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CN106496191B - 一种s-泮托拉唑钠的制备方法 - Google Patents

一种s-泮托拉唑钠的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种S‑泮托拉唑钠的制备方法。该方法将式Ⅶ化合物进行氧化、取代反应后，加入大豆多肽水解酶进行水解拆分，水解产物再经加氢氧化钠成盐、萃取分离后得到(‑)S‑对映体；再经碱性水解、调酸析晶、成盐后得到泮托拉唑钠。该方法中采用大豆多肽水解酶作为手性拆分试剂，工艺简单，反应条件温和，环境友好，所得S‑泮托拉唑钠的纯度及手性纯度均可达99.9％以上，适宜于工业化生产。

Description

一种S-泮托拉唑钠的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种S-泮托拉唑钠的制备方法。
背景技术
S-泮托拉唑钠(Lenvpantoprazole Sodium)，化学名为：S-(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠盐，分子式：C16H14F2N3NaO4S.H2O，分子量：423.38，结构式为：
泮托拉唑钠由德国Byk Gulden公司研制，于1994年在瑞典上市，是继奥美拉唑钠及兰索拉唑之后的第三代质子泵抑制剂，为国家四类新药，是消化性溃疡病的一线治疗药，至今已有英国、德国、墨西哥等二十个国家获准使用。S-泮托拉唑钠的药理作用机制：S-泮托拉唑钠为胃壁细胞质子泵抑制剂，在中性和弱酸性条件下相对稳定，在强酸条件下迅速活化，其pH依赖的活化特性，使其对H+、K+-ATP酶的作用具有更好的选择性。临床上已经证明：较外消旋体和R-构型的泮托拉唑钠，S-构型泮托拉唑钠的疗效好且毒副作用低。与消旋体相比，其代谢过程具有立体选择性，因而具有更高的生物利用度，更长的半衰期及更好的血浆蛋白结合率，其治疗优势显而易见。
目前已有很多专利报道了S-泮托拉唑钠的纯化方法和应用，具体如下。
中国专利CN02109182公开了使用sharpless试剂进行手性氧化制备多种手性泮托拉唑盐的制备方法，其实施例13中公开了使用sharpless试剂制备泮托拉唑的方法，是将5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑溶于氯仿中，加入水、(-)-酒石酸二乙酯和异丙醇钛(IV)，回流60分钟，室温下加入三乙胺、过氧化枯烯，搅拌5小时，减压浓缩回收氯仿，向剩余物中加入乙腈，冷却，抽滤，干燥得S-(-)-泮托拉唑。该方法没有关于产物光学纯度的描述，也没有关于钠盐的制法的记载。
中国专利CN201110340811也公开了使用sharpless试剂进行手性氧化制备S-泮托拉唑钠的制备方法，与CN02109182的不同在于，反应结束后，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，将洗涤后的白色粉末固体溶解在氢氧化钠溶液中，加炭脱色。滤液用冰乙酸调解pH至9.0-10.0，加入丙酮，继续调节pH为7.5左右，于50℃下搅拌析晶1小时，得到S-泮托拉唑。该专利还包括重结晶步骤和成钠盐步骤。
上述两个专利中公开的制备方法均为手性氧化法，目前现有技术中，手性氧化法成为近些年来主要研究方向，但是所使用的手性试剂的制备工艺复杂、价格高昂，制备中使用多种有机溶剂，回收利用难度较大，不利于环保。而且氧化后的产物对映体选择性一般只有92-99％ee，依旧含有部分R异构体，很难满足制药工业单手性纯度大于99％的要求，往往还需要进行进一步的拆分纯化后才能药用。
中国专利CN200810110447.9中介绍了采用C1-C6的卤代烷烃或醇类做为拆分溶剂，手性拆分试剂的方法对消旋体泮托拉唑进行拆分，成盐，得到S-泮托拉唑钠。该方法拆分过程中分离操作相对繁琐，原料利用率低下。
中国专利CN200810150111.5中提到采用光学纯的联二萘酚作为手性包结主体的包结拆分法来制备光学纯的S-泮托拉唑钠。其中在对联二萘酚和S-泮托拉唑钠的包结产物进行解离时用层析方法进行分离，使用大量溶剂，不利于环保，且生产效率十分低下，不利于工业化生产。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种S-泮托拉唑钠的制备方法。该方法中采用大豆多肽水解酶作为手性拆分试剂，工艺简单，反应条件温和，环境友好，所得S-泮托拉唑钠的纯度及手性纯度均可达99.9％以上，适宜于工业化生产。
本发明的方法包括采用大豆多肽水解酶对式V化合物的外消旋体混合物进行拆分，以获得相应的具有式III结构的(-)S对映体。
其中R代表C1-C4烷基或芳基。
申请人发现，大豆多肽水解酶不同于本领域通常所知的酰胺水解酶，其能够选择性地唯一水解式V外消旋体混合物中的(+)R对映异构体成为式IV化合物进而分离除去，由此可以以高水平的产率和旋光纯度收集(-)S-对映体，这是本发明的一个主要创新点。
本发明的技术方案是：一种S-泮托拉唑钠的制备方法，其特征是，
(1)将5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑(式Ⅶ化合物)进行氧化得到泮托拉唑(式Ⅵ化合物)；
(2)泮托拉唑加入酸酐或酰氯进行取代反应，得到式V化合物；
(3)式V化合物加入大豆多肽水解酶进行水解拆分后，水解产物再经加氢氧化钠成盐、萃取分离，得到式III化合物；
(4)式III化合物再经碱性水解、调酸析晶后得到S-泮托拉唑；
(5)S-泮托拉唑加入氢氧化钠成盐得到泮托拉唑钠。
反应方程式如下所示：
具体包括以下步骤：
(1)氧化
将式Ⅶ化合物加入水中，控温-10～10℃(优选-5～5℃)下加入氧化剂进行反应；反应完毕后加调酸剂调pH＝6-9(优选pH＝7.5-8.5)；升温至10～30℃，经有机溶剂萃取后得到消旋泮托拉唑母液。
(2)取代
控温20～40℃下，在步骤(1)所得消旋泮托拉唑母液中加入酸酐或酰氯进行取代反应；反应完毕后减压蒸馏去掉溶剂，所得油状物溶于溶剂甲醇或乙醇中，再加入磷酸二氢钠缓冲溶液(pH＝6.6)，搅拌下加盐酸调节pH6.0-6.5；
所述酸酐为(RCO)2O，酰氯为RCOCl，其中R为C1-C4烷基或芳基。优选为乙酸苷或乙酰氯。
所述磷酸二氢钠缓冲溶液与溶剂甲醇或乙醇的体积比为2-2.4：1。
(3)拆分
然后控温20～30℃下加入大豆多肽水解酶，搅拌反应20-30小时，生成式IV化合物(R-泮托拉唑)和式III化合物；反应完成后，过滤除去酶后，10～15℃下缓慢滴加氢氧化钠溶液，使式IV化合物转化为钠盐而进入水相；然后用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，得到含有式III化合物的有机相备用；
所述大豆多肽水解酶的用量为：每摩尔式Ⅶ化合物加入3-8万U的大豆多肽水解酶，优选5万U。
所述氢氧化钠溶液中氢氧化钠与式IV化合物的摩尔比为1.0～1.05：1。
(4)水解
有机相加入氢氧化钠溶液，加热至40～50℃下进行水解反应；反应完毕加调酸剂调节pH7-10(优选pH8-9)，分液，有机相减压浓缩，降温析晶，过滤，得S-泮托拉唑粗品。
所述氢氧化钠溶液中氢氧化钠与式III化合物的摩尔比为1.6-2.0：1。
(5)成盐
将S-泮托拉唑粗品加入水中，控温10～20℃下，加入氢氧化钠进行成盐反应，澄清后加入活性炭脱色，冻干得S-泮托拉唑钠终产品。
上述步骤(1)氧化剂为次氯酸钠(固体)、次氯酸钾(固体)、8-10％次氯酸钠溶液中的一种或多种，优选8-10％次氯酸钠溶液。氧化剂与式Ⅶ化合物的摩尔比为1.0-2.0：1，优选1.4-1.6：1。
上述步骤(1)所述萃取溶剂为二氯甲烷或者乙酸乙酯。
上述步骤(1)水与式Ⅶ化合物的体积重量比为5-20ml/g，优选8-12ml/g。水优选为纯化水。
上述步骤(2)中酸酐或酰氯与式Ⅶ化合物的摩尔比为1.5-2.0：1。
上述步骤(2)中甲醇或乙醇与式Ⅶ化合物的体积重量比为3-12ml/g，优选5-6ml/g。所述磷酸二氢钠缓冲溶液与式Ⅶ化合物的体积重量比为8-20ml/g，优选10-12ml/g。
上述步骤(2)中萃取用二氯甲烷或乙酸乙酯与式Ⅶ化合物体积重量比为8-20ml/g，优选10-12ml/g。
步骤(1)及后续步骤(4)中调pH调酸所用的调酸剂为硫酸铵、亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、乙酸、酒石酸中的一种或多种，优选硫酸铵或亚硫酸氢钠。
上述步骤(5)中氢氧化钠与S-泮托拉唑摩尔比为1.0-1.05：1。
本发明的有益效果为：
1、本发明采用大豆多肽水解酶进行手性拆分，它能够选择性地唯一水解式V外消旋体混合物中的(+)R对映异构体，水解产物成盐后，后续可以通过极性差异与(-)S-对映体进行萃取分离，提高了(-)S-对映体的产率和旋光纯度；
2、反应过程以水作为反应溶剂，后处理萃取使用单一溶剂，易回收套用，环境友好，安全经济；
3、本发明的制备方法反应条件温和，生产效率高。所得产品有关物质种类少，含量低。所得产品异构体纯度极好(≥99.9％)，收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此。实施例中5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑采用专利US4758579中方法制备，按纯度100％进行步骤(1)的反应。实施例中所用大豆多肽水解酶，采用从浙江绿州生物技术有限公司采购所得。
实施例1泮托拉唑钠的制备
(1)将5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑100.0g(0.27mol)加入1L纯化水中，控温-5-5℃下，加入8％次氯酸钠溶液375ml(1.5倍)保温反应。反应完毕后用硫酸铵水溶液调节体系至pH＝7.5-8.5。升温至10-30℃，加入二氯甲烷1L萃取水相，分液，加入无水硫酸钠20g干燥有机相，过滤得消旋泮托拉唑母液。
(2)控温25-35℃下，于步骤(1)所得消旋泮托拉唑母液中加入乙酰氯32.1g(1.5倍)搅拌反应完毕，减压蒸干，所得油状物溶于500ml甲醇，加入1000ml磷酸二氢钠缓冲溶液(pH＝6.6)，搅拌下用2N盐酸调节溶液至pH＝6.0-6.2。
(3)控温25-30℃下，加入相当于1.25万U酶活力的大豆多肽水解酶(产品酶活10万u/g，0.125g)，搅拌反应25-30小时(HPLC监测拆分反应，允许反应继续直至水解反应完成)，过滤，10℃下缓慢滴加浓度为20％的氢氧化钠溶液28ml，使式IV化合物转化为钠盐而进入水相；
(4)用1000ml二氯甲烷萃取水相，加入2N氢氧化钠溶液122ml，控温40-50℃下搅拌反应完毕，用硫酸铵水溶液调节pH＝8-9，分液，有机相减压蒸馏至约300ml，降温析晶，过滤，得S-泮托拉唑粗品50.1g。
(5)将S-泮托拉唑50.0g加入150ml水中，控温10-20℃下，加入5.3g氢氧化钠，搅拌澄清后加入活性炭脱色1.0g，冻干得S-泮托拉唑钠54.1g。HPLC检测纯度99.96％，HPLC检测手性纯度99.93％。
ESI(+)MS＝383.1，mp＝152.6℃。
实施例2泮托拉唑钠的制备
(1)将5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑100.0g(0.27mol)加入1L纯化水中，控温-5-5℃下，加入8％次氯酸钠溶液350ml(1.4倍)保温反应。反应完毕后用硫酸铵水溶液调节体系至pH＝7.5-8.5。升温至10-30℃，加入二氯甲烷1L萃取水相，分液，加入无水硫酸钠20g干燥有机相，过滤得消旋泮托拉唑母液。
(2)控温20-40℃下，于步骤(1)所得消旋泮托拉唑母液中加入乙酸酐41.3g(1.5倍)搅拌反应完毕，减压蒸干，所得油状物溶于500ml甲醇，加入1000ml磷酸二氢钠缓冲溶液(pH＝6.6)，搅拌下用2N盐酸调节溶液至pH＝6.0-6.2。
(3)控温25-30℃下，加入相当于1.30万U酶活力的大豆多肽水解酶，搅拌反应25-30小时(HPLC监测拆分反应，允许反应继续直至水解反应完成)。过滤，10℃下缓慢滴加浓度为20％的氢氧化钠溶液28ml，使式IV化合物转化为钠盐而进入水相；
(4)用1000ml二氯甲烷萃取水相，加入2N氢氧化钠溶液125ml，控温40-50℃下搅拌反应完毕，用硫酸铵水溶液调节pH＝8-9，分液，有机相减压蒸馏至约300ml，降温析晶，过滤，得S-泮托拉唑粗品49.1g。
(5)将S-泮托拉唑49.0g加入150ml水中，控温10-20℃下，加入5.1g氢氧化钠，搅拌澄清后加入活性炭脱色1.0g，冻干得S-泮托拉唑钠53.1g。HPLC检测纯度99.95％，HPLC检测手性纯度99.93％。
ESI(+)MS＝383.1，mp＝152.3℃。
实施例3泮托拉唑钠的制备
(1)将5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑100.0g(0.27mol)加入1L纯化水中，控温-5-5℃下，加入8％次氯酸钠溶液400ml(1.6倍)保温反应。反应完毕后用硫酸铵水溶液调节体系至pH＝7.5-8.5。升温至10-30℃，加入二氯甲烷1L萃取水相，分液，加入无水硫酸钠20g干燥有机相，过滤得消旋泮托拉唑母液。
(2)控温20-40℃下，于步骤(1)所得消旋泮托拉唑母液中加入乙酰氯33.0g(1.55倍)搅拌反应完毕，减压蒸干，所得油状物溶于500ml甲醇，加入1000ml磷酸二氢钠缓冲溶液(pH＝6.6)，搅拌下用2N盐酸调节溶液至pH＝6.0-6.2。
(3)控温25-30℃下，加入相当于1.50万U酶活力的大豆多肽水解酶，搅拌反应20-25小时(HPLC监测拆分反应，允许反应继续直至水解反应完成)。过滤，10℃下缓慢滴加浓度为20％的氢氧化钠溶液28ml，使式IV化合物转化为钠盐而进入水相；
(4)用1000ml二氯甲烷萃取水相，加入2N氢氧化钠溶液130ml，控温40-50℃下搅拌反应完毕，用硫酸铵水溶液调节pH＝8-9，分液，有机相减压蒸馏至约300ml，降温析晶，过滤，得S-泮托拉唑粗品50.3g。
(5)将S-泮托拉唑50.0g加入150ml水中，控温10-20℃下，加入5.3g氢氧化钠，搅拌澄清后加入活性炭脱色1.0g，冻干得S-泮托拉唑钠53.9g。HPLC检测纯度99.94％，HPLC检测手性纯度99.91％。
ESI(+)MS＝383.1，mp＝152.2℃。

Claims (10)

1.一种S-泮托拉唑钠的制备方法，其特征是，
(1)将式Ⅶ化合物进行氧化得到泮托拉唑；
(2)泮托拉唑加入酸酐或酰氯进行取代反应，得到式V化合物；所述酸酐为(RCO)2O，酰氯为RCOCl；
(3)式V化合物加入大豆多肽水解酶进行水解拆分后，水解产物再经加氢氧化钠成盐、萃取分离，得到式III化合物；
(4)式III化合物再经碱性水解、调酸析晶后得到S-泮托拉唑；
(5)S-泮托拉唑加入氢氧化钠成盐得到S-泮托拉唑钠；
其中，
式Ⅶ化合物为5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑；
式V化合物为：
式III化合物为：
R代表C1-C4的烷基或芳基。
2.如权利要求1所述的一种S-泮托拉唑钠的制备方法，其特征是，
(1)氧化
将式Ⅶ化合物加入水中，控温-10～10℃下加入氧化剂进行反应；反应完毕后加调酸剂调pH＝6-9；升温至10～30℃，经有机溶剂萃取后得到消旋泮托拉唑母液；
(2)取代
控温20～40℃下，在步骤(1)所得消旋泮托拉唑母液中加入酸酐或酰氯进行取代反应；反应完毕后减压蒸馏去掉溶剂，所得油状物溶于溶剂甲醇或乙醇中，再加入pH＝6.6的磷酸二氢钠缓冲溶液，搅拌下加盐酸调节pH6.0-6.5；
所述磷酸二氢钠缓冲溶液与溶剂甲醇或乙醇的体积比为2-2.4：1；
(3)拆分
然后控温20～30℃下加入大豆多肽水解酶，搅拌反应20-30小时，生成R-泮托拉唑和式III化合物；反应完成后，过滤除去酶后，10～15℃下滴加氢氧化钠溶液使R-泮托拉唑成盐；然后用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，得到含有式III化合物的有机相备用；
所述大豆多肽水解酶的用量为：每摩尔式Ⅶ化合物加入3-8万U的大豆多肽水解酶；
(4)水解
有机相加入氢氧化钠溶液，加热至40～50℃下进行水解反应；反应完毕加调酸剂调节pH7-10，分液，有机相减压浓缩，降温析晶，过滤，得S-泮托拉唑粗品；
(5)成盐
将S-泮托拉唑粗品加入水中，控温10～20℃下，加入氢氧化钠进行成盐反应，澄清后加入活性炭脱色，冻干得S-泮托拉唑钠终产品。
3.如权利要求2所述的一种S-泮托拉唑钠的制备方法，其特征是，所述步骤(1)氧化剂为次氯酸钠、次氯酸钾中的一种或两种；氧化剂与式Ⅶ化合物的摩尔比为1.0-2.0：1。
4.如权利要求3所述的一种S-泮托拉唑钠的制备方法，其特征是，所述氧化剂为8-10％次氯酸钠溶液；氧化剂与式Ⅶ化合物的摩尔比为1.4-1.6：1。
5.如权利要求2所述的一种S-泮托拉唑钠的制备方法，其特征是，所述步骤(2)酸酐或酰氯与式Ⅶ化合物的摩尔比为1.5-2.0：1。
6.如权利要求2所述的一种S-泮托拉唑钠的制备方法，其特征是，所述步骤(3)氢氧化钠溶液中氢氧化钠与R-泮托拉唑的摩尔比为1.0～1.05：1。
7.如权利要求2所述的一种S-泮托拉唑钠的制备方法，其特征是，所述步骤(4)氢氧化钠溶液中氢氧化钠与式III化合物的摩尔比为1.6-2.0：1。
8.如权利要求2所述的一种S-泮托拉唑钠的制备方法，其特征是，所述步骤(1)萃取使用的有机溶剂为二氯甲烷或者乙酸乙酯。
9.如权利要求2所述的一种S-泮托拉唑钠的制备方法，其特征是，所述步骤(1)及步骤(4)中的调酸剂为硫酸铵、亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、乙酸、酒石酸中的一种或多种。
10.如权利要求2-9中任意一项所述的一种S-泮托拉唑钠的制备方法，其特征是，所述步骤(5)中氢氧化钠与S-泮托拉唑粗品摩尔比为1.0-1.05：1。
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