CN106474122B - 一种阿莫西林克拉维酸钾的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种药物组合物，药物组合物中两种活性成分阿莫西林和克拉维酸钾的比例为7：1。本发明的药物组合物能显著减轻过敏原诱导的IgE水平的升高，可用于预防或治疗哮喘，特别是对于雾霾等空气污染引起的哮喘，以及哮喘合并细菌感染具有很好的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿莫西林和克拉维酸钾的药物组合物及其应用，属于医药领域。
背景技术
近年来，随着工业化水平的提高，环境恶化和空气污染的问题日益凸显。大量的污染物和颗粒物悬浮空中，导致空气质量和能见度下降，全国多个城市出现雾霾天气，有的还持续一周以上。其中直径小于或等于2.5微米的颗粒物称为PM2.5，其悬浮于大气中，经呼吸进入人体后可直接通过气道进入肺部。PM2.5中含有硫酸盐和硝酸盐等有毒有害物质，另外还可携带病毒和细菌等致病微生物。
空气污染的直接危害表现为引发呼吸系统疾病。作为常见病多发病的哮喘则更为突出。据报道，在雾霾天气，儿童哮喘的发病率上升一倍以上（从3%上升到7%）。如何保护人体呼吸系统免受空气污染带来的影响至关重要。
哮喘是一种炎性过敏性疾病，具体表现为气道高反应性和气道阻塞所引起的喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状。包括PM2.5在内的外界致敏原是哮喘发作的直接诱因。现有研究已经发现，IgE（免疫球蛋白E）介导的过敏反应在哮喘的发病过程中具有十分重要的作用。致敏原进入人体后诱发B细胞分泌IgE。IgE则进一步促进组胺、白三烯、前列腺素等炎性介质的大量释放，引发粘液分泌、气道平滑肌收缩、血管通透性增高等反应。另外，IgE还可促进细胞外基质蛋白增加导致气道重塑，并参与细菌和病毒诱导的哮喘急性发作过程。
目前临床上治疗哮喘的药物主要是皮质激素类药物、支气管扩张药物、白三烯抑制剂等，但存在价格昂贵、副作用大、作用时间短等缺点。因此需要寻找新的抗哮喘药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种预防或治疗哮喘的药物组合物，为该疾病提供新的药物选择。
阿莫西林是一种青霉素类抗菌药，克拉维酸钾是β内酰胺酶抑制剂。两者的复方制剂已用于治疗细菌引起的尿路感染、呼吸系统感染、皮肤感染、耳鼻感染等，具有较好的临床疗效。但是，还没有关于其预防或治疗哮喘的报道。
我们通过研究意外地发现阿莫西林克拉维酸钾的药物组合物能减少过敏原诱发的IgE的释放，可有效预防或治疗哮喘，从而得到了本发明。
首先，
本发明提供了一种活性成分为阿莫西林和克拉维酸钾的药物组合物，其特征是，所述药物组合物用于预防或治疗哮喘，并且活性成分阿莫西林和克拉维酸钾的重量比以阿莫西林无水物和克拉维酸计算为7:1。
作为本发明的优选方式，所述阿莫西林为阿莫西林三水合物。
作为本发明的优选方式，所述药物组合物为口服制剂。具体的形式可以有多种，例如普通片、分散片、咀嚼片、干混悬剂、颗粒、胶囊等。当制剂形式为普通片时，进一步优选每片含有阿莫西林的量，以无水物计算为0.875g。
作为本发明的优选方式，所述药物组合物中还可以含有药学上适用的辅料。
例如片剂中可含有崩解剂、润滑剂、粘合剂、分散剂中的一种或多种。进一步优选地，所述药物组合物中含有微晶纤维素、二氧化硅、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁。药物组合物的制备，可以采用本领域的常规方法。例如制备普通片时，鉴于克拉维酸钾的化学稳定性较差，可采取直接压片法，即将各组分混合后压制成块状，再粉碎成颗粒（即干法制粒）后进行压片。可以选择将全部组分制粒后进行压片；也可以选择将其中一部分组分制粒后与剩余组分混合压片。如将活性成分，与崩解剂、润滑剂、粘合剂、分散剂进行混合，压片。或者，将活性成分与粘合剂和崩解剂混合后干法制粒，再与润滑剂、分散剂进行混合，压片。另外，还可以采用本领域常用的方法对片剂进行包衣。
例如干混悬剂中可含有分散剂、助悬剂、润滑剂、矫味剂、稳定剂中的一种或多种。进一步优选地，所述药物组合物中含有羧甲基纤维素钠、二氧化硅、黄原胶、阿斯巴甜。药物组合物的制备，可以采用本领域的常规方法。例如制备干混悬剂时，将活性成分与辅料混合均匀，即可。
作为本发明的优选方式，所述哮喘是空气污染引起的哮喘。进一步优选的是，所述哮喘是雾霾引起的哮喘。再进一步优选的是，所述哮喘是PM2.5引起的哮喘。
作为本发明的优选方式，所述哮喘是免疫球蛋白E介导的。
作为本发明的优选方式，所述哮喘是合并有细菌感染的哮喘。
其次，
本发明还提供了一种复方组合物，其特征是，所述复方组合物中除含有本发明的上述药物组合物之外，还含有其他的抗哮喘药物。
作为本发明的优选方式，所述其他的抗哮喘药物可以是现有技术中用于已被用于抗哮喘的任何药物。例如，激素类药物、支气管扩张类药物、白三烯抑制剂等。如丙酸氟替卡松、氨茶碱、福莫特罗、孟鲁司特、沙丁胺醇等。
最后，
本发明提供了药物组合物的两种应用方式：
其一：活性成分为阿莫西林和克拉维酸钾的药物组合物用于制备预防或治疗哮喘的药物中的应用，所述药物组合物中活性成分的重量比以阿莫西林无水物和克拉维酸计算为7:1。
鉴于阿莫西林和克拉维酸钾的药物组合物本身可以预防或治疗细菌感染，因此对于哮喘合并细菌感染的情况，也可以进行预防或治疗。
其二：活性成分为阿莫西林和克拉维酸钾的药物组合物用于制备预防或治疗哮喘合并细菌感染的药物中的应用，所述药物组合物中活性成分的重量比以阿莫西林无水物和克拉维酸计算为7:1。
在本发明提到的应用方式中，哮喘、药物组合物等技术特征可以采用上面已经提到的优选方式。
本发明的有益效果是：
通过试验发现，本发明的药物组合物可显著抑制PM2.5诱导的哮喘大鼠血清IgE的升高，另外，当活性成分的比例在7：1时具有最好的抑制效果。
发明人首次发现了阿莫西林克拉维酸钾的复方药物具有抗过敏的作用，为临床上预防或治疗哮喘提供了一种新的药物选择，也扩展了现有药物的应用范围。
具体实施方式：
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例和试验例对本发明作进一步说明。
实施例1：药物组合物（阿莫西林克拉维酸钾片7：1）
处方：阿莫西林三水合物1004.3g，克拉维酸钾149.5g，微晶纤维素149.6g、二氧化硅25.2g、羧甲基淀粉钠30.3g和硬脂酸镁3.5g。
制备方法：取阿莫西林三水合物、克拉维酸钾、二氧化硅和羧甲基淀粉钠，混合均匀后，压制成块状，粉碎成颗粒。将颗粒与微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，压片，制成1000片。
实施例2：药物组合物（阿莫西林克拉维酸钾片2：1）
处方：阿莫西林三水合物459.1g，克拉维酸钾239.3g，微晶纤维素91.4g、二氧化硅14.8g、羧甲基淀粉钠20.3g和硬脂酸镁2.0g。
制备方法：采用与实施例1相同的方法，制成1000片。
实施例3：药物组合物（阿莫西林克拉维酸钾片10：1）
处方：阿莫西林三水合物1147.8g，克拉维酸钾119.6g，微晶纤维素132.7g、二氧化硅20.4g、羧甲基淀粉钠34.5g和硬脂酸镁4.1g。
制备方法：采用与实施例1相同的方法，制成1000片。
实施例4：药物组合物（阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂）
处方和制备方法：以实施例1中的阿莫西林三水合物和克拉维酸钾为活性成分（两种活性成分比例为7：1），辅料选用羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿斯巴甜、二氧化硅。制备方法：采用干混悬剂的常规方法，将活性成分和辅料粉碎，混合均匀，即得。
实施例5：阿莫西林克拉维酸钾的药物组合物对PM2.5诱导的哮喘大鼠血清IgE水平的影响
试验药物：实施例1-3中制备的阿莫西林克拉维酸钾药物组合物。
试验方法：
Wister大鼠，平均体重为190g。随机分为正常组（未吸入PM2.5）、阴性对照组（未使用试验药物）、7：1药物组（使用实施例1中的药物组合物）、2：1药物组（使用实施例2中的药物组合物）、10：1药物组（使用实施例3中的药物组合物），每组10只动物，雌雄各半。
在雾霾天采集人口密集处空气中的PM2.5颗粒，用生理盐水制备成含PM2.5的悬浮液，使大鼠雾化吸入悬浮液染毒，吸入剂量为0.8mg/kg。各组动物在染毒前7天用试验药物进行灌胃，持续至染毒后第3天。每天灌胃一次，剂量按阿莫西林计为5mg/kg，正常组和阴性对照组每天灌胃5mg/kg的生理盐水。
动物染毒后第3天，取动物全血，分离血清，测定血清中总IgE的水平，主要结果见表1所示。
表1 本发明药物组合物对PM2.5诱导的哮喘大鼠血清IgE水平的影响
| 组别 | 动物数量 | IgE（IU/ml） |
| 正常组 | 10 | 7.261±1.324 |
| 阴性对照组 | 10 | 32.153±4.272 |
| 7：1药物组 | 10 | 12.665±2.831 |
| 2：1药物组 | 10 | 23.901±3.742 |
| 10：1药物组 | 10 | 20.862±3.115 |
试验结果显示：PM2.5能诱发大鼠血清IgE水平的明显升高。本发明中的药物组合物可有效抑制IgE水平的升高，另外，当阿莫西林与克拉维酸的比例在7:1时能产生最好的效果。鉴于IgE在哮喘发病中的关键性作用，本发明的组合物可有效预防或治疗哮喘。可以单独使用，也可以与临床上现有的其他抗哮喘药物联合使用或制成复方制剂用于预防或治疗哮喘。
Claims (6)
1.活性成分为阿莫西林和克拉维酸钾的药物组合物用于制备预防或治疗哮喘的药物中的应用，所述哮喘是由免疫球蛋白E介导的哮喘，所述药物组合物为口服制剂，所述药物组合物中活性成分的重量比以阿莫西林无水物和克拉维酸计算为7:1。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述的阿莫西林为阿莫西林三水合物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述药物组合物为普通片剂、分散片、咀嚼片、干混悬剂、颗粒、胶囊。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征是，所述药物组合物为普通片剂，每片含有阿莫西林的量，以无水物计算为0.875g。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述哮喘是空气污染引起的。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述哮喘为合并有细菌感染的哮喘。
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