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CN106860446B - 小儿复方氨基酸注射液19aa-i组合物及降低其氧含量的方法 - Google Patents

小儿复方氨基酸注射液19aa-i组合物及降低其氧含量的方法 Download PDF

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CN106860446B CN201710257921.XA CN201710257921A CN106860446B CN 106860446 B CN106860446 B CN 106860446B CN 201710257921 A CN201710257921 A CN 201710257921A CN 106860446 B CN106860446 B CN 106860446B
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Abstract

本发明涉及小儿复方氨基酸注射液19AA‑I组合物及降低其氧含量的方法。本发明一方面涉及一种小儿复方氨基酸注射液19AA‑I组合物，其中包含：异亮氨酸、亮氨酸、醋酸赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、组氨酸、酪氨酸、丙氨酸、精氨酸、脯氨酸、丝氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、牛磺酸十九种氨基酸。本发明还涉及制备此种小儿复方氨基酸注射液19AA‑I组合物的制备方法。如本发明说明书所述，本发明小儿复方氨基酸注射液19AA‑I组合物具有优异的性质。

Description

小儿复方氨基酸注射液19AA-I组合物及降低其氧含量的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体是涉及复方氨基酸注射液制造技术领域，特别是涉及小儿复方氨基酸注射液19AA-I制造技术领域，具体涉及一种提高小儿复方氨基酸注射液19AA-I药物组合物稳定性的方法，特别是通过有效降低小儿复方氨基酸注射液19AA-I药物组合物中的氧含量从而提高药物稳定性的方法。通过本发明方法为制备优异品质的小儿复方氨基酸注射液19AA-I提供了可能。
背景技术
小儿复方氨基酸注射液(19AA-I)，其英文名称，Pediatric Compound Amino AcidInjection(19AA-I)，是一种维生素、矿物质类及肠内肠外营养药物\肠外营养药及氨基酸制剂。
小儿复方氨基酸注射液(19AA-I)为复方制剂，是一种为无色或几乎无色的澄明液体，该注射液每1000ml包含如下成分：
Figure BDA0001273917080000011
Figure BDA0001273917080000021
在该注射液中，辅料为亚硫酸氢钠。总氨基酸量：60g/L；总氮量：9.3g/L；电解质(mmol/L)：Na+约5，CH3COO-约56，Cl-<3；pH值：5.5～7.0；渗透压(mOsm/L)：约525。
小儿复方氨基酸注射液(19AA-I)是静脉用胃肠外营养输液。其可用于以下几个方面：1、早产儿、低体重儿及各种病因所致不能经口摄入蛋白质或摄入量不足的新生儿。2、各种创伤：如烧伤、外伤及手术后等高分解代谢状态的小儿。3、各种不能经口摄食或摄食不足的急、慢性营养不良的小儿，如坏死性小肠结肠炎、急性坏死性胰腺炎、化疗药物反应等。此外，还可在妇女妊娠反应，胎儿发育营养不良时应用本品，有助于胎儿发育。通常，小儿复方氨基酸注射液(19AA-I)可适用于小儿因消化系统疾病，不能经胃肠摄取食物者；适用于小儿由各种疾病所引起的低蛋白血症者；适用于小儿受严重创伤、烧伤及败血症等体内氮平衡失调者；适用于难治性腹泻、吸收不良综合征；适用于早产儿、低体重儿的肠外营养。
小儿复方氨基酸注射液(19AA-I)的一种规格是20ml：1.2g(总氨基酸)。小儿复方氨基酸注射液(19AA-I)的用法用量通常是：采用中心静脉插管或周围静脉给药但均需缓慢滴注；每日每公斤体重用20～35ml或遵医嘱；输注时每克氮应同时供给150～200千卡非蛋白质热量(葡萄糖、脂肪乳)，另加维生素、微量元素等。
有关小儿复方氨基酸注射液(19AA-I)的的药理毒理如下：1.含有较高浓度的小儿必需氨基酸，其中有组氨酸、酪氨酸、半胱氨酸。2.苯丙氨酸可代谢成酪氨酸，但由于小儿肝酶系统不健全，代谢不能有效地进行。因此，通过增加酪氨酸的量，并减少苯丙氨酸来维持血浆中的浓度的平衡。3.甲硫氨酸是半胱氨酸和牛磺酸的前体，也是由于小儿肝酶系统不健全，故加入牛磺酸并在应用时酌小儿身体情况再增补适量半胱氨酸，所以本品甲硫氨酸的含量较低。4.甘氨酸含量较低，防血氨升高。5.含有适量的谷氨酸和门冬氨酸，是因人乳中含量较高。6.牛磺酸是甲硫氨酸、半胱氨酸的代谢产物，人乳中含量丰富，有保护细胞膜，促进脑发育、维持视网膜正常功能和防止胆汁淤积及增强心肌细胞功能等作用。
有关小儿复方氨基酸注射液(19AA-I)的药代动力学如下：氨基酸为人体合成蛋白质和其它组织提供了氮源，是维持人类生命的基本物质。氨基酸除为合成蛋白质提供氮源外，部分经氧化分解可作为供能物质，另少量氨基酸还能转化变成一些生理活性物质，从而维持一些组织及器官的功能，各种氨基酸可通过血液在各组织之间转运，以保证组织中的氨基酸代谢。正常人血浆氨基酸浓度不高，总浓度约为2毫克分子/升，绝大部分在细胞内，小儿更低，可能与儿童生长快，氨基酸摄入组织较多有关。因此，小儿对氨基酸摄取量应高于成人。
小儿复方氨基酸注射液(19AA-I)应密闭、置凉暗处(避光并不超过20℃)保存；在此条件下的有效期通常为24个月。小儿复方氨基酸注射液(19AA-I)已有的执行标准包括国家药品标准WS1-(X-507)-2003Z。目前仅有包括华润双鹤药业股份有限公司的少数几家公司能够生产，其国药准字为H10920114。
现有技术已公开了一些制备复方氨基酸注射液的方法和设备。例如，CN102302489 B(中国专利申请号201110196860.3)公开了一种复方氨基酸注射液的制备方法，发明通过采用在注射液配制过程中抽真空、充氮气的处理，驱除了配制设备内的氧气和溶于水中的溶解氧，解决了氨基酸在溶液中很不稳定，极易被氧化，从而使药液颜色变黄、氨基酸含量下降的问题；据信该发明所述的制备方法将最难溶解的氨基酸组分即胱氨酸，单独用低浓度的碱液先溶解再投料，其余氨基酸组分一次性投料，无需将各组分分多组投料或高温投料，具有投料方式简便、配制温度低、配制时间短等优点，对生产设备条件要求较低，并且易于生产人员操作。
