CN106714856B - 含有糖胺聚糖和蛋白质的组合物 - Google Patents
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Abstract
一种组合物，所述组合物包含聚羟基氨基甲酸酯，化学修饰或未化学修饰的糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、糖胺聚糖的葡糖胺，以及蛋白质或肽；所述蛋白质是原纤化或未原纤化、水解或未水解、化学修饰或未化学修饰的胶原蛋白、弹性蛋白、角蛋白、纤连蛋白、肌动蛋白、肌球蛋白、层粘连蛋白、肽或这些蛋白质或肽的共混物。这种均匀组合物是通过使两种制剂聚合或共价结合而获得的，所述两种制剂含有环状聚碳酸酯，聚胺，化学修饰或未化学修饰的糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、葡糖胺以及原纤化或未原纤化、水解或未水解、化学修饰或未化学修饰的蛋白质或肽或这些蛋白质或肽的共混物。
Description
技术领域
本发明总体上涉及含有化学修饰或未化学修饰的糖胺聚糖、部分水解的糖胺聚糖或葡糖胺以及化学修饰或未化学修饰的蛋白质、部分水解的蛋白质或肽，例如像胶原的组合物。
背景技术
含有化学修饰或未化学修饰的高亲水性糖胺聚糖、部分水解的糖胺聚糖或葡糖胺以及化学修饰或未化学修饰的蛋白质、部分水解的蛋白质或肽的均匀组合物的制剂提供了具有有限的力学特性和有限的用于生物学、药理学或医学用途的特性的粘弹性固体或半固体。
发明内容
先前章节中所提到的问题可以使用根据本发明的组合物来解决。
为了实现这一作用，根据本发明的组合物包含聚羟基氨基甲酸酯，化学修饰或未化学修饰的以下物质：糖胺聚糖、部分水解的糖胺聚糖或葡糖胺以及化学修饰或未化学修饰的以下物质：蛋白质、部分水解的蛋白质或肽。所述聚羟基氨基甲酸酯是通过环状碳酸酯(CC)和聚胺(PA)化学官能团的共价偶联而获得的。
优选地，所述组合物是通过包含具有环状聚碳酸酯官能团的分子和化学修饰或未化学修饰的糖胺聚糖、部分水解的糖胺聚糖或葡糖胺的制剂与包含具有聚胺官能团的分子、化学修饰或未化学修饰的蛋白质、部分水解的蛋白质或肽的制剂的聚合或共价键形成来获得的。所述糖胺聚糖、部分水解的糖胺聚糖或葡糖胺和所述部分水解或未部分水解的蛋白质、或所述肽可以被所述聚羟基氨基甲酸酯的组分化学修饰。
被聚羟基氨基甲酸酯的单体或预聚物化学修饰的糖胺聚糖、部分水解的糖胺聚糖或葡糖胺可以与被聚羟基氨基甲酸酯的单体或预聚物化学修饰或未化学修饰的蛋白质、部分水解的蛋白质或肽共价结合，以得到具有创新的物理、生物学、药理学或医学特性的新组合物。
根据本发明的组合物可以用于多种应用，如制备微凝胶或微粒以递送活性药物物质或支持活细胞、或用于处理与活体材料接触的表面、或用于处理表面以为它们提供对多糖、蛋白质、部分水解的蛋白质和肽，或对化学修饰蛋白质、部分水解的蛋白质和肽的特定亲和力，以为它们提供新型物理、生物学、药理学或医学特性，或在体外或体内重建和替代细胞外基质。
细胞外基质是所有组织和器官中存在的非细胞部分。它的功能基本上与它的结构和它的物理特性有关，而且还与它的生化组成和它的基本组分和它们的生物力学功能有关。
基本上，细胞外基质(ECM)是由水、蛋白质以及多糖构成的。每一种ECM具有独特的生化组成，所述组成共同地基本存在有表现出各种构象(如胶原蛋白的原纤结构)的蛋白质和形成水合凝胶的糖胺聚糖。胶原蛋白和其它原纤蛋白在ECM的止血状态下基本上是疏水性的，而糖胺聚糖是强亲水性的。以适当的力学特征在生物相容性条件下基于那两类基本物质在体外和体内重建ECM是这种创新性制剂的应用之一。
当ECM由于不同的疾病或创伤而受到损伤或破坏时或当它已经变形，或由于与衰老、创伤、或侵蚀相关的过程而已经部分或完全消失时，目前存在技术来对它进行重建或替换。
那些技术可以被分成三大类：
-使用与ECM的原始组成无关并且不含活细胞的植入物和生物相容性假体。
-使用植入物和生物相容性机械支架，它们基于与ECM的原始组成有限相关的组合物，但是所述组合物允许活细胞在模拟ECM中增殖。
-自体移植物，它们基于患者的健康和功能性ECM的提取以重建受损的部位。
那些技术被广泛使用，但是它们都带有它们公知的自身缺点，如：
-严重手术创伤和难以替换不含活细胞的假体。
-功能化支架与相邻ECM的弱整合和并入。
-在自体移植物中找到足够的健康ECM的限制。
本发明允许重建由聚羟基氨基甲酸酯和原始ECM的基本组分，即蛋白质和糖胺聚糖构成的生物相容性ECM。这种ECM是在体外或体内通过聚羟基氨基甲酸酯的单体或预聚物官能团的聚合而形成的，支持化学修饰或未化学修饰的蛋白质、部分水解的蛋白质或肽和化学修饰或未化学修饰的糖胺聚糖、部分水解的糖胺聚糖或葡糖胺在生物相容性条件下的溶解和它们之间的紧密接触或共价键的形成。
在一些实施方案中，根据本发明的组合物是经由两种制剂获得的，所述制剂在本文件中被命名为“制剂a”和“制剂b”。
制剂a
在制剂a中用于它的预期用途的基本组分是糖胺聚糖，如硫酸软骨素；透明质酸；硫酸乙酰肝素；硫酸皮肤素；硫酸角质素；聚集蛋白聚糖；它们的水解级分或它们的葡糖胺和聚葡糖胺组分；上述组分可以被聚羟基氨基甲酸酯的一或多个的单体或预聚物单元以及那些物质的混合物化学修饰，所述混合物在下文被命名为“GAG共混物”。
将制剂a的“GAG共混物”分散或溶解在连续介质中，所述连续介质含有高于1％浓度的可接受的溶剂和任选的未与“GAG共混物”共价结合的聚羟基氨基甲酸酯的单体或预聚物(例如具有5个至8个原子的环的环状聚碳酸酯)。
更具体地说，带有至少三个伯或仲、非芳族羟基官能团的多羟基化分子的环状聚碳酸酯。
