CN106810537B - 一种适用于水油两相体系手性催化剂及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种适用于水油两相体系手性催化剂的制备及应用，该催化剂的结构如下所示：该催化剂的设计通过以Boc保护的L‑脯氨酸为前体构造手性咪唑脯氨酸衍生物，然后再对此结构进行R1和R2的基团进行调节，改变催化剂的空间立体结构和电子效应，从而达到对反应的手性调节的目的。本发明操作简便实用易行，催化剂前体和反应所用到的原料商业可得，反应条件温和。该催化剂避免使用传统金属有机催化的贵金属，能应用到催化水油两相体系的Aldol反应中，对映选择性高，产率好，环境友好，催化剂显示出优良的水油两相兼容的催化性能和潜在的商业价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种适用于水油两相体系的不对称碳-碳形成反应催化剂的制备及应用。本催化剂采用以Boc保护的L-脯氨酸为前体构造手性咪唑脯氨酸衍生物，可较好的运用到在水油两相体系中构建手性含季碳异特窗酸。
背景技术
水是最理想的反应介质，其具有来源广泛，安全无毒，不可燃性等性质因而符合绿色可持续发展的理念。自1980年Breslow等人发现水相Diels-Alder反应以来(D.C.Rideout,R.Breslow,J.Am.Chem.Soc.1980,102,7817)，水相有机反应一直是人们关注的热点。
2000年，美国有机化学家David MacMillan教授首次提出利用天然存在的L-脯氨酸可以催化直接Aldol反应(K.A.Ahrendt,C.J.Borths,D.W.C.MacMillan,J.Am.Chem.Soc.2000,122,4243)，从而开启了有机小分子催化的新篇章。近十几年来，有机催化已经发展起来的一个新兴的催化领域，取得了长足的发展。与第一代酶催化和第二代传统的金属催化相比，有机小分子催化具有以下一些特点：有机小分子对空气和水都较为不敏感，催化剂稳定；催化剂可调变的结构范围较广，能有效的提高对映选择性和活性。此外，小分子催化在催化结束后无金属残留问题，符合绿色化学的要求。由于不需要使用贵重金属，也符合可持续发展的理念。正是由于这些优点的存在，设计有效的小分子催化剂一直受到化学家的关注。
2005年，和Hayashi几乎同时报道了，脯氨酸衍生的脯氨醇硅醚催化剂(催化剂，如下M.Marigo,J.Franzén,T.B.Poulsen,W.Zhuang,K.A.J.Am.Chem.Soc.2005,127,6964；Y.Hayashi,H.Gotoh,；T.Hayashi,M.Shoji,Angew.Chem.Int.Ed.，2005,44,4212)。目前这类催化剂已经商业化，应用到各种各样的不对称反应中。
2003年，Takemoto小组首次合成了环己二胺衍生的三级胺硫脲催化剂，(T.Okino,Y.Hoashi,Y.Takemoto,J.Am.Chem.Soc.2003,125,12672)此类催化剂能较好的运用到一系列的反应中。
随后，一系列基于脯氨酸骨架的催化剂被合成出来，下举几个具有代表性的例子。
我组在此基础上，发展了基于下的手性脯氨酸衍生的含有苯并咪唑或者咪唑的双亲性乳液催化剂，此类催化剂能较好的运用在乳液中合成高对映选择的手性异特窗酸(B.-Y.Zhang,Z.-X.Jiang,X.Zhou,S.-M.Lu,J.Li,Y.Liu,C.Li,Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51,13159)。
经过十多年的发展，有机小分子催化已经能够催化各类的反应，其核心还是在于催化剂的设计和创新。如前诉述，基于水相反应的重要性和催化剂设计的重要性，本发明提供一种适用于水油两相体系不对称碳-碳键形成的催化剂的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有高活性、高对映选择性的适用于水油两相体系的催化剂的制备和应用。本发明所述的催化剂可以用于在水油两相中不对称催化Aldol反应，从而避免使用贵重金属。本发明操作简便实用，对映选择性高，产率好，且反应具有原子经济性，环境友好等优点。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种适用于水油两相体系手性催化剂，其为Boc保护的L-脯氨酸作为前驱体而衍生的含有咪唑的催化剂，该是基于脯氨酸衍生出来的含有咪唑环的结构，其结构式如下：
