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CN106573892B - 结晶性抗白癣菌药及其制备方法 - Google Patents

结晶性抗白癣菌药及其制备方法 Download PDF

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CN106573892B CN201580043378.2A CN201580043378A CN106573892B CN 106573892 B CN106573892 B CN 106573892B CN 201580043378 A CN201580043378 A CN 201580043378A CN 106573892 B CN106573892 B CN 106573892B
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Abstract

本发明提供了在保存上、工业制备上及流通上稳定且高纯度的2‑(3,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑5‑甲基苯酚晶型的及其制备方法。本发明通过使用硼化合物，提供了2‑(3,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑5‑甲基苯酚的稳定且高纯度的结晶及其制备方法。

Description

结晶性抗白癣菌药及其制备方法
技术领域
本发明涉及作为抗白癣菌剂有用的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的新型制备方法及其结晶。
背景技术
已有报道2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚作为抗白癣菌剂是有用的(专利文献1)。
专利文献1中，作为式(1)所示的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备方法，公开了以下两种方法。
[化学式1]
路线1
[化学式2]
路线2
上述的制备方法中苯胺衍生物作为原料使用，作为中间体得到肼衍生物。然而，专利文献1中，未公开2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的结晶。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2012/102404号
发明内容
药品原药，根据其固体形态的不同，实质上具有不同的物理特性。这样的物理特性的区别，对例如药物活性成分的易处理性、易加工性、储藏稳定性等产生影响。因此，期望建立容易保存、容易处理的结晶性原药的工业制备方法。此外，期望工业化过程中降低有害成分的暴露量、安全性更高的制备方法。
专利文献1中，得到的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚为油状，使用二氧六环为溶剂进行冷冻干燥得到固体。然而，专利文献1的制备方法中未以结晶得到该化合物。
此外，由于该化合物是作为药物使用的，因此，在其制备方法中，期望不使用苯胺衍生物和肼衍生物，而使用安全性更高的原料和中间体的方法。
本发明的发明人为了解决上述课题进行了深入研究，其结果发现了比以往安全性更高的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备方法，以及2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的结晶。
即，本发明包括以下方面，
[1]下述式(1)所示的化合物的结晶。
[化学式3]
[2]根据[1]所述的结晶，其中，在粉末X射线衍射图谱中，在衍射角(2θ±0.2)：9.3°、16.6°、19.2°、21.6°、21.9°处显示出特征峰。
[3]根据[1]所述的结晶，其中，在粉末X射线衍射图谱中，在衍射角(2θ±0.2)：9.3°、12.7°、16.6°、17.3°、17.9°、19.2°、21.3°、21.6°、21.9°、25.7°处显示出特征峰。
[4]根据[1]所述的结晶，其中，在粉末X射线衍射图谱中，在衍射角(2θ±0.2)：9.3°、12.7°、16.6°、17.3°、17.9°、19.2°、21.3°、21.6°、21.9°、24.0°、25.7°处显示出特征峰。
[5]下述式(1)所示的化合物的制备方法，该方法包括使下述式(2)所示的化合物和下述式(3)所示的化合物，在碱的存在下或不存在下反应的工序，在P表示羟基的保护基时，包括除去保护基P的工序；
[化学式4]
[式(2)中，R1、R2各自相互独立地为氢或C1-6烷基，或者R1、R2共同形成直链或支链的C2-6亚烷基，P表示氢原子或羟基的保护基]
[化学式5]
[化学式6]
[6]根据[5]所述的制备方法，其中，式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物的反应，使用铜试剂作为催化剂进行。
[7]根据[5]或[6]所述的制备方法，其中，式(2)所示的化合物的R1、R2共同形成2,3-二甲基丁烷-2,3-二基。
[8]根据[5]至[7]中任意一项所述的制备方法，其中，式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物的反应，在碱不存在下进行。
[9]式(1)所示的化合物的制备方法，该方法包括，使式(5)所示的化合物，与烷基锂试剂和硼酸酯反应，得到式(6)所示的化合物的工序；以及将得到的式(6)所示的化合物进一步氧化的工序；
[化学式7]
[化学式8]
[化学式9]
[10]下述式(6)所示的化合物。
[化学式10]
[11]一种药物组合物，该药物组合物含有[1]至[4]中任意一项所述的结晶。
[12]一种抗白癣菌剂，该抗白癣菌剂含有[1]至[4]中任意一项所述的结晶。
根据本发明，能够提供一种避免使用苯胺衍生物和肼衍生物，且作为抗白癣菌药有用的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的高安全性的制备方法。并且预料之外地能够得到作为药物原药有用的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的结晶。