CN 103301120 B(中国专利申请号201310254662.7)公开了种复方氨基酸注射液的制备方法，其特点是：包括以下步骤：按每1000ml复方氨基酸注射液的配方量称取18种氨基酸、亚硫酸氢钠及山梨醇；向罐内加入注射用水，保温65-75℃，投入NaOH使成使其溶解成为0.1MNaOH；投入L-胱氨酸，向罐内鼓吹氮气，搅拌至溶解，加水至50％体积量，然后，投入亚硫酸氢钠及18种氨基酸中其余的氨基酸和山梨醇，搅拌至完全溶解；活性炭吸附，抽滤、精滤，冷却后定容；溶解过程中一直通氮气，灌装前充氮气至残氧量低于3％；灌装；灭菌。据信该发明简化制备工艺，缩短配制时间，合理量化pH调节剂的用量，并能降低质量风险。对生产设备条件要求较低，并且易于生产人员操作。
CN104743148A(中国专利申请号201310733727.6)公开了一种玻瓶灌装机，包括支架以及安装在支架上的输送带，输送带旁依次设置有灌药装置、充氮装置、过渡拨瓶盘及上塞装置，充氮装置中的多根充氮管的管口位于玻瓶瓶口上方，且充氮管为软管；灌药装置中，转盘的灌药管上安装有限流装置。据信该发明提供的玻瓶灌装机，可以解决瓶内空间残氧浓度高的问题，确保并提高了氨基酸注射液的品质，经检验，玻瓶内的残氧≤2.2％，已经达到国外的输液厂家控制标准，优于国内的输液厂家控制标准。
朱复华等(朱复华，等，复方氨基酸注射液制备工艺的研究，中国医药工业杂志，2000，31(4)：154)公开了，为提高复方氨基酸注射液的透光率、澄明度及降低局部刺激性，依据正交设计等试验结果，设计了两种工艺处方，并据此制备了成品(其中使用14种国产氨基酸)。经检验，据信其质量优于市售品。
然而现有技术仍然需要有改进的方法来制备小儿复方氨基酸注射液(19AA-I)的必要。
为保证小儿复方氨基酸注射液(19AA-I)的优异品质，例如符合质量标准要求并且具有优异的物理和或化学稳定性，降低注射液中残余氧含量是非常必要的，然而，现有的降低复方氨基酸注射液中残余氧含量的方法并不能满足本发明降低小儿复方氨基酸注射液19AA-I残氧的具体要求。因此，本领域技术人员仍然期待有一种能够有效降低小儿复方氨基酸注射液19AA-I残氧的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种有效的降低复方氨基酸注射液中的氧含量的方法，特别是提供一种能够有效降低小儿复方氨基酸注射液19AA-I溶解氧和残氧量的方法。本发明人已经出人意料地发现，通过本发明方法可以有效地实现上述目的。本发明基于此发现而得以完成。
在本发明中，提及小儿复方氨基酸注射液时，如无另外说明，是指小儿复方氨基酸注射液19AA-I，即具有如上文所述的包含19种氨基酸的注射液。在本发明中，涉及的牛磺酸虽然不是呈典型结构的氨基酸，但是在本领域通常也可以将其归为氨基酸的一种。
为此，本发明第一方面提供了一种小儿复方氨基酸注射液药物组合物，其每1000ml中包含：
Figure BDA0001273917080000041
Figure BDA0001273917080000051
根据本发明第一方面任一实施方案的小儿复方氨基酸注射液药物组合物，其每1000ml中包含：
异亮氨酸 4.4～5.4g，
亮氨酸 7.5～9.5g，
醋酸赖氨酸 4.4～5.4g，
甲硫氨酸 1.8～2.2g，
苯丙氨酸 2.6～3.2g，
苏氨酸 2.2～2.8g，
色氨酸 1.1～1.3g，
缬氨酸 4.2～5.2g，
半胱氨酸 0.18～0.22g，
组氨酸 2.6～3.2g，
酪氨酸 1.2～1.6g，
丙氨酸 2.9～3.5g，
精氨酸 6.6～8.0g，
脯氨酸 3.7～4.5g，
丝氨酸 2.1～2.5g，
门冬氨酸 1.7～2.1g，
谷氨酸 2.7～3.3g，
甘氨酸 2.0～2.4g，
牛磺酸 0.13～0.17g，
注射用水 适量至1000ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的小儿复方氨基酸注射液药物组合物，其每1000ml中包含：
Figure BDA0001273917080000052
Figure BDA0001273917080000061
根据本发明第一方面任一实施方案的小儿复方氨基酸注射液药物组合物，其中还包含抗氧剂。
根据本发明第一方面任一实施方案的小儿复方氨基酸注射液药物组合物，其中还包含抗氧剂，所述抗氧剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠。在一个实施方案中，所述抗氧剂是亚硫酸氢钠。在一个实施方案中，所述小儿复方氨基酸注射液药物组合物每1000ml中亚硫酸氢钠的量为0.4～0.6g，例如0.45～0.55g，例如0.5g。
根据本发明第一方面任一实施方案的小儿复方氨基酸注射液药物组合物，其中还包含酸碱调节剂，所述酸碱调节剂选自：盐酸、硫酸、乙酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的用量是，使得该注射液药物组合物的pH值在5.5～7.0范围内，例如pH值在5.7～6.7范围内，例如pH值在5.8～6.3范围内。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂是乙酸，例如是冰乙酸。
根据本发明第一方面任一实施方案的小儿复方氨基酸注射液药物组合物，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)按处方量称取各固体物料，备用；向85～85℃的注射用水中预先充氮气使其中的溶氧值低于6mg/L，保温备后续步骤使用；
(2)在预先用氮气充分置换空间空气的配液罐中加入处方量5～10％的注射用水，加入处方量的苯丙氨酸、酪氨酸、和牛磺酸三者，在氮气气氛保护下搅拌使药物溶解，再按药液体积计加入0.1～0.2w/v％的针用活性炭并搅拌吸附15～60分钟，药液过滤(例如经30μm钛滤棒粗滤)脱炭至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.0～2.0mg/L范围内，药液在50～55℃下保温并在氮气气氛保护下备用；
(3)在预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中加入处方量50～60％的注射用水，加入处方量的其余固体物料(包括各种氨基酸、任选的抗氧剂)，在氮气气氛保护下搅拌使药物溶解，再按药液体积计加入0.1～0.2w/v％的针用活性炭并搅拌吸附15～60分钟，药液过滤(例如经30μm钛滤棒粗滤)脱炭至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.5～3.0mg/L范围内，药液在50～55℃下保温并在氮气气氛保护下备用；
(4)在氮气气氛保护下使步骤(2)所得药液加至步骤(3)药液罐中，搅拌均匀，补加注射用水至处方全量，用酸碱调节剂调节药液的pH值在5.8～6.3范围内，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.0～2.5mg/L范围内，使药液过滤(例如经0.22μm微孔滤膜精滤，必要时反复精滤2～4次)至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，使药液降温至40～45℃并在氮气气氛保护下备用；
