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CN106619685B - 一种含伊维菌素类药物的口服固体制剂 - Google Patents

一种含伊维菌素类药物的口服固体制剂 Download PDF

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CN106619685B CN201710033270.6A CN201710033270A CN106619685B CN 106619685 B CN106619685 B CN 106619685B CN 201710033270 A CN201710033270 A CN 201710033270A CN 106619685 B CN106619685 B CN 106619685B
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Abstract

本发明提出将伊维菌素类药物与选择的非离子表面活性剂和其它助剂组合，制备含伊维菌素类药物的口服固体制剂。本发明主要解决的技术问题是提高制剂中的伊维菌素类药物在水中的溶出度和克服伊维菌素类药物在酸性条件下易水解的缺陷，以达到提高药物在体内的溶出度，同时保护药物在酸性胃液中不被破坏或更少被破坏的目的；其次是克服制剂在保存期间活性成份的酸/碱催化降解问题和氧化降解问题，使药剂的有效组分降解的更少。本发明特别优选聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物与苯甲酸苄酯或氮酮或辛/癸酸三甘油酯或十四烷酸异丙酯组合，来制备更耐酸/碱催化降解作用的含伊维菌素类药物的口服固体制剂。

Description

一种含伊维菌素类药物的口服固体制剂
技术领域
本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及一种伊维菌素类药物口服固体制剂的制备技术，用本技术制备的制剂具有溶出度高和更耐受酸/碱催化降解的特性。
背景技术
伊维菌素类药物是一种高效广谱抗寄生虫药物，它对寄生在动物体内的线虫和外寄生虫具有很强的驱杀作用，它们被广泛的用于动物寄生虫病防治。已市售的兽用产品有注射液、口服液、浇泼剂、膏剂、颗粒剂、缓释弹丸剂、片剂、粉剂、预混剂等。其中预混剂主要被用于猪和马的寄生虫病防治。在国内现阶段市售产品有进口的0.6％伊维菌素预混剂(如害获灭)、国产的伊维菌素/阿苯哒唑复方预混剂和粉剂、国产的氧阿苯达唑/伊维菌素复方预混剂，还没有国产的粉剂或预混剂的单方制剂市售。
药物的难溶性和对酸的敏感性都是影响口服型药物生物利用度的重要因素。试验和资料显示：(1)伊维菌素类药物在水中几乎不溶解。如在1升水中仅能溶解6-9微克的伊维菌素。因此，在制备含伊维菌素类药物的口服固体制剂时，为了保证药物能被更多地吸收，改善药物的水溶性问题是需要考虑的技术环节。(2)伊维菌素类药物的分子结构中具有2个糖苷键，它易被酸催化水解而失去糖残基。例如伊维菌素易被酸催化水解而转化成活性很低的单糖伊维菌素B1a(MS H2B1a)和H2B1a糖苷配基(见表1)。而猪、鸡等动物的胃液多数呈酸性，其酸性最强可达到PH值1左右(约相当于0.1M盐酸的酸度)。这提示我们：通过提高制剂的耐酸性能，以降低酸性胃液对伊维菌素类药物的水解作用，可为这类药物的口服制剂能被更多的吸收提供可能性。我们对国内市售产品进行了检测，结果显示，进口的0.6％伊维菌素预混剂(害获灭)具有药物溶出度高和可耐受酸催化水解的性能(见表2)。而几乎所有国产复方粉剂和预混剂中伊维菌素的溶出度为零。临床应用显示，就驱杀猪疥螨和猪吸血虱的效果而言，进口产品疗效确切，波动性小。据相关研究显示，猪口服伊维菌素制剂，生物利用度仅为41％左右。我们认为，制剂中伊维菌素在水中的溶出度和耐受酸催化水解作用的强弱是影响伊维菌素口服生物利用度的重要因素。因此，将产品的溶出度和酸催化水解率作为衡量这类药品品质的质量指标是有实际意义的，这可从另一侧面更进一步的监控和反映出产品的品质，即可使这类药品质量的控制能更科学、准确和全面。
试验显示，伊维菌素类药物在碱性条件下其分子结构中的C2位易发生差向异构而转化为2-差向异构体H2B1a(2-epimer H2B1a)，它的驱虫活性仅为H2B1a活性的1％左右；C3＝C4位的双键易发生位移，转化为活性很低的Δ2，3H2B1a(见表3)；伊维菌素分子结构中具有的内酯键同样易被OH-攻击而遭到破坏。事实上，伊维菌素类药物在保存期间的降解，除了氧化降解外，还存在酸/碱催化降解问题。公开资料显示，伊维菌素类药物在偏酸性条件下更稳定，适宜的PH值范围在4-6之间。我们通过用含伊维菌素的制剂进行的试验显示，当组成制剂的载体材料的PH大于6.2时，保质期内产生的杂质更多的是2-差相异构体伊维菌素B1a；当载体材料的PH值小于4.3时，保质期内产生的杂质更多的是单糖伊维菌素B1a。试验显示，用本发明选定的非离子表面活性剂制备的含伊维菌素类药物的口服制剂，其载体材料PH值在4.8-5.3时，稳定性更好(以保存期增加的2-差向异构体伊维菌素的相对百分比含量和MS H2B1a的相对百分比含量作为检查指标)。
综上所述可见，在制备含伊维菌素药物的制剂时，需解决药物的水不溶性问题和克服药物的酸/碱催化降解问题。由于伊维菌素类药物还具有可被氧化的双键，因此，制备含伊维菌素类药物的制剂还需考虑到它的氧化降解问题。
表面活性剂作为增溶剂或助溶剂，不但可提高一些疏水性药物的水可溶性，并且特定的表面活性剂的存在，可增强一些含有易水解药物的制剂在酸性或碱性环境中的稳定性，“这是因为表面活性剂在溶液中可形成胶束，即形成了一种屏障”，这种裹着药物的“胶束屏障”阻碍了H+、OH-对易水解药物的进攻。但如果表面活性剂选择不当，反而会使药物更易被酸/碱催化降解。例如十二烷基硫酸钠(简称SDS)，它对伊维菌素的酸催化水解具有显著的增强作用(见表5)。因此，通过应用表面活性剂的方法来提高难溶性药物在水中的溶出(溶解)速度或溶解量，同时要求制剂具有耐受酸的催化水解作用和提高制剂在保存期间的稳定性(包括抵抗酸或碱的破坏作用和氧化降解作用)，表面活性剂种类的选择和使用方法的建立无疑是至关重要的技术环节。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提高固体制剂中伊维菌素类药物在水中的溶出度和克服伊维菌素类药物在酸性条件下易水解的缺陷，以达到药物在胃液中即溶出，同时又不被酸性胃液破坏或更少被破坏的目的；其次是克服制剂在保存期间，其活性成份的酸/碱催化降解问题和氧化降解问题，使药剂的有效组分降解的更少。本发明更优选将表面活性剂和选择的疏水性溶剂(苯甲酸苄酯或辛/癸酸三甘油酯或十四烷酸异丙酯或氮酮)组合使用，来制备出更耐酸/碱催化降解作用的口服固体制剂，以此来实现本发明目标。
在本发明所述的制剂中包含以下各组份：
(1)活性成分，它在每公斤制剂中的含量为0.1-20克；所述的活性成分包括阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、司拉菌素中的一种。它们同属于大环内酯类抗寄生虫药物。