由于本发明得到的结晶具有非常高的稳定性，不需要设定特别的保管条件，保存和处理简便，可以提供在制剂化、流通等方面上对工业制备非常有利的结晶。
附图说明
图1为示出式(1)的Form A的粉末X射线衍射图谱的图。
图2为示出式(1)的Form A的粉末X射线衍射图谱的图，该图示出式(1)的化合物，即使为相同晶型但由于批次或取样的不同，具有强度不同的图谱。
具体实施方式
以下，对本发明的内容进行详细说明。
在此，本说明书中使用的用语“C1-6烷基”表示碳原子数1至6的、直链状、支链状、环状的一价烃基。例如，除了甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等之外，还可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等的C3-6环烷基。优选可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，更优选可举出异丙基。
此外，“C2-6亚烷基”表示碳原子数2至6的、直链状或支链状的二价烃基。例如，可举出亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、2,3-二甲基丁烷-2,3-二基、亚戊基、亚己基等。优选可举出2,3-二甲基丁烷-2,3-二基。
本发明的一个具体实施方式中，可以通过以下路线的方法高效率制备式(1)的化合物，进一步以结晶的形式得到式(1)的化合物。
[化学式11]
路线3
[路线中，R1、R2各自相互独立地为氢或C1-6烷基，或者R1、R2共同形成直链或支链的C2-6亚烷基，P表示氢原子或羟基的保护基]
式(2)所示的化合物可以参考日本特表2002-522545记载的方法得到。
R1、R2各自相互独立地为氢或C1-6烷基，或者R1、R2共同形成直链或支链的C2-6亚烷基。优选地，R1、R2共同形成直链或支链的C2-6亚烷基，更优选地，R1、R2共同形成2,3-二甲基丁基-2,3-二基。
此外，在R1、R2为氢时，在使反应体系中的式(2)的化合物与C1-6醇或乙二醇、丙二醇、频哪醇等的二醇类反应后，可以直接用于与式(3)的化合物的反应。
式(2)的P，可以使用氢原子或本领域技术人员公知的羟基的保护基，优选为氢原子、甲氧基甲基、四氢吡喃基。
式(2)的化合物和式(3)的化合物的反应中可以使用催化剂。作为催化剂，可以使用醋酸铜(II)、醋酸铜(II)水合物、乙酰丙酮铜(II)、氧化铜(I)等的铜试剂。优选为醋酸铜(II)。此外，使用这些催化剂时，在氧气或空气存在下进行反应可以得到良好结果。
相对于式(2)的化合物的催化剂的使用量，只要是反应进行的量就没有特别的限定。虽然催化剂的使用量也根据催化剂的种类而变动，但从确保充分的反应速度的方面来看，优选为0.01-5当量，更优选为0.5-2当量。
式(3)的化合物相对于式(2)的化合物的使用量，只要是反应进行的量就没有特别的限定，优选为0.2-100当量，更优选为1-5当量。
所述路线3的反应中使用的反应溶剂，只要是该反应进行的溶剂就没有特别的限定，可以为单一溶剂，也可以为数种溶剂混合。使用的溶剂的混合比，可以采用任意的比例。可以使用N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲基亚砜等，优选为N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯的混合溶剂。
所述路线3的反应中，优选添加吡啶、联吡啶、二异丙基乙胺、三乙胺、二氮杂双环十一烯等的有机碱，碳酸钾、碳酸铯等的无机碱，也可以不添加有机碱或无机碱。添加碱时，相对于式(2)的化合物，其添加量优选为0.2-100当量的范围，更优选为1-10当量的范围。
所述路线3的反应温度，为使用的溶剂的沸点以下，只要是反应进行的温度就没有特别的限定，优选为20-150℃，更优选为20-100℃。
式(2)的P为羟基的保护基时，在式(2)的化合物和式(3)的化合物的反应结束后，通过针对P的种类的方法将P除去，从而得到式(1)的化合物。此外，也可以在与式(3)的化合物的反应前，从式(2)的化合物除去P后，与式(3)的化合物反应，得到式(1)的化合物。除去保护基P的方法，根据P的种类是本领域技术人员公知的。
作为更加优选的实施方式为以下的实施方式，也即，使频哪醇与式(2)的化合物中R1、R2、P为氢的化合物反应，在反应体系内，产生式(2)的化合物中R1、R2共同形成2,3-二甲基丁烷-2,3-二基的化合物后，加入式(3)的化合物(5当量)，以及无水醋酸铜(II)和N,N-二甲基甲酰胺，从环境温度到65℃进行搅拌得到式(1)的化合物。
此外，在本发明的一个实施方式中，式(1)的化合物也优选通过以下的路线的方法制备，以结晶形式得到式(1)的化合物。
[化学式12]
路线4
式(5)的化合物可以通过Justus Liebigs Annalen der Chemie,1962,vol.656,p.119–126，Helvetica Chimica Acta,2010,vol.93,p.974-979记载的方法得到。式(1)的化合物是通过以下方法得到的，也即，使烷基锂试剂与式(5)的化合物反应后，与硼酸酯反应，由此得到式(6)的化合物，并使氧化剂与其作用得到式(1)的化合物。
由式(5)到式(6)的反应中使用的溶剂只要是反应进行的溶剂就没有特别的限定，可以使用乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃和二氧六环等的醚类，以及正戊烷、正己烷、正庚烷和环己烷等的脂肪族烃类以及这些溶剂组成的任意的混合溶剂等。优选的溶剂为四氢呋喃。
烷基锂试剂，可以使用甲基锂、正丁基锂、正己基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。优选为正丁基锂。烷基锂试剂的使用量只要是反应进行的量就没有特别的限定。优选为1.1-1.5当量。使烷基锂试剂反应时的温度只要是反应进行的温度就没有特别的限定，优选为-5～0℃。
作为硼酸酯，可以使用硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三叔丁酯、甲氧基硼酸频哪醇酯、异丙氧基硼酸频哪醇酯等。优选为硼酸三异丙酯。硼酸酯的使用量只要是反应进行的量就没有特别的限定，优选为1.5-3.0当量。使硼酸酯反应时的温度只要是反应进行的温度就没有特别的限定，优选为0-10℃。
