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CN106573144A - 用以阻滞神经通信的耗尽阻滞 - Google Patents

用以阻滞神经通信的耗尽阻滞 Download PDF

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CN106573144A
CN106573144A CN201580014615.2A CN201580014615A CN106573144A CN 106573144 A CN106573144 A CN 106573144A CN 201580014615 A CN201580014615 A CN 201580014615A CN 106573144 A CN106573144 A CN 106573144A
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CN
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retardance
exhaust
nerve
delivering
exhausts
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CN201580014615.2A
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曼弗雷德·弗兰克
戴维·J·特恩斯
胡安·加布里埃尔·因卡皮耶·奥多内滋
斯蒂芬·B·鲁布尔
詹森·J·哈曼
阿尔琼·沙玛
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Cardiac Pacemakers Inc
Original Assignee
Cardiac Pacemakers Inc
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Abstract

系统的一个实例可以包括耗尽阻滞神经刺激器和耗尽阻滞控制器。耗尽阻滞神经刺激器可以被配置为递送耗尽阻滞刺激到神经。耗尽阻滞刺激可以包括在约100Hz至约1000Hz之间的范围内的脉冲频率处的一连串脉冲。所述耗尽阻滞控制器可以被配置为与耗尽阻滞神经刺激器进行通信和控制耗尽阻滞刺激。耗尽阻滞控制器可被配置为接收开始耗尽阻滞信号并通过启动对神经递送耗尽阻滞刺激来响应于所接收到的开始耗尽阻滞信号，而且耗尽阻滞控制器可被配置成接收停止耗尽阻滞信号并通过终止对神经递送耗尽阻滞刺激来响应于所接收到的停止耗尽阻滞信号。

Description

用以阻滞神经通信的耗尽阻滞
要求优先权
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2014年1月17日提交的美国临时专利申请序列号61/928,725的优先权的权益，在此通过引用以其整体并入。
相关申请的交叉参考
下面的共同受让的美国专利申请是相关的，都与本申请同一日期提交，并且都在此通过引用以其整体并入：“Systems and Methods for Selective Stimulation ofNerve Fibers in Carotid Sinus，”序列号61/928707于2014年1月17日提交；“Systemsand Methods for Delivering Pulmonary Therapy”序列号61/928714于2014年1月17日提交；和“Selective Nerve Stimulation Using Presynaptic Terminal Depletion Block”序列号61/928732于2014年1月17日提交。
技术领域
本文档大体上涉及医疗设备，更具体地，涉及用于阻滞神经通信的系统，设备和方法。
背景技术
已经将神经刺激作为用于一些疾病的疗法提出。可递送神经刺激以调节自主神经系统，其可以被称为自主神经调制疗法(AMT)。AMT的实例包括用于呼吸问题的疗法如睡眠障碍性呼吸、血压控制诸如以治疗高血压、心律管理、心肌梗塞和缺血、心脏衰竭(HF)和调制胆碱能抗炎路径。例如，治疗癫痫症、抑郁症、疼痛、偏头痛、进食障碍、肥胖和运动障碍的疗法可以包括迷走神经的刺激。
对于某些治疗，期望阻滞或抑制动作电位在神经轴突中传播。可以递送神经刺激以阻滞神经交通。例如，千赫兹的高频交流电(KHFAC)或直流电(DC)可以用于阻滞动作电位。然而，KHFAC和DC阻滞具有一定的局限性。例如，当最开始启动时，KHFAC阻滞在神经中引起强烈的激发(firing)爆发，这很可能产生不舒服的感觉，其可能持续毫秒至多于30秒。此外，对于慢性应用，DC神经阻滞对于神经是不安全的，因为它们对神经组织递送不可恢复的电荷(charge)。
发明内容
所描述的各种实施方案可以涉及这样的方法和系统，其提供用于阻滞或抑制神经通信而不具有与KHFAC或DC阻滞技术相关的缺点的全部或部分耗尽阻滞。可以以超过神经内的至少一些神经纤维的刺激阈值的刺激强度对至少一些神经纤维施加电信号，以快速地从对应于这样的神经纤维的轴突的突触前末梢耗尽神经递质，所述神经纤维已被以超过它们各自的刺激阈值的强度刺激。刺激激活神经纤维上的动作电位，但是刺激的频率阻滞或抑制从突触前末梢到突触后膜的通信。另外，由于快速地恢复了神经递质供应，通过终止电信号的施加快速地逆转了耗尽阻滞。
方法的一个实例可在轴突的突触前末梢处创建耗尽阻滞。创建耗尽阻滞可以包括以脉冲频率对轴突递送一系列的电脉冲，其中所述脉冲频率在约100Hz至约1000Hz的范围内(例如100Hz至1000Hz或接近该范围以有效地提供耗尽阻滞的频率)。方法的一个实例可在轴突的突触前末梢处创建耗尽阻滞。创建耗尽阻滞可以包括以脉冲频率对轴突递送一系列的电脉冲，其中所述脉冲频率在约100Hz至约1000Hz的范围内(例如100Hz至1000Hz或接近该范围以提供耗尽阻滞的频率)。对轴突递送一系列的电脉冲导致动作电位以对应于脉冲频率的频率传播通过轴突。动作电位的频率在一系列电脉冲开始的一秒钟内导致耗尽阻滞。该方法可以进一步包括除去突触前末梢处的耗尽阻滞。除去耗尽阻滞可以包括停止一系列的电脉冲被施加到轴突以在停止一系列电脉冲的1秒内除去耗尽阻滞。
