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CN106831441B - 一种盐酸西那卡塞的制备方法 - Google Patents

一种盐酸西那卡塞的制备方法 Download PDF

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CN106831441B
CN106831441B CN201710048884.1A CN201710048884A CN106831441B CN 106831441 B CN106831441 B CN 106831441B CN 201710048884 A CN201710048884 A CN 201710048884A CN 106831441 B CN106831441 B CN 106831441B
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Abstract

本发明公开了一种盐酸西那卡塞的制备方法，属于化学药物合成制备领域。本发明以间溴三氟甲基苯（Ⅱ）和丙烯酰氯（Ⅲ）为原料，通过偶联反应制备间三氟甲基丙烯酮（Ⅳ）；（Ⅳ）与(R)‑1‑(1‑萘基)乙胺（Ⅴ）加成反应生成(R)‑3‑(1‑(1‑萘基)乙基氨基)‑1‑(3‑(三氟甲基)苯基)丙‑1‑酮（Ⅵ），（Ⅵ）通过还原制备得到N‑((1R)‑1‑(1‑萘基)乙基)‑3‑(3‑(三氟甲基)苯基)丙‑1‑胺（西那卡塞）（Ⅶ），西那卡塞再成盐反应得到N‑((1R)‑1‑(1‑萘基)乙基)‑3‑(3‑(三氟甲基)苯基)‑1‑丙胺盐酸盐，即盐酸西那卡塞（Ⅰ）。该路线采用价廉易得的间溴三氟甲基苯（Ⅱ）和丙烯酰氯（Ⅲ）为原料，步骤较短，避免使用重金属Pd的化合物，以及金属还原剂LiAlH4、NaBH4等，安全、环保、经济，适合大规模工业化生产。

Description

一种盐酸西那卡塞的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别是一种盐酸西那卡塞合成方法。
背景技术
盐酸西那卡塞（Ⅰ），其结构式为，是由美国NPSPharmaceuticals 公司研发的一种拟钙剂，2004 年FDA 批准上市，用于治疗肾病透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进，和甲状腺癌所致的高钙血症。
目前盐酸西那卡塞合成方法主要有以下三种：
一是以3-(3-(三氟甲基) 苯基) 丙酸及其衍生物为起始物料，如专利文献US2007259964A1、WO2008058235A2、CN102718662A、CN103739500A报道了 3-(3-(三氟甲基)苯基) 丙酸及其衍生物（混合酸酐、酰卤或烷氧酯）与(R)-1-( 1-萘基) 乙胺通过缩合反应得到酰胺后再还原得到盐酸西那卡塞的方法。专利文献US6211244B1、CN103467304A通过与3-(3-(三氟甲基) 苯基) 丙醛进行还原胺化得到盐酸西那卡塞。专利文献WO2006125026、CN101180261A、CN101941911A、CN103044267A、CN103450027A报道了 3-(3-(三氟甲基) 苯基)丙醇衍生物（卤代物或磺酸酯）等进行烷基化反应得到盐酸西那卡塞。然而该方法在反应过程中均需使用3-(3-(三氟甲基) 苯基) 丙酸及其衍生物，3-(3-(三氟甲基) 苯基) 丙酸制备步骤繁琐，耗时长且需要用到重金属Pd化合物。
二是采用重金属偶联法。如：专利文献US7250533 公开3- 溴三氟基苯与丙烯酸乙酯经Heck 偶联、还原等反应制得3-(3-（三氟甲基）苯基) 丙醇，羟基转化成易离去基团，在碱存在下与（R）-（1- 萘基）乙胺经缩合反应制备西那卡塞的方法。专利文献CN 101993379A报道了以1-萘乙酮为原料，引入手性试剂，用硼氢化钠还原，然后和3- 卤丙炔反应，接着和间卤三氟甲苯偶联反应，最后还原反应并盐酸化，得到盐酸西那卡塞。专利文献WO2009002427A2，US20110306794A1公开了3- 溴三氟甲基苯和（R）-（1- 萘基）乙胺形成的丙烯酰胺偶联，然后还原、盐酸化得到盐酸西那卡塞。专利文献WO2009002427A2还报道了烯丙基胺化反应制备盐酸西那卡塞的方法。但是该类方法基本用重金属Pd化合物参与偶联，成本较高，且Pd化合物在反应体系中难以完全除去。
