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CN106432246A - 杂芳化合物及其在药物中的应用 - Google Patents

杂芳化合物及其在药物中的应用 Download PDF

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CN106432246A
CN106432246A CN201610639956.5A CN201610639956A CN106432246A CN 106432246 A CN106432246 A CN 106432246A CN 201610639956 A CN201610639956 A CN 201610639956A CN 106432246 A CN106432246 A CN 106432246A
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Abstract

本发明公开了杂芳化合物及其在药物中的应用，具体地，本发明提供一类杂芳化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，以及包含本发明化合物的药物组合物。本发明还公开了本发明化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗自体免疫疾病或增殖性疾病。

Description

杂芳化合物及其在药物中的应用
发明领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类具有蛋白激酶抑制活性的杂芳化合物，包含本发明化合物的药物组合物。本发明同样是关于本发明的化合物或药学上包含本发明化合物的药物组合物在药物中的应用。
发明背景
蛋白激酶由一系列结构上相关的酶组成，主要负责细胞内信号转导过程的控制。通常，蛋白激酶通过影响从核苷三磷酸向参与信号传导途径的蛋白受体的磷酰基转移，而介导胞内信号。这些磷酸化事件起到调制或调节目标蛋白生物功能的分子开关作用。很多疾病都与通过上述蛋白激酶介导的事件所引发的异常细胞反应有关。这些疾病包括，但不限于，自身免疫病、炎性病、骨病、代谢病、神经和神经变性病、癌症、心血管病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和与激素有关的病。
Janus激酶(JAK)属于酪氨酸激酶家族，由JAK1，JAK2，JAK3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号传导中起着重要的作用。JAK1，JAK2和TYK2可以抑制多种基因表达，然而JAK3仅在粒细胞中发挥作用。细胞因子受体的典型功能是作为异二聚体形式存在，因此通常不是一种JAK激酶与细胞因子受体作用。
每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合(Annu.Rev.Immunol.1998,16,pp.293-322)。JAK在配体结合后被活化，并且通过将细胞因子受体磷酸化而开始信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生用于称作STAT蛋白(信号转导蛋白和转录的活化剂)的其他分子的停靠位，并且磷酸化的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的DNA结合蛋白，并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因子-应答基团的启动子中存在的特异性DNA序列上(J.Allergy Clin.Immunol.,Leonard,et al,2000,105:877-888)。
遗传生物学研究表明，JAK1通过与IFNalpha，IFNgamma，IL-2，IL-6等细胞因子受体作用而发挥作用，JAK1敲除小鼠由于LIF受体信号缺失而死亡。观察JAK1敲除小鼠的特征组织，发现JAK1在IFN，IL-10，IL-2/IL-4和IL-6等细胞通路中起重要作用。
遗传生物学研究表明，JAK2与单链，IL-3和干扰素γ细胞因子受体家族之间存在联系。与此相对应，JAK2敲除小鼠死于贫血。激酶介导的JAK2变异与人体骨髓增生紊乱相关，包括真性红细胞增多，自发性血小板增多，慢性特发性骨髓纤维化，伴有骨髓纤维化的骨髓性组织转化，慢性特骨髓性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病等。
JAK3特异性的作用于γ细胞因子受体链，它在IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15，IL-21等细胞因子受体中存在。JAK3在淋巴细胞生长，增生，变异过程中起到重要作用，发生异常可以导致严重的免疫缺失。现已检验出患XSCID群体的JAK3蛋白水平严重降低或其共有的γ链的基因缺损，显示免疫抑制作用是由于阻断了通过JAK3路径的信号传递。动物研究表明JAK3不仅对B和T淋巴细胞的成熟起着关键作用，而且从构成上讲也需要JAK3以维持T细胞的功能。基于其调节淋巴细胞的作用，JAK3以及JAK3介导的通路用于调节免疫抑制的适应症。JAK3在很多异常免疫应答的介导中有牵连，如变态反应，哮喘，自身免疫疾病如抑制移植排斥，类风湿性关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤。
JAK3抑制剂作为用于以下的免疫抑制剂是有用的治疗剂：器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑癣、I型糖尿病和来自糖尿病的并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩病、早老性痴呆、白血病和免疫抑制适宜的其他症状。
还报道了JAK3的非造血性表达，尽管此功能上的意义还不清楚(J.Immunol.,2002,168:2475-2482)。由于用于SCID的骨髓移植是有疗效的(Blood,2004,103:2009-2018)，似乎不太可能JAK3在其他组织或器官中具有必要的非丰余性功能。因此，与免疫抑制药物的其他靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具有限于免疫系统的表达的分子靶的活性剂可能导致最佳的药效:毒性比。因此，在理论上，靶向JAK3将在需要它的情况下(即对主动参与免疫应答的细胞)提供免疫抑制，而不导致在这些细胞群体之外的任何效果。尽管在多种STAT-/-菌株中已经描述了缺陷性免疫应答(J.Investig.Med.,1996,44:304-311；Curr.Opin.Cell Biol.,1997,9:233-239)，但是STAT的普遍分布和这些分子缺乏可以用小分子抑制剂靶向的酶活性的事实已经促成它们作为用于免疫抑制的关键靶的非选择性。
TYK2作用于Ⅰ型干扰素，IL-6，IL-10，IL-12，IL-23等细胞因子受体复合物。与之相一致的是，衍生于TYK2缺失的人的初级细胞，在Ⅰ型干扰素，IL-6，IL-10，IL-12，IL-23的信号传导中存在障碍。
因此，提供治疗疾病(例如自身免疫性疾病、炎性疾病以及癌症)的抑制蛋白激酶的化合物存在需要。
发明摘要
本发明的杂芳化合物能够有效抑制蛋白激酶的活性，这些蛋白激酶包括，但不限于：Ab1、Akt1、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、B-Raf、Brk、BTK、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、C-Raf-1、Csk、EGFR、EphA1、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt1、Flt3、Flt4、Fms、Frk、Fyn、Gsk3.alpha.、Gsk3.beta、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKK.beta、Irak4、Itk、JAK1、JAK2、JAK3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kdr、Kit、LCK、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnk1、MLK1、p38、PDGFRA、PDGFRB、PDPK1、Pim1、Pim2、Pim3、PKC.alpha、PKC.beta、PKC.theta、Plk1、Pyk2、Ret、ROCK1、ROCK2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Yes和/或Zap70，以及它们的变异体。尤其地，本发明化合物对BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFR T790M具有较强的抑制作用。这类化合物将在治疗自体免疫疾病和/或炎性疾病和/或癌症中发挥潜在的作用。
本发明的化合物对蛋白激酶活性有抑制作用。更让人满意的是，本发明的化合物有多重的抑制功能，可以抑制BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFR T790M。特别地，本发明涉及的化合物及药学上可接受的药物组合物，都可以有效地作为BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFR T790M抑制剂。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
X1为-O-或-NH-；
各Ra和Rb独立地为氢、氘、烷基、氰基取代的烷基、羟基取代的烷基、氨基取代的烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；或Ra、Rb和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；
各Rc和Rd独立地为氢、氘、烷基、烷基-C(＝O)-、氰基取代的烷基-C(＝O)-、羟基取代的烷基-C(＝O)-、氨基取代的烷基-C(＝O)-、卤代烷基-C(＝O)-、环烷基-C(＝O)-、杂环基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-或杂芳基-C(＝O)-；
各Ra、Rb、Rc和Rd独立任选地被一个或多个R1取代；
各R1独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基或卤代C1-3烷氧基。
其中一些实施方案是，各Ra和Rb独立地为氢、氘、C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C2-10杂环基或C2-10杂环基C1-6烷基；或Ra、Rb和与之相连的N原子一起形成由3-8个原子组成的杂环；
各Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、氰基取代的C1-6烷基-C(＝O)-、羟基取代的C1-6烷基-C(＝O)-、氨基取代的C1-6烷基-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-C(＝O)-、C3-8环烷基-C(＝O)-、C2-10杂环基-C(＝O)-、C6-10芳基-C(＝O)-或C1-9杂芳基-C(＝O)-。
其中一些实施方案是，各Ra和Rb独立地为氢、氘、C1-6烷基、氰基取代的C1-3烷基、羟基取代的C1-3烷基、氨基取代的C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基；或Ra、Rb和与之相连的N原子一起形成由3-6个原子组成的杂环；
各Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷基-C(＝O)-、氰基取代的C1-4烷基-C(＝O)-、羟基取代的C1-4烷基-C(＝O)-、氨基取代的C1-4烷基-C(＝O)-、卤代C1-4烷基-C(＝O)-、C3-6环烷基-C(＝O)-、C2-6杂环基-C(＝O)-、C6-10芳基-C(＝O)-或C1-5杂芳基-C(＝O)-。
另一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
环A为环烷基、环烯基、C2-4杂环基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、高哌嗪基、高吗啉基、C6-10杂环基、芳基或杂芳基；
环B为环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；
X2为-O-、-CR5R6-、-C(＝O)-、-(CR5R6)m-CR7＝CR8-(CR5R6)m-、-(CR5R6)m-C≡C-(CR5R6)m-、-N(R4)-、-N(R4)-(CR5R6)n-、-N(R4)-C(＝O)-、-N(R4)-C(＝O)-N(R4)-、-C(＝O)-N(R4)-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CR5R6)n-、-N(R4)-S(＝O)2-或-N(R4)-S(＝O)2-N(R4)-；
各R2独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟基取代的烷基、氨基取代的烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、R9-C(＝O)-N(R4)-、R9-N(R4)-C(＝O)-、R9-S(＝O)2-或R9-S(＝O)2-N(R4)-；
各R3独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、卤素取代的芳基烷基、氰基取代的芳基烷基、杂芳基烷基、R9-C(＝O)-N(R4)-、R9-N(R4)-C(＝O)-、R10R11N-或R10R11N-S(＝O)2-；
各R4独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或烷氨基烷基；
各R5和R6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基或烷氨基；
各R7和R8独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、烷基或卤代烷基；
各R9独立地为氢、氘、烷基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟基取代的烷基、氨基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
各R10和R11独立地为氢、氘、烷基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟基取代的烷基或氨基取代的烷基；
各m独立地为0、1、2或3；
各n独立地为1或2；
各p和q独立地为0、1、2、3、4、5或6；
各R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、环A和环B独立任选地被一个或多个R12取代；
各R12独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基或卤代C1-3烷氧基。
其中一些实施方案是，环A为C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-4杂环基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、高哌嗪基、高吗啉基、C6-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
环B为C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
另外一些实施方案是，环A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、高哌嗪基、高吗啉基、苯基、茚基、2,3-二氢茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
环B为苯基、茚基、2,3-二氢茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIa)所示的化合物或式(IIa)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
各Y和Z独立地为N或CR3；
各X2、A、R2和R3具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIb)所示的化合物或式(IIb)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
各X2、A、R2和R3具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，X2为-O-、-CR5R6-、-C(＝O)-、-(CR5R6)m-CR7＝CR8-(CR5R6)m-、-(CR5R6)m-C≡C-(CR5R6)m-、-N(R4)-、-N(R4)-(CR5R6)n-、-N(R4)-C(＝O)-、-N(R4)-C(＝O)-N(R4)-、-C(＝O)-N(R4)-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CR5R6)n-、-N(R4)-S(＝O)2-或-N(R4)-S(＝O)2-N(R4)-；
各R4独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C1-6烷氨基C1-6烷基；
各R5和R6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基；
各R7和R8独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
另外一些实施方案是，各R4独立地为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基或C1-3烷氨基C1-3烷基；
各R5和R6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-3烷氧基或C1-4烷氨基；
各R7和R8独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、C1-3烷基或卤代C1-3烷基。
另外一些实施方案是，其中各R4独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、1,1,2-三氟丙基、1,1,2-三氟乙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、N-甲氨基甲基、N-甲氨基乙基、N-甲氨基丙基、N-乙氨基甲基、N-乙氨基乙基、N-乙氨基丙基、N-丙氨基甲基、N-丙氨基乙基、N-丙氨基丙基、N,N-二甲氨基甲基、N,N-二甲氨基乙基、N,N-二甲氨基丙基、N,N-二乙氨基甲基、N,N-二乙氨基乙基、N,N-二乙氨基丙基、N,N-二丙氨基甲基、N,N-二丙氨基乙基或N,N-二丙氨基丙基；
各R5和R6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、1,1,2-三氟丙基、1,1,2-三氟乙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟丙基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、N-甲氨基、N-乙氨基、N-丙氨基、N-丁氨基、N,N–二甲氨基、N,N-二乙胺基、N,N-二丙氨基、N,N-二丁氨基；
各R7和R8独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、卤代甲基、卤代乙基或卤代丙基。
其中一些实施方案是，各R2独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、R9-C(＝O)-N(R4)-、R9-N(R4)-C(＝O)-、R9-S(＝O)2-或R9-S(＝O)2-N(R4)-；
各R3独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、氰基取代的C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、R9-C(＝O)-N(R4)-、R9-N(R4)-C(＝O)-、R10R11N-或R10R11N-S(＝O)2-；
各R9独立地为氢、氘、C1-8烷基、卤代C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R10和R11独立地为氢、氘、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基或氨基取代的C1-6烷基。
另外一些实施方案是，各R2独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、羟基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-5杂芳基、R9-C(＝O)-N(R4)-、R9-N(R4)-C(＝O)-、R9-S(＝O)2-或R9-S(＝O)2-N(R4)-；
各R3独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氨基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-5杂芳基、C6-10芳基C1-3烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-3烷基、氰基取代的C6-10芳基C1-3烷基、C1-5杂芳基C1-3烷基、R9-C(＝O)-N(R4)-、R9-N(R4)-C(＝O)-、R10R11N-或R10R11N-S(＝O)2-；
各R9独立地为氢、氘、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、氰基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-3烷基、氨基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基；
各R10和R11独立地为氢、氘、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-3烷基或氨基取代的C1-3烷基。
另外一些实施方案是，甲基氰基、乙基氰基、丙基氰基、丁基氰基、甲基、乙基、丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、甲羟基、乙羟基、丙羟基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氧杂环丁基、吡咯啉基、吡唑基、咪唑啉基、四氢呋喃基、噻吩基、1,3-二氧环戊基、四氢吡喃基、噻喃基、哌啶基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌啶基、吡咯烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、环氧乙烷基苯基、茚基、2,3-二氢茚基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基；
各R10和R11独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、甲基氰基、乙基氰基、丙基氰基、丁基氰基、甲羟基、乙羟基、丙羟基、氨甲基、氨乙基或氨丙基。
本发明一方面涉及药物组合物，包含本发明的化合物，或它们的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它们的前药。
其中一些实施方案是，本发明所述的药物组合物进一步地包含药学上可接受的辅料。
其中一些实施方案是，本发明所述的药物组合物进一步地包含附加治疗剂，其选自化疗剂或抗增殖剂，抗炎药，免疫调节剂或免疫抑制剂，神经营养因子，用于治疗心血管疾病的活性剂，用于治疗糖尿病的活性剂和用于治疗自体免疫疾病的活性剂。
本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物来制备用于预防、处理或治疗患者自体免疫疾病或增殖性疾病，并减轻其严重程度的药品的用途。
其中一些实施方案是，本发明所述的自体免疫疾病是狼疮，多发性硬化，肌肉缩性侧索硬化，类风湿性关节炎，银屑病，I型糖尿病，因器官移植导致的并发症，异物移植，糖尿病，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，阿尔茨海默病，白血病或淋巴瘤。
其中一些实施方案是，本发明所述的增殖性疾病是转移癌，结肠癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，肾癌，肝癌，肺癌，甲状腺癌，头颈癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS(中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维化。
另一方面，本发明涉及本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物来制备用于在生物标本内抑制或调节蛋白激酶活性的药品的用途。
其中一些实施方案是，蛋白激酶为BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFR T790M。
一方面，本发明涉及制备式(I)、式(II)、式(IIa)或式(IIb)所包含的化合物的中间体。
本发明另一方面涉及式(I)、式(II)、式(IIa)或式(IIb)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反异构体)、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱(例如高效液相色谱(HPLC))来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的，(+)或d的表示化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物形式存在，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的HPLC。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates andResolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羟基，硝基，氨基，羧基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氨基，芳氧基，杂芳基氧基，杂环基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基烷氧基，环烷基烷氧基，烷氨基，烷氨基烷基，烷氨基烷氨基，环烷基氨基，环烷基烷氨基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基取代的烷基，羟基取代的烷氨基，氰基取代的烷基，氰基取代的烷氧基，氰基取代的烷氨基，氨基取代的烷基，烷基酰基，杂烷基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基酰基，芳基，芳基烷基，芳氨基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基氨基，酰胺基，磺酰基，氨基磺酰基等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。除非其他方面表明，连接基结构式的书写方式对于连接基的方向没有任何暗示。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
在其中一些实施方案中，烷基是指C1-3烷基，所述烷基由1-3个C原子组成，这样的实施例包含但不限于甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)。
在其中一些实施方案中，烷基是指C1-4烷基，所述烷基由1-4个C原子组成，这样的实施例包含但不限于甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)。
在其中一些实施方案中，烷基是指C1-5烷基，所述烷基由1-5个C原子组成，这样的实施例包含但不限于甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)。
在其中一些实施方案中，烷基是指C1-6烷基，所述烷基由1-6个C原子组成，这样的实施例包含但不限于甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)。
在其中一些实施方案中，烷基是指C1-8烷基，所述烷基由1-8个C原子组成，这样的实施例包含但不限于甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。对于亚烷基而言，连接基结构式的书写方式对于连接基的方向没有任何暗示。例如，亚异丙基同时表示-CH(CH3)CH2-和-CH2CH(CH3)-。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，丙烯基(CH3-CH＝CH-)等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“烷氧基烷基”表示烷基基团被一个或多个烷氧基基团所取代，其中烷基基团和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，丙氧基甲基，丙氧基乙基，丙氧基丙基等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基，三氟甲氧基，-CH2Cl，-CH2CF3，-CH2CH2CF3等。
术语“氰基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个CN所取代，这样的实例包含，但并不限于，-CH2CN，-CH2CH2CN，-CH(CN)CH3，-CH2CH2CH2CN，-CH(CN)CH2CH3，-CH2CH(CN)CH3，-C(CH3)2CN等。
术语“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个OH所取代，这样的实例包含，但并不限于，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH(OH)CH3，-CH2CH2CH2OH，-CH(OH)CH2CH3，-CH2CH(OH)CH3，-CH2C(CH3)2OH等。
术语“碳环基”或“碳环”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系。碳双环基包括螺碳双环基和稠合碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，苯并环戊基，苯并环己基，等等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。这样的实例包括，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。
在其中一些实施方案中，环烷基是指C3-8环烷基，所述环烷基中由3-8个C原子组成，这样的实施例包含但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基。
在其中一些实施方案中，环烷基是指C3-6环烷基，所述环烷基中由3-6个C原子组成，这样的实施例包含但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基。