系统的一个实例可以包括耗尽阻滞神经刺激器和耗尽阻滞控制器。耗尽阻滞神经刺激器可以被配置为递送耗尽阻滞刺激到神经。耗尽阻滞刺激可以包括在约100Hz至约1000Hz之间的范围内(例如100Hz至1000Hz或在该范围附近以有效地提供耗尽阻滞的频率)的脉冲频率处的一连串脉冲。所述耗尽阻滞控制器可以被配置为与耗尽阻滞神经刺激器进行通信和控制耗尽阻滞刺激。耗尽阻滞控制器可被配置为接收开始耗尽阻滞信号并通过启动对神经递送耗尽阻滞刺激来响应于所接收到的开始耗尽阻滞信号，而且耗尽阻滞控制器可被配置成接收停止耗尽阻滞信号并通过终止对神经递送耗尽阻滞刺激来响应于所接收到的停止耗尽阻滞信号。本发明内容是本申请的一些教导的概述并且不旨在排他性或穷尽性地对待本发明的主题。在详细描述和所附的权利要求中可见关于本发明主题的进一步细节。对于阅读和理解以下的详细描述和查看构成其一部分的附图的本领域的技术人员来说，本公开的其它方面将是明显的，其中详细描述和附图均不应以限制性的意义来理解。本公开的范围由所附权利要求及其法律等同物限定。
附图说明
通过举例在附图的图中示出各种实施方案。这样的实施方案用于演示，并不旨在成为本发明主题的穷举或排他性实施方案。
图1示出在神经和另一膜之间的突触处的神经活动。
图2示出用于观察突触前耗尽阻滞的实验装置。
图3示出当刺激从20Hz变化到200Hz时刺激信号和所记录的ENG和EMG信号之间的所观察到的关系，并且包括用于耗尽突触前末梢和阻滞突触接头(synaptic junction)的所观察到的时间。
图4示出当刺激从200Hz变化到20Hz时刺激信号和所记录的ENG和EMG信号之间的关系。
图5A和5B示出神经肌肉接头对不同刺激频率的响应。
图6A-6B通过示例而非限制的方式示出可用于以相同的振幅递送低频治疗神经刺激和较高频率的耗尽阻滞刺激的某些波形。
图7通过示例而非限制的方式示出用于递送耗尽阻滞刺激的系统的一个实施方案。
图8通过示例而非限制的方式示出用于递送耗尽阻滞刺激和递送治疗的系统的一个实施方案。
图9通过示例而非限制的方式示出用于递送耗尽阻滞刺激连同千赫兹高频AC神经阻滞的系统的一个实施方案。
图10通过示例而非限制的方式示出用于递送突触前末梢耗尽阻滞的过程的一个实施方案。
图11通过示例而非限制的方式示出用于滴定突触前末梢耗尽阻滞的过程的一个实施方案。
图12通过示例而非限制的方式示出用于验证突触前末梢耗尽阻滞的过程的一个实施方案。
图13通过示例而非限制的方式示出用高频AC神经阻滞递送突触前末梢耗尽阻滞的过程的一个实施方案。
图14通过示例而非限制的方式示出在用高频AC神经阻滞准备时斜升突触前末梢耗尽阻滞的过程的一个实施方案。
图15通过示例而非限制的方式示出用于递送突触前末梢耗尽阻滞，然后降低阻滞以减少受阻滞的轴突的数量，从而实现更自然的神经响应的过程的一个实施方案。
图16通过示例而非限制的方式示出用于斜升突触前末梢耗尽阻滞，然后降低阻滞以减少受阻滞的轴突的数量，从而实现更自然的神经响应的过程的一个实施方案。
图17大体上示出肾脏和肾神经的生理学。
图18通过示例而非限制的方式示出具有近端耗尽阻滞电极的消融导管，如可用于提供耗尽阻滞以减轻与消融程序相关的疼痛。
详细描述
本发明主题的以下详细描述参照通过示例的方式显示可以实践本发明主题的具体方面和实施方案的附图。充分详细地描述了这些实施方案以使本领域的技术人员能够实践本发明主题。在不偏离本发明主题的范围的前提下可以利用其他实施方案，并且可进行结构，逻辑和电改变。在本公开中引用的“一”，“一个”或“各种”实施方案不一定是同一个实施方案，并且这样的引用考虑多于一个的实施方案。因此，下面的详细描述，不应被看作具有限制意义，并且范围仅由所附的权利要求限定，连同这些权利要求授权的法律等同物的全部范围。
神经纤维，也被称为轴突，是神经细胞的突起。神经纤维在突触处将神经细胞连接到另一个神经细胞或连接到肌肉细胞或腺细胞，突触是允许神经细胞传递电或化学信号到其他细胞的结构。神经纤维包括A纤维，B纤维和C纤维。A纤维可以是运动(传出)或感觉(传入)的。A纤维是最大的并且通常当刺激振幅增加时首先被捕获。运动纤维神经支配肌肉组织。例如，颈部区域中的迷走神经的刺激可以激发导致喉部活动的喉肌纤维，其可以用作迷走神经的捕获的标记。B纤维较小并且在增加电流振幅时下一个被捕获。这些都是典型的传出副交感神经和交感神经纤维。这些B纤维可以是自主神经刺激治疗的靶点。C纤维最小并且与疼痛和其他感觉信息关联。已经观察到较厚的神经纤维通常比较薄的神经纤维先激活。厚神经纤维在发生去极化的Ranvier节点之间具有较长的髓鞘部分，从而它们经历更大的电场变化。目前据认为，迷走神经包括表1中所示的纤维类型和尺寸，并且进一步认为大部分纤维是C纤维。
表格1
迷走神经纤维
一些提议的自主刺激治疗试图通过高达可耐受的滴定振幅捕获尽可能多的迷走神经中的神经纤维。总的来说，迷走神经刺激可首先捕获A运动和大感觉神经纤维，然后小感觉和B副交感神经纤维。这个顺序是一般的顺序，因为更接近电极的纤维经历更强的电场，并且比距离较远的纤维先激活，并且进一步地这些纤维类型的尺寸重叠。驱动心率下降的纤维是最小的B传出副交感神经纤维。这些B传出副交感神经纤维是最小的有髓鞘纤维，因为C纤维无髓鞘。导致心率响应的神经刺激表示B传出副交感神经纤维已被捕获，并且其他较大的纤维类型也被捕获。
图1示出在神经和另一膜之间的突触处的神经活动。动作电位沿着神经轴突100电传播直到它到达可以被称为突触前末梢101的神经末梢。突触前末梢与靶细胞的突触后膜102通信。靶细胞可以是另一种神经或肌肉或腺体。突触前末梢和靶细胞的该膜到膜连接被称为突触103。一种类型的突触是电突触接头，其中突触前末梢使用穿过一个细胞到下一个细胞的通道的离子或小分子与突触后膜电通信。另一种类型的突触是化学突触接头(synaptic junction)，其中神经递质用于在细胞之间传递。突触前区101具有大量的含有神经递质化学物质105的突触囊泡104。传播到突触前末梢101的动作电位驱动突触前末梢中的化学反应，其释放神经递质到细胞外空隙，该细胞外空隙可以被称为突触间隙106。神经递质跨突触前和突触后末梢之间的突触间隙。神经递质开始突触后膜102(另一神经元细胞)或肌肉细胞(神经肌肉接头)的受体107中的反应链，其触发突触后神经元中的动作电位的激发(firing)或如果突触终止于神经肌肉接头中则触发肌肉收缩。例如，当靶细胞是肌肉且突触是神经肌肉接头时，神经递质乙酰胆碱(Ach)引起靶肌肉细胞的快速收缩。在神经肌肉接头处，动作电位传播到神经肌肉突触接头，从而导致钙离子流过电压门控钙通道108，其从突触前末梢释放Ach到细胞外空隙以由靶肌肉细胞的膜中的突触后受体接收。突触前末梢具有神经递质再摄取泵109，其用神经递质的突触囊泡补充突触前末梢。
