[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN106632004A - 吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN106632004A
CN106632004A CN201610885153.8A CN201610885153A CN106632004A CN 106632004 A CN106632004 A CN 106632004A CN 201610885153 A CN201610885153 A CN 201610885153A CN 106632004 A CN106632004 A CN 106632004A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
water
reaction
organic phases
mol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610885153.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106632004B (zh
Inventor
刘新泳
贾海永
展鹏
俞霁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong University
Original Assignee
Shandong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong University filed Critical Shandong University
Priority to CN201610885153.8A priority Critical patent/CN106632004B/zh
Publication of CN106632004A publication Critical patent/CN106632004A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106632004B publication Critical patent/CN106632004B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种吡啶酮类衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I或II所示的结构。本发明还涉及含有式I或II结构化合物的制备方法，药物组合物以及提供上述化合物在制备抗HBV药物中的应用。

Description

吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及吡啶酮类衍生物及其制备方法与制药用途。
背景技术
乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B)，简称乙肝(Hepatitis B)，是由乙型肝炎病毒(HBV)所致的重大传染性疾病，长期发展可导致急慢性病毒性肝炎、重型肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。据世界卫生组织(WHO)报道，全球近20亿人曾感染过HBV，其中约2.4亿人为慢性HBV感染者，平均每年约有78万人死于HBV感染所致的急、慢性肝炎及相关并发症。目前用于预防和治疗慢性乙型肝炎(CHB)的药物主要有疫苗、干扰素、免疫调节药以及DNA聚合酶抑制剂。但是由于它们存在耐药性、副作用、停药后反弹和不能彻底的清除乙肝病毒等缺点，因此发现和研究新的安全、高效、低毒和抗耐药性的非核苷类乙肝病毒抑制剂显得至关重要。
杂环化合物是发现药物活性先导物的重要源泉。取代吡啶酮作为结构独特的一类杂环“优势结构”，具有广泛的生物活性。它可以作为构成药效团的基本结构母核，以适合药物特殊作用靶点的空间要求；还可以作为活性取代基或环系的组成部分而产生相应的生物活性；另外杂环具有较好的体内代谢稳定性及生物相容性，对发现高效广谱、生物利用度好的新型抗HBV药物具有重要意义。
本发明基于2-吡啶酮类乙肝病毒抑制剂药效团模型和活性构象，采用分子杂合和电子等排药物设计策略，设计合成了一系列吡啶酮类化合物，此类化合物在现有技术中未见相关报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了吡啶酮类衍生物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物作为非核苷类HBV抑制剂的活性筛选结果及其应用。
本发明的技术方案如下：
一.吡啶酮类衍生物
本发明涉及的吡啶酮类衍生物，具有如下通式I或II所示的结构：
其中，
R1为含取代基的苯环；
R2为含取代基的苯环；
R3为羟基或者卤原子；
R4为硝基或者氨基。
根据本发明优选的，通式I或II中，R1为含3-甲基、4-甲氧基、4-乙氧基、2,5-二甲基、3,4-二甲基、3,5-二甲基取代、3-氟-4-甲氧基、3,4-甲氧基取代的苯环；R2为含2-羟基、2-羟基-4-甲氧基、2-羟基-3-甲氧基、2-羟基-5甲氧基、2-羟基-4-氟、2-羟基-4-氯、2-羟基-4-三氟甲基、2-羟基-3-甲基取代的苯环、R3为羟基或者氯原子；R4为硝基或者氨基。
进一步优选的，吡啶酮类衍生物是具有下列结构的化合物之一：
表1.化合物的结构式
二.吡啶酮类衍生物的制备方法
本发明吡啶酮类衍生物的制备方法为下列之一：
1.吡啶酮类衍生物的制备方法，以5-硝基-2-吡啶酮为原料，经过溴代、铃木反应、还原反应得到中间体化合物4，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑的作用下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂反应得到目标产物5：
合成路线一如下：
试剂及条件:(i)N-溴代丁二酰亚胺，水，25℃；(ii)四三苯基膦钯，碳酸钾，水，1,4-二氧六环，氮气，不同取代的苯硼酸，100℃；(iii)10％钯碳，氢气，甲醇，25℃；(iv)N,N-二甲基甲酰胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，不同取代的苯甲酸，70℃；
其中，R1、R2同上述通式I或II中所述。
本发明所述的吡啶酮类衍生物的制备方法，具体制备步骤如下：
(1)将5-硝基吡啶-2-醇35.7mmol溶于500mL水中，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺35.7mmol，25℃下搅拌3-4小时，薄层色谱检测反应完全，减压抽滤，固体产物水洗，石油醚洗，干燥，得化合物2；
(2)将2.28mmol的中间体化合物2和不同取代基的苯硼酸2.51mmol溶于4mL水、16mL 1,4-二氧六环的混合溶剂中，缓慢加入碳酸钾6.84mmol，充入氮气，加入四三苯基膦钯137μmol，氮气置换后25℃搅拌20min，在100℃条件下加热回流，过夜反应；薄层色谱检测反应完全，减压蒸馏除去部分1,4-二氧六环，加水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠进行干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，甲醇重结晶得到中间体3；
(3)将中间体化合物3 2.46mmol与10％钯碳123μmol溶于20mL无水甲醇中，置换H2，25℃下过夜反应；薄层色谱检测反应完全，加入10mL无水甲醇，用硅藻土热抽滤，用甲醇洗固体残渣3次，浓缩得到中间体4；
(4)将不同取代基的苯甲酸347μmol溶于6mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，25℃下搅拌10min，缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐452μmol，1-羟基苯并三唑452μmol，25℃下搅拌10min，加入中间体化合物4 347μmol，置换氮气，25℃下搅拌10min之后70℃回流过夜反应；薄层色谱检测反应完全，将反应液冷却到25℃，加水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，大量水洗有机相3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化处理得到目标化合物5。
2.吡啶酮类衍生物的制备方法，以3-溴-5-硝基-2-吡啶酮为原料，经过铃木反应、三氯氧磷的氯代、还原反应得到中间体7，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑的作用下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂反应得到目标产物8；
合成路线二如下：
试剂及条件:(ii)四三苯基膦钯，碳酸钾，水，1,4-二氧六环，氮气，不同取代的苯硼酸，100℃；(v)三氯氧磷，90℃；(vi)铁粉，氯化铵，水，甲醇，78℃；(vi)N,N-二甲基甲酰胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，不同取代的苯甲酸；
其中，R1、R2同上述通式I或II中所述。
本发明所述的吡啶酮类衍生物的制备方法，具体制备步骤如下：