术语“环烯基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的，非芳香族的单环，双环或三环体系，至少包含一个碳碳双键。在一实施方案中，环烯基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烯基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烯基包含3-6个碳原子。所述环烯基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。这样的实例包括，但并不限于，环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯基，环己烯基，环己二烯基，环庚烯基，环辛烯基，环壬烯基和环癸烯基，等等。
术语“环烷基烷基”表示烷基基团被一个或多个环烷基基团所取代，其中烷基基团和环烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基甲基，环戊基乙基，环己基甲基，环己基乙基等。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，其中单环、双环或三环中不包含芳香环，且至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基(四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-3-基)，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，(1-氧代)-硫代吗啉基，(1,1-二氧代)-硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，四氢吡啶基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在一实施方案中，杂环基为4-7个原子组成的杂环基，是指包含4-7个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，4-7个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4-7个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，四氢吡啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-7个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为4个原子组成的杂环基，是指包含4个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，4个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基。所述的4个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为5个原子组成的杂环基，是指包含5个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，5个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。5个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基。所述的5个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为6个原子组成的杂环基，是指包含6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。6个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
还在一实施方案中，杂环基为7-12个原子组成的杂环基，是指包含7-12个环原子的饱和或部分不饱和的螺双环或稠合双环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，7-12个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。7-12个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。所述的7-12个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在其中一些实施方案中，杂环基是指C2-4杂环基，所述杂环基中包含2-4个C原子，这样的实施例包含但不限于氮杂环丙基，氮杂环丁基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吗啉基，硫代吗啉基，1-氧代-硫代吗啉基，1,1-二氧代-硫代吗啉基或哌嗪基。
在其中一些实施方案中，杂环基是指C6-10杂环基，所述杂环基中包含6-10个C原子，这样的实施例包含但不限于高哌啶基。
术语“杂环基烷基”是指杂环基取代的烷基；其中杂环基和烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于硫代吗啉-4-基甲基，1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基，1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基，四氢呋喃-3-基甲基，氧杂环丁烷-3-基甲基，氮杂环丁烷-1-基甲基，氮杂环丁烷-1-基乙基，氮杂环丁烷-1-基丙基，吡咯烷-2-基甲基，吡咯烷-1-基乙基，吗啉-4-基甲基，吗啉-4基乙基，吗啉-4-基丙基等。
术语“稠合双环”和“稠合双环基”在此处可交换使用，是指单价或多价的饱和或部分不饱和的桥环体系，所述桥环体系是指双环体系。术语“桥环”是指任意两个环共用两个直接相连或不直接相连的原子。例如，像下面式a和式b所描述的，环A和环A’共用两个直接相连的C原子，环B和环B’共用两个不直接相连的C原子。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂环，这样的实例包括，但并不限于，六氢呋喃并[3,2-b]呋喃，2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，稠合双环[3.3.0]辛烷，稠合双环[3.1.0]己烷，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘，这些都包含在稠合双环的体系之内，并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的。
碳环基基团。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基，茚基，2,3-二氢茚基，萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”表示烷基被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯甲基，苯乙基，对甲苯乙基等。
其中一些实施例是，芳基烷基被卤素或氰基取代；这样的实例包括，但并不限于2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、4-氰基苄基。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基，嘧啶酮基，吡啶酮基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并四氢呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，四氢喹啉基(如1,2,3,4-四氢喹啉基)，异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)，四氢异喹啉基(如1,2,3,4-四氢异喹啉基)，咪唑并[1,2-a]吡啶基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[1,5-a]嘧啶基，咪唑并[1,2-b]哒嗪基，[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
在其中一些实施方案中，吡唑基是指1H-吡唑-1-基，1H-吡唑-3-基，1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-基甲基，吡啶-2-基乙基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，噻唑-2-基甲基，咪唑-2-基乙基，嘧啶-2-基丙基等。
术语“烷基氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
术语“氨基烷基”或“氨基取代的烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
术语“丙基”包括正丙基、异丙基；“丁基”包括正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
术语“丙氧基”包括1-丙氧基、2-丙氧基；“丁氧基”包括是指1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基。
术语“丙氨基”包括1-丙氨基、2-丙氨基；“丁氨基”包括1-丁氨基、2-甲基-1-丙氨基、2-甲基-2-丙氨基、2-丁氨基。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)、式(II)、式(IIa)或式(IIb)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,EdwardB.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design andClinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,andS.J.Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal ofMedicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中，“治疗”指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明所使用的“炎性疾病”是指由于过度或失控的炎性响应所导致的过度的炎性症状、宿主组织损害或组织功能丧失的任何疾病，紊乱或症状。“炎性疾病”还指受白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理学状态。
本发明所使用的“炎症”是指由组织受损或破坏引起的局部保护性响应，它用于破坏、稀释或隔开(隔绝)有害的物质和受损的组织。炎症与白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性有显著的联系。炎症可以产生于病原性生物体和病毒的感染以及非传染性方式，如心肌梗塞或中风后的创伤或再灌注，对外来抗原的免疫应答和自身免疫应答。因此，可以用本发明公开化合物治疗的炎性疾病包括：与特异性防御系统反应以及非特异性防御系统反应相关的疾病。
本发明所使用的“自体免疫疾病”或“自身免疫性疾病”是指与体液或细胞介导的对身体自身组分应答相关的组织损伤的任意疾病的集合。自体免疫疾病的实例包括狼疮，多发性硬化，肌肉缩性侧索硬化，类风湿性关节炎，银屑病，I型糖尿病，因器官移植导致的并发症，异物移植，糖尿病，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，阿尔茨海默病，白血病和淋巴瘤。
如本发明所使用的“关节炎疾病”是指以可归因于各种病因学的关节炎性损伤为特征的任意疾病。如本发明所使用的“皮炎”是指以可归因于各种病因学的皮肤炎症为特征的皮肤疾病的大家族中的任意一种。如本发明所使用的“移植排斥”是指以移植或周围组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少为特征的对抗移植组织，如器官或细胞(如骨髓)的任意免疫反应。本发明的治疗方法包括用于治疗与炎性细胞活化相关的疾病的方法。
术语“癌症”和“癌的”是指或描述患者中通常以失控的细胞生长为特征的生理学病症。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病，或恶性淋巴增殖性疾病(lymphoid malignancies)。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌和肺鳞状癌)、腹膜癌、肝细胞癌(hepatocellular cancer)、胃癌(gastricor stomach cancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、恶性胶质瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌(kidney or renal cancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝脏癌(hepatic carcinoma)、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。
本发明所使用的术语“生物标本”是指活体外部的标本，包括但绝不限于，细胞培养或细胞提取；从哺乳动物或其提取物得到的活组织检查物质；血液，唾液，尿液，粪便，精液，眼泪，或其他活组织液体物质及其提取物。抑制或调节生物标本中激酶活性，特别是BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFR T790M激酶活性，可用于所属领域技术人员公知的多种用途。这样的用途包括，但绝不限于，输血法，器官移植，生物标本储藏和生物鉴定。
本发明化合物的描述
本发明的化合物及其药物组合物对自体免疫疾病或癌症的治疗有潜在的作用。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
X1为-O-或-NH-；
各Ra和Rb独立地为氢、氘、烷基、氰基取代的烷基、羟基取代的烷基、氨基取代的烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；或Ra、Rb和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；
各Rc和Rd独立地为氢、氘、烷基、烷基-C(＝O)-、氰基取代的烷基-C(＝O)-、羟基取代的烷基-C(＝O)-、氨基取代的烷基-C(＝O)-、卤代烷基-C(＝O)-、环烷基-C(＝O)-、杂环基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-或杂芳基-C(＝O)-；
各Ra、Rb、Rc和Rd独立任选地被一个或多个R1取代；
各R1独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基或卤代C1-3烷氧基。
其中一些实施方案是，各Ra和Rb独立地为氢、氘、C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C2-10杂环基或C2-10杂环基C1-6烷基。
其中一些实施方案是，Ra、Rb和与之相连的N原子一起形成由3-8个原子组成的杂环。
其中一些实施方案是，各Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、氰基取代的C1-6烷基-C(＝O)-、羟基取代的C1-6烷基-C(＝O)-、氨基取代的C1-6烷基-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-C(＝O)-、C3-8环烷基-C(＝O)-、C2-10杂环基-C(＝O)-、C6-10芳基-C(＝O)-或C1-9杂芳基-C(＝O)-。
其中一些实施方案是，各Ra和Rb独立地为氢、氘、C1-6烷基、氰基取代的C1-3烷基、羟基取代的C1-3烷基、氨基取代的C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基。
其中一些实施方案是，Ra、Rb和与之相连的N原子一起形成由3-6个原子组成的杂环。
其中一些实施方案是，各Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷基-C(＝O)-、氰基取代的C1-4烷基-C(＝O)-、羟基取代的C1-4烷基-C(＝O)-、氨基取代的C1-4烷基-C(＝O)-、卤代C1-4烷基-C(＝O)-、C3-6环烷基-C(＝O)-、C2-6杂环基-C(＝O)-、C6-10芳基-C(＝O)-或C1-5杂芳基-C(＝O)-。
另一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
环A为环烷基、环烯基、C2-4杂环基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、高哌嗪基、高吗啉基、C6-10杂环基、芳基或杂芳基；
环B为环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；
X2为-O-、-CR5R6-、-C(＝O)-、-(CR5R6)m-CR7＝CR8-(CR5R6)m-、-(CR5R6)m-C≡C-(CR5R6)m-、-N(R4)-、-N(R4)-(CR5R6)n-、-N(R4)-C(＝O)-、-N(R4)-C(＝O)-N(R4)-、-C(＝O)-N(R4)-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CR5R6)n-、-N(R4)-S(＝O)2-或-N(R4)-S(＝O)2-N(R4)-；
各R2独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟基取代的烷基、氨基取代的烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、R9-C(＝O)-N(R4)-、R9-N(R4)-C(＝O)-、R9-S(＝O)2-或R9-S(＝O)2-N(R4)-；
各R3独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、卤素取代的芳基烷基、氰基取代的芳基烷基、杂芳基烷基、R9-C(＝O)-N(R4)-、R9-N(R4)-C(＝O)-、R10R11N-或R10R11N-S(＝O)2-；
各R4独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或烷氨基烷基；
各R5和R6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基或烷氨基；
各R7和R8独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、烷基或卤代烷基；
各R9独立地为氢、氘、烷基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟基取代的烷基、氨基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
各R10和R11独立地为氢、氘、烷基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟基取代的烷基或氨基取代的烷基；
各m独立地为0、1、2或3；
各n独立地为1或2；
各p和q独立地为0、1、2、3、4、5或6；
各R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、环A和环B独立任选地被一个或多个R12取代；
各R12独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基或卤代C1-3烷氧基。
其中一些实施方案是，环A为C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-4杂环基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、高哌嗪基、高吗啉基、C6-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
其中一些实施方案是，环B为C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
另外一些实施方案是，环A为C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-4杂环基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、高哌嗪基、高吗啉基、C6-8杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基。
另外一些实施方案是，环B为C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-8杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基。
另外一些实施方案是，环A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、高哌嗪基、高吗啉基、苯基、茚基、2,3-二氢茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
另外一些实施方案是，环B为苯基、茚基、2,3-二氢茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIa)所示的化合物或式(IIa)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
各Y和Z独立地为N或CR3；
各X2、A、R2和R3具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIb)所示的化合物或式(IIb)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
各X2、A、R2和R3具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，X2为-O-、-CR5R6-、-C(＝O)-、-(CR5R6)m-CR7＝CR8-(CR5R6)m-、-(CR5R6)m-C≡C-(CR5R6)m-、-N(R4)-、-N(R4)-(CR5R6)n-、-N(R4)-C(＝O)-、-N(R4)-C(＝O)-N(R4)-、-C(＝O)-N(R4)-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CR5R6)n-、-N(R4)-S(＝O)2-或-N(R4)-S(＝O)2-N(R4)-；
各m、n、R4、R5、R6、R7和R8具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，各R4独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C1-6烷氨基C1-6烷基。
其中一些实施方案是，各R5和R6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基。
其中一些实施方案是，各R7和R8独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
另外一些实施方案是，各R4独立地为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基或C1-3烷氨基C1-3烷基。
另外一些实施方案是，其中各R4独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、1,1,2-三氟丙基、1,1,2-三氟乙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、N-甲氨基甲基、N-甲氨基乙基、N-甲氨基丙基、N-乙氨基甲基、N-乙氨基乙基、N-乙氨基丙基、N-丙氨基甲基、N-丙氨基乙基、N-丙氨基丙基、N,N-二甲氨基甲基、N,N-二甲氨基乙基、N,N-二甲氨基丙基、N,N-二乙氨基甲基、N,N-二乙氨基乙基、N,N-二乙氨基丙基、N,N-二丙氨基甲基、N,N-二丙氨基乙基或N,N-二丙氨基丙基；
另外一些实施方案是，各R5和R6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-3烷氧基或C1-4烷氨基。
另外一些实施方案是，各R5和R6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、1,1,2-三氟丙基、1,1,2-三氟乙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟丙基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、N-甲氨基、N-乙氨基、N-丙氨基、N-丁氨基、N,N–二甲氨基、N,N-二乙胺基、N,N-二丙氨基、N,N-二丁氨基；
另外一些实施方案是，各R7和R8独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、C1-3烷基或卤代C1-3烷基。
另外一些实施方案是，各R7和R8独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、卤代甲基、卤代乙基或卤代丙基。
另外一些实施方案是，X2为-O-、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CH(CF3)-、-CH(NH(CH3))-、-C(CH3)(OH)-、-C(CH3)2-、-C(＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH2OCH3)-、-NH-CH2-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-CH2-、-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-NH-C(＝O)-、-NH-S(＝O)2-或-NH-S(＝O)2-NH-。
其中一些实施方案是，各R2独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、R9-C(＝O)-N(R4)-、R9-N(R4)-C(＝O)-、R9-S(＝O)2-或R9-S(＝O)2-N(R4)-；
各R4和R9具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，各R3独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、氰基取代的C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、R9-C(＝O)-N(R4)-、R9-N(R4)-C(＝O)-、R10R11N-或R10R11N-S(＝O)2-；
各R4、R9、R10和R11具有如本发明所述的含义。
其中一些实施方案是，各R9独立地为氢、氘、C1-8烷基、卤代C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
其中一些实施方案是，各R10和R11独立地为氢、氘、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基或氨基取代的C1-6烷基。
另外一些实施方案是，各R2独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、羟基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-5杂芳基、R9-C(＝O)-N(R4)-、R9-N(R4)-C(＝O)-、R9-S(＝O)2-或R9-S(＝O)2-N(R4)-；
各R4和R9具有如本发明所述的含义。
另外一些实施方案是，各R3独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氨基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-5杂芳基、C6-10芳基C1-3烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-3烷基、氰基取代的C6-10芳基C1-3烷基、C1-5杂芳基C1-3烷基、R9-C(＝O)-N(R4)-、R9-N(R4)-C(＝O)-、R10R11N-或R10R11N-S(＝O)2-；
各R4、R9、R10和R11具有如本发明所述的含义。
另外一些实施方案是，各R9独立地为氢、氘、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、氰基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-3烷基、氨基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基。
另外一些实施方案是，甲基氰基、乙基氰基、丙基氰基、丁基氰基、甲基、乙基、丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、甲羟基、乙羟基、丙羟基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氧杂环丁基、吡咯啉基、吡唑基、咪唑啉基、四氢呋喃基、噻吩基、1,3-二氧环戊基、四氢吡喃基、噻喃基、哌啶基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌啶基、吡咯烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、环氧乙烷基苯基、茚基、2,3-二氢茚基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基。
另外一些实施方案是，各R10和R11独立地为氢、氘、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-3烷基或氨基取代的C1-3烷基。
另外一些实施方案是，各R10和R11独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、甲基氰基、乙基氰基、丙基氰基、丁基氰基、甲羟基、乙羟基、丙羟基、氨甲基、氨乙基或氨丙基。
另外一些实施方案是，R2为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、HO-CH2-、HO-CH2-CH2-、HO-CH2-CH2-CH2-、CN-CH2-、CN-CH2-CH2-、CN-CH2-CH2-CH2-、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、CH3-C(＝O)-NH-、CN-CH2-C(＝O)-NH-、CH3CH2-C(＝O)-NH-、CN-CH2CH2-C(＝O)-NH-、CH3-S(＝O)2-、CH3CH2-S(＝O)2-、CH3CH2CH2-S(＝O)2-、CH3CH2CH2CH2-S(＝O)2-、C(CH3)3-CH2-S(＝O)2-、CH3-S(＝O)2-NH-、CN-CH2-S(＝O)2-NH-、CH3CH2-S(＝O)2-NH-或CN-CH2CH2-S(＝O)2-NH-。
另外一些实施方案是，R3为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、苯基、苄基、苯乙基、氟代苄基、氯代苄基、溴代苄基、氰基取代的苄基、CH3-C(＝O)-NH-、CN-CH2-C(＝O)-NH-、CH3CH2-C(＝O)-NH-、CN-CH2CH2-C(＝O)-NH-、CH3-NH-C(＝O)-、CN-CH2-NH-C(＝O)-、CH3CH2-NH-C(＝O)-、CN-CH2CH2-NH-C(＝O)-、CN-CH2-NH-、CN-CH2CH2-NH-、CN-CH2CH2CH2-NH-、CH3-NH-S(＝O)2-、CN-CH2-NH-S(＝O)2-、CH3CH2-NH-S(＝O)2-、CN-CH2CH2-NH-S(＝O)2-、CH3CH2CH2-NH-S(＝O)2-或CN-CH2CH2CH2-NH-S(＝O)2-。
