CN106928269A - 一种磷酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物，与式Ⅲ所示的尿苷一磷酸或其盐，在双金属离子复合催化剂的作用下，在亲水性溶剂中进行反应，得到式Ⅰ所示的P1,P4‑二(5’‑尿苷基)四磷酸酯；式Ⅱ中，X为咪唑基、N‑甲基咪唑基或1,2,4‑三唑基；所述双金属离子合催化剂中的双金属离子为Zn2+、Mn2+、Mg2+、Fe2+、Fe3+和Al3+中的任意两种的组合。本发明采用双金属催化体系，可高效、易分离的制备得到地夸磷索。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种磷酸酯的制备方法。
背景技术
地夸磷索(P1,P4-二(5’-尿苷基)四磷酸酯四钠盐)(式I)是由印斯拜尔公司(美国)开发，参天制药株式会社引入后，进行了治疗干眼的滴眼液的研究开发，2010年4月地夸磷索滴眼液(3％)在日本获准上市。
现有技术用于制备式I所示化合物的资料文献方法主要有：
文献1：原研印斯拜尔公司专利(CN1147502C，申请日：19980724)合成路线。该方法以尿苷一磷酸(UMP)、或尿苷二磷酸(UDP)、或尿苷三磷酸(UTP)为原料，与活化基团反应，制成带有活性基团的尿苷磷酸化合物，再分别与UTP、UDP、UMP、或焦磷酸(PPi)反应，经分离纯化制得式I所示化合物。该方法产物的分离纯化收率很低，分离纯化后收率仅为25％～30％。且所用UDP、UTP原料价格较贵，经济成本效益较差。
文献2：YAMASA公司公布了专利(CN1321163A，申请日：19991001)合成路线用于式I化合物的制备、纯化及晶型制备。其方法为，以UMP为原料，与氯磷酸二苯酯(DPC)反应，生产UMP的活性磷酸酯(UMP-DPP)，UMP-DPP与焦磷酸(PPi)反应，制得产物。该方法反应收率极低。文献显示，反应完成后，反应液中式I化合物HPLC峰面积％仅为20％左右，含有大量副产物及反应原料，分离纯化困难。
文献3：YAMASA公司专利(CN101495497A，申请日：20070725)合成路线。该方法以尿苷三磷酸(UTP)为起始原料，在碳化二亚胺类脱水剂作用下生成环状三磷酸酐(c-UTP)，c-UTP在镁、锰或铁金属盐催化下与UMP反应，制得式I化合物。该方法UTP原料价格较UMP更为昂贵，另外，在环状三磷酸酐(c-UTP)制备时，需对UTP钠盐进行转盐，制备成UTP胺盐，这个过程中需要长时间蒸水，UTP的稳定性又较差，会发生降解，且反应收率差，大量工业化生产可行性较差。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种磷酸酯的制备方法，具有较高的反应收率和纯度。
本发明提供了一种P1,P4-二(5’-尿苷基)四磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：
式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物，与式Ⅲ所示的尿苷一磷酸或其盐，在双金属离子复合催化剂的作用下，在亲水性溶剂中进行反应，得到式Ⅰ所示的P1,P4-二(5’-尿苷基)四磷酸酯；
式Ⅱ中，X为咪唑基、N-甲基咪唑基或1,2,4-三唑基；
所述双金属离子复合催化剂中的双金属离子为Zn2+、Mn2+、Mg2+、Fe2+、Fe3+和Al3+中的任意两种的组合。
优选的，所述双金属离子复合催化剂为金属的氯化物、溴化物、硝酸化物和硫酸化物中的任意一种或多种。
优选的，所述双金属离子复合催化剂为ZnCl2/MnCl2，ZnCl2/MgCl2，MnCl2/MgCl2，MnCl2/FeCl2，MnCl2/FeCl3，MnCl2/AlCl3，ZnCl2/FeCl2，ZnCl2/FeCl3，FeCl2/AlCl3，ZnCl2/MgSO4或Zn(NO3)2/MnCl2。
优选的，所述双金属离子复合催化剂的摩尔比为1:1。
优选的，所述双金属离子复合催化剂中的两种金属离子与式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物的摩尔比为0.5～3：0.5～3：1。
优选的，所述亲水性溶剂为DMF、DMAC和DMSO中的任意一种或多种。
优选的，所述反应的温度为20～35℃。
优选的，所述反应的时间为2～4h。
