CN106854228B - 一种吡美莫司的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种适合工业化应用的从子囊霉素制备吡美莫司的方法。本发明提供的方法收率显著提高，可通过结晶方法纯化所获得的吡美莫司，而不需要通过柱色谱纯化。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种吡美莫司的制备方法。
背景技术
吡美莫司是一种抗炎化合物，由特定链霉菌属菌株产生的大环内酯类天然产物子囊霉素经过结构修饰获得。吡美莫司在美国以商标名ELIDEL®出售，被批准用于特应性皮炎的治疗。吡美莫司的系统命名为（1R,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R）-12-[(1E)-2-{(1R,3,R,4S)-4-氯-3-甲氧基环己基}-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1,14，二羟基-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二氧杂-4-氮杂-三环[22.3.1.04,9]二十八碳-18-烯-2,3,10,16-四酮。吡美莫司为子囊霉素的32-位表氯代衍生物。其经验式为C43H68ClNO11，其分子量为810.47，其结构式如下：
欧洲专利EP0427680B1首次公开吡美莫司，并公开了合成无色泡沫状树脂形式的吡美莫司的方法。所公开的方法包括以下四个反应步骤：
（a）用叔丁基二甲基甲硅烷基醚保护子囊霉素C-24位和C-32位的两个羟基；
（b）对甲硅烷基保护的C-32位羟基进行脱保护，C-24位的羟基仍然保持受保护状态；
（c）对C-32位游离羟基进行氯取代，伴随构型转变；和
（d）对甲硅烷基保护的C-24位羟基进行脱保护。
EP0427680B1并没有公开每个步骤的产率，但公开了每个步骤后用色谱法纯化该步骤的产物。因此，从反应步骤的数目和所需色谱法纯化的次数可预计在EP0427680B1中公开的方法的总收率较低。
EP1802635B1公开了从子囊霉素通过一步法制备吡美莫司的方法，所述方法包括将子囊霉素与合适的氯离子源在有机溶剂，优选在碱存在条件下反应制备获得。从说明书实施例1~3可知，粗品经硅胶色谱纯化得到吡美莫司，收率分别为51.4%，45%，和48.1%。实施例4进一步公开了将实施例1~3获得吡美莫司通过乙醇/水结晶纯化获取吡美莫司，收率为87%，纯度为98%。由此可见，该方法制备纯度为98%的吡美莫司的总收率不高于45%。
EP1817317B1公开了两步法制备吡美莫司的方法，包括将子囊霉素溶于有机溶剂中，将子囊霉素的有机溶剂与碱混合，得到混合物，将混合物与活化剂混合物，得到活化的子囊霉素衍生物，再将活化的子囊霉素衍生物与氯离子源结合，得到吡美莫司，然后回收所得的吡美莫司。在EP1817317B1实施例1和2中提到用氯化锂和苄基三乙基氯化铵作为氯离子源。在实施例1中，将获得的吡美莫司用快速色谱柱纯化，得到吡美莫司，收率为82.6%，但没有给出纯度数据。实施例3公开了将实施例2得到的吡美莫司通过色谱柱纯化，得到纯化的吡美莫司，收率51%，纯度95.75%（HPLC峰面积法）。
EP1817317B1中公开的内容均是使用单一氯离子源，发明人发现，按照EP1817317B1公开的方法使用单一氯源，无法使活化的子囊霉素完全转化为吡美莫司，剩余的活化子囊霉素在后处理过程会重新变回子囊霉素，造成收率下降，另外，子囊霉素的存在会加大后处理纯化的难度和成本，后续的结晶纯化工艺很难除去子囊霉素。所得粗品中既含有未反应的原料，又含有其他的引入的试剂，HPLC纯度也非常低的。EP2432791B1公开了四步法和五步法制备吡美莫司的方法，包括，采用加拿大脂肪酶对子囊霉素进行酶催化酰化和酶催化醇解反应。四步反应后总收率约30%，五步反应后总收率约13%。并且两种方法均涉及采用柱色谱纯化。