(1)将2.28mmol的起始原料3-溴-5-硝基-2-吡啶酮2和不同取代基的苯硼酸2.51mmol溶于4mL水、16mL 1,4-二氧六环的混合溶剂中，加入碳酸钾6.84mmol，充入氮气，加入四三苯基膦靶137μmol，氮气置换后25℃搅拌20min，在100℃条件下加热回流，过夜反应；薄层色谱检测反应完全，减压蒸馏除去部分1,4-二氧六环，加水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠进行干燥，旋蒸除乙酸乙酯，甲醇重结晶得到中间体3；
(2)将中间体化合物3 1.22mmol加入6mL三氯氧磷中，90℃反应5小时；薄层色谱检测反应完全，倒入50mL冰水中，用碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，层析柱分离，重结晶得到中间体6；
(3)将铁粉2.64mmol加入到3mL甲醇和3mL水的氯化铵2.64mmol混合液中，缓慢加入中间体化合物6，在78℃下反应；薄层色谱检测反应完全，布氏漏斗热抽滤，乙醇洗，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠进行干燥，旋蒸除乙酸乙酯，重结晶得到中间体化合物7；
(4)将不同取代基的苯甲酸341μmol溶于6mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，25℃下搅拌10min，缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐443μmol，1-羟基苯并三唑443μmol，25℃下搅拌10min，加入中间体化合物7 341μmol，置换氮气，25℃下搅拌10min之后70℃回流过夜反应；薄层色谱检测反应完全，将反应液冷却到25℃，加水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，大量水洗有机相3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化处理得到目标化合物8。
三.吡啶酮类衍生物的应用
本发明公开了吡啶酮类衍生物抗HBV活性筛选结果及其作为抗HBV抑制剂的应用。通过实验证明本发明的吡啶酮类衍生物可作为经典的HBV非核苷类抑制剂应用。
对上述新合成的化合物(化合物的结构式见表1)运用酶联免疫法(ELISA)检测样品药物达到抑制病毒HBeAg和HBsAg分泌的50％时的浓度数值为IC50；运用CCK-8法检测样品药物导致50％细胞毒性死亡的数值浓度为CC50值；用聚合酶链反应(PCR)检测药物抑制HBVDNA复制量的50％时的浓度数值IC50，以拉米夫定作为阳性对照药。它们的抗HBV活性和毒性数据列于表2中。由表2看出新合成的化合物部分呈现出较好抑制病毒HBeAg和HBsAg分泌活性，但有一定的细胞毒性。
本发明的吡啶酮类衍生物是一类结构新颖的非核苷类HBV抑制剂，可作为抗HBV的先导化合物。
本发明的吡啶酮类衍生物可作为非核苷类HBV抑制剂应用。具体地说，作为HBV抑制剂用来制备抗乙肝药物。
一种抗HBV药物组合物，包括本发明的吡啶酮类衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明公开了吡啶酮类衍生物、其制备方法、抗HBV活性筛选结果及其作为抗HBV抑制剂的首次应用。实验证明本发明的吡啶酮类衍生物可作为HBV抑制剂用于制备抗乙肝药物。
具体实施方式
通过下述实例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容，在下列实例中，所有目标化合物的编号与表1相同。
合成路线：
试剂及条件:(i)N-溴代丁二酰亚胺，水，25℃；(ii)四三苯基膦钯，碳酸钾，水，1,4-二氧六环，氮气，不同取代的苯硼酸，100℃；(iii)10％钯碳，氢气，甲醇，25℃；(iv)N,N-二甲基甲酰胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，不同取代的苯甲酸。
实施例1.化合物2的制备
取1L单口瓶，将5-硝基吡啶-2-醇(5g,35.7mmol)溶于500mL水中，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(3g,35.7mmol)，25℃下搅拌3小时；薄层色谱检测反应完全，抽滤，水洗(100mL)，石油醚洗(50mL)，干燥，称重，得到淡黄色固体7.09g，产率90％。
化合物2波谱数据：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.68(d,2H,J＝2.8Hz),8.66(d,2H,J＝2.8Hz).
实施例2.化合物3a的制备
取100mL无氧反应瓶，将化合物2(2g,9.13mmol)和对甲氧基苯硼酸(1.53g,10.05mmol)溶于水(15mL)和1,4二氧六环(45mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(3.79g,27.4mmol)，置换氮气，迅速加入四三苯基膦钯(0.63g,0.55mmol)；再次置换氮气，100℃回流反应。反应结束后，旋蒸部分1,4二氧六环，加入水(60mL)，乙酸乙酯萃取(25mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水洗(50mL x 3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，甲醇洗，获取黄色固体3a1.2g，收率为53％，熔点：212-215℃。
化合物1的波谱数据：1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:12.80(s,1H),8.62(d,J＝3.1Hz,1H),8.15(d,J＝3.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),3.80(s,3H)；13C-NMR(75MHz,DMSO):161.21,159.39,136.30,130.37,129.59,129.56,128.64,126.97,113.57,55.15；ESI-MS:247.3[M+H]+,269.4[M+Na]+.
实施例3.化合物4a的制备
将化合物3a(300mg,1.22mmol)溶于12mL甲醇，加入10％钯碳(65mg,10％)，置换氢气，25℃搅拌过夜。反应结束后，加入甲醇(20mL)，硅藻土抽滤，甲醇(15mL x2)洗，收集滤液，浓缩，得到黄褐色固体化合物4a 220mg，收率为83％。
化合物4a波谱分析数据：ESI-MS:217.5[M+H]+,433.6[2M+H]+.
实施例4.化合物5a1的制备
取25mL圆底烧瓶，将化合物邻羟基苯甲酸(141mg,1.02mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后低温下缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(254mg,1.32mmol)和1-羟基苯并三唑(179mg,1.32mmol)，搅拌10分钟；加入4a(220mg,1.02mmol)，滴加三乙胺(514mg,5.09mmol)，80℃反应过夜。反应结束后加入60mL水，乙酸乙酯萃取三次(40mL x 3)，合并有机相，40mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离获取淡黄色固体化合物5a1 120mg，收率为36％，熔点：249-252℃。
化合物5a1波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δppm:11.71(s,2H),10.19(s,1H),7.93(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(t,J＝5.8Hz,2H),7.50–7.39(m,1H),7.03–6.91(m,4H),3.79(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO):167.44,160.11,159.48,159.30,134.68,134.28,129.80,129.43,129.04,128.98,126.63,119.38,119.23,117.80,116.96,113.89,55.59；ESI-MS:337.5[M+H]+.
实施例5.化合物5a2的制备
操作同实施例4，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-4-甲氧基苯甲酸。黄色固体，收率12％，熔点：252-256℃。
化合物5a2波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δppm:12.43(s,1H),11.68(s,1H),10.01(s,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.81(d,J＝3.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.56(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.49(d,J＝2.5Hz,1H),3.80(d,J＝3.7Hz,6H)；13C NMR(75MHz,DMSO):165.77,159.59,159.40,158.80,137.54,134.03,130.32,129.29,128.95,128.51,126.12,119.15,118.62,116.86,116.10,113.39,55.09；ESI-MS:367.3[M+H]+.