(5)药液灌装管路用氮气充分置换空间空气，在氮气气氛保护下，向预先用氮气充分置换空间空气的玻璃瓶中灌装步骤(4)所得药液，药瓶中的空间用氮气充分置换以使其中残氧浓度低于3％，封口，121℃热压灭菌10～15分钟，即得。
众所周知，上述步骤(1)向注射用水中充氮气、步骤(2)向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.0～2.0mg/L范围内等类似表述，均是指以向液体内部以例如鼓泡的形式充氮气；而步骤(2)预先用氮气充分置换空间空气的配液罐、在氮气气氛保护下、步骤(5)药液灌装管路用氮气充分置换空间空气等类似表述，均是指用氮气以适当方式(例如先抽真空再充入氮气、例如用氮气向空间中吹扫等方式)置换相应空间中的空气或气体。
根据本发明第一方面任一实施方案的小儿复方氨基酸注射液药物组合物，其中所述0.22μm微孔滤膜精滤是使用0.22μm混纤折叠筒式微孔过滤芯进行精滤。
已经出人意料的发现，使苯丙氨酸、酪氨酸、和牛磺酸三者单独配液、炭吸附、并充氮使药液中的溶氧值降低至低范围，使其余物料另外配液、炭吸附、并充氮使药液中的溶氧值降低至低范围，再使两种药液混合、充氮使药液中的溶氧值降低至低范围、精滤，如此处理能够有效的将最终药液的溶氧值降低至3mg/L以下特别是溶氧值降低至2.5mg/L以下；而当全部物料一起配液或者以其它顺序配液并在最终给药液充氮时无法使药液的溶氧值降低至5mg/L以下。另外还发现，溶氧值降低至2.5mg/L以下的注射液的物理稳定性和化学稳定性明显的比溶氧值高于5mg/L的注射液。
根据本发明第一方面任一实施方案的小儿复方氨基酸注射液药物组合物，其溶氧值在3mg/L以下。
根据本发明第一方面任一实施方案的小儿复方氨基酸注射液药物组合物，其溶氧值在2.5mg/L以下。
根据本发明第一方面任一实施方案的小儿复方氨基酸注射液药物组合物，其溶氧值在1.0～2.5mg/L范围内。
进一步的，本发明第二方面提供了一种制备小儿复方氨基酸注射液药物组合物的方法，所述小儿复方氨基酸注射液药物组合物每1000ml中包含：
异亮氨酸 3.9～5.9g，
亮氨酸 6.7～10.1g，
醋酸赖氨酸 3.9～5.9g，
甲硫氨酸 1.6～2.4g，
苯丙氨酸 2.3～3.5g，
苏氨酸 2.0～3.0g，
色氨酸 0.95～1.45g，
缬氨酸 3.8～5.6g，
半胱氨酸 0.16～0.24g，
组氨酸 2.3～3.5g，
酪氨酸 1.1～1.7g，
丙氨酸 2.6～3.8g，
精氨酸 5.8～8.8g，
脯氨酸 3.3～4.9g，
丝氨酸 1.8～2.8g，
门冬氨酸 1.5～2.3g，
谷氨酸 2.4～3.6g，
甘氨酸 1.8～2.6g，
牛磺酸 0.12～0.18g，
注射用水 适量至1000ml；
该方法包括如下步骤：
(1)按处方量称取各固体物料，备用；向85～85℃的注射用水中预先充氮气使其中的溶氧值低于6mg/L，保温备后续步骤使用；
(2)在预先用氮气充分置换空间空气的配液罐中加入处方量5～10％的注射用水，加入处方量的苯丙氨酸、酪氨酸、和牛磺酸三者，在氮气气氛保护下搅拌使药物溶解，再按药液体积计加入0.1～0.2w/v％的针用活性炭并搅拌吸附15～60分钟，药液过滤(例如经30μm钛滤棒粗滤)脱炭至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.0～2.0mg/L范围内，药液在50～55℃下保温并在氮气气氛保护下备用；
(3)在预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中加入处方量50～60％的注射用水，加入处方量的其余固体物料(包括各种氨基酸、任选的抗氧剂)，在氮气气氛保护下搅拌使药物溶解，再按药液体积计加入0.1～0.2w/v％的针用活性炭并搅拌吸附15～60分钟，药液过滤(例如经30μm钛滤棒粗滤)脱炭至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.5～3.0mg/L范围内，药液在50～55℃下保温并在氮气气氛保护下备用；
(4)在氮气气氛保护下使步骤(2)所得药液加至步骤(3)药液罐中，搅拌均匀，补加注射用水至处方全量，用酸碱调节剂调节药液的pH值在5.8～6.3范围内，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.0～2.5mg/L范围内，使药液过滤(例如经0.22μm微孔滤膜精滤，必要时反复精滤2～4次)至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，使药液降温至40～45℃并在氮气气氛保护下备用；
(5)药液灌装管路用氮气充分置换空间空气，在氮气气氛保护下，向预先用氮气充分置换空间空气的玻璃瓶中灌装步骤(4)所得药液，药瓶中的空间用氮气充分置换以使其中残氧浓度低于3％，封口，121℃热压灭菌10～15分钟，即得。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述小儿复方氨基酸注射液药物组合物每1000ml中包含：
Figure BDA0001273917080000091
Figure BDA0001273917080000101
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述小儿复方氨基酸注射液药物组合物每1000ml中包含：
Figure BDA0001273917080000102
Figure BDA0001273917080000111
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述小儿复方氨基酸注射液药物组合物中还包含抗氧剂。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述小儿复方氨基酸注射液药物组合物中还包含抗氧剂，所述抗氧剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠。在一个实施方案中，所述抗氧剂是亚硫酸氢钠。在一个实施方案中，所述小儿复方氨基酸注射液药物组合物每1000ml中亚硫酸氢钠的量为0.4～0.6g，例如0.45～0.55g，例如0.5g。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述小儿复方氨基酸注射液药物组合物中还包含酸碱调节剂，所述酸碱调节剂选自：盐酸、硫酸、乙酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的用量是，使得该注射液药物组合物的pH值在5.5～7.0范围内，例如pH值在5.7～6.7范围内，例如pH值在5.8～6.3范围内。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂是乙酸，例如是冰乙酸。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述0.22μm微孔滤膜精滤是使用0.22μm混纤折叠筒式微孔过滤芯进行精滤。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其所制得的小儿复方氨基酸注射液药物组合物的溶氧值在3mg/L以下。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其所制得的小儿复方氨基酸注射液药物组合物的溶氧值在2.5mg/L以下。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其所制得的小儿复方氨基酸注射液药物组合物的溶氧值在1.0～2.5mg/L范围内。
根据本发明任一方面任一实施方案，在所述小儿复方氨基酸注射液药物组合物中，总氨基酸量为50～70mg/mL，例如55～65mg/mL；总氮量8～11g/L，例如8.5～10g/L，例如9.3g/L；电解质(mmol/L)：Na+约4.5～5.5例如约5，CH3COO-为50～60例如约56，Cl-<3；pH值：5.5～7.0特别是5.7～6.5；渗透压(mOsm/L)：约450～600例如约525。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与本发明其它任一实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于本发明其它任一实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
就本发明的精神和范围而言，本发明组合物包括配制时间不长的药液组合物，还可以包括配制并密封在玻璃中长期保存(例如保存1～3年，例如约1.5～2.5年，例如约2年)的本发明组合物，只要这些组合物的溶氧值在本发明期望的范围内。
在本发明中，本发明组合物为液体组合物例如是注射液，其被密封在玻璃瓶中，术语“密封”或者类似的表述语，可以理解为任何形式的密封，例如但不限定安瓿瓶的熔封、管形瓶或西林瓶用胶塞密封等方式，只要这种密封可以将玻璃瓶内外的气体/液体隔离即可。
在本发明中，如无另外说明，％是重量/重量的百分数。
在本发明中，术语“溶氧值”或者“溶解氧”或者类似的表述语，是指溶液中所溶解的氧的量，通常可以以每升溶液中所含氧的重量(mg/L)表示。
在本发明中，测定溶液中溶解氧的方法有许多，测定仪器也相当成熟，例如，一种典型的溶液中溶解氧监控仪器为：JPBJ-608型便携式溶解氧分析仪，该仪器的生产厂家为上海精密科学仪器有限公司；还有一种典型的仪器是HACH
Figure BDA0001273917080000121
II荧光法溶解氧分析仪。在本发明中，如无另外说明，测定各种溶液中溶解氧的仪器是上述JPBJ-608型便携式溶解氧分析仪。
本发明组合物中，除了活性成分、必要的pH调节剂、任选的抗氧剂、和溶剂注射用水外，可以基本上不包含其它药用辅料。
本发明组合物中的溶剂水的用量可以不作特别的限定，只要将其添加至100％(体积或重量的百分数)即可。
通常而言，药用水特别是注射用水中的溶解氧的量在8～15mg/L的范围，本发明人发现使本发明组合物的溶解氧降低到一定范围以后，其具有良好的物理和/或化学稳定性；然而，可能由于药物性质决定的，只有在三种氨基酸与其它物料分别单独配液并分别预先充氮降低溶解氧的情况下才能有效的降低最终注射液中的溶解氧含量，溶解氧含量降低对于获得具有优良理化性质的本发明组合物是至关重要的。
在本发明中，已经发现，未经过使注射液中溶解氧含量充分降低的注射液稳定性较差，不但表现为化学稳定性，甚至表现在较低温度存放下的物理稳定性。
在本发明中，已经发现，将本发明组合物样品的保存温度定为2～30℃，其中优选5～25℃，优选低于20℃，优选8～20℃。
本发明一些实例制备的制剂产品稳定性良好，长期试验2年质量符合要求。
本领域技术人员周知，新制保存不超过48小时的注射用水，其溶氧值通常在8mg/L以上，本发明实际使用的此类注射用水在未进行充氮的情况下其溶氧值为9.25±0.02mg/L。
本发明使用的物料具有如下性质：异亮氨酸为白色结晶或结晶性粉末；无臭；在水中略溶，在乙醇或乙醚中几乎不溶；本品应遮光，密封保存；亮氨酸为白色结晶或结晶性粉末；无臭；在甲酸中易溶，在水中略溶，在乙醇或乙醚中极微溶解；本品应遮光，密封保存；苯丙氨酸为白色结晶或结晶性粉末；无臭；在热水中溶解，在水中略溶，在乙醇中不溶；在稀酸或氢氧化钠试液中易溶；本品应密封保存；缬氨酸为白色结晶或结晶性粉末；无臭；在水中溶解，在乙醇中几乎不溶；本品应遮光，密封保存；甲硫氨酸为白色或类白色结晶或结晶性粉末；有特臭；在水中溶解，在乙酸中几乎不溶，在乙醚中不溶，在稀盐酸或氢氧化钠溶液中易溶；本品应密封保存；门冬氨酸为白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭；在热水中溶解，在水中微溶，在乙醇中不溶，在稀盐酸或氢氧化钠溶液中溶解；本品应密封保存；酪氨酸为白色结晶或结晶性粉末；无臭；在水中极微溶解，在无水乙醇、甲醇或丙酮中不溶；在稀盐酸或稀硝酸中溶解。本品应遮光、密封保存；谷氨酸为白色结晶或结晶性粉末；在热水中溶解，在水中微溶，在乙醇、丙酮或乙醚中不溶，在稀盐酸或1mol/L氢氧化钠溶液中易溶；本品应遮光，密封保存；精氨酸为白色结晶或结晶性粉末；几乎无臭，有特殊味；在水中易溶，在乙醇中几乎不溶，在稀盐酸中易溶；本品应密封保存；丙氨酸为白色或类白色结晶或结晶性粉末；有香气；在水中易溶，在乙醇、丙酮或乙醚中不溶，在1mol/L盐酸溶液中易溶；本品应密封保存；醋酸赖氨酸为白色结晶或结晶性粉末；几乎无臭；在水中易溶，在乙醇中几乎不溶；本品应遮光，密封保存；苏氨酸为白色结晶或结晶性粉末；无臭；在水中溶解，在乙醇中几乎不溶；本品应密封保存；脯氨酸为白色结晶或结晶性粉末；微臭；在水中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚或正丁醇中不溶；本品比旋度为-84.5°至-86.0°；本品应遮光，密封保存；组氨酸为白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭；在水中溶解，在乙醇中极微溶，在乙醚中不溶；本品应遮光，密封保存；丝氨酸为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味甜；在水中易溶，在乙醇、丙酮或乙醚中几乎不溶。本品应遮光，密封保存；甘氨酸为白色至类白色结晶性粉末；无臭；在水中易溶，在乙醇或乙醚中几乎不溶；本品应遮光，密封保存；盐酸半胱氨酸为白色或类白色结晶或结晶性粉末；有臭，味酸；在水中易溶，在乙醇中略溶，在丙酮中几乎不溶。本品应遮光，密封，在阴凉干燥处保存；色氨酸为白色至微黄色结晶或结晶性粉末；无臭；在水中微溶，在乙醇中极微溶解；在三氯甲烷中不溶，在甲酸中易溶；在氢氧化钠试液或稀盐酸中溶解；本品应遮光，密封，在凉处保存；牛磺酸为白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭；在水中溶解，在乙醇、乙醚或丙酮中不溶；本品应遮光，密封保存；亚硫酸氢钠为白色颗粒或结晶性粉末；有二氧化硫的微臭；在水中易溶，在乙醇或乙醚中几乎不溶；本品应遮光，密封保存。
本发明制得的产品一般地讲其通用名称为小儿复方氨基酸注射液(19AA-I)，英文名称为Pediatric Compound Amino Acid Injection(19AA-I)，药物浓度为)规格：20ml：1.2g(总氨基酸)，可采取的包装可以是20ml安瓿瓶，还可以是100ml或250ml装的玻璃瓶。
本发明制得的产品一般地讲其性状为无色或几乎无色的澄明液体，其适应症是静脉用胃肠外营养输液，用于：1.早产儿、低体重儿及各种病因所致不能经口摄入蛋白质或摄入量不足的新生儿；2.各种创伤：如烧伤、外伤及手术后等高代谢状态的小儿；3.各种不能经口摄食或摄食不足的急、慢性营养不良的小儿：如坏死性小肠结膜炎、急性坏死性胰腺炎、化疗药物反应等。本发明小儿复方氨基酸注射液(19AA-I)其用法用量可以是：1.采用中心静脉插管或周围静脉给药但均需缓慢滴注；2.每日每公斤体重用20～35ml或遵医嘱；3.滴注时每克氮应同时供给150～200千卡非蛋白质热量(葡萄糖、脂肪乳)另加维生素、微量元素等。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。在下文制备注射液时，以配制每批1000mL注射液的量来列明配方，但是在实际制备注射液时，每批投料以至少10L注射液的量配制。
实施例1：
配方：
Figure BDA0001273917080000141
Figure BDA0001273917080000151
制法：
(1)按处方量称取各固体物料，备用；向85～85℃的注射用水中预先充氮气使其中的溶氧值低于6mg/L，保温备后续步骤使用；
(2)在预先用氮气充分置换空间空气的配液罐中加入处方量10％的注射用水，加入处方量的苯丙氨酸、酪氨酸、和牛磺酸三者，在氮气气氛保护下搅拌使药物溶解，再按药液体积计加入0.15w/v％的针用活性炭并搅拌吸附30分钟，药液过滤(经30μm钛滤棒粗滤)脱炭至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.0～2.0mg/L范围内，药液在50～55℃下保温并在氮气气氛保护下备用；
(3)在预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中加入处方量60％的注射用水，加入处方量的其余固体物料(包括各种氨基酸、任选的抗氧剂)，在氮气气氛保护下搅拌使药物溶解，再按药液体积计加入0.15w/v％的针用活性炭并搅拌吸附30分钟，药液过滤(经30μm钛滤棒粗滤)脱炭至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.5～3.0mg/L范围内，药液在50～55℃下保温并在氮气气氛保护下备用；
(4)在氮气气氛保护下使步骤(2)所得药液加至步骤(3)药液罐中，搅拌均匀，补加注射用水至处方全量，用酸碱调节剂调节药液的pH值在5.8～6.3范围内，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.0～2.5mg/L范围内，使药液过滤(经0.22μm微孔滤膜精滤，反复精滤3次)至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，使药液降温至40～45℃并在氮气气氛保护下备用；
(5)药液灌装管路用氮气充分置换空间空气，在氮气气氛保护下，向预先用氮气充分置换空间空气的玻璃瓶中灌装步骤(4)所得药液，药瓶中的空间用氮气充分置换以使其中残氧浓度低于3％，封口，121℃热压灭菌10分钟，即得。
实施例2：
配方：
Figure BDA0001273917080000161
Figure BDA0001273917080000171
制法：
(1)按处方量称取各固体物料，备用；向85～85℃的注射用水中预先充氮气使其中的溶氧值低于6mg/L，保温备后续步骤使用；
(2)在预先用氮气充分置换空间空气的配液罐中加入处方量10％的注射用水，加入处方量的苯丙氨酸、酪氨酸、和牛磺酸三者，在氮气气氛保护下搅拌使药物溶解，再按药液体积计加入0.15w/v％的针用活性炭并搅拌吸附20分钟，药液过滤(经30μm钛滤棒粗滤)脱炭至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.0～2.0mg/L范围内，药液在50～55℃下保温并在氮气气氛保护下备用；
(3)在预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中加入处方量50％的注射用水，加入处方量的其余固体物料(包括各种氨基酸、任选的抗氧剂)，在氮气气氛保护下搅拌使药物溶解，再按药液体积计加入0.15w/v％的针用活性炭并搅拌吸附40分钟，药液过滤(经30μm钛滤棒粗滤)脱炭至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.5～3.0mg/L范围内，药液在50～55℃下保温并在氮气气氛保护下备用；
(4)在氮气气氛保护下使步骤(2)所得药液加至步骤(3)药液罐中，搅拌均匀，补加注射用水至处方全量，用酸碱调节剂调节药液的pH值在5.8～6.3范围内，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.0～2.5mg/L范围内，使药液过滤(经0.22μm微孔滤膜精滤，反复精滤2次)至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，使药液降温至40～45℃并在氮气气氛保护下备用；
(5)药液灌装管路用氮气充分置换空间空气，在氮气气氛保护下，向预先用氮气充分置换空间空气的玻璃瓶中灌装步骤(4)所得药液，药瓶中的空间用氮气充分置换以使其中残氧浓度低于3％，封口，121℃热压灭菌15分钟，即得。
实施例3：
配方：
Figure BDA0001273917080000172
Figure BDA0001273917080000181
制法：
(1)按处方量称取各固体物料，备用；向85～85℃的注射用水中预先充氮气使其中的溶氧值低于6mg/L，保温备后续步骤使用；
(2)在预先用氮气充分置换空间空气的配液罐中加入处方量10％的注射用水，加入处方量的苯丙氨酸、酪氨酸、和牛磺酸三者，在氮气气氛保护下搅拌使药物溶解，再按药液体积计加入0.2w/v％的针用活性炭并搅拌吸附40分钟，药液过滤(经30μm钛滤棒粗滤)脱炭至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.0～2.0mg/L范围内，药液在50～55℃下保温并在氮气气氛保护下备用；