另一方面，本发明包含但绝不限于具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗自体免疫疾病或增殖性疾病，包括那些本发明所描述的。本发明的化合物同样用于生产一种医药品用来减轻，阻止，控制或治疗由BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFR T790M所介导的病症。
本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)、式(II)、式(IIa)或式(IIb)所代表的化合物与至少一个药学上可接受的辅料的结合所需的有效治疗用量。
本发明同样包含治疗患者自体免疫疾病或增殖性疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)、式(II)、式(IIa)或式(IIb)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐，还包括用于制备或纯化式(I)、式(II)、式(IIa)或式(IIb)所示化合物的中间体或式(I)、式(II)、式(IIa)或式(IIb)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
可药用的酸加成盐可由本发明化合物与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用碱加成盐可由本发明化合物与无机碱和有机碱形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如"Remington′s Pharmaceutical Sciences"，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)、式(II)、式(IIa)或式(IIb)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式(I)、式(II)、式(IIa)或式(IIb)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
本发明化合物的药物组合物，制剂和给药
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的药物组合物进一步包含药学上可接受的辅料，比如载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、矫味剂或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂等，适合于特定的目标剂型。如以下文献所描述的：
In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&W ilkins,Philadelphia,and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的药物组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的药物组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。
合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明公开化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在那些其他赋形剂。
技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明公开化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。
示例性的药学可接受的载体或其组分是糖类，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；合成油；植物油，例如花生油，棉籽油，芝麻油，橄榄油和玉米油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；磷酸盐缓冲溶液；乳化剂，例如吐温类；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明公开的药物组合物中化合物的量是指能有效检测到抑制生物样本或患者体内蛋白激酶的量。
也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
本发明公开的药物组合物可制备并包装为散装(bulk)形式，其中可提取安全有效量的式(I)、式(II)、式(IIa)或式(IIb)所示的化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。或者，本发明公开的药物组合物可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的式(I)、式(II)、式(IIa)或式(IIb)所示的化合物。当以单位剂型制备时，本发明公开的药物组合物通常可含，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本发明公开的化合物。
本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。
本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
在一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成口服剂型。在另一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成吸入剂型。在另一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。
本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、或肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。肠溶片是用能抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而防止了活性成分接触胃的酸性环境。肠包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、紫胶、氨化紫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。
糖衣片为糖衣包围的压制片，其可利于掩盖令人不愉快的味道或气味并且能防止片剂氧化。薄膜包衣片为用水溶性物质的薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。薄膜包衣赋有和糖包衣相同的一般特性。复压片为经过超过一个压缩周期制备的压制片，包括多层片、和压制包衣或干包衣片。
片剂剂型可以由呈粉末、结晶或颗粒状的活性成分单独的或与本发明描述的一种或多种载体或赋形剂组合来制备，所述载体和赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。增香剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂时特别有用。
本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金并指，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。
本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂为二相系统，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水液体和溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、甜味的水醇溶液。糖浆剂是浓的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以精确方便地给药。
其它有用的液体和半固体剂型包括，但不限于包含本发明提供的活性成分和二级化单-或聚-烷撑二醇的那些剂型，所述单-或聚-烷撑二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚(其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量)。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧剂，比如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)，没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
适当时，可以将口服给药的剂量单位制剂微囊包封。也可以将其制备成延长或维持释放的组合物，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡或类似物中。
本发明提供的口服药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提供。胶束剂型可以用U.S.Pat.No.6,350,458描述的方法来制备。
本发明提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾的颗粒剂和粉剂来提供，以重构成液体剂型。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。
在所有上述剂型中可以使用着色剂和调味剂。
本发明所公开的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明所公开的化合物可以与在实现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。
本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。
本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。
本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington:The Science和Practice of Pharmacy,同上)。
预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括，但不限于，含水运载体、水混溶性运载体、非水运载体、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
合适的含水运载体包括，但不限于：水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、Ringers注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水运载体包括，但不限于，植物来源的非挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油和椰子油的中链甘油三酯、及棕榈种子油。水混溶性运载体包括，但不限于，乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于，氯化钠、甘油和葡萄糖。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂为如本发明描述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本发明描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本发明描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括，但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括，但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(CyDex,Lenexa,KS)。
本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。
在一实施方案中，药物组合物以即用型无菌溶液来提供。在另一实施方案中，药物组合物以无菌干燥可溶性产品提供，包括冻干粉末和皮下注射片剂，其在使用前用运载体重构。在又一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌悬浮液。在又一实施方案中，药物组合物被配制成使用之前用运载体重构的无菌干燥不可溶性产品。还在一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌乳剂。
本发明所公开的药物组合物可以配置成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。
药物组合物可以配置成混悬剂、固体、半固体或触变液体，用作植入的贮库给药。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物分散在固体内部基质中，其被不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合膜所包围。
适合的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、增塑的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇及教练的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
适合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
另一方面，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于用干粉剂对患者吸入给药的剂型。在又一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于通过喷雾器对患者吸入给药的剂型。通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含精细粉末状的本发明所公开的化合物和一种或多种精细粉末状的药学上可接受的赋形剂。特别适合用作干粉剂的药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员所知晓，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和单-、二-和多糖。精细粉末可通过例如微粉化和研磨制备得到。一般来说，尺寸减小的(如微粉化的)化合物可以通过约1至10微米的D50值(例如，用激光衍射法测量的)来定义。
气雾剂可以通过将本发明所公开的化合物悬浮或溶解在液化推进剂中配制。适合的推进剂包括氯代烃、烃类和其它液化气体。代表性的推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明所公开的化合物的气雾剂通常通过计量剂量吸入器(MDI)对患者给药。这样的装置为本领域技术人员所知晓。
气雾剂可包含额外的、可通过MDIs使用的药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、共溶剂和其它赋形剂，以改善制剂的物理稳定性、改善阀门特性、改善溶解性、或者改善口味。
适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如Pharmaceutical Research,1986,3(6),318中的一般描述。
适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。例如，油膏剂、乳膏剂和凝胶剂可以用水或油基质，和适合的增稠剂和/或凝胶剂和/或溶剂来配置。这样的基质可以包括，水，和/或油例如液体液体石蜡和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶剂例如聚乙二醇。根据基质性质使用的增稠剂和凝胶剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油脂和/或非离子型乳化剂。
洗剂可以用水或油基质配制，并且通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。
外用粉剂可以在任意适合的粉基质例如滑石粉、乳糖或淀粉的存在下成型。滴剂可以用包含一种或多种分散剂、增溶剂、助悬剂或防腐剂的水或非水基质配制而成。
局部制剂可以通过在患处每天应用一次或多次来给药；覆盖皮肤的封闭敷料优先被使用。粘附性储库系统可实现连续或延长的给药。
治疗眼睛，或其它器官如嘴巴和皮肤时，可施用作为局部油膏剂或乳膏剂的组合物。当配制为油膏剂时，本发明所公开的化合物可与石蜡或水溶的油膏剂基质一起使用。或者，本发明所公开的化合物可以与水包油乳膏剂基质或水包油基质一起配制成乳膏剂。
本发明化合物和组合物的用途
本发明提供使用本发明所公开的化合物和药物组合物治疗、预防或改善由JAK激酶包括JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱或者由JAK激酶包括JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱的一种或多种症状的方法。
JAK激酶可以是JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶的野生型和/或突变。
在一实施方案中，本发明提供一类本发明所公开的化合物或包含本发明所公开化合物的药物组合物，用于治疗、预防或改善由不适当的JAK1激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱或者由不适当的JAK1激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱的一种或多种症状。
在另一实施方案中，所述疾病、紊乱或者疾病或紊乱的一种或多种症状与不适当的JAK2激酶行为相关。
还在一实施方案中，所述疾病、紊乱或者疾病或紊乱的一种或多种症状与不适当的JAK3激酶行为相关。
“不适当的JAK激酶行为”是指发生在特定患者身上偏离正常JAK激酶行为的JAK激酶行为。不适当的JAK激酶行为可以表现为例如活性的不正常增长、或JAK激酶行为时间点和控制上的偏差的形式。这种不适当的激酶行为源于，例如，蛋白激酶的过度表达或突变而导致的不适当或不受控的行为。因此，本发明提供治疗这些疾病和紊乱的方法。
同上面的描述相一致，这样的疾病或紊乱包括但不限于：骨髓增殖性疾病，例如真性红细胞增多症(PCV)、特发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化(IMF)；白血病，例如髓系白血病包括慢性髓系白血病(CML)、耐伊马替尼的CML形式、急性髓系白血病(AML)和AML的亚型、急性成巨核细胞白血病(AMKL)；淋巴增殖性疾病，例如骨髓瘤；癌症包括头颈部癌、前列腺癌乳癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、脑肿瘤、胰腺癌和肾癌；和与免疫功能紊乱、免疫缺陷、免疫调节有关的炎症性疾病或紊乱、自身免疫性疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主病、伤口愈合、肾病、多发性硬化、甲状腺炎、I型糖尿病、结节病、银屑病、变应性鼻炎、炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎(UC)、系统性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)和干眼综合征(或干燥性角膜结膜炎(KCS))。
一方面，本发明提供一类本发明所公开的化合物或包含本发明所公开化合物的药物组合物，用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人类)的增殖性疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥。
在另一方面，本发明提供一种治疗罹患或有风险罹患本文所公开疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗病症量或有效预防病症量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。在另一方面，本文提供一种治疗罹患或有风险罹患增殖性疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病或移植排斥的哺乳动物的方法。
在治疗方面的一种方法中，本发明提供治疗和/或预防易患或患有增殖性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。在特定实例中，增殖性疾病选自癌症(例如，实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)和多发性骨髓瘤。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，用于治疗和/或预防增殖性疾病。在特定的实施方案中，增殖性疾病选自癌症(例如，实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)和多发性骨髓瘤。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，或包含本文公开化合物的药物组合物，用于制备治疗或预防增殖性疾病的药品。在特定实例中，增殖性疾病选自癌症(例如，实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)和多发性骨髓瘤。
在另一方面，本文提供治疗和/或预防易患或患有自体免疫疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。在特定实例中，自体免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、干燥综合征、银屑病、I型糖尿病和炎性肠病。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，用于治疗和/或预防自体免疫疾病。在特定的实施方案中，自体免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、干燥综合征、银屑病、I型糖尿病和炎性肠病。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，或包含本文公开化合物的药物组合物，用于制备治疗或预防自体免疫疾病的药品。在特定的实施方案中，自体免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、干燥综合征、银屑病、I型糖尿病和炎性肠病。
在另一方面，本文提供治疗和/或预防易患或患有过敏性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。在特定的实施方案中，过敏性疾病选自呼吸道过敏性疾病、鼻窦炎、湿疹和麻疹、食物过敏和昆虫毒液过敏。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，用于治疗和/或预防过敏性疾病。在特定的实施方案中，过敏性疾病选自呼吸道过敏性疾病、鼻窦炎、湿疹和麻疹、食物过敏和昆虫毒液过敏。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，或包含本文公开化合物的药物组合物，用于制备治疗或预防过敏性疾病的药品。在特定的实施方案中，过敏性疾病选自呼吸道过敏性疾病、鼻窦炎、湿疹和麻疹，食物过敏和昆虫毒液过敏。
在另一方面，本文提供治疗和/或预防易患或患有炎性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。在特定的实施方案中，炎性疾病选自炎性肠病、克罗恩病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎和银屑病性关节炎。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，用于治疗和/或预防炎性疾病。在特定的实施方案中，炎性疾病选自炎性肠病、克罗恩病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎和银屑病性关节炎。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，或包含本文公开化合物的药物组合物，用于制备治疗或预防炎性疾病的药品。在特定的实施方案中，炎性疾病选自炎性肠病、克罗恩病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎和银屑病性关节炎。
在另一方面，本文提供治疗和/或预防易患或患有移植排斥的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。在特定实例中，移植排斥是器官移植排斥、组织移植排斥和细胞移植排斥。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，用于治疗和/或预防移植排斥。在特定的实施方案中，移植排斥是器官移植排斥、组织移植排斥和细胞移植排斥。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，或包含本文公开化合物的药物组合物，用于制备治疗或预防移植排斥的药品。在特定实例中，移植排斥是器官移植排斥、组织移植排斥和细胞移植排斥。
在另一方面，本文提供一类用作药物尤其用作治疗和/或预防前面所述疾病药物的本文公开的化合物。也提供使用本文公开化合物制造治疗和/或预防前面所述疾病的药物。
本方法的一个特别方案包括给予患有炎症的受试对象有效量的本发明公开化合物一段时间，所述时间足以降低受试对象的炎症水平，并且优选终止所述炎症的进程。该方法的特别实施方案包括给予患有或易患骨类风湿性关节炎的受试患者有效量的本发明公开化合物一段时间，所述时间足以分别降低或预防所述患者的关节炎症，并且优选终止所述炎症的进程。
本方法的另一个特别方案包括给予患有增殖性疾病的受试对象有效量的本发明公开化合物一段时间，所述时间足以降低受试对象的增殖疾病水平，并且优选终止所述增殖性疾病的进程。该方法的特别实施方案包括给予患有癌症的受试患者有效量的本文公开化合物一段时间，所述时间足以分别降低或预防所述患者的癌症病征，并且优选终止所述癌症的进程。
本发明所公开的化合物和药物组合物是激酶抑制剂，包含Btk抑制剂。这些抑制剂可以用于治疗哺乳动物中的一种或多种响应激酶抑制的疾病，包括响应Btk抑制和/或B-细胞增殖抑制的疾病。不希望束缚于任何特定的理论，相信本发明化合物与Btk的相互作用导致Btk活性的抑制，并因此得到这些化合物的药学应用。因此，本发明包括用于治疗具有响应Btk活性的抑制和/或抑制B-细胞增殖的疾病的哺乳动物，例如人的方法，该方法包括：向具有这样的疾病的哺乳动物给药有效量的至少一种在本文中提供的化学实体。可以在实验上例如通过测定化合物的血液浓度，或理论上通过计算生物利用度，确定有效浓度。除了Btk之外，还可能受到影响的其它激酶包括但不限于，其它酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。
在Btk与疾病有关的范围内，疾病和疾病症状的减轻、预防法和预防性治疗都在本发明的范围内。
在一些实施方案中，应答Btk活性和/或B细胞和/或髓样细胞活性抑制的病症是癌症、骨病、变态反应性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应。
本发明包括治疗患有癌症、骨病、变态反应性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的患者的方法，其通过给药有效量的本发明化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物和混合物。
在一些实施方案中，使用本发明化合物可以影响的病症和疾病包括但不限于：
变态反应性疾病，包括但不限于湿疹、变应性鼻炎或鼻炎、花粉症、支气管哮喘、荨麻疹(寻麻疹)和食物过敏和其它特应性病症；
自身免疫和/或炎性疾病，包括但不限于银屑病、克罗恩病、肠易激综合症、干燥综合征、组织移植排斥反应、以及移植器官的超急性排斥反应、哮喘、系统性红斑狼疮(和相关的肾小球肾炎)、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎(ANCA相关和其它血管炎)、自身免疫溶血性疾病及血小板减少性状态、肺出血肾炎综合征(和相关的肾小球肾炎和肺出血)、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)、艾迪生病、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病(1型)、感染性休克、重症肌无力、溃疡性结肠炎、再生障碍性贫血、Coeliac病、韦格纳肉芽肿、和其中细胞和抗体由个体的自身组织引起并直接对抗个体的自身组织的其它疾病；
急性炎症反应，包括但不限于皮肤晒伤、盆腔炎症性疾病、炎性肠病、尿道炎、葡萄膜炎、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、龈炎、阑尾炎、胰腺炎和胆囊炎；
癌症，包括但不限于恶性血液病如B细胞淋巴瘤、和急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性和急性淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、和其他以血液或淋巴系统的癌症为特征的疾病；和
骨病，包括但不限于骨质疏松。
Btk是已知的淋巴瘤B细胞凋亡的抑制剂。缺陷凋亡有助于人白血病和淋巴瘤的发病和抗药性。因此，还提供促进或诱导表达Btk的细胞凋亡的方法，其包括使所述细胞与本发明化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物和混合物接触。
联合治疗
本发明化合物可以作为单独的活性试剂给药，或者可以与其它治疗剂联合给药，包括具有相同或相似治疗活性并且对于此类联合给药确定为安全且有效的其它化合物。
一方面，本发明提供治疗、预防或改善疾病或病症的方法，包括给予安全有效量的包含本发明公开化合物与一种或多种治疗活性剂的联合药物。在一实施方案中，联合药物包含一种或两种其他治疗剂。
其它治疗剂的实例包括但不限于：抗癌剂，包括化疗剂和抗增殖剂；抗炎剂；和免疫调节剂或免疫抑制剂。
另一方面，本发明提供包括本发明化合物和至少一种其它治疗剂的产品，可制备成在治疗中同时、分别或顺序施用的组合。在一实施方案中，治疗是针对由JAK激酶活性介导的疾病或病征的治疗。联合制备提供的产品包括存在于同一药物组合物中包含本文公开化合物和其他治疗剂的组合物，或者以不同形式存在的本文公开化合物和其他治疗剂，例如，药盒。
另一方面，本发明提供一种包含本文公开化合物和另外一种或多种治疗剂的药物组合物。在一实施方案中，药物组合物可以包含如上所述的药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或溶媒。
另一方面，本发明提供包含两种或以上的单独药物组合物的药盒，其中至少一种药物组合物包含本发明公开化合物。在一实施方案中，药盒包括单独保持所述组合物的工具，例如容器、分开的瓶或分开的箔盒。这类药盒的实例是泡罩包装，其通常用于包装片剂、胶囊剂等。
本发明还提供了本发明化合物在治疗JAK激酶活性介导的疾病或病征中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用其他治疗剂进行了治疗。本发明还提供了其他治疗剂在治疗JAK激酶活性介导的疾病和病征中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用本发明化合物进行了治疗。