举例来说，赤藓糖醇、木糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇、或聚醚多元醇的环状聚碳酸酯以及上述物质的混合物、以及(1,2-二羟基乙基)、或(2,3-二羟基丙基)醚、酯、酮、酰胺、磷酸酯、硫酸酯、硫化物、二硫化物、烷烃、环烷烃、烯烃、环烯烃、芳基以及含有一个或多个氧原子的杂环、或含有一个或多个氮原子或硫原子的芳族杂环的环状碳酸酯和聚碳酸酯。
制剂a的非市售环状聚碳酸酯是按照文献和现有技术中所述的方法，例如由联合碳化物公司(Union Carbide Corporation)在1963年1月8日的专利3'072'613中所述的方法而获得的。
举例来说，双甘油的非市售单体环状聚碳酸酯是通过将含有双甘油、过量的碳酸二乙酯以及催化量的碳酸钠的混合物缓慢加热到130℃的温度来获得的。产率是非常高的。
具有3至200'000，优选地3至20'000的聚合度的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物是按照文献和现有技术中所述的方法，例如由联合碳化物公司在1963年1月8日的专利3'072'613中所述的方法来获得的。制剂a的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物是通过确保它们的末端是环状碳酸酯官能团的方式来配制和制备的。
具有聚羟基氨基甲酸酯的组分的化学修饰的糖胺聚糖是按照文献和现有技术中所述的方法来获得的。举例来说，“GAG共混物”的修饰的透明质酸是通过将它在苛性介质中脱乙酰化，继而将它用双甘油的环状聚碳酸酯酯化，继而在将pH值调节到8至5之后将它用相同的或另外的环状聚碳酸酯进行氨基甲酸酯化来获得的。被上文所述的聚碳酸酯中的任一种化学修饰的糖胺聚糖可以进一步被本发明中所述的二胺或聚胺修饰。修饰的透明质酸的侧链的氨基甲酸酯化的反应是在可接受的溶剂存在下，在0℃至150℃，优选地15℃至80℃的温度下进行的，所述溶剂例如但不限于水。可以将所得的化学修饰的透明质酸在上文所述的条件下用环状聚碳酸酯进一步氨基甲酸酯化。可以进一步进行修饰的透明质酸的连续氨基甲酸酯化以在修饰的透明质酸上构建由环状碳酸酯封端的3个至25个单体实体的聚羟基氨基甲酸酯侧链。可以对本发明中所述的部分水解的糖胺聚糖或葡糖胺应用相同的程序。
此外，制剂a可以含有蛋白质、部分水解的蛋白质或肽，“蛋白质共混物”，它们被由环状碳酸酯官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物或聚羟基氨基甲酸酯化学修饰。
化学修饰的“蛋白质共混物”是例如通过将胶原蛋白溶解在双(1,4-氨基丙基)哌嗪中，继而将它用碳二亚胺(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺的混合物酰胺化，继而使修饰的胶原蛋白在TBME(叔丁基甲醚)中沉淀，继而将湿沉淀物在含4％乙酸的无水乙醇溶液中溶解和中和，继而使修饰的胶原蛋白在乙酸乙酯中沉淀，离心并且在真空下干燥来获得。类似于上文所述的“GAG共混物”的化学修饰，这一化学修饰的“蛋白质共混物”可以在它的酰胺化之后用本发明中所述的环状聚碳酸酯之一、在可接受的溶剂存在下、在0℃至150℃，优选地15℃至80℃的温度下被进一步氨基甲酸酯化。所得的化学修饰的蛋白质可以用本发明中所述的二胺或聚胺之一被进一步氨基甲酸酯化。可以进一步进行“蛋白质共混物”的连续氨基甲酸酯化以在所述“蛋白质共混物”上构建由环状碳酸酯官能团封端的2个至26个单体实体的聚羟基氨基甲酸酯侧链。
制剂a含有带有末端未反应的环状碳酸酯的本发明的组分。来自制剂a的所有组分的未反应的环状碳酸酯官能团的量足以与来自制剂b的所有组分的未反应的伯胺或仲胺官能团聚合或共价结合以获得组合物的期望特性，所述组合物含有聚羟基氨基甲酸酯和化学修饰或未化学修饰的糖胺聚糖、部分水解的糖胺聚糖或葡糖胺以及化学修饰或未化学修饰的蛋白质、部分水解的蛋白质或肽。
制剂b
制剂b中用于预期用途的基本组分是蛋白质，如胶原蛋白、弹性蛋白、角蛋白、纤连蛋白、肌动蛋白、肌球蛋白、层粘连蛋白、它们的水解级分或肽；上述组分被聚羟基氨基甲酸酯的一种或多种组分化学修饰，这些物质的混合物在下文被命名为“蛋白质共混物”。
具有聚羟基氨基甲酸酯的组分的化学修饰的蛋白质或肽是按照文献和现有技术中所述的方法来获得的。举例来说，“蛋白质共混物”的修饰的胶原蛋白是通过将胶原蛋白溶解在双(1,4-氨基丙基)哌嗪中，继而用碳二亚胺(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺的混合物酰胺化，继而使修饰的胶原蛋白在TBME(叔丁基甲醚)中沉淀，继而将湿沉淀物在含4％乙酸的无水乙醇溶液中溶解和中和，继而使修饰的胶原蛋白在乙酸乙酯中沉淀，离心并且在真空下干燥来获得。类似于制剂a中所述的“GAG共混物”的化学修饰，化学修饰的蛋白质或肽可以在其酰胺化之后用本发明中所述的环状聚碳酸酯之一在可接受的溶剂存在下、在0℃至150℃，优选地15℃至80℃的温度下进一步氨基甲酸酯化。所得的化学修饰的蛋白质可以用本发明中所述的二胺之一进一步氨基甲酸酯化。可以进一步进行“蛋白质共混物”的连续氨基甲酸酯化以在“蛋白质共混物”上构建由伯胺和仲胺官能团封端的1个至25个单体实体的聚羟基氨基甲酸酯侧链。
将“蛋白质共混物”分散或溶解在制剂b的连续介质中，所述连续介质含有高于1％浓度的可接受的溶剂，例如但不限于水，以及任选的未与“蛋白质共混物”共价结合的聚羟基氨基甲酸酯的单体或预聚物，例如伯聚胺或仲聚胺。