(2)亲水亲油平衡值(HLB值)大于或等于12的非离子表面活性剂，它在制剂中的最大含量为20％，适宜的含量为抗寄生虫药物重量的3-20倍，更适宜的含量为抗寄生虫药物重量的6-14倍。选择的表面活性剂包括吐温类、卖泽类、苄泽类、平平加、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚乙二醇植物油缩合物。进一步选择的表面活性剂包括聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油(HEL-35)、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(HEL-40)、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油(HEL-50)、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油(HEL-60)、聚乙二醇(40)棕榈仁油、聚乙二醇(60)玉米油、聚乙二醇(60)玉米油甘油酯、聚乙二醇(60)杏仁油、聚乙二醇(50)蓖麻油、亲水亲油平衡值(HLB值)大于12的聚氧乙烯鲸蜡醇醚、苄泽-35中的一种或一种以上的组合物；更进一步优选HEL-35、HEL-40或HEL-60用于本发明制剂的制备。
(3)载体材料，加至1公斤。所述的载体材料包括玉米芯粉、沸石粉、石粉、硅藻土、石膏粉、淀粉、鱼粉、牛肉粉、鸡肉粉、猪肝粉、鸡肝粉中的一种或一种以上的组合物。将4克载体材料，用20-40毫升水浸泡10-30分钟，然后用酸度计测定，所述的载体材料PH值应在4.4-5.7范围内，适宜的PH值范围为4.7-5.3。
在以上所述制剂中还可加入疏水性溶剂(介质)，所述疏水性溶剂包括苯甲酸苄酯、辛/癸酸三甘油酯、十四烷酸异丙酯、油酸乙酯、氮酮、二丙二醇二苯甲酸酯、二乙二醇苯甲酸酯中的一种或一种以上的组合物；疏水性溶剂在每公斤制剂中的含量为所述表面活性剂重量的10-110％。本发明所述的疏水性溶剂的共同特点是对伊维菌素类药物有较好的溶剂能力，与优选的表面活性剂有很强的亲合力。这是它们可形成紧密的“胶束屏障”，以阻碍H+、OH-和氧对药物进攻的主要化学基础。
在所述的每公斤制剂中还包含10-220克的固体分散介质(也可称之为固化剂)，所述固体分散介质为熔点大于45℃小于100℃的药用辅料，优选的固体分散介质包括单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、固体状态的聚乙二醇、硬脂酸、固体状态的脂肪醇、动物蜡、巴西蜡、氢化蓖麻油、山嵛酸或山嵛酸甘油酯中的一种或一种以上的组合物。制剂中加入的固体分散介质可使液体状态的表面活性剂和抗寄生虫药物溶入其中，固定在固体分散介质中，从而可更有效的阻碍空气中的氧对药物的攻击(氧化降解作用)。试验显示，当制剂中固体分散介质的含量超过药物含量10倍时，即使不加入抗氧剂，制剂仍然很稳定，保质期可达2年以上，固体分散介质含量越多保质期越长。
在所述的每公斤制剂中还包含10-120克的阿拉伯胶或聚乙烯吡咯烷酮。
在所述的每公斤制剂中还包含0.2-5克的抗氧剂，所述抗氧剂包括二丁基羟基甲苯、叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯中的一种或一种以上的组合物。抗氧剂的加入可更进一步的降低制剂因氧化而发生降解的可能性。
在所述的每公斤制剂中还可加入10-100克其它抗寄生虫药物，所述的其它抗寄生虫药物包括阿苯达唑、氧阿苯达唑、芬苯哒唑、奥芬哒唑、昆虫生长调节剂中的一种。
所述固体制剂可选择以下方法之一制备：
方法a.将伊维菌素类药物或用溶剂溶解的含伊维菌素类药物的溶液与所述的非离子表面活性剂混合，加入或不加入1，2-丙二醇，加入或不加入所述的疏水性溶剂，在70-85℃条件下搅拌，使药物完全溶解，得含伊维菌素类药物的液体；在70-85℃条件下向该液体中加入所述的载体材料，充分搅拌，混合均匀，之后将物料温度降至室温，去除所述溶剂，过24目筛，即得所述的固体制剂；所述溶剂为乙醇或乙酸乙酯或它们的组合。
方法b.将伊维菌素类药物或用溶剂溶解的含伊维菌素类药物的溶液与所述的非离子表面活性剂混合，加入或不加入1，2-丙二醇，加入或不加入所述的疏水性溶剂，在70-85℃条件下搅拌，使药物完全溶解，加入所述的固体分散介质，继续搅拌，使固体分散介质融化并混匀，在70-85℃条件下加入所述的载体材料，充分搅拌，混合均匀，之后将物料温度降至室温，待物料完全固化或干燥去除所述溶剂，过24目筛，筛下物即为所述的固体制剂；所述溶剂为乙醇或乙酸乙酯或它们的组合。
方法c.将伊维菌素类药物、所述的非离子表面活性剂和1，2-丙二醇混合，加入或不加所述的疏水性溶剂，在70-85℃条件下搅拌，使药物完全溶解，冷却至30-45℃，在搅拌条件下，加入相当于伊维菌素类药物5-70倍重量的水，制备成乳液；然后将与乳液等量至5倍重量的所述载体材料和乳液混合，充分搅拌，混合均匀，然后干燥，即得所述的固体制剂；
方法d.将伊维菌素类药物、所述的非离子表面活性剂和1，2-丙二醇混合，加入或不加所述的疏水性溶剂，在70-85℃条件下搅拌，使药物完全溶解，冷却至30-45℃，在搅拌条件下，加入相当于伊维菌素类药物5-70倍重量的水，制备成乳液；然后将与乳液等量至5倍重量的载体材料和乳液混合，充分搅拌，混合均匀，干燥，得载药颗粒；将所述固体分散介质在70-95℃条件下熔化，并在此温度条件下加入制得的载药颗粒，充分搅拌，混合均匀，降至室温，使之固化，过24目筛，即得所述的固体制剂。
方法e.将伊维菌素类药物、所述的非离子表面活性剂和1，2-丙二醇混合，加入或不加所述的疏水性溶剂，在70-85℃条件下搅拌，使药物完全溶解，冷却至30-45℃，在搅拌条件下，加入含聚乙烯吡咯烷酮或含阿拉伯胶的水溶液，充分混匀，制备成粘稠的乳液；然后将与乳液等量至5倍重量的玉米芯粉与乳液混合，搅拌混匀，干燥，即得所述的固体制剂。
方法f.将伊维菌素类药物、所述的非离子表面活性剂和1，2-丙二醇混合，加入或不加所述的疏水性溶剂，在70-85℃条件下搅拌，使药物完全溶解，冷却至30-45℃，在搅拌条件下，加入含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液或乙醇溶液，或加入含阿拉伯胶的水溶液，充分混匀，制备成略粘稠的乳液或溶液；然后将与乳液或溶液等量至5倍重量的载体材料与乳液或溶液混合，搅拌混匀，干燥，得载药颗粒；将所述的固体分散介质在70-95℃条件下熔化，并在此温度条件下加入制得的载药颗粒，充分搅拌混匀，降至室温，使之固化，过筛，即得所述的固体制剂。
溶出度试验显示，通过以上方法制得的固体制剂与水混合后，经振荡药物被溶出，以乳滴的形式存在于体系中。这提示我们该制剂在体温条件下，遇体液后可在胃肠道蠕动的促使下自发形成乳液，因此，认为所制备的上述制剂是一种自乳化释药系统(贾伟，高文远主编，邱明丰副主编，药物控释新剂型，化学工业出版社，2005年4月第1版，第71-83页)，即该制剂是一种自乳化固体制剂。