因此，仍然需要一种简单的，适合工业化生产的，并且反应步骤少，收率高的制备高纯度的吡美莫司的方法。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种制备吡美莫司的方法，包括：a）将子囊霉素溶于有机溶剂中；b）将子囊霉素C-32位用有机碱或无机碱和活化剂活化，得到活化的子囊霉素衍生物；c）将活化的子囊霉素衍生物与两种氯离子源A和B反应得到吡美莫司；并且，d）回收所得到的吡美莫司；其特征在于，所述的氯离子源A选：氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化铝、氯化亚铁、三氯化铁、氯化铵或其混合物；并且，所述氯离子源B选自：季磷鎓氯化物，季铵氯化物，如叔丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵和有机碱的盐酸盐，所述有机碱选自：三乙胺、二异丙基乙基胺（DIPEA）、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺、吡啶和取代的吡啶衍生物，如2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲吡啶和4-二甲基氨基吡啶及其混合物。
发明人意外的发现，在活化的子囊霉素衍生物与氯离子源反应过程中，与使用单一氯离子源相比，两种氯离子源（即本发明所述的氯离子源A和氯离子源B）结合使用能显著增加反应收率，当氯离子源总量与子囊霉素摩尔比为4~20:1，优选10~20:1，更优选15:1时，并且用氯离子源A和B替代单一的氯离子源（A或B）时，吡美莫司收率显著增加。吡美莫司收率增加，制备得到的吡美莫司粗品纯度更高，从而使得吡美莫司粗品的纯化方法更简单，例如不需要通过色谱柱纯化，或者减少纯化步骤。
在本发明的一个优选实施方式中，所述用于溶解子囊霉素的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、乙腈及其混合物；优选，二氯甲烷、乙腈甲苯或其混合物。
进一步，优选，所述用于溶解子囊霉素的有机溶剂是无水的。或者，所得到的子囊霉素溶液可以经过无水处理，例如通过分子筛除水。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述子囊霉素与活化剂反应制备活化的子囊霉素衍生物的温度低于0℃，优选低于-20℃，更优选-35℃~-30℃。本发明提供的制备吡美莫司的方法具有显著的优势，特别是在提高产物纯度的同时具有更高的收率。
本发明所述方法中，步骤b）所使用的有机碱或无机碱可以分批或一次性缓慢滴加。
在本发明的一个优选实施方式中，步骤b）所用的碱为有机碱，所述有机碱选自：三乙胺、二异丙基乙基胺（DIPEA），N-甲基吗啉，N,N-二甲基苯胺、吡啶、及取代的吡啶衍生物，如2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三硝基甲苯和4-二甲基氨基吡啶，优选二异丙基乙基胺（DIPEA）、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三硝基甲苯及其混合物。
本发明所述方法中，步骤b）所使用的有机碱或无机碱可以在活化剂加入之前加入到反应器中，或者与活化剂一起加入到反应器中；优选，所述有机碱或无机碱在活化剂加入之前加入到反应器中。
本发明所述方法中步骤b）所用的有机碱或无机碱可以单独加入或先溶于溶剂中，以溶液的形式加入，所述溶剂优选，二氯甲烷、氯仿、乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷及其混合物。