本发明中有用的伯聚胺或仲聚胺是醚、酯、酮、酰胺、磷酸酯、硫酸酯、硫化物、二硫化物、烷烃、环烷烃、烯烃、环烯烃、芳基(被羟基官能团取代或未被羟基官能团取代)的伯聚胺或仲聚胺；或含有一个或多个氧原子、氮原子或硫原子的杂环的伯聚胺或仲聚胺以及伯聚烷基胺或仲聚烷基胺；或单纯的或混合的乙二醇和丙二醇的聚醚胺；或这些化合物的混合物。
具有3至200'000，优选地3至20'000的聚合度的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物是按照文献和现有技术中所述的方法，例如由联合碳化物公司在1963年1月8日的专利3'072'613中所述的方法来获得的。制剂b的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物是通过确保它们的末端是伯胺或仲胺官能团的方式来配制和制备的。
此外，制剂a可以含有糖胺聚糖、部分水解的糖胺聚糖或葡糖胺，“GAG共混物”，其被由伯胺或仲胺官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物或聚羟基氨基甲酸酯化学修饰。
此外，制剂a可以含有糖胺聚糖、部分水解的糖胺聚糖或葡糖胺，“GAG共混物”，其被由伯胺或仲胺官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的单体或预聚物或聚羟基氨基甲酸酯化学修饰，所述伯胺或仲胺官能团是通过酰胺化可替代性地获得的。举例来说，“GAG共混物”的修饰的硫酸软骨素是通过在室温在碳二亚胺(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺的催化下用二胺或聚胺来酰胺化获得的，所述二胺或聚胺诸如但不限于1,3-二氨基-2-丙醇。酰胺化的程度是通过催化剂的量来控制的。将所获得的部分或完全酰胺化的硫酸软骨素通过在极性溶剂和弱极性溶剂中连续洗涤、沉淀以及重悬来纯化。可以用由伯胺或仲胺官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物或聚羟基氨基甲酸酯将部分酰胺化的硫酸软骨素进一步酰胺化。所述反应是在0℃至80℃，优选地20℃至60℃的温度下、用碳二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺催化剂体系进行的。通过在极性溶剂和弱极性溶剂中连续洗涤、沉淀以及重悬来分离修饰的糖胺聚糖。
制剂b含有带有来自二胺和聚胺的末端未反应的伯胺或仲胺官能团的本发明的组分。来自制剂b的所有组分的来自二胺和聚胺的未反应的伯胺或仲胺官能团的量足以与来自制剂a的所有组分的未反应的环状碳酸酯官能团聚合或共价结合以获得组合物的期望功能，所述组合物含有聚羟基氨基甲酸酯和化学修饰或未化学修饰的糖胺聚糖、部分水解的糖胺聚糖或葡糖胺以及化学修饰或未化学修饰的蛋白质、部分水解的蛋白质或肽。
来自制剂a和制剂b的组合物
制剂a和制剂b的共混物允许形成含有本发明的组分，即与聚羟基氨基甲酸酯组合或与聚羟基氨基甲酸酯共价结合的“GAG共混物”、“蛋白质共混物”的均匀组合物。
用于共混组合物的制剂a和制剂b的有用比例与所期望的最终应用相关。环状碳酸酯官能团与胺官能团的摩尔比被设定为0.02至50。在替代或重建ECM的实施例中，计算那些比例，例如来自制剂a或制剂b的环状碳酸酯官能团的数目等于或略高于来自制剂b或制剂a的伯胺和仲胺官能团的数目。
来自制剂a或制剂b的环状碳酸酯官能团与来自制剂b或制剂a的伯胺和仲胺官能团通过聚合或共价键反应以形成各种聚羟基氨基甲酸酯。在这两种制剂的这一混合期间，可以将温度升高到15℃至150℃的温度，这取决于相a和相b的组分、它们的浓度以及选自已知技术的混合技术的类型。形成各种聚羟基氨基甲酸酯的聚合或共价键可以由催化剂额外控制，所述催化剂诸如但不限于锌盐、镁盐、铋盐、铝盐或共价化合物或者控制聚合和共价键形成速度的红外光子源。
所获得的包含聚羟基氨基甲酸酯、糖胺聚糖以及蛋白质的组合物例如可用于制备微凝胶或微粒以递送活性药物物质或支持活细胞、或用于处理与活体材料接触的表面、或用于处理表面以为它们提供对多糖、蛋白质、部分水解的蛋白质以及肽、或对化学修饰蛋白质和部分水解的蛋白质以及肽的特定亲和力以为它们提供新型的物理、生物学、药理学或医学特性，或用于在体外或体内重建和替代细胞外基质。
通过制剂a和制剂b的混合物获得的创新组合物可以由下列物质补充：生理溶液、细胞以及它们的生长因子调节剂、矿物质，特别是磷酸盐以及ECM环境中通常存在的或用于应用目的的任何其它组分。
这种创新组合物例如可用于替代和重建结缔组织、上皮、神经、肌肉、骨骼、软骨、或真皮、动物或人类的细胞外基质。
这种创新组合物还可用于包被植入活生物体中用于永久或短暂时期的外来材料的表面。
在根据本发明的一个实施方案中，本发明组合物包含第一组分、第二组分以及第三组分，其中
-所述第一组分是糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、葡糖胺或不同的糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、葡糖胺的共混物，所述糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、葡糖胺是化学修饰或未化学修饰的；
-所述第二组分是蛋白质、肽或不同的蛋白质或肽的共混物；
-所述第三组分是聚羟基氨基甲酸酯(PHU)，所述聚羟基氨基甲酸酯(PHU)是通过双环状碳酸酯(CC)或聚环状碳酸酯(CC)和二胺或聚胺(PA)分子的共价偶联获得的。