试验表明，按上述配方和方法制备的含伊维菌素的口服固体制剂，在盐酸浓度为0.09-0.11M的溶液中，于36-37℃条件下保温3小时，用HPLC检测，特别优选的制剂其单糖伊维菌素B1a的色谱峰面积与伊维菌素B1a的色谱峰面积之比小于2％(实施例2至实施例4)。进口产品该比值大于5％(见表12和表15)，按相关专利公开的技术制得的样品(实施例3中的M-102-1、M-105-1)其面积之比也大于5％。这说明，本制剂对酸的催化降解具有更强的阻抑作用。本制剂对碱的催化降解同样具有更强的抑制作用(见表16和表17)。
通过以上说明更清晰的展示出了本发明的实质性特征和进步。
在筛选过的表面活性剂中，有一些表面活性剂因对伊维菌素类药物的酸催化降解表现出了明显的促进作用而被放弃。如十二烷基硫酸钠，它虽然对伊维菌素类药物具有很好的增溶/乳化作用，但由于它同时具有较强的促进伊维菌素的酸催化水解作用(见表4和表5)，因此，它并不适合用于制备本发明制剂。同样，伊维菌素类药物与十二烷基硫酸钠组成的固体分散体，虽然水溶性好，但用于口服制剂的制备仍存在更易被酸性胃液破坏的可能性。
还有一些表面活性剂虽然对伊维菌素类药物具有非常好的增溶/乳化作用和抑制酸的催化水解作用，但这并不意味着它们适用于本发明制剂的制备。例如泊洛沙姆188和聚乙二醇(12)硬脂酸酸酯等表面活性剂，用它们和伊维菌素制备的乳剂或微乳剂进行的酸催化降解试验显示，这些表面活性剂对伊维菌素具有很好的增溶/乳化作用和抑制酸的催化水解作用。但将它们与本发明采用的载体材料组合，所制得的含伊维菌素的固体制剂，即使制剂中表面活性剂的含量是伊维菌素的10-33倍，药剂中伊维菌素在水中的溶出度仍然不到20％。因此，这类表面活性剂也不适用于本发明制剂的制备。
从以上所述可见，本制备技术是在对伊维菌素理化性质的深入了解，和对市售相关产品存在的问题的了解的基础上而提出的。因此，为了能更清晰的说明本发明技术特征。有必要对与本发明密切相关的主要基础性试验予以描述。
1.伊维菌素在不同浓度盐酸溶液(以甲醇/水为溶剂)中的水解试验。试验方法为：样品在36-37℃保温放置0-3小时。用HPLC法测定反应液中的MS H2B1a和H2B1a，水解程度以MS H2B1a的峰面积占0小时伊维菌素B1a(H2B1a)的峰面积(％)表示。试验结果见表1.
表1.伊维菌素在不同浓度盐酸溶液(以甲醇/水为溶剂)中的水解
Figure BSA0000139340690000041
2.进口产品于不同浓度盐酸/水溶液中伊维菌素的水解程度和溶出度测定。试验方法为：取1克进口样品于20毫升盐酸/水溶液中，在36-37℃放置3小时。用HPLC法测定，以MS H2B1a的峰面积值与H2B1a的峰面积值之比(％)衡量伊维菌素的水解程度。*0小时的测定：1克样品于20毫升水中，在36-37℃放置3小时；其后操作同上。试验结果见表2。
表2.进口产品在不同浓度盐酸/水溶液中伊维菌素的水解程度和溶出度
Figure BSA0000139340690000042
3.伊维菌素在0.1M NaOH溶液(甲醇/水＝1∶1)中的降解试验：取含0.6％伊维菌素/甲醇溶液10毫升，与0.2M的氢氧化钠溶液10毫升混合，在21-24℃放置0-930分钟。用HPLC法测定反应液中2-epimer H2B1a、Δ2，3H2B1a和H2B1a，计算2-epimer H2B1a与H2B1a峰面积值之比(％)、Δ2，3H2B1a与H2B1a峰面积值之比(％)、H2B1a与0分钟H2B1a峰面积值之比(％)。试验结果见表3.
表3.伊维菌素在0.1M NaOH溶液(甲醇/水＝1∶1)中的降解
Figure BSA0000139340690000051
综上所述，本发明要点和益处在于：(1)用本技术制备的制剂，由于选择的表面活性剂/苯甲酸苄酯或氮酮具有形成“胶束屏障”的性能，使得其中包含的伊维菌素类药物不易被H+攻击，这在一定程度上降低了药物被酸性胃液水解的程度或概率，从而降低了因胃酸作用造成药物吸收率降低的倾向性。(2)用本发明技术制备的口服固体制剂具有更强的屏障H+、OH-攻击的性能。因此，本发明更好的解决了伊维菌素类药物固体制剂的酸/碱催化降解问题，使得制剂在保存期间活性成份降解的更少，从而提高了产品质量和市场竞争力。
具体实施方式
实施例1.以伊维菌素为例进行表面活性剂的筛选
进行表面活性剂的筛选时，除了考察它对伊维菌素的乳化/增溶效果，还确定了以伊维菌素酸催化的降解率作为筛选指标，对用表面活性剂制备的乳液进行了酸催化的水解反应试验。初筛是将被筛选的表面活性剂与伊维菌素组合制备成微乳剂或亚微乳剂，以表面活性剂的用量判定其乳化/增溶效果，以在0.1M盐酸水溶液中的酸催化降解率(用MsH2B1a与H2B1a的峰面积比表示)衡量表面活性剂对伊维菌素的酸催化降解的阻抑作用强弱。具体试验及结果如下。
取表4中乳液1毫升，与0.1M的盐酸水溶液19毫升混合，在36-37℃反应1小时，用HPLC测定反应液中的MS H2B1a、H2B1a，记录峰面积，计算MS H2B1a色谱峰面积与H2B1a色谱峰面积的比值(％)，试验结果见表4。
对表4中含有SDS的伊维菌素微乳液、含聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油的微乳液和含泊洛沙姆188的供试品在酸降解率和溶出度方面进一步地进行了检测，结果见表5、表6。
表5中记载的数据是通过以下试验方法获得：(a).含SDS微乳液的制备及酸催化的水解反应：取0.7g SDS、1，2-丙二醇1毫升、含0.15克伊维菌素的乙酸乙酯溶液0.75毫升，搅拌混匀，加水至25毫升，充分搅拌，即得澄清透明的微乳液；取微乳液1毫升加0.01M盐酸/水溶液19毫升，36-37℃反应3小时。(b).对照品制备及酸催化的水解反应：取含6毫克伊维菌素的乙酸乙酯溶液0.5毫升，与9.5毫升甲醇混匀，加入浓度为0.02M的盐酸/水溶液10毫升，混匀，36-37℃反应3小时。用HPLC法测定反应液中的MS H2B1a、H2B1a AG、H2B1a，记录峰面积，计算H2B1a降解率(％)、MS H2B1a与H2B1a的峰面积之比(％)、H2B1aAG(H2B1a糖苷配基)与H2B1a的峰面积之比(％)。
表4.含不同表面活性剂的伊维菌素乳剂其酸催化的水解反应试验及结果
表面活性剂 MS H2B<sub>1</sub>a/H2B<sub>1</sub>a％ H2B<sub>1</sub>a降解率％
聚氧乙烯(40)蓖麻油 3.7-4.1(有干扰，不准确) 3.3-4.3
聚氧乙烯(90)蓖麻油 5-6(有干扰，不准确) 4.5-7.2
壬基酚聚氧乙烯醚(OP-10) 2.3-2.6 2.1-2.8
聚氧乙烯(23)月桂醇醚(苄泽35) 2.9-3.8 3.1-3.6
聚氧乙烯(20)鲸蜡醇醚(苄泽58) 2.2-2.8 2.3-3.2
聚乙二醇硬脂酸酯SG-40 2.8-3.5 4.9-5.3
聚乙二醇硬脂酸酯SG-100 3.1-3.3 4.6-5.3
聚氧乙烯(9)月桂酸酯LAE-9 3.3-3.5 4.2-4.8
聚乙二醇400单月桂酸酯 1.4-1.6 2.7-3.1
聚乙二醇(50)蓖麻油 1.5-1.9 1.0-1.4
吐温-80 1.7-2.1(有干扰) 1.9-2.4
聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油HEL-35 1.4-1.7 2.8-3.3
聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油HEL-40 1.4-1.7 2.7-3.1
聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油HEL-50 1.4-1.7 2.9-3.4
聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油HEL-60 2.0-2.2 3.6-3.9
十二烷基硫酸钠 79.66 96.07
表5.十二烷基硫酸钠(SDS)对伊维菌素酸催化水解的促进作用
Figure BSA0000139340690000061
表6.含HEL-40的伊维菌素微乳剂的酸催化降解试验
Figure BSA0000139340690000062
将表4与表1比较可见，在表4中记载的表面活性剂中，除了SDS，其他对伊维菌素的酸催化降解都有不同程度的抑制作用；表4和表5显示，含有SDS的伊维菌素微乳液在0.1M盐酸溶液中反应1小时H2B1a降解率达到96.07％，在0.01M盐酸溶液中反应3小时H2B1a降解率达到99.81％。由此可见，SDS对伊维菌素酸催化降解有极显著的促进作用，不适合作为伊维菌素口服制剂的乳化/增溶剂。表4和表6显示，HEL-40和其同系物(，HEL-35、HEL-50、HEL-60)对伊维菌素酸催化降解有显著的抑制作用，它的抑制作用强于其它表面活性剂。
实施例2.疏水性介质(油相)的筛选试验
自乳化释药系统中除了含有表面活性剂外，还需含有油相成分和助乳化剂。合适的油相具有稳定乳液液滴作用。因此，在配方筛选过程中，对可能成为油相的疏水性介质进行了筛选，重点考查加入不同疏水性介质或不加入疏水性介质时对伊维菌素的酸催化降解率的影响。含疏水性介质的供试品组成包含：0.6％伊维菌素、10％HEL-40、16％1，2-丙二醇、疏水性介质按表7所示量添加，异丙醇加至100％。
筛选试验方法：取含表7中所示的疏水性介质的乳液1毫升，与0.1M的盐酸水溶液19毫升混合，在36-37℃反应2小时，用HPLC测定反应液中的MS H2B1a、H2B1a，记录峰面积值，计算MS H2B1a与H2B1a的峰面积之比(％)，试验结果见表7。
表7.疏水性介质对伊维菌素的酸催化水解作用的影响
疏水性介质及含量 MSH<sub>2</sub>B<sub>1</sub>a峰面积值/H<sub>2</sub>B<sub>1</sub>a峰面积值％
蓖麻油2％ 3.1-4.4
大豆油3％ 3.1-4.1
蔗糖硬脂酸酯2％ 4.3-4.5(有干扰)
硬脂酸单甘油酯3.3％ 3.5-4.2
三乙酸甘油酯3.3％ 2.9-3.5
油酸乙酯9％ 1.6-2.1
十四烷酸异丙酯9％ 1.7-2.4
辛/癸酸三甘油酯10％ 1.4-1.8
氮酮5.5％ 1.3-1.8
司盘-603％ 1.6-2.1
司盘-803％ 2.8-3.1
苯甲酸苄酯3.3％ 1.1-1.6
二丙二醇二苯甲酸酯4.5％ 1.2-1.6
乙酸乙酯3.3％ 3.5-4.2
十六醇5％ 2.5-3.1
不加疏水性介质 3.5-4.2
表8.疏水性介质对伊维菌素的酸催化水解作用的影响(重复)
制剂编号 NO.35 NO.43 NO.44 NO.131 NO.12-2 NO.342
伊维菌素g 0.134 0.132 0.13 0.13 0.13 0.13
HEL-40g 1.2 1.2 1.2 1.55 1.20 1.63
单甘酯g 1.2 1.2 1.2 - - -
辛/癸酸三甘油酯g - 0.81 - - - -
十四烷酸异丙酯g - - 0.9 - - -
油酸乙酯g 0.99 - - - - -
氮酮g - - - 0.78 - -
苯甲酸苄酯g - - - - 0.56 -
二丙二醇二苯甲酸酯g - - - - - 0.92
1，2-丙二醇g 0.2 0.3 0.3 0.39 0.2
玉米芯粉g 16.28 16.36 16.35 16.67 18 17.76
MS H2B1a/H2B1a％ 1.45 1.39 1.73 1.39 1.12 1.21
从表7可见，苯甲酸苄酯、二丙二醇二苯甲酸酯、氮酮与HEL-40组合使用对伊维菌素的酸催化降解的阻抑作用最强，其次是辛/癸酸三甘油酯、十四烷酸异丙酯和油酸乙酯。重复试验显示(见表8)，供试品在0.1M盐酸溶液中(1克供试品：20毫升酸液)反应2小时，仍然以苯甲酸苄酯、二丙二醇二苯甲酸酯、氮酮对伊维菌素的酸催化降解抑制作用强。
以苯甲酸苄酯、氮酮和油酸乙酯为疏水性介质，进一步探讨了它们与HEL-40的含量比值对伊维菌素的酸催化降解率的影响。试验方法与结果如下：
含苯甲酸苄酯的供试品组成：1％伊维菌素、16％1，2-丙二醇、苯甲酸苄酯和HEL-40的含量按伊维菌素的重量比计算(见表9)，异丙醇加至100％。
酸催化的水解试验：取表9中供试品0.3毫升与0.1M盐酸水溶液4.7毫升混合，于36.5-37.5℃反应2小时，加10％氢氧化钠溶液约230微升，混匀，加甲醇定容至10毫升，过滤后用HPLC检测反应液中的Ms H2B1a、H2B1a，记录峰面积，计算H2B1a的水解率，以Ms H2B1a与H2B1a的峰面积之比(％)衡量水解率的大小。试验结果见表9。
表9.不同比例的伊维菌素/苯甲酸苄酯/HEL-40制剂其酸催化的水解试验
制剂编号 伊维菌素/苯甲酸苄酯/HEL-40的重量比 MS H<sub>2</sub>B<sub>1</sub>a/H<sub>2</sub>B<sub>1</sub>a％
供试品1 1∶1∶6 2.23
供试品2 1∶2∶6 1.94
供试品3 1∶3∶6 1.67
供试品4 1∶4∶6 1.29
供试品5 1∶3∶9 2.01
供试品6 1∶4.5∶9 1.58
供试品7 1∶2∶9 2.31
对照品-1 乙酸乙酯替代苯甲酸苄酯，比例为1∶3∶9 4.27
对照品-2 乙酸乙酯替代苯甲酸苄酯，比例为1∶4∶6 4.22
从表9可见，苯甲酸苄酯/HEL-40的重量比为1比1.5时(供试品4)MS H2B1a与H2B1a的比值最小。用乙酸乙酯替代苯甲酸苄酯时MS H2B1a与H2B1a的比值最大。
含氮酮供试品组成：1％伊维菌素、3％1，2-丙二醇、氮酮和HEL-40的含量按伊维菌素的重量比计算(见表10)，异丙醇加至100％。
酸催化的水解试验：试验方法与含苯甲酸苄酯的供试品酸催化的水解试验方法相同。试验结果见表10。
表10.不同比例的伊维菌素/氮酮/HEL-40供试品其酸催化的水解试验
制剂编号 伊维菌素/氮酮/HEL-40的重量比 MS H<sub>2</sub>B<sub>1</sub>a/H<sub>2</sub>B<sub>1</sub>a％
供试品8 1∶1∶6 2.86
供试品9 1∶2∶6 1.99
供试品10 1∶3∶6 1.72
供试品11 1∶4∶6 1.46
供试品12 1∶3∶9 2.20
供试品13 1∶6∶9 1.62