其中，R1、R2为互相独立的取代基，R1＝H、C1-C22烷基、苄基(Bn)、3,5-二甲基苄基、3,5-(2)三氟甲基苄基、 R2为该催化剂的构型为R或S构型。
本发明的催化剂的制备步骤如下：
本发明的催化剂构型可以分为以下三类：
所述催化剂A系列，的制备：
1)联苯基-2-溴乙酮溶于乙腈中，在室温下，向其加入Boc保护的L-脯氨酸，在搅拌显示原料消失后，将反应液浓缩，再用二氯甲烷稀释。此溶液水洗后，所得有机相用无水硫酸钠干燥后将溶剂旋蒸掉，干燥得粗产物a1；
2)粗产物a1置于放有二甲苯的烧瓶中，随后加入醋酸铵在140℃下反应过夜。反应体系降至室温后，直接将溶剂旋干，然后用二氯甲烷稀释，盐水洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥进行柱层析分离，得产物a2；
3)在无水无氧条件下，将a2溶于新蒸的THF中，加入NaH(60％)固体。搅拌至没有气泡放出后加入R1Br(R1＝H时直接进行下一步)在室温下进行反应。待点板显示原料反应完之后，用水淬灭反应，在分液漏斗中用乙酸乙酯反复萃取，将有机相合并旋干，无水硫酸钠干燥浓缩后快速柱层析分离得产物a3；
4)将上步所得的产物a3溶于二氧六环中，在搅拌的情况下加入浓HCl。反应体系在室温下搅拌至反应结束，对反应体系用水泵旋干，所得粘液用饱和NaHCO3调节体系的pH值为7-8。然后用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后将溶剂旋干柱层析得产物a4。
所述催化剂B系列，的制备：
1)1-萘乙酮溶于2:1的三氯甲烷和四氢呋喃中，随后向此反应体系加入三溴化吡啶后在室温下搅拌反应。待点板显示反应完成后，加入1N HCl和水，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后旋干溶液，对所得粗产物进行柱层析后得到产物b1；
1)b1溶于乙腈中，在室温下，向其加入Boc保护的L-脯氨酸，在搅拌显示原料消失后，将反应液浓缩，再用二氯甲烷稀释。此溶液水洗后，所得有机相用无水硫酸钠干燥后将溶剂旋蒸掉，干燥得粗产物b2；
2)粗产物b2置于放有二甲苯的烧瓶中，随后加入醋酸铵在140℃下反应过夜。反应体系降至室温后，直接将溶剂旋干，然后用二氯甲烷稀释，盐水洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥进行柱层析分离，得产物b3；
3)在无水无氧条件下，将b3溶于新蒸的THF中，加入NaH(60％)固体。搅拌至没有气泡放出后加入R1Br(R1＝H时直接进行下一步)在室温下进行反应。待点板显示原料反应完之后，用水淬灭反应，在分液漏斗中用乙酸乙酯反复萃取，将有机相合并旋干，无水硫酸钠干燥浓缩后柱层析分离得产物b4；
4)将上步所得的产物b4溶于二氧六环中，在搅拌的情况下加入浓HCl。反应体系在室温下搅拌至反应结束，对反应体系用水泵旋干，所得粘液用饱和NaHCO3调节体系的pH值为7-8。然后用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后将溶剂旋干柱层析得产物b5。
所述催化剂C系列，的制备：
1)2-(溴乙酰基)萘溶于乙腈中，在室温下，向其加入Boc保护的L-脯氨酸，在搅拌显示原料消失后，将反应液浓缩，再用二氯甲烷稀释。此溶液水洗后，所得有机相用无水硫酸钠干燥后将溶剂旋蒸掉，干燥得粗产物c1；
2)粗产物c1置于放有二甲苯的烧瓶中，随后加入醋酸铵在140℃下反应过夜。反应体系降至室温后，直接将溶剂旋干，然后用二氯甲烷稀释，盐水洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥进行柱层析分离，得产物c2；
3)在无水无氧条件下，将c2溶于新蒸的THF中，加入NaH(60％)固体。搅拌至没有气泡放出后加入R1Br(R1＝H时直接进行下一步)在室温下进行反应。待点板显示原料反应完之后，用水淬灭反应，在分液漏斗中用乙酸乙酯反复萃取，将有机相合并旋干，无水硫酸钠干燥浓缩后柱层析分离得产物c3；
4)将上步所得的产物c3溶于二氧六环中，在搅拌的情况下加入浓HCl。反应体系在室温下搅拌至反应结束，对反应体系用水泵旋干，所得粘液用饱和NaHCO3调节体系的pH值为7-8。然后用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后将溶剂旋干柱层析得产物c4。
本发明的催化剂可用于催化α酮酸和α酮酸酯的不对称Aldol反应中；
所述的α酮酸为脂肪酮酸，所述的α酮酸酯的酯基部分为乙酯。
本发明具有以下优点