本发明人已观察到，跨突触间隙106的持续通信似乎要求神经中动作电位之间的最小时间量，因为本发明的发明人已观察到如果突触前动作电位达到彼此接近，则该突触后受体不触发动作电位。例如，神经刺激信号可以在约0.25Hz至50Hz的范围内，也可以在约2Hz至约20Hz的范围内，或可为约20Hz。在更高的频率(例如约100Hz至1kHz)下，可以观察到突触前末梢无法跨突触间隙通信，即使动作电位继续传播通过轴突。本发明采用不同的刺激频率测试这个反应时间。通常，在100Hz至1kHz范围内的频率下，在神经刺激信号中的每个神经刺激脉冲将产生动作电位。正如本领域的那些普通技术人员所理解的，该一般说法的一个例外是被配置成通过特定的电极配置或刺激频率阻滞神经交通的神经刺激。因此，对于在100Hz至1kHz范围内的频率，较高的刺激频率将在给定时间段内产生更多的刺激脉冲，并在该时间段内可以在神经中产生更多个对应的动作电位。用于获得该耗尽阻滞的频率比阻滞动作电位沿着神经传播的高频AC神经阻滞低。在高于1KHz的频率下，例如刺激阻滞神经传导动作电位。与此相反，耗尽阻滞在低于1kHz的频率下递送，因此不会停止动作电位沿着神经传播到突触前末梢，而是耗尽突触前末梢，因此其不再能够跨突触间隙与另一细胞的受体通信。
图2示出用于观察突触前耗尽阻滞的实验装置210。颈迷走神经211支化为胸廓分支212和喉返神经213。所示的实验装置用于使用双极配置中的电流源214和螺旋电极215刺激颈迷走神经213，使用神经电图(ENG)监测器216监测颈迷走神经211分支为喉返神经分支213和胸廓分支212之前的神经活动，并使用肌电图(EMG)监测器218监测喉肌217的振动。该装置用于观察来自刺激的动作电位仍然由ENG感测到，但喉部振动没有被EMG 218感测到。
图3示出当刺激从20Hz变化到200Hz时，刺激信号和所记录的ENG和EMG信号之间的观察到的关系，并且包括耗尽突触前末梢和阻滞突触接头的观察到的时间。在20Hz刺激期间，ENG和EMG信号都遵循刺激信号。ENG和EMG信号中的高峰反映刺激伪迹(artifact)。然而，在200Hz刺激期间，ENG响应在刺激信号之后仍然存在，但EMG信号迅速消退。已经观察到在大约100ms的起始响应后EMG信号消退。相反，刺激变化到200Hz之后的短暂过渡期之后，只有来自电荷平衡的伪迹出现在EMG波形中。因此，神经中的轴突通过传播动作电位继续活跃，但是跨突触间隙的通信在突触前末梢已耗尽其通信的能力之后减小或停止。如图所示，该突触接头阻滞发生非常迅速(例如，在施加200Hz信号之后50至100ms)，一旦在突触前末梢耗尽突触前末梢通信的能力时接收到传播脉冲即可发生。再次，因为突触前末梢已被耗尽神经递质和/或钙，目前可以认为突触前末梢耗尽了其通信的能力。看起来突触前末梢中的恢复神经递质和/或钙的生理再摄取过程不能赶上200Hz刺激导致的神经递质的初始传递。频移后也可以观察到发作期，其中肌肉表现出强烈收缩很短的时间，然后放松。表2示出了肌肉停止收缩所需的时间。
图4示出当刺激从200Hz变化到20Hz时，刺激信号和所记录的ENG和EMG信号之间的关系。当刺激在200Hz下递送时发生突触接头阻滞。在此期间，ENG在刺激伪迹信号之后仍然存在但EMG响应不存在。这表明刺激正捕获神经并导致动作电位传播通过轴突。在刺激中的每个脉冲引起神经纤维中的相应的动作电位。然而，因为引起突触接头阻滞的在200Hz处的突触前耗尽，喉肌不受到刺激。每秒200次动作电位耗尽突触前末梢跨突触间隙通信的能力。但是，当刺激从200Hz变化到20Hz时，ENG响应仍然在较低频率下的刺激脉冲之后存在，因为刺激中的每个脉冲导致神经纤维中的相应的动作电位。在刺激频率改变为20Hz之后的短暂过渡期刚过之后的刺激脉冲之后，EMG现在再次出现。突触前末梢跨突触间隙通信的能力不被每秒20个脉冲耗尽。因此，如图所示，突触接头阻滞可以非常迅速地除去(例如，在施加20Hz信号之后的50ms到100ms)，这被认为反映了恢复突触前末梢中的神经递质和/或钙的生理响应时间。
表2示出可以观察到某些频率可以比其他的频率更迅速地打开/关闭突触接头的耗尽阻滞。数据表明，高于约200Hz的频率提供快耗尽阻滞，而约100Hz至约150Hz之间的频率提供较慢的耗尽阻滞。低于100Hz的频率往往不能有效地提供耗尽阻滞，因为该频率不超过突触前末梢恢复其跨突触间隙从突触前末梢通信到靶细胞的能力的能力。在神经肌肉接头中，例如，小于约100Hz的频率导致强直收缩；约100Hz至约150Hz之间的频率在约10秒至4秒内导致90％的耗尽阻滞；约200Hz至1000Hz之间的频率导致90％的耗尽阻滞。已经在低至1kHz但更通常地介于5-10kHz之间的频率下观察到神经传导阻滞，其中刺激阻止动作电位沿着神经传播。
表2
随机研究；n＝8(100Hz：n＝5)，数据来自2*N＝1
通常低于100Hz(例如大约50Hz)的范围内的轴突的刺激可以引起肌肉的强直收缩。最终，肌肉会疲劳并且不再响应额外的刺激。虽然这可以并预期随着应用不同而改变，然而预期这些刺激参数预期可以合理的能耗成本用于目前的设备。A-纤维负责通过EMG记录的喉运动纤维。具有更高的激活阈值的小的副交感神经传出B-纤维通常负责在窦房结中的心率控制。此实例表明，NMJ阻滞，正如经由电刺激的激活，按照靶向的纤维轴突的大小进行分级。如表2所示，耗尽阻滞的速度取决于刺激的频率，其中在大约100Hz至大约1kHz范围内的较高的频率比在该范围内的较低频率更迅速地提供神经递质阻滞。根据一些实施方案，可以通过这样的过程来实施耗尽阻滞，所述过程在相对高的频率(例如，约200Hz至300Hz)下启动耗尽阻滞以实现快速耗尽(例如约50ms或更少)，并且随后降低耗尽阻滞刺激的频率至约100Hz以保持该阻滞。由于较低的频率刺激提供较少的脉冲，较低频率耗尽阻滞比较高频率耗尽阻滞更节能。如果耗尽阻滞在约100Hz，而不是在200Hz开始，这将需要更长的时间来实现耗尽阻滞。根据目前的观察，据认为在100Hz下的耗尽阻滞将花费约5秒至10秒。两个(或更多个)频率阶段的使用可用于获得每个频率的好处，如使用一种频率相对快速地诱导耗尽阻滞，然后使用另一种频率相对有效地维持耗尽阻滞。可以在创建耗尽阻滞之后和去除耗尽阻滞之前的一段时间内递送治疗。一些实施方案可以使用第一频率创建耗尽阻滞，过渡到使用第二频率维持耗尽阻滞，递送治疗，以及在完成治疗递送后或在任何治疗取消窗口结束之后除去第二频率耗尽阻滞。
图5A示出了神经肌肉接头对不同刺激频率的响应。神经肌肉接头是一种突触接头，在该处神经与肌肉通信。通常低于100Hz(例如大约50Hz)的范围内的轴突的刺激可以引起肌肉的强直收缩。最终，肌肉会疲劳并且不再响应额外的刺激。在约100Hz至大约1000Hz的范围内的刺激频率下突触前末梢耗尽其跨突触间隙通信的能力。该频率可以足够高以导致神经递质和/或钙被足够快地补充用于后续的刺激中的动作电位。即使当神经递质被阻滞在神经递质，动作电位仍可以通过突触前轴突上的轴突传播。以高于1KHz的频率捕获轴突的刺激将提供阻止动作电位在轴突中传播的神经阻滞。
应该注意的是，图5A是频率范围的一个简单示例，并且这些范围可以针对不同的应用而变化。图5B提供了神经肌肉接头对不同刺激频率的响应的另一个示例。图5B示出激活和耗尽阻滞范围之间的过渡期T1。过渡期T1可以取决于发出者和突触终末器官，并且可以在约70至130Hz的范围内。图5B也说明了可以提供组合的耗尽和传导阻滞的耗尽阻滞和传导阻滞范围之间的过渡期T2。
下面提供了耗尽阻滞，组合的耗尽和传导阻滞以及高频kHz传导阻滞的一些特征。例如，具有较低的频率从而较低的功率要求的耗尽阻滞具有相对快的阻滞(<100ms)和相对快的恢复(<100ms超过50％并且10秒100％)。例如，组合的耗尽和传导阻滞(例如约1kHz)可以由于传导阻滞而非常快地阻滞慢纤维，可以以高kHz频率启动，然后降低至在较低的频率下保持阻滞，可以在小于7ms内阻滞较慢的纤维，并且可具有比较高频率kHz阻滞更快的恢复。例如，高频kHz传导阻滞快(例如：开：<7ms关：<10ms)，但是由于较高的频率和电流要求而更能量密集。
例如，可以用大约1kHz至5kHz的下限而不是简单地示出的1kHz观察KHz传导阻滞。此外，耗尽阻滞的上限可以是大约2kHz，而不是简单地示出的1kHz。此外，刺激从耗尽过渡到传导的频率取决于神经纤维和终板。快α-纤维具有较高的传导和激发速率(firingrate)，因此它们不一定在1kHz下阻滞，并且较慢的纤维将在较低的频率(例如600Hz)下阻滞。因此，可能存在这样的神经刺激频带，在该频带内大多数纤维可以被激活，可能存在这样的耗尽阻滞频带，对于其大部分的纤维可以被耗尽，以及可能存在这样的kHz传导阻滞频带，对于其大多数纤维具有被阻滞的动作电位。举例来说，所述神经刺激频带可以延伸至约50Hz，所述耗尽阻滞频带可在约100Hz至约700Hz之间延伸，并且kHz传导阻滞频带可从大约5kHz延伸到100kHz。在频带之间可能存在过渡频率，例如约50Hz至约100Hz之间或例如约70Hz至130Hz之间的过渡，以及在约700Hz至约5kHz之间的另一种过渡。神经对刺激频率的响应似乎取决于发出者和突触终末器官。因此，不同类型的纤维可以对过渡频率内的频率不同地响应。举例来说，一种频率可以导致一些纤维的激活或神经刺激，并导致其它纤维的耗尽阻滞。刺激可以通过纤维的直径或起源或电极的位置而受限于特定纤维。例如，可能发现耗尽阻滞刺激的频率在传入和传出神经纤维之间进行区分，或在发出不同类型的神经递质的不同纤维之间进行区分。能够提供耗尽阻滞和激活/刺激的这种频率可以在过渡区域中发现，但也可以在频带之一中发现，如在耗尽阻滞频带内。
各种实施方案可使用突触接头处的耗尽阻滞以提供选择性的纤维通信。对于仅仅某些神经纤维，可将耗尽阻滞脉冲的振幅控制为仅高于刺激阈值。因此，尽管所有的纤维可用引起动作电位传播的另一刺激信号刺激，一些纤维的突触前末梢迅速地耗尽它们跨突触接头通信的能力，因为刺激的频率引起耗尽阻滞。在这些频率(例如约100Hz至约1000Hz)下的刺激对于神经肌肉接头似乎太快以至于不能补充Ach或以其他方式补充其与肌肉细胞通信的能力。可使用各种刺激波形，包括非正弦或正弦波形。非正弦波形可包括直线脉冲、可包括双相矩形脉冲的电荷平衡的波形、用于单向应用的准梯形和脉冲三角形。
用于神经肌肉接头的耗尽阻滞导致高的激发速率(rate of firing)，其是神经肌肉接头的最大强直激发速率的约三到五倍。即，刺激信号的频率超出生理系统触发肌肉收缩的能力之外。所观察到的阻滞归因于接头的耗尽而不是肌肉的疲劳。因此，施加到神经肌肉接头的耗尽阻滞的好处是耗尽阻滞不会导致肌肉疲劳或强直收缩。神经肌肉耗尽阻滞通过停止刺激是快速可逆的。作为神经刺激治疗的一部分的引发神经交通(例如，激活(多个)神经纤维)和所期望的生理响应的神经刺激可以被简称为神经刺激或低频率刺激(例如，约20Hz)；而相比之下耗尽频率可以被称为高频率(例如约200Hz)。“高振幅，低频率”(HALF)刺激信号可以超过刺激阈值并且因此可以用于招募(recruit)小的和大的纤维。这样，HALF信号可以用于通过捕获所有必需的A感觉和B传出纤维来获得期望的刺激效果。“小振幅，高频率”(SAHF)刺激信号可以设定为这样的振幅，其只超过较小的刺激阈值，因此只招募一些具有较低的刺激阈值的纤维(例如，更大的纤维或更靠近(多个)刺激电极的纤维)，同时留下具有更高的刺激阈值的其它纤维(例如，更小的纤维或更远离(多个)刺激电极的纤维)仍然可被HALF刺激激发。耗尽阻滞刺激取消在具有相同或较低振幅的较低频率(例如20Hz)下诱发的所有信号的有效性。SAHF可以用于实现大纤维而不是较小的纤维的神经递质耗尽阻滞，所述大纤维是具有相对低的刺激阈值的纤维，所述较小的纤维是具有相对高的刺激阈值的纤维。在一些实施方案中，可以使用与低频刺激相同或近似相同的高振幅递送较高频率耗尽阻滞刺激，以减少或调节所施加的使用低频刺激的治疗的效果。
在一些实施方案中，可以使用与低频刺激相同或近似相同的高振幅递送高频率耗尽刺激，以减少或调节所施加的使用低频刺激的治疗的效果。图6A-6B通过示例而非限制的方式示出可用于以相同的振幅递送低频治疗性神经刺激和更高频率的耗尽阻滞刺激的某些波形。图6A示出了振幅调制的信号，其中高频载波信号在有效用于提供耗尽阻滞的频率(例如，大约200Hz)下，和低频率调制信号在有效用于为神经刺激治疗引发神经交通的频率(例如，大约20Hz)下。图6B示出一串脉冲，其中脉冲频率(例如，大约200Hz)有效地提供耗尽阻滞以及脉冲串频率有效地用于提供神经刺激以引发用于治疗的神经响应(例如，大约20Hz)。
电流振幅和脉冲宽度控制轴突是否去极化，且刺激的频率控制神经递质是否在神经末梢耗尽。可以控制电流振幅和脉冲宽度以仅选择较大的纤维用于神经肌肉接头阻滞。例如，可以控制电流振幅和脉冲宽度以耗尽来自A纤维而不是较小的纤维的神经递质，或者可以用更高的振幅和/或更宽的脉冲宽度控制以耗尽A和B纤维两者。通过示例而非限制的方式，对于目的纤维的完全神经递质阻滞可以通过获取招募曲线(recruitment curve)确保。招募曲线可以识别神经靶标的激活阈值和饱和阈值。招募曲线可能示出随电流振幅增加活动增加，然后可能示出其中随电流振幅增加所述活动不显著增加的平台。激活阈值反映的是随电流振幅增加神经活动开始增加，以及饱和阈值反映的是响应于电流振幅进一步增加神经活动不显著增加。因为可以以比激活阈值高的裕度(margin)设定耗尽阻滞刺激的电流振幅，可以基于激活阈值确定所述耗尽阻滞刺激的电流振幅。饱和阈值表示其中所有或几乎所有的神经纤维传播动作电位的阈值。耗尽阻滞刺激的电流振幅可以基于预期阻滞的纤维的饱和阈值确定。举例来说，耗尽刺激信号的振幅可以设定为接近预期阻滞的纤维的饱和阈值，或者可以设定为高于纤维的饱和阈值的裕度，或者也可以设定为低于饱和阈值的裕度以提供部分阻滞。
由于可能存在由电极距离神经纤维的间距造成的(多种)患者变化，可以执行一种程序以确定每个个体患者的选择性纤维刺激治疗概况(profile)。由于不同的神经靶标中的神经纤维神经支配不同的身体部分，具体程序将取决于被刺激的特定神经靶标。例如，如果靶向颈迷走神经，则可通过观察喉部振动以及血压和心率波动来确定患者的选择性纤维刺激治疗概况。因此，用于提供耗尽阻滞的各种实施方案可以首先找到神经靶标的激活阈值和饱和阈值。可将电流振幅选择为高于神经靶标的饱和阈值，并且对于给定的应用可以将该频率选择为足够高(例如200Hz)以快速耗尽突触前末梢跨突触间隙通信的能力，从而为该应用提供有效的耗尽阻滞。
一些实施方案可斜升刺激。斜升刺激可以提供分级的阻滞，其可以使刺激更加可容忍。例如，在神经肌肉接头耗尽阻滞中，斜升刺激可以通过创建初始的分级阻滞期降低在刺激开始时的一个初始的肌肉活动的力。一些实施方案可在阻滞期间改变刺激信号的频率。因此，较高的频率刺激可以用于快速获得阻滞，然后较低的频率刺激可用于保持先前获得的阻滞。例如，初始频率(例如260Hz)可以用于快速实现耗尽阻滞，接着是第二频率(例如130Hz)以维持耗尽阻滞。刺激的频率与多久完全或90％耗尽阻滞相关。例如，小于约100Hz的频率提供强直收缩。在约100至约150Hz范围内的频率在大约10秒到4秒内提供90％耗尽阻滞，以及在约200至1000Hz范围内的频率在小于一秒(例如ms数量级)内提供90％耗尽阻滞。大于1000Hz的频率开始进入神经传导阻滞。
图7通过示例而非限制的方式示出用于递送耗尽阻滞刺激的系统的一个实施方案。图示的系统包括可操作地连接到耗尽阻滞控制器722的耗尽阻滞神经刺激器721。耗尽阻滞神经刺激器可被配置成使用可操作地定位在神经靶标附近的(多个)电极递送电流到神经靶标。如通过刺激引线上的电极大体上示出的，电极可以以单极刺激排列进行配置，或者可以以双极刺激排列进行配置。耗尽阻滞神经刺激器721被配置成递送具有在100Hz和1kHz之间的频率的刺激。如上所述，这个频率范围耗尽突触前末梢跨突触间隙与突触后膜通信的能力。耗尽阻滞控制器722可以被配置为控制来自耗尽阻滞神经刺激器的耗尽刺激的定时。例如，耗尽阻滞控制器可以被配置成控制耗尽阻滞的开始，或控制耗尽阻滞的结束，或同时控制耗尽阻滞的开始和终止。控制器可以接收输入，例如患者启动的输入和/或临床医生启动的输入，耗尽阻滞的定时可以基于该输入。在该系统包括被配置为递送耗尽阻滞的可植入设备的情况下，所述患者启动的输入可以是被配置成与可植入医疗设备进行通信的磁体或其他通信设备。从而，患者可以响应于所感知的指示耗尽阻滞的生理状况启动耗尽阻滞。通过示例而非限制的方式，患者可以启动阻滞以治疗偏头痛或其它疼痛。在另一实例中，临床医生可以触发阻滞以执行外科手术。一些实施例可自动地从系统接收输入，诸如可识别患者的状况或对患者递送的治疗的状况的传感器输入或中断。例如，该系统可以接收来自另一设备的信号。一个这样的例子是除颤器，其可发送信号以触发耗尽阻滞用于控制准备除颤电击时的不适。所示的控制器还可以控制耗尽阻滞信号的振幅和/或耗尽阻滞信号的脉冲宽度，以使耗尽阻滞信号捕获目标神经内的期望的神经纤维。
图8通过示例而非限制的方式示出用于递送耗尽阻滞刺激和递送治疗的系统的一个实施方案。这种治疗的实例可以包括各种神经刺激治疗或心肌治疗。示出的系统820具有与图7中的系统720的相似性，并且除了耗尽阻滞神经刺激器820和耗尽阻滞控制器821之外还包括可操作地连接到被配置为控制治疗的递送的治疗控制器的治疗刺激器。治疗控制器824和耗尽阻滞控制器822可以通信以提供例如定时信号或其它有用的信息，以协调治疗和耗尽阻滞。可以使用一组电极递送治疗刺激且可使用另一组电极递送耗尽阻滞刺激，使得用于治疗的神经靶标不同于用于耗尽阻滞的神经靶标。治疗刺激和耗尽阻滞刺激可以共享至少一个电极。治疗刺激和耗尽阻滞刺激可以共享所有的电极，使得用于治疗的神经靶标是用于耗尽阻滞的神经靶标。
图9通过示例而非限制的方式示出用于递送耗尽阻滞刺激连同千赫兹高频AC神经阻滞的一个实施方案。示出的系统920具有与图8中的系统820的相似性，其包括耗尽阻滞神经刺激器921和耗尽阻滞控制器922。在图9中示出的实施方案中，治疗刺激器包括被配置成提供神经阻滞以阻滞动作电位在神经中传播的KHFAC刺激器，并且治疗控制器包括被配置成控制KHFAC刺激器的KHFAC控制器。治疗控制器924和耗尽阻滞控制器922可以通信以提供例如定时信号或其它有用的信息，以协调治疗和耗尽阻滞。这样的定时信号可以用于递送耗尽阻滞以减轻KHFAC刺激开始时不愉快的感觉。耗尽阻滞信号也具有起始响应(onsetresponse)，但耗尽阻滞信号的起始响应短并且比KHFAC阻滞的起始响应危害性小，并且可以例如使用诸如斜升振幅的技术减轻耗尽阻滞起始响应。
图10通过示例而非限制的方式示出用于递送突触前末梢耗尽阻滞的过程的一个实施方案。在1025启动耗尽阻滞刺激。患者可以启动耗尽阻滞刺激。临床医生可以启动耗尽阻滞刺激。耗尽阻滞刺激可以响应于检测到的事件或传感器输入，或响应于来自另一个系统的通信信号，或响应于编程的治疗计划来自动启动。一旦启动，所述刺激可以继续直到刺激周期完成。一些实施方案可以允许患者或临床医生在完成周期之前重载刺激，或者允许系统在完成周期之前重载刺激。如果刺激期在1026完成，则所述过程返回到1025，以等待下一个命令以启动刺激。如果刺激在01126未完成，则过程前进到1027以继续刺激。如果刺激在1028未完成，则所述过程返回到1027。
图11通过示例而非限制的方式示出用于滴定突触前末梢耗尽阻滞的过程的一个实施方案。耗尽阻滞刺激在1129处递送。如果刺激如在1130所示的对于患者是可耐受的，则该过程返回到1129，以继续递送耗尽阻滞刺激。如果刺激在1130处是不可耐受的，则该过程前进到1131以暂时停止耗尽阻滞刺激以及前进到1132以滴定治疗从而使治疗更耐受。在1133，确定刺激是否是可耐受的。如果不可耐受，则过程返回到1132以进一步滴定刺激。如果刺激是可耐受的，则该过程可以启用或重新启用1134处的刺激特征以允许耗尽阻滞刺激在1129处递送。滴定方案可使用刺激的强度以增加或减少由刺激捕获的轴突的数量。在一些实施方案中，滴定方案提供休息或“无效(wash-out)”期以允许在调整刺激的强度之前恢复神经递质。
图12通过示例而非限制的方式示出用于验证突触前末梢耗尽阻滞的过程的一个实施方案。一些系统实施方案可被设计成具有可用于通过禁用刺激一段时间以确认捕获的系统验证功能。刺激的禁用可以是临床医生启动的，或者可以是患者启动的，或者可以是自动且带有患者禁用功能的，或者可以是临床医生启动、患者启动、自动且带有患者禁用功能中的两种或两种以上的组合。一些实施方案可在一段时间到期之后自动重新启用，以确保最佳的治疗递送模式。在1235，递送耗尽阻滞刺激。在1236，如果不是系统检查以验证治疗递送的时间，则所述过程返回到1235以继续递送治疗。在1236，如果是系统检查的时间，则过程前进到1237，以暂时停止刺激1237从而允许在1238处执行系统检查。患者可以能够感测到耗尽阻滞的有益效果已停止或降低，这证实刺激正在提供有效的耗尽阻滞。传感器可以用于监测突触后活动(例如，当对颈部迷走神经施加神经刺激治疗和施加耗尽阻滞从而提供支配喉部肌肉的神经纤维的突触前末梢的耗尽阻滞时的喉部振动)，以及感测递送耗尽阻滞时的时间和不递送耗尽阻滞时的时间之间的突触后活动的变化。一旦系统检查在1239完成，该过程可返回到在1235处递送耗尽阻滞刺激。
耗尽阻滞可以单独使用，或与另一阻滞技术或另一刺激治疗结合使用。一种应用程序，通过示例而非限制的方式，可应用耗尽阻滞以提供患者中的疼痛缓解。例如，可以对适当的神经实施耗尽阻滞，以减少或避免下背痛、幻肢痛或头痛。相比于千赫兹高频AC(KHFAC)阻滞，耗尽阻滞更节约能源。取决于耗尽阻滞刺激和KHFAC阻滞的具体参数，耗尽阻滞刺激可以更有效约100倍。用于控制疼痛的一些实施方案可以与所施加的可能引起疼痛的治疗一起提供。通过示例而非限制的方式，一些实施方案提供具有心律转变器/除颤器的耗尽阻滞功能。该系统可以是单个设备或多个设备。该系统被配置成在通过心律转变器/除颤器为对心脏施加治疗电击作准备时或对心脏施加治疗电击期间提供耗尽阻滞，从而消除或减少了与休克相关的疼痛。一些实施方案可以被配置成治疗偏头痛或其它疼痛。
在一个实例中，耗尽阻滞可以与高频率神经阻滞一起实施，以避免与高频神经阻滞相关联的疼痛。KHFAC可以阻滞外周神经中的神经传导。然而，KHFAC在首先启动时在神经中产生强烈的激发爆发，这可能导致不舒服的感觉。这种起始响应可以持续毫秒至超过30秒。耗尽阻滞可以与KHFAC阻滞的递送一起递送或者在递送KHFAC阻滞之前递送，以产生完全的神经阻滞，而不具有由KHFAC的起始响应引起的痛苦副作用或不具有由DC阻滞引起的安全问题。在一些实施方案中，相同的一对电极可以用于递送耗尽阻滞和KHFAC阻滞。在一些实施方案中，神经递质耗尽阻滞可以使用双极电极递送并且KHFAC神经阻滞是单极回罐(can)。耗尽阻滞电极可以围绕KHFAC神经阻滞单极电极。
图13通过示例而非限制的方式示出用高频AC神经阻滞递送突触前末梢耗尽阻滞的过程的一个实施方案。在1340，所述过程等待启动信号。响应于启动信号，所述过程前进以在1341递送耗尽阻滞刺激。耗尽阻滞刺激持续进行，直到实现耗尽阻滞。当耗尽阻滞在1342实现，所述过程进行到1343以递送KHFAC神经阻滞刺激以阻滞神经中的动作电位。耗尽阻滞可阻滞与KHFAC的开始相关的不适。在递送KHFAC并阻滞动作电位后，可以停止耗尽阻滞。继续在1344递送KHFAC，直到KHFAC过程在1343处完成。
图14通过示例而非限制的方式示出在用高频AC神经阻滞准备时斜升突触前末梢耗尽阻滞的过程的一个实施方案。图14中示出的过程与图13中示出的过程相似，除了斜升耗尽阻滞的刺激的振幅以避免耗尽阻滞的耐受性。在1445，所述过程等待启动信号。响应于启动信号，所述过程在1446通过斜升耗尽阻滞信号的振幅启动耗尽阻滞，然后前进以在1447递送耗尽阻滞刺激。耗尽阻滞刺激持续进行，直到实现耗尽阻滞。当耗尽阻滞在1448实现，所述过程进行到1449以递送KHFAC神经阻滞刺激以阻滞神经中的动作电位。耗尽阻滞可阻滞与KHFAC的开始相关的不适。在递送KHFAC并阻滞动作电位后，可以停止耗尽阻滞。继续在1449递送KHFAC，直到KHFAC过程在1450处完成。
在一个实例中，可以在各种应用中使用耗尽阻滞以提供部分耗尽阻滞，其也可以被称为分级耗尽阻滞。可以将电流的振幅减低到饱和阈值之下，使得只捕获目标区域中的一些神经纤维，这决定了在应用耗尽阻滞频率时被耗尽跨突触间隙通信的能力的突触前末梢的百分比。分级耗尽阻滞可以用于减少或消除系统内部神经活动如痉挛。临床上，将痉挛定义为对伸展的速度依赖性抵抗，其中缺乏抑制导致肌肉的过度收缩。例如，中风后患者可能发展胳膊或腿痉挛。部分耗尽阻滞可以允许患者获得对他们的手臂或腿的一些控制。分级阻滞可以允许“自然”反射或肌肉活动仍然进行，同时阻滞过度活动，或来自另一个源的不需要的刺激。分级阻滞也可以用于减少或去除所引起的神经活动，其可能是其它刺激的副作用(例如，心肌、肌肉或其他神经刺激)。因此，分级耗尽阻滞提供了足以避免副作用的可逆的按需的阻滞。
在一个实例中，可以实施耗尽阻滞以减轻痉挛性外周神经疼痛。这些事件每天可发生几次持续很多分钟的时间段。神经递质阻滞可以由患者启动，或者可以使用传感器自动启动。各种实施方案可实施用于定向传播神经纤维刺激的技术从而使得在一个方向上阻滞(阻滞引起痉挛的超兴奋性输入)。可在其他方向上刺激神经以提供肌肉控制。
图15通过示例而非限制的方式示出用于递送突触前末梢耗尽阻滞，然后降低阻滞以减少受阻滞的轴突的数量，从而实现更自然的神经响应的过程的一个实施方案。在1515，所述过程等待启动信号。在接收到启动信号时，过程在1552递送耗尽阻滞刺激直到在1553实现耗尽阻滞。在实现耗尽之后，可以在1554减小耗尽阻滞信号的振幅或频率，其可能是期望的以促进更自然的响应。该过程可以在降低的耗尽阻滞刺激下继续直到该过程在1555处终止。
图16通过示例而非限制的方式示出用于斜升突触前末梢耗尽阻滞，然后降低阻滞以减少受阻滞的轴突的数量，从而实现更自然的神经响应的过程的一个实施方案。图16所示的过程类似于图15中示出的过程，除了该过程进一步斜升耗尽阻滞刺激的振幅而可以有益于改进对耗尽阻滞的耐受性之外。在1656，所述过程等待启动信号。在接收到启动信号时，所述过程通过斜升耗尽阻滞信号的振幅启动耗尽阻滞,然后在1658递送耗尽阻滞刺激直到在1659实现耗尽阻滞。在实现耗尽之后，可以在1660减小耗尽阻滞信号的振幅或频率，其可能是期望的以促进更自然的响应。该过程可以在降低的耗尽阻滞刺激下继续直到该过程在1661处终止。
在一个实例中，在医疗程序如外科手术或消融程序中可以实施神经递质阻滞以减少疼痛或施加麻醉。举例来说,用于高血压治疗的肾神经消融目前涉及使用全身麻醉。然而，可以相信，在启动阻滞刺激的约0.1秒内抓住神经递质通信的如本文所述的神经递质阻滞可以有效地减轻疼痛，从而在肾神经消融程序中消除对全身麻醉的需求。神经递质阻滞可用于停止神经纤维上的与肌肉的通信以及来自感觉器官(例如疼痛)的与脊髓和脑的通信。
用耗尽神经阻滞替换全身麻醉可允许非常迅速地进行消融程序。消融程序可以包括：在肾动脉中插入和定位消融导管并充气气囊；通过阻抗测量联系验证，启动近端神经阻滞；消融；和抽取导管。在一些实施方案中，该系统可以使用在消融之前和之后的近端电极刺激的比较对医生提供成功的反馈。在消融之前和之后的近端刺激可以用于验证足够的神经已被消融。整个过程可以在大约20分钟内完成。大部分的时间用于在程序开始时插入导管(例如约15分钟)，并在程序结束时抽取导管(例如约5分钟)。近端神经阻滞只对程序增加一秒钟左右的很短的时间。此外，神经递质阻滞在消融之后的大约1秒时迅速逆转。
某些待消融的生理区域能够迅速展现出可观察到的对治疗的响应。消融之前可施加耗尽阻滞以测试目标区域，以确定对目标区域的消融治疗是否会成功。从而，消融之前可以验证消融位置。这种消融前测试可能增加成功消融的机会。此外，可以在消融之后但在导管抽取之前使用该系统，以确定是否消融了足够的神经组织。除了肾脏去神经支配，消融程序的其他例子包括颈动脉体去神经支配和房颤消融。
图17大体上示出肾脏和肾神经的生理学。血液通过肾动脉1763从主动脉1762流到肾脏1764。肾神经下降并分支成神经纤维1765的复杂模式，其沿肾动脉走向肾脏。肾神经去神经支配已被建议作为一种治疗高血压的方法。可以通过消融一些这些神经来降低患者的全身血压。肾神经消融可能涉及插入导管通过主动脉进入肾动脉，并递送射频能量以消融一些神经组织。耗尽阻滞电极可以结合在消融导管中以递送耗尽阻滞刺激到神经靶标。耗尽阻滞电极可以定位在消融导管上以靶向所期望的神经从而在手术期间阻滞疼痛。图18通过示例而非限制的方式示出具有近端耗尽阻滞电极1867的消融导管1866，如可用于提供耗尽阻滞以减轻与消融程序相关的疼痛。耗尽阻滞电极可以定位在待实施消融的靶标附近的消融导管上，用于提供快速的耗尽阻滞以确认用于消融的目标。例如，通过在肾脏附近刺激和监测生物电势如心率、血压等剧烈变化，可以弄清楚电极是否在所期望的位置。然后可以在近端阻滞且在远端刺激以观察剧烈变化是否持续，然后可以在近端阻滞和加热或以其他方式在远端破坏神经组织。
通过神经组织以复杂的方式支配的其他解剖区域包括心外膜神经节丛(epicardial ganglionated plexi)(GP)。GP是在心脏的心外膜表面的心脏脂肪垫和Marshall韧带中存在的有组织的神经，其位于左心耳和左肺静脉之间并被认为是AF的来源。GP是包括具有互连的神经元和轴突的多个神经节的心外膜神经网络的一部分，其包括传入感觉纤维和交感神经和副交感神经传出神经。
例如，GP的消融是用于AF的治疗的潜在目标。然而，心内膜RF GP消融导致伤害干扰心房肌，所以应避免不必要地消融无辜组织。用于房颤的GP消融的讨论可以在YongZhang,Mei Gao,Jiangrong Wang and Yinglong Hou(2012).Ganglionated PlexiAblation for Atrial Fibrillation,Atrial Fibrillation-Basic Research andClinical Applications,Prof.Jong-Il Choi(Ed.),ISBN:978-953-307-399-6,InTech,源自:http://www.intechopen.com/books/atrial-fibrillation-basic-research- andclinical-applications/ganglionated-plexi-ablation-for-atrial-fibrillation中找到，其通过引用以其整体并入本文。该参考文献指出，GP包括在右上PV(RSPV)-心房接头处的前右GP(ARGP)，在下腔静脉和双侧心房的接头处的下右GP(IRGP)；在左上PV(LIPV)-心房接头和左肺动脉附近的上左GP(SLGP)，以及在左下PV(LSPV)-心房接头处的下左GP(ILGP)。
一些实施方案可用于耗尽到腿动脉和静脉肌肉的神经，如可以使用导管方法来进行。这可以用于通过放松腿部肌肉和提供血压的迅速降低来治疗高血压。不是阻滞，一些实施方案可以刺激这些肌肉以治疗低血压或从腿“泵”血。这可以提供更多的心脏预载并充当类似心脏辅助设备。刺激和阻滞的组合可以用于更好地往上泵血或更多地放松动脉/静脉周围/附近的肌肉，从而获得更好的流动性。
一些电极可以具有相对光滑的表面。一些电极可具有穿透一些距离进入血管壁用于更好地接近神经和/或更好地“固定”在血管中的突起。一些电极可以具有可改进固定的非穿透性的表面结构。突起可以是“尖峰”或“隆起”。突起可以被配置成提供更明确的表面连接，并且可以提供更多的神经选择性。例如，尖峰刺穿进入血管壁，并使得电极尖端更靠近神经靶标。因此，该突起可以使电极更接近神经并且通过穿过血管壁的部分或全部来提高电极的锚固。在设备展开后，这些突起(例如尖峰)可以占据表面。该可展开的设备可以类似于支架。突起可以是在环上，并且在植入程序过程中通过可充气的设备(例如气囊)向外推出与血管壁接合。
上面的详细描述旨在是说明性的，而不是限制性的。因此，应该参照所附的权利要求，以及这些权利要求赋权的等价物的全部范围来确定本公开的范围。

Claims (20)

1.一种系统，其包括：
耗尽阻滞神经刺激器，所述耗尽阻滞神经刺激器被配置为递送耗尽阻滞刺激到神经，所述耗尽阻滞刺激包括在约100Hz至约1000Hz之间的范围内的脉冲频率处的一连串脉冲；和
耗尽阻滞控制器，所述耗尽阻滞控制器被配置为与耗尽阻滞神经刺激器进行通信和控制耗尽阻滞刺激，所述耗尽阻滞控制器被配置为接收开始耗尽阻滞信号并通过启动对神经递送耗尽阻滞刺激来响应于所接收到的开始耗尽阻滞信号，而且所述耗尽阻滞控制器被配置成接收停止耗尽阻滞信号并通过终止对神经递送耗尽阻滞刺激来响应于所接收到的停止耗尽阻滞信号。
2.权利要求1的系统，其还包括：
治疗电刺激器，所述治疗电刺激器被配置成对患者产生和施加电信号；和
治疗控制器，所述治疗控制器被配置成与治疗电刺激器通信并控制电刺激，所述治疗控制器被配置成发送开始耗尽阻滞信号和停止耗尽阻滞信号，并且进一步配置成控制治疗电刺激器以在发送开始耗尽阻滞信号和停止耗尽阻滞信号之间的时间段期间产生和施加电信号。
3.权利要求2的系统，其中，所述治疗刺激器包括被配置成在消融程序期间使用电信号消融组织的消融系统，并且所述耗尽阻滞神经刺激器被配置成在消融程序期间减少疼痛。
4.权利要求2的系统，其中，所述治疗刺激器包括被配置成对神经递送KHFAC神经阻滞刺激的千赫兹高频交流电(KHFAC)神经阻滞刺激器，所述神经阻滞刺激包括脉冲频率超过1kHz的一系列脉冲以阻滞轴突中的动作电位；并且所述治疗控制器被配置成在KHFAC神经阻滞刺激的开始发送开始和停止耗尽阻滞信号以减轻对KHFAC神经阻滞刺激的起始响应。
5.权利要求1的系统，其中，所述耗尽阻滞刺激器被配置成对选定的神经递送耗尽阻滞刺激以减轻痉挛性外周神经疼痛，所述系统还包括被配置成接收患者启动的信号的患者输入，所述耗尽阻滞控制器被配置成响应于接收患者启动的信号发送开始耗尽阻滞信号。
6.权利要求1的系统，其中，所述耗尽阻滞刺激器被配置成对选定的神经递送耗尽阻滞刺激以减轻痉挛性外周神经疼痛，所述系统还包括被配置成检测痉挛性发作的肌肉痉挛检测器，所述耗尽阻滞控制器被配置成响应于检测痉挛性发作发送开始耗尽阻滞信号。
7.权利要求1的系统，其中，所述耗尽阻滞刺激器被配置成对选定的神经递送耗尽阻滞刺激以减轻痉挛性外周神经疼痛，耗尽阻滞控制器被配置成调节耗尽阻滞刺激器的幅度或脉冲宽度中的至少一种以控制分级耗尽阻滞，从而允许一些神经递质从突触前末梢释放到细胞外空隙中。
8.权利要求1的系统，其中，所述耗尽阻滞控制器被配置成改变耗尽阻滞刺激的脉冲频率，并且还被配置成使用第一脉冲频率启动耗尽阻滞刺激和使用小于第一脉冲频率的第二脉冲频率维持耗尽阻滞刺激。
9.一种方法，其包括：
在轴突的突触前末梢处创建耗尽阻滞，创建耗尽阻滞包括以脉冲频率对轴突递送一系列的电脉冲，所述脉冲频率在约100Hz至约1000Hz的范围内。
10.权利要求9的方法，其中，以脉冲频率对轴突递送一系列的电脉冲包括以第一脉冲频率递送一系列的电脉冲以启动耗尽阻滞，所述方法还包括以第二脉冲频率递送一系列的电脉冲以维持耗尽阻滞，所述第二脉冲频率小于所述第一脉冲频率，并且所述第一脉冲频率和所述第二脉冲频率都在约100Hz至约1000Hz的范围内。
11.权利要求9-10中的任一项的方法，还包括在耗尽阻滞期间递送治疗。
12.权利要求11的方法，其中，所述治疗包括消融程序，并且创建耗尽阻滞包括创建耗尽阻滞以减小消融程序期间的疼痛。
13.权利要求11的方法，其中：
所述治疗包括千赫兹高频交流电(KHFAC)神经阻滞，其中递送KHFAC神经阻滞包括递送大于1kHz的高频刺激；以及
创建耗尽阻滞减轻对KHFAC神经阻滞的起效响应。
14.权利要求9的方法，其中，对轴突递送一系列的电脉冲包括对神经递送一系列的电脉冲以减轻痉挛性外周神经疼痛，所述方法还包括：
接收患者启动的信号，并响应于接收所述患者启动的信号自动启动一系列电脉冲的递送；或者
使用传感器检测肌肉痉挛并响应于检测肌肉痉挛自动启动一系列电脉冲的递送。
15.权利要求9的方法，其中，对轴突递送一系列的电脉冲包括对神经递送一系列的电脉冲以减轻痉挛性外周神经疼痛，所述方法还包括，在已经实现耗尽阻滞之后，减少电脉冲的振幅或脉冲宽度中的至少一种以促进更自然的肌肉响应。
16.权利要求9的方法，其中，在轴突的突触前末梢处创建耗尽阻滞包括在迷走神经轴突的突触前末梢处创建耗尽阻滞。
17.一种方法，其包括：
在轴突的突触前末梢处创建耗尽阻滞，创建耗尽阻滞包括以脉冲频率对轴突递送一系列的电脉冲，所述脉冲频率在100Hz至1000Hz的范围内，其中：
对轴突递送一系列的电脉冲导致动作电位以对应于脉冲频率的频率传播通过轴突，和
动作电位的频率在一系列电脉冲开始的一秒钟内导致耗尽阻滞；以及
除去突触前末梢处的耗尽阻滞，除去耗尽阻滞包括停止一系列的电脉冲被施加到轴突以在停止一系列电脉冲的1秒内除去耗尽阻滞。
18.权利要求17的方法，其中，以脉冲频率对轴突递送一系列的电脉冲包括以第一脉冲频率递送一系列的电脉冲以启动耗尽阻滞，所述方法还包括以第二脉冲频率递送一系列的电脉冲以维持耗尽阻滞，所述第二脉冲频率小于所述第一脉冲频率，并且所述第一脉冲频率和所述第二脉冲频率都在约100Hz至约1000Hz的范围内。
19.权利要求17的方法，其还包括在创建耗尽阻滞之后和除去耗尽阻滞之前的时间段期间递送治疗。
20.权利要求17的方法，其还包括递送高频交流电(KHFAC)神经阻滞，其中创建耗尽阻滞在启动KHFAC神经阻滞之前发生，并且除去耗尽阻滞在KHFAC神经阻滞结束之前发生。
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