在根据本发明的一个实施方案中，本发明组合物是通过两种制剂a和b的组分之间的聚合或共价键形成获得的，其中
-所述制剂a具有按重量计至少1％的糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、葡糖胺，或化学修饰的糖胺聚糖、化学修饰的水解的糖胺聚糖、化学修饰的葡糖胺；以及环状聚碳酸酯或由环状碳酸酯官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-CC)；或那些不同组分的共混物于以下共混物中：含有可接受的溶剂和任选的PHU的CC单体或PRE-CC的共混物或含有可接受的溶剂和任选的PRE-CC和CC共混物的共混物，以确保所述制剂a含有环状碳酸酯官能团，并且
-所述制剂b具有按重量计至少1％的水解或未水解、原纤化或未原纤化的以下物质：胶原蛋白、弹性蛋白、角蛋白、纤连蛋白、肌动蛋白、肌球蛋白、层粘连蛋白、肽，或水解或未水解、原纤化或未原纤化、化学修饰的以下物质：胶原蛋白、弹性蛋白、角蛋白、纤连蛋白、肌动蛋白、肌球蛋白、层粘连蛋白、肽；以及PA或由胺官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-PA)；或那些组分的共混物于以下共混物中：含有可接受的溶剂和任选的PHU的PA单体或PRE-PA的共混物或含有可接受的溶剂和任选的PRE-PA和PA共混物的共混物，以确保所述制剂b含有来自聚胺的胺官能团。
在根据本发明的一个实施方案中，本发明组合物是通过两种制剂a和b的组分之间的聚合或共价键形成获得的，其中
-所述制剂a具有按重量计至少1％的糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、葡糖胺，或化学修饰的糖胺聚糖、化学修饰的水解的糖胺聚糖、化学修饰的葡糖胺；以及CC或由环状碳酸酯官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-CC)；或那些不同组分的共混物与化学修饰的胶原蛋白、化学修饰的弹性蛋白、化学修饰的角蛋白、化学修饰的纤连蛋白、化学修饰的肌动蛋白、化学修饰的肌球蛋白、化学修饰的层粘连蛋白、化学修饰的肽；或水解或未水解、原纤化或未原纤化、由CC官能团封端的那些组分于以下共混物中：含有可接受的溶剂和任选的PHU的CC单体或PRE-CC的共混物或含有可接受的溶剂和任选的PRE-CC和CC共混物的共混物，以确保所述制剂a含有CC官能团，并且
-所述制剂b含有PA单体PHU或由胺官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-PA)，或PRE-PA和PA的共混物，任选地于可接受的溶剂中，以确保所述制剂b含有来自聚胺的胺官能团。
在根据本发明的一个实施方案中，本发明组合物是通过两种制剂a和b的组分之间的聚合或共价键形成获得的，其中
-所述制剂a含有PHU的CC单体或PHU的由环状碳酸酯官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-CC)或PRE-CC和CC的共混物，任选地于可接受的溶剂中，以确保所述制剂a含有CC官能团，并且-所述制剂b含有由胺官能团封端的化学修饰的以下物质：糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、葡糖胺或那些组分的共混物；以及按重量计至少1％的水解或未水解、原纤化或未原纤化的以下物质：胶原蛋白、弹性蛋白、角蛋白、纤连蛋白、肌动蛋白、肌球蛋白、层粘连蛋白、肽，或水解或未水解、原纤化或未原纤化、化学修饰的以下物质：胶原蛋白、弹性蛋白、角蛋白、纤连蛋白、肌动蛋白、肌球蛋白、层粘连蛋白、肽；和PA或由胺官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-PA)；或那些组分的共混物于在以下共混物中：含有可接受的溶剂和任选的PA单体PHU或PRE-PA的共混物或含有可接受的溶剂和任选的PRE-PA和PA共混物的共混物，以确保所述制剂b含有来自PA的胺官能团。
在根据发明一个实施方案的组合物中，所述PRE-CC是由CC单体封端的具有1个至200'000个，优选地1个至20'000个CC单体和PA单体的PHU，并且所述PRE-PA是由PA单体封端的具有1个至200'000个，优选地1个至20'000个CC单体和PA单体的PHU。
在根据发明一个实施方案的组合物中，来自CC单体、由环状碳酸酯官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-CC)以及化学修饰的第一组分和第二组分的未聚合或未共价结合的碳酸酯环状官能团的数目与来自PA单体、所述由胺官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-PA)以及所述化学修饰的第一组分和第二组分的未聚合或未共价结合的伯胺和仲胺官能团的数目的比率是50至0.02。
在根据发明一个实施方案的组合物中，使用取自Li、Na、K、Mg、Zn、B以及Al的离子形式或共价形式的催化剂或催化剂的共混物或红外光子源来控制环状碳酸酯官能团与伯胺或仲胺官能团之间的聚合或共价键形成。
在根据发明一个实施方案的组合物中，所述组合物用于替代或重建结缔组织、上皮、神经、肌肉、骨骼、软骨、或真皮、动物或人类的细胞外基质，其中所述来自CC单体、由环状碳酸酯官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-CC)以及化学修饰的第一组分和第二组分的未聚合或未共价结合的碳酸酯环状官能团的数目与所述来自PA单体、所述由胺官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-PA)以及所述化学修饰的第一组分和第二组分的未聚合或未共价结合的伯胺和仲胺官能团的数目的比率是2至0.5。
具体实施方式
在本章节中通过一些实施例和下列附图将更好地理解本发明：
图1示出了根据本发明的第一个实施例的组合物的粘弹性流变特性。
图2示出了根据本发明的第二个实施例的组合物的粘弹性流变特性。
图3示出了根据本发明的第三个实施例的组合物的粘弹性流变特性。
实施例1
制剂a
在装有机械搅拌器的反应器中，我们添加了20份的三聚甘油(聚甘油-3；索尔维公司(Solvay))、50份碳酸二乙酯以及0.5份精细研磨的碳酸钠。
将共混物在搅拌下经过1小时的时间加热到90℃，直到混合物显示均匀。然后将它在1小时至2小时内缓慢加热到130℃，然后在该温度再保持1小时至2小时。通过蒸馏消除在反应期间形成的乙醇。在3小时之后，将混合物放置在约15毫巴的真空下以去除乙醇和碳酸二乙酯的残余物。
将混合物趁热过滤以去除催化剂并且添加1.5份的软骨素-4-硫酸钠盐(西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))。
制剂b
我们将1.5份的化学水解的猪来源的II型胶原蛋白(美泰科技(青岛)有限公司(Meitek Technology Qinqdao Co.Ltd))添加到20份的1,3-二氨基-2-丙醇中。将制剂b在搅拌下保持在室温以获得粘性均匀液体。
来自制剂a和制剂b的组合物
将20份的制剂a在约50℃预热。添加6.5份的制剂b并且使用常规的高剪切混合设备共混。将组合物的温度快速升高到80℃。将组合物冷却到约45℃并且添加4.8份的5％透明质酸(西格玛-奥德里奇公司)于PBS缓冲液中的溶液并且使用与上述相同的设备混合。
所获得的组合物可用作细胞外基质的替代物，并且显示如图1中所示的粘弹性流变特性。
实施例2
制剂a
在装有机械搅拌器的反应器中，我们添加了20份的三聚甘油(聚甘油-3；索尔维公司)、12份的山梨糖醇(西格玛-奥德里奇公司)、100份的碳酸二乙酯以及1份的精细研磨的碳酸钠。
将共混物在搅拌下经过1小时的时间加热到115℃，直到混合物显示均匀。然后将它在约1小时内缓慢加热到130℃，然后在该温度再保持1小时至2小时。通过蒸馏消除在反应期间形成的乙醇。在3小时之后，将混合物放置在约15毫巴的真空下以去除乙醇和碳酸二乙酯的残余物。
将混合物趁热过滤以去除催化剂并且添加3.2份的软骨素-4-硫酸钠盐(西格玛-奥德里奇公司)。
制剂b
我们将0.7份的来自牛跟腱的不溶性I型胶原蛋白(西格玛-奥德里奇公司)溶解在7份的1,3-二氨基-2-丙醇、4.9份的3,6-二氧杂八亚甲基二胺(JEFFAMIN EDR 148，亨斯迈公司(Huntsman))以及2.1份的六亚甲基二胺中。我们将2.1份化学水解的猪来源的II型胶原蛋白(美泰科技(青岛)有限公司)添加到在约40℃预热的混合物中以获得制剂b。
来自制剂a和制剂b的组合物
将20份的制剂a在约50℃预热。添加15.8份的制剂b并且使用常规的高剪切混合设备共混。将组合物的温度快速升高到高于80℃。
所获得的组合物可用于例如包被植入活生物体中用于永久或短暂时期的外来材料的表面。组合物2显示如图2中所示的粘弹性流变特性。
实施例3
制剂a
在装有机械搅拌器的反应器中，我们添加了23.3份的三聚甘油(聚甘油-3；索尔维公司)、6.7份的双甘油(TCI Europe N.V公司)、75份的碳酸二乙酯以及1.5份的精细研磨的碳酸钠。将共混物在搅拌下经过1小时的时间加热到90℃，直到混合物显示均匀。然后将它在约1小时内缓慢加热到130℃，然后在该温度再保持1小时至2小时。通过蒸馏消除在反应期间形成的乙醇。在3小时之后，将混合物放置在约15毫巴的真空下以去除乙醇和碳酸二乙酯的残余物。将混合物趁热过滤以去除催化剂并且添加2份的软骨素-4-硫酸钠盐(西格玛-奥德里奇公司)。
制剂b
我们将1份来自牛跟腱的不溶性I型胶原蛋白(西格玛-奥德里奇公司)溶解在10份的1,3-二氨基-2-丙醇中。我们将1份化学水解的猪来源的II型胶原蛋白(美泰科技(青岛)有限公司)添加到在约50℃预热的混合物中以获得制剂b。
来自制剂a和制剂b的组合物
将15份的制剂a在约50℃预热。添加7.25份的制剂b并且使用常规的高剪切混合设备共混。将组合物的温度快速升高到高于80℃。所获得的组合物可用作例如细胞外基质的替代物，或可用于包被植入活生物体中用于永久或短暂时期的外来材料的表面。组合物3显示如图3中所示的粘弹性流变特性。
实施例4
制剂a
在含有0.25M NaOH的水中，我们引入5重量％的透明质酸(西格玛-奥德里奇公司)，将产物在室温脱乙酰化12小时。我们将于50％丙酮溶液中的如上文所述所制备的双甘油二碳酸酯添加到混合物中。所添加的量被计算为透明质酸的游离羧酸的量。在20℃至75℃的温度下1小时至12小时之后，用1M HCl水溶液中和反应介质，从而引起CO2的排出。我们在20℃至75℃的温度下将与先前相同量的于50％丙酮中的双甘油二碳酸酯添加到组合物中。将混合物搅拌10分钟至10小时并且在真空下浓缩，得到化学修饰的糖胺聚糖。
制剂b
在乙酸乙酯中，我们添加5重量％的1,4-双(3-氨基丙基)哌嗪和6重量％的环状双甘油二碳酸酯。将反应介质在50℃与沸点之间加热2小时至15小时以产生由胺官能团封端的相应聚羟基氨基甲酸酯。通过真空蒸馏去除乙酸乙酯并且将聚羟基氨基甲酸酯重新溶解在可接受的溶剂中，例如但不限于水。我们将1％的化学水解的猪来源的II型胶原蛋白(美泰科技(青岛)有限公司)添加到聚羟基氨基甲酸酯的预聚物中。