(3)在预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中加入处方量55％的注射用水，加入处方量的其余固体物料(包括各种氨基酸、任选的抗氧剂)，在氮气气氛保护下搅拌使药物溶解，再按药液体积计加入0.2w/v％的针用活性炭并搅拌吸附20分钟，药液过滤(经30μm钛滤棒粗滤)脱炭至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.5～3.0mg/L范围内，药液在50～55℃下保温并在氮气气氛保护下备用；
(4)在氮气气氛保护下使步骤(2)所得药液加至步骤(3)药液罐中，搅拌均匀，补加注射用水至处方全量，用酸碱调节剂调节药液的pH值在5.8～6.3范围内，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.0～2.5mg/L范围内，使药液过滤(经0.22μm微孔滤膜精滤，反复精滤4次)至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，使药液降温至40～45℃并在氮气气氛保护下备用；
(5)药液灌装管路用氮气充分置换空间空气，在氮气气氛保护下，向预先用氮气充分置换空间空气的玻璃瓶中灌装步骤(4)所得药液，药瓶中的空间用氮气充分置换以使其中残氧浓度低于3％，封口，121℃热压灭菌15分钟，即得。
实施例4：
配方：
根据本发明第一方面任一实施方案的小儿复方氨基酸注射液药物组合物，其每1000ml中包含：
Figure BDA0001273917080000191
Figure BDA0001273917080000201
制法：
(1)按处方量称取各固体物料，备用；向85～85℃的注射用水中预先充氮气使其中的溶氧值低于6mg/L，保温备后续步骤使用；
(2)在预先用氮气充分置换空间空气的配液罐中加入处方量5％的注射用水，加入处方量的苯丙氨酸、酪氨酸、和牛磺酸三者，在氮气气氛保护下搅拌使药物溶解，再按药液体积计加入0.1w/v％的针用活性炭并搅拌吸附15分钟，药液过滤(经30μm钛滤棒粗滤)脱炭至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.0～2.0mg/L范围内，药液在50～55℃下保温并在氮气气氛保护下备用；
(3)在预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中加入处方量50％的注射用水，加入处方量的其余固体物料(包括各种氨基酸、任选的抗氧剂)，在氮气气氛保护下搅拌使药物溶解，再按药液体积计加入0.1w/v％的针用活性炭并搅拌吸附15分钟，药液过滤(经30μm钛滤棒粗滤)脱炭至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.5～3.0mg/L范围内，药液在50～55℃下保温并在氮气气氛保护下备用；
(4)在氮气气氛保护下使步骤(2)所得药液加至步骤(3)药液罐中，搅拌均匀，补加注射用水至处方全量，用酸碱调节剂调节药液的pH值在5.8～6.3范围内，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.0～2.5mg/L范围内，使药液过滤(经0.22μm微孔滤膜精滤，反复精滤3次)至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，使药液降温至40～45℃并在氮气气氛保护下备用；
(5)药液灌装管路用氮气充分置换空间空气，在氮气气氛保护下，向预先用氮气充分置换空间空气的玻璃瓶中灌装步骤(4)所得药液，药瓶中的空间用氮气充分置换以使其中残氧浓度低于3％，封口，121℃热压灭菌12分钟，即得。
实施例5：
配方：
Figure BDA0001273917080000202
Figure BDA0001273917080000211
制法：
(1)按处方量称取各固体物料，备用；向85～85℃的注射用水中预先充氮气使其中的溶氧值低于6mg/L，保温备后续步骤使用；
(2)在预先用氮气充分置换空间空气的配液罐中加入处方量5％的注射用水，加入处方量的苯丙氨酸、酪氨酸、和牛磺酸三者，在氮气气氛保护下搅拌使药物溶解，再按药液体积计加入0.15w/v％的针用活性炭并搅拌吸附60分钟，药液过滤(经30μm钛滤棒粗滤)脱炭至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.0～2.0mg/L范围内，药液在50～55℃下保温并在氮气气氛保护下备用；
(3)在预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中加入处方量60％的注射用水，加入处方量的其余固体物料(包括各种氨基酸、任选的抗氧剂)，在氮气气氛保护下搅拌使药物溶解，再按药液体积计加入0.2w/v％的针用活性炭并搅拌吸附60分钟，药液过滤(经30μm钛滤棒粗滤)脱炭至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.5～3.0mg/L范围内，药液在50～55℃下保温并在氮气气氛保护下备用；
(4)在氮气气氛保护下使步骤(2)所得药液加至步骤(3)药液罐中，搅拌均匀，补加注射用水至处方全量，用酸碱调节剂调节药液的pH值在5.8～6.3范围内，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.0～2.5mg/L范围内，使药液过滤(经0.22μm微孔滤膜精滤，反复精滤3次)至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，使药液降温至40～45℃并在氮气气氛保护下备用；
(5)药液灌装管路用氮气充分置换空间空气，在氮气气氛保护下，向预先用氮气充分置换空间空气的玻璃瓶中灌装步骤(4)所得药液，药瓶中的空间用氮气充分置换以使其中残氧浓度低于3％，封口，121℃热压灭菌10分钟，即得。
以上实施例1-5所得全部注射液成品，经检测，其药液的溶氧值均在1.3～2.2mg/L范围内，例如实施例1所得注射液成品药液的溶氧值为1.6mg/L。
补充试验1：分别参照以上实施例1-5，不同的仅是在制备时取消步骤(2)，将步骤(2)中涉及的三种原料药在步骤(3)中与其余固体物料一起添加。结果：在步骤(3)中向所得药液中充氮气以降低药液溶氧值时，溶氧值最大程度只能降到5.2mg/L，无法降低到5.0mg/L以下；在步骤(4)中向所得药液中充氮气以降低药液溶氧值时，同样的，溶氧值最大程度只能降到5.3mg/L，无法降低到5.0mg/L以下。本补充试验1分别参照实施例1-5制得的5种注射液成品，经检测，其药液的溶氧值均在5.3～5.7mg/L范围内。
补充试验2：参照以上实施例1，不同的仅是在步骤(2)中不是三种氨基酸同时处理，而是在步骤(2)中单独的以下列6种方式处理：(a)苯丙氨酸、(b)酪氨酸、(c)苯丙氨酸+酪氨酸、(d)牛磺酸、(e)酪氨酸+牛磺酸、或(f)苯丙氨酸+牛磺酸，这6种情形中另外的两种或一种氨基酸在步骤(3)中与其余固体物料一起添加，由此制得6种注射液。结果：(a)～(c)三者在步骤(2)中向所得药液中充氮气时可使药液溶氧值降到2.5mg/L以下，但是在步骤(3)中向所得药液中充氮气时药液溶氧值最大程度只能降到4.7mg/L，在步骤(4)中向所得药液中充氮气时药液溶氧值最大程度只能降到4.6mg/L；而(d)～(f)三者在步骤(2)中向所得药液中充氮气时药液溶氧值最大程序只能降到5.5mg/L，在步骤(3)中向所得药液中充氮气时药液溶氧值可降到2.7mg/L，但是在步骤(4)中向所得药液中充氮气时药液溶氧值最大程序只能降到4.4mg/L。本补充试验2制得的6种注射液成品，经检测，其药液的溶氧值均在4.7～5.5mg/L范围内。以上结果似乎表明，涉及到牛磺酸的情形时，除非苯丙氨酸、酪氨酸、和牛磺酸三者另外配制，否则无法得到最终药液中低溶氧值的注射液。
补充试验3：照CN 102302489 B实施例1即[0026]～[0034]操作制备注射液，在[0033]即步骤(5)充氮气的同时向药液中充氮气，能够使药液的溶氧值降到2.5mg/L以下，并且最终制得的注射液中溶氧值经测定为2.3mg/L(该注射液标记为489#a)。照CN102302489 B实施例1即[0026]～[0034]操作制备注射液，在[0031]即步骤(3)中添加17种氨基酸时还同时添加0.1g牛磺酸(与异亮氨酸相对量基本相同)，在[0033]即步骤(5)充氮气的同时向药液中充氮气，药液的溶氧值最大只能降到5.4mg/L，最终制得的注射液中溶氧值经测定为5.6mg/L(该注射液标记为489#b)。此文献的[0033]中提到“使药液含氧量在1.0％以下”，此处1.0％显然是指药液上面空间中的氧含量，即该空间气氛中的残氧含量；本领域众所周知的，未经充氮处理的注射液水溶氧值通常在9～12mg/L左右，而注射液经充氮处理后理想的可以降到1～3mg/L甚至更低的值。本补充试验3表明在不添加牛磺酸的情况下使用现有技术方法能够使药液的溶氧值降到理想程度，但是在添加牛磺酸后却无法有效降低药液的溶氧值。
以下试验如未另外说明，注射液避光条件下进行试验的。
试验例1：注射液性能考察
本发明涉及的注射液需要在凉暗处保存，因此在整个效期内的贮藏、运输过程中会遇到接近10℃甚至低于10℃温度的环境。特别是本发明涉及的注射液有一重要指标即透光率，其与药液的澄明度有关，因此考察注射液经历低温条件的性能是有必要的。
实施例1至实施例5以及补充试验1至补充试验3制得的全部注射液，它们在进行上述高低温循环之前，透光率均在99.6～99.8％范围内，表明这些注射液制得后均具有优良的透光率性能。
使本文制得的注射液置于4～6℃温度下放置7天，再置25～28℃温度下放置7天，完成一个循环；使注射液经历三个此高低温循环即总计经42天处理后，考察注射液的透光率。在经历上述高低温循环之后，不同注射液呈现显著不同的透光率变化，结果如下：实施例1至实施例5五个注射液透光率均维持在99.3～99.5％范围内，补充试验1制得的5种注射液透光率均降至93.1～94.6％范围内且已经低于标准规定大于97％的规定，补充试验2制得的6种注射液透光率均降至92.4～94.1％范围内且已经低于标准规定大于97％的规定，补充试验3制得的489#a注射液透光率维持在98.2％但489#b注射液透光率已降至92.6％且已经低于标准规定大于97％的规定。
使实施例1至实施例5以及补充试验1至补充试验3制得的全部注射液置于15～18℃温度下放置12月，测定注射液的透光率，结果显示这些注射液透光率均在98.8～99.5％范围内，均符合标准规定。
使实施例1至实施例5以及补充试验1至补充试验3制得的全部注射液置于40C温度下放置6月以进行加速试验，6月时测定注射液的透光率，结果显示这些注射液透光率均在97.2～98.7％范围内，均符合标准规定。
上述结果表明，各种注射液，不论其溶氧值是否降至3mg/L以下，在室温及高温加速试验条件下注射液透光率均能满足标准要求，但是在经历低温贮藏时溶氧值低于3mg/L的注射液透光率基本不会变化，但是对于溶氧值大于3mg/L特别是大于4mg/L特别是大于4.5mg/L的注射液，它们在经历低温贮藏时透光率会变得不合格。上述这些在经历高低温循环后透光率变得不合格的注射液，使这些注射液再在25～30℃温度下放置7天后，透光变仍然不合格且基本不会变化，即这些注射液经历高低温循环且透光率变得不合格后，透光率不会恢复到合格状态，是个不可逆的现象，这对于需要静脉注射的药液是不可接受的。
试验例2：注射液性能考察
使实施例1至实施例5以及补充试验1至补充试验3制得的全部注射液置于40C温度下放置6月以进行加速试验，分别测定0月时和6月时注射液牛磺酸的含量，以6月时含量除以0月时含量再乘以100％所得百分数，记为该注射液中牛磺酸残余百分数。结果：实施例1至实施例5全部5批注射液的牛磺酸残余百分数均在98.2～99.6％范围内；补充试验1制得的5种注射液的牛磺酸残余百分数均在91.5～93.1％范围内；补充试验2制得的6种注射液以及补充试验3489#b注射液的牛磺酸残余百分数均在92.2～93.4％范围内。这些结果表明，本发明方法制得的注射液中牛磺权呈现明显更优的化学稳定性，而其它注射液中牛磺酸残余百分数降至接近不可接受的90％下限。
试验例3：小儿复方氨基酸注射液19AA-I的质量标准及检测
小儿复方氨基酸注射液19AA-I可参照国家药品标准WS1-(X-507)-2003Z所载方法进行质量控制。该标准的一些主要检测指标是照如下方式进行检测的：
性状：小儿复方氨基酸注射液19AA-I为无色或几乎无色的澄明液体。
pH值：取小儿复方氨基酸注射液19AA-I，依法测定(中国药典2015年版四部通则0631)，应为5.5～7.0。
透光率：取小儿复方氨基酸注射液19AA-I，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)在430nm的波长处测定透光率，不得低于97.0％。
含量测定：
牛磺酸含量测定照2015年版中国药典二部79页所载牛磺酸滴眼液高效液相色谱法测定含量的方法测定。
氨基酸：取小儿复方氨基酸注射液19AA-I适量，用适宜的氨基酸酸分析仪或高效液相色谱仪进行分离测定；另取相应的氨基酸对照品，制成相应浓度的对照品溶液，同法测定；按外标法以峰面积计算各种氨基酸的含量；如不能同时测定色氨酸和酪氨酸含量时，按以下方法测定；
色氨酸和酪氨酸：
对照品溶液的制备：精密称取105℃干燥3小时的色氨酸和酪氨酸对照品适量，分别加0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释成每1ml中约含色氨酸12μg和酪氨酸14μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液(1)与对照品溶液(2)；
供试品溶液的制备：精密量取本品2ml，置200ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀；
色氨酸：取对照品溶液(2)，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)，以280nm为测定波长(λ2)，在303nm波长附近(每间隔0.2nm)选择等吸收点波长及参比波长(λ1)。要求ΔA＝Aλ2-Aλ1＝0，再在λ2和λ1波长处分别测定对照品溶液(1)与供试品溶液的吸收度，求出各自的吸收度差值(ΔA)，按下式计算色氨酸含量：
Figure BDA0001273917080000251
酪氨酸：取对照品溶液(1)，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)，以244nm为测定波长(λ2)，在296nm波长附近(每间隔0.2nm)选择等吸收点波长及参比波长(λ1)。要求ΔA＝Aλ2-Aλ1＝0，再在λ2和λ1波长处分别测定对照品溶液(2)与供试品溶液的吸收度，求出各自的吸收度差值(ΔA)，按下式计算酪氨酸含量：
Figure BDA0001273917080000252
以测定，实施例1-5所得全部注射液各项指标均符合WS1-(X-507)-2003Z标准规定。
另外，使实施例1-5所得全部注射液置室温下放置24月后，再照WS1-(X-507)-2003Z标准测定，结果显示它们的各项仍然维持在标准规定的范围内，表明本发明制得的注射液具有优良的稳定性。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (12)

1.制备小儿复方氨基酸注射液药物组合物的方法，该小儿复方氨基酸注射液药物组合物每1000ml中包含：异亮氨酸3.9～5.9g，亮氨酸6.7～10.1g，醋酸赖氨酸3.9～5.9g，甲硫氨酸1.6～2.4g，苯丙氨酸2.3～3.5g，苏氨酸2.0～3.0g，色氨酸0.95～1.45g，缬氨酸3.8～5.6g，半胱氨酸0.16～0.24g，组氨酸2.3～3.5g，酪氨酸1.1～1.7g，丙氨酸2.6～3.8g，精氨酸5.8～8.8g，脯氨酸3.3～4.9g，丝氨酸1.8～2.8g，门冬氨酸1.5～2.3g，谷氨酸2.4～3.6g，甘氨酸1.8～2.6g，牛磺酸0.12～0.18g，注射用水适量至1000ml；该药物组合物的溶氧值在1.0～2.5mg/L范围内；该方法包括如下步骤：
(1)按处方量称取各固体物料，备用；向85～85℃的注射用水中预先充氮气使其中的溶氧值低于6mg/L，保温备后续步骤使用；
(2)在预先用氮气充分置换空间空气的配液罐中加入处方量5～10％的注射用水，加入处方量的苯丙氨酸、酪氨酸、和牛磺酸三者，在氮气气氛保护下搅拌使药物溶解，再按药液体积计加入0.1～0.2w/v％的针用活性炭并搅拌吸附15～60分钟，药液过滤脱炭至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.0～2.0mg/L范围内，药液在50～55℃下保温并在氮气气氛保护下备用；
(3)在预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中加入处方量50～60％的注射用水，加入处方量的其余固体物料，在氮气气氛保护下搅拌使药物溶解，再按药液体积计加入0.1～0.2w/v％的针用活性炭并搅拌吸附15～60分钟，药液过滤脱炭至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.5～3.0mg/L范围内，药液在50～55℃下保温并在氮气气氛保护下备用；
(4)在氮气气氛保护下使步骤(2)所得药液加至步骤(3)药液罐中，搅拌均匀，补加注射用水至处方全量，用酸碱调节剂调节药液的pH值在5.8～6.3范围内，接着向所得药液中充氮气直至药液的溶氧值在1.0～2.5mg/L范围内，使药液过滤至预先用氮气充分置换空间空气的另一配液罐中，使药液降温至40～45℃并在氮气气氛保护下备用；
(5)药液灌装管路用氮气充分置换空间空气，在氮气气氛保护下，向预先用氮气充分置换空间空气的玻璃瓶中灌装步骤(4)所得药液，药瓶中的空间用氮气充分置换以使其中残氧浓度低于3％，封口，121℃热压灭菌10～15分钟，即得；
其中，步骤(2)和步骤(3)的过滤是经30μm钛滤棒粗滤。
2.根据权利要求1的方法，所述小儿复方氨基酸注射液药物组合物每1000ml中包含：异亮氨酸4.4～5.4g，亮氨酸7.5～9.5g，醋酸赖氨酸4.4～5.4g，甲硫氨酸1.8～2.2g，苯丙氨酸2.6～3.2g，苏氨酸2.2～2.8g，色氨酸1.1～1.3g，缬氨酸4.2～5.2g，半胱氨酸0.18～0.22g，组氨酸2.6～3.2g，酪氨酸1.2～1.6g，丙氨酸2.9～3.5g，精氨酸6.6～8.0g，脯氨酸3.7～4.5g，丝氨酸2.1～2.5g，门冬氨酸1.7～2.1g，谷氨酸2.7～3.3g，甘氨酸2.0～2.4g，牛磺酸0.13～0.17g，注射用水适量至1000ml。
3.根据权利要求1的方法，所述小儿复方氨基酸注射液药物组合物每1000ml中包含：异亮氨酸4.9g，亮氨酸8.4g，醋酸赖氨酸4.9g，甲硫氨酸2.0g，苯丙氨酸2.9g，苏氨酸2.5g，色氨酸1.2g，缬氨酸4.7g，半胱氨酸0.2g，组氨酸2.9g，酪氨酸1.4g，丙氨酸3.2g，精氨酸7.3g，脯氨酸4.1g，丝氨酸2.3g，门冬氨酸1.9g，谷氨酸3.0g，甘氨酸2.2g，牛磺酸0.15g，注射用水适量至1000ml。
4.根据权利要求1的方法，所述小儿复方氨基酸注射液药物组合物中还包含抗氧剂，其选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠。
5.根据权利要求4的方法，所述抗氧剂是亚硫酸氢钠；所述小儿复方氨基酸注射液药物组合物每1000ml中亚硫酸氢钠的量为0.4～0.6g。
6.根据权利要求1的方法，所述小儿复方氨基酸注射液药物组合物中还包含酸碱调节剂，其选自：盐酸、硫酸、乙酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠；该酸碱调节剂用量是，使得该注射液药物组合物的pH值在5.5～7.0范围内。
7.根据权利要求6的方法，所述酸碱调节剂是乙酸。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤(4)的过滤是经0.22μm微孔滤膜精滤，必要时反复精滤2～4次。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，所述小儿复方氨基酸注射液药物组合物中的总氨基酸量为50～70mg/mL。
10.根据权利要求1-8任一项的方法，所述小儿复方氨基酸注射液药物组合物中的总氮量8～11g/L。
11.根据权利要求1-8任一项的方法，所述小儿复方氨基酸注射液药物组合物中的电解质浓度以mmol/L计：Na+为4.5～5.5，CH3COO-为50～60，Cl-<3。
12.根据权利要求1-8任一项的方法，所述小儿复方氨基酸注射液药物组合物的pH值：5.5～7.0；渗透压：450～600mOsm/L。
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