calcd.495.27(M+)；found496.2([M+H]+),518.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(d,J＝3.3Hz,1H),7.18(d,J＝2.2Hz,1H),6.89(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.82(d,J＝6.2Hz,3H),4.65(s,2H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.75(dd,J＝12.5,6.5Hz,2H),3.40(q,J＝7.1Hz,4H),2.95(t,J＝7.0Hz,2H),2.66(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例72：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z63)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.64g，收率：43.2％。M.p.:62-64℃；IR:(KBr,cm-1):υ3429.7,2930.2,2853.7,1631.9,1514.8,1483.1,1383.9,1259.8,1234.5,1157.0,1138.9,1025.8,798.5,763.9；ESI-MS,m/z:calcd.493.26(M+)；found494.3([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.15(d,J＝2.3Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.82(t,J＝2.5Hz,3H),4.64(s,2H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.75(dd,J＝12.8,6.9Hz,2H),3.63(s,3H),3.56–3.52(m,2H),3.50–3.47(m,2H),2.95(t,J＝7.0Hz,2H),2.65(s,3H),1.63–1.51(m,6H)。
实施例73：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z64)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.48g，收率：31.6％。M.p.:96-98℃；IR:(KBr,cm-1):υ3344.3,2930.9,1659.8,1616.8,1513.9,1480.3,1260.6,1235.2,1187.2,1157.8,1087.1,1027.3,845.5,784.1,763.6；ESI-MS,m/z:calcd.507.27(M+)；found508.3([M+H]+),530.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(s,1H),6.89(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.83(d,J＝4.5Hz,3H),4.65(s,2H),4.11(dd,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.76(d,J＝3.5Hz,2H),3.57–3.48(m,4H),2.96(t,J＝6.9Hz,2H),2.67(s,3H),1.73–1.61(m,6H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例74：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z65)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.63g，收率：42.3％。M.p.:79-80℃；IR:(KBr,cm-1):υ3438.0,2921.8,2852.3,1631.8,1515.4,1484.3,1384.2,1261.6,1235.8,1158.3,1113.9,1028.8,850.2,801.6；ESI-MS,m/z:calcd.495.24(M+)；found496.2([M+H]+),518.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝1.8Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.82(d,J＝4.6Hz,3H),4.65(s,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.78–3.74(m,2H),3.65(s,3H),3.64–3.59(m,8H),2.96(t,J＝6.9Hz,2H),2.66(s,3H)。
实施例75：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z66)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.64g，收率：41.8％。M.p.:67-68℃；IR:(KBr,cm-1):υ3439.1,2922.0,2852.1,1631.4,1514.6,1464.5,1384.1,1261.7,1235.1,1156.9,1113.3,1027.6,849.2,798.8,619.1；ESI-MS,m/z:calcd.509.25(M+)；found510.2([M+H]+),532.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝1.8Hz,1H),6.86(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.82(d,J＝5.6Hz,3H),4.65(s,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.76(d,J＝5.0Hz,2H),3.66–3.61(m,8H),2.96(t,J＝6.6Hz,2H),2.66(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例76：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z67)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.71g，收率：45.8％。M.p.:175-176℃；IR:(KBr,cm-1):υ3420.4,2923.7,1647.6,1616.5,1514.9,1481.2,1383.9,1262.4,1232.1,1157.9,1029.3,859.7,799.9,743.5,699.5；ESI-MS,m/z:calcd.515.24(M+)；found 516.2([M+H]+),538.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34–7.28(m,5H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝2.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,3H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),4.58(d,J＝6.1Hz,2H),4.53(s,2H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.73(d,J＝6.7Hz,2H),3.65(s,3H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H),2.67(s,3H)。
