CN106706785B - 一种采用高效液相色谱检测厄贝沙坦氢氯噻嗪片中有关物质的方法 - Google Patents
一种采用高效液相色谱检测厄贝沙坦氢氯噻嗪片中有关物质的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物分析领域，具体涉及液相色谱分离测定厄贝沙坦氢氯噻嗪片杂质的分析方法。(1)先通过色谱柱、柱温、检测波长及流动相来确定色谱条件；(2)供试品及对照品溶液的制备；(3)测定方法则采用分别精密量取对照品溶液和供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，按自身对照法及校正因子自身对照发法计算；供试品溶液主峰与对照品溶液主峰的保留时间一致，而实现本发明。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种采用高效液相色谱检测厄贝沙坦氢氯噻嗪片中有关物质的方法。
背景技术
厄贝沙坦氢氯噻嗪片为Sanofi公司研制开发，商品名为安博诺(COAPROVEL)。于1998年在英国上市，并于2004年在中国成功上市。由于两种药物的降压机制不同，组成复方制剂后产生协同作用降压并增强降压效果，且能够互相补充其不足，减少或抵消单药长期用药可能出现的不良反应，从而增加患者服药的顺应性。根据文献和美国药典标准，氢氯噻嗪原料药和片剂中的己知杂质为4-氨基-6-氯-1，3苯二磺酰胺，有可能产生的降解产物有氯噻嗪。厄贝沙坦片中己知杂质为厄贝沙坦杂质A，由于两种主药的理化性质差别较大，为能使两种主药与杂质有效分离，又能节约分析时间，亟需建立一种检测方法对其进行控制。目前，仅有美国药典论坛上记载了用于厄贝沙坦氢氯噻嗪片杂质检测的方法，但此方法中的杂质精磺胺保留时间过于提前，而且溶剂峰存在干扰，厄贝沙坦出峰时间靠后，峰型较差，检查时间过长，氢氯噻嗪与其杂质氯噻嗪不能完全分离。因此，建立一个准确有针对性的梯度洗脱程序检测厄贝沙坦氢氯噻嗪片及其杂质的方法具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种采用高效液相色谱检测厄贝沙坦氢氯噻嗪片中有关物质的分析方法，从而实现厄贝沙坦氢氯噻嗪及其杂质的分离和测定，保证该复方制剂的纯度，实现其终产品的质量控制。
本发明的目的是这样实现的：一种采用高效液相色谱检测厄贝沙坦氢氯噻嗪片中有关物质的方法，该检测方法包括如下步骤：
(1)色谱条件
色谱柱：氰基键和硅胶柱
流动相：0.01mol/L磷酸盐缓冲溶液作为流动相A，甲醇和乙腈的混合溶液作为流动相B；
检测波长：220nm
流速：1.0ml/min
进样体积：10μL
柱温：25℃
溶剂：甲醇、乙腈、酸性水的混合溶液
梯度洗脱：
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 75 | 25 |
| 10 | 75 | 25 |
| 11 | 60 | 40 |
| 20 | 60 | 40 |
| 21 | 75 | 25 |
| 30 | 75 | 25 |
(2)供试品：准确称取供试品细粉约厄贝沙坦150mg,置100ml量瓶中，加溶剂30ml，超声10分钟，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，虑过；精密量取续滤液7.5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀即得；
(3)对照品：对照品溶液(a)：取厄贝沙坦对照品15mg，精密称定，置25ml量瓶中，加溶剂5ml超声2分钟使溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品溶液(b)：取氢氯噻嗪对照品20mg，精密称定，置200ml量瓶中，加溶剂10ml超声2分钟使溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品溶液(c)：厄贝沙坦杂质A对照品贮备液：取厄贝沙坦杂质A对照品2.5mg，置25ml量瓶中，加溶剂超声2分钟使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品溶液(d)：精磺胺对照品贮备液：取精磺胺对照品2.5mg，置50ml量瓶中，加溶剂超声2分钟使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
系统适用性对照品溶液：精密量取上述对照品溶液储备液(a)、(b)、(c)、(d)各4.2ml、2.5ml、0.5ml、3.0ml置同一100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得；