三是采用消旋体拆分法，如：专利文献US6211244B1报道了1-( 1-萘基) 乙酮为起始原料，与3-(3-(三氟甲基) 苯基)丙-1-胺进行还原胺化反应得到盐酸西那卡塞的消旋体，然后手性拆分的方法得到盐酸西那卡塞。但是该方法的起始原料3-(3-(三氟甲基) 苯基) 丙-1-胺价格较高；先得到消旋体再拆分，一半的光学异构体被废弃，生产成本较高。
因此，提供一种合成路线短、原料成本低、避免废弃大量中间产物的盐酸西那卡塞的合成方法，已成为本领域亟待解决的技术难题。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种以间溴三氟甲基苯（Ⅱ）和丙烯酰氯（Ⅲ）为原料合成盐酸西那卡塞（Ⅰ）的方法，避免使用了贵重的Pd金属化合物，也避免使用LiAlH4，NaBH4等危险性金属化合物还原剂，常压反应，操作安全，本发明是这样实现的：
一种盐酸西那卡塞的制备方法，包括以下四个步骤：
步骤一：以间溴三氟甲基苯（Ⅱ）和丙烯酰氯（Ⅲ）为原料，在碘催化下通过金属镁发生偶联反应。
具体为：将间溴三氟甲基苯（Ⅱ）加入适量的溶剂Ⅰ（乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚等）溶解，于50~60℃条件下，加入碘粒和镁粉反应生成格氏试剂，然后再与丙烯酰氯（Ⅲ）反应生成间三氟甲基丙烯酮（Ⅳ），其结构式为
；
该步骤中，碘粒与间溴三氟甲基苯的摩尔比为0.01~0.05:1，镁粉与间溴三氟甲基苯（Ⅱ）的摩尔比为1~2:1，丙烯酰氯（Ⅲ）与间溴三氟甲基苯（Ⅱ）的摩尔比为1~2:1。
步骤二：向步骤一制备的间三氟甲基丙烯酮（Ⅳ）中加入适量溶剂Ⅱ（如乙酸乙酯，二氯甲烷，乙腈等）使其溶解，于20~30℃温度下，加入适量的酸，和(R)-1-(1- 萘基) 乙胺（Ⅴ）发生1,4-加成反应，制备得(R)-3-(1-(1-萘基) 乙基氨基)-1-(3-三氟甲基)苯基)丙-1-酮(Ⅵ)，其结构式为
；
Ⅵ即为盐酸西那卡塞碱-α-亚甲基氧化所得产物；
该步骤中，酸与间三氟甲基丙烯酮（Ⅳ）的摩尔比为0.05~0.20：1，(R)-1-(1- 萘基) 乙胺（Ⅴ）与间三氟甲基丙烯酮（Ⅳ）的摩尔比为0.8~1:1，
步骤三：向步骤二制备所得化合物(R)-3-(1-( 1-萘基) 乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基) 苯基) 丙-1- 酮(Ⅵ)加入适量溶剂Ⅲ（如乙醇，乙二醇，丙三醇等）使其溶解，加入适量的水合肼和氢氧化钾，于90~180℃进行回流反应，还原制备得到N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺（西那卡塞）（Ⅶ），其结构式为；
该步骤中，质量分数为80%的水合肼与Ⅵ的摩尔比为1~2.5：1，氢氧化钾与Ⅵ的摩尔比为1.5~2.5：1。
步骤四：将步骤三所得N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺（西那卡塞，Ⅶ）溶解于适量的溶剂Ⅳ（如甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯等）中，于50~60℃加入盐酸，搅拌反应1h后，降温至0~10℃，搅拌析晶5h以上，然后抽滤，65℃干燥12h，得到的白色结晶性固体粉末，即为目标产物盐酸西那卡塞（Ⅰ）；
本步骤中，所加入盐酸与Ⅶ摩尔比为1.5~3：1。
进一步，本发明所述盐酸西那卡塞的制备方法中，步骤二所述的酸包括盐酸，硫酸，硝酸，磷酸等无机酸，也包括三氯化铝，三氟化硼，三氯化铁等路易斯酸。
本发明涉及的反应方程式如下：
相对于现有技术，本发明具有以下技术效果：