与现有技术相比，本发明提供了一种磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物，与式Ⅲ所示的尿苷一磷酸或其盐，在双金属离子复合催化剂的作用下，在亲水性溶剂中进行反应，得到式Ⅰ所示的P1,P4-二(5’-尿苷基)四磷酸酯；式Ⅱ中，X为咪唑基、N-甲基咪唑基或1,2,4-三唑基；所述双金属离子合催化剂中的双金属离子为Zn2+、Mn2+、Mg2+、Fe2+、Fe3+和Al3+中的任意两种的组合。本发明采用双金属催化体系，可高效、易分离的制备得到地夸磷索。该方法具有原料易得(所用原料为尿苷一磷酸和焦磷酸)、原料成本低(尿苷一磷酸和焦磷酸较UDP和UTP价格优势明显)、操作步骤少、工艺简单、反应收率高(产品分离收率达80％以上)、和易于工业化生产的优点。
附图说明
图1为实施例6的HPLC图谱；
图2为比较例1的HPLC图谱；
图3为比较例2的HPLC图谱；
图4为比较例3的HPLC图谱；
图5为比较例4的HPLC图谱；
图6为比较例5的HPLC图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：
式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物，与式Ⅲ所示的尿苷一磷酸或其盐，在双金属离子复合催化剂的作用下，在亲水性溶剂中进行反应，得到式Ⅰ所示的P1,P4-二(5’-尿苷基)四磷酸酯；
式Ⅱ中，X为咪唑基、N-甲基咪唑基或1,2,4-三唑基；
所述双金属离子复合催化剂中的双金属离子为Zn2+、Mn2+、Mg2+、Fe2+、Fe3+和Al3+中的任意两种的组合。
本发明提供的制备方法具有原料易得、原料成本低、操作步骤少、工艺简单、反应收率高(产品分离收率达80％以上)、产物纯度高(HPLC纯度99.9％以上)、和易于工业化生产的优点。
本发明以式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物，与式Ⅲ所示的尿苷一磷酸或其盐为原料。
其中，式Ⅱ中，X优选为咪唑基、N-甲基咪唑基或1,2,4-三唑基。
本发明对所述尿苷一磷酸的盐并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的盐。在本发明的某些具体实施例中，所述盐为尿苷一磷酸正丁胺盐。
本发明在制备所述磷酸盐的过程中，采用了双金属的新的催化剂体系，其中，双金属离子复合催化剂中的双金属离子，记为M1/M2，优选为Zn2+、Mn2+、Mg2+、Fe2+、Fe3+和Al3+中的任意两种的组合，优选以金属的氯化物、溴化物、硝酸化物和硫酸化物中的任意一种或多种形式添加。
所述双金属离子复合催化剂中的两种金属离子(M1/M2)与式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物的摩尔比优选为0.5～3：0.5～3：1。
在本发明的某些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为ZnCl2/MnCl2。
在本发明的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为ZnCl2/MgCl2。
在本发明的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为MnCl2/MgCl2。
在本发明的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为MnCl2/FeCl2。
在本发明的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为MnCl2/FeCl3。
在本发明的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为MnCl2/AlCl3。
在本发明的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为ZnCl2/FeCl2。
在本发明的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为ZnCl2/FeCl3。
在本发明的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为FeCl2/AlCl3。
在本发明的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为ZnCl2/MgSO4。
在本发明的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为Zn(NO3)2/MnCl2。
上述两种金属离子化合物的摩尔比优选为1:1。