实施例6.化合物5a3的制备
操作同实施例4，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-3-甲氧基苯甲酸。黄色固体，收率16％。
化合物5a3波谱数据1H NMR(400MHz,DMSO)δppm:11.65(s,1H),11.34(s,1H),10.11(s,1H),7.79(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(d,J＝2.8Hz,1H),7.70–7.62(m,1H),7.41(d,J＝3.1Hz,1H),7.01(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,1H),6.85(d,J＝8.9Hz,1H),3.72(s,1H),3.69(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO):166.95,160.12,159.29,153.28,152.19,134.74,129.83,129.45,129.01,126.69,121.21,119.17,118.68,116.94,113.88,112.65,56.19,55.59；ESI-MS:367.3[M+H]+.
实施例7.化合物5a4的制备
操作同实施例4，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-4-氯苯甲酸。黄色固体，收率31％，熔点：262-266℃。
化合物5a4波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δppm:12.16(s,2H),10.16(s,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.7Hz,1H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(s,1H),7.03(d,J＝1.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),3.79(s,3H)；ESI-MS:371.4[M+H]+.
实施例8.化合物5a5的制备
操作同实施例4，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-4-甲基苯甲酸。黄色固体，收率25％，熔点：250-254℃。
化合物5a5波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.98(s,1H),11.68(s,1H),10.09(s,1H),7.91–7.79(m,3H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(t,J＝3.2Hz,2H),3.79(s,3H),2.30(s,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO)δ167.25,159.59,159.46,158.79,144.48,134.23,129.29,128.88,128.55,128.14,126.17,119.91,118.68,117.52,113.39,113.20,55.09,21.07；ESI-MS:351.5[M+H]+.
实施例9.化合物5a6的制备
操作同实施例4，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸。黄色固体，收率16％。
化合物5a6波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.96(s,1H),11.69(s,1H),10.27(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝2.7Hz,1H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝9.2Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),3.79(s,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO)δ164.87,159.58,158.62,157.79,133.73,132.74(d,2JF-C＝32Hz),130.29,129.29,129.03,128.50,123.94(d,1JF-C＝280Hz),125.29,122.07,121.68,118.82,115.26(q,3JF-C＝4Hz),113.58(t,3JF-C＝4Hz),113.40,55.10；ESI-MS:405.5[M+H]+.
实施例10.化合物5a7的制备
操作同实施例4，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-3-甲氧基苯甲酸。黄色固体，收率16％。
化合物5a7波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δppm:11.86(s,1H),11.71(s,1H),10.15(s,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.16(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.9Hz,2H),6.90(t,J＝8.1Hz,1H),3.82(s,3H),3.79(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO):168.10,160.11,159.31,150.24,148.93,134.69,129.78,129.41,129.03,126.80,119.73,119.08,118.70,116.66,116.04,113.91,56.38,55.60；ESI-MS:367.3[M+H]+.
实施例11.化合物3b的制备
取100mL无氧反应瓶，将化合物2(2g,9.13mmol)和3-甲基苯硼酸(1.37g,10.05mmol)溶于水(15mL)和1,4二氧六环(45mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(3.79g,27.4mmol)，置换氮气，迅速加入四三苯基膦钯(0.63g,0.55mmol)；再次置换氮气，100℃回流反应。反应结束后，旋蒸部分1,4二氧六环，加入水(60mL)，乙酸乙酯萃取(25mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水洗(50mL x 3)，无水硫酸钠干燥；浓缩，甲醇洗，得取黄色固体3b1.4g，收率为77％。
实施例12.化合物4b的制备
将化合物3b(2.1mg,9.12mmol)溶于84mL甲醇，加入10％钯碳(490mg,10％)，置换氢气，25℃搅拌过夜。反应结束后，加入甲醇(80mL)，硅藻土抽滤，甲醇洗(50mL x 2)，收集滤液，浓缩，得到黄褐色固体化合物4b。
实施例13.化合物5b1的制备
取25mL圆底烧瓶，将化合物邻羟基苯甲酸(138mg,1.02mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后低温下缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(249mg,1.3mmol)和1-羟基苯并三唑(175mg,1.3mmol)，搅拌10分钟；加入5a(200mg,1.0mmol)，滴加三乙胺(505mg,5.0mmol)，80℃反应过夜。反应结束后加入60mL水，乙酸乙酯萃取三次(40mLx 3)，合并有机相，40mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯：醋酸＝60:30:1)分离，石油醚-乙酸乙酯重结晶得红棕色固体化合物5b1 58mg，收率为18％。
化合物5b1波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.88(s,1H),11.77(s,1H),10.19(s,1H),7.94(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.91(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(d,J＝2.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.1Hz,1H),7.49–7.39(m,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(dd,J＝12.4,4.6Hz,1H),2.35(s,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.45,160.02,159.45,137.43,136.72,135.78,134.32,129.89,129.14,128.99,128.68,128.36,127.30,125.81,119.41,119.21,117.80,116.94,40.59,40.39,40.18,39.97,39.76,39.55,39.34,21.60；ESI-MS:321.4[M+H]+.
实施例14.化合物5b2的制备
操作同实施例13，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-4-甲氧基苯甲酸。浅黄色固体，收率11％，熔点：254-257℃。
化合物5b2波谱数据：1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.41(s,1H),11.84(s,1H),10.01(s,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(s,2H),7.55(d,J＝6.0Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),6.57(dd,J＝8.7Hz,2.4Hz,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),3.80(s,3H),2.35(s,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO):167.53,163.84,162.06,159.49,136.90,136.24,135.46,129.47,129.30,128.61,128.14,127.82,126.98,125.28,118.61,108.19,106.33,101.26,55.41,21.07；ESI-MS:351.5[M+H]+.
实施例15.化合物5b3的制备
操作同实施例13，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-4-氯苯甲酸。浅黄色固体，收率25％，熔点：246-249℃。
化合物5b3光谱数据：1H NMR(300MHz,DMSO)δppm:12.13(s,1H),11.86(s,1H),10.16(s,1H),7.93(dd,J＝6.6Hz,2.7Hz,1H),7.89(d,J＝2.7Hz,1H),7.83(d,J＝3.0Hz,1H),7.54(d,J＝6.6Hz,2H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.05-7.03(m,2H),2.35(s,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO):165.79,159.50,159.42,137.55,136.91,136.20,135.12,130.31,129.40,128.62,128.17,127.83,126.82,125.29,119.14,118.60,116.87,116.09,21.07；ESI-MS:355.4[M+H]+.