a和b的共混物
将制剂a和制剂b以确保环状碳酸酯官能团等于或略高于胺官能团的比例混合。所得的组合物是固体透明产物。
实施例5
制剂b
我们将10g化学水解的猪来源的II型胶原蛋白(美泰科技(青岛)有限公司)添加到400ml的1,4-双(3-氨基丙基)哌嗪中。将混合物在室温搅拌直到溶解为止。我们进一步以小份添加17.5g的N-羟基丁二酰亚胺和26.75g的碳二亚胺(EDC)并且在室温搅拌12小时以将蛋白质酰胺化。
用反应混合物的两倍体积的叔丁基甲醚(TBME)使酰胺化的蛋白质从反应混合物中沉淀。
将来自TBME相的90ml湿沉淀物用它的六倍体积的无水EtOH/乙酸(4％)中和。将中和的有机溶液中重新溶解的酰胺化的胶原蛋白用它的2.5倍体积的乙酸乙酯沉淀，离心并且在真空下干燥。
来自实施例4的制剂a和制剂b的共混物
将制剂a(来自实施例4)和制剂b以确保环状碳酸酯官能团等于或略高于胺官能团的比例混合。所得的组合物是粘弹性透明产物。
实施例6
制剂b
我们取10份来自实施例5的制剂b(“蛋白质共混物”)(其是修饰的蛋白质)、5份来自实施例4的制剂b(其是由胺官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯预聚物和胶原蛋白)以及35份来自实施例3的制剂b。这一预共混物是含有胺官能团的组合物。
制剂a
向20份来自实施例4的制剂a(“GAG共混物”)(其是修饰的糖胺聚糖)中，我们添加并且在45℃至65℃的温度下溶解15份的如实施例1中所述所制备的三聚甘油的双(环状碳酸酯)。这提供了具有环状碳酸酯官能团的组合物。
a和b的共混物
将这两种预共混物混合以得到含有聚羟基氨基甲酸酯、修饰的糖胺聚糖、蛋白质以及修饰的蛋白质的组合物，从而产生弹性半固体白色泡沫。
实施例7
制剂a
制剂a来自实施例4。
制剂b
我们将0.7份的来自牛跟腱的不溶性I型胶原蛋白(西格玛-奥德里奇公司)溶解在7份的1,3-二氨基-2-丙醇、4.9份的3,6-二氧杂八亚甲基二胺(JEFFAMIN EDR 148，亨斯迈公司)以及2.1份的六亚甲基二胺中。我们将2.1份化学水解的猪来源的II型胶原蛋白(美泰科技(青岛)有限公司)添加到在约40℃预热的混合物中以获得制剂b。
我们将5份的如实施例4的制剂b中所制备的由胺官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物添加到10份的于聚羟基氨基甲酸酯的单体中的胶原蛋白的这一制剂b中。
a和b的共混物
向该15份的含有胺官能团的制剂b中，我们添加并且混合20份的来自实施例4的制剂a以在37℃得到具有聚羟基氨基甲酸酯、化学修饰的糖胺聚糖以及蛋白质的透明水凝胶。
Claims (27)
1.一种组合物，所述组合物包含第一组分、第二组分以及第三组分，其中
-所述第一组分是糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、葡糖胺或不同的糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、葡糖胺的共混物，所述糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、葡糖胺是化学修饰或未化学修饰的；
-所述第二组分是蛋白质、肽或不同的蛋白质或肽的共混物；
-所述第三组分是聚羟基氨基甲酸酯(PHU)，所述聚羟基氨基甲酸酯(PHU)是通过双环状碳酸酯(CC)或聚环状碳酸酯(CC)和二胺或聚胺(PA)分子的共价偶联获得的。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述蛋白质是水解或未水解、化学修饰或未化学修饰、原纤化或未原纤化的以下物质：胶原蛋白、弹性蛋白、角蛋白、纤连蛋白、肌动蛋白、肌球蛋白、层粘连蛋白、肽或这些蛋白质或肽的共混物。
3.如权利要求1所述的组合物，所述组合物是通过两种制剂a和b的组分之间的聚合或共价键形成获得的，其中
-所述制剂a具有按重量计至少1％的糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、葡糖胺，或化学修饰的糖胺聚糖、化学修饰的水解的糖胺聚糖、化学修饰的葡糖胺；以及环状聚碳酸酯或由环状碳酸酯官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-CC)；或那些不同组分的共混物于以下共混物中：含有可接受的溶剂和任选的PHU的CC单体或PRE-CC的共混物或含有可接受的溶剂和任选的PRE-CC和CC共混物的共混物，以确保所述制剂a含有环状碳酸酯官能团，并且
-所述制剂b具有按重量计至少1％的水解或未水解、原纤化或未原纤化的以下物质：胶原蛋白、弹性蛋白、角蛋白、纤连蛋白、肌动蛋白、肌球蛋白、层粘连蛋白、肽，或水解或未水解、原纤化或未原纤化、化学修饰的以下物质：胶原蛋白、弹性蛋白、角蛋白、纤连蛋白、肌动蛋白、肌球蛋白、层粘连蛋白、肽；以及PA或由胺官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-PA)；或那些组分的共混物于以下共混物中：含有可接受的溶剂和任选的PHU的PA单体或PRE-PA的共混物或含有可接受的溶剂和任选的PRE-PA和PA共混物的共混物，以确保所述制剂b含有来自聚胺的胺官能团。
4.如权利要求1所述的组合物，所述组合物是通过两种制剂a和b的组分之间的聚合或共价键形成获得的，其中