(4)测定方法:取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使厄贝沙坦峰高约为满量程的5％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至厄贝沙坦峰保留时间的2倍；按下列公式计算各杂质的含量；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积的0.2％，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.0％。
(5)计算公式
所述氰基键和硅胶柱的规格为250×4.6mm，5μm；所述氰基键和硅胶柱选自ZORBAXCN；所述0.01mol/L磷酸盐缓冲液的配制方法为为：称取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并定容至900mL，使溶解，加三乙胺2ml，用稀磷酸调pH值至3.2，加水稀释至1000ml；所述的流动相B为甲醇和乙腈的混合溶液，其体积比为甲醇：乙腈＝10:15；在步骤(1)中，所述溶剂中，甲醇：乙腈：酸性水的体积比为30:45:25；所述的酸性水为磷酸调节pH值为2.0的水溶液。
附图说明
图1厄贝沙坦紫外扫描谱图
图2氢氯噻嗪紫外扫描谱图
图3厄贝沙坦氢氯噻嗪及其杂质的专属性谱图。
图4改变缓冲液pH值色谱图
图5不同流动性比例色谱图
图6不同厂家色谱柱的色谱图
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但不能局限本发明的内容。
实验例一：
按照本发明的厄贝沙坦氢氯噻嗪片测定方法，测定批号为20131104一年的自制厄贝沙坦氢氯噻嗪片的加速样品样品，查看在有关物质项中各杂质的含量。
取该批号样品10片研细，称取150.23mg，置100ml量瓶中，加溶剂30ml，超声10分钟，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，虑过；精密量取续滤液7.5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀即得。
对照品：对照品溶液(a)：准确称取厄贝沙坦对照品15.14mg，精密称定，置25ml量瓶中，加溶剂5ml超声2分钟使溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品溶液(b)：取氢氯噻嗪对照品20.21mg，精密称定，置200ml量瓶中，加溶剂10ml超声2分钟使溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品溶液(c)：厄贝沙坦杂质A对照品贮备液：取厄贝沙坦杂质A对照品2.56mg，置25ml量瓶中，加溶剂超声2分钟使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品溶液(d)：精磺胺对照品贮备液：取精磺胺对照品2.52mg，置50ml量瓶中，加溶剂超声2分钟使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
系统适用性对照品溶液：精密量取上述对照品溶液储备液(a)、(b)、(c)、(d)各4.2ml、2.5ml、0.5ml、3.0ml，置同一100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得；
色谱柱选用安捷伦氰基键和硅胶柱，流动相：称取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并定容至900mL，使溶解，加三乙胺2ml，用稀磷酸调pH值至3.2，加水稀释至1000ml作为流动相A。量取甲醇400ml、乙腈600ml的混合溶液作为流动相B；检测波长：220nm；流速：1.0ml/min；进样体积：10μL；柱温：25℃；溶剂：量取甲醇300ml、乙腈450ml、酸性水250ml的混合溶剂。
按照以下梯度洗脱：
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 75 | 25 |
| 10 | 75 | 25 |
| 11 | 60 | 40 |
| 20 | 60 | 40 |
| 21 | 75 | 25 |
| 30 | 75 | 25 |
测定方法:取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使厄贝沙坦峰高约为满量程的5％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至厄贝沙坦峰保留时间的2倍。按下列公式计算各杂质的含量。其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积的0.2％，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.0％。