实施例77：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z68)的合成
参照实施例10的合成方法，得到黄色固体0.81g，收率：50.9％。M.p.:158-159℃；IR:(KBr,cm-1):υ3425.7,2919.6,1678.9,1625.7,1515.1,1481.5,1384.1,1259.7,1236.3,1157.5,1140.3,1027.7,796.0,751.7；ESI-MS,m/z:calcd.529.26(M+)；found 530.2([M+H]+),5552.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34–7.29(m,5H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.93(d,J＝2.7Hz,1H),6.85–6.80(m,3H),6.79(d,J＝1.4Hz,1H),4.58(d,J＝6.3Hz,2H),4.53(s,2H),4.11(dd,J＝15.1,7.6Hz,2H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.73(d,J＝6.7Hz,2H),2.93(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(s,3H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例78：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z69)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.89g，收率：55.6％。M.p.:164-166℃；IR:(KBr,cm-1):υ3411.4,2925.8,1678.4,1629.2,1511.5,1485.6,1260.4,1234.3,1157.0,1023.8,874.9,808.1,774.3,706.6；ESI-MS,m/z:calcd.533.23(M+)；found 534.2([M+H]+)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.30–7.27(m,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(t,J＝8.3Hz,2H),6.89(d,J＝2.3Hz,1H),6.84–6.78(m,4H),4.54(d,J＝6.1Hz,2H),4.51(s,2H),3.80(s,3H),3.76(d,J＝6.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.65(s,3H),2.93(t,J＝6.7Hz,2H),2.66(s,3H)。
实施例79：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物Z70)的合成
参照实施例10的合成方法，得到白色固体0.92g，收率：56.1％。M.p.:131-133℃；IR:(KBr,cm-1):υ3420.6,2921.1,2851.5,1631.6,1546.7,1509.9,1468.2,1384.4,1161.5,1136.7,1026.3,617.9；ESI-MS,m/z:calcd.547.25(M+)；found548.3([M+H]+),570.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30–7.27(m,2H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.01–6.97(m,2H),6.91(d,J＝2.3Hz,1H),6.85–6.79(m,4H),4.54(d,J＝6.1Hz,2H),4.52(s,2H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.76(d,J＝6.5Hz,2H),3.75(s,3H),2.93(t,J＝6.7Hz,2H),2.67(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
药理实施例
实施例80：受试化合物对A549、HeLa、SW480、HepG2及HL7702细胞增殖的抑制活性初筛实验方法。
1.实验材料
细胞系：A549、HeLa、SW480、HepG2及HL7702细胞，以6000/孔的密度铺于96孔板，每孔100ul，24h后使用。
化合物编号Z01-Z70目标化合物：以DMSO溶解，用培养液稀释配制为50μM、20μM、10μM、5μM、2μM五个不同浓度保存于-20℃待用，DMSO在培养液中的终浓度低于0.1％。
阳性对照药：5-氟尿嘧啶(5-Fu)。
MTT：以PBS溶解为5mg/mL，保存于-20℃。
2.实验方法
利用MTT方法，选取A549、HeLa、SW480、HepG2及HL7702细胞来评价供试样品的抗肿瘤增值活性。细胞株在Dulbecco氏改进的Eagle培养基(DMEM)上进行培养，该培养基包含10％小牛血清(FBS)。当细胞增殖至80-90％时使其合并随后进行不超过20代的传代培养，然后在下一步处置前使它们适应环境达到24h。将这些细胞置于96孔板上(8×104/mL)，然后在含有5％CO2的湿润环境中培养过夜并控温在37℃。24h过后加入不同浓度的发明代表性化合物。再经过24h的培养，向其中加入MTT(5mg/mL)并继续培养4h。移除培养基质，将晶体溶解于DMSO中，利用酶标仪(TECAN SPECTRA,Wetzlar,德国)在490nm波长下测量吸光度。根据公式：细胞生长抑制率＝(1-药物组OD值/对照组OD值)×100％，计算相应浓度下的细胞生长抑制率，以受试化合物的不同浓度及对细胞的抑制率作对数曲线，计算受试化合物相对应的IC50值。按照上述方法测定本发明代表性化合物，结果示于表1：
表1
实施例81：受试化合物对EGFR激酶活性的体外抑制效果实验方法。
(1)实验材料
野生型及各种突变型(T790M,L858/T70M)EGFR，待测化合物均为细胞增殖抑制活性较好的化合物。
(2)实验方法