本文公开化合物可以作为单一活性组分施用或作为例如佐剂，与其它药物共同施用。所述其它药物包括，免疫抑制剂、免疫调节剂、其它抗炎剂，例如用于治疗或预防同种异体或异种移植物急性或慢性排斥、炎性、自身免疫性疾病的药物；或化疗剂，例如恶性细胞抗增殖剂。例如，本发明公开化合物可以与如下活性组分联合：钙神经素抑制剂，例如环孢菌素A或FK506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、TAFA-93、biolimus-7或biolimus-9；具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或盐；麦考酚酸吗乙酯；15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制同源物、类似物或衍生物；PKC抑制剂，例如WO 02/38561或WO 03/82859中所述的，例如实施例56或70的化合物；免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如，MHC，CD2，CD3，CD4，CD7，CD8，CD25，CD28，CD40，CD45，CD52，CD58，CD80，CD86或其配体；其它免疫调节化合物，例如具有CTLA4的至少部分胞外域的重组结合分子或其突变体，例如与非CTLA4蛋白质序列相连的CTLA4的至少胞外部分或其突变体，例如CTLA4Ig(例如命名为ATCC 68629)或其突变体，例如LEA29Y；黏着分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂，ICAM-1或-3拮抗剂，VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或化疗剂，例如紫杉醇、吉西他滨、顺铂、多柔比星或5-氟尿嘧啶；或抗感染剂。
在本发明公开化合物与其它免疫治疗剂/免疫调节剂、抗炎剂、化学治疗或抗感染治疗联合给药的情况下，联合给药的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎剂、化学治疗剂或抗感染化合物的剂量当然会根据所用的联合药物的类型，例如其是否是甾体或钙调磷酸酶抑制剂，所用的具体药物，待治疗的病症等而变化。
一方面，本发明提供一种包含本发明公开化合物和β2-肾上腺素受体激动剂的联合。β2-肾上腺素受体激动剂的实例包括沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗、沙甲胺醇、非诺特罗、卡莫特罗、伊坦特罗、那明特罗、克伦特罗、吡布特罗、氟丁特罗、茶丙特罗、颁布特罗、茚达特罗、特布他林，以及它们的盐，例如沙美特罗的昔萘酸盐(1-羟基-2-萘甲酸盐)、沙丁胺醇的硫酸盐或游离碱、或福莫特罗的富马酸盐。在一实施方案中，长效β2-肾上腺素受体激动剂，例如提供有效支气管扩张达12小时或更长时间的化合物，是优选的。
β2-肾上腺素受体激动剂可以与药学上可接受的酸形成盐的形式。所述药学上可接受的酸选自硫酸、盐酸、富马酸、羟萘甲酸(如1-或3-羟基-2-萘甲酸)、肉桂酸、取代的肉桂酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、3-(1-萘基)丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸和4-苯基苯甲酸。
另一方面，本发明提供一种包含本发明公开化合物和皮质类固醇的联合。合适的皮质类固醇是指那些口服和吸入的皮质类固醇，及其有抗炎活性的前药。实例包括甲基泼尼松龙、泼尼松龙(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯(糠酸氟替卡松)、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲酯和6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-乙基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、倍氯米松酯(如17-丙酸酯或17,21-二丙酸脂)、布地奈德(budesonide)、氟尼缩松(flunisolide)、莫米松酯(如糠酸莫米松)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、罗氟萘德(rofleponide)、环索奈德(ciclesonide)(16α,17-[[(R)-环己基亚甲基]双(氧基)]-11β,21-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮)、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、RPR-106541和ST-126。优选的皮质类固醇包括丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲酯和6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯。在一些实施方案中，皮质类固醇为6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯。
另一方面，本发明提供一种包含本发明公开化合物和非甾体类GR激动剂的联合。对转录抑制具有选择性(与转录激活相比)、可用于联合治疗的具有糖皮质激素激动活性的非甾体化合物包括那些被涵盖在下列专利中的化合物：WO 03/082827、WO 98/54159、WO04/005229、WO 04/009017、WO 04/018429、WO 03/104195、WO 03/082787、WO 03/082280、WO03/059899、WO 03/101932、WO 02/02565、WO 01/16128、WO 00/66590、WO 03/086294、WO04/026248、WO 03/061651和WO 03/08277。更多的非甾体化合物在WO 2006/000401、WO2006/000398和WO 2006/015870中被涵盖。
另一方面，本发明提供一种包含本发明公开化合物和非甾体抗炎药物(NSAID's)的联合。NSAID's的实例包括色甘酸钠、奈多罗米钠(nedocromil sodium)、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(如茶碱、PDE4抑制剂、或混合型PDE3/PDE4抑制剂)、白三烯拮抗剂、白三烯合成抑制剂(如孟鲁司特)、iNOS抑制剂、胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(如，腺苷2a受体激动剂)、细胞因子拮抗剂(如趋化因子受体拮抗剂，包括CCR3拮抗剂)、细胞因子合成抑制剂、或5-脂氧化酶抑制剂。其中，iNOS(诱导性一氧化氮合酶)抑制剂优选口服给药。iNOS抑制剂的实例包括那些在WO 93/13055、WO 98/30537、WO 02/50021、WO 95/34534和WO 99/62875中公开的化合物。CCR3抑制剂包括那些在WO 02/26722中公开的化合物。
在一实施方案中，本发明涉及本发明公开化合物在与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂的联合中的应用，尤其是在吸入剂型中的应用。用于本发明该方面的PDE4特异性抑制剂可以是已知的抑制PDE4酶或被发现用作PDE4抑制剂的任何化合物，它们仅仅是PDE4抑制剂，不是抑制PDE家族中其他成员，如PDE3和PDE5的化合物。化合物包括顺式-4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸，2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]；也包括顺式-4-氰基-4-[3-(环丙氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸(也称西洛司)及其盐，酯，前药或物理形式，其在1996年09月03号授予的美国专利US 5,552,438中公开，这篇专利和其公开的化合物通过引用整体并入本文。
另一方面，本发明提供一种包含本发明公开化合物和抗胆碱能剂的联合。抗胆碱能剂的实例是那些用作毒蕈碱受体拮抗剂的化合物，特别是那些作为M1或M3受体拮抗剂、M1/M3或M2/M3受体双重拮抗剂或M1/M2/M3受体泛拮抗剂的化合物。吸入给药的示例化合物包括异丙托铵(例如，作为溴化物，CAS 22254-24-6，以为商品名售卖)，氧托铵(例如，作为溴化物，CAS 30286-75-0)和噻托铵(例如，作为溴化物，CAS 136310-93-5，以为商品名售卖)；同样感兴趣的还有瑞伐托酯(例如，作为氢溴酸盐，CAS 262586-79-8)和在WO01/04118中公开的LAS-34273。口服给药的示例化合物包括哌仑西平(CAS 28797-61-7)，达非那新(CAS 133099-04-4，或其氢溴酸盐CAS133099-07-7，以为商品名售卖)，奥昔布宁(CAS 5633-20-5，以为商品名售卖)，特罗地林(CAS 15793-40-5)，托特罗定(CAS 124937-51-5，或其酒石酸盐CAS 124937-52-6，以为商品名售卖)，奥替铵(例如，作为溴化物，CAS 26095-59-0，以为商品名售卖)，曲司氯铵(CAS 10405-02-4)和索非那新(CAS 242478-37-1，或其琥珀酸盐CAS242478-38-2，即化合物YM-905，以为商品名售卖)。
另一方面，本发明提供一种包含本发明公开化合物和H1拮抗剂的联合。H1拮抗剂的实例包括，但不限于，氨来呫诺(amelexanox)、西斯咪唑(astemizole)、阿扎他定(azatadine)、氮卓斯汀(azelastine)、阿伐斯汀(acrivastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)、氯苯吡胺(chlorpheniramine)、氯马斯汀(clemastine)、赛克利嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、赛庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、去羧乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏(doxylamine)、二甲茚(dimethindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、乙氟利嗪(efletirizine)、非索非那定(fexofenadine)、羟嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、美喹他嗪(mequitazine)、米安色林(mianserin)、诺伯斯汀(noberastine)、敏克静(meclizine)、诺尔阿司咪唑(norastemizole)、奥洛他定(olopatadine)、哌西他嗪(picumast)、比拉明(pyrilamine)、普鲁米近(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、异丁嗪(trimeprazine)和曲普利啶(triprolidine)，优选西替利嗪(cetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)和非索非那定(fexofenadine)。在另一实施方案中，本发明提供一种包含本发明公开化合物和H3拮抗剂(和/或反激动剂)的联合。H3拮抗剂的实例包括那些在WO 2004/035556和WO2006/045416中公开的化合物。可用于与本发明公开化合物联合的其他组胺受体拮抗剂包括H4受体拮抗剂(和/或反激动剂)，例如在Jablonowski et al.,J.Med.Chem.,2003,46:3957-3960中公开的化合物。
又一方面，本发明提供一种包含本发明公开化合物，与PDE4抑制剂和β2-肾上腺素受体激动剂的联合。
还在一方面，本发明提供一种包含本发明公开化合物，与抗胆碱能药和PDE-4抑制剂的联合。
以上所述的联合可以方便地制备成药物组合物来使用，因此，包括以上定义的组合与药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物代表本发明的另一个方面。
这些联合的各化合物可以以单独的或组合的药物制剂形式顺序给药或同时给药。在一个实施例中，各化合物组分是以组合的药物制剂形式同时给药的。已知治疗剂的适合剂量易于为本领域的技术人员所理解。
因此，另一方面，本发明提供一种药物组合物，包含本发明公开的化合物与其他治疗活性剂的联合。
在一实施方案中，本发明提供的药物组合物包含本发明公开化合物与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂的联合。
在另一实施方案中，本发明提供的药物组合物包含本发明公开化合物与β2-肾上腺素受体激动剂的联合。
在另一实施方案中，本发明提供的药物组合物包含本发明公开化合物与皮质类固醇的联合。
在另一实施方案中，本发明提供的药物组合物包含本发明公开化合物与非甾体类GR激动剂的联合。
在另一实施方案中，本发明提供的药物组合物包含本发明公开化合物与抗胆碱能药的联合。
在又一实施方案中，本发明提供的药物组合物包含本发明公开化合物与抗组胺药的联合。
在内科肿瘤学领域，使用不同治疗形式的联合来治疗癌症患者是常用手段。在内科肿瘤学中，加入到本发明组合物的一种或多种其它共同治疗形式可以是，例如，手术、放疗、化疗、单转导抑制剂或调节剂(例如，激酶抑制剂或调节剂)和/或单抗。
本发明公开化合物也可以有利地用在与其他化合物的组合，或与其他治疗剂，尤其是抗增殖剂的组合中。这样的抗增殖剂包括，但不限于，芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢药；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其他抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酯酶活性的化合物；戈那瑞林类激动剂；抗雄激素；蛋氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增殖抗体；乙酰肝素酶抑制剂；Ras致癌亚型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；治疗血液肿瘤的药剂；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺和亚叶酸钙。
本发明所用术语“芳香酶抑制剂”，是指抑制雌激素产生的化合物，即抑制底物雄烯二酮和睾酮分别转化成雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括，但不限于：甾族化合物，尤其是阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美坦(formestane)；以及，特别是非甾族化合物，尤其是氨鲁米特(aminoglutethimide)、洛太米特(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketoconazole)、氟氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦可以以市售的，如商标为的形式给药。福美坦(formestane)可以以市售的，如商标为的形式给药。法倔唑(fadrozole)可以以市售的，如商标为的形式给药。阿那曲唑(anastrozole)可以以市售的，如商标为 的形式给药。来曲唑(letrozole)可以以市售的，如商标为或的形式给药。氨鲁米特(aminoglutethimide)可以以市售的，如商标为的形式给药。本发明包括芳香酶抑制剂化疗药的组合特别用于治疗激素受体呈阳性的肿瘤，如乳腺肿瘤。
本发明所用术语“抗雌激素”，是指在雌激素受体水平拮抗雌激素效用的化合物。该术语包括，但不限于，他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和雷洛昔芬盐酸盐(raloxifene hydrochloride)。他莫昔芬(tamoxifen)可以以市售的，如商标为的形式给药。雷洛昔芬盐酸盐(raloxifenehydrochloride)可以以市售的，如商标为的形式给药。氟维司群(fulvestrant)可以以美国专利US 4,659,516中公开的剂型，或者市售的，如商标为的形式给药。本发明包括抗雌激素化疗药的组合特别用于治疗雌激素受体呈阳性的肿瘤，如乳腺肿瘤。
本发明所用术语“抗雄激素”是指任何能抑制雄性激素生物学作用的物质，它包括，但不限于，比卡鲁胺(bicalutamide，商品名)，其剂型可以按照美国专利US4,636,505来制备。
本发明所用术语“戈那瑞林类激动剂”包括，但不限于，阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在美国专利US 4,100,274中被公开，可以以市售的，如商标为 的形式给药。阿巴瑞克(abarelix)可以按照美国专利US 5,843,901中公开的方法制备剂型。
本发明所用术语“拓扑异构酶I抑制剂”，包括，但不限于拓扑替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecian)及其类似物、9-硝基喜树碱(9-nitrocamptothecin)和大分子喜树碱共轭化合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以以市售的，如商标为的形式给药。拓扑替康可以以市售的，如商标为的形式给药。
本发明所用术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括，但不限于蒽环类化合物，如多柔比星(doxorubicin)，它的脂质体剂型，商品名为道诺霉素(daunorubicin)；表柔比星(epirubicin)；伊达比星(idarubicin)；萘莫柔吡星(nemorubicin)；蒽醌类米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼毒素类依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷可以以市售的，如商标为的形式给药。替尼泊苷可以以市售的，如商标为VM的形式给药。多柔比星可以以市售的，如商标为或 的形式给药。表柔比星可以以市售的，如商标为的形式给药。伊达比星可以以市售的，如商标为的形式给药。米托蒽醌可以以市售的，如商标为的形式给药。
术语“微管活性剂”是指微管稳定剂，微波失稳剂和微管聚合抑制剂。其包括，但不限于紫杉烷类，如紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)；长春花生物碱，如长春碱(vinblastine)，尤其是硫酸长春碱，长春新碱，尤其是硫酸长春新碱和长春瑞滨(vinorelbine)；discodermolides；秋水仙碱；以及埃博霉素和其衍生物，如埃博霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以市售的，如商标为的形式给药。多西紫杉醇可以以市售的，如商标为的形式给药。硫酸长春碱可以以市售的，如商标为VINBLASTIN的形式给药。硫酸长春新碱可以以市售的，如商标为的形式给药。Discodermolide可以按照美国专利US 5,010,099中公开的方法得到。还包括在WO98/10121、美国专利6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中公开的埃博霉素类衍生物，尤其优选埃博霉素A和/或B。
本发明所用术语“烷化剂”包括，但不限于，环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝脲(nitrosourea，如BCNU或卡氮芥)。环磷酰胺可以以市售的，如商标为 的形式给药。异环磷酰胺可以以市售的，如商标为的形式给药。
术语“组蛋白去乙酰化酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白去乙酰化酶，且具有抗增殖活性的化合物。其包括在WO 02/22577中公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。尤其包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤的抗代谢药”包括，但不限于，5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)或5-FU；卡培他滨(capecitabine)；吉西他滨(gemcitabine)；DNA去甲基化试剂，如5-氮胞苷(5-azacytidine)和地西他滨(decitabine)；甲氨蝶呤(methotrexate)和依达曲沙(edatrexate)；及叶酸拮抗剂，如培美曲塞(pemetrexed)。卡培他滨可以以市售的，如商标为的形式给药。吉西他滨可以以市售的，如商标为 的形式给药。本术语还包括单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)，可以以市售的，如商标为的形式给药。
本发明所用术语“铂化合物”包括，但不限于卡铂(carboplatin)、顺-铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可以以市售的，如商标为的形式给药。奥沙利铂可以以市售的，如商标为的形式给药。
本发明所用术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性、或蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物，或者其他抗血管生成的化合物”包括，但不限于，蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸抑制剂，或脂质激酶抑制剂，例如
a)靶向，降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物；靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物包括N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼(imatinib)，SU101，SU6668、GFB-111等；
b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体-1(IGF-1R)活性的化合物；靶向、降低或抑制IGF-1R活性的化合物，尤其是抑制IGF-1受体活性的化合物包括那些在专利WO 02/092599中公开的化合物；
d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
f)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物；
g)靶向、降低或者抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；
h)靶向、降低或者抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族中的一部分)活性的化合物；靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，包括伊马替尼(imatinib)等；
i)靶向、降低或者抑制c-Abl家族及它们基因融合产物，如BCR-Abl激酶活性的化合物；靶向、降低或者抑制c-Abl家族成员及它们基因融合物的化合物包括N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼、PD180970、AG957、NSC 680410、来自ParkeDavis的PD173955
j)靶向、降低或者抑制蛋白激酶C(PKC)和丝/苏氨酸激酶中Raf家族成员，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成员，Pl(3)激酶家族成员，或Pl(3)激酶相关激酶家族成员，和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物；特别是那些在美国专利US 5,093,330中公开的星形孢菌素衍生物，如米哚妥林(midostaurin)；更多的化合物实例还包括，UCN-01；沙芬戈(safingol)；BAY 43-9006；苔藓抑素1；哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，如在WO 00/09495中被公开的那些；FTIs；PD184352；或QAN697(一种P13K抑制剂)；
k)靶向、降低或者抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物；靶向、降低或者抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物包括伊马替尼甲磺酸盐或酪氨酸磷酸化抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂优选低分子量(Mr<1500)化合物，或其药学上可接受的盐，尤其选自苄烯丙二睛类或S-芳基本丙二睛类或双底物喹啉类的化合物，更进一步选自酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810,AG 99,酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213,酪氨酸磷酸化抑制剂AG1748,酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490,酪氨酸磷酸化抑制剂B44,酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映体,酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555,AG 494,酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556,AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯、NSC 680410、adaphostin)；和
I)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶中表皮生长因子受体家族(EGFR,ErbB2,ErbB3,ErbB4的均或杂二聚体)活性的化合物；靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的化合物尤其是指能抑制EGF受体家族成员(如EGF受体、ErbB2、ErbB3、ErbB4，或可以与EGF或EGF相关配体结合的物质)的化合物，蛋白或抗体，特别是在下列文献中被概括或具体公开的化合物、蛋白或单抗：WO 97/02266(如实施例39)，EP 0 564 409、WO 99/03854、EP0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO97/30034、WO 97/49688和WO 97/38983，WO 96/30347(如CP 358774)，WO 96/33980(如化合物ZD 1839)，WO 95/03283(如化合物ZM105180)，曲妥珠单抗(赫赛汀)，西妥昔单抗，易瑞沙，特罗凯，OSI-774，CI-1033，EKB-569，GW-2016，E1.1，E2.4，E2.5，E6.2，E6.4，E2.11，E6.3，E7.6.3，以及在WO 03/013541中被公开的7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物。
此外，抗血管生成化合物包括具有其他活性机制(例如，与蛋白或脂质激酶抑制不相关)的化合物，例如沙利度胺和TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白或脂质激酶活性的化合物是磷酸酶-1抑制剂，磷酸酶2A抑制剂，PTEN抑制剂或CDC25抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物为维甲酸，α-，γ-或δ-生育酚，α-，γ-或δ-生育三烯酚。
本发明所用术语“环氧合酶抑制剂”包括，但不限于，Cox-2抑制剂，5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和其衍生物，如塞来考昔罗非考昔艾托考昔、伐地考昔，或者5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸或芦米考昔
本发明所用术语“双膦酸盐”包括，但不限于，依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。依替膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药。氯膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药。替鲁膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药；帕米膦酸(Pamidronic acid)可以以市售的，如商品名为阿可达TM(AREDIATM)的形式给药；阿仑膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药；伊班膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药；利塞膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药；唑来膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药。
术语“mTOR抑制剂”是指抑制哺乳动物雷帕霉素(mTOR)靶蛋白，具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(sirolimus，)，依维莫司(CERTICANTM)，CCI-779和ABT578。
本发明所用术语“乙酰肝素酶抑制剂”是指，靶向、降低或抑制乙酰硫酸肝素降解的化合物。本术语包括，但不限PI-88。
本发明所用术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
本发明所用术语“Ras致癌亚型(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)抑制剂”是指靶向、降低或抑制Ras致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本发明所用术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是指抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒霉素。
本发明所用术语“蛋氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋氨酸氨肽酶活性的化合物包括bengamide或其衍生物。
本发明所用术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括PS-341和MLN 341。
本发明所用术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP inhibitor”包括，但不限于，胶原蛋白肽类和非肽类抑制剂，四环素衍生物，如氧肟酸肽类抑制剂巴马司他(batimastat)和它的口服生物等效同系物马立马司他(marimastat、BB-2516)，普马司他(prinomastat、AG3340)，美他司他(metastat、NSC 683551)，BMS-279251，BAY 12-9566，TAA211，MMI270B或AAJ996。