本发明提供的上述反应优选在亲水性溶剂中进行。所述亲水性溶剂优选为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMAC(N,N-二甲基乙酰胺)和DMSO(二甲基亚砜)中的任意一种或多种。
上述反应的温度优选为20～35℃。
上述反应的时间优选为2～4h。
本发明优选的，所述焦磷酸活性化合物、尿苷一磷酸或其盐以及双金属离子复合催化剂在冰浴的条件下进行混合。混合后升温进行反应。
反应结束后，优选对产物进行纯化后处理。
具体的：
反应体系加水稀释后，调节pH值至碱性，过滤除去滤渣，滤液浓缩后加入乙醇，弃去母液，滤饼在水中溶解后过阴离子交换柱，然后依次用去离子水、盐酸溶液洗脱除去副产物，氯化钠溶液和盐酸水溶液洗脱得目标产物。
本发明优选的，采用水/乙醇重结晶的方法对产物地夸磷索进行提纯。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的磷酸酯的制备方法进行详细描述。
实施例1焦磷酸正丁胺盐(PPi-TBA)的制备
焦磷酸四钠盐(26.6g，0.1mol)溶解于去离子水(500mL)中，该水溶液通过强离子交换柱(pk216质子型)，合并含有焦磷酸的流分，用正三丁胺(37.1g，0.2mol)成盐，旋转蒸发仪将上述洗脱液浓缩成油状物。该油状物经1,4-二氧六环(100mL)带水，重复带水3次，得油状物焦磷酸正丁胺盐(定量)。
实施例2焦磷酸咪唑(II)的制备
焦磷酸正丁胺盐(54.8g，0.1mol)的DMF(150mL)溶液中，氮气保护下加入1,1-羰基二咪唑(37.7g，0.3mol)作为活化剂，室温搅拌2h。甲醇(3.2g，0.1mol)加入反应液中，室温搅拌10min，再5mmHg柱真空压力抽，并搅拌10min。获得焦磷酸咪唑(II)的DMF溶液。
实施例3～4
按照上述方法制备焦磷酸活性化合物，X基团和活化剂见表1。
表1实施例3～4活化剂以及X基团汇总
| 实施例 | II中X基团 | 活化剂 |
| 实施例3 | 1,2,4-三唑基 | 羰基三唑 |
| 实施例4 | N-甲基咪唑基 | 羰基甲基咪唑 |
实施例5尿苷一磷酸正丁胺盐(UMP-TBA)的制备
尿苷一磷酸二钠盐(73.6g，0.2mol)溶解于去离子水(200mL)中，该水溶液通过强离子交换柱(pk216质子型)，合并含有尿苷一磷酸的流分，用正三丁胺(74.1g，0.4mol)成盐，旋转蒸发仪将上述洗脱液浓缩成油状物。该油状物经1,4-二氧六环(200mL)带水，重复带水3次，得油状物尿苷一磷酸正丁胺盐(定量)。
实施例6地夸磷索(I)的制备
实施例2制备的焦磷酸咪唑(II，0.1mol)的DMF溶液(150mL)，冰浴下加入尿苷一磷酸正丁胺盐(UMP-TBA，0.2mol)的DMF溶液(150mL)，氯化锌(27.3g，0.2mol)，氯化锰(25.2g，0.2mol),30℃搅拌反应3h。反应液中加水(300mL)稀释，并以2N氢氧化钠溶液调pH值10，过滤，弃去滤饼，滤液浓缩至约200mL，加入乙醇(400mL)，搅拌30min，过滤、弃去母液。滤饼加水(200mL)溶解，该水溶液过阴离子交换柱(Amberlite IRA-67，氯型)，依次用去离子水、0.18N盐酸洗脱除去副产物，然后用0.5N氯化钠和0.005N盐酸水溶液洗脱下目标产物I，该产物经水/乙醇重结晶得地夸磷索纯品(72g，收率82.0％)，HPLC纯度99.90％。
采用高效液相色谱对制备的地夸磷索进行检测，HPLC图见图1，其中第2峰表示UMP，第4峰表示UDP，第5峰表示UTP，第8峰表示产物地夸磷索(U2P4)。
实施例7～16
采用以上方法制备地夸磷索，反应条件以及结果见表2所示。
表2实施例7～16反应条件及结果汇总
比较例1
采用对比文件CN1147502C，申请日：19980724，实施例2公开的方法，以UMP为原料与活化基团反应后，再与UTP反应制备地夸磷索，经HPLC检测，HPLC图见图2。其中第2个峰表示UMP，第5个峰表示UDP，第6个峰表示UTP，第11个峰表示产物地夸磷索。
比较例2
采用对比文件CN1321163A，申请日：19991001，实施例1公开的方法，以UMP为原料与氯磷酸二苯酯反应后，再与焦磷酸反应制备地夸磷索，经HPLC检测，HPLC图见图3。其中，第1个峰表示UMP，第3个峰表示UDP，第6个峰表示UTP，第10个峰表示产物地夸磷索。
比较例3
采用对比文件CN101495497A，申请日：20070725，实施例1公开的方法，以UTP为原料，经脱水剂制成环状三磷酸c-UTP后，再与UMP反应制备地夸磷索，经HPLC检测，HPLC图见图4。其中，第4个峰表示UMP，第7峰表示UDP，第10峰表示UTP，第18峰表示产物地夸磷索。