1、本发明提供了一种制备一种基于脯氨酸骨架含咪唑环的适用于水油两相的小分子手性催化剂，该催化剂的制备方法简单，反应后处理操作实用。
2、催化剂的结构可调变性强，可通过改变R1和R2、基团来调节催化剂的位阻效应和电子效应。
3、催化剂能应用到α酮酸和α酮酸酯的Aldol反应中，反应具有较高的活性和对映选择性。
4、该催化剂能运用到大量水存在情况下的不对称反应，反应活性和对映选择性高，反应体系简单，条件温和，对环境友好，符合绿色化学的要求。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，列举以下实施实例，但它并不限制个附加权利要求所定义的发明范围。
实施例1：手性催化剂A系列a1的制备
将30mmol联苯基-2-溴乙酮溶于50mL的乙腈中，向其加入30mmol Boc保护的L-脯氨酸，随后加入90mmol的Et3N,在室温下搅拌，在显示原料消失后，将反应液浓缩，再用90mL二氯甲烷稀释。此溶液水洗后，所得有机相用无水硫酸钠干燥后将溶剂旋蒸掉，干燥后进行柱层析，得11.864g(96.6％yield)产物a1。
172.76,172.59,154.63,153.95,146.75,146.65,139.69,139.65,132.92,132.87,129.11,128.56,128.52,128.41,127.58,127.56,127.36,80.05,79.93,66.22,66.02,59.16,58.85,46.78,46.48,31.14,30.19,28.54,28.45,24.41,23.66.HRMS(ESI)m/z[M+Na]+calcd.for C24H27NNaO5:432.1787,found:432.1787.
实施例2：手性催化剂A系列a2的制备
10mmol的a1置于20mL的二甲苯中，随后加入7.7g醋酸铵在140℃下反应过夜。待反应体系降至室温后，将反应液浓缩，然后用100mL二氯甲烷稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后柱层析分离，得3.7328g(95.8％yield)a2。
80.48,54.28,47.41,28.60,28.36,24.95.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C24H28N3O2:390.2128,found:390.2195.
实施例3：手性催化剂A系列a3的制备
在无水无氧条件下，将2mmol a2溶于10mL新蒸的THF中，加入NaH(160mg,60％)固体。搅拌至没有气泡放出后加入R1Br(3mmol)在室温下进行反应。待点板显示原料反应完之后，用水淬灭反应，在分液漏斗中用乙酸乙酯反复萃取，将有机相合并旋干，无水硫酸钠干燥浓缩后快速柱层析分离得产物a3,a3直接用于下一步反应。
实施例4：手性催化剂B系列b1的制备
40mmol的1-萘乙酮溶于2:1的三氯甲烷(150mL)和四氢呋喃(75mL)中，随后向此反应体系加入44mmol三溴化吡啶后在室温下搅拌反应。待点板显示反应完成后，加入80mL1mol/L HCl和水，再用二氯甲烷萃取(3*80mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后旋干溶 液，对所得粗产物进行柱层析后得到产物(9.32g，93.5％yield)b1。
实施例5：手性催化剂B系列b2的制备
将37.4mmol b1溶于50mL的乙腈中，向其加入37.4mmol Boc保护的L-脯氨酸，随后加入112.2mmol的Et3N,在室温下搅拌，在显示原料消失后，将反应液浓缩，再用120mL二氯甲烷稀释。此溶液水洗后，所得有机相用无水硫酸钠干燥后将溶剂旋蒸掉，干燥后进行柱层析，得10.43g(72.7％yield)产物b2。
CDCl3)δ196.29,195.86,172.84,172.68,154.61,153.94,133.98,133.96,133.57,133.49,132.45,132.41,130.22,128.57,128.42,128.33,127.60,127.49,126.88,126.81,125.55,125.51,124.37,124.32,80.06,79.93,67.71,67.53,59.10,58.80,46.76,46.46,31.02,30.09,28.54,28.43,24.36,23.61.HRMS(ESI)m/z[M+Na]+calcd.for C22H25NNaO5:406.1630,found:406.1622.
实施例6：手性催化剂B系列b3的制备
10mmol的b2置于20mL的二甲苯中，随后加入7.7g醋酸铵在140℃下反应过夜。待反应体系降至室温后，将反应液浓缩，然后用100mL二氯甲烷稀释，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后柱层析分离，得2.2096g(60.8％yield)b3。
54.26,47.46,28.61,28.34,25.05.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C22H26N3O2:364.2025,found:364.2037.
实施例7：手性催化剂B系列b4的制备
在无水无氧条件下，将2mmol b3溶于10mL新蒸的THF中，加入NaH(160mg,60％)固体。搅拌至没有气泡放出后加入R1Br(3mmol)在室温下进行反应。待点板显示原料反应完之后，用水淬灭反应，在分液漏斗中用乙酸乙酯反复萃取，将有机相合并旋干，无水硫酸钠干燥浓缩后快速柱层析分离得产物b4,b4直接用于下一步反应。
实施例8：手性催化剂C系列c1的制备
将30mmol 2-(溴乙酰基)萘溶于50mL的乙腈中，向其加入30mmol Boc保护的L-脯氨酸，随后加入90mmol的Et3N,在室温下搅拌，在显示原料消失后，将反应液浓缩，再用90mL二氯甲烷稀释。此溶液水洗后，所得有机相用无水硫酸钠干燥后将溶剂旋蒸掉，干燥后进行柱层析，得9.5681g(83.2％yield)产物c1。
172.64,154.64,153.96,136.00,135.98,132.46,131.57,131.53,129.69,129.62,129.56,129.03,128.98,128.92,127.99,127.95,127.21,127.13,123.27,80.06,79.93,66.29,66.10,59.18,58.87,46.78,46.49,31.15,30.20,28.54,28.46,24.41,23.66.HRMS(ESI)m/z[M+Na]+calcd.for C22H25NNaO5:406.1630,found:406.1633.
实施例9：手性催化剂C系列c2的制备
10mmol的c1置于20mL的二甲苯中，随后加入7.7g醋酸铵在140℃下反应过夜。待反应体系降至室温后，将反应液浓缩，然后用100mL二氯甲烷稀释，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后柱层析分离，得2.9872g(82.2％yield)c2。
123.60,122.55,80.53,54.31,47.41,28.59,28.48,24.96.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.forC22H26N3O2:364.2025,found:364.2018.
实施例10：手性催化剂C系列c3的制备
在无水无氧条件下，将2mmol c2溶于10mL新蒸的THF中，加入NaH(160mg,60％)固体。搅拌至没有气泡放出后加入R1Br(3mmol)的溴代物，在室温下进行反应。待点板显示原料反应完之后，用水淬灭反应，在分液漏斗中用乙酸乙酯反复萃取，将有机相合并旋干，无水硫酸钠干燥浓缩后快速柱层析分离得产物c3,c3直接用于下一步反应。
实施例11：手性催化剂A系列(R1＝H、)A1的制备及应用
将2mmol的a2溶于8mL的二氧六环中，在搅拌的情况下加入4mL的浓盐酸。反应体系在室温下搅拌至点板显示反应结束，对反应体系用水泵旋干，所得粘液用饱和NaHCO3调节体系的pH值为7-8。然后用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后将溶剂旋干柱层析得产物A1。
132.35,128.84,127.41,127.22,126.94,125.12,115.36,56.22,46.89,32.50,25.79.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C19H20N3:290.1657,found:290.1655.
A1在不对称Aldol反应中的应用
在反应试管中，先加入0.01mmol催化剂，然后再加入加入0.3mmol底物D和0.1mmol底物E，对此混合物加入各表对应所示的溶剂，室温搅拌3天。反应完成后加入反应体系体积两倍的饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，转化用TLC跟踪，产物F的对映选择性用手性液相色谱测定，见表1
表1. A1催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升，如是混合体积则所示为体积比；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.
实施例12：手性催化剂A系列(R1＝CH3、)A2的制备及应用
在无水无氧条件下，将2mmol a2溶于10mL新蒸的THF中，加入NaH(160mg,含有NaH的质量分数是60％,其他40％是矿物油)固体。搅拌至没有气泡放出后加入溴代物为CH3Br(3mmol)，此反应体系在室温下进行反应。待点板显示原料反应完之后，用水淬灭反应，在分液漏斗中用乙酸乙酯反复萃取，将有机相合并旋干，无水硫酸钠干燥浓缩后快速柱层析分离得产物a3,a3直接用于下一步反应。
将上述所得的a3溶于8mL的二氧六环中，在搅拌的情况下加入4mL的浓盐酸。反应体系在室温下搅拌至点板显示反应结束，对反应体系用水泵旋干，所得粘液用饱和NaHCO3调节体系的pH值为7-8。然后用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后将溶剂旋干柱层析得产物A2。
141.02,139.54,139.29,133.36,128.85,127.32,127.18,126.94,125.21,117.60,54.84,46.96,32.95,31.61,25.99.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C20H22N3:304.1814,found:304.1810.