实施例16.化合物5b4的制备
操作同实施例13，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-4-氟苯甲酸。黄色固体，收率7.4％，熔点：236-239℃。
化合物5b4波谱数据：1H NMR(300MHz,DMSO)δppm:12.33(s,1H),11.83(s,1H),10.16(s,1H),8.01(dd,J＝8.7Hz,6.6Hz,1H),7.87(d,J＝2.7Hz,1H),7.83(d,J＝3.0Hz,1H),7.54(d,J＝6.3Hz,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),6.87-6.78(m,2H),2.35(s,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO):165.03(d,1JCF＝248Hz),166.28,161.17(d,3JCF＝12.7Hz),159.52,136.91,136.20,135.28,130.84(d,3JCF＝11.3Hz),129.38,128.62,128.16,127.83,126.98,125.28,118.53,113.40(d,4JCF＝3Hz),106.40(d,2JCF＝22.5Hz),103.90(d,2JCF＝24Hz),21.07；ESI-MS:339.4[M+H]+.
实施例17.化合物5b5的制备
操作同实施例13，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-4-甲基苯甲酸。白色固体，收率12％，熔点：248-252℃。
化合物5b5波谱数据：1H NMR(300MHz,DMSO)δppm:11.87(s,2H),10.10(s,1H),7.88-7.84(m,3H),7.55(d,J＝6.3Hz,2H),7.29(dt,J＝7.8Hz,2.1Hz,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),6.80-6.78(m,2H),2.35(s,3H),2.30(s,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO):167.26,159.49,159.46,144.51,136.90,136.23,135.31,129.32,128.62,128.14,127.83,126.86,125.29,119.91,118.65,117.53,113.18,21.08；ESI-MS:335.5[M+H]+.
实施例18.化合物5b6的制备
操作同实施例13，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸。黄色固体，收率26％，熔点：140-144℃。
化合物5b6波谱数据：1H NMR(300MHz,DMSO)δppm:11.93(s,1H),11.85(s,1H),10.26(s,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(d,J＝2.7Hz,1H),7.84(d,J＝3.0Hz,1H),7.54(d,J＝6.9Hz,2H),7.32-7.27(m,3H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),2.35(s,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO):164.89,159.49,157.80,136.91,136.19,134.82,132.77(d,2JCF＝32.3Hz),128.40(d,1JCF＝283Hz),129.48,128.63,128.18,127.84,125.29,122.03,121.67,118.80,115.26(d,3JCF＝3.8Hz),113.63(t,3JCF＝3.8Hz),113.53,21.07；ESI-MS:389.4[M+H]+.
实施例19.化合物5b7的制备
操作同实施例13，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-3-甲氧基苯甲酸。棕色固体，收率23％，熔点：236-238℃。
化合物4b7波谱数据：1H NMR(300MHz,DMSO)δppm:11.84(s,1H),11.77(s,1H),10.16(s,1H),7.87(dd,J＝9.0Hz,3.0Hz,2H),7.56-7.50(m,3H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,2H),6.90(t,J＝7.8Hz,1H),3.81(s,3H),2.35(s,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO):167.62,159.51,149.76,148.44,136.91,136.22,135.25,129.36,128.60,128.17,127.84,126.99,125.27,119.23,118.57,118.19,116.15,115.58,55.89,21.08；ESI-MS:351.4[M+H]+.
实施例20.化合物5b8的制备
操作同实施例13，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-5-甲氧基苯甲酸。黄色固体，收率23％，熔点：125-128℃。
化合物5b8波谱数据：1H NMR(300MHz,DMSO)δppm:11.78(s,2H),10.17(s,1H),7.89(dd,J＝19.8Hz,3.0Hz,2H),7.55(d,J＝6.9Hz,2H),7.48(d,J＝3.0Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.08(dd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),3.76(s,3H),2.35(s,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO):166.50,159.51,152.82,151.70,136.90,136.21,135.29,129.39,128.64,128.16,127.82,126.90,125.31,120.72,118.65,118.17,116.40,112.19,55.71,21.07.
实施例21.化合物3c的制备
取100mL无氧反应瓶，将化合物2(1g,4.6mmol)和4-乙氧基苯硼酸(0.83g,5.0mmol)溶于水(7mL)和1,4二氧六环(30mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(1.89g,13.7mmol)，置换氮气，迅速加入四三苯基膦钯(0.26g,0.23mmol)；再次置换氮气，100℃回流反应。反应结束后，旋蒸部分1,4二氧六环，加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(15mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水洗(25mL x 3)，无水硫酸钠干燥；浓缩，甲醇洗，获取黄色固体3c0.49g，熔点297℃～298℃，收率为41％。
化合物3c波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.80(s,1H),8.62(d,J＝3.1Hz,1H),8.14(d,J＝3.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ161.71,159.17,136.77,130.87,130.10,130.02,129.16,127.31,114.51,63.57,15.08；ESI-MS:261.2[M+H]+.
实施例22.化合物4c的制备
将化合物3c(1g,3.84mmol)溶于30mL甲醇，加入10％钯碳(205mg,10％)，置换氢气，25℃搅拌过夜。反应结束后，加入甲醇(40mL)，硅藻土抽滤，甲醇(25mL x 2)洗，收集滤液，浓缩，得到黄褐色固体化合物4c 710mg，收率为80％。
实施例23.化合物5c1的制备
取25mL圆底烧瓶，将化合物邻羟基苯甲酸(120mg,0.87mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后低温下缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(217mg,1.13mmol)和1-羟基苯并三唑(153mg,1.13mmol)，搅拌10分钟；加入5a(200mg,0.87mmol)，80℃反应过夜。反应结束后加入60mL水，乙酸乙酯萃取三次(40mL x 3)，合并有机相，40mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯：醋酸＝60:30:1)分离，石油醚乙酸乙酯重结晶获取黄色固体化合物5b1 72mg，熔点218～221℃，收率为24％。
化合物5c1波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.88(s,1H),11.69(s,1H),10.17(s,1H),7.94(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(d,J＝2.8Hz,1H),7.77–7.68(m,2H),7.50–7.41(m,1H),7.03–6.92(m,4H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.44,160.11,159.49,158.57,134.63,134.29,129.80,129.44,128.97,128.91,126.57,119.39,119.24,117.81,116.95,114.35,63.49,15.12；ESI-MS:351.6[M+H]+.
实施例24.化合物5c2的制备
操作同实施例23，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-4-甲氧基苯甲酸。黄色固体，收率19％，熔点：188-192℃。
化合物5c2波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),11.68(s,1H),10.03(s,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.81(s,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.56(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),3.80(s,3H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ168.00,164.32,162.59,160.09,158.55,134.85,129.99,129.79,129.36,128.91,126.72,119.13,114.34,108.71,106.81,101.77,63.48,55.92,15.12；ESI-MS:381.5[M+H]+.