比较例4
向1.09M焦磷酸—三乙胺盐的水溶液(1.86mL、2.0mmol)中添加三丁胺(0.95mL、4.0mmol)、甲酰胺(2.0mL)，利用二甲基甲酰胺进行4次共沸脱水。将所得残渣用二甲基甲酰胺(8.0mL)溶解，添加碳酰二咪唑(0.97g、6.0mmol)并在室温下搅拌1小时。在冰浴下向反应液中添加水(0.2mL)，然后滴加2.0M盐酸水溶液(1.5mL)(pH7)。将反应液在减压下浓缩，从而制备焦磷酸—二咪唑溶液。
在冰浴下向焦磷酸－二咪唑溶液中添加游离UMP水溶液(2.03M、2.47mL、5.0mmol)。然后添加lM氯化铁水溶液(2mL、2.0mmol)，添加2M盐酸水溶液将pH调整至2.4，以0℃搅拌5小时。向反应液中添加6.0M氢氧化钠水溶液，使pH为6.3。向其中添加水制备成50mL水溶液，利用HPLC分析进行检测。
产物经HPLC检测，HPLC图见图5。其中第2峰表示UMP，第4峰表示UDP，第8峰表示UTP，第13峰表示产物地夸磷索。
比较例5
焦磷酸正丁胺盐(0.01mol)的DMF(15mL)溶液中，氮气保护下加入1,1-羰基二咪唑(0.03mol)，室温搅拌2h。甲醇(0.01mol)加入反应液中，室温搅拌10min，再5mmHg柱真空压力抽，并搅拌10min。获得焦磷酸咪唑的DMF溶液。
焦磷酸咪唑的DMF溶液(15mL)，冰浴下加入尿苷一磷酸正丁胺盐(UMP-TBA，0.02mol)的DMF溶液(15mL)，氯化锌(0.04mol),30℃搅拌反应3h。反应液经HPLC监测。
产物经HPLC检测，HPLC图见图6。其中第2峰表示UMP，第4表示UDP，第7峰表示UTP，第11峰表示产物地夸磷索。
反应液HPLC监测中，有大量副产物，影响分离效率。
根据以上实施例以及对比例可以看出，本发明采用双金属催化剂体系制备地夸磷索，同时提高了反应收率和产物纯度，适合工业化大规模生产。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (8)
1.一种磷酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物，与式Ⅲ所示的尿苷一磷酸或其盐，在双金属离子复合催化剂的作用下，在亲水性溶剂中进行反应，得到式Ⅰ所示的P1,P4-二(5’-尿苷基)四磷酸酯；
式Ⅱ中，X为咪唑基、N-甲基咪唑基或1,2,4-三唑基；
所述双金属离子复合催化剂中的双金属离子为Zn2+、Mn2+、Mg2+、Fe2+、Fe3+和Al3+中的任意两种的组合。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述双金属离子复合催化剂为金属的氯化物、溴化物、硝酸化物和硫酸化物中的任意一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述双金属离子复合催化剂为ZnCl2/MnCl2，ZnCl2/MgCl2，MnCl2/MgCl2，MnCl2/FeCl2，MnCl2/FeCl3，MnCl2/AlCl3，ZnCl2/FeCl2，ZnCl2/FeCl3，FeCl2/AlCl3，ZnCl2/MgSO4或Zn(NO3)2/MnCl2。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述双金属离子复合催化剂的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述双金属离子复合催化剂中的两种金属离子与式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物的摩尔比为0.5～3：0.5～3：1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述亲水性溶剂为DMF、DMAC和DMSO中的任意一种或多种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20～35℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为2～4h。
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| GR01 | Patent grant | ||
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