供试品14 1∶4.5∶9 1.85
对照品-3 乙酸乙酯替代氮酮，比例为1∶3∶9 4.23
由表10可见，氮酮/HEL-40的重量比为1比1.5时(供试品11)MS H2B1a与H2B1a的比值最小。用乙酸乙酯替代氮酮时MS H2B1a与H2B1a的比值最大。
含油酸乙酯供试品组成：0.6％伊维菌素、1.8％1，2-丙二醇、油酸乙酯和HEL-40的含量见表11，异丙醇加至100％。
酸催化的水解试验：取供试品0.3毫升与0.1M盐酸水溶液4.7毫升混合，于36.5-37.5℃反应1小时，加10％氢氧化钠溶液约230微升，混匀，加甲醇5毫升，过滤后
用HPLC法检测反应液中的MS H2B1a、H2B1a，记录峰面积，计算H2B1a的水解率，以MSH2B1a与H2B1a的峰面积值之比(％)衡量水解率的大小。试验结果见表11。
表11.不同比例的伊维菌素/油酸乙酯/HEL-40供试品其酸催化的水解试验
制剂编号 油酸乙酯/HEL-40 MS H2B1a H2B1a MS H2B1a/H2B1a％
N0.32 1∶0.77 33989 4280211 0.79
NO.30 1∶1 40122 4837012 0.83
N0.31 1∶1 34998 4029734 0.87
N0.33 1∶1 32735 4268351 0.77
N0.34 1∶2.4 46420 4057935 1.14
由表11可见，油酸乙酯/HEL-40重量比为1∶0.77-1时MS H2B1a与H2B1a的比值最小。
苯甲酸苄酯的加入对用不同乳化剂制备的供试品耐酸性能的影响
试试验方法为：取供试品40克，投入到800毫升浓度为0.1M的盐酸水溶液中，在搅拌转速50r/min、36.5-37.5℃反应1-3小时，分别在1、2、3小时取样5毫升，加10％氢氧化钠溶液约250微升，混匀，加甲醇定容至10毫升，过滤后用HPLC法检测反应液中的MSH2B1a、H2B1a，记录峰面积，计算H2B1a的水解率，以MS H2B1a与H2B1a的峰面积值之比(％)衡量水解率的大小。试验结果见表12。
表12.苯甲酸苄酯对用不同乳化剂制备的含伊维菌素供试品耐酸性能的影响
Figure BSA0000139340690000091
注：0小时所有供试品Ms H2B1a与H2B1a峰面积比为0.31-0.34％；MS/H2B1a代表MSH2B1a与H2B1a峰面积比(％)。对照品为进口产品。
表12所示的检测结果进一步表明：苯甲酸苄酯与不同表面活性剂组合应用，都具有显著的增强对酸催化降解的阻抑作用。从表12还可见，苯甲酸苄酯与不同乳化剂组合应用时，对H2B1a溶出度的影响差异显著；当以HEL-40或HEL-35为乳化剂时，含或不含苯甲酸苄酯的制剂，其H2B1a溶出度几乎一致。
实施例3.用HEL-40制备含伊维菌素0.6％的固体制剂
1.制剂组成和制备方法：制剂的活性成份均为伊维菌素，它在制剂中的含量为0.66-0.68克；制剂中其它成份见表13；用粒径为140-420微米的玉米芯粉加至制剂的终重量(100克)。按上述第【0018】段所述方法制备NO.12-2、N0.12-2-1和NO.13-1制剂，按上述【0019】段所述方法制备M-102至M-109制剂。
2.酸催化降解试验：取1.00克样品于25毫升具塞试管中，加入18毫升水，振荡5分钟，之后加入1M盐酸溶液2毫升，混匀，于36-37℃保温到取样时间，吸取4毫升反应液加入10％氢氧化钠溶液约0.2毫升，混匀，加入4毫升甲醇，混匀，用0.45um膜过滤，滤过液用HPLC检测(进样20微升)，记录色谱图，计算MS H2B1a峰面积与H2B1a峰面积之比(％)。试验结果见表14。
表13.0.6％伊维菌素固体制剂成份与含量
Figure BSA0000139340690000101
表14.制剂的酸催化降解试验结果
Figure BSA0000139340690000102
表14中的“对照品-1”为进口产品(0.6％伊维菌素预混剂)；“对照品-2”的制备方法为：取5.0克对照品-1，于50毫升烧杯中，加入0.2毫升苯甲酸苄酯后，移入85℃水浴中，充分搅拌，混匀，然后从水浴中移出，冷却至室温，即得所述的对照品-2；对照品-3的制备及酸催化水解试验方法：取1.00克对照品-1于25毫升具塞试管中，加入37微升苯甲酸苄酯，之后加入18毫升水，充分振荡5分钟后，加入1M盐酸溶液2毫升，其后操作与以上所述酸催化降解的试验方法相同。
将表14与表1进行比较，可明显的看出，利用HEL-40作为增溶剂，不但可使制剂中的伊维菌素在水中有较高的溶出度，并且HEL-40对伊维菌素的酸催化降解具有显著的抑制作用。表14还显示出，不含有苯甲酸苄酯的制剂，MS H2B1a与H2B1a的峰面积比值(％)是含有苯甲酸苄酯制剂的2-3倍。由此可见，苯甲酸苄酯与HEL-40组合使用，可更有效的抑制酸对伊维菌素的催化水解作用。通过在进口产品(对照品-1)中添加苯甲酸苄酯所做的酸催化降解试验(表14中的对照品-2和对照品-3)，进一步的验证了苯甲酸苄酯在伊维菌素的酸催化降解过程中所起的抑制作用。
将表14中几个有代表性的制剂作为供试品，按药典中记载的溶出度测定方法进一步测定了它们在0.1M盐酸溶液中H2B1a的溶出度和酸催化的降解情况。结果示于表15。
表15.供试品在0.1M盐酸溶液中伊维菌素的溶出度和水解情况
Figure BSA0000139340690000111
3.碱催化降解试验：取1.00克样品于25毫升具塞试管中，加入18毫升水，振荡5分钟，之后加入1M氢氧化钠溶液2毫升，混匀，在20-23℃反应2小时，立即吸取4毫升反应液，加入1M盐酸溶液约0.4毫升，混匀，加入4毫升甲醇，混匀，用0.45 um膜过滤，滤过液用HPLC检测，记录峰面积，计算2-差向异构体H2B1a峰面积占H2B1a峰面积百分比(％)，结果见表16。
表16.碱催化降解试验
Figure BSA0000139340690000112
将表16与第【0037】段的表3进行比较，可明显的看出，HEL-40对伊维菌素的碱催化降解同样具有显著的抑制作用。表16所示的检测数据还显示出，不含有苯甲酸苄酯的制剂，其2-epimer H2B1a占H2B1a的峰面积百分比(％)是含有苯甲酸苄酯制剂的3-4倍。由此可见，苯甲酸苄酯与HEL-40组合使用，可更有效的抑制碱对伊维菌素的催化降解作用。通过在对照品-1(进口产品)中添加苯甲酸苄酯所做的碱催化降解试验(表16中对照品-2和对照品-3)，进一步的肯定了苯甲酸苄酯在伊维菌素的碱催化降解过程中所起的阻抑作用。
为了排除试验误差，进一步从上述配方中选择了M102、M103、M104、M105、M106、N0.12-2、N0.13-1作为供试品，进行了碱催化降解的重复试验，试验方法为：将供试品加入到0.1M NaOH溶液中，在20-22℃反应2小时和20小时，用HPLC检测反应液中H2B1a和2-差向异构体H2B1a，记录色谱图，计算2-差向异构体H2B1a峰面积占H2B1a峰面积百分比(％)。试验结果示于表17。[0097]表17.碱催化降解的重复试验结果
Figure BSA0000139340690000121