实施例25.化合物5c3的制备
操作同实施例23，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-5-甲氧基苯甲酸。黄色固体，收率16％，熔点：248-250℃。
化合物5c3波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.78(s,1H),11.40(s,1H),10.16(s,1H),7.86(d,J＝2.7Hz,1H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝3.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),4.06(q,J＝6.9Hz,1H),3.76(s,1H),1.34(t,J＝7.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.96,160.12,158.56,153.31,152.20,134.67,129.81,129.46,128.88,126.64,121.21,119.18,118.67,116.91,114.34,112.66,63.48,56.20,15.11；ESI-MS:381.5[M+H]+.
实施例26.化合物5c4的制备
操作同实施例23，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-4-氯苯甲酸。棕黄色固体，收率45％。
化合物5c4波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.18(s,1H),11.70(s,1H),10.21(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.09-7.00(m,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.24,160.10,160.03,158.57,138.02,134.48,130.84,129.80,129.47,128.87,126.51,119.55,119.17,117.40,116.63,114.34,63.49,15.12；ESI-MS:385.3,387.4[M+H]+.
实施例27.化合物5c5的制备
操作同实施例23，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-4-氟苯甲酸。棕黄色固体，收率48％，熔点：278-280℃。
化合物5c5波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.38(s,1H),11.71(s,1H),10.14(s,1H),8.01(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),7.82(dd,J＝12.8,2.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(ddd,J＝13.2,9.9,2.5Hz,2H),4.06(q,J＝6.9Hz,2H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.76,164.28,161.63(d,J＝13.1Hz),160.12,158.57,134.67,131.34(d,J＝11.3Hz),129.79,129.45,128.87,126.75,119.04,114.35,113.92,107.06,106.84,104.52,104.28,63.49,15.12；ESI-MS:369.3[M+H]+.
实施例28.化合物5c6的制备
操作同实施例23，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-3-甲氧基苯甲酸。棕黄色固体，收率34％，熔点：258-261℃。
化合物5c6波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.87(s,1H),11.71(s,1H),10.17(s,1H),7.83(dd,J＝8.7,2.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(t,J＝8.1Hz,1H),4.06(q,J＝6.9Hz,2H),3.81(s,3H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ168.10,160.11,158.57,150.26,148.93,134.64,129.77,129.43,128.88,126.73,119.72,119.09,118.68,116.64,116.01,114.36,63.49,56.37,15.12；ESI-MS:381.5[M+H]+.
实施例29.化合物5c7的制备
操作同实施例23，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-4-甲基苯甲酸。黄色固体，收率19％，熔点：254-256℃。
化合物5c7波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.99(s,1H),11.69(s,1H),10.10(s,1H),7.83(dd,J＝14.6,5.8Hz,3H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(t,J＝3.3Hz,2H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),2.30(s,3H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.74,160.10,159.96,158.56,145.00,134.69,129.79,129.40,128.91,128.65,126.61,120.42,119.19,118.03,114.35,113.70,63.49,21.58,15.12；ESI-MS:365.5[M+H]+.
实施例30.化合物5c8的制备
操作同实施例23，所不同的是将邻羟基苯甲酸换成2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸。棕色固体，收率23％，熔点：270-273℃。
化合物5c8波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.97(s,1H),11.71(s,1H),10.26(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝2.8Hz,1H),7.81(d,J＝2.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(s,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.35,160.09,158.58,158.31,134.18,133.24(d,2JCF＝32Hz),130.80,129.80,129.56,128.86,126.22,124.00(d,1JCF＝271Hz),122.58,119.35,115.74,114.35,114.13,63.49,15.11；ESI-MS:419.4[M+H]+.
实施例31.化合物3d的制备
取100mL无氧反应瓶，将化合物2(0.5g,2.28mmol)和3,5-二甲基苯硼酸(0.37g,2.51mmol)溶于水(4mL)和1,4二氧六环(16mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(0.95g,6.85mmol)，置换氮气，迅速加入四三苯基膦钯(0.16g,0.14mmol)；再次置换氮气，100℃回流反应。反应结束后，旋蒸部分1,4二氧六环，加入水(15mL)，乙酸乙酯萃取(6mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥；浓缩，甲醇洗，获取黄色固体3a0.22g，收率为39％。
化合物3d波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.77(s,1H),8.64(d,J＝3.1Hz,1H),8.14(d,J＝3.1Hz,1H),7.32(s,2H),7.02(s,1H),2.31(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ161.63,137.58,137.41,135.18,131.12,130.74,130.25,129.71,126.49,21.40；ESI-MS:245.4[M+H]+,243.3[M-H]-.
实施例32.化合物4d的制备
将化合物3d(0.18g,0.74mmol)溶于6mL甲醇，加入10％钯碳(39.2mg,10％)，置换氢气，25℃搅拌过夜。反应结束后，加入甲醇(10mL)，硅藻土抽滤，甲醇(5mL x 2)洗，收集滤液，浓缩，得到黄褐色固体化合物4d 115mg，收率为73％。
化合物4d波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),7.28(s,2H),7.26(d,J＝2.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),4.28(s,2H),2.28(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ158.32,137.60,137.01,133.08,130.57,129.40,128.94,126.45,117.16,21.49；ESI-MS:215.4[M+H]+.
实施例33.化合物5d的制备
操作同实施例23，所不同的是原料4a换成4d。棕黄色固体，收率27％，熔点：286-290℃。
化合物5d波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.89(s,1H),11.72(s,1H),10.20(s,1H),7.94(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.90(d,J＝2.7Hz,1H),7.83(d,J＝2.8Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),7.36(s,2H),6.97(dd,J＝10.5,6.8Hz,3H),2.30(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.46,160.02,159.55,137.25,136.69,135.63,134.30,130.00,129.45,128.96,127.13,126.38,119.35,119.21,117.82,116.91,21.49；ESI-MS:335.6[M+H]+.
实施例34.化合物3e的制备
操作同实施例32，所不同的是原料3,5-二甲基苯硼酸换成3,4-亚甲基苯硼酸。黄色固体，收率59％。
实施例35.化合物4e的制备
操作同实施例32，所不同的是原料3d换成3e。黄色固体，收率14％。
化合物4e波谱分析数据：ESI-MS:231.3[M+H]+.
实施例36.化合物5e的制备
操作同实施例23，所不同的是原料4a换成4e。黄色固体，收率16％，熔点：267-270℃。
化合物5e波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.41(s,1H),11.79(s,1H),10.00(s,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.82(s,2H),7.38(d,J＝1.4Hz,1H),7.27(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.56(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),6.05(s,2H),3.80(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.97,164.33,162.53,159.98,147.36,147.19,135.33,130.67,130.00,129.18,127.03,122.26,119.09,109.02,108.71,108.43,106.83,101.76,101.48,55.92；ESI-MS:381.4[M+H]+.