本发明所用术语“用来治疗血液肿瘤的试剂”包括，但不限于，FMS-样酪氨酸激酶抑制剂。靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素，1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和bisulfan；和ALK抑制剂，如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的化合物尤其指抑制Flt-3受体激酶家族成员的化合物，蛋白或抗体，例如PKC412，米哚妥林(midostaurin)，星形孢菌素衍生物，SU11248和MLN518。
本发明所用术语“HSP90抑制剂”包括，但不限于靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白体酶途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物尤其是指抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物，蛋白或抗体，例如，17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)，其他格尔德霉素相关的化合物，赤壳菌素和HDAC抑制剂。
本发明所用术语“抗增殖抗体”包括，但不限于，曲妥珠单抗(HERCEPTINTM)，曲妥珠单抗-DM1，厄洛替尼(TARCEVATM)，贝伐单抗(AVASTINTM)，利妥昔单抗PR064553(anti-CD40)和2C4抗体。抗体意指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整的抗体形成的多特异性抗体和抗体片段(只要他们具有期望的生物活性)。对于急性髓细胞样白血病(AML)的治疗来讲，可以将本发明公开化合物与标准的白血病疗法联合使用，尤其是与用于AML治疗的疗法联合使用。具体来讲，可以将本发明公开化合物与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其他用于AML治疗的药物如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412联合给药。
本发明公开的化合物也可以有利地用在与其他化合物的组合、或与其他治疗剂的组合中，尤其是其他抗疟剂。这样的抗疟剂包括，但不限于氯胍(proguanil)、氯丙胍(chlorproguanil)、甲氧苄啶(trimethoprim)、氯喹(chloroquine)、甲氟喹(mefloquine)、本芴醇(lumefantrine)、阿托伐醌(atovaquone)、乙胺嘧啶-磺胺(pyrimethamine-sulfadoxine)、乙胺嘧啶-氯苯(pyrimethamine-dapsone)、卤泛群(halofantrine)、奎宁(quinine)、奎尼丁(quinidine)、阿莫地喹(amodiaquine)、阿莫吡喹(amopyroquine)、磺胺类药物、青蒿素、阿替夫林(arteflene)、蒿甲醚、青蒿琥酯、伯氨喹、吸入NO、L-精氨酸、二丙烯三胺NONO酯(NO donor)、罗格列酮(PPARy激动剂)、活性炭、促红细胞生成素、左旋咪唑、和咯萘啶。
本发明公开的化合物也可以有利地用于与其他化合物的组合、或其他治疗剂的组合中，例如治疗利什曼病、锥虫病、弓形体病和脑囊虫病的其他治疗剂。这样的药剂包括，但不限于硫酸氯喹、阿托伐醌-氯胍、蒿甲醚-本芴醇、硫酸奎宁、青蒿琥酯、奎宁、强力霉素(doxycycline)、克林霉素(clindamycin)、葡甲胺锑(meglumine antimoniate)、葡萄糖酸锑钠(sodium stibogluconate)、米替福新(miltefosine)、酮康唑(ketoconazole)、喷他脒(pentamidine)、两性霉素B(AmB)、AmB脂质体、巴龙霉素(paromomycine)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、硝呋莫司(nifurtimox)、苏拉明(suramin)、美拉胂醇(melarsoprol)、泼尼松龙(prednisolone)、苯并咪唑、磺胺嘧啶、乙胺嘧啶、增效磺胺甲基异恶唑、新诺明、阿奇霉素(azitromycin)、阿托伐醌、地塞米松、吡喹酮、阿苯达唑(albendazole)、β-内酰胺、氟喹诺酮类药、大环内酯类药、氨基糖苷类药、磺胺嘧啶和乙胺嘧啶。
由代号、通用名或商品名所确定的活性成分的结构及其制备可以从标准著作“TheMerck Index(默克索引)”的现行版本(例如M.J.O’Neil等人编‘The MerckIndex’，第13版，Merck Research Laboratories，2001)或者从数据库(例如Patents International(例如IMS World Publications))中获知。
以上所述的、可以与本发明公开化合物组合使用的化合物，可以由本领域技术人员，按照上述文献所记载的方法制备和给药。
本发明公开的化合物还可以与治疗过程联合，提高疗效。例如，给予激素治疗或者特殊的放射治疗。本发明公开的化合物尤其被用作放射增敏剂，特别用于对那些放射治疗敏感性弱地肿瘤治疗。
“联合”表示在单个剂量单位形式中的固定联合或用于联合给药的部分的药盒，其中本发明公开的化合物和联合伴侣可以在同一时间独立施用或者可以在一定的时间间隔内分别施用，特别是使联合伴侣表现出合作、例如协同作用。如本文所用的术语“共同给药”或“联合给药”等意欲囊括将所选的联合伴侣施用于需要其的单个个体(例如患者)，并且意欲包括其中物质不必通过相同给药途径或同时给药的治疗方案。如本文所用的术语“药物联合”表示将一种以上活性成分混合或联合所得到的产品，并且既包括活性成分的固定联合也包括非固定联合。术语“固定联合”表示活性成分如本发明公开的化合物，和联合伴侣以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定联合”表示活性成分如本发明公开的化合物，和联合伴侣均作为单独实体同时、共同或无特定时间限制地先后对患者给药，其中该给药方式在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
治疗方法
在一实施方案中，本发明公开的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。本发明公开的各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物，来治疗上面所提到疾病的方法。
在一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以通过任何适合的给药途径来给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、胃肠外给药、透皮给药和直肠给药。典型的胃肠外给药是指通过注射或输注给药，包括静脉内、肌内和皮下注射或输注给药。局部给药包括施用于皮肤以及眼内、耳、阴道内、吸入和鼻内给药。在一个实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以是口服给药。在另一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以是吸入给药。还有一实施例中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物可以是经鼻内给药。
在一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一实施方案中，每天给药一次。在又一实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如稀释、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整事宜的给药方案。
本发明公开化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同以药物组合物形式给药。
对于约50-70kg的个体，本发明公开药物组合物和联合物可以是含有约1-1000mg、或约1-500mg、或约1-250mg、或约1-150mg、或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分的单位剂量形式。化合物、药物组合物或其联合物的治疗有效量是取决于个体的物种、体重、年龄及个体情况、被治疗的疾病(disorder)或疾病(disease)或其严重程度。具备常用技能的医师、临床医师或兽医可以容易决定预防、治疗或抑制疾病(disorder)或疾病(disease)发展过程中所需各活性成分的有效量。
以上所引用的剂量特性已在采用有利的哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其离体器官、组织及标本的体外及体内试验中证实。本发明公开化合物以溶液，例如水溶液形式在体外使用，也可以例如悬浮液或水溶液形式在体内的肠内，胃肠外，尤其是静脉内使用。
在一实施方案中，本发明公开化合物的治疗有效剂量为每天约0.1mg至约2,000mg。其药物组合物应当提供约0.1mg至约2,000mg剂量的该化合物。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约1mg至约2,000mg，约10mg至约1,000mg，约20mg至约500mg，或约25mg至约250mg的主要活性成分或每剂量单位形式中各主要成分的组合。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约10mg，20mg，25mg，50mg，100mg，250mg，500mg，1000mg或2000mg主要活性成分。
此外，本发明公开的化合物可以以前药形式给药。在本发明中，本发明公开化合物的“前药”是对患者给药时，最终能在体内释放出本发明公开化合物的功能性衍生物。以前药形式给予本发明公开的化合物时，本领域技术人员可实施下列方式中的一种及以上：(a)变更化合物的体内起效时间；(b)变更化合物的体内作用持续时间；(c)变更化合物的体内输送或分布；(d)变更化合物的体内溶解度；及(e)克服化合物所面临的副作用或其他难点。用于制备前药的典型的功能性衍生物，包含在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的变体。包含制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是众所周知的。
一般合成过程
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、式(II)、式(IIa)或式(IIb)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振氢谱的测试条件是：室温条件下，布鲁克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁仪，以CDC13，d6-DMSO，CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet ofdoublets，双二重峰)，ddd(doublet of doublet of doublets,双二倍二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据测定的条件是：Agilent 6120Quadrupole HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5μm,6min,流速为0.6mL/min，流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例))，在210/254nm用UV检测，用电喷雾电离模式(ESI)。
化合物纯度的表征方式为：Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)(柱子型号：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
HPLC 高效液相色谱
H2O 水
MeOH,CH3OH 甲醇
CD3OD 氘代甲醇
EtOH,ethanol 乙醇
HCOOH 甲酸
CH3CN,MeCN 乙腈
(Boc)2O 二碳酸二叔丁酯
DCM,CH2Cl2 二氯甲烷
CHCl3 氯仿，三氯甲烷
CDCl3 氘代氯仿
CDI N,N'-羰基二咪唑
DCC 二环己基碳二亚胺
DMSO 二甲基亚砜
DIEA,DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
Et3N,TEA,NEt3 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
PE 石油醚
EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBT 1-羟基苯并三唑
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
LiOH 氢氧化锂
NaH 氢化钠
NaOH 氢氧化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
KOH 氢氧化钾
K2CO3 碳酸钾
HCl 氯化氢
H2SO4 硫酸
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Pd/C 钯碳
Pd(OH)2 氢氧化钯
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
SEMCl 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯
TsCl 对甲苯磺酰氯
X-Phos 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯
Xantphos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
g 克
mg 毫克
mol 摩尔
mmol 毫摩尔
h 小时
min 分钟
L 升
mL,ml 毫升
r.t,RT 室温
Rt 保留时间
HEPES 羟乙基哌嗪乙硫磺酸
Brij-35 十二烷基聚乙二醇醚
DTT 二硫苏糖醇
EDTA 乙二胺四乙酸
Peptide FAM-P22 荧光素标记肽22
ATP 三磷酸腺苷
96-well plate 96孔板
384-well plate 384孔板
Staurosporine 星孢菌素
Coating Reagent#3 #3被膜剂
下列合成方法描述了制备本发明化合物的步骤。其中Rx为烷基、氰基取代的烷基、羟基取代的烷基、氨基取代的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；X1，X2，Ra，Rb，R2，R3，环A和环B具有如本发明所述的含义。
合成方法一
化合物1-13可以通过合成方法一制备得到。化合物1-1在-20℃-40℃条件下，与溴化试剂(如Br2，NBS等)反应，得到化合物1-2；化合物1-2通过过渡金属催化与三甲基硅乙炔在极性溶剂(如：二甲亚砜，N,N-二甲基酰胺，1,4-二氧六环等)中，25℃-80℃条件下反应得到化合物1-3；化合物1-3在碱(如：叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠等)，或氟化物(如：四丁基氟化铵)的作用下得到化合物1-4；化合物1-4与甲醛反应生成二羟甲基化合物1-5；化合物1-5在酸性条件下氧化得到化合物1-6；化合物1-6通过缩合试剂(如：EDCI、DCC或HATU等)，与HNRaRb反应得到化合物1-7；化合物1-7在碱(如：氢化钠，叔丁醇钾等)作用下与SEMCl反应得到化合物1-8；化合物1-8与化合物1-9在碱(如碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾等无机碱)的作用下，在25℃-160℃温度下，通过金属(如：铜(0)，铜(I)，铜(II)，钯(0)，Ni(0)等)催化，反应得到化合物1-10；化合物1-10在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到化合物1-11；化合物1-11通过催化加氢得到化合物1-12；化合物1-12在碱作用下与酰氯反应得到目标化合物1-13。
合成方法二
化合物1-13可以通过合成方法二制备得到。化合物1-10通过催化加氢得到化合物1-11-1；化合物1-11-1在碱作用下与酰氯反应得到化合物1-12-1；化合物1-12-1在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物1-13。
合成方法三
化合物2-9可以通过合成方法三制备得到。化合物2-6与化合物2-7反应得到化合物2-8；化合物2-8在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物2-9。
中间体2-6有两种合成途径，途径一：化合物1-4在碱(如：氢化钠，叔丁醇钾等)作用下与SEMCl反应得到化合物2-1；化合物2-1在极性溶剂(如：DMSO，DMF，丙酮等)中，与溴化试剂反应得到化合物2-2；化合物2-2与化合物2-3反应得到化合物2-4；化合物2-4通过催化加氢得到化合物2-5；化合物2-5在碱作用下与酰氯反应得到化合物2-6；途径二：3-氨基苯酚与酰氯反应得到化合物2-1-1；化合物2-1-1与化合物2-2反应得到化合物2-6。
合成方法四
化合物3-5可以通过合成方法四制备得到。化合物2-1在极性溶剂(如：DMSO，DMF，丙酮等)中，与碘化试剂反应得到化合物3-1；化合物2-1在极性溶剂(如：DMSO，DMF，丙酮等)中，也可与溴化试剂反应得到相应的化合物；化合物3-1与化合物2-7反应得到化合物3-2；化合物3-2与化合物3-3反应得到化合物3-4；化合物3-4在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物3-5。
实施例1
2-(3-(2-氰基乙酰氨基)苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺
步骤1：化合物3,5-二溴吡嗪-2-胺的合成
室温下，将2-氨基吡嗪(8.00g,84.12mmol)溶于二甲亚砜(160mL)中，加入水(4mL)，冰浴下，在30min内慢慢将N-溴代琥珀酰亚胺(31.50g,177.00mmol)分批加入到反应液中，加料完毕，室温搅拌过夜，加水(500mL)淬灭，乙酸乙酯(500mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到16.40g淡黄色固体，产率：76.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:253.90[M+1]+。
步骤2：化合物5-溴-3-((三甲基硅基)乙炔基)吡嗪-2-胺的合成
冰浴下，将3,5-二溴吡嗪-2-胺(16.30g,64.50mmol)、碘化亚铜(2.45g,12.90mmol)、四三苯基膦钯(3.70g,3.20mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(80mL)的混合物置于单口瓶中，在N2保护下，加入三乙胺(44.8mL,321mmol)，10min内慢慢滴加三甲基硅乙炔(8.7mL,61.3mmol)，滴加完毕后室温搅拌1h。过滤，二氯甲烷(100mL)冲洗滤饼，滤液浓缩，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝20/1)，得到14.70g白色固体，产率：84.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:271.02[M+1]+。
步骤3：化合物2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
将叔丁醇钾(3.70g,33.0mmol)溶解在THF(80mL)中，在N2保护下，在30min内慢慢滴加5-溴-3-((三甲基硅基)乙炔基)吡嗪-2-氨基(9.00g,33.0mmol)的THF(84mL)溶液，滴加完毕以后，室温搅拌30min，回流反应1h，冷却至室温，过滤，用乙酸乙酯(200mL)冲洗滤饼，用饱和食盐水洗(50mL×2)，将水相合并后，再用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到5.0g黄色固体，产率：76.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:198.00[M+1]+。
步骤4：化合物(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5,7-二基)二甲醇的合成
将化合物2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(3.00g,15.0mmol)溶于1,4-二氧六环(60mL)中，依次加入氢氧化钠溶液(2.0M,15.0mL)和甲醛溶液(37％,11.4mL)，室温搅拌过夜。浓缩反应液，得到棕色油状物，用HCl(1.0M)调至pH＝7左右，有淡黄色固体析出，过滤，滤液用EtOAc/MeOH((v/v)＝5/1,20mL×2)萃取，浓缩有机相，和滤饼合并蒸干，得到4.0g黄色固体，产率：99.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:258.00[M+1]+。
步骤5：化合物2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸的合成
将化合物(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5,7-二基)二甲醇(4.00g,15mmol)溶于丙酮(1500mL)中，在搅拌条件下慢慢加入琼斯试剂(2.6M,22mL)，44℃油浴下反应过夜。硅藻土过滤，浓缩有机相，得到4.70g褐色固体，产率：130.0％(含有无机盐)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:242.0[M+1]+。
步骤6：化合物2-溴-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
水浴下，向2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸(1.40g,5.80mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.21g,11.50mmol)，1-羟基苯并三氮唑(1.56g,11.5mmol)和2-异丙胺(1.97mL,23.10mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和食盐水(50mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝50/1)，得到450mg棕色固体，产率：27.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:283.0[M+1]+。
步骤7：化合物2-溴-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
将2-溴-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(1.00g,3.50mmol)与氢化钠(60％,212mg,5.30mmol)混合，在N2保护下，水浴下加入N,N-二甲基甲酰胺(35mL)，室温搅拌1h，慢慢滴加2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(950μL,5.28mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和食盐水(20mL)，二氯甲烷(25mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到1.05g淡黄色固体，产率：70.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:415.2[M+1]+。
步骤8：化合物N-异丙基-2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
将N,N-二甲基甘氨酸(100mg,0.97mmol)、碳酸铯(473mg,1.45mmol)、碘化亚铜(185mg,0.97mmol)和3-硝基苯酚(162mg,1.16mmol)依次投入到2-溴-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(400mg,0.96mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，置换N2，115℃回流反应4.5h，过滤，浓缩滤液，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到340mg淡黄色固体，产率：74.51％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:472.2[M+1]+。
步骤9：化合物N-异丙基-2-(3-硝基苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
室温下，将化合物N-异丙基-2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(340mg,0.72mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌3h，浓缩，加入THF(10mL)溶解，调节pH至碱性，室温搅拌2h，加水(15mL)稀释，二氯甲烷(25mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到240mg淡黄色固体，产率：97.54％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:342.1[M+1]+。
步骤10：化合物2-(3-氨基苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
将化合物N-异丙基-2-(3-硝基苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(250mg,0.73mmol)溶于甲醇(14mL)中，加入Pd/C(77.7mg,0.073mmol)，在H2氛围下，室温搅拌30分钟，过滤，得到淡黄色滤液，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到240mg淡黄色油状物，产率：96％。MS(ESI,pos.ion)m/z:312.1[M+1]+。
步骤11：化合物2-(3-(2-氰基乙酰氨基)苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
将化合物2-(3-氨基苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(60mg,0.19mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，加入三乙胺(80.25μL,0.58mmol)，冰浴下加入新制备的氰基乙酰氯(0.38mmol)，继续在冰浴下搅拌，让其自然升温至室温，搅拌6小时后，加水(10mL)稀释，二氯甲烷(15mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，再经制备板分离，得到3mg淡黄色固体，产率：4.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:379.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.72(s,1H),10.52(s,1H),8.31(s,1H),8.25(s,1H),7.58(m,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(m,2H),7.0(m,1H),3.92(m,1H),3.90(s,2H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例2
N-异丙基-2-((3-丙酰胺基苯基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺
步骤1：化合物N-异丙基-2-((3-硝基苯基)氨基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
N2保护下，将1,4-二氧六环(8mL)加入到2-溴-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.25g,0.60mmol)、Xantphos(0.018g,0.03mmol)、醋酸钯(70mg,0.03mmol)、碳酸铯(0.21g,0.64mmol)和3-硝基苯胺(0.1g,0.72mmol)的混合物中，110℃回流反应4h，过滤，加入二氯甲烷(20mL)稀释，滤液用H2O(30mL)洗，水相用二氯甲烷(30mL×3)反萃，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到190mg黄色固体，产率：87.85％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:471.2[M+1]+。
步骤2：化合物2-((3-氨基苯基)氨基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
将化合物N-异丙基-2-((3-硝基苯基)氨基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.43g,0.91mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入Pd/C(200mg)，在H2氛围下，室温搅拌40分钟。过滤，得到淡黄色滤液，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH2Cl2/CH3OH(v/v)＝60/1)，得到350mg黄色固体，产率：86.94％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:441.2[M+1]+。
步骤3：化合物2-((3-丙酰胺基苯基)氨基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
将化合物2-((3-氨基苯基)氨基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.15g,0.34mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(0.3mL,2mmol)，冰浴下加入丙酰氯(0.15mL,1.7mmol)，继续在冰浴下搅拌，让其自然升温至室温搅拌2小时。加水(35mL)稀释，二氯甲烷(35mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH2Cl2/CH3OH(v/v)＝60/1)，得到140mg黄色固体，产率：82.79％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:497.3[M+1]+。
步骤4：化合物N-异丙基-2-((3-丙酰胺基苯基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