计算公式
按照计算公式得出：精磺胺：0.50％，厄贝沙坦杂质A：0.08％，单杂：0.05％，总杂0.65％。实验例二
1.1检测波长的选择
精密称取厄贝沙坦、厄贝沙坦A对照品适量用上述溶剂溶解并定容，制备成约20μg/ml的混合对照品溶液；精密称取氢氯噻嗪对照品适量用溶剂溶解并定容，制备成20μg/ml的溶液的混合对照品溶液，以溶剂为空白，按照紫外分光光度法在200-400nm波长范围内扫描，记录紫外吸收光谱。
由附图1厄贝沙坦和附图2氢氯噻嗪显示可知，在200-300nm波长范围内氢氯噻嗪在220nm(见图2中附图标记1)、270nm和312nm处有最大吸收；厄贝沙坦及其杂质厄贝沙坦A在206nm处(见图1中附图标记1)有最大吸收，在225nm和242nm处各一肩峰。选用220nm该波长为测定该复方片有关物质检查的检测波长。
1.2流动相的选择
1.2.1流动相的水相的选择
考察不同浓度磷酸二氢钾0.01mol/L-0.2mol/L对主峰的影响，结果发现影响较小，考虑到高浓度盐容易析出，容易从流动相中析出，有可能损伤色谱柱和仪器所以选用较低浓度0.01mol/L的磷酸二氢钾。
1.2.2磷酸盐缓冲液pH的选择
考察pH分别在3.2、4.0、5.0的缓冲液对色谱柱的影响。见表1
表1流动相中水相pH值对色谱柱的影响
结果显示，pH为3.2-5.0的磷酸缓冲盐，厄贝沙坦氢氯噻嗪的拖尾因子及理论塔板数均符合要求，当pH为3.2时，效果最好。色谱图中的氢氯噻嗪峰会随着pH的升高，出峰时间缩短，但梯度条件下，pH值对厄贝沙坦的出峰时间影响并不大，只是厄贝沙坦前有一小峰，考虑两者的分离度及流动相比例、出峰时间，最终确定使用pH3.2的缓冲盐溶液作为水相。
1.2.3流动相中有机相的选择
经药典和文献查询可知，药物理化性质相差较大，经过试验摸索确定当有机相为甲醇与乙腈的体积比为40:60时获得较好的峰型和分离性能。见下表2
表2流动相中有机相比例对色谱柱的影响
1.2.4流动相比例的选择
从两种药物的理化性质可以看出厄贝沙坦与氢氯噻嗪极性相差比较大，当有机相比例较高时，氢氯噻嗪出峰过早，但如果将水相比例调高，厄贝沙坦的保留时间会延迟较多，对氢氯噻嗪的保留时间影响较小。从节约检测成本的角度出发，把有机相(甲醇：乙腈＝10:15)与水相(0.01mol/L磷酸盐缓冲溶液)体积比为25:75较为合理，并以此作为流动相比例选择。
实施例2
方法学的建立
2.1专属性
专属性溶液配制按本专利中对照品(2)的配制方法配制，精密量取上述线性溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，见图3。附图3中标记为2的为厄贝沙坦，附图3中标记1的为厄贝沙坦A，附图中标记为3的为精磺胺，附图中标记为4的为氢氯噻嗪。
表3专属性的色谱分离表
试验结果表明，溶剂出峰早，不干扰有关物质检出；杂质混合对照溶液与系统适用性试验溶液中见附图3可得，精磺胺(见图3中附图标记3)与氢氯噻嗪(见图3中附图标记4)，及厄贝沙坦杂质A(见图3中附图标记1)与厄贝沙坦(见附图3中附图标记2)，其之间分离度均大于1.5，分离良好；且均在220nm左右有最大吸收。可见，本方法用于厄贝沙坦氢氯噻嗪片的有关物质检查，专属性良好。
2.2线性范围
线性贮备液：精密量取精磺胺贮备液、厄贝沙坦杂质A贮备液、厄贝沙坦贮备液和氢氯噻嗪贮备液各5ml，置同一50ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
精密量取线性贮备液0.2、0.3、0.5ml，分置100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为线性溶液①、②、③。精密量取线性贮备液0.1、0.2、0.4、0.5、0.7、1.0ml，分置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为线性溶液④、⑤、⑥、⑦、⑧、⑨。
精密量取上述线性溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积为纵坐标，线性溶液浓度为横坐标，用最小二乘法进行线性回归。
试验结果：
精磺胺A＝110204.74C+813.20r＝0.9997精磺胺在0.007μg/ml～0.365μg/ml浓度范围内，浓度与峰面积呈良好的线性关系。
厄贝沙坦杂质A A＝53428.39C-1570.86r＝0.9999厄贝沙坦杂质A在0.070μg/ml～1.396μg/ml浓度范围内，浓度与峰面积呈良好的线性关系。