表17中M103-1是不含有苯甲酸苄酯的供试品，是按公开专利申请中的配方制备的，对照-5和对照-6是在对照品(进口产品)中添加了苯甲酸苄酯，M102、M103、M104、M105、N0.12-2、N0.13-1都是含有苯甲酸苄酯的供试品。从表中数字可以明显看出，反应2小时，含有苯甲酸苄酯的供试品其2-差向异构体H2B1a的产生量远低于不含有苯甲酸苄酯的供试品，相差3-8倍。反应20小时，M105产生的2-差向异构体H2B1a与H2B1a峰面积比仅为进口产品的42％。用伊维菌素结晶品进行的碱降解试验显示，反应28-33分钟，反应液中2-差向异构体H2B1a与H2B1a峰面积比为44.60％，按反应初始量的H2B1a计算，2-差向异构体H2B1a与H2B1a峰面积比为18-25％，并且，H2B1a己降解50％左右(见第【0037】段的表3)。
根据上述试验结果分析可见，(1)制剂中的HEL-40对碱的催化降解有明显的阻抑作用；(2)HEL-40与苯甲酯苄酯组合应用，可使阻抑作用更强。
实施例4.含阿拉伯胶的伊维菌素制剂及其溶出度和酸催化水解试验
1.制剂制备：将0.66克伊维菌素、6克HEL-40、2克苯甲酸苄酯、2.1克1，2-丙二醇混合，于60-65℃搅拌溶解，冷至40℃左右，加入含20％阿拉伯胶的水溶液30毫升，充分混匀，加入玉米芯粉83克，搅拌混匀、干燥，即得本剂(制剂编号为M-113)。对比制剂(M-113-1)不含苯甲酸苄酯，其它与M-113相同。
2.酸催化降解的试验方法：向溶出杯中加入0.1M的盐酸溶液800毫升，控制搅拌转速为49-51转/分钟，搅拌升温至溶出介质温度稳定在36-37℃、PH值为0.85-0.87时，向溶出介质中加入试样40.00克，在控制温度36-37℃、搅拌转速为49-51转/分钟、PH值为0.85-0.87的条件下反应3小时。在1小时、2小时、3小时分别取样4毫升，用10％氢氧化钠溶液约0.2毫升调PH后，加入4毫升甲醇，混匀，用0.45微米过滤，取滤过液20微升，用HPLC检测，记录色谱图，计算MS H2B1a峰面积与溶出的H2B1a峰面积的比值(％)，计算H2B1a的溶出度(％)。试验结果见表18。
表18.M-113与M-113-1制剂的酸催化降解试验结果
Figure BSA0000139340690000131
由表18可见，用阿拉伯胶、苯甲酸苄酯和HEL-40制备的制剂溶出度高，并且具有对伊维菌素的酸催化降解有很强的阻抑作用。我们认为，含阿拉伯胶的制剂，值得进一步系统研究(包括临床疗效和药动学等试验)，它具有成为同类药品中最优秀的药品的可能。
实施例5具有代表性的制剂的稳定性考查
(1)高温试验：将供试品于60℃恒温放置14天，取试样1克，用20毫升甲醇振荡提取10分钟，用0.22μm膜过滤，取滤液用HLPC检测MS H2B1a、2-epimer H2B1a(表19中简称2-epimer)和H2B1a，记录峰面积，计算MS H2B1a峰面积与H2B1a峰面积比值(％)、2-epimer峰面积与H2B1a峰面积比值(％)和14天的H2B1a峰面积与0天的H2B1a峰面积的比值(％)。试验结果见表19。
从表19可见，样品在60℃恒温处理14天，优选的含苯甲酸苄酯的制剂2-epimerH2B1a的产生量明显的低于不含苯甲酸苄酯的制剂。并且含有苯甲酸苄酯，但不含有固体分散介质(单硬脂酸甘油酯或PEG-6000等)的制剂(NO.12-2和NO.13-1)，其2-epimerH2B1a的产生量少。
表19.高温试验结果
Figure BSA0000139340690000132
(2)在40℃恒温放置3个月的稳定性加速试验
一般认为，药物在40℃恒温放置3个月的降解率相当于室温放置1-2.5年的降解率。因此，我们考查了有代表性的制剂在40℃恒温放置2-3个月，供试品中MS H2B1a、2-epimeH2B1a和H2B1a的含量变化情况。试验结果见表20-1至20-3。
表20-1.40℃1个月
Figure BSA0000139340690000141
表20-2.40℃2个月
Figure BSA0000139340690000142
表20-3.40℃3个月
Figure BSA0000139340690000151
从表20可见，样品在40℃恒温放置90天，优选的含苯甲酸苄酯的制剂2-epimerH2B1a的产生量明显的低于不含苯甲酸苄酯的制剂。并且含有苯甲酸苄酯，但不含有固体分散介质(单硬脂酸甘油酯或PEG-6000等)的制剂(NO.12-2和NO.13-1)，其2-epimerH2B1a的产生量更少。除NO.35-1制剂，其它制剂在40℃恒温放置90天，其H2B1a的降解率均小于3％。这说明优选的制剂稳定性好。从稳定性方法考虑，它们都达到了成为商品的质量要求。如果综合性考虑(包括溶出度问题、在酸性胃液中的降解问题、稳定性问题)，作为商品在质量方面，它们相互之间还是存在很大差别的。
实施例6.含不同PH值载体材料的制剂其稳定性的差异
市售害获灭产品是用玉米芯粉为载体材料制备的，经检测，其粒径整齐，有效组分均一性好、溶出度高，并且具有耐受酸/碱催化降解的性能。根据相关专利描述，组成其制剂的主要辅料成份是水溶性非离子表面活性剂和水不溶性非离子表面活性剂，还含有抗氧剂和助乳化剂，在预混剂中还加入了少量的有机酸(如柠檬酸)，以抑制2-epimer H2B1a的产生，目的是为了使制剂的保质期延长。取进口产品4克，用20毫升水浸泡，检测显示：PH值为4.47-4.53。经对国内市场上销售的玉米芯粉的调查和检测，结果显示，不同厂家生产的玉米芯粉，其PH差异较大。因此，为了探讨载体材料的PH值与伊维菌素降解的关系，本研究采用了市售的两种不同PH值的玉米芯粉作为载体材料，采用了苄泽-35为增溶剂，并且制剂中不加入柠檬酸等酸/碱调节剂，也不加入苯甲酸苄酯等对酸/碱的催化降解有较强的阻碍作用的物质。具体试验过程如下：
1.试验样品M-79和M-80的制备
(1)样品M-79的制备：取1.5克苄泽-35、0.13克单甘酯、0.16克PEG-6000，于80℃融化，加入含0.061克伊维菌素的乙酸乙酯溶液0.3毫升，混匀，加3毫升水，搅拌混匀，加入PH值为6.2-6.4的玉米芯粉8.2克(粒径在30-80目筛孔之间)，充分混匀，室温干燥，得10.39克样品(M-79)。(2)样品M-80的制备：取1.5克苄泽-35、0.13克单甘酯、0.16克PEG-6000，于80℃融化，加入含0.061克伊维菌素的乙酸乙酯溶液0.3毫升，混匀，加3毫升水，搅拌混匀，加入PH值为4.9-5.1的玉米芯粉8.2克(粒径在30-80目筛孔之间)，充分混匀，室温干燥，得10.32克样品(M-80)。
2.高温试验
准确称取样品M-79和M-80各3份，称样量为1.0000克/份，于25毫升试管中，密封后置于59-61℃试验箱中，恒温放置15天，然后用20毫升甲醇振荡提取10分钟，用0.22μm膜过滤，取滤液用HLPC检测MS H2B1a、2-epimer H2B1a和H2B1a，记录峰面积值，计算MS H2B1a峰面积值与H2B1a峰面积值的比值(％)、2-epimer峰面积值与H2B1a峰面积值的比值(％)和15天的H2B1a峰面积值与0天的H2B1a峰面积值的比值(％)。检测结果示于表21.