室温下，将化合物2-((3-丙酰胺基苯基)氨基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.14g,0.28mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(2.2mL,28mmol)，室温搅拌6h后，减压浓缩，残渣溶入THF(15mL)，用饱和NaHCO3溶液调至碱性，室温下反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)，得到85mg黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:367.3[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CD3OD):δ(ppm)8.01(s,1H),7.96(s,1H),7.80(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(t,J＝8.1Hz,1H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),4.27-4.20(m,1H),2.41(q,J＝7.6Hz,2H),1.27(d,J＝6.6Hz,6H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例3
2-(3-乙酰氨基苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺
步骤1：化合物2-(3-氨基苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
将化合物N-异丙基-2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(1.7g,3.6mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入Pd/C(1.0g)，在H2氛围下，室温搅拌70分钟。过滤，得到淡黄色滤液，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝80/1)，得到1.5g淡黄色固体，产率：94％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.3[M+1]+。
步骤2：化合物2-(3-乙酰氨基苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
将化合物2-(3-氨基苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(130mg,0.29mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，加入三乙胺(122μL,0.88mmol)，冰浴下加入乙酰氯(4.7μL,0.44mmol)，继续在冰浴下搅拌，让其自然升温至室温搅拌6小时。加水(10mL)稀释，二氯甲烷(15mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到100mg淡黄色油状物，产率：70.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:484.2[M+1]+。
步骤3：化合物2-(3-乙酰氨基苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
将化合物2-(3-乙酰氨基苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(100mg,0.20mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌5h；浓缩，加入四氢呋喃(10mL)溶解，饱和碳酸氢钠溶液调至pH>7，室温搅拌3h，加水(10mL)稀释，二氯甲烷(15mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到70mg灰色固体，产率：95.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:354.0[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.70(s,1H),10.11(s,1H),8.29(s,1H),8.25(s,1H),7.65(s,1H),7.39(m,3H),6.95(m,1H),3.92(m,1H),2.03(s,3H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例4
N-环丁基-2-((3-丙酰胺基苯基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺
步骤1：化合物N-(3-硝基苯基)丙酰胺的合成
将3-硝基苯胺(1.2g,8.7mmol)溶入无水二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(6mL,43.0mmol)，冰浴下加入丙酰氯(1.5mL,17mmol)，继续在冰浴下搅拌，让其自然升温至室温搅拌2小时。加水(150mL)稀释，二氯甲烷(150mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到1.6g米黄色固体，产率：95％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:195.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.34(s,1H),8.63(s,1H),7.88(dd,J＝14.9,7.9Hz,2H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),2.37(d,J＝7.3Hz,2H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：化合物N-(3-氨基苯基)丙酰胺的合成
将化合物N-(3-硝基苯基)丙酰胺(1.6g,8.2mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入Pd/C(10％,800mg)，在H2氛围下，室温搅拌2h。过滤，得到淡黄色滤液，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH2Cl2/CH3OH(v/v)＝60/1)，得到1.3g黄色固体，产率：96％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.51(s,1H),6.90(dd,J＝15.9,7.9Hz,2H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),6.23(d,J＝7.6Hz,1H),5.00(s,2H),2.27(q,J＝7.4Hz,2H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤3：化合物2-溴-N-环丁基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
冰浴下，分别将(COCl)2(7.5mL)和DMF(0.4mL)缓慢滴加到2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸(60％,4.00g,8.26mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，室温下反应2h。减压浓缩，残渣溶于二氯甲烷(120mL)中，加入环丁基胺(2.2mL,26mmol)和三乙胺(2.4mL)的混合物，反应过夜。用水(150mL)淬灭反应，二氯甲烷(150mL×3)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：Cl2CH2/MeOH(v/v)＝30/1)，得到1.20g棕黄色固体，产率：49.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:295.1[M+1]+。
步骤4：化合物2-溴-N-环丁基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
将2-溴-N-环丁基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(1.10g,3.70mmol)与氢化钠(60％,0.24g,6.00mmol)混合，在N2保护下，冰浴下加入N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，室温搅拌1.5h后，在冰浴下慢慢滴加2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(1.1mL,6.20mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和食盐水(150mL)，二氯甲烷(150mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到1.27g米白色固体，产率：80.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:425.1[M+1]+。
步骤5：化合物N-环丁基-2-((3-丙酰胺基苯基)氨基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
N2保护下，将1,4-二氧六环(10mL)加入到2-溴-N-环丁基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.2g,0.47mmol)、Xantphos(14mg,0.02mmol)、醋酸钯(6mg,0.026mmol)、碳酸铯(0.17g,0.52mmol)和N-(3-氨基苯基)丙酰胺(0.095g,0.578mmol)的混合物中，110℃回流反应4h，过滤，滤液用H2O(30mL)洗，水相用二氯甲烷反萃(30mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH2Cl2/CH3OH(v/v)＝50/1)，得到200mg黄色固体，产率：83.62％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509.3[M+1]+。
步骤6：化合物N-环丁基-2-((3-丙酰胺基苯基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
室温下，将化合物N-环丁基-2-((3-丙酰胺基苯基)氨基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.22g,0.43mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(8mL)，室温搅拌4h后，减压浓缩，残渣溶入THF(10mL)，用饱和NaHCO3溶液调至碱性，室温下反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到150mg黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:379.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.34(s,1H),9.87(s,1H),9.48(s,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝5.1Hz,2H),7.88(s,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),4.47(d,J＝8.1Hz,1H),2.32(dt,J＝13.1,5.3Hz,4H),1.95-1.86(m,2H),1.74-1.65(m,2H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例5
2-(3-(环丙基甲酰胺基)苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺
步骤1：化合物2-(3-(环丙基甲酰胺基)苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
将化合物2-(3-氨基苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.12g,0.27mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(0.2mL,1.00mmol)，冰浴下加入环丙基甲酰氯(0.05mL,0.60mmol)，自然升温至室温搅拌5h。加饱和食盐水(35mL)淬灭反应，二氯甲烷(35mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝65/1)，得到120mg淡黄色油状物，产率：86.64％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:510.4[M+1]+。
步骤2：化合物2-(3-(环丙基甲酰胺基)苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
室温下，将化合物2-(3-(环丙基甲酰胺基)苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.12g,0.24mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应过夜。减压浓缩，残渣溶入THF(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝12.5/1)，得到淡黄色固体，再经过制备薄层色谱分离，得到79mg白色固体，产率：72.77％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.0[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.70(s,1H),10.36(s,1H),8.29(s,1H),8.24(s,1H),7.68(s,1H),7.43-7.39(m,3H),6.95(dt,J＝6.9,2.1Hz,1H),3.95-3.92(m,1H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H),0.88-0.83(m,1H),0.81-0.74(m,4H)。
实施例6
2-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺
步骤1：化合物2-(3-(1-叔丁氧羰基)哌啶氨基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
将化合物2-溴-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(20mg,0.048mmol)，3-氨基哌啶-1-叔丁氧羰基(14.5mg,0.07mmol)，X-Phos(2.3mg,0.0047mmol)，碳酸铯(47mg,0.14mmol)和醋酸钯(1.1mg,0.005mmol)混合，加入1,4-二氧六环(5mL)，换氮气，115℃回流反应5小时后，冷却至室温，直接过滤，浓缩，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到14mg棕色固体，产率：54.31％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:无响应。
步骤2：化合物N-异丙基-2-(哌啶-3-基氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
将化合物2-(3-(1-叔丁氧羰基)哌啶氨基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(20mg,0.037mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温下加入三氟乙酸(0.5mL)，继续在此温度下搅拌4小时，直接浓缩，得到黄色油状物，加入四氢呋喃(5mL)溶解，加入三乙胺调至pH>7，室温搅拌2小时，直接浓缩，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝5/1)，得到10mg黄色油状物，产率：88.10％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:303.2[M+1]+。
步骤3：化合物2-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
向化合物N-异丙基-2-(哌啶-3-基氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(100mg,0.33mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(316.2mg,1.65mmol)，1-羟基苯并三氮唑(223.5mg,1.65mmol)，二异丙基乙基胺(230μL)和2-氰基乙酸(70.4mg,0.83mmol)，室温搅拌24小时，加水(15mL)淬灭，二氯甲烷(15mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到20mg灰色固体，产率：16.37％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:370.30[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.10(s,1H),8.10(dt,J＝19.8,9.9Hz,1H),7.89(d,J＝6.1Hz,1H),7.74(m,1H),7.06(dd,J＝37.2,7.2Hz,1H),4.07(m,4H),3.79(m,1H),3.59(m,1H),3.15(dd,J＝22.5,7.7Hz,2H),1.78(m,4H),1.21(td,J＝11.7,5.7Hz,6H)。
实施例7
N-(3-((7-(1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺
步骤1：化合物N-(3-羟苯基)丙酰胺的合成
冰浴下将丙酰氯(4.20mL,48.00mmol)缓慢滴加到3-氨基酚(5.00g,45.82mmol)和三乙胺(12.80mL,91.80mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，滴完后室温搅拌过夜。用水(150mL)淬灭反应，二氯甲烷(150mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到1.82g淡黄色固体，产率：24.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:166.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.69(s,1H),9.31(s,1H),7.21(s,1H),7.04(t,J＝10.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.41(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),2.28(q,J＝7.5Hz,2H),1.07(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤2：化合物N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(45mL)加入到2,7-二溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(3.50g,8.60mmol)、N-(3-羟苯基)丙酰胺(1.80g,11.00mmol)、碳酸铯(4.20g,13.00mmol)、碘化亚铜(1.80g,9.50mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(1.00g,9.50mmol)混合物中，115℃回流反应4h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到3.50g淡黄色固体，产率：83.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:491.1[M+1]+。
步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到化合物N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺(490mg,1.00mmol)、1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(500mg,1.98mmol)、碳酸钾(210mg,1.50mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)(37mg,0.05mmol)混合物中，110℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到350mg棕色油状物，产率：65.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:536.9[M+1]+。
步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺的合成
室温下，将化合物N-(3-((7-(1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺(350mg,0.65mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶入四氢呋喃(6mL)，用氢氧化钠溶液(2M)调至碱性(pH＝8-9)，45℃下搅拌反应1.5h。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到180mg米黄色固体，产率：67.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:407.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.08(s,1H),9.95(s,1H),8.12(s,1H),8.09(s,1H),8.03(s,1H),7.85(s,1H),7.53(s,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),4.23(t,J＝5.1Hz,2H),3.66(t,J＝5.2Hz,2H),3.20(s,3H),2.30(q,J＝7.4Hz,2H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例8
N-(3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺
步骤1：化合物N-(3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺(490mg,1.00mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(320mg,1.54mmol)、碳酸钾(210mg,1.52mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)(37mg,0.05mmol)混合物中，115℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到320mg棕色固体，产率：72.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:493.3[M+1]+。
步骤2：化合物N-(3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺的合成
室温下，将化合物N-(3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺(310mg,0.57mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶入四氢呋喃(6mL)，用乙二胺调至碱性(pH＝9)，室温下搅拌反应1h。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到150mg米黄色固体，产率：73.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:363.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.09(s,1H),9.94(s,1H),8.11(s,1H),8.09(s,1H),8.02(s,1H),7.82(s,1H),7.54(s,1H),7.35(dt,J＝16.0,8.1Hz,2H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),3.82(s,3H),2.30(q,J＝7.5Hz,2H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例9
N-(3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)丙酰胺
步骤1：化合物2-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
氮气保护下，将乙腈(20mL)和水(6mL)加入到2-溴-7-碘-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(270mg,0.59mmol)、1-甲基吡唑硼酸脂(140mg,0.67mmol)、碳酸钠(160mg,1.90mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(20mg,0.028mmol)混合物中，60℃反应5.5h，反应液冷却至室温，加入硅胶浓缩拌样，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到199mg淡黄色固体，产率：81.9％。
步骤2：化合物N-(3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)丙酰胺的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(10mL)加入到2-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(130mg,0.32mmol)、N-(3-氨基苯基)丙酰胺(57mg,0.35mmol)、碳酸铯(210mg,0.64mmol)、醋酸钯(5mg,0.02mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(17mg,0.03mmol)混合物中，110℃回流反应6h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到122mg浅黄色固体，产率：80.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:491.9[M+1]+。
步骤3：化合物N-(3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)丙酰胺的合成
室温下，将化合物N-(3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)丙酰胺(122mg,0.25mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(6mL)，室温下搅拌反应12h。减压浓缩反应液，加入二氯甲烷(6mL)和乙二胺(1mL)，室温下搅拌2h，反应液加入硅胶，直接旋干拌样，柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到58mg浅黄色固体，产率：64.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:362.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.62(s,1H),9.81(s,1H),9.18(s,1H),8.24(s,1H),8.16(s,1H),7.95(s,1H),7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),3.89(s,3H),2.35(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.11(t,J＝7.4Hz,2H)。
实施例10
N-(3-((7-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺
步骤1：化合物N-(3-((7-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺(490mg,1.00mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑(500mg,1.65mmol)、碳酸钾(210mg,1.52mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)(37mg,0.05mmol)混合物中，115℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/8)，得到350mg黄色固体，产率：59.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:587.3[M+1]+。
步骤2：化合物N-(3-((7-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺的合成
室温下，将化合物N-(3-((7-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺(350mg,0.48mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶入四氢呋喃(6mL)，用乙二胺(1.5mL)调至碱性(pH＝9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到150mg淡黄色固体，产率：68.8％。MS(ESI,pos.ion)m/z:456.8[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.10(s,1H),9.95(s,1H),8.21-8.04(m,3H),7.89(s,1H),7.53(s,1H),7.34(dd,J＝35.6,28.0Hz,4H),7.16(d,J＝7.7Hz,2H),6.86(d,J＝6.5Hz,1H),5.30(s,2H),2.29(d,J＝6.8Hz,2H),1.05(s,3H)。
实施例11
4-((4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈
步骤1：化合物4-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)苯腈的合成
将碳酸铯(2.36g,10.31mmol)、碘化钾(450mg,2.58mmol)、4-(溴甲基)苯腈(1.50g,7.73mmol)和4-碘吡唑(3.35g,22.78mmol)混合，再加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，室温反应8h，加水(50mL)稀释，反应液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到1.01g白色固体，产率：62.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.8[M+1]+。