将一系列梯度浓度的受试化合物，在室温条件下与特定浓度的酶溶液共同孵育5min，之后加入适量的酶反应底物、ATP，启动酶反应过程，30min后，向酶反应体系中加入适量的反应终止液和检测液，孵育1h后，在Molecular Device公司的Flexstation III多功能酶标仪上，测定特定化合物浓度下的酶活力，并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性，之后根据四参数方程，对不同浓度化合物下酶活力的抑制活性进行拟合，计算出IC50值。按照上述方法测定本发明代表性化合物，结果示于表2：
表2
制剂实施例
下列制剂实施例仅举例说明本发明的保护范围，但不以任何方式构成限定。
实施例82：明胶胶囊
硬明胶胶囊的制备采用：
可以根据所提供的合理变化来改进上述制剂。
实施例83：片剂
片剂的制备采用
将上述组分混合并压制成片剂。
实施例84：片剂
每片中含有2.5-1000mg活性组分的片剂制备如下：
使活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号目筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，随后经美国14号目筛。将生成的颗粒在50-60℃下干燥并经美国18号目筛。将预先经过美国60号目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到上述颗粒中，随后混合，在压片机上压制得到片剂。
实施例85：混悬液
每5ml含有0.1-1000mg药物的混悬液制备如下：
令药物经美国45号目筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成平滑的糊剂。将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用一些水稀释并在搅拌下加入上述糊剂。随后加入足量的水以达到所需的体积。
实施例86：组合片剂
使活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号目筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，随后经美国14号目筛。将生成的颗粒在50-60℃下干燥并经美国18号目筛。将预先经过美国60号目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到上述颗粒中，随后混合，在压片机上压制得到片剂。
对于上述说明，本领域技术人员可容易地理解本发明的必要特征，不背离本发明的精神和范围，本发明可进行各种改变和改进以适应不同的应用和条件。
Claims (8)
1.式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
R1可以独立地选自C1-C4烷基；
R2、R3可以独立地选自H，C1-C4烷基；或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，苄胺基或取代苄胺基，苯胺基或取代苯胺基，或2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基；所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
Ar可以独立地选自苯基或取代苯基，呋喃基，苄基或取代苄基，苯氧甲基或取代苯氧甲基，(4-吗啉基)甲基，2-(4-吗啉基)乙基；所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素。
2.如权利要求1所述的式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
Ar为苯基、4-氟苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2-呋喃基，(2-甲氧基苯氧基)甲基，3,4-二甲氧基苄基。
3.如下所示的化合物及其药学上可接受的盐，选自：
N-苄基-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-苄基-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二异丁胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-[2-(4-氟苄胺基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺。
4.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-3任何一项所述的式I所示的化合物及其药学上可接受的盐。
5.权利要求1-3任何一项所述的式I所示的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求1-3任何一项所述的式I所示的化合物其药学上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗表皮生长因子受体信号传导失调的相关疾病药物中的应用。
7.如权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤以及表皮生长因子受体信号传导失调的相关疾病为小细胞肺癌，鳞癌，腺癌，大细胞癌，结肠直肠癌、乳腺癌，卵巢癌，肾细胞癌。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的表皮生长因子受体为HER-1、HER-2、HER-3或HER-4。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710188630.XA CN106946761B (zh) | 2017-03-27 | 2017-03-27 | 吲哚甲酰胺类化合物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710188630.XA CN106946761B (zh) | 2017-03-27 | 2017-03-27 | 吲哚甲酰胺类化合物及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106946761A CN106946761A (zh) | 2017-07-14 |
| CN106946761B true CN106946761B (zh) | 2019-05-03 |
Family
ID=59472296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710188630.XA Active CN106946761B (zh) | 2017-03-27 | 2017-03-27 | 吲哚甲酰胺类化合物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106946761B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113200967B (zh) * | 2021-05-07 | 2022-05-24 | 中国人民解放军陆军军医大学 | 吲哚苯醌类化合物、其制备方法及其应用 |