优选，本发明所述方法中步骤b）所用的有机碱或无机碱用量相当于与子囊霉素的1~6摩尔当量，优选相当于子囊霉素的3~4摩尔当量。
在本发明的另一个优选实施方式中，逐滴、分批或一次性加入碱之后或同时，将反应混合物与活化剂混合。优选地，反应溶液的搅拌温度低于0℃，优选低于-20℃，更优选-35℃~-30℃。优选地，要监控反应进程，例如使用薄层色谱法（TLC）直至反应完成或接近完成。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述活化的子囊霉素衍生物是磺酸酯类，选自：甲苯磺酸酯、甲磺酸酯及三氟甲磺酸酯，优选三氟甲磺酸酯。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述活化剂选自：氟磺酸酐、氟磺酰氯、三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、甲磺酸酐、甲磺酰氯、苯基甲磺酸酐、苯基甲磺酰氯、对-甲苯磺酸酐、对-甲苯磺酰氯、苯磺酸酐和苯磺酰氯，优选所述活化剂为三氟甲磺酸酐。
所述活化剂可以单独或在溶液中加入，其中所述溶剂选自与碱形成的溶液所用的溶剂相同，如上所述。
将子囊霉素完全或接近完全转化成相应的活化的子囊霉素衍生物的时间可有所不同，这取决于反应条件，如温度、溶剂、碱和所用活化剂。本领域普通技术人员应知道如何监控反应，如根据所选择的条件在适当的时间间隔通过TLC监控。
一旦得到活化的子囊霉素衍生物，即将反应混合物与两种氯离子源A和B混合。两种氯离子源A和B可以同时或按顺序，单独或以溶液形式加入到反应混合物中。可选择的用于溶解氯离子源的溶剂包括上文所述的用于溶解有机碱或无机碱及活化剂的溶剂。
在加入氯离子源A和B的过程，反应混合物温度控制在低于20℃，优选不高于10℃，更优选-5℃。
所述氯离子源A选自：氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化铝、氯化亚铁、三氯化铁、氯化铵或其混合物；并且，所述氯离子源B选自以下的组：季磷鎓氯化物，季铵氯化物，如叔丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵和有机碱的盐酸盐，所述有机碱选自：三乙胺、二异丙基乙基胺（DIPEA）、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺、吡啶和取代的吡啶衍生物，如2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲吡啶和4-二甲基氨基吡啶及其混合物。
在本发明的一个优选实施方式中，所述氯离子源A选自氯化锂，所述氯离子源B选自苄基三乙基氯化铵。
在本发明的另一个实施方式中，氯离子源A与氯离子源B的摩尔比为约5:1~1:5，优选2:1~1:2，更优选1.8:1。在此条件下，有利于提高吡美莫司纯度的同时提高产率。
优选的，氯离子源A与氯离子源B的总量与对应的子囊霉素的摩尔比高于1，更优选高于4，甚至更优选高于20。
加入氯离子源A和B之后，将反应混合物在20℃~35℃搅拌，优选在20℃~30℃搅拌。同样，监控反应进行以确定反应完全，如用TLC。
中间体活化的子囊霉素衍生物的消失时间可有所不同，这取决于所用的精确条件。本领域普通技术人员应该知道如何监控反应，如根据所选择的条件在适当的时间间隔通过TLC监控。
本发明所述的吡美莫司的回收步骤包括：向反应混合物中加入水，得到两相系统；分离两相，并浓缩有机相，得到第一残留物。第一残留物优选是无定型固体。吡美莫司的回收步骤可进一步包括将第一残留物与水不溶性有机溶剂混合，并用酸性溶液和水洗涤所得混合物；回收有机相，然后浓缩，得到第二残留物。