步骤2：化合物4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑-1基)甲基)苯腈的合成
氮气保护下，将醋酸钾(960mg,9.78mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(115mg,0.16mmol)、4-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)苯腈(1.01g,3.24mmol)和联硼酸频哪醇酯(980mg,3.88mmol)混合，再加入N,N-二甲基甲酰胺(15.00mL)，85℃反应24h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到900mg黄色油状物，产率：90.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:310.2[M+1]+。
步骤3：化合物4-((4-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈的合成
氮气保护下，向2-溴-7-碘-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(300mg,0.66mmol)，4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑-1基)甲基)苯腈(270mg,0.70mmol)，碳酸钠(210mg,1.98mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(25mg,0.03mmol)的混合物中依次加入CH3CN(6mL)和H2O(2mL)，65℃下反应16.5h。加水(30mL)稀释，反应液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到240mg白色固体，产率：71.31％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:510.5[M+1]+。
步骤4：化合物4-((4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(8mL)加入到4-((4-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(180mg,0.35mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(50mg,0.51mmol)、碳酸铯(200mg,0.61mmol)、醋酸钯(6mg,0.03mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(12mg,0.06mmol)混合物中，110℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到160mg黄色油状物，产率：68.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:526.3[M+1]+。
步骤5：化合物4-((4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈的合成
室温下，将化合物4-((4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(150mg,0.28mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶入四氢呋喃(6mL)，用乙二胺(1mL)调至碱性(pH＝9)，室温下搅拌反应1h。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝20/1)，得到90mg黄色固体，产率：79.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:396.0[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.57(d,J＝2.1Hz,1H),9.03(s,1H),8.31(s,1H),8.03(s,2H),7.90-7.75(m,4H),7.54(s,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),5.56(s,2H),3.77(s,3H)。
实施例12
7-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-胺
步骤1：化合物7-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-胺的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(6mL)加入到2-溴-7-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(160mg,0.32mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(60mg,0.62mmol)、碳酸铯(170mg,0.52mmol)、醋酸钯(4mg,0.02mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(10mg,0.02mmol)混合物中，110℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到150mg黄色油状物，产率：72.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:519.3[M+1]+。
步骤2：化合物7-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-胺的合成
室温下，将化合物7-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-胺(150mg,0.23mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶入四氢呋喃(6mL)，用乙二胺(1mL)调至碱性(pH＝9)，室温下搅拌反应1h。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝9/1)，得到60mg黄色固体，产率：66.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:389.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.56(s,1H),9.02(s,1H),8.27(s,1H),8.04(s,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(d,J＝2.7Hz,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.20(t,J＝8.9Hz,2H),5.42(s,2H),3.81(s,3H)。
实施例13
N-(3-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺
步骤1：化合物N-(3-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺(400mg,0.81mmol)、3-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)氨基)丙腈(350mg,1.29mmol)、碳酸钾(170mg,1.23mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)(30mg,0.04mmol)混合物中，110℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/9)，得到380mg黄色固体，产率：75.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:556.8[M+1]+。
步骤2：化合物N-(3-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺的合成
室温下，将化合物N-(3-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙酰胺(350mg,0.50mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶入四氢呋喃(6mL)，用乙二胺(2mL)调至碱性(pH＝9)，室温下搅拌反应1h。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到135mg淡黄色固体，产率：62.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:426.9[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.28(s,1H),9.94(s,1H),8.30(s,1H),8.16(s,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),7.31(s,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),6.87(d,J＝7.9Hz,1H),6.47(d,J＝7.8Hz,1H),5.76(t,J＝5.9Hz,1H),3.14(dd,J＝12.2,6.1Hz,2H),2.62(t,J＝6.2Hz,2H),2.30(q,J＝7.5Hz,2H),1.05(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例14
N-(6-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺
步骤1：化合物N-(6-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺的合成
氮气保护下，将化合物2,7-二溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(300mg,0.74mmol)、N-(6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(165mg,0.88mmol)、碘化亚铜(170mg,0.74mmol)、二甲基甘氨酸(230mg,0.23mmol)和碳酸铯(620mg,1.84mmol)混合，再加入DMSO(15mL)，升温至120℃反应18h，反应液冷却至室温，加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到138mg浅黄色固体，产率：36.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:516.7[M+1]+。
步骤2：化合物N-(6-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)加入到N-(6-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(138mg,0.27mmol)、3-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)氨基)丙腈(134mg,0.48mmol)、碳酸钾(98mg,0.67mmol)和Pd(dppf)Cl2(13mg,0.02mmol)混合物中，110℃回流反应16h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到86mg灰白色固体，产率：55.3％。MS(ESI,pos.ion)m/z:582.8[M+1]+。
步骤3：化合物N-(6-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺的合成
室温下，将化合物N-(6-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(86mg,0.15mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(6mL)，室温下搅拌反应12h。减压浓缩反应液，加入二氯甲烷(6mL)和乙二胺(1mL)，室温下搅拌2h，反应液加入硅胶，直接旋干拌样，柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到41mg浅黄色固体，产率：61.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:453.3[M+1]+；
1H NMR(600MHz,MeOH-d4):δ(ppm)12.24(s,1H),8.26-8.24(m,2H),8.11(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),7.09-7.07(m,1H),7.03(s,1H),6.47(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),5.83(t,J＝6.6Hz,1H),5.28(dd,J＝18.2,1.8Hz,1H),3.23(dd,J＝12.6,6.6Hz,1H),2.96-2.89(m,1H),2.84-2.78(m,1H),2.62(t,J＝6.6Hz,2H),2.45-2.40(m,1H),1.86-1.80(m,1H),1.82(s,3H)。
实施例15
3-((3-(2-苯氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈
步骤1：化合物7-溴-2-苯氧基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
氮气保护下，将化合物2,7-二溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(290mg,0.71mmol)、苯酚(150mg,1.42mmol)、碘化亚铜(200mg,1.07mmol)、二甲基甘氨酸(120mg,1.07mmol)和碳酸铯(560mg,1.78mmol)混合，再加入二氧六环(15mL)，升温至120℃反应18h，反应液冷却至室温，加入硅胶，直接旋干拌样，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到279mg浅黄色固体，产率：93.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:420.1,422.1[M+1]+。
步骤2：化合物3-((3-(2-苯氧基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)加入到7-溴-2-苯氧基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(162mg,0.39mmol)、3-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨基)丙腈(150mg,0.55mmol)、碳酸钾(120mg,0.86mmol)和Pd(dppf)Cl2(13mg,0.02mmol)混合物中，110℃回流反应14h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到110mg黄色油状物，产率：58.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:486.3[M+1]+。
步骤3：化合物3-((3-(2-苯氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
室温下，将化合物3-((3-(2-苯氧基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(110mg,0.23mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(6mL)，室温下搅拌反应12h。减压浓缩反应液，加入二氯甲烷(6mL)和乙二胺(1mL)，室温下搅拌2h，反应液加入硅胶，直接旋干拌样，进行柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到50mg黄色油状物，然后用制备薄层纯化，得到35mg浅黄色固体，产率：43.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:356.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ(ppm)12.25(s,1H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,2H),7.27-7.17(m,5H),7.04(t,J＝7.8Hz,1H),6.45(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),5.73(t,J＝5.8Hz,1H),3.11(q,J＝6.2Hz,2H),2.60(t,J＝6.3Hz,2H)。
实施例16
3-((3-(2-((4-吗啉苯基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈
步骤1：化合物3-((3-溴苯基)氨基)丙腈的合成
向间溴碘苯(4.0g,14.1mmol)的二甲亚砜(40mL)溶液中依次加入3-氨基丙腈(1.5mL,20mmol)，碘化亚铜(2.8g,15mmol)，碳酸铯(7.0g,21.5mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(1.5g,14mmol)，70℃反应5小时，加水(40mL)淬灭，二氯甲烷(40mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到3.0g淡黄色油状物，产率：94％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:225.0,227.0[M+1]+。
步骤2：化合物3-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)氨基)丙腈的合成
向3-((3-溴苯基)氨基)丙腈(3.0g,13mmol)的二甲亚砜(36mL)溶液中依次加入联硼酸频哪醇酯(5.1g,20mmol)，醋酸钾(3.3g,34mmol)和Pd(dppf)Cl2(950mg,1.28mmol)，N2保护，100℃回流反应8小时，加水(40mL)淬灭，二氯甲烷(40mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到1.6g黄色油状物，产率：44％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:273.0[M+1]+。
步骤3：化合物3-((3-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
氮气保护下，向2-溴-7-碘-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(603mg,1.33mmol)，3-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)氨基)丙腈(432mg,1.59mmol)，碳酸钠(335mg,3.98mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(47mg,0.06mmol)的混合物中依次加入CH3CN(24mL)和H2O(7mL)，60℃下反应7h后，直接加硅胶拌样，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到454mg白色固体，产率：85.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:510.5[M+1]+。
步骤4：化合物3-((3-(2-((4-吗啉苯基)氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(12mL)加入到3-((3-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(200mg,0.42mmol)、4-吗啉苯胺(91mg,0.51mmol)、碳酸铯(280mg,0.85mmol)、醋酸钯(6mg,0.02mmol)和Xantphos(25mg,0.04mmol)混合物中，110℃回流反应5h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到229mg黄色油状物，产率：91.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:569.9[M+1]+。
步骤5：化合物3-((3-(2-((4-吗啉苯基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
室温下，将化合物3-((3-(2-((4-吗啉苯基)氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(220mg,0.39mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(6mL)，室温下搅拌反应12h。减压浓缩反应液，加入二氯甲烷(6mL)和乙二胺(1mL)，室温下搅拌2h，反应液加入硅胶，直接旋干拌样，进行柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝5/1)，得到155mg浅黄色固体，产率：64.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:440.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.77(s,1H),8.99(s,1H),7.97(s,1H),7.90(s,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,2H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.9Hz,2H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),5.75(t,J＝6.0Hz,1H),3.82-3.68(m,4H),3.43-3.39(t,J＝6.6Hz,2H),3.09-3.01(m,4H),2.74(t,J＝6.4Hz,2H)。
实施例17
3-((3-(2-(苯基氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈
步骤1：化合物3-((3-(2-(苯基氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(10mL)加入到3-((3-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(350mg,0.67mmol)、苯胺(100mg,1.00mmol)、碳酸铯(370mg,1.14mmol)、醋酸钯(9mg,0.04mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(22mg,0.04mmol)混合物中，110℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到287mg黄色固体，产率：75.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:484.9[M+1]+。
步骤2：化合物3-((3-(2-(苯基氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
室温下，将化合物3-((3-(2-(苯基氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(270mg,0.45mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶入四氢呋喃(6mL)，用乙二胺(2mL)调至碱性(pH＝9)，室温下搅拌反应1h。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/9)，得到125mg淡黄色固体，产率：79.1％。MS(ESI,pos.ion)m/z:354.9[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.85(s,1H),9.23(s,1H),8.03(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,2H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(t,J＝7.3Hz,1H),6.52(d,J＝8.0Hz,1H),5.77(t,J＝6.1Hz,1H),3.42(dd,J＝12.7,6.4Hz,2H),2.74(t,J＝6.5Hz,2H)。
实施例18
3-((3-(2-((1-甲基-1H-吡唑4-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈
步骤1：化合物3-((3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(8mL)加入到3-((3-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(250mg,0.45mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(60mg,0.62mmol)、碳酸铯(240mg,0.74mmol)、醋酸钯(6mg,0.026mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg,0.024mmol)混合物中，110℃回流反应7小时，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到200mg淡黄色油状物，产率：77.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:489.3[M+1]+。
步骤2：化合物3-((3-(2-((1-甲基-1H-吡唑4-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
室温下，将化合物3-((3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(180mg,0.31mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶入四氢呋喃(6mL)，用乙二胺(1mL)调至碱性(pH＝9)，室温下搅拌反应1h。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝1/50)，得到85mg黄色固体，产率：75.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:359.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.72(s,1H),9.06(s,1H),8.14(s,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.55(s,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),6.52(d,J＝7.9Hz,1H),5.87(t,J＝6.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.41(d,J＝6.3Hz,2H),2.76(t,J＝6.5Hz,2H)。
实施例19
3-((4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈
步骤1：化合物3-((4-溴苯基)氨基)丙腈的合成
向对溴碘苯(1.0g,3.53mmol)的二甲亚砜(16mL)溶液中依次加入3-氨基丙腈(400μL,5.32mmol)，碳酸铯(1.7g,5.2mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(400mg,3.80mmol)和碘化亚铜(675mg,3.54mmol)，氮气保护，70℃反应7.5小时，加水(30mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到300mg淡黄色固体，产率：37.7％。MS(ESI,pos.ion)m/z:225.0,227.0[M+1]+。
步骤2：化合物3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)氨基)丙腈的合成
向3-((4-溴苯基)氨基)丙腈(300mg,1.33mmol)的1,4-二氧六环(8mL)溶液中依次加入联硼酸频哪醇酯(410mg,1.61mmol)，醋酸钾(330mg,3.36mmol)和Pd(dppf)Cl2(100mg,0.14mmol)，氮气保护，110℃回流反应24小时，过滤，浓缩滤液，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到290mg淡黄色油状物，产率：79.93％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:273.30[M+1]+。
步骤3：化合物3-((4-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
氮气保护下，向2-溴-7-碘-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(650mg,1.43mmol)，3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)氨基)丙腈(480mg,1.41mmol)，碳酸钠(460mg,4.34mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(50mg,0.07mmol)的混合物中依次加入CH3CN(15mL)和H2O(5mL)，60℃下反应过夜。直接加硅胶拌样，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到500mg白色固体，产率：73.96％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:472.20,474.20[M+1]+。
步骤4：化合物1-甲基-1H-吡唑-4-胺的合成
将Pd/C(10％,500mg)加入到1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.90g,14.9mmol)和甲醇(25mL)的混合物中，氢气下室温反应过夜。硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝18/1)，得到1.35g黑色固体，产率：83.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:98.1[M+1]+。