由式(6)到式(1)的反应中使用的氧化剂，可以使用过一硫酸氢钾，例如，OXONE(注册商标)，以及过氧化氢水、过乙酸，间氯过氧苯甲酸，叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和羟胺等。优选为过一硫酸氢钾，特别优选OXONE(注册商标)。使用的溶剂，根据使用的氧化剂的种类而改变，过一硫酸氢钾的情况，可以将水和丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等的有机溶剂混合使用，优选为水和丙酮的混合溶剂。氧化剂的使用量只要是反应进行的量就没有特别的限定，优选为1.0-1.2当量。使氧化剂反应时的温度只要是反应进行的温度就没有特别的限定，优选为0-25℃。
所述路线3和路线4的反应结束后，进行本领域技术人员公知的反应处理，例如，分液、浓缩、溶剂置换等，将式(1)的化合物的粗产物制成2-丙醇溶液。在该溶液中加水搅拌时，固体析出。这时得到的固体进行粉末X射线衍射测定的结果，确认了衍射峰(图1)。从以上的结果来看，认为得到的固体为结晶。
以下，对式(1)的化合物的结晶的特征进行说明。这里所说的结晶，指的是原子和分子周期性排布的固体，与不具有这样周期性排布的固体(非晶体)相区别。本发明的结晶可以是，2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的结晶，或者，为2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的非晶体但含有2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的结晶的物质。
1.粉末X射线衍射图谱
式(1)的化合物的结晶(Form A)，在通过透过型衍射装置的粉末X射线衍射图谱中在以下衍射角中，显示出至少5个，优选为至少10个，更优选为11个特征峰。
衍射角(2θ±0.2)：9.3°、12.7°、16.6°、17.3°、17.9°、19.2°、21.3°、21.6°、21.9°、24.2°、25.7°
图1示出式(1)的化合物的结晶(Form A)通过透过型衍射装置的粉末X射线衍射图谱。作为式(1)的化合物的结晶，其粉末X射线衍射图谱实质上与这些衍射图谱相同的都认定为式(1)的化合物的结晶(Form A)。例如，由于测定样品的批次不同，或者同一批次中取样条件的差异，显示出强度不同的图谱(图2)。但是，由于图2实质上与上述衍射图谱相同，可知其晶型为Form A。
根据本发明的式(1)的化合物的结晶，可以与药学上容许的载体混合，作为用于抗白癣菌的药物组合物。作为药学上容许的载体，作为制剂材料可举出惯用的各种有机或无机载体物质，例如可举出固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂；液体制剂中的溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、无痛剂等。此外，根据需要，也可以使用惯用的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附材料、润湿剂等的添加物。
根据本发明含有式(1)的化合物的结晶而成的药物组合物，可以以经口或非经口(例如经皮给药)的任意一种的给药途径，对人或人以外的动物进行给药。
根据本发明含有式(1)的化合物的结晶而成的药物组合物，可以按照给药途径制成适当的剂型。具体地，可以调制成胶囊剂、片剂、颗粒剂、粉剂、丸剂、细粒剂等的经口剂，或者贴剂、液剂等的外用剂的制剂形式。
实施例
以下虽然示出了本发明的实施例，但本发明不受下述实施例的限定。
粉末X射线衍射(透过型)：
式(1)的化合物的结晶的X射线衍射数据的测定，使用株式会社理学制高速成像板型X射线衍射装置(R-AXIS VII)，在-180℃下，使用CuKα射线(50kV，90mA，)实施。样品填充在内径0.7mm的玻璃制毛细管中，衍射图像在相机长度300mm、摆动角度40°、曝光时间45分钟的条件下收集。
衍射图像的围道积分处理通过株式会社理学制R-AXIS display software实施(积分范围：45-135°)。将得到的积分强度的最大值作为100，算出各积分强度的相对强度，相对于衍射角2θ作图，制作衍射图谱。
2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚(式(1))的制备和结晶的制作
实施例1：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
1)在3,5-二甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑25.6g中加入脱水四氢呋喃390mL，在氮气气氛下，冷却至-5～0℃。滴入2.65M的正丁基锂的正己烷溶液78mL(1.5当量)，在-5～0℃下搅拌1小时。加入硼酸三异丙酯64mL(2.0当量)，在0-10℃下搅拌30分钟。加入10％氯化铵溶液390mL，用6M的盐酸调整pH＝4.5后，用乙酸乙酯390mL萃取并除去水层。将有机层用15％食盐水240mL洗净后，将有机层在减压下浓缩至120mL。加入丙酮240mL在减压下浓缩至120mL，得到2-{(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯基}硼酸(式(6))的丙酮溶液。
2-{(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯基}硼酸(6)
Mass；m/z231(M+H)+
2)在1)中得到的2-{(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯基}硼酸的丙酮溶液中加入丙酮330mL，冷却至0-5℃。加入0.3M的OXONE(注册商标)水溶液550mL(1.2当量)，在0-25℃下搅拌20分钟。冷却至10℃以下后，加入25％亚硫酸钠溶液240mL，加入甲苯450mL。将悬浊液过滤后，用6M的盐酸调整pH＝5，除去水层。将有机层在减压下浓缩至300mL，加入1M的氢氧化钠溶液300mL，除去有机层。将水层用甲苯60mL洗净后，用6M的盐酸调整pH＝5。用乙酸乙酯300mL萃取后，除去水层。将有机层用水150mL洗净。加入活性炭3g搅拌15分钟后，过滤，在减压下浓缩至60mL。加入2-丙醇240mL，减压浓缩至60mL。加入2-丙醇60mL、水60mL冷却至10℃以下析出结晶后，加入水180mL搅拌。将结晶过滤，用2-丙醇和水的混合液洗净后，干燥，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的固体21.3g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)；9.62(1H,s),7.07(1H,d,J＝8.0Hz),6.91(1H,s),6.71(1H,d,J＝8.0Hz),6.01(1H,s),2.37(3H,s),2.33(3H,s),2.29(3H,s)