（1）避免使用常规合成路线中涉及的3-(3-(三氟甲基) 苯基) 丙酸及其衍生物，该酸及其衍生物合成步骤较长，工艺路线复杂。本发明采用工业化的物料间三氟甲基丙烯酮和丙烯酰氯为起始物料，(R)-3-(1-(1-萘基) 乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基) 苯基) 丙-1- 酮（Ⅵ）经过一步还原制备西那卡塞，反应步骤较短。
（2）避免使用贵金属Pd化合物以及金属还原剂LiAH4，NaBH4等，使用水合肼还原剂，安全、环保、经济。
（3）产品收率较高，杂质少，纯度高，实施例中制备的盐酸西那卡塞纯度大于99.50%，最大单个杂质小于0.10%，适合大规模生产，具有较高的经济价值。
附图说明
图1为发明实施例1步骤（4）制备盐酸西那卡塞H-NMR图谱。
图2为发明实施例1步骤（4）制备盐酸西那卡塞C-NMR图谱。
图3为发明实施例1步骤（4）制备盐酸西那卡塞IR图谱。
图4为发明实施例1步骤（4）制备盐酸西那卡塞Ms图谱。
具体实施方式
以下通过具体实施例结合附图对本发明的技术思想进一步说明，下述实施例并非是对本申请技术方案的限制。
以下实施例中涉及的反应试剂、原料均为商业购买。
实施例1
本实施例中的盐酸西那卡塞制备方法，包括以下步骤
（1）1000ml反应瓶中加入450 ml乙酸乙酯，0.20mol(约45.0g)间溴三氟甲基苯（Ⅱ），0.20mol（约4.8g）镁粉，0.002mol（约0.5g）碘粒，缓慢加热至55℃，保温搅拌8h，停止加热，缓慢降温至0~10℃，缓慢滴加0.20mol（约18.2g）丙烯酰氯（Ⅲ），60分钟滴加完毕。
滴加完毕后，0~10℃搅拌过夜，缓慢加入180ml冰水混合物，搅拌30分钟，反应液转入1000ml分液漏斗中，舍弃没有完全溶解的固体，混合液静置15分钟，分液，舍弃下层水相。
分液漏斗中加入180ml纯化水，振荡，摇匀，静置15分钟，分液，舍弃下层水相。取有机相用15g无水硫酸钠干燥6h，抽滤，40~50℃减压浓缩，除去乙酸乙酯，得淡黄色粘稠状物即为间三氟甲基丙烯酮（Ⅳ）38.2g，收率为95.4%。
（2）取步骤（1）中所得三氟甲基丙烯酮（Ⅳ）0.191mol加入400ml乙酸乙酯，0.172mol（约29.4g) (R)-1-(1- 萘基) 乙胺，0.0184mol（约1.8g）硫酸，室温搅拌6h；然后向反应液中加入100ml纯化水，用10%氢氧化钠调节溶液pH至12，混合液转入1000ml分液漏斗中分液，有机相用200ml纯化水洗涤后，用20g无水硫酸钠干燥6h，抽滤，滤液浓缩至无溶剂乙酸乙酯流出，得黄色油状物(R)-3-(1-(1-萘基) 乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基) 苯基)丙-1- 酮（Ⅵ）60.8g，收率95.3%。
(3)将步骤（2）中所得黄色粘稠物(Ⅵ)0.164mol加入300ml无水乙醇，0.265mol（约14.8g）水合肼（质量分数80%），0.32mol（约17.9g）氢氧化钾，90~180℃加热回流2h，停止加热，降温至室温。
加入200ml纯化水，混合液用200ml甲苯萃取，甲苯溶液用20g无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干，得类白的固体N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺（西那卡塞，Ⅶ）48.3g，收率为82.6%，纯度99.67%（以面积归一法计），最大单杂0.08%。
(4)取步骤（3）中制备所得西那卡塞（Ⅶ）0.112mol（40.0g）加入1000ml反应瓶中，加入320ml无水乙醇，加热至50~60℃，搅拌溶解，然后滴加0.24mol浓盐酸，搅拌1h，降温至5℃，保温析晶6h，抽滤，滤饼65℃烘干12h，得白色结晶性固体粉末35.2g，即为盐酸西那卡（Ⅰ）。收率为79.9%，纯度99.93%（面积归一法），最大单杂0.03%。
图1-图4分别为本实施例获得的盐酸西那卡（Ⅰ）的H-NMR图谱、C-NMR图谱、IR图谱和Ms图谱。