厄贝沙坦A＝56185.08C-1565.52r＝0.9997厄贝沙坦在0.135μg/ml～4.503μg/ml浓度范围内，浓度与峰面积呈良好的线性关系。
氢氯噻嗪A＝88153.33C+217.56r＝0.9998氢氯噻嗪在0.008μg/ml～0.389μg/ml浓度范围内，浓度与峰面积呈良好的线性关系。
2.3校正因子计算
根据上述线性试验结果，以杂质精磺胺、厄贝沙坦杂质A和主成分氢氯噻嗪、厄贝沙坦线性方程的斜率，分别计算精磺胺相对于主成分氢氯噻嗪、厄贝沙坦杂质A相对于主成分厄贝沙坦的校正因子f，结果如下：计算公式：f＝杂质线性方程的斜率/主成分线性方程的斜率
表4厄贝沙坦氢氯噻嗪片有关物质检查校正因子计算结果
试验结果表明，杂质精磺胺校正因子为1.3，厄贝沙坦杂质A的校正因子为1.0(在0.9～1.1范围内)，在有关物质检查中，精磺胺采用加校正因子的自身对照法，厄贝沙坦杂质A采用不加校正因子的自身对照法。
2.4回收率试验
供试品溶液：按本专利供试品(2)的配制方法制成储备液。
回收率溶液：
(1)取供试品贮备液1.5ml，置10ml量瓶中，精密加入杂质贮备液1.0ml并用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为100％回收率溶液，同法制备3份。
(2)取供试品贮备液1.5ml，置10ml量瓶中，精密加入杂质贮备液0.8ml并用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为80％回收率溶液，同法制备3份。
(3)取供试品贮备液1.5ml，置10ml量瓶中，精密加入杂质贮备液0.5ml并用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为50％回收率溶液，同法制备3份。
精密量取上述杂质对照品溶液、供试品溶液、回收率溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算杂质回收率，结果见下表：
表5厄贝沙坦氢氯噻嗪片有关物质检查回收率试验结果
试验结果表明，精磺胺的回收率在98.9～103.7％范围内，厄贝沙坦杂质A的回收率在99.2～103.6％范围内；本品有关物质检查方法准确度良好。
2.5定量限、检测限
取精磺胺、厄贝沙坦杂质A、氢氯噻嗪、厄贝沙坦对照品各适量，精密称定，加溶剂超声5分钟使溶解，再用溶剂逐步定量稀释，当其信噪比S/N约为10:1时，相应浓度和注入仪器的量即为定量限，并将定量限浓度溶液连续进样6次，计算所得峰面积的相对标准偏差；当其信噪比S/N约为3:1时，相应浓度和注入仪器的量即为检测限。
表6厄贝沙坦氢氯噻嗪片有关物质检查定量限试验结果
由上述试验结果可知：本方法杂质精磺胺、厄贝沙坦杂质A的定量限分别为0.12ng、1.34ng；定量限浓度溶液连续进样6次，保留时间的RSD分别为1.0％、0.4％，均小于2.0％；峰面积的RSD分别为4.7％、4.7％，均小于5.0％。
表7厄贝沙坦氢氯噻嗪片有关物质检查检测限试验结果
由上述结果可知：主药氢氯噻嗪、厄贝沙坦和杂质精磺胺、厄贝沙坦杂质A的检测限分别为0.04ng、0.06ng、0.31ng和0.42ng
2.6耐用性
2.6.1、缓冲液pH值
按照本专利有关物质分析方法中制备系统适用性试验溶液和供试品溶液，分别精密量取20μl，照上述条件进行试验，图谱见附图4。附图4中的1为2.9的pH值缓冲液，附图4中的2为3.0的pH值缓冲液，附图4中的3为3.2的pH值缓冲液。
表8不同pH下对药物有关物质的检查结果
结论：由表8的试验结果表明，从附图4中标记的1-3缓冲液pH值发生微小变化时对有关物质检查结果无影响，耐用性良好。
2.6.2改变流动相比例：谱图见附图5，初始条件为1，改变流动性比例分别为2-5见表9
附图5中标记1的流动相为磷酸盐缓冲液(pH 3.0±0.1)-甲醇-乙腈(73：10：17)
附图5中标记2的流动相为磷酸盐缓冲液(pH 3.0±0.1)-甲醇-乙腈(74：9：17)
附图5中标记3的流动相为磷酸盐缓冲液(pH 3.0±0.1)-甲醇-乙腈(72：10：18)
附图5中标记4的流动相为磷酸盐缓冲液(pH 3.0±0.1)-甲醇-乙腈(72：11：17)
附图5中标记5的流动相为磷酸盐缓冲液(pH 3.0±0.1)-甲醇-乙腈(75：15：10)
检查结果：见表9
表9不同比例的流动相对药物及其杂质的影响
由表9的试验结果表明，从附图5中标记的1-5的流动相的变化趋势，可以得出，改变流动相比例对有关物质检查结果无影响，耐用性良好
2.6.3不同厂家色谱柱：
选取不同厂家的色谱柱如下：
附图6中标记1的为色谱柱1:安捷伦氰基键和硅胶柱4.6×250mm，5μmP.N.880952-705S.N.USl0019652