非限制性，加入到第一残留物中的水不溶性有机溶剂为二异丙基醚、乙醚、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；碳氢脂肪族溶剂，如甲基环己烷、环己烷、庚烷或己烷；碳氢芳香族溶剂，如甲苯、苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或其两种或多种的混合物。优选，所述水不溶性有机溶剂为二氯甲烷、庚烷或其混合物。
在一优选实施方式中，可通过重结晶方法纯化吡美莫司。所得到的纯化的吡美莫司优选为晶体形式，更优选所得纯化的吡美莫司为WO9901458A1中所描述的晶型A或晶型B。
非限制性的，合适的重结晶溶剂为醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；醚类，如四氢呋喃、二氧六环、异丙基醚、乙醚、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或甲基叔丁基醚；酮类，如甲基乙基酮、甲基异丁基酮或丙酮；卤代试剂，如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；极性非质子溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡啶酮或二甲基亚砜；碳氢脂肪族溶剂，如甲基环己烷、环己烷、庚烷或己烷；碳氢芳香族溶剂，如甲苯、苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或水或其中两个或多个溶剂的混合物。特别优选所述溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂、碳氢脂肪族溶剂和水或其混合物。更优选所述溶剂为醇类与碳氢脂肪族溶剂的混合物。
可选择的，吡美莫司粗品可通过色谱柱纯化。
优选的，所述纯化的吡美莫司用HPLC峰面积法测定的纯度高于97%，优选所述纯化的吡美莫司用HPLC峰面积法测定的纯度高于98%，更优选，所述纯化的吡美莫司用HPLC峰面积法测定的纯度高于99%。
术语“约”用在数字前，是指数字±10%误差范围内的任意数值，优选数字±5%范围内的任意数值，更优选数字±2%误差范围内的任意数值，进一步优选，数字±1%误差范围内的任意数值。例如“约10”可被解释为9~11，优选9.5~10.5，更优选9.8~10.2，进一步优选9.9~10.1。
术语“无水的”是指有机溶剂含水量不高于1%（w/w），优选不高于0.5%（w/w），更优选不高于0.1%（w/w）。
术语“结晶的”是指通过本发明所述方法制备的吡美莫司至少有20%（w/w）是晶体形式的，优选通过本发明所述方法制备的吡美莫司50%（w/w）以上是晶体形式的，更优选通过本发明所述方法制备的吡美莫司70%（w/w）以上是晶体形式的；进一步优选，通过本发明所述方法制备的吡美莫司90%（w/w）以上是晶体形式的。
本发明使用混和氯离子源的优势在于：可以使活化的子囊霉素完全转化为吡美莫司，转化率＞99%。从而大大提高了反应收率，同时转化率和收率的提高，大大简化了后处理纯化方法，可通过结晶纯化工艺即可获得较高纯度的吡美莫司。
附图说明
图1显示实施例1方法制备的吡美莫司纯度，其中吡美莫司的保留时间：37.700min，峰面积%：59.567%，其互变异构体的保留时间为35.663min峰面积%：1.12%，即主成分峰面积%：60.687%。
图2显示实施例2方法制备的吡美莫司纯度，其中吡美莫司的保留时间：37.31min，峰面积%：63.386%，其互变异构体的保留时间：35.564min，峰面积%：1.005%，即主成分峰面积%：64.39%。
图3显示实施例3方法制备的吡美莫司纯度，其中吡美莫司的保留时间：37.269min，峰面积%：78.502%，其互变异构体的保留时间：35.566min，峰面积%：1.197%，即主成分峰面积%：79.699%。