由图1的H-NMR图谱可知，信号氢数目为23个，分别归属盐酸氢、仲胺氢、芳胺氢、亚甲基氢和甲基氢与目标分子盐酸西那卡塞C22H23ClF3N氢数目相符合；
由图2的C-NMR图谱可知，信号碳位移δ（ppm）: 142.66、134.54、133.85、132.77、130.83、130.09、129.71、129.38、128.74、127.37、126.56、126.03、125.16、124.98、123.18、123.10、120.62、52.41、45.26、32.04、27.61、20.53与目标分子盐酸西那卡塞分子式C22H23ClF3N 相符合；
由图3的IR图谱可知，2960cm-1存在甲烷基碳氢反对称伸缩振动，2709 cm-1、2512cm-1、1586 cm-1存在仲氨基氮氢伸缩振动和氮氢面内弯曲振动，1517 cm-1、1449 cm-1存在芳环碳碳伸缩振动，1325 cm-1、1167 cm-1、1120 cm-1存在三氟甲基碳氟伸缩振动，795 cm-1、773 cm-1存在萘环碳氢面外弯曲振动，703 cm-1存在1,3-二取代芳环弯曲振动；
由图4的Ms图谱可知，荷质比m/z358.2可能为分子离子峰，信号m/z358.2是盐酸西那卡塞去除盐酸后西那卡塞的分子离子峰[ M+H ]+。
图1-图4的结构解析表明，本实施例产物的碳、氢及官能团归属均支持目标分子盐酸西那卡塞。
实施例2
本实施例中的盐酸西那卡塞制备方法，包括以下步骤
（1）1000ml反应瓶中加入450 ml四氢呋喃，加入0.20mol（约45.0g）间溴三氟甲基苯（Ⅱ），0.213mol（约5.1g）镁粉，0.00236mol（约0.6g）碘粒，缓慢加热至50~60℃，保温搅拌8h，生成格林试剂，然后停止加热，缓慢降温至0~10℃，缓慢滴加0.212mol（约19.2g）丙烯酰氯（Ⅲ），60分钟滴加完毕。
滴加完毕后，0~10℃搅拌过夜。次日，缓慢加入180ml冰水混合物，搅拌30分钟，反应液转入1000ml分液漏斗中，舍弃没有完全溶解的固体，混合液静置15分钟，分液，舍弃下层水相。
分液漏斗中加入180ml纯化水，振荡，摇匀，静置15分钟，分液，舍弃下层水相。有机相用15g无水硫酸钠干燥6h，抽滤，40~50℃减压浓缩，除去乙酸乙酯，得淡黄色粘稠状物间三氟甲基丙烯酮（Ⅳ）38.6g，收率为96.4%。
（2）将步骤（1）中所得间三氟甲基丙烯酮（Ⅳ）0.193mol加入400ml二氯甲烷，0.172mol（约29.4g）(R)-1-(1- 萘基) 乙胺，0.0102mol磷酸，室温搅拌6h；然后向反应液中加入100ml纯化水，用10%氢氧化钠调节溶液pH至12，混合液转入1000ml分液漏斗中分液，有机相用200ml纯化水洗涤后，用20g无水硫酸钠干燥6h，抽滤，滤液浓缩至无溶剂乙酸乙酯流出，得黄色油状物(R)-3-(1-(1-萘基) 乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基) 苯基) 丙-1- 酮(Ⅵ)61.4g，收率96.2%。
(3)将步骤（2）中所得黄色粘稠物（Ⅵ）0.165mol加入300ml乙二醇，0.265mol（约14.8g，18ml）水合肼（质量分数80%），0.32mol（约17.9g）氢氧化钾，90~180℃加热回流2h，停止加热，降温至室温。
加入200ml纯化水，混合液用200ml甲苯萃取，甲苯溶液用20g无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干，得类白的固体N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺（西那卡塞，Ⅶ）49.7g，收率为84.1%，纯度99.54%（以面积归一法计），最大单杂0.07%。
(4)将步骤（3）中制备所得西那卡塞（Ⅶ）0.112mol(40.0g)加入1000ml反应瓶中，加入320ml乙酸乙酯，加热至55℃，搅拌溶解，然后滴加0.24mol，浓盐酸，搅拌1h，降温至3℃，保温析晶6h，抽滤，滤饼65℃烘干12h，得白色结晶性固体粉末36.3g，即为盐酸西那卡（Ⅰ）。