表21.高温试验结果
Figure BSA0000139340690000161
从表21中数据可见，样品在60℃恒温处理15天，用PH值为4.9-5.1的玉米芯粉制备的样品(M-80)，其2-epimer H2B1a的产生量、MS H2B1a的产生量和H2B1a的降解量均明显的低于用PH值为6.2-6.4的玉米芯粉制备的样品(M-79)。本试验结果表明，载体材料的PH值对制剂的稳定性有显著的影响。据此，我们进一步对常用的药用添加剂进行了分析，结果显示，石膏粉和淀粉都是适用于制备本发明制剂的载体材料，而葡萄糖、碳酸钙等常用添加剂不适合用于制备本发明制剂。
实施例7.制备0.6％伊维菌素固体制剂
取0.66克纯度为90％的伊维菌素、0.75克苯甲酸苄酯、3克HEL-35、0.6克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在80-85℃水浴中搅拌溶解，降温至40℃左右，加入水20毫升，充分搅拌混匀，然后加入30克玉米芯粉(粒径在40-100目筛孔之间)，充分搅拌混匀后，干燥，得载药微粒；取5克单硬脂酸甘油酯，于80-85℃融化，加入载药微粒，充分混匀，然后补加玉米芯粉至100克，搅拌混匀，即得0.6％伊维菌素固体制剂。
实施例8.制备0.1％司拉菌素粉剂
取0.11克90％的司拉菌素、0.8克辛/癸酸三甘油酯、1.1克HEL-60、0.4克PEG-6000、0.6克单硬脂酸甘油酯，于200毫升烧杯中，在80-85℃水浴中搅拌溶解，加入88克炒熟的鱼粉(粒径在24-60目筛孔之间)，充分混合均匀，冷至室温，过18目筛，得0.1％司拉菌素粉剂。本品用于犬、猫寄生虫病防治，一次性喂服，每公斤体重服本品0.2克，每月一次。
实施例9.制备0.1％伊维菌素颗粒剂
取0.11克纯度为90％的伊维菌素、0.2克氮酮、0.6克HEL-40、0.1克1，2-丙二醇，于100毫升烧杯中，在80-85℃水浴中搅拌溶解，降温至35-40℃时，加入4-5毫升水，充分搅拌成乳状液，加入8克玉米芯粉(粒径在100-200目筛孔之间)，充分混匀，于25-35℃干燥，得伊维菌素/玉米芯粉载药微粒。取炒熟牛肉粉30克、淀粉40克、聚乙烯吡咯烷酮10克，与载药微粒混匀，加入无水乙醇，制粒，过12目筛整粒，干燥，得0.1％伊维菌素颗粒剂。本剂用于犬、猫寄生虫病防治，每公斤体重喂服本品0.2克，每月喂服一次。
实施例10.制备0.6％伊维菌素固体制剂
取0.66克纯度为90％的伊维菌素、2.5克苯甲酸苄酯、8克HEL-60、3克PEG-6000和8克单甘酯，于500毫升烧杯中，在80-85℃溶解，加入40-100目玉米芯粉77.8克，充分搅拌，混合均匀后冷至室温，过30目筛，即得0.6％伊维菌素固体制剂。本剂用于猪寄生虫病防治，每吨饲料添加本品1公斤体，连续饲喂7-10天。
实施例11.制备0.3％多拉菌素固体制剂
取0.33克纯度为90％的多拉菌素、2克苯甲酸苄酯、2.4克HEL-60、1.2克PEG、1.2克单硬脂酸甘油酯，于500毫升烧杯中，在80-85℃溶解，加入40-100目玉米芯粉92.8克，充分搅拌，混合均匀后冷至室温，过30目筛，即得0.3％多拉菌素固体制剂。
实施例12.制备0.3％伊维菌素固体制剂
取0.33克90％的伊维菌素、0.75克苯甲酸苄酯、2.1克HEL-60、0.3克1，2-丙二醇，于200毫升烧杯中，在80-85℃水浴中搅拌溶解，降温至35-40℃时，加入20毫升水，充分搅拌至成乳状液，向乳液中加入50克玉米芯粉(粒径在40-100目筛孔之间)，搅拌混匀，于自然干燥，除去水分后，补加玉米芯粉至总重量为100克混匀，即得0.3％伊维菌素固体制剂。
实施例13.制备0.6％伊维菌素固体制剂
取0.66克纯度为90％的伊维菌素、0.75克苯甲酸苄酯、3克HEL-40、0.6克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在80-85℃水浴中搅拌溶解，加入30克玉米芯粉(粒径在40-100目筛孔之间)，充分搅拌混匀后，降至室温，补加玉米芯粉至100克，搅拌混匀，即得0.6％伊维菌素固体制剂。
实施例14.制备0.25％伊维菌素、6％阿苯哒唑固体制剂
取0.27克纯度为90％的伊维菌素、0.15克苯甲酸苄酯、3.25克HEL-40、3.25克单硬脂酸甘油酯、0.2克1，2-丙二醇，于100毫升烧杯中，在80-85℃水浴中，搅拌溶解，加入20克玉米芯粉(粒径在100-200目筛孔之间)，充分搅拌混匀，降至室温，即得伊维菌素/玉米芯粉载药微粒；取6克阿苯哒唑、0.5克聚乙烯吡咯烷酮，加水20毫升，充分搅拌后分次加入60克玉米芯粉，混匀，干燥后与伊维菌素/玉米芯粉载药微粒和6克氧化铁黑微粉混匀，即得0.25％伊维菌素、6％阿苯哒唑固体制剂。
实施例15.制备0.2％伊维菌素、5％氧阿苯哒唑固体制剂
取0.22克纯度为90％的伊维菌素、0.15克苯甲酸苄酯、3.25克HEL-40、3.25克单硬脂酸甘油酯、0.2克1，2-丙二醇，于100毫升烧杯中，在80-85℃水浴中搅拌溶解，加入20克玉米芯粉(粒径在100-200目筛孔之间)，充分搅拌混匀，降至室温，即得伊维菌素/玉米芯粉载药微粒；取5克氧阿苯哒唑、0.5克聚乙烯吡咯烷酮，加水20毫升，充分搅拌后分次加入61克玉米芯粉，充分混匀，干燥后与伊维菌素/玉米芯粉载药微粒和5克氧化铁黑微粉混匀，即得0.2％伊维菌素、5％氧阿苯哒唑固体制剂。
实施例16.制备0.2％阿维菌素固体制剂
取0.22克纯度为90％的阿维菌素、0.9克苯甲酸苄酯、2.86克HEL-40、6.6克单硬脂酸甘油酯，于200毫升烧杯中，在80-85℃水浴中搅拌溶解，加入50克玉米芯粉(粒径在40-100目筛孔之间)，充分搅拌混匀，降至室温，补加玉米芯粉至终重量为100克，即得0.2％阿维菌素固体制剂。