Mass(ESI)；m/z203(M+H)+
测定粉末X射线衍射的结果，观测到了衍射峰。将显示出这个衍射图谱的晶型作为Form A。
以下，实施例的产物，与实施例1的1H-NMR的分析结果对比，确认为2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚。
实施例2：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
在3,5-二甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑278.8mg中加入脱水四氢呋喃7mL，在氮气气氛下，冷却至0℃。滴入1.64M的正丁基锂的正己烷溶液1mL(1.1当量)，在0℃下搅拌30分钟。加入硼酸三异丙酯0.5mL(1.5当量)，在0℃下搅拌1小时。加入水7mL、甲苯20mL，用1M的盐酸调整pH＝1.0后，在室温下搅拌30分钟。用1M的氢氧化钠溶液调整pH＝4并除去水层。将有机层用15％食盐水10mL洗净后，将有机层在减压下浓缩得到2-{(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯基}硼酸318mg。
在该2-{(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯基}硼酸中加入丙酮5mL，冷却至0-5℃。加入0.3M的OXONE(注册商标)的水溶液5mL(1.0当量)，在15-25℃下搅拌35分钟。冷却至10℃以下后，加入饱和亚硫酸钠溶液10mL、乙酸乙酯20mL，除去水层。在有机层中加入饱和亚硫酸钠溶液10mL，除去水层。在有机层中加入15％食盐水10mL，除去水层。将有机层在减压下浓缩，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的粗产物243mg。
在该2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的粗产物207mg中加入2-丙醇0.8mL、水0.4mL，冷却至10℃以下，使固体析出后，加入水1.3mL并搅拌。将固体过滤，用2-丙醇和水的混合液洗净后，干燥，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的结晶性固体160mg。
实施例3：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
在3,5-二甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑2.65g中加入脱水四氢呋喃40mL，在氮气气氛下，冷却至0℃。滴入1.64M的正丁基锂的正己烷溶液13.0mL(1.5当量)，在0℃下搅拌30分钟。加入硼酸三异丙酯6.6mL(2.0当量)，在0℃下搅拌1小时。加入10％氯化铵溶液40mL，用2M的盐酸调整pH＝4后，用乙酸乙酯53mL萃取并除去水层。将有机层用15％食盐水27mL洗净后，将有机层在减压下浓缩得到2-{(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯基}硼酸3.45g。
在该2-{(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯基}硼酸中加入丙酮48mL，冷却至0-5℃。加入0.3M的OXONE(注册商标)的水溶液48mL(1.0当量)，在15-25℃下搅拌30分钟。冷却至10℃以下后，加入15％亚硫酸钠溶液40mL、甲苯40mL。将悬浊液过滤后，除去水层。在有机层中加入15％食盐水27mL，除去水层。
将有机层在减压下浓缩至27mL，加入1M的氢氧化钠溶液27mL，除去有机层。将水层用2M的盐酸调整pH＝5。用乙酸乙酯27mL萃取后，除去水层。将有机层用水13mL洗净。加入活性炭0.27g搅拌10分钟后，过滤，在减压下浓缩至5mL。
加入2-丙醇21mL，减压浓缩至5mL。加入2-丙醇5mL、水5mL冷却至10℃以下使固体析出后，加入水16mL并搅拌。将固体过滤，用2-丙醇和水的混合液洗净后，干燥，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的结晶性固体2.54g。
实施例4：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
1)间甲酚20.070g在庚烷200mL中溶解，在室温下加入二氢吡喃25.4mL和对甲苯磺酸吡啶盐446mg，搅拌过夜。在该溶液中加入1M甲醇钠3.8mL，在室温下搅拌30分钟。在该溶液中加入1M氢氧化钠水溶液100mL后，分取有机层，将得到的有机层用20％食盐水洗净。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后，将溶剂在减压下蒸发，由此得到2-(间甲苯氧基)四氢-2H-吡喃的粗产物33.497g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)；7.16(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),6.85-6.87(2H,m),6.80(1H,d,J＝7.3Hz),5.41(1H,dd,J＝3.2,3.2Hz),3.89-3.95(1H,m),3.57-3.62(1H,m),2.33(3H,s),1.96-2.03(1H,m),1.83-1.87(2H,m),1.58-1.72(3H,m)
2)将1)中得到的2-(间甲苯氧基)四氢-2H-吡喃的粗产物全部在四氢呋喃670mL中溶解，在0℃下滴入1.6M的正丁基锂158mL，在该温度下搅拌30分钟。在0℃下在该溶液中加入硼酸三异丙酯56.3mL，进一步在该温度下搅拌1小时。在该溶液中加入2M盐酸水150mL，进一步在室温下搅拌过夜。在该溶液中加入异丙醚300mL，分取有机层后，进一步将得到的有机层用2M盐酸水150mL洗净。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂后，将溶剂在减压下蒸发。在残渣中加入己烷500mL，过滤生成的固体，通过进行，得到(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物15.197g。
3)将(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物20.045g和频哪醇31.178g在乙酸乙酯200mL中溶解，在室温下搅拌。将溶剂在减压下蒸发，将得到的残渣在乙酸乙酯100mL中溶解。将该溶液滴入到将65℃的1,3-二甲基吡唑63.402g和无水醋酸铜(II)23.959g溶解在N,N-二甲基甲酰胺400mL的溶液中，然后，在室温～65℃下搅拌。在该溶液中加入乙酸乙酯400mL和20％食盐水400mL，分取有机层。将得到的有机层用20％食盐水400mL洗净两次，进一步用15％酒石酸钾钠水溶液400mL洗净两次。在得到的有机层中加入硫酸镁100g、活性炭4g搅拌后，过滤。将得到的滤液在减压下用甲苯进行溶剂置换，浓缩，在得到的甲苯溶液中加入1M氢氧化钠水溶液400mL。分取水层后，用甲苯400mL洗净，在得到的水层中加入乙酸乙酯400mL，用6M盐酸调整pH为5.9。将得到的有机层在减压下溶剂置换为2-丙醇，浓缩后，加入水使固体析出。将得到的固体过滤，干燥得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的结晶性固体18.249g。
测定粉末X射线衍射的结果，确认为Form A。
实施例5：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
1)将间甲酚10.040g在二氯甲烷100mL中溶解，加入甲醛缩二甲醇37mL和对甲苯磺酸88mg，加热回流24小时。在该溶液中加入1M甲醇钠1mL后，将溶剂在减压下蒸发，将得到的残渣用庚烷200mL稀释，加入1M氢氧化钠水溶液200mL。分取有机层，将得到的有机层用20％食盐水200mL洗净，将得到的有机层用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，在减压下蒸发溶剂，得到1-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯的粗产物5.602g。
2)将1-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯的粗产物506mg在四氢呋喃5mL中溶解，在0℃下滴入1.6M的正丁基锂2.22mL，在该温度下搅拌50分钟。在0℃下在该溶液中加入将硼酸三异丙酯0.848mL溶解在四氢呋喃5mL中的溶液，进一步在该温度下搅拌2小时。在0℃下在该溶液中加入将频哪醇864mg溶解在四氢呋喃5mL中的溶液，搅拌升温至室温。将得到的溶液用乙酸乙酯30mL稀释，加入20％氯化铵水溶液30mL。分取有机层后，将水层用乙酸乙酯再萃取。将得到的有机层合并，用20％食盐水30mL洗净后，将得到的有机层用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，将溶剂在减压下蒸发，由此得到2-(2-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷的粗产物1.095g。
3)将2-(2-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷的粗产物744mg和1,3-二甲基吡唑1.029g、无水醋酸铜(II)12mg溶解在2-丙醇12mL中，在室温下搅拌。过滤不溶物，进一步将不溶物用乙酸乙酯洗净后，在减压下蒸发溶剂。在残渣中加入乙酸乙酯和15％酒石酸钾钠水溶液，分取有机层，进一步将得到的有机层用15％酒石酸钾钠水溶液洗净。将溶剂在减压下蒸发，得到1-(2-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑的粗产物。将其在2-丙醇4mL中溶解，加入6M盐酸水2mL，在室温下搅拌。将其用水稀释，用1M氢氧化钠水溶液调整pH为1.3。分取有机层后，进一步将水层用乙酸乙酯萃取3次，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚144mg。
实施例6：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
将由间甲酚505mg合成的2-(间甲苯氧基)四氢-2H-吡喃的粗产物在四氢呋喃8.5mL中溶解。在0℃下加入1.6M的正丁基锂3.23mL，在室温下搅拌过夜。在0℃下在该溶液中加入硼酸三异丙酯1.41mL，进一步升温至室温。在该溶液中加入频哪醇1.103g的四氢呋喃0.5mL溶液。在该溶液中加入1,3-二甲基吡唑4.489g和无水醋酸铜(II)848mg。在该悬浊液中进一步加入四氢呋喃10mL和无水醋酸铜(II)848mg在室温下搅拌过夜。在该悬浊液中加入2M盐酸水12mL和6M盐酸水6mL，在室温下搅拌3小时。过滤不溶物，进一步将不溶物用乙酸乙酯洗净后，加入15％酒石酸钾钠水溶液，分取有机层。进一步将水层用乙酸乙酯萃取3次，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚212mg。
实施例7：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
将(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物504mg和1,3-二甲基吡唑1.594g在乙醇10mL中溶解，加入醋酸铜(II)二水合物1.324g，进一步加入将乙醇5mL和三乙胺2.3mL溶解在乙醇5mL中得到的溶液并在室温下搅拌。用乙酸乙酯稀释，并加入0.1M的EDTA水溶液130mL后，滤除析出物。分取有机层后，将水层用乙酸乙酯萃取3次，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚208mg。
实施例8：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
将(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物37mg和1,3-二甲基吡唑117mg在2-丙醇1mL中悬浊，在其中加入醋酸铜(II)二水合物97mg，在该悬浊液中进一步加入2-丙醇1mL和三乙胺0.17mL并在室温下搅拌。将得到的溶液用乙酸乙酯稀释，并加入15％酒石酸钾钠水溶液。分取有机层后，将有机层用15％酒石酸钾钠水溶液洗净，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚208mg。
实施例9：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
将(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物27mg和1,3-二甲基吡唑85mg在四氢呋喃1mL中溶解，在其中加入醋酸铜(II)二水合物71mg，进一步加入四氢呋喃1mL和三乙胺0.12mL并在室温下搅拌。用乙酸乙酯稀释，并加入15％酒石酸钾钠水溶液。滤除不溶物，分取有机层后，将水层用乙酸乙酯萃取3次，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚15mg。
实施例10：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
将(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物26mg和1,3-二甲基吡唑82mg，醋酸铜(II)二水合物68mg在2-丙醇2mL中悬浊，加入二异丙基乙胺0.15mL并在室温下搅拌。滤除不溶物，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚14mg。
实施例11：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
将(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物28mg和1,3-二甲基吡唑177mg在2-丙醇1mL中悬浊，在其中加入醋酸铜(II)二水合物74mg、2-丙醇1mL和二异丙基乙胺0.16mL并在室温下搅拌过夜。滤除不溶物，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚19mg。
实施例12：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
将(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物98mg和1,3-二甲基吡唑645mg、无水醋酸铜(II)234mg在脱水2-丙醇4mL中悬浊，加入二异丙基乙胺0.56mL，在65℃下搅拌过夜。将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚54mg。
实施例13：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
将(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物26mg和1,3-二甲基吡唑82mg、醋酸铜(II)二水合物68mg在2-丙醇2mL中悬浊，加入二氮杂双环十一烯0.13mL并在室温下搅拌。滤除不溶物，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚7mg。
实施例14：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
将(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物23mg和1,3-二甲基吡唑73mg在乙醇1mL中溶解，在其中加入醋酸铜(II)二水合物60mg和乙醇1mL。在其中加入二异丙基乙胺0.13mL并在室温下搅拌过夜。滤除不溶物，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚10mg。
实施例15：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
将(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物23mg和1,3-二甲基吡唑73mg在乙腈1mL中溶解，在其中加入醋酸铜(II)二水合物60mg和乙腈1mL。在其中加入二异丙基乙胺0.13mL并在室温下搅拌过夜。滤除不溶物，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚12mg。
实施例16：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
将(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物23mg和1,3-二甲基吡唑85mg在二氯甲烷1mL中溶解，在其中加入醋酸铜(II)二水合物71mg和二氯甲烷1mL。在其中加入二异丙基乙胺0.13mL并在室温下搅拌过夜。滤除不溶物，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚11mg。
实施例17：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
将4A分子筛和(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物35mg、1,3-二甲基吡唑111mg在二氯甲烷1.5mL中悬浊，在其中加入醋酸铜(II)二水合物92mg和二氯甲烷0.5mL。在其中加入二异丙基乙胺0.2mL并在室温下搅拌过夜。滤除不溶物，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚7mg。
实施例18：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
在(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物27mg和1,3-二甲基吡唑171mg、醋酸铜(II)二水合物71mg中加入四氢呋喃2mL，在室温下搅拌。滤除不溶物，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚7mg。
实施例19：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
在(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物29mg和1,3-二甲基吡唑184mg、醋酸铜(II)二水合物76mg中加入二氯甲烷2mL，在室温下搅拌过夜。滤除不溶物，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚6mg。
实施例20：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
在(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物27mg和1,3-二甲基吡唑171mg、醋酸铜(II)二水合物71mg中加入2-丙醇2mL，在室温下搅拌。滤除不溶物，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚13mg。
实施例21：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
在(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物26mg和1,3-二甲基吡唑164mg、醋酸铜(II)二水合物68mg、碳酸铯279mg中加入2-丙醇2mL，在室温下搅拌。滤除不溶物，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚2mg。
实施例22：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
在(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物27mg和1,3-二甲基吡唑171mg、醋酸铜(II)二水合物71mg中加入二甲基亚砜2mL，在室温下搅拌。将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚5mg。
实施例23：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
1)将2-氨基甲酚5.047g在乙醇10mL中溶解，在其中加入浓盐酸3.55mL和乙醇5mL。将其冷却至0℃，进一步滴入亚硝酸异戊酯5.62mL。将该溶液滴入冷却至-7.5℃的碘化钠68.035g的水70mL的溶液，升温至室温。在该溶液中加入乙醇15mL，进一步在室温下搅拌。得到的溶液用乙酸乙酯稀释，进一步加入戊烯，分取有机层。进一步从水层用乙酸乙酯萃取后，将得到的有机层用20％食盐水洗净。将得到的有机层用硫酸镁干燥，滤除干燥剂后，将溶剂在减压下蒸发。通过将残渣用硅胶柱色谱法纯化得到2-碘-5-甲基苯酚4.601g。
2)将2-碘-5-甲基苯酚1.016g在1,4-二氧六环10mL中溶解，进一步加入联硼酸频那醇酯2.756g的1,4-二氧六环10mL溶液，进一步加入醋酸钾2.130g的1,4-二氧六环10mL溶液。用氮气置换后，加入氯化钯二苯基膦基二茂铁络合物([1,1’-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II))355mg，在95℃下搅拌。冷却至室温附近后，滤除不溶物，将溶剂在减压下蒸发。将残渣用硅胶柱色谱法纯化得到5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷)-2-基)苯酚405mg。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)；7.75(1H,s),7.49(1H,d,J＝8.2Hz),6.70-6.72(2H,m),2.32(3H,s),1.36(12H,s),6.01(1H,s),2.37(3H,s),2.33(3H,s),2.29(3H,s)
3)在5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷)-2-基)苯酚20mg和1,3-二甲基吡唑82mg、醋酸铜(II)二水合物34mg中加入2-丙醇3mL，进一步加入二异丙基乙胺0.074mL并在室温下搅拌。将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚11mg。
实施例24：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
在3A分子筛、5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷)-2-基)苯酚20mg和1,3-二甲基吡唑82mg、醋酸铜(II)二水合物34mg中加入2-丙醇3mL，进一步加入二异丙基乙胺0.074mL并在室温下搅拌。将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚14mg。
实施例25：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
在5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷)-2-基)苯酚19mg和1,3-二甲基吡唑78mg、醋酸铜(II)二水合物32mg中加入2-丙醇3mL，在室温下搅拌。将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚12mg。
实施例26：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
在5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷)-2-基)苯酚19m和1,3-二甲基吡唑78mg、无水醋酸铜(II)31mg中加入脱水2-丙醇3mL，在室温下搅拌。将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚13mg。
实施例27：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
在(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物21mg和频哪醇33mg中加入脱水2-丙醇2mL，搅拌。在该溶液中加入1,3-二甲基吡唑133mg、无水醋酸铜(II)50mg和脱水2-丙醇1mL，在室温下搅拌过夜。滤除不溶物，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚17mg。
实施例28：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
在(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物49mg和频哪醇38mg中加入四氢呋喃2mL，搅拌。在其中加入频哪醇38mg，进一步搅拌过夜。在该溶液中加入1,3-二甲基吡唑310mg的四氢呋喃3.5mL溶液、无水醋酸铜(II)117mg和四氢呋喃2mL，在室温下搅拌过夜。滤除不溶物，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚42mg。
实施例29：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
在(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物106mg和频哪醇165mg中加入四氢呋喃5mL，搅拌。在该溶液中加入1,3-二甲基吡唑671mg、四氢呋喃5mL、无水醋酸铜(II)117mg和四氢呋喃10mL，在65℃下搅拌过夜。将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚111mg。
实施例30：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
在(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物501mg和频哪醇779mg中加入乙酸乙酯10mL，搅拌。将该溶液溶剂置换为2-丙醇，浓缩。在该溶液中加入2-丙醇20mL、1,3-二甲基吡唑3.169g和无水醋酸铜(II)1.198g，在65℃下搅拌过夜。滤除不溶物，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚440mg。
实施例31：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
将(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物101mg和1,3-二甲基吡唑71mg、无水醋酸铜(II)12mg和联吡啶10mg在脱水2-丙醇4mL中悬浊，加入二异丙基乙胺0.56mL并在65℃下搅拌。将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚6mg。
实施例32：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
将1,3-二甲基吡唑319mg、无水醋酸铜(II)121mg在二甲基甲酰胺2mL中悬浊，在65℃下搅拌。在其中加入(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸的粗产物101mg的二甲基甲酰胺1mL溶液。进一步搅拌3小时，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚35mg。
实施例33：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备
在(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸101mg和频哪醇151mg中加入乙酸乙酯2mL，搅拌过夜。将乙酸乙酯在减压下蒸发，将得到的溶液添加到将1,3-二甲基吡唑319mg、无水醋酸铜(II)121mg在二甲基甲酰胺2mL中悬浊并在65℃下搅拌过夜得到的溶液中。进一步搅拌3小时，将得到的有机层定量，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚98mg。
试验例晶型稳定性试验
式(1)的化合物的结晶在下述的温度湿度条件下保存后，测定粉末X射线衍射。其结果，任意一个的测定时，都未认定晶型的变化。由此可知，式(1)的化合物的Form A结晶即使在加速条件下经过6个月以上的长期间，也是非常稳定，并且纯度高。
试验1
期间：12个月
保存条件：25±2℃/60±5％RH*
包装形态：聚乙烯双层袋/纤维桶
试验2
期间：6个月
保存条件：40±2℃/75±5％RH*
包装形态：聚乙烯双层袋/纤维桶
*：RH：相对湿度
[表1]
*：含量(％)
产业上的利用可能性
根据本发明的方法，可以不经过有害的原料或中间体，以结晶性的固体形式制备作为抗白癣菌剂有用的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚。由于通过本发明的方法得到的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的结晶具有非常高的稳定性，不需要设定特别的保管条件，保存和处理简便，在制剂化、流通等方面上在工业制备的领域非常有利。

Claims (2)

1.式(1)所示的化合物的制备方法，该方法包括，使式(5)所示的化合物，与烷基锂试剂和硼酸酯反应，得到式(6)所示的化合物的工序；以及将得到的式(6)所示的化合物进一步氧化的工序；
[化学式17]
[化学式18]
[化学式19]
2.下述式(6)所示的化合物，
[化学式20]
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