计算产物收率为82.3%，纯度99.91%（面积归一法），最大单杂0.06%。
实施例3
本实施例中的盐酸西那卡塞制备方法，包括以下步骤
（1）1000ml反应瓶中加入450 ml乙醚，0.20mol（约45.0g）间溴三氟甲基苯（Ⅱ），0.242mol（约5.8g）镁粉，0.00256mol（约0.65g）碘粒，缓慢加热至55℃，保温搅拌8h，停止加热，缓慢降温至0~10℃，缓慢滴加0.23mol（约20.9g，18.8ml）丙烯酰氯（Ⅲ），60分钟滴加完毕。
滴加完毕后，0~10℃搅拌过夜。次日，缓慢加入180ml冰水混合物，搅拌30分钟，反应液转入1000ml分液漏斗中，舍弃没有完全溶解的固体，混合液静置15分钟，分液，舍弃下层水相。
分液漏斗中加入180ml纯化水，振荡，摇匀，静置15分钟，分液，舍弃下层水相。有机相用15g无水硫酸钠干燥6h，抽滤，40~50℃减压浓缩，除去乙酸乙酯，得淡黄色粘稠状物间三氟甲基丙烯酮（Ⅳ）38.9g，收率为97.2%。
（2）将步骤（1）中所得间三氟甲基丙烯酮（Ⅳ）0.194mol加入400ml乙腈，0.172mol（约29.4g）(R)-1-(1- 萘基) 乙胺，0.0204 mol盐酸，室温搅拌6h；然后向反应液中加入100ml纯化水，用10%氢氧化钠调节溶液pH至12，混合液转入1000ml分液漏斗中分液，有机相用200ml纯化水洗涤后，用20g无水硫酸钠干燥6h，抽滤，滤液浓缩至无溶剂乙酸乙酯流出，得黄色油状物(R)-3-(1-( 1-萘基) 乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基) 苯基) 丙-1- 酮(Ⅵ)62.0g，收率97.2%。
(3)将步骤（2）中所得黄色粘稠物0.167mol加入300ml丙三醇，0.265mol（约14.8g，18ml）水合肼（质量分数80%），0.32mol（约17.9g）氢氧化钾，90~180℃加热回流2h，停止加热，降温至室温。
加入200ml纯化水，混合液用200ml甲苯萃取，甲苯溶液用20g无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干，得类白的固体N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺（西那卡塞，Ⅶ）49.1g，收率为82.3%，纯度99.47%（以面积归一法计），最大单杂0.05%。
(4)将步骤（3）中制备所得西那卡塞（Ⅶ）0.112mol（40.0g）加入1000ml反应瓶中，加入320ml无水甲醇，加热至55℃，搅拌溶解，然后滴加0.24mol（约23.6g，20ml）浓盐酸，搅拌1h，降温至6℃，保温析晶6h，抽滤，滤饼65℃烘干12h，得白色结晶性固体粉末37.6g，即为盐酸西那卡（Ⅰ）。收率为85.3%，纯度99.86%（面积归一法），最大单杂0.04%。
实施例4
本实施例中的盐酸西那卡塞制备方法，包括以下步骤
（1）1000ml反应瓶中加入450 ml乙酸乙酯，0.20mol（约45.0g）间溴三氟甲基苯（Ⅱ），0.267mol（约6.4g）镁粉，0.00354mol（约0.9g）碘粒，缓慢加热至60℃，保温搅拌8h，停止加热，缓慢降温至0~10℃，缓慢滴加0.247mol（约(22.4g，20.1ml)丙烯酰氯（Ⅲ），60分钟滴加完毕。
滴加完毕后，0~10℃搅拌过夜。缓慢加入180ml冰水混合物，搅拌30分钟，反应液转入1000ml分液漏斗中，舍弃没有完全溶解的固体，混合液静置15分钟，分液，舍弃下层水相。
分液漏斗中加入180ml纯化水，振荡，摇匀，静置15分钟，分液，舍弃下层水相。有机相用15g无水硫酸钠干燥6h，抽滤，40~50℃减压浓缩，除去乙酸乙酯，得淡黄色粘稠状物间三氟甲基丙烯酮（Ⅳ）39.4g，收率为98.4%。