-所述制剂a具有按重量计至少1％的糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、葡糖胺，或化学修饰的糖胺聚糖、化学修饰的水解的糖胺聚糖、化学修饰的葡糖胺；以及CC或由环状碳酸酯官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-CC)；或那些不同组分的共混物与化学修饰的胶原蛋白、化学修饰的弹性蛋白、化学修饰的角蛋白、化学修饰的纤连蛋白、化学修饰的肌动蛋白、化学修饰的肌球蛋白、化学修饰的层粘连蛋白、化学修饰的肽；或水解或未水解、原纤化或未原纤化、由CC官能团封端的那些组分于以下共混物中：含有可接受的溶剂和任选的PHU的CC单体或PRE-CC的共混物或含有可接受的溶剂和任选的PRE-CC和CC共混物的共混物，以确保所述制剂a含有CC官能团，并且
-所述制剂b含有PA单体PHU或由胺官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-PA)，或PRE-PA和PA的共混物，任选地于可接受的溶剂中，以确保所述制剂b含有来自聚胺的胺官能团。
5.如权利要求1所述的组合物，所述组合物是通过两种制剂a和b的组分之间的聚合或共价键形成获得的，其中
-所述制剂a含有PHU的CC单体或PHU的由环状碳酸酯官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-CC)或PRE-CC和CC的共混物，任选地于可接受的溶剂中，以确保所述制剂a含有CC官能团，并且
-所述制剂b含有由胺官能团封端的化学修饰的以下物质：糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、葡糖胺或那些组分的共混物；以及按重量计至少1％的水解或未水解、原纤化或未原纤化的以下物质：胶原蛋白、弹性蛋白、角蛋白、纤连蛋白、肌动蛋白、肌球蛋白、层粘连蛋白、肽，或水解或未水解、原纤化或未原纤化、化学修饰的以下物质：胶原蛋白、弹性蛋白、角蛋白、纤连蛋白、肌动蛋白、肌球蛋白、层粘连蛋白、肽；和PA或由胺官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-PA)；或那些组分的共混物于在以下共混物中：含有可接受的溶剂和任选的PA单体PHU或PRE-PA的共混物或含有可接受的溶剂和任选的PRE-PA和PA共混物的共混物，以确保所述制剂b含有来自PA的胺官能团。
6.如权利要求3至5中任一项所述的组合物，其中所述CC单体是具有5个至8个原子的环的环状聚碳酸酯，获自于含有至少三个伯或仲、非芳族羟基官能团的多羟基化分子，并且所述PA单体是伯PA或仲PA。
7.如权利要求5所述的组合物，其中所述PRE-CC是由CC单体封端的具有1个至200'000个CC单体和PA单体的PHU，并且所述PRE-PA是由PA单体封端的具有1个至200'000个CC单体和PA单体的PHU。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述PRE-CC是由CC单体封端的具有1个至20'000个CC单体和PA单体的PHU。
9.如权利要求7或8所述的组合物，其中所述PRE-PA是由PA单体封端的具有1个至20'000个CC单体和PA单体的PHU。
10.如权利要求1、3或4所述的组合物，其中所述糖胺聚糖、所述水解的糖胺聚糖、所述葡糖胺或所述不同的糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、葡糖胺的共混物的化学修饰是酯化；或脱乙酰化，继而酯化和氨基甲酸酯化；或脱乙酰化，继而用CC或由环状碳酸酯官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-CC)氨基甲酸酯化。
11.如权利要求5所述的组合物，其中所述第一组分经由用所述单体PA或由胺官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-PA)或这两者的组合酰胺化而被化学修饰。
12.如权利要求3或4所述的组合物，其中所述第一组分被化学修饰并且用所述单体PA或由胺官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-PA)氨基甲酸酯化。
13.如权利要求1、3至5中任一项所述的组合物，所述组合物依次用CC和PA进一步氨基甲酸酯化以获得化学接枝在糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、葡糖胺或所述不同的糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、葡糖胺的共混物上的由CC或PA封端的PHU。
14.如权利要求3至5中任一项所述的组合物，其中所述CC单体是赤藓糖醇、木糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇、或聚醚多元醇的环状聚碳酸酯以及它们的混合物。
15.如权利要求3至5中任一项所述的组合物，其中所述CC单体是1,2-二羟基乙基醚、2,3-二羟基丙基醚、1,2-二羟基乙基酯、2,3-二羟基丙基酯、1,2-二羟基乙基酮、2,3-二羟基丙基酮、1,2-二羟基乙基酰胺、2,3-二羟基丙基酰胺、1,2-二羟基乙基磷酸酯、2,3-二羟基丙基磷酸酯、1,2-二羟基乙基硫酸酯、2,3-二羟基丙基硫酸酯、1,2-二羟基乙基硫化物、2,3-二羟基丙基硫化物、1,2-二羟基乙基二硫化物、2,3-二羟基丙基二硫化物、1,2-二羟基乙基烷烃、2,3-二羟基丙基烷烃、1,2-二羟基乙基环烷烃、2,3-二羟基丙基环烷烃、1,2-二羟基乙基烯烃、2,3-二羟基丙基烯烃、1,2-二羟基乙基环烯烃、2,3-二羟基丙基环烯烃、1,2-二羟基乙基芳基、2,3-二羟基丙基芳基、或含有一个或多个氧原子的杂环、或含有一个或多个氮原子或硫原子的芳族杂环的环状聚碳酸酯。
16.如权利要求3至5中任一项所述的组合物，其中所述环状聚碳酸酯单体(CC)是如权利要求14和15所述的环状聚碳酸酯的混合物。
17.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述第一组分是糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、葡糖胺，或不同的糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、葡糖胺的共混物，所述糖胺聚糖、水解的糖胺聚糖、葡糖胺是化学修饰或未化学修饰的，所述第一组分取自下列物质的清单：
-硫酸软骨素；
-透明质酸；
-硫酸乙酰肝素；
-硫酸皮肤素；
-硫酸角质素；
-聚集蛋白聚糖。
18.如权利要求2或3至5中任一项所述的组合物，其中所述水解或未水解、原纤化或未原纤化的胶原、弹性蛋白、角蛋白、纤连蛋白、肌动蛋白、肌球蛋白、层粘连蛋白、肽或这些蛋白质或肽的共混物的化学修饰是用PA或由胺官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-PA)或PA和PRE-PA的共混物酰胺化或用PA和PRE-PA连续酰胺化。
19.如权利要求3-5中任一项所述的组合物，其中所述水解或未水解、原纤化或未原纤化、化学修饰的胶原蛋白、弹性蛋白、角蛋白、纤连蛋白、肌动蛋白、肌球蛋白、层粘连蛋白、肽或这些蛋白质或肽的共混物是用所述CC单体或由环状碳酸酯官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-CC)氨基甲酸酯化的。
20.如权利要求2-5中任一项所述的组合物，所述组合物依次用PA和CC进一步氨基甲酸酯化以获得化学接枝在水解或未水解、原纤化或未原纤化的胶原蛋白、弹性蛋白、角蛋白、纤连蛋白、肌动蛋白、肌球蛋白、层粘连蛋白、肽或这些蛋白质或肽的共混物上的由PA或CC封端的PHU。
21.如权利要求6所述的组合物，其中所述伯PA和仲PA单体是被羟基官能团取代或未被羟基官能团取代的醚、酯、酮、酰胺、磷酸酯、硫酸酯、硫化物、二硫化物、烷烃、环烷烃、烯烃、环烯烃、芳基的伯聚胺或仲聚胺；或被羟基官能团取代或未被羟基官能团取代的含有一个或多个氧原子、氮原子或硫原子的杂环的伯聚胺或仲聚胺和伯聚烷基胺或仲聚烷基胺；或单纯的或混合的乙二醇和丙二醇的聚醚胺；或这些化合物的混合物。
22.如权利要求3至5中任一项所述的组合物，其中来自CC单体、由环状碳酸酯官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-CC)以及化学修饰的第一组分和第二组分的未聚合或未共价结合的碳酸酯环状官能团的数目与来自PA单体、所述由胺官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-PA)以及所述化学修饰的第一组分和第二组分的未聚合或未共价结合的伯胺和仲胺官能团的数目的比率是50至0.02。
23.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中使用取自Li、Na、K、Mg、Zn、B以及Al的离子形式或共价形式的催化剂或催化剂的共混物或红外光子源来控制环状碳酸酯官能团与伯胺或仲胺官能团之间的聚合或共价键形成。
24.如权利要求3至5中任一项所述的组合物，所述组合物用于替代或重建结缔组织，其中所述来自CC单体、由环状碳酸酯官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-CC)以及化学修饰的第一组分和第二组分的未聚合或未共价结合的碳酸酯环状官能团的数目与所述来自PA单体、所述由胺官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-PA)以及所述化学修饰的第一组分和第二组分的未聚合或未共价结合的伯胺和仲胺官能团的数目的比率是2至0.5。
25.如权利要求3至5中任一项所述的组合物，所述组合物用于替代或重建上皮、神经、肌肉、骨骼、软骨、或真皮、动物或人类的细胞外基质，其中所述来自CC单体、由环状碳酸酯官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-CC)以及化学修饰的第一组分和第二组分的未聚合或未共价结合的碳酸酯环状官能团的数目与所述来自PA单体、所述由胺官能团封端的聚羟基氨基甲酸酯的预聚物(PRE-PA)以及所述化学修饰的第一组分和第二组分的未聚合或未共价结合的伯胺和仲胺官能团的数目的比率是2至0.5。
26.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，所述组合物用于包被植入活生物体中用于永久或短暂时期的外来材料的表面。
27.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，所述组合物作为活细胞、生物学和药理学材料和物质的载体、改性剂或保护剂。
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