附图6中标记2的为色谱柱2:安捷伦氰基键和硅胶柱4.6×250mm，5μmP.N.880952-705S.N.USl0019777
附图6中标记3的为色谱柱3:沃特斯氰基键和硅胶柱4.6×250mm，5μm PartNumber:Ult5cn425Serial Number:251101594
附图6中色谱柱1-3所标记的A均为厄贝沙坦杂质A
表10不同厂家色谱图检查结果
由表10的实验结果可知：色谱柱3中厄贝沙坦杂质A与厄贝沙坦重合，分离度不符合规定；附图6中的色谱柱1和色谱柱的2系统适用性均良好，有关物质检查结果一致；因此在有关物质检查时推荐氰基键和硅胶柱4.6×250mm，5μm。
Claims (3)
1.一种采用高效液相色谱检测厄贝沙坦氢氯噻嗪片中有关物质的方法，其特征在于，该检测方法包括如下步骤：
(1)色谱条件
色谱柱：氰基键和硅胶柱
流动相：0.01mol/L磷酸盐缓冲溶液作为流动相A；甲醇和乙腈的混合溶液作为流动相B，体积比为甲醇：乙腈＝10:15；所述0.01mol/L磷酸盐缓冲液的配制方法为：称取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并定容至900mL，使溶解，加三乙胺2ml，用稀磷酸调pH值至3.2，加水稀释至1000ml；
检测波长：220nm
流速：1.0ml/min
进样体积：10μL
柱温：25℃
溶剂：甲醇、乙腈、酸性水的混合溶液
梯度洗脱：
(2)供试品：准确称取供试品细粉约厄贝沙坦150mg,置100ml量瓶中，加溶剂30ml，超声10分钟，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，虑过；精密量取续滤液7.5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀即得；
(3)对照品：对照品溶液(a)：取厄贝沙坦对照品15mg，精密称定，置25ml量瓶中，加溶剂5ml超声2分钟使溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品溶液(b)：取氢氯噻嗪对照品20mg，精密称定，置200ml量瓶中，加溶剂10ml超声2分钟使溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品溶液(c)：厄贝沙坦杂质A对照品贮备液：取厄贝沙坦杂质A对照品2.5mg，置25ml量瓶中，加溶剂超声2分钟使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品溶液(d)：精磺胺对照品贮备液：取精磺胺对照品2.5mg，置50ml量瓶中，加溶剂超声2分钟使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品溶液(e)：氯噻嗪对照品储备液：取氯噻嗪对照品2.5mg，置50ml量瓶中，加溶剂超声2分钟使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
系统适用性对照品溶液：精密量取上述对照品溶液储备液(a)、(b)、(c)、(d)、(e)各4.2ml、2.5ml、0.5ml、3.0ml、1.0ml，置同一100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得；
(4)测定方法:取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使厄贝沙坦峰高约为满量程的5％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至厄贝沙坦峰保留时间的2倍；按下列公式计算各杂质的含量；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积的0.2％，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.0％；
(5)计算公式
2.根据权利要求1所述的一种采用高效液相色谱检测厄贝沙坦氢氯噻嗪片中有关物质的方法，其特征在于，所述氰基键和硅胶柱的规格为250×4.6mm，5μm；所述氰基键和硅胶柱选自ZORBAX CN。
3.根据权利要求1所述的一种采用高效液相色谱检测厄贝沙坦氢氯噻嗪片中有关物质的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂中，甲醇：乙腈：酸性水的体积比为30:45:25；所述的酸性水为磷酸调节的pH值为2.0的水溶液。
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