（2）将步骤（1）中所得间三氟甲基丙烯酮（Ⅳ）0.197mol溶解于400ml乙酸乙酯，加入0.172mol（约29.4g）(R)-1-(1- 萘基) 乙胺，0.0255mol三氯化铝，室温搅拌6h；然后向反应液中加入100ml纯化水，用10%氢氧化钠调节溶液pH至12，混合液转入1000ml分液漏斗中分液，有机相用200ml纯化水洗涤后，用20g无水硫酸钠干燥6h，抽滤，滤液浓缩至无溶剂乙酸乙酯流出，得黄色油状物(R)-3-(1-(1-萘基) 乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基) 苯基) 丙-1- 酮（Ⅵ）62.6g，收率98.2%。
(3)将步骤（2）中所得黄色粘稠物(Ⅵ)0.169mol加入300ml无水乙醇，0.265mol（约14.8g，18ml）水合肼（质量分数80%），0.32mol（约17.9g）氢氧化钾，90~180℃加热回流2h，停止加热，降温至室温。
加入200ml纯化水，混合液用200ml甲苯萃取，甲苯溶液用20g无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干，得类白的固体N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺（西那卡塞，Ⅶ）50.3g，收率为83.5%，纯度99.44%（以面积归一法计），最大单杂0.07%。
(4)将步骤（3）中制备所得西那卡塞（Ⅶ）0.112mol(40.0g)加入1000ml反应瓶中，加入320ml无水异丙醇，加热至55℃，搅拌溶解，然后滴加0.24mol，浓盐酸，搅拌1h，降温至8℃，保温析晶6h，抽滤，滤饼65℃烘干12h，得白色结晶性固体粉末38.9g，即为盐酸西那卡塞（Ⅰ）。收率为88.2%，纯度99.83%（面积归一法），最大单杂0.08%。
尽管已用具体实施例来说明和描述本发明，然而对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明精神和范围的情况下可以作出许多其他的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (2)

1.一种盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)将间溴三氟甲基苯溶解于溶剂Ⅰ中，50～60℃，加入碘粒和镁粉生成格林试剂，滴加丙烯酰氯，0～10℃搅拌过夜，次日抽滤获得化合物IV，其结构式为：
2)将步骤1)获得的化合物IV溶解于溶剂Ⅱ中，20～30℃，加入酸与(1R)-1-(1-萘基)乙胺，调节pH至12，反应生成产物Ⅵ，其结构式为：
所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或路易斯酸中的一种或多种；
3)将产物Ⅵ溶解于溶剂Ⅲ中，加入水合肼与氢氧化钾，于90～180℃回流反应2h，产物以甲苯萃取后干燥、抽滤，获得西那卡塞；
4)将西那卡塞溶解于溶剂Ⅳ中，50～60℃，加入盐酸搅拌反应1h后，降温至0～10℃，搅拌析晶至少5h，然后抽滤、干燥，即获得所述盐酸西那卡塞；
其中，所述溶剂Ⅰ为乙酸乙酯、四氢呋喃或乙醚中的一种或多种；
所述溶剂Ⅱ为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙腈中的一种或多种；
所述溶剂Ⅲ为无水乙醇、乙二醇或丙三醇中的一种或多种；
所述溶剂Ⅳ为无水甲醇、无水乙醇、异丙醇或乙酸乙酯中的一种或多种；
步骤1)中，所述碘粒与间溴三氟甲基苯的摩尔比为0.01～0.05:1，镁粉与间溴三氟甲基苯的摩尔比为1～2:1；所述丙烯酰氯与间溴三氟甲基苯的摩尔比为1～2:1；
步骤2)中，酸与化合物IV的摩尔比为0.05～0.20：1，(1R)-1-(1-萘基)乙胺与化合物IV的摩尔比为0.8～1:1；
步骤3)中，所述水合肼的质量分数为80％，其与产物Ⅵ的摩尔比为1～2.5：1，所述氢氧化钾与产物Ⅵ的摩尔比为1.5～2.5：1。
2.根据权利要求1所述盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述路易斯酸包括三氯化铝、三氟化硼或三氯化铁中的一种或多种。
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