步骤5：化合物3-((4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(8mL)加入到3-((4-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(235mg,0.42mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(60mg,0.62mmol)、碳酸铯(240mg,0.74mmol)、醋酸钯(6mg,0.03mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg,0.03mmol)混合物中，110℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到150mg黄色油状物，产率：72.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:488.9[M+1]+。
步骤6：化合物3-((4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
室温下，将化合物3-((4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(150mg,0.25mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶入四氢呋喃(6mL)，用乙二胺(1mL)调至碱性(pH＝9)，室温下搅拌反应1h。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝20/1)，得到55mg黄色固体，产率：62.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:359.3[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.56(d,J＝1.9Hz,1H),9.04(s,1H),8.08(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.81(s,2H),7.59(s,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,2H),5.87(t,J＝6.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.40(q,J＝6.4Hz,2H),2.76(t,J＝6.5Hz,2H)。
实施例20
3-((3-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈
步骤1：化合物3-((3-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(6mL)加入到3-((3-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(250mg,0.53mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(70mg,0.72mmol)、碳酸铯(250mg,0.77mmol)、醋酸钯(9mg,0.04mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(22mg,0.04mmol)混合物中，110℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到80mg淡黄色固体，产率：26.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:488.9[M+1]+。
步骤2：化合物3-((3-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
室温下，将化合物3-((3-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(70mg,0.11mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶入四氢呋喃(6mL)，用乙二胺(1mL)调至碱性(pH＝9)，室温下下搅拌反应1h。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到20mg黄色固体，产率：48.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:359.3[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.80(s,1H),11.75(s,1H),9.29(s,1H),8.16(s,1H),7.98(d,J＝2.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(s,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),6.56-6.45(m,2H),5.78(t,J＝6.1Hz,1H),3.42(dd,J＝12.7,6.4Hz,2H),2.76(t,J＝6.5Hz,2H),2.25(s,3H)。
实施例21
3-((3-(2-(苄胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈
步骤1：化合物3-((3-(2-(苄胺基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
氮气保护下，将二氧六环(10mL)加入到苄胺(52mg,0.49mmol)、3-((3-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(180mg,0.38mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(23mg,0.04mmol)、醋酸钯(4mg,0.02mmol)和碳酸铯(225mg,0.69mmol)混合物中，100℃反应6h，反应液加入硅胶，直接旋干拌样，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到80mg浅黄色油状物，产率：42.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:499.2[M+1]+。
步骤2：化合物3-((3-(2-(苄胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
室温下，将化合物3-((3-(2-(苄胺基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(80mg,0.16mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(6mL)，室温下搅拌反应12h。减压浓缩反应液，加入二氯甲烷(6mL)和乙二胺(1mL)，室温下搅拌2h，反应液加入硅胶，直接旋干拌样，柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)，得到37mg浅黄色固体，产率：62.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:368.9[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.58(d,J＝2.7Hz,1H),7.90(d,J＝3.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.43(s,1H),7.37-7.30(m,3H),7.22(t,J＝7.3Hz,1H),7.15(t,J＝5.8Hz,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.44(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.72(t,J＝6.2Hz,1H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),3.36-3.26(m,2H),2.69(t,J＝6.5Hz,2H)。
实施例22
3-((3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈
步骤1：化合物3-((3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
氮气保护下，将DMF(17mL)加入到3-((3-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(218mg,0.46mmol)、4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(73mg,0.69mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(202mg,1.31mmol)、双三苯基膦二氯化钯(16mg,0.02mmol)和碘化亚铜(24mg,0.13mmol)混合物中，升温至80℃反应6h，反应液冷却至室温，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到260mg浅黄色固体，产率：92.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:497.9[M+1]+。
步骤2：化合物3-((3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
室温下，将化合物3-((3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(257mg,0.52mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(6mL)，室温下搅拌反应12h。减压浓缩反应液，加入二氯甲烷(6mL)和乙二胺(1mL)，室温下搅拌2h，反应液加入硅胶，旋干拌样，柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到125mg浅黄色固体，产率：65.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:367.9[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.40(s,1H),8.45(s,1H),8.39(s,1H),8.18(s,1H),7.80(s,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),5.97(t,J＝6.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.42(dd,J＝12.8,6.4Hz,2H),2.79(t,J＝6.6Hz,2H)。
实施例23
N-(2-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
步骤1：化合物N-(2-氨基苯基)甲磺酰胺的合成
室温下，将邻苯二胺(228mg,2.10mmol)、三乙胺(0.49mL,3.49mmol)和DMAP(43mg,0.35mmol)混合，再依次加入DCM(10.00mL)和甲基磺酰氯(200mg,1.75mmol)，室温搅拌12h，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到175mg灰色固体，产率：53.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:187.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.68(s,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.02-6.93(m,1H),6.77-6.70(m,1H),6.60-6.48(m,1H),5.09(s,2H),2.90(s,3H)。
步骤2：化合物N-(2-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(10mL)加入到N-(2-氨基苯基)甲磺酰胺(74mg,0.40mmol)、3-((3-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(150mg,0.32mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(18mg,0.03mmol)、醋酸钯(4mg,0.02mmol)和碳酸铯(210mg,0.65mmol)混合物中，110℃回流反应6h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到100mg黄色固体，产率：54.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:578.3[M+1]+。
步骤3：化合物N-(2-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的合成
室温下，将化合物N-(2-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺(100mg,0.17mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(6mL)，室温下搅拌反应12h。减压浓缩反应液，加入二氯甲烷(6mL)和乙二胺(1mL)，室温下搅拌2h，反应液加入硅胶，旋干拌样，柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到35mg棕色油状物，然后用制备薄层纯化，得到10mg黄色固体，产率：12.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:448.3[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.92(s,1H),8.98(s,1H),8.43(s,1H),8.20(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(d,J＝2.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.39-7.33(m,3H),7.32-7.27(m,1H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),7.07-7.02(m,1H),6.50(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.76(t,J＝6.1Hz,1H),2.94(s,2H),2.68(t,J＝6.4Hz,2H),0.86(t,J＝7.0Hz,2H)。
实施例24
N-(3-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
步骤1：化合物N-(3-氨基苯基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺的合成
室温下，将间硝基苯胺(200mg,1.45mmol)、三乙胺(0.42mL,3.06mmol)和DMAP(38mg,0.29mmol)混合，再依次加入DCM(10.00mL)和甲基磺酰氯(260mg,2.26mmol)，室温搅拌12h，加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，得到200mg浅黄色固体，加入铁粉(150mg,2.68mmol)、氯化铵(225mg,4.25mmol)、水(2.00mL)和乙醇(10.00mL)，升温至90℃搅拌4h，反应液冷却至室温，加入硅胶，旋干拌样，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到86mg白色固体，产率：22.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:264.9[M+1]+。
步骤2：化合物N-(3-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(10mL)加入到N-(3-氨基苯基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺(86mg,0.38mmol)、3-((3-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(180mg,0.38mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(23mg,0.04mmol)、醋酸钯(5mg,0.02mmol)和碳酸铯(250mg,0.77mmol)混合物中，110℃回流反应6h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到200mg黄色固体，产率：65.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:577.8[M+1]+。
步骤3：化合物N-(3-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的合成
室温下，将化合物N-(3-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺(200mg,0.35mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(6mL)，室温下搅拌反应12h。减压浓缩反应液，加入二氯甲烷(6mL)和乙二胺(1mL)，室温下搅拌2h，反应液加入硅胶，旋干拌样，柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到61mg浅黄色固体，产率：39.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:447.8[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.87(s,1H),9.63(s,1H),9.32(s,1H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.35(s,1H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),6.76(d,J＝7.3Hz,1H),6.52(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),5.76(t,J＝6.1Hz,1H),3.41(dd,J＝12.7,6.4Hz,2H),2.98(s,3H),2.74(t,J＝6.5Hz,2H)。
实施例25
4-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯腈
步骤1：化合物4-((7-(3-((2-腈乙基)氨基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯腈的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(10mL)加入到对氨基苯腈(53mg,0.43mmol)、3-((3-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(160mg,0.34mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(23mg,0.04mmol)、醋酸钯(4mg,0.02mmol)和碳酸铯(210mg,0.65mmol)混合物中，110℃回流反应6h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到153mg浅黄色油状物，产率：88.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:510.2[M+1]+。
步骤2：化合物4-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯腈的合成
室温下，将化合物4-((7-(3-((2-腈乙基)氨基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯腈(153mg,0.30mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(6mL)，室温下搅拌反应12h。减压浓缩反应液，加入二氯甲烷(6mL)和乙二胺(1mL)，室温下搅拌2h，反应液加入硅胶，直接旋干拌样，柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到90mg浅黄色固体，产率：81.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.04(d,J＝2.6Hz,1H),9.88(s,1H),8.13(d,J＝2.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(d,J＝8.9Hz,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝1.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),6.54(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),5.85(t,J＝6.1Hz,1H),3.43(q,J＝6.4Hz,2H),2.76(t,J＝6.5Hz,2H)。
实施例26
4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯酚
步骤1：化合物4-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯酚的合成
氮气保护下，将乙腈(12mL)和水(3mL)加入到2-溴-7-碘-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(330mg,0.73mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯酚(242mg,1.09mmol)、碳酸钠(193mg,1.83mmol)和双三苯基膦二氯化钯(26mg,0.04mmol)混合物中，60℃反应12h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到265mg黄色油状物，产率：86.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:419.8[M+1]+。
步骤2：化合物4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯酚的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(12mL)加入到4-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯酚(265mg,0.63mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(160mg,1.58mmol)、碳酸铯(615mg,1.89mmol)、醋酸钯(8mg,0.03mmol)和Xantphos(36mg,0.06mmol)混合物中，110℃回流反应5h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到111mg暗黄色固体，产率：40.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:437.2[M+1]+。
步骤3：化合物4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯酚的合成
室温下，将化合物4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯酚(121mg,0.28mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(6mL)，室温下搅拌反应12h。减压浓缩反应液，加入二氯甲烷(6mL)和乙二胺(1mL)，室温下搅拌2h，反应液加入硅胶，旋干拌样，柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到55mg浅黄色固体，产率：64.8％。MS(ESI,pos.ion)m/z:307.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.62(s,1H),9.30(s,1H),9.06(s,1H),8.07(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.82(s,1H),7.57(s,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,2H),3.85(s,2H)。
实施例27
3-((4-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈
步骤1：化合物3-((4-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
将化合物3-((4-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(220mg,0.46mmol)，3-氨基-5-甲基-1H-吡唑(100mg,1.03mmol)，碳酸铯(360mg,1.10mmol)，XantPhos(25mg,0.04mmol)和醋酸钯(10mg,0.04mmol)混合，N2保护下加入1,4-二氧六环(8mL)，加热至110℃搅拌反应8小时，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到80mg黄色油状物，产率：35.15％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:489.30[M+1]+。
步骤2：化合物3-((4-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
将化合物3-((4-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(80mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(6mL,93.3mmol)中，加入三氟乙酸(2mL,25.8mmol)，室温搅拌，反应过夜。减压浓缩反应液，残渣溶入四氢呋喃(6mL)，用乙二胺(1mL)调至碱性(pH＝9)，室温下搅拌反应1h。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝20/1)，得到23mg黄色固体，产率：39.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:359.00[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6+D2O):δ(ppm)8.77(s,1H),8.13(s,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),6.72(d,J＝8.7Hz,2H),5.35(s,1H),3.38(t,J＝6.5Hz,2H),2.74(t,J＝6.5Hz,2H),2.13(s,3H)。
实施例28
3-((3-(2-(甲基(3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈
步骤1：化合物5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成
冰浴下，向化合物3-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.73g,17.8mmol)的THF(35mL)溶液加入NaH(60％,930mg,23.25mmol)，室温搅拌0.5小时，加入(BOC)2O(4.51mL,19.6mmol)，室温搅拌5小时，加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到510mg淡黄色固体，产率：14.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:142.2[M-55]+。
步骤2：化合物5-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成
向化合物2,7-二溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(50mg,0.12mmol)，5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(28mg,0.13mmol)，Xantphos(15mg,0.02mmol)，碳酸铯(60mg,0.18mmol)和醋酸钯(3mg,0.01mmol)的混合物中加入1,4-二氧六环(5mL)，氮气保护，110℃回流反应5.5h。加水(15mL)稀释，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到40mg黄色固体，产率：62.22％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:524.8[M+1]+。
步骤3：化合物5-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)(甲基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成
冰浴下，向化合物5-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.28mmol)的THF(8mL)溶液中加入NaH(60％,20mg,0.50mmol)，室温搅拌0.5小时，加入碘甲烷(25μL,0.40mmol)，继续室温搅拌过夜，加水(30mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到130mg黄色油状物，产率：84.41％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:539.30[M+1]+。
步骤4：化合物3-((3-(2-(甲基(3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡唑并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
向化合物5-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)(甲基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(130mg,0.24mmol)的1,4-二氧六环(6mL)溶液中加入3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺基)丙腈(90mg,0.33mmol)，碳酸钾(50mg,0.36mmol)，Pd(dppf)Cl2(20mg,0.03mmol)和水(1.5mL)，氮气保护，110℃回流反应6小时，加水(40mL)稀释，二氯甲烷(55mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到75mg灰白色固体，产率：61.69％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:503.40[M+1]+。
步骤5：化合物3-((3-(2-(甲基(3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