| CN115583908B (zh) * | 2021-07-05 | 2024-08-06 | 西北农林科技大学 | 一种吲哚甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
| CN114403150B (zh) * | 2022-02-09 | 2022-11-04 | 中国农业大学 | 一种吲哚酰胺类化合物作为海藻糖-6-磷酸合成酶抑制剂的应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105658625A (zh) * | 2013-08-22 | 2016-06-08 | 株式会社Lg生命科学 | 作为细胞坏死阻碍剂的吲哚酰胺化合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999050246A1 (en) * | 1998-03-30 | 1999-10-07 | Repligen Corporation | Protein-carbohydrate binding antagonists |
-
2017
- 2017-03-27 CN CN201710188630.XA patent/CN106946761B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105658625A (zh) * | 2013-08-22 | 2016-06-08 | 株式会社Lg生命科学 | 作为细胞坏死阻碍剂的吲哚酰胺化合物 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Computer-aided design, synthesis, and biological evaluation of new indole-2-carboxamide derivatives as PI3Kα/EGFR inhibitors;Kamal Sweidan et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20160406;第26卷;第2686页Scheme 1，第2689页倒数第3段 |
| EGFR and Src are involved in indole-3-carbinol-induced death and cell cycle arrest of human breast cancer cells;Elena P.Moiseeva et al.;《Carcinogenesis》;20060906;第28卷(第2期);第435-445页 |
| EGFR酪氨酸激酶抑制剂5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚类化合物的设计与合成;王久亮.;《中国优秀硕士学位论文全文数据库·医药科技辑》;20150815(第08期);E079-100 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106946761A (zh) | 2017-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106928150B (zh) | 丙烯酰胺苯胺衍生物及其药学上的应用 | |
| CN110256421A (zh) | Kras-g12c抑制剂 | |
| US20200247750A1 (en) | Indirubin derivatives, and uses thereof | |
| MX2014015024A (es) | Dihidronaftiridinas y compuestos relacionados útiles como inhibidores de cinasas para el tratamiento de enfermedades proliferativas. | |
| CN107735401B (zh) | 取代二氢吡咯并吡唑衍生物 | |
| AU2016272057A1 (en) | Use of pteridinone derivative serving as EGFR inhibitor | |
| DK3102571T3 (en) | Substituted pyrimidines useful as EGFR-T790M kinase inhibitors | |
| CN106946761B (zh) | 吲哚甲酰胺类化合物及其应用 | |
| KR20150005698A (ko) | 키나제 저해제로서 유용한 치환된 아미노퀴나졸린 | |
| CN107827875B (zh) | 一种苯并咪唑类衍生物作为周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的应用 | |
| WO2018084321A1 (ja) | Ｅｇｆｒ阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物 | |
| EP3181554B1 (en) | Quinazoline derivative | |
| TW201915004A (zh) | 噻吩並嘧啶類化合物、其製備方法、藥用組合物及其應用 | |
| CN109988151A (zh) | 一种炔类化合物、制备方法及其应用 | |
| CN114630819A (zh) | 用于预防或治疗癌症的苯甲酰胺衍生物、其制备方法以及包含其作为活性成分的药物组合物 | |
| US10173995B2 (en) | Pyridine compounds used as PI3 kinase inhibitors | |
| CN114805223B (zh) | 一种用于抑制egfr的2，4-二取代喹唑啉类化合物及制备方法及应用 | |
| CN102746212B (zh) | β-榄香烯吲哚衍生物及其制备和应用 | |
| CN104402861A (zh) | 苯磺酰胺衍生物、制备方法及治疗用途 | |
| CN111138417B (zh) | 一种三氮唑修饰的5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其应用 | |
| CN109384788A (zh) | 嘌呤系列衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2019001307A1 (zh) | 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 | |
| WO2014071824A1 (zh) | 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途 | |
| CN109438279B (zh) | 一种克服egfr耐药突变的小分子化合物及其制备方法和用途 | |
| CN103848833B (zh) | 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |