CN106749025B - 一种简洁合成吡唑醚菌酯的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种简洁合成吡唑醚菌酯的方法，将N‑羟基‑N‑2‑[1‑(4‑氯代苯基)‑3‑吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯和相转移催化剂溶解在有机溶剂中，加入硫酸二甲酯并保持体系温度在5～70℃内滴加缚酸剂，反应1～5h后得吡唑醚菌酯。本发明通过合理控制反应原料的投入顺序和体系温度，有效的解决了现有吡唑醚菌酯合成工艺存在的反应副产物多及其带来的安全隐患等问题，并能为工业化生产带来降低生产成本，减少生产过程中废水量等诸多有利条件，使其利于农药化工企业节能减排和环境保护，更适宜规模化工业生产。

Description

一种简洁合成吡唑醚菌酯的方法

技术领域

本发明是一种简洁合成吡唑醚菌酯的方法，具体涉及一种能简洁高效的合成吡唑醚菌酯的工业生产方法，属于有机化合物的合成领域。

背景技术

吡唑醚菌酯(Pyraclostrobin)别名唑菌胺酯，化学名：N-甲氧基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯，是由德国BASF公司于1993年开发并于2001年登记上市的一种高效、低毒、广谱的新型甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，也是全球第一个以“植物健康作用”登记的杀菌剂产品。该杀菌剂属线粒体呼吸抑制剂，可以有效防治子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲和半知菌类引起的作物病害，被广泛地用于防治水稻、小麦、果蔬、以及其他大田作物的病害。

BASF公司在1999年报道的美国专利US5869517（2-[(dihydro)pyrazol-3'-yloxymethylene]anilides, their preparation and their use，1999.02.09）中，吡唑醚菌酯中间体的甲基化工艺主要以N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯为底物（compound I），采用氯代烷烃作为溶剂，并以碳酸钾作为缚酸剂，在40℃下向反应中滴加硫酸二甲酯，反应完成后过滤、洗涤滤液，再经减压脱溶、重结晶等步骤得到目标化合物（compound II），合成路线如下式①所示：

①

然而该制备过程中存在若干不足之处：（1）反应时间长且反应不彻底；（2）无机盐缚酸剂在氯代烷烃中溶解性差，较难进行搅拌；（3）无机盐缚酸剂的用量大，后处理过程产生大量高含盐废水等等。

近年来，随着吡唑醚菌酯合成工艺研究的深入，更加经济、环保的方法也在不断地被报道，例如山东康乔公司报道的专利CN201410408096.5（一种吡唑醚菌酯的合成工艺，2014.12.17）中，采用了更为便宜的缚酸剂(片碱)替代碳酸钾而且还降低了缚酸剂使用量，但是仍然存在反应时间较长、从废水中回收水溶性有机溶剂的问题。最近石家庄市深泰化工也报道了一种更为新颖的工艺，见专利CN201610455713.6（一种催化合成吡唑醚菌酯的方法，2016.9.21），该专利采用控制体系pH为8～9，在回流条件下同时滴加缚酸剂和硫酸二甲酯，最终得到了较好的反应效果。然而，该条件也存在诸多弊端，例如：（1）该方法要求在同时滴加硫酸二甲酯和强碱缚酸剂时，还需保证在线控制体系的pH为8～9，这在工业生产中实施难度大；（2）由于硫酸二甲酯为剧毒试剂，随反应持续滴加势必会增大该试剂泄露的风险，特别是工业化生产过程中，势必造成安全隐患；（3）由于缚酸剂烧碱为强碱，采用氯代烷烃作为溶剂在回流条件下反应，温度过高可能会发生如下式②③所示的副反应，得到N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯水解的副产物（CompoundIII）以及其与氯代烷烃醚化的副产物（Compound IV），进而影响产品得率。