实施例37.化合物3f的制备
操作同实施例31，所不同的是原料3,5-二甲基苯硼酸换成3,4-二甲基苯硼酸。黄色固体，收率54％。
实施例38.化合物4f的制备
操作同实施例32，所不同的是原料3d换成3f。白色固体，收率82％。
化合物4f波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.95(s,1H),7.47(s,1H),7.42(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.26(d,J＝2.9Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),6.69(d,J＝2.9Hz,1H),4.27(s,2H),2.23(s,3H),2.23(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ158.38,135.75,135.47,135.15,132.70,130.56,129.65,129.40,129.26,126.07,116.94,19.97,19.56；ESI-MS:215.4[M+H]+.
实施例39.化合物5f的制备
操作同实施例23，所不同的是原料4a换成4f。黄色固体，收率32％，熔点：288-292℃。
化合物5f波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),11.69(s,1H),10.01(s,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.82(s,2H),7.53(s,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),6.56(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),3.80(s,3H),2.26(s,3H),2.25(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ168.04,164.33,162.59,160.05,136.08,136.02,135.40,134.27,129.96,129.78,129.53,127.12,126.04,119.10,108.67,106.83,101.76,55.92,19.97,19.62；ESI-MS:365.5[M+H]+.
实施例40.化合物3g的制备
操作同实施例31，所不同的是原料3,5-二甲基苯硼酸换成3-氟-4-甲氧基苯硼酸。黄色固体，收率44％，熔点：235-238℃。
化合物3g波谱分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),8.65(d,J＝3.1Hz,1H),8.24(d,J＝3.1Hz,1H),7.70(dd,J＝13.3,2.2Hz,1H),7.62–7.56(m,1H),7.22(t,J＝8.9Hz,1H),3.89(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ161.57,152.51,150.10,147.72(d,J＝10.7Hz),137.31,130.82,127.87(d,J＝7.3Hz),127.70,125.25(d,J＝3.3Hz),116.28(d,J＝19.7Hz),113.90,56.52；ESI-MS:265.3[M+H]+.
实施例41.化合物4g的制备
操作同实施例31，所不同的是原料3d换成3g。黄色固体，收率100％。
化合物4g波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.72(dd,J＝13.7,2.1Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),7.35(d,J＝2.9Hz,1H),7.17(t,J＝9.0Hz,1H),6.71(d,J＝2.9Hz,1H),4.34(s,2H),3.86(s,3H)；ESI-MS:235.4[M+H]+.
实施例42.化合物5g的制备
操作同实施例22，所不同的是原料4a换成4g。黄色固体，收率32％，熔点：270-272℃。
化合物5g波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.41(s,1H),11.79(s,1H),10.02(s,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.90(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝2.8Hz,1H),7.75(dd,J＝13.6,2.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(t,J＝9.0Hz,1H),6.56(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.80(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.98,164.34,162.50,159.91,151.30(d,J＝241Hz),147.05(d,J＝10.6Hz),135.46,130.02,129.50(d,J＝7.2Hz),127.61(d,J＝32.6Hz),124.67(d,J＝3.1Hz),119.10,115.95(d,J＝19.5Hz),113.82,108.72,106.85,101.76,56.48,55.92；ESI-MS:385.4[M+H]+.
实施例43.化合物3h的制备
操作同实施例31，所不同的是原料3,5-二甲基苯硼酸换成2,5-二甲基苯硼酸。黄色固体，收率34％，熔点：252-256℃。
化合物3h波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.78(s,1H),8.71(d,J＝3.2Hz,1H),7.95(d,J＝3.1Hz,1H),7.17–7.08(m,2H),7.00(s,1H),2.29(s,3H),2.10(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ161.29,138.05,135.66,135.05,133.84,132.87,131.98,130.78,130.35,130.17,129.32,20.89,19.44；ESI-MS:245.5[M+H]+.
实施例44.化合物4h的制备
操作同实施例32，所不同的是原料3d换成3h。白色固体，收率100％。
化合物4h波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.05–6.99(m,1H),6.97(d,J＝3.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.75(d,J＝3.0Hz,1H),4.19(s,2H),2.26(s,3H),2.09(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ157.78,138.16,134.53,134.31,133.72,131.62,130.78,130.40,129.82,128.24,117.60,20.94,19.64；ESI-MS:215.4[M+H]+.
实施例45.化合物5h的制备
操作同实施例23，所不同的是原料4a换成4h。淡黄色固体，收率57％，熔点：288-290℃。
化合物5h波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.40(s,1H),11.66(s,1H),10.01(s,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.55(d,J＝2.9Hz,1H),7.17–7.02(m,2H),6.97(s,1H),6.54(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.48(d,J＝2.5Hz,1H),3.79(s,3H),2.28(s,3H),2.14(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.93,164.30,162.53,159.61,137.29,137.23,134.72,133.78,132.32,130.83,130.00,128.64,127.68,118.71,108.78,106.78,101.77,55.90,20.92,19.62；ESI-MS:365.4[M+H]+.
实施例46.化合物6a的制备
将化合物3a(300mg,1.22mmol)加入到6mL三氯氧磷中，90℃反应5小时。薄层色谱检测反应完全，倒入50mL冰水中，用碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，层析柱分离，重结晶得到白色固体6a 160mg，收率为44％。
实施例47.化合物6c的制备
操作同实施例46，所不同的是原料3a换成3c。白色固体，收率为44％。
化合物6c波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21(d,J＝2.7Hz,1H),8.52(d,J＝2.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),4.11(d,J＝7.0Hz,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ159.65,154.06,144.25,143.58,137.04,134.98,131.26,127.50,114.93,63.74,15.08；ESI-MS:279.4[M+H]+.
实施例48.化合物7a的制备
将铁粉(148mg,2.64mmol)加入到3mL甲醇和3mL水的氯化铵(142mg,2.64mmol)混合液中，缓慢加入化合物6a(140mg,0.53mmol)，在78℃下反应。薄层色谱检测反应完全，布氏漏斗热抽滤，乙醇洗(3mL)，加入水15mL，乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并有机相，用饱和食盐水洗1次(20mL)，用无水硫酸钠进行干燥，旋蒸除乙酸乙酯，重结晶得到白色固体7a90mg，收率为73％。
化合物7a波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21(d,J＝2.7Hz,1H),8.53(d,J＝2.7Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),3.84(s,3H).
实施例49.化合物7c的制备
将铁粉(301mg,5.48mmol)加入到7mL甲醇和7mL水的氯化铵(288mg,5.48mmol)混合液中，缓慢加入化合物6c(300mg,1.08mmol)，在78℃下反应。薄层色谱检测反应完全，布氏漏斗热抽滤，乙醇洗(6mL)，加入水30mL，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相，用饱和食盐水洗(40mL)，用无水硫酸钠进行干燥，旋蒸除乙酸乙酯，重结晶得到白色固体7a250mg，收率为94％。
化合物7c波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.70(d,J＝2.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),6.95(d,J＝2.8Hz,1H),5.55(s,2H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ158.73,145.20,135.89,134.82,134.25,130.72,130.33,124.42,114.56,63.55,15.13；ESI-MS:249.2[M+H]+.