A2在不对称Aldol反应中的应用
操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表2
表2. A2催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3 mmol,3 eq),E(0.1 mmol),catalyst(10 mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升，如是混合体积则所示为体积比；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.
实施例13：手性催化剂A系列(R1＝n-C4H9、)A3的制备及应用
操作步骤同实施例12，其中溴代物为n-C4H9Br
26.25,20.06,13.80.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C23H28N3:346.2283,found:346.2291.
A3在不对称Aldol反应中的应用
操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表3
表3. A3催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升，如是混合体积则所示为体积比；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定..
实施例14：手性催化剂A系列(R1＝n-C8H17、)A4的制备及应用
操作步骤同实施例12，其中溴代物为n-C8H17Br，
133.73,128.82,127.27,127.10,126.95,125.21,115.69,55.24,47.53,46.00,32.37,31.87,31.25,29.29,29.24,26.86,26.45,22.73,14.20.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.forC27H36N3:402.2909,found:402.2921.
A4在不对称Aldol反应中的应用
操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表4
表4. A4催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.
实施例15：手性催化剂A系列(R1＝n-C12H25、)A5的制备及应用
操作步骤同实施例12，其中溴代物为n-C12H25Br，
126.96,125.25,116.60,53.08,46.71,31.99,31.97,30.62,29.69,29.66,29.42,29.40,29.34,29.15,27.11,26.77,22.76,22.75,14.19.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C31H44N3:458.3535,found:458.3552.
A5在不对称Aldol反应中的应用
操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表5
表5. A5催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升，如是混合体积则所示为体积比；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.
实施例16：手性催化剂A系列(R1＝n-C18H37、)A6的制备及应用
操作步骤同实施例12，其中溴代物为n-C18H37Br，
29.45,29.31,26.85,26.34,22.77,14.20.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C37H56N3:542.4474,found:542.4501.
A6在不对称Aldol反应中的应用
操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表6
表6. A6催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升，如是混合体积则所示为体积比；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.
实施例17：手性催化剂A系列(R1＝Bn、)A7的制备及应用
操作步骤同实施例12，其中溴代物为Bn Br。
127.30,127.16,126.97,126.78,125.26,116.65,55.38,49.63,47.32,31.99,26.23.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C26H26N3:380.2127,found:380.2140.
A7在不对称Aldol反应中的应用
操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表7
表7. A7催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升，如是混合体积则所示为体积比；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.
实施例18：手性催化剂B系列(R1＝H、)B1的制备及应用
操作步骤同实施例11，不同之处在于a2用b2代替
131.37,130.71,128.46,127.85,126.59,126.30,125.90,125.79,125.51,120.19,56.27,46.34,31.85,25.40.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C17H18N3:264.1501,found:264.1511.
B1在不对称Aldol反应中的应用
操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表8.
表8. B1催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升，如是混合体积则所示为体积比；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.
实施例19：手性催化剂B系列(R1＝CH3、)B2的制备及应用
操作步骤同实施例12，不同之处在于a2用b2代替。
54.77,46.89,32.93,31.68,25.87.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C18H20N3:278.1657,found:278.1653.
B2在不对称Aldol反应中的应用
操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表9
表9. B2催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升，如是混合体积则所示为体积比；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.
实施例20：手性催化剂B系列(R1＝n-C4H9、)B3的制备及应用
操作步骤同实施例13，不同之处在于a2用b2代替
126.53,126.15,126.08,125.67,125.53,118.78,54.97,47.24,45.85,33.30,32.50,26.23,20.12,13.79.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C21H26N3:320.2127,found:320.2115.
B3在不对称Aldol反应中的应用
操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表10
表10. B3催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升，如是混合体积则所示为体积比；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.
实施例21：手性催化剂B系列(R1＝n-C8H17、)B4的制备及应用
操作步骤同实施例14，不同之处在于a2用b2代替
118.81,54.85,47.09,46.12,32.44,31.84,31.28,29.26,29.23,26.89,26.12,22.71,14.18.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C25H34N3:376.2753,found:376.2764.
B4在不对称Aldol反应中的应用
操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表11
表11. B2催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升，如是混合体积则所示为体积比；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.
实施例22：手性催化剂B系列(R1＝n-C12H25、)B5的制备及应用
操作步骤同实施例15，不同之处在于a2用b2代替
29.55,29.42,29.29,26.82,25.09,22.77,14.21.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C29H42N3:432.3379,found:432.3394.
B5在不对称Aldol反应中的应用
操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表12
表12. B5催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.
实施例23：手性催化剂B系列(R1＝n-C18H37、)B6的制备及应用
操作步骤同实施例16，不同之处在于a2用b2代替
32.15,32.01,31.25,29.79,29.76,29.65,29.57,29.45,29.30,26.86,25.64,22.78,14.21.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C35H54N3:516.4318,found:516.4332.
B6在不对称Aldol反应中的应用
操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表13
表13. B6催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升，如是混合体积则所示为体积比；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定；[e]反应在4℃进行.
实施例24：手性催化剂B系列B7的制备及应用
操作步骤同实施例17，不同之处在于a2用b2代替
操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表14
表14. B7催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升，如是混合体积则所示为体积比；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.
实施例25：手性催化剂B系列B8的制备及应用
128.00,127.86,127.77,126.74,126.62,126.51,126.19,126.11,125.97,125.72,125.53,124.75,119.82,55.11,49.89,47.01,32.03,25.96.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.forC28H26N3:404.2127,found:404.2162.
B8在不对称Aldol反应中的应用
操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表15
表15. B8催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升，如是混合体积则所示为体积比；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.
实施例26：手性催化剂B系列B9的制备及应用
操作步骤同实施例12，不同之处在于a2用b2代替，溴代物为3,5-二甲基苄基溴。
B9在不对称Aldol反应中的应用操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表16
表16. B9催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.
实施例27：手性催化剂B系列B 10的制备及应用
操作步骤同实施例12，不同之处在于a2用b2代替，溴代物为3,5-二(三氟甲基)苄基溴。
calcd.for C26H22F6N3:490.1718,found:490.1739.
B10在不对称Aldol反应中的应用
操作步骤同实施例11，不同之处在于用底物是丙酮酸代替丁酮酸D，产物F的对映选择性见表17
表17. B10催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升，如是混合体积则所示为体积比；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.
实施例28：手性催化剂B系列B11的制备及应用
操作步骤同实施例12，不同之处在于a2用b2代替，溴代物为
[M+H]+calcd.for C29H42N3:506.2596,found:506.2606.
B11在不对称Aldol反应中的应用
操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表18
表18. B11催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升，如是混合体积则所示为体积比；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.
实施例29：手性催化剂B系列B12的制备及应用
操作步骤同实施例12，不同之处在于a2用b2代替，溴代物为1-(溴甲基)萘。
B12在不对称Aldol反应中的应用操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表19
表19. B12催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升，如是混合体积则所示为体积比；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.
实施例30：手性催化剂B系列(R1＝H、)C1的制备及应用
操作步骤同实施例11，不同之处在于a2用c2代替
125.45,123.66,122.63,115.44,56.24,46.87,32.49,25.78.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C17H18N3:264.1501,found:264.1500.
C1在不对称Aldol反应中的应用
操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表20
表20. C1催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升，如是混合体积则所示为体积比；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.
实施例31：手性催化剂C系列(R1＝n-C18H37、)C2的制备及应用
操作步骤同实施例16，不同之处在于a2用c2代替
found：516.4326.
C2在不对称Aldol反应中的应用
操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表21
表21. C2催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升，如是混合体积则所示为体积比；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.[e]反应在4℃进行.
实施例32：手性催化剂C系列(R1＝n-C22H45、)C3的制备及应用
操作步骤同实施例12，不同之处在于a2用c2代替，溴代物为128.12,127.73,126.06,125.21,123.80,122.72,116.12,110.08,55.23,47.45,46.07,32.35,32.02,31.25,29.79,29.75,29.72,29.66,29.55,29.45,29.32,26.86,26.38,22.78,14.21.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C39H62N3:572.4944,found:572.4955.
C3在不对称Aldol反应中的应用
操作步骤同实施例11，产物F的对映选择性见表22
表22. C3催化不对称Aldol反应a
[a]反应为D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室温下反应3天；[b]总体积为1毫升，如是混合体积则所示为体积比；[c]由薄层色谱所决定；[d]由高效液相色谱决定.
该催化剂的设计通过以Boc保护的L-脯氨酸为前体构造手性咪唑脯氨酸衍生物，然后再对此结构进行R1和R2的基团进行调节，改变催化剂的空间立体结构和电子效应，从而达到对反应的手性调节的目的。本发明操作简便实用易行，催化剂前体和反应所用到的原料商业可得，反应条件温和。该催化剂避免使用传统金属有机催化的贵金属，能应用到催化水油两相体系的Aldol反应中，对映选择性高，产率好，环境友好，催化剂显示出优良的水油两相兼容的催化性能和潜在的商业价值。
Claims (6)
1.一种适用于水油两相体系手性催化剂，其催化剂的结构如下所示：
其中，R1、R2为互相独立的取代基，R1＝C1-C22烷基、苄基(Bn)、3,5-二甲基苄基、3,5-二(三氟甲基)苄基、 R2为
2.一种权利要求1所述催化剂的制备方法，其特征在于：
构型的催化剂可以分为以下三类：
以上三类催化剂的制备按照如下方法进行：
1)催化剂A系列的制备方法
2)催化剂B系列的制备方法
3)催化剂C系列的制备方法
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征于：
所述催化剂A系列，的制备：
1)联苯基-2-溴乙酮溶于乙腈中，在室温下，向其加入与联苯基-2-溴乙酮的摩尔比为1:1至1:2的Boc保护的L-脯氨酸，随后加入相对于联苯基-2-溴乙酮3至10当量的三乙胺；在搅拌显示原料消失后，将反应液浓缩，再用二氯甲烷稀释；此溶液水洗后，所得有机相用无水硫酸钠干燥后将溶剂旋蒸掉，干燥得粗产物a1，直接用于下一步；
2)粗产物a1置于放有二甲苯的烧瓶中，随后加入相对a1摩尔比为10倍至20倍醋酸铵，在140℃下反应过夜；反应体系降至室温后，直接将溶剂旋干，然后用二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩后进行柱层析分离，得产物a2；
3)在无水无氧条件下，将a2溶于新蒸的THF中，加入相对a2摩尔比为2当量至5当量的NaH固体；搅拌至没有气泡放出后加入相对a2摩尔比为1.5至3当量的R1Br，在室温下进行反应；待点板显示原料反应完之后，用水淬灭反应，在分液漏斗中用乙酸乙酯反复萃取，将有机相合并，无水硫酸钠干燥浓缩后柱层析分离得产物a3；
4)将上步所得的产物a3溶于二氧六环中，在搅拌的情况下加入相对a3摩尔比为4当量的浓盐酸；反应体系在室温下搅拌至反应结束，对反应体系旋干，所得粘液用饱和NaHCO3调节体系的pH值为7-8；然后用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后将溶剂旋干柱层析得产物A；
所述催化剂B系列，的制备：
1)1-萘乙酮溶于体积比2:1的三氯甲烷和四氢呋喃中，随后向此反应体系加入相对1-萘乙酮摩尔比为1至1.1当量的三溴化吡啶，在室温下搅拌反应；待点板显示反应完成后，加入HCl和水，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后旋干溶液，对所得粗产物进行柱层析后得到产物b1；
1)b1溶于乙腈中，在室温下，向其与b1摩尔比为1:1至1:2的Boc保护的L-脯氨酸，随后加入相对于b1摩尔比3至10当量的三乙胺；在搅拌显示原料消失后，将反应液浓缩，再用二氯甲烷稀释；此溶液水洗后，所得有机相用无水硫酸钠干燥后将溶剂旋蒸掉，干燥得粗产物b2，直接用于下一步；
2)粗产物b2置于放有二甲苯的烧瓶中，随后加入相对b2摩尔比为10至20当量的醋酸铵在140℃下反应过夜；反应体系降至室温后，直接将溶剂旋干，然后用二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩后进行柱层析分离，得产物b3；
3)在无水无氧条件下，将b3溶于新蒸的THF中，加入相对b3摩尔比为2当量至5当量的NaH固体；搅拌至没有气泡放出后加入相对b3摩尔比为1.5至3当量的R1Br，在室温下进行反应；待点板显示原料反应完之后，用水淬灭反应，在分液漏斗中用乙酸乙酯反复萃取，将有机相合并，无水硫酸钠干燥浓缩后柱层析分离得产物b4；
4)将上步所得的产物b4溶于二氧六环中，在搅拌的情况下加入相对b4摩尔比为4当量的浓盐酸，反应体系在室温下搅拌至反应结束，对反应体系旋干，所得粘液用饱和NaHCO3调节体系的pH值为7-8；然后用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后将溶剂旋干柱层析得产物B；
所述催化剂C系列，的制备：
1)2-(溴乙酰基)萘溶于乙腈中，在室温下，向其加入与2-(溴乙酰基) 萘摩尔比为1:1至1:2的Boc保护的L-脯氨酸，随后加入相对于2-(溴乙酰基)萘摩尔比3至10当量的三乙胺，在搅拌显示原料消失后，将反应液浓缩，再用二氯甲烷稀释，此溶液水洗后，所得有机相用无水硫酸钠干燥后将溶剂旋蒸掉，干燥得粗产物c1，直接用于下一步；
2)粗产物c1置于放有二甲苯的烧瓶中，随后加入相对c1摩尔比为10至20当量的醋酸铵，在140℃下反应过夜；反应体系降至室温后，直接将溶剂旋干，然后用二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩后进行柱层析分离，得产物c2；
3)在无水无氧条件下，将c2溶于新蒸的THF中，加入相对c2摩尔比为2当量至5当量的NaH固体；搅拌至没有气泡放出后加入相对c2摩尔比为1.5至3当量的R1Br，在室温下进行反应；待点板显示原料反应完之后，用水淬灭反应，在分液漏斗中用乙酸乙酯反复萃取，将有机相合并，无水硫酸钠干燥浓缩后柱层析分离得产物c3；
4)将上步所得的产物c3溶于二氧六环中，在搅拌的情况下加入相对c3摩尔比为4当量的浓盐酸，反应体系在室温下搅拌至反应结束，对反应体系旋干，所得粘液用饱和NaHCO3调节体系的pH值为7-8；然后用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后将溶剂旋干柱层析得产物C。
4.一种权利要求1所述适用于水油两相体系手性催化剂的应用，其特征于：
在水油两相反应体系中，权利要求1所述的催化剂可用于α酮酸和α酮酸酯的不对称Aldol反应的形成含季碳的手性异特窗酸中。
5.按照权利要求4所述的催化剂的应用，其特征于：
所述的α酮酸为脂肪酮酸，所述的α酮酸酯的酯基部分为甲酯、乙酯、叔丁酯、苄酯。
6.按照权利要求4所述的催化剂的应用，其特征于：在反应试管中，加入催化剂和α酮酸和α酮酸酯，催化剂的用量为底物用量的10-30mol％，底物是指α酮酸和α酮酸酯，再加入相对于每0.1mmolα酮酸酯、1mL以上的水或者体积比为1:1的水和二氯甲烷或体积比为1:1的水和三氯甲烷；点板显示反应结束后，对反应液用乙酸乙酯萃取，旋干有机溶剂进行柱层析，分离得到产物。
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| CN107497485B (zh) * | 2017-09-13 | 2020-04-17 | 石家庄学院 | 一种水相不对称Aldol反应催化剂及其制备方法与应用 |
| CN114716631B (zh) * | 2022-03-30 | 2024-04-05 | 山东师范大学 | 一种吡咯烷基共价有机框架材料及其制备方法与应用 |
Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| CN101195096A (zh) * | 2006-12-04 | 2008-06-11 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种手性乳状液催化剂及制备方法和应用 |
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| CN103372461A (zh) * | 2012-04-28 | 2013-10-30 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种手性乳液催化剂及其制备和应用 |
| WO2014146494A1 (zh) * | 2013-03-20 | 2014-09-25 | 中国科学院上海药物研究所 | β-氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途 |
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2015
- 2015-11-27 CN CN201510863628.9A patent/CN106810537B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
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| CN101195096A (zh) * | 2006-12-04 | 2008-06-11 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种手性乳状液催化剂及制备方法和应用 |
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Non-Patent Citations (3)
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| Synthesis and evaluation of non-dimeric HCV NS5A inhibitors;Amblard, Franck等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20130213;第23卷(第7期);第2031-2034页 * |
| The Synthesis of Chiral Isotetronic Acids with Amphiphilic Imidazole/Pyrrolidine Catalysts Assembled in Oil-in-Water Emulsion Droplets;Boyu Zhang等;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20121114;第51卷;第13159-13162页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106810537A (zh) | 2017-06-09 |
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