实施例17.制备0.3％道拉菌素固体制剂
将0.33克道拉菌素、10克HEL-35、1毫升1，2-丙二醇和9克辛/癸酸三甘油酯混合，在75-85℃条件下搅拌，使药物完全溶解，然后向该液体中加入玉米芯粉至100克，充分搅拌，混合均匀，之后将物料温度降至室温，即得0.3％道拉菌素固体制剂。
实施例18.制备1％莫西菌素固体制剂
将1克莫西菌素、10克HEL-35、1毫升1，2-丙二醇和5克辛/癸酸三甘油酯混合，在75-85℃条件下搅拌，使药物完全溶解，加入8克单硬脂酸甘油酯，继续搅拌，使之融化并混匀，在75-85℃条件下加入玉米芯粉至100克，充分搅拌，混合均匀，之后将物料温度降至室温待完全固化，即为1％莫西菌素固体制剂。
实施例19.制备0.1％司拉菌素粉剂
将0.11克司拉菌素、0.3克HEL-40、0.5毫升1，2-丙二醇、0.2克辛/癸酸三甘油酯，在75-85℃条件下搅拌，使药物完全溶解，冷却至40℃左右，在搅拌条件下，加入7毫升水，制备成乳液；然后将乳液与14克玉米芯粉混合均匀，使乳液渗入或部分渗入到玉米芯粉的孔隙中，，然后干燥，与已融化的2克单硬脂酸甘油酯混合均匀，冷至室温，加入牛肉粉至100克，即得本剂。本剂适用于犬、猫寄生虫病防治。
实施例20.制备0.3％伊维菌素固体制剂
将0.3克伊维菌素、3克HEL-40、0.5毫升1，2-丙二醇、1克苯甲酸苄酯和含聚乙烯吡咯烷酮1.5克的乙醇溶液20毫升混合，在60-70℃条件下搅拌，使药物完全溶解，加入40-80目筛孔之间的玉米芯粉，充分搅拌，混合均匀，干燥，得载药微粒。将单硬脂酸甘油酯在80-85℃条件下熔化，并在此温度条件下加入制得的载药微粒，充分搅拌混匀，降至室温，使之固化，即得0.3％伊维菌素固体制剂。

Claims (6)

1.一种含抗寄生虫药物的口服固体制剂，其特征在于所述固体制剂包含以下各组份：
a、在每1公斤所述固体制剂中包含0.1～20克活性成分，所述活性成分包括阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、司拉菌素中的一种；
b、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油，它在制剂中的含量是所述活性成分含量的3至20倍，按重量比计算，最多加入量不超过制剂重量的20％；
c、载体材料，加至1公斤；所述载体材料包括玉米芯粉、沸石粉、石粉、硅藻土、石膏粉、淀粉、鱼粉、牛肉粉、鸡肉粉、猪肝粉、鸡肝粉中的一种或一种以上的组合物；
d、在每1公斤所述口服固体制剂中包含2～10克1，2-丙二醇；
e、在每1公斤所述口服固体制剂中包含相当于所述聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油重量的16.7～110％的疏水性介质，重量百分比；所述的疏水性介质为苯甲酸苄酯；
每1公斤所述的口服固体制剂中还包含10～220克固体分散体，所述固体分散体包括单硬脂酸甘油酯或固体状态的聚乙二醇中的一种或一种以上的组合物。
2.按权利要求1所述的固体制剂，其特征在于在所述的每1公斤口服固体制剂中包含10～100克其它抗寄生虫药物，所述的其它抗寄生虫药物包括阿苯达唑、氧阿苯达唑、芬苯哒唑、奥芬哒唑、昆虫生长调节剂中的一种。
3.按权利要求1所述的固体制剂，其特征在于在所述的每公斤制剂中包含10～150克的阿拉伯胶或聚乙烯吡咯烷酮。
4.按权利要求1所述的固体制剂，其特征在于所述的玉米芯粉的PH值为4.4～5.7。
5.按权利要求1所述的固体制剂，其特征在于所述固体制剂选择以下方法之一制备：
方法a.将伊维菌素类药物或用溶剂溶解的含伊维菌素类药物的溶液与所述的聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油混合，加入1，2-丙二醇，加入所述的疏水性介质苯甲酸苄酯，在70～85℃条件下搅拌，使药物完全溶解，加入所述的固体分散体，继续搅拌，使固体分散体融化并混匀，在70～85℃条件下加入所述的载体材料，充分搅拌，混合均匀，之后将物料温度降至室温，待物料完全固化或干燥去除所述溶剂，过24目筛，筛下物即为所述的固体制剂；所述溶剂为乙醇或乙酸乙酯或它们的组合；
方法b.将伊维菌素类药物、所述的聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油和1，2-丙二醇混合，加入所述的疏水性介质苯甲酸苄酯，在70～85℃条件下搅拌，使药物完全溶解，冷却至30～45℃，在搅拌条件下，加入相当于伊维菌素类药物5～70倍重量的水，制备成乳液；然后将与乳液等量至5倍重量的载体材料和乳液混合，充分搅拌，混合均匀，干燥，得载药颗粒；将所述固体分散体在70～95℃条件下熔化，并在此温度条件下加入制得的载药颗粒，充分搅拌，混合均匀，降至室温，使之固化，过24目筛，即得所述的固体制剂。
6.按权利要求3所述的固体制剂，其特征在于所述固体制剂选择以下方法制备：
将伊维菌素类药物、所述的聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油和1，2-丙二醇混合，加入所述的疏水性介质苯甲酸苄酯，在70～85℃条件下搅拌，使药物完全溶解，冷却至30～45℃，在搅拌条件下，加入含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液或乙醇溶液，或加入含阿拉伯胶的水溶液，充分混匀，制备成略粘稠的乳液或溶液；然后将与乳液或溶液等量至5倍重量的载体材料与乳液或溶液混合，搅拌混匀，干燥，得载药颗粒；将所述的固体分散体在70～95℃条件下熔化，并在此温度条件下加入制得的载药颗粒，充分搅拌混匀，降至室温，使之固化，过筛，即得所述的固体制剂。
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