图4显示实施例5方法制备的吡美莫司的纯度，其中吡美莫司的保留时间：35.543min，峰面积%：96.787%，其互变异构体的保留时间：33.576min，峰面积%：2.231%，即主成分峰面积%：99.018%。
图5显示实施例7方法制备的吡美莫司纯度，其中吡美莫司的保留时间：35.588min，峰面积%：97.150%，其互变异构体的保留时间：33.590min，峰面积%：1.863%，即主成分峰面积%：99.013%。
图6显示实施例9方法制备的吡美莫司粗品的纯度，其中吡美莫司的保留时间：35.505min，峰面积%：97.043%，其互变异构体的保留时间：33.571min，峰面积%：2.383%，即主成分峰面积%：99.426%。
具体实施例
以下具体实施例进一步阐释了本发明内容，但是，应当理解其并不以任何方式用于限定本发明的保护范围。
吡美莫司粗品的HPLC纯度检测方法：
色谱分离法采用Poroshell 120 EC-18, 2.7 mm (4.6 x 150 mm)柱，温度为60℃；
流动相A：0.1%（V/V）磷酸水溶液；
流动相B：甲醇；
梯度洗脱条件：起始0-10min，等度的35%流动相A洗脱。10-30min，线性洗脱至25%的流动相A。30-60min，等度的25%流动相A洗脱。60-63min，线性洗脱至35%的流动相A。63-70min，等度的35%流动相A洗脱。
检测器：210 nm UV检测器。流速：1.0ml/min；
样品准备：约40mg样品溶解于10.0ml稀释剂（乙腈）中，进样量为10µl。
本发明所用子囊霉素购买于重庆乾泰生物医药有限公司，纯度不低于98%。
实施例1：基于EP1817317B1中实施例1的对比实施例（仅使用氯离子源A）
将3.0g（3.79mmol）子囊霉素溶液25ml无水二氯甲烷中，使用干燥氮气流缓慢通入该溶液，将其冷至-15℃。然后将24ml 5%重量的三氟甲磺酸酐的无水二氯甲烷溶液和1.8g2,6-二甲基吡啶一起加入到上述溶液中。加入完毕后，将28g 10%重量的氯化锂（66.05mmol，相当于17.4 摩尔当量的子囊霉素）的二氯甲烷溶液加入到上述反应混合物中。将反应混合物升温至约21℃，并在此温度下搅拌4天。将反应混合物用200ml乙酸乙酯和25ml水的混合物稀释，萃取有机层，然后蒸除溶剂，得到吡美莫司粗品3.4g，收率（110.8%），HPLC纯度（59.57%），HPLC谱图如图1。
实施例2：基于EP1817317B1中实施例2的对比实施例（仅使用氯离子源B）
将2.9g（3.66mmol）子囊霉素溶液20ml甲苯中。将该溶液在40℃浓缩至干。在氮气保护下，将所得残留物溶于23ml无水甲苯中，然后加入28ml无水乙腈。将所得溶液冷却至-15℃，并将1.13g二异丙基乙基胺加入到反应混合物中。将事先冷却至-15℃的1.39g三氟甲磺酸酐的无水甲苯溶液32ml加入到上述反应混合物中。加入完毕之后，将反应温度升高至0℃，然后加入30g 12.5%重量的苄基三乙基氯化铵（16.46mmol，相当于4.5摩尔当量的子囊霉素）的无水乙腈溶液。然后将反应温度升高至约25℃，在24~25℃搅拌45min，然后加入20ml水。充分搅拌后，再加入20ml水，萃取有机层，并蒸除溶剂，得到粗品吡美莫司6.6g，收率（222%），HPLC纯度（63.39%），如图2所示，粗品中含有大量苄基三乙基氯化铵及未反应的子囊霉素。
实施例3： 按照本发明方法制备吡美莫司
2.9g(3.66mmol)子囊霉素溶于20ml甲苯中，将该溶液在40℃浓缩至干。在氮气保护下，将所得残留物溶于23ml无水甲苯中，然后加入28ml无水乙腈。将所得溶液冷却至-15℃，并将1.13g二异丙基乙基胺加入到反应混合物中。将事先冷却至-15℃的1.39g三氟甲磺酸酐的无水甲苯溶液32ml加入到上述反应混合物中。加入完毕之后，将反应温度升高至0℃，然后加入1.90g （8.34mmol）苄基三乙基氯化铵和0.34g（8.02mmol）LiCl（氯离子总量为16.36mmol，相当于4.5摩尔当量的子囊霉素）的无水乙腈溶液。然后将反应温度升高至约25℃，在24~25℃搅拌45min，然后加入20ml水。充分搅拌后，再加入20ml水，萃取有机层，并蒸除溶剂，得到粗品吡美莫司3.3g，收率（112%），HPLC纯度：78.50%，见图3。
实施例4：按照本发明方法制备吡美莫司
于15℃~20℃ 条件下，将100g（0.126mol）子囊霉素溶于600ml二氯甲烷中，向反应液中加入17.9g分子筛，并于20℃-25℃搅拌2小时，然后过滤，固体用75ml二氯甲烷洗涤，收集滤液，并冷却至-35℃至-30℃，并依次加入46.9g 2,6-二甲基吡啶和39.3g三氟甲磺酸酐。将反应混合物于-35℃至-30℃搅拌约30min。然后将52.2g（1.23mol）氯化锂和287.9g（1.26mol）苄基三乙基氯化铵加入到反应液中，加入过程中将反应温度控制在-10℃。然后将反应混合物加热至-5℃~0℃，并在此温度条件下搅拌2小时。然后将反应混合物加热至15℃-20℃，并且在此温度下搅拌30分钟。然后冷却至0℃，向得到的混合物中加入400ml水，并在0℃~5℃下搅拌30分钟。萃取有机层，并浓缩至干燥。然后向所得残留物中加入200ml二氯甲烷和400ml正庚烷，并于20℃~25℃搅拌1小时。将得到的混悬液过滤，固体用200ml二氯甲烷和400ml庚烷的混合物液洗涤。收集滤液，用300ml 0.5M HCl洗涤三次，在用300ml水洗涤三次，收集有机相，浓缩至干，得到吡美莫司粗品120g，收率:117%，HPLC纯度：82.6%。
实施例5：吡美莫司的纯化
向实施例4制备的吡美莫司粗品中加入390ml异丙醇，然后加热至30~35℃，直到完全溶解。于至25℃~30℃下逐滴加入200ml水，并于此温度下搅拌约2小时。然后将反应液冷却至0-5℃，并在此温度条件下搅拌4小时。然后过滤，固体用120ml异丙醇和80ml水的混合液洗涤，然后再用140ml庚烷洗涤。将所得固体于35℃±5℃真空干燥，得到吡美莫司84.8g（以子囊霉素为起始原料，总收率82.9%），纯度：96.79%（HPLC峰面积法），如图4所示。
实施例6：按照本发明方法制备吡美莫司
29g(36.6mmol)子囊霉素溶于250ml无水二氯甲烷中，并于20℃-25℃搅拌2小时。将所得溶液冷却至0℃，并将1.13g二异丙基乙基胺加入到反应混合物中。将事先冷却至0℃的13.9g三氟甲磺酸酐的无水二氯甲烷溶液320ml加入到上述反应混合物中。加入完毕之后，将反应温度控制在0℃，然后加入111.2g （488mmol）苄基三乙基氯化铵和10.3g（244mmol）LiCl（氯离子总量为732mmol，相当于20摩尔当量的子囊霉素）的无水二氯甲烷溶液。然后将反应温度升高至约20℃，在20~21℃搅拌45min，然后加入200ml水。充分搅拌后，再加入200ml水，萃取有机层，并蒸除溶剂，得到粗品吡美莫司135g，纯度约79%。
向实施例6制备的吡美莫司粗品中加入750ml乙醇，然后加热至30~35℃，直到完全溶解。于至25℃~30℃下逐滴加入250ml水，并于此温度下搅拌约2小时。然后将反应液冷却至0-5℃，并在此温度条件下搅拌4小时。然后过滤，固体用90ml乙醇和30ml水的混合液洗涤，然后再用100ml庚烷洗涤。将所得固体于35℃±5℃真空干燥，得到吡美莫司24.3g（以子囊霉素为起始原料，总收率82.3%），纯度：99.62%（HPLC峰面积法）。
实施例7：按照本发明方法制备吡美莫司
3.0kg子囊霉素溶于18L无水二氯甲烷中。将所得溶液冷却至-20℃，并向反应液中加入1.625Kg的2,6-二甲基吡啶溶液，滴加过程控制反应液温度不超过-20℃。再向反应液中滴加1.39Kg的三氟甲磺酸酐溶液，滴加过程控制反应液温度不超过-20℃。滴加完毕，保温-20℃（±2℃）搅拌1小时。TLC监控反应至原料反应完全。
反应液升温至5℃（±2℃），依次加入4.315Kg的三乙基苄基氯化铵和1.445Kg的无水氯化锂，然后升温至28℃（±2℃），保温反应2小时。TLC监控至反应完毕。然后加入20L水。充分搅拌后，再加入20L水，萃取有机层，并蒸除溶剂，得到粗品吡美莫司3000g，收率（98%），HPLC纯度（82.1%）。
将上述制备的吡美莫司粗品中加入12L乙醇，然后加热至30~35℃，直到完全溶解。于至25℃~30℃下逐滴加入4L水，并于此温度下搅拌约2小时。然后将反应液冷却至0-5℃，并在此温度条件下搅拌4小时。然后过滤，固体用1.5L乙醇和0.5L水的混合液洗涤，然后再用1.5L庚烷洗涤。将所得固体于35℃±5℃真空干燥，得到吡美莫司2610g（以子囊霉素为起始原料，总收率：87%），HPLC：97.15%（HPLC峰面积法），如图5所示。
实施例8：按照本发明方法制备吡美莫司
3.0kg子囊霉素溶于18L无水二氯甲烷中。将所得溶液冷却至-20℃，并向反应液中加入1.625Kg的2,6-二甲基吡啶溶液，滴加过程控制反应液温度不超过-20℃。再向反应液中滴加1.39Kg的三氟甲磺酸酐溶液，滴加过程控制反应液温度不超过-20℃。滴加完毕，保温-20℃（±2℃）搅拌1小时。TLC监控反应至原料反应完全。
反应液升温至5℃（±2℃），依次加入4.315Kg的三乙基苄基氯化铵和1.445Kg的无水氯化锂，然后升温至28℃（±2℃），保温反应2小时。TLC监控至反应完毕。然后加入20L水。充分搅拌后，再加入20L水，萃取有机层，并蒸除溶剂，得到吡美莫司粗品。
将上述制备的吡美莫司粗品中加入16L异丙醇，然后加热至30~35℃，直到完全溶解。于至25℃~30℃下逐滴加入1.5L水，并于此温度下搅拌约2小时。然后将反应液冷却至0-5℃，并在此温度条件下搅拌4小时。然后过滤，固体用1.5L异丙醇和0.5L水的混合液洗涤，然后再用1.5L庚烷洗涤。将所得固体于35℃±5℃真空干燥，得到吡美莫司（以子囊霉素为起始原料，总收率89.1%），HPLC：99.89%（HPLC峰面积法）。
实施例9：按照本发明方法制备吡美莫司
3.0kg（3.79mol）子囊霉素溶于18L无水四氢呋喃中。将所得溶液冷却至-20℃，并向反应液中加入2.76Kg（22.74mol）的N,N-二甲基苯胺，滴加过程控制反应液温度不超过-20℃。再向反应液中滴加0.65Kg的甲磺酰氯，滴加过程控制反应液温度不超过-20℃。滴加完毕，保温-20℃（±2℃）搅拌1小时。TLC监控反应至原料反应完全。
反应液升温至18℃（±2℃），依次加入8.78Kg(31.6mol)的四丁基氯化铵和0.6Kg（6.3mol）的无水氯化镁，然后升温至25℃（±2℃），保温反应2小时。TLC监控至反应完毕。然后加入20L水。充分搅拌后，再加入20L水，萃取有机层，并蒸除溶剂，得到粗品吡美莫司2800g，收率（91.2%），纯度（99.87%）。
将上述制备的吡美莫司粗品中加入16.8L异丙醇，然后加热至30~35℃，直到完全溶解。于至25℃~30℃下逐滴加入5.6L水，并于此温度下搅拌约2小时。然后将反应液冷却至0-5℃，并在此温度条件下搅拌4小时。然后过滤，固体用1.5L异丙醇和0.5L水的混合液洗涤，然后再用15L庚烷洗涤。将所得固体于35℃±5℃真空干燥，得到吡美莫司2530g（以子囊霉素为起始原料，总收率82.4%），纯度：97.04%（HPLC峰面积法）如图6所示。
Claims (16)
1.一种制备吡美莫司的方法，所述方法包括:
a）将子囊霉素溶于有机溶剂中；
b）将子囊霉素C-32位用有机碱或无机碱和活化剂活化，得到活化的子囊霉素衍生物；
c）将活化的子囊霉素衍生物与两种氯离子源A和B反应得到吡美莫司；
d）回收所得到的吡美莫司；
其特征在于，所述的氯离子源 A 选自：氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化铝、氯化亚铁、三氯化铁、氯化铵或其混合物；并且，所述氯离子源B 选自：季磷鎓氯化物，季铵氯化物和有机碱的盐酸盐，所述有机碱选自：三乙胺、二异丙基乙基胺（DIPEA）、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺、吡啶和取代的吡啶衍生物及其混合物；所述活化的子囊霉素衍生物是磺酸酯类；氯离子源 A 与氯离子源 B 的摩尔比为 5:1~1:5；加入两种氯离子源时控制反应混合物温度低于 20℃；两种氯离子源总量与子囊霉素的摩尔比为4~20:1。
2.根据权利要求 1 所述方法，其特征在于，所述季铵氯化物为四丁基氯化铵或苄基三乙基氯化铵；所述取代的吡啶衍生物为 2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲吡啶或 4-二甲基氨基吡啶。
3.根据权利要求 1 所述方法，其特征在于，所述有机溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、乙腈及其混合物。
4.根据权利要求 3 所述方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯或其混合物。
5.根据权利要求 1~3 任一项所述方法，其特征在于，所述子囊霉素与活化剂反应制备活化的子囊霉素衍生物的温度低于 0℃。
6.根据权利要求 5 所述方法，其特征在于，所述子囊霉素与活化剂反应制备活化的子囊霉素衍生物的温度低于-20℃。
7.根据权利要求 6 所述方法，其特征在于，所述子囊霉素与活化剂反应制备活化的子囊霉素衍生物的温度为-35℃~-30℃。
8.根据权利要求 1~3 任一项所述方法，其特征在于，步骤 b）所述有机碱选自：三乙胺、二异丙基乙基胺（DIPEA），N-甲基吗啉，N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲吡啶或 4-二甲基氨基吡啶。
9.根据权利要求 1~3 任一项所述方法，其特征在于，步骤 b）所述有机碱选自二异丙基乙基胺（DIPEA）、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲吡啶及其混合物。
10.根据权利要求 1~3 任一项所述方法，其特征在于，所述磺酸酯类选自甲苯磺酸酯、甲磺酸酯及三氟甲磺酸酯。
11.根据权利要求 1~3 任一项所述方法，其特征在于，所述活化剂选自：氟磺酸酐、氟磺酰氯、三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、甲磺酸酐、甲磺酰氯、苯基甲磺酸酐、苯基甲磺酰氯、对-甲苯磺酸酐、对-甲苯磺酰氯、苯磺酸酐和苯磺酰氯。
12.根据权利要求 1~3 任一项所述方法，其特征在于，所述氯离子源 A 为氯化锂，所述氯离子源 B 是苄基三乙基氯化铵。
13.根据权利要求 1~3 任一项所述方法，其特征在于，氯离子源 A 与氯离子源 B 的摩尔比为 2:1~1:2。
14.根据权利要求 1~3 任一项所述方法，其特征在于，加入两种氯离子源时控制反应混合物温度低于10℃。
15.根据权利要求 14 所述方法，其特征在于，两种氯离子源总量与子囊霉素的摩尔比为10~20:1。
16.根据权利要求 1~3 任一项所述方法，其特征在于，还包括通过结晶方法纯化所得到的吡美莫司。
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