实施例50.化合物8a的制备
将2-羟基苯甲酸(47mg，341μmol)溶于6mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，25℃下搅拌10min，缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(85mg，452μmol)，1-羟基苯并三唑(60mg，452μmol)，25℃下搅拌10min，加入化合物7a(80mg，341μmol)，置换氮气，25℃下搅拌10min之后70℃回流过夜反应。薄层色谱检测反应完全，将反应液冷却到25℃，加水50mL，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相，大量水洗有机相(40mL x 3)，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化处理得到白色化合物8 52mg，收率为43％。
化合物8a波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.89(d,J＝2.5Hz,1H),8.77(d,J＝2.5Hz,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(dd,J＝9.4,2.5Hz,3H),7.73–7.64(m,1H),7.59–7.52(m,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H),3.86(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ161.43,160.72,143.87,143.27,142.28,136.31,131.49,129.78,128.96,125.88,124.32,124.02,120.41,114.92,110.09,55.85.
实施例51.目标化合物的体外抗HBV细胞活性筛选试验
测试原理
HBV转染的肝癌细胞HepG2.2.15细胞株，在进行细胞培养时能够分泌HBV病毒颗粒(包含HBsAg、HBeAg和DNA)。在抗HBV目标化合物的干预下，细胞分泌HBsAg的和HBeAg的含量和产生的DNA会有所变化，因此检测细胞分泌到培养上清中的HBsAg的和HBeAg的含量以及产生的HBV DNA，参照未加药对照组的含量，可以反映样品药物的抗病毒活性作用。以拉米夫定为阳性对照药，用酶联免疫法(ELISA)检测样品药物达到抑制病毒HBsAg的和HBeAg分泌的50％时的浓度数值为IC50；用聚合酶链反应(PCR)检测药物抑制HBV DNA复制量的50％时的浓度数值IC50；运用CCK-8检测样品药物导致50％细胞毒性死亡的数值浓度为CC50值；并计算出待测化合物的“选择系数”(selectivity index)，计算公式：SI＝CC50/IC50。
测试方法
(1)细胞毒性实验
配成实验所需样品储备浓度(100μmol/L)，每个样品用HepG2.2.15细胞培养液配置成做5个稀释浓度(100μmol/L、10μmol/L、1μmol/L、0.1μmol/L、0.01μmol/L)，设立空白对照并以拉米夫定作为的阳性对照药。加入96孔板细胞培养板，每浓度3复孔，每4天换同浓度药液并设无药细胞对照组，共培养9天。用CCK-8法检测细胞存活率，确定药物对HepG2.2.15细胞的毒性。
(2)抑制HBeAg和HBsAg抗原分泌实验
HepG2 2.2.15细胞在96孔细胞培养板中培养24小时后，加入所配不同浓度含药培养液，继续培养8天(每4天换液一次)，收集上清液，用HBsAg和HBeAg诊断试剂盒(ELISA)检测HBsAg和HBeAg。
(3)抑制HBV DNA合成实验(PCR方法)
HepG2 2.2.15细胞在96孔细胞培养板中培养24小时后，加入所配20μM含药培养液，继续培养8天(每4天换液一次)，收集上清液，用探针法进行PCR检测。
化合物的活性列于表2和3中。由表2可以看出，大部分化合物有一定的细胞毒性，并显示较弱的抑制HBV抗原分泌的活性。由表3可以看出，化合物5a2、5a5、5b2和5c8显示一定的抗HBV复制活性，其中化合物5c8的活性最好，具有进一步优化的价值。
表2.吡啶酮类衍生物抗HBV的毒性(HepG2 2.2.15细胞)、活性和选择系数
注：aIC50:保护50％感染HBV的HepG2 2.2.15细胞免于细胞病变的化合物浓度；bCC50:使50％未感染HBV的细胞发生病变的化合物浓度；cSI选择性系数:CC50/IC50的比值。
表3.吡啶酮类衍生物抗HBV DNA复制活性

Claims (9)

1.吡啶酮类衍生物，其特征在于，具有如下通式I或II所示的结构：
其中，
R1为含取代基的苯环；
R2为含取代基的苯环；
R3为羟基或者卤原子；
R4为硝基或者氨基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，通式I或II中，R1为含3-甲基、4-甲氧基、4-乙氧基、2,5-二甲基、3,4-二甲基、3,5-二甲基取代、3-氟-4-甲氧基、3,4-甲氧基取代的苯环；R2为含2-羟基、2-羟基-4-甲氧基、2-羟基-3-甲氧基、2-羟基-5甲氧基、2-羟基-4-氟、2-羟基-4-氯、2-羟基-4-三氟甲基、2-羟基-3-甲基取代的苯环、R3为羟基或者氯原子；R4为硝基或者氨基。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，是具有下列结构的化合物之一：
4.如权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于方法如下：
以5-硝基-2-吡啶酮为原料，经过溴代、铃木反应、还原反应得到中间体化合物4，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑的作用下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂反应得到目标产物5：
合成路线一如下：
试剂及条件:(i)N-溴代丁二酰亚胺，水，25℃；(ii)四三苯基膦钯，碳酸钾，水，1,4-二氧六环，氮气，不同取代的苯硼酸，100℃；(iii)10％钯碳，氢气，甲醇，25℃；(iv)N,N-二甲基甲酰胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，不同取代的苯甲酸，70℃；
其中，R1、R2同上述通式I或II中所述。
5.如权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤如下：
(1)将5-硝基吡啶-2-醇35.7mmol溶于500mL水中，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺35.7mmol，25℃下搅拌3-4小时，薄层色谱检测反应完全，减压抽滤，固体产物水洗，石油醚洗，干燥，得化合物2；
(2)将2.28mmol的中间体化合物2和不同取代基的苯硼酸2.51mmol溶于4mL水、16mL 1,4-二氧六环的混合溶剂中，缓慢加入碳酸钾6.84mmol，充入氮气，加入四三苯基膦钯137μmol，氮气置换后25℃搅拌20min，在100℃条件下加热回流，过夜反应；薄层色谱检测反应完全，减压蒸馏除去部分1,4-二氧六环，加水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠进行干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，甲醇重结晶得到中间体3；
(3)将中间体化合物3 2.46mmol与10％钯碳123μmol溶于20mL无水甲醇中，置换H2，25℃下过夜反应；薄层色谱检测反应完全，加入10mL无水甲醇，用硅藻土热抽滤，用甲醇洗固体残渣3次，浓缩得到中间体4；
(4)将不同取代基的苯甲酸347μmol溶于6mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，25℃下搅拌10min，缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐452μmol，1-羟基苯并三唑452μmol，25℃下搅拌10min，加入中间体化合物4 347μmol，置换氮气，25℃下搅拌10min之后70℃回流过夜反应；薄层色谱检测反应完全，将反应液冷却到25℃，加水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，大量水洗有机相3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化处理得到目标化合物5。
6.如权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，方法如下：
以3-溴-5-硝基-2-吡啶酮为原料，经过铃木反应、三氯氧磷的氯代、还原反应得到中间体7，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑的作用下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂反应得到目标产物8；
合成路线二如下：
试剂及条件:(ii)四三苯基膦钯，碳酸钾，水，1,4-二氧六环，氮气，不同取代的苯硼酸，100℃；(v)三氯氧磷，90℃；(vi)铁粉，氯化铵，水，甲醇，78℃；(vi)N,N-二甲基甲酰胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，不同取代的苯甲酸；
其中，R1、R2同上述通式I或II中所述。
7.如权利要求6所述的化合物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤如下：
(1)将2.28mmol的起始原料3-溴-5-硝基-2-吡啶酮2和不同取代基的苯硼酸2.51mmol溶于4mL水、16mL 1,4-二氧六环的混合溶剂中，加入碳酸钾6.84mmol，充入氮气，加入四三苯基膦靶137μmol，氮气置换后25℃搅拌20min，在100℃条件下加热回流，过夜反应；薄层色谱检测反应完全，减压蒸馏除去部分1,4-二氧六环，加水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠进行干燥，旋蒸除乙酸乙酯，甲醇重结晶得到中间体3；