②

③。

发明内容

为提供一种操作简易、易于工业化、反应快速高效且价格便宜的甲基化合成工艺，本发明提出了一种简洁合成吡唑醚菌酯的方法，通过合理控制反应原料的投入顺序和体系温度，有效的解决了现有吡唑醚菌酯合成工艺存在的反应副产物多及其带来的安全隐患等问题，并能为工业化生产带来降低生产成本，减少生产过程中废水量等诸多有利条件，使其利于农药化工企业节能减排和环境保护，更适宜规模化工业生产。

本发明通过下述技术方案实现：一种简洁合成吡唑醚菌酯的方法，将N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯和相转移催化剂溶解在有机溶剂中，加入硫酸二甲酯并保持体系温度在5～70℃内滴加缚酸剂，反应1～5h后得吡唑醚菌酯。

所述有机溶剂的使用量为N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯质量的5～15倍。

所述有机溶剂包括烷烃、芳烃、醚、羧酸酯或酮中的一种。

上述有机溶剂中，可以是卤代烷烃或含卤芳烃，如：正己烷、正庚烷、环己烷、环戊烷、辛烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氯化碳，苯、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯；也可以是醚类，如：乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环；或是羧酸酯、酮类溶剂，如：乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮。

所述相转移催化剂的使用量为N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯质量的0.5～5%。

所述相转移催化剂包括四乙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、PEG400、PEG600、PEG800、15-冠-5-醚、18-冠-6-醚，、苯并18-冠-6-醚中的至少一种。

所述反应物中，N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯、硫酸二甲酯、缚酸剂的摩尔比为1：（1～2.5）：（1～2.5）。

所述缚酸剂使用浓度为5～25%的无机碱的水溶液。

上述无机碱的水溶液包括氢氧化锂、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或多种组成的混合水溶液。

所述投料过程包括：向反应釜中加入N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯和相转移催化剂，随后加入有机溶剂，物料溶解并降温至10～25℃，然后再向反应釜中加入硫酸二甲酯，然后保持体系温度在10～25℃内滴加缚酸剂，反应1～5h后得吡唑醚菌酯。

对反应后得到的吡唑醚菌酯进行后处理，包括：将反应完成后的物料升温至55～65℃保温2～4小时，将去除水相的有机相依次经洗涤、减压脱溶、重结晶后得吡唑醚菌酯产品。

上述重结晶过程中，使用的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇。

本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：

（1）本发明涉及一种由中间体N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯合成吡唑醚菌酯的工艺方法，该工艺方法在保证简洁生产和安全的前提下，根据不同反应物料对反应做出的贡献，进而制定特定的物料加入流程和反应条件，例如：硫酸二甲酯随物料一次性加入到反应釜中，缚酸剂加入时控制反应体系的温度在一定范围、相转移催化剂加入后加快两相反应原料间的结合从而促进甲基化速度等等，既保证反应顺利进行又避免水解副产物的产生，正是通过这样的工艺操作相互配合才能高效地合成吡唑醚菌酯，实现吡唑醚菌酯产品HPLC测定外标含量满足≥98.8%，总收率≥95.6%的效果。

（2）本发明通过改变现有工艺中硫酸二甲酯和缚酸剂的加入方式，将硫酸二甲酯随物料一次性加入到反应釜后，保持体系温度在5～70℃内再通过滴加缚酸剂来控制甲基化，不需要实时进行pH监控，简化了实验条件，也避免了现有同时滴加硫酸二甲酯和缚酸剂的操作方式带来的操作不便和安全隐患，还能促进甲基化的反应速度同时减少硫酸二甲酯水解，为简洁合成吡唑醚菌酯提供支持。

（3）本发明针对不同溶剂选用不同的反应温度，在保证物料在溶剂中大部分溶解的前提下向反应液中滴加缚酸剂，不仅不需要格外监测反应的pH,而且还能有效避免合成的吡唑醚菌酯中存在N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯水解的副产物（Compound III），值得一提的是，在使用溶解性相对优良的氯代烷溶剂时，我们将反应温度控制在较低温度（如室温及低于室温），原料仍然能够顺利地发生甲基化，不仅降低了能耗节约了生产成本，而且在室温下反应完成后，反应液中几乎监测不到水解副产物（Compound III）和其与氯代烷烃醚化的副产物（Compound IV）。

附图说明

图1为本发明合成反应完成后下层反应液取样的HPLC图。

图2为高温体系下，合成反应完成后下层反应液取样的HPLC图。

具体实施方式

下面将本发明的发明目的、技术方案和有益效果作进一步详细的说明。

应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对所要求的本发明提供进一步的说明，除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

专利文献CN201610455713 .6提出了一种在溶解有N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯的两相溶剂中，同时滴加缚酸剂的水溶液和硫酸二甲酯，保持反应体系pH=8-9，实现的催化合成吡唑醚菌酯的方法，该方法在工业上操作起来较为不便。经实践证明，我们知道，在现代化的工业生产中，工业产品的简洁、高效、高净度的合成工艺是保证工业化生产不被市场所淘汰的重要指标，基于此，本发明提出了一种简洁合成吡唑醚菌酯的方法。

以下是对本发明技术方案的进一步描述：

将N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯和相转移催化剂溶解在有机溶剂中，加入硫酸二甲酯并保持体系温度在5～70℃内滴加缚酸剂，反应1～5h后得吡唑醚菌酯。

涉及的反应方程式如下式④所示：

④

反应完成后，HPLC测定产物峰面积百分比满足≥99.3%，收率≥95.6%。

具体可概括如下：向反应釜中加入N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯和相转移催化剂，随后加入有机溶剂，物料溶解并降温至10～25℃，然后再向反应釜中加入硫酸二甲酯，然后保持体系温度在10～25℃内滴加缚酸剂，反应1～5h后得吡唑醚菌酯。对反应后得到的吡唑醚菌酯进行后处理，包括：将反应完成后的物料升温至55～65℃保温2～4小时，将去除水相的有机相依次经洗涤、减压脱溶、重结晶后得吡唑醚菌酯产品。

上述过程中，有机溶剂可以是卤代烷烃或含卤芳烃，如：正己烷、正庚烷、环己烷、环戊烷、辛烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氯化碳，苯、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯；也可以是醚类，如：乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环；或是羧酸酯、酮类溶剂，如：乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮。有机溶剂的使用量为N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯质量的5～15倍。

相转移催化剂可选择四乙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、PEG400、PEG600、PEG800、15-冠-5-醚、18-冠-6-醚，、苯并18-冠-6-醚中的至少一种。相转移催化剂的使用量为N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯质量的0.5～5%。

缚酸剂使用浓度为5～25%的无机碱的水溶液。无机碱的水溶液可以选择氢氧化锂、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或多种组成的混合水溶液。

反应物中，N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯、硫酸二甲酯、缚酸剂的摩尔比为1：（1～2.5）：（1～2.5）。

综上所述，本发明要求保护的是一种能适宜工业生产的高效、简洁合成吡唑醚菌酯的方法，虽然专利文献CN201610455713 .6已提出了一种催化合成吡唑醚菌酯的方法，但该方法采用同时滴加缚酸剂和硫酸二甲酯以及保持反应体系pH值，这些操作方式往往适用于实验室操作，我们知道，操作步骤的微小特征或瑕疵即使在实验室制备过程中未表现出来，也极有可能在大规模的工业生产中被放大，因此，适宜实验室的制备工艺是不能直接被工业生产所采用的。基于此，在专利文献CN201610455713 .6并没有提出相关的解决工业化生产中高效、简洁合成吡唑醚菌酯工艺方法的前提下，本发明的提出正弥补了现有合成吡唑醚菌酯工业领域的不足，具有反应时间短、条件温和且反应效率较高的特点，除此之外不需对pH进行即时监控，工业操作简单，与此同时一次性向釜中放入剧毒的硫酸二甲酯，相比持续滴加更加安全可靠。

下面以几个典型实施例来列举说明本发明的具体实施方式，当然，本发明的保护范围并不局限于以下实施例。

实施例1：

本实施例涉及一种简洁合成吡唑醚菌酯的方法，内容如下：

将330kg吡唑醚菌酯中间体和8.25kg相转移催化剂（苄基三乙基氯化铵）投入到3000L的反应釜中，再从储罐中放入2310kg有机溶剂（甲基叔丁基醚）进行溶解，开启搅拌和冷冻盐水液维持体系温度在45℃，然后放入121kg硫酸二甲酯至反应釜，并在此温度下滴加12%的氢氧化钠水溶液350kg，滴加时间控制在60分钟，滴加完毕保温2小时后取样，HPLC监测直至吡唑醚菌酯中间体峰面积百分比小于0.5%后停止反应。

反应完成后，蒸汽升温至60℃并保温3小时，保温完成后静置20分钟分去水层，油层继续加入650kg水洗涤有机相，搅拌15分钟再静置20分钟然后分去水层，回收该水层并作为下一批投料配制12%液碱，油层转入2000L脱溶釜进行减压脱溶，蒸汽升温至≤75℃，在75℃无回流时继续抽真空1小时。

关闭蒸汽15分钟后停止抽真空，加入570kg甲醇，搅拌至全溶后转入一级降温釜并用38℃循环水降温，缓慢降温1小时到35℃以下，然后转入二级降温釜并用30℃循环水降温，缓慢降温2小时到26℃并投入1.5 kg晶种，然后转入结晶釜并用20℃循环盐水缓慢降温，并在22℃保温3小时待大部分晶体析出。然后再缓慢降温2小时到10℃，维持8℃搅拌1小时，放料抽滤，离心，35℃减压烘干得类白色固体，即吡唑醚菌酯产品。HPLC外标含量：98.5%，收率95.5%。

实施例2：

本实施例涉及一种简洁合成吡唑醚菌酯的方法，内容如下：

将350kg吡唑醚菌酯中间体和7kg相转移催化剂（苄基三乙基氯化铵）投入到3000L的反应釜中，再从储罐中放入2800kg有机溶剂（氯仿）进行溶解，开启搅拌和冷冻盐水液维持体系温度在20℃，然后放入130kg硫酸二甲酯至反应釜，并在此温度下滴加8%的氢氧化钠水溶液560kg，滴加时间控制在30分钟，滴加完毕保温2小时后取样，HPLC监测直至吡唑醚菌酯中间体峰面积百分比小于0.5%后停止反应。

反应完成后，蒸汽升温至65℃并保温3小时，保温完成后静置20分钟分去水层，油层继续加入700kg水洗涤有机相，搅拌15分钟再静置20分钟然后分去水层，回收该水层并作为下一批投料配制8%液碱，油层转入2000L脱溶釜进行减压脱溶，蒸汽升温至≤75℃，在75℃无回流时继续抽真空1小时。

关闭蒸汽15分钟后停止抽真空，加入600kg甲醇，搅拌至全溶后转入一级降温釜并用40℃循环水降温，缓慢降温1小时到35℃以下，然后转入二级降温釜并用20℃循环水降温，缓慢降温2小时到25℃并投入1.5 kg晶种，然后转入结晶釜并用15℃循环盐水缓慢降温，并在20℃保温3小时待大部分晶体析出。然后再缓慢降温2小时到10℃，维持5℃搅拌1小时，放料抽滤，离心，35℃减压烘干得类白色固体，即吡唑醚菌酯产品。HPLC外标含量：98.4%，收率95.2%。

实施例3：

本实施例涉及一种简洁合成吡唑醚菌酯的方法，内容如下：

将365kg吡唑醚菌酯中间体和16.5kg相转移催化剂（四乙基溴化铵、四丁基氯化铵和四丁基溴化铵）投入到3000L的反应釜中，再从储罐中放入2920kg有机溶剂（二氯甲烷）进行溶解，开启搅拌和冷冻盐水液维持体系温度在15℃，然后放入135kg硫酸二甲酯至反应釜，并在此温度下滴加12%的氢氧化钠水溶液390g，滴加时间控制在50分钟，滴加完毕保温2小时后取样，HPLC监测直至吡唑醚菌酯中间体峰面积百分比小于0.5%后停止反应。

反应完成后，蒸汽升温至60℃并保温3小时，保温完成后静置20分钟分去水层，油层继续加入720kg水洗涤有机相，搅拌15分钟再静置20分钟然后分去水层，回收该水层并作为下一批投料配制12%液碱，油层转入2000L脱溶釜进行减压脱溶，蒸汽升温至≤75℃，在75℃无回流时继续抽真空1小时。

关闭蒸汽15分钟后停止抽真空，加入630kg甲醇，搅拌至全溶后转入一级降温釜并用40℃循环水降温，缓慢降温1小时到35℃以下，然后转入二级降温釜并用30℃循环水降温，缓慢降温2小时到26℃并投入1.5 kg晶种，然后转入结晶釜并用25℃循环盐水缓慢降温，并在22℃保温3小时待大部分晶体析出。然后再缓慢降温2小时到10℃，维持8℃搅拌1小时，放料抽滤，离心，35℃减压烘干得类白色固体，即吡唑醚菌酯产品。HPLC外标含量：98.1%，收率94.8%。

实施例4：

本实施例涉及一种简洁合成吡唑醚菌酯的方法，内容如下：

将280kg吡唑醚菌酯中间体和8.4kg相转移催化剂（苄基三乙基溴化铵）投入到3000L的反应釜中，再从储罐中放入3360kg有机溶剂（甲苯）进行溶解，开启搅拌和冷冻盐水液维持体系温度在65℃，然后放入105g硫酸二甲酯至反应釜，并在此温度下滴加10%的氢氧化钠水溶液360kg，滴加时间控制在55分钟，滴加完毕保温2小时后取样，HPLC监测直至吡唑醚菌酯中间体峰面积百分比小于0.5%后停止反应。

反应完成后，蒸汽升温至60℃并保温3小时，保温完成后静置20分钟分去水层，油层继续加入560kg水洗涤有机相，搅拌15分钟再静置20分钟然后分去水层，回收该水层并作为下一批投料配制10%液碱，油层转入2000L脱溶釜进行减压脱溶，蒸汽升温至≤75℃，在75℃无回流时继续抽真空1小时。

关闭蒸汽15分钟后停止抽真空，加入490kg甲醇，搅拌至全溶后转入一级降温釜并用30℃循环水降温，缓慢降温1小时到35℃以下，然后转入二级降温釜并用20℃循环水降温，缓慢降温2小时到23℃并投入1.5 kg晶种，然后转入结晶釜并用20℃循环盐水缓慢降温，并在21℃保温3小时待大部分晶体析出。然后再缓慢降温2小时到5℃，维持6℃搅拌1小时，放料抽滤，离心，35℃减压烘干得类白色固体，即吡唑醚菌酯产品。HPLC外标含量：98.3%，收率95.6%。

实施例5：

本实施例涉及一种简洁合成吡唑醚菌酯的方法，内容如下：

将330kg吡唑醚菌酯中间体和3.3kg相转移催化剂（四丁基溴化铵）投入到3000L的反应釜中，再从储罐中放入1980kg有机溶剂（二甲苯）进行溶解，开启搅拌和冷冻盐水液维持体系温度在65℃，然后放入121kg硫酸二甲酯至反应釜，并在此温度下滴加10%的氢氧化钠水溶液425kg，滴加时间控制在40分钟，滴加完毕保温2小时后取样，HPLC监测直至吡唑醚菌酯中间体峰面积百分比小于0.5%后停止反应。

反应完成后，蒸汽升温至65℃并保温3小时，保温完成后静置20分钟分去水层，油层继续加入650kg水洗涤有机相，搅拌15分钟再静置20分钟然后分去水层，回收该水层并作为下一批投料配制10%液碱，油层转入2000L脱溶釜进行减压脱溶，蒸汽升温至≤75℃，在75℃无回流时继续抽真空1小时。

关闭蒸汽15分钟后停止抽真空，加入580kg甲醇，搅拌至全溶后转入一级降温釜并用32℃循环水降温，缓慢降温1小时到35℃以下，然后转入二级降温釜并用25℃循环水降温，缓慢降温2小时到26℃并投入1.5 kg晶种，然后转入结晶釜并用18℃循环盐水缓慢降温，并在22℃保温3小时待大部分晶体析出。然后再缓慢降温2小时到8℃，维持8℃搅拌1小时，放料抽滤，离心，35℃减压烘干得类白色固体，即吡唑醚菌酯产品。HPLC外标含量：98.4%，收率95.3%。

实施例6：

本实施例涉及一种简洁合成吡唑醚菌酯的方法，内容如下：

将365kg吡唑醚菌酯中间体和2.92kg相转移催化剂（苄基三乙基氯化铵）投入到3000L的反应釜中，再从储罐中放入3285kg有机溶剂（氯苯）进行溶解，开启搅拌和冷冻盐水液维持体系温度在60℃，然后放入135kg硫酸二甲酯至反应釜，并在此温度下滴加8%的氢氧化钠水溶液590kg，滴加时间控制在55分钟，滴加完毕保温2小时后取样，HPLC监测直至吡唑醚菌酯中间体峰面积百分比小于0.5%后停止反应。

反应完成后，蒸汽升温至60℃并保温3小时，保温完成后静置20分钟分去水层，油层继续加入700kg水洗涤有机相，搅拌15分钟再静置20分钟然后分去水层，回收该水层并作为下一批投料配制8%液碱，油层转入2000L脱溶釜进行减压脱溶，蒸汽升温至≤75℃，在75℃无回流时继续抽真空1小时。

关闭蒸汽15分钟后停止抽真空，加入640kg甲醇，搅拌至全溶后转入一级降温釜并用32℃循环水降温，缓慢降温1小时到35℃以下，然后转入二级降温釜并用28℃循环水降温，缓慢降温2小时到26℃并投入1.5 kg晶种，然后转入结晶釜并用24℃循环盐水缓慢降温，并在22℃保温3小时待大部分晶体析出。然后再缓慢降温2小时到6℃，维持6℃搅拌1小时，放料抽滤，离心，35℃减压烘干得类白色固体，即吡唑醚菌酯产品。HPLC外标含量：98.5%，收率95.0%。

实施例7：

本实施例涉及一种简洁合成吡唑醚菌酯的方法，内容如下：

将345kg吡唑醚菌酯中间体和4.14kg相转移催化剂（苄基三乙基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵）投入到3000L的反应釜中，再从储罐中放入2415kg有机溶剂（二氯乙烷）进行溶解，开启搅拌和冷冻盐水液维持体系温度在18℃，然后放入128kg硫酸二甲酯至反应釜，并在此温度下滴加15%的氢氧化钠水溶液300kg，滴加时间控制在45分钟，滴加完毕保温2小时后取样，HPLC监测直至吡唑醚菌酯中间体峰面积百分比小于0.5%后停止反应。

反应完成后，蒸汽升温至60℃并保温3小时，保温完成后静置20分钟分去水层，油层继续加入680kg水洗涤有机相，搅拌15分钟再静置20分钟然后分去水层，回收该水层并作为下一批投料配制15%液碱，油层转入2000L脱溶釜进行减压脱溶，蒸汽升温至≤75℃，在75℃无回流时继续抽真空1小时。

关闭蒸汽15分钟后停止抽真空，加入620kg甲醇，搅拌至全溶后转入一级降温釜并用30℃循环水降温，缓慢降温1小时到35℃以下，然后转入二级降温釜并用28℃循环水降温，缓慢降温2小时到24℃并投入1.5 kg晶种，然后转入结晶釜并用18℃循环盐水缓慢降温，并在22℃保温3小时待大部分晶体析出。然后再缓慢降温2小时到6℃，维持6℃搅拌1小时，放料抽滤，离心，35℃减压烘干得类白色固体，即吡唑醚菌酯产品。HPLC外标含量：98.2%，收率94.7%。

实施例8：

本实施例涉及一种简洁合成吡唑醚菌酯的方法，内容如下：将300 kg吡唑醚菌酯中间体（N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯）和6.5 kg相转移催化剂（苄基三乙基氯化铵）投入到3000L的反应釜中，再从储罐中放入2200kg有机溶剂（二氯乙烷）进行溶解，开启搅拌和冷冻盐水液维持体系温度在20℃，然后放入112kg硫酸二甲酯至反应釜，并在此温度下滴加10%的氢氧化钠水溶液390 kg，滴加时间控制在60分钟，滴加完毕保温2小时后取样，HPLC监测直至吡唑醚菌酯中间体峰面积百分比小于0.5%后停止反应。

反应完成后，蒸汽升温至60℃并保温3小时，保温完成后静置20分钟分去水层，油层继续加入600 kg水洗涤有机相，搅拌15分钟再静置20分钟然后分去水层，回收该水层并作为下一批投料配制10%液碱，油层转入2000L脱溶釜进行减压脱溶，蒸汽升温至≤75℃，在75℃无回流时继续抽真空1小时。

关闭蒸汽15分钟后停止抽真空，加入510kg甲醇，搅拌至全溶后转入一级降温釜并用30℃循环水降温，缓慢降温1小时到35℃以下，然后转入二级降温釜并用25℃循环水降温，缓慢降温2小时到23℃并投入1.5 kg晶种，然后转入结晶釜并用15℃循环盐水缓慢降温，并在20℃保温3小时待大部分晶体析出。然后再缓慢降温2小时到8℃，维持6℃搅拌1小时，放料抽滤，离心，35℃减压烘干得类白色固体，即吡唑醚菌酯产品。HPLC外标含量：98.2%，收率95.6%。

由于本发明针对不同的溶剂对原料的溶解性不同、以及原料是否与溶剂存在副反应等因素，选取适宜的反应体温度，因而能在保证原料顺利快速甲基化的前提下，有效地抑制合成反应中副产物的产生。以实施例8为例，该实施例中，二氯乙烷对于原料溶解性较甲苯、氯苯等更好，但是温度过高会存在二氯乙烷与原料的副反应，反应体系温度控制在20℃，图1为反应完成后下层反应液取样的HPLC图，如图1所示，在该适宜的反应体系温度下，副反应被有效抑制，副产物较少。

图1中，信号：DAD1 A， Sig=275,4 Ref=350,100

对比例：以实施例8同样的操作条件，区别仅在于反应体系温度控制在50℃，图2为反应完成后下层反应液取样的HPLC图，如图2所示，该在较高的反应体系温度下，可能存在二氯乙烷与原料在高温下发生醚化反应以及水解的副反应。从图2来说在保留时间为18.06min处副反应的峰面积百分比达到了4.07%，导致产物峰面积也显著降低，较多的杂质引入到重结晶中不仅导致重结晶收率低，而且该杂质还较难出去，影响产品的纯度。

图2中，信号：DAD1 A， Sig=275,4 Ref=350,100

以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种合成吡唑醚菌酯的方法，其特征在于：向反应釜中加入N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯和相转移催化剂，随后加入有机溶剂，物料溶解并降温至10～25℃，然后再向反应釜中加入硫酸二甲酯，然后保持体系温度在10～25℃内滴加缚酸剂，反应1～5h后得吡唑醚菌酯，将反应完成后的物料升温至55～65℃保温2～4小时，将去除水相的有机相依次经洗涤、减压脱溶、重结晶后得吡唑醚菌酯产品，

所述相转移催化剂选自四乙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、PEG400、PEG600、PEG800、15-冠-5-醚、18-冠-6-醚、苯并18-冠-6-醚中的至少一种，所述相转移催化剂的使用量为N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯质量的0.5～5%；

所述有机溶剂选自烷烃、芳烃、醚、羧酸酯或酮中的一种，所述缚酸剂使用浓度为5～25%的无机碱的水溶液，所述有机溶剂的使用量为N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯质量的5～15倍，

反应物中，N-羟基-N-2-[1-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯、硫酸二甲酯、缚酸剂的摩尔比为1：（1～2.5）：（1～2.5）。