(2)将中间体化合物3 1.22mmol加入6mL三氯氧磷中，90℃反应5小时；薄层色谱检测反应完全，倒入50mL冰水中，用碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，层析柱分离，重结晶得到中间体6；
(3)将铁粉2.64mmol加入到3mL甲醇和3mL水的氯化铵2.64mmol混合液中，缓慢加入中间体化合物6，在78℃下反应；薄层色谱检测反应完全，布氏漏斗热抽滤，乙醇洗，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠进行干燥，旋蒸除乙酸乙酯，重结晶得到中间体化合物7；
(4)将不同取代基的苯甲酸341μmol溶于6mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，25℃下搅拌10min，缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐443μmol，1-羟基苯并三唑443μmol，25℃下搅拌10min，加入中间体化合物7 341μmol，置换氮气，25℃下搅拌10min之后70℃回流过夜反应；薄层色谱检测反应完全，将反应液冷却到25℃，加水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，大量水洗有机相3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化处理得到目标化合物8。
8.权利要求1-3任一项所述的化合物在制备抗HBV的药物中的应用。
9.一种抗HBV药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
CN201610885153.8A 2016-10-10 2016-10-10 吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用 Active CN106632004B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610885153.8A CN106632004B (zh) 2016-10-10 2016-10-10 吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610885153.8A CN106632004B (zh) 2016-10-10 2016-10-10 吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106632004A true CN106632004A (zh) 2017-05-10
CN106632004B CN106632004B (zh) 2019-03-08

Family

ID=58853958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610885153.8A Active CN106632004B (zh) 2016-10-10 2016-10-10 吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106632004B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102247395A (zh) * 2011-05-20 2011-11-23 中国人民解放军第二军医大学 异黄酮类化合物在制备抗肝炎药物中的应用
CN105503730A (zh) * 2015-12-25 2016-04-20 山东大学 吡唑类衍生物及其制备方法与应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102247395A (zh) * 2011-05-20 2011-11-23 中国人民解放军第二军医大学 异黄酮类化合物在制备抗肝炎药物中的应用
CN105503730A (zh) * 2015-12-25 2016-04-20 山东大学 吡唑类衍生物及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREW V. STACHULSKI, ET AL.: "Thiazolides as Novel Antiviral Agents. 1. Inhibition of Hepatitis B Virusa Replication", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
OTAVA CHEMICALS: "1368704-40-8、1368630-17-4、1368453-01-3", 《DATABASE REGISTRY [ONLINE]》 *
OTAVA CHEMICALS: "1368961-10-7、1368825-25-5、1368807-34-4", 《DATABASE REGISTRY [ONLINE]》 *
V. S. PRASADARAO LINGAM, ET AL.: "Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation of 5,6-Disubstituted Pyridin-2(1 H)‑one Derivatives as Phosphodiesterase 10A (PDE10A) Antagonists", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
ZHILIANG LV,ET AL.: "Design, Synthesis, and Antihepa titis B Virus Activities of Novel 2-Pyridone Derivatives", 《J.MED.CHEM.》 *
吕志良.: "新型2-吡啶酮类衍生物的设计、合成及抗乙型肝炎病毒活性研究", 《中国博士学位论文全文数据库·医药卫生科技辑》 *
张明峰.: "2-吡啶酮类衍生物的设计、合成及抗乙肝病毒活性研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库·医药卫生科技辑》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106632004B (zh) 2019-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107501257B (zh) 二氢嘧啶-三氮唑类衍生物及其制备方法与应用
CN113784963A (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN108033952B (zh) 含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
CN105503730B (zh) 吡唑类衍生物及其制备方法与应用
JP2020518671A (ja) 二環式縮合環系ヌクレオカプシド阻害剤および薬物としてｂ型肝炎を治療するためのその使用
CN112384519A (zh) 一种肽硼酸酯类化合物的合成与用途
CN101600699A (zh) 四氢喹唑啉酮类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
KR20120139836A (ko) 2＇,2-비스티아졸 비뉴클레오시드 화합물, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 간염 바이러스 억제제로서의 용도
JP4980431B2 (ja) 抗ウイルス剤のマレイン酸モノ塩及びそれを含有する医薬組成物
CN106632004B (zh) 吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用
CN107722101A (zh) 甾体吡啶类衍生物及其制备方法和应用
CN102633796B (zh) 一种苦参酸类衍生物的制备方法
CN106008506B (zh) 取代嘌呤类衍生物及其制备方法与应用
CN116284018A (zh) 一种呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的制备方法及其应用
JP7138246B2 (ja) Ｂ型肝炎表面抗原阻害剤の結晶形
EP3666767B1 (en) Phthalazinone derivatives, method for their preparation thereof, pharmaceutical composition comprising them, and their use
CN107417641B (zh) 苯并噻二嗪类衍生物及其制备方法与应用
CN107737126B (zh) 香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物在制药中的应用
CN1636997A (zh) 取代的三环香豆素类化合物、其制备及抗hiv的应用
CN113825758B (zh) 抗HBV的四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶类化合物的晶型
KR102623169B1 (ko) B형 간염 표면 항원 억제제의 결정형 및 이의 용도
CN106854197B (zh) 一种吡啶衍生物的多晶型及其制备方法、用途
CN107337702B (zh) 结晶型hcv抑制剂及其制备方法和应用
CN116675687A (zh) 一种含羧酸的二氢嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
CN113694062A (zh) 一种含吡啶的化合物的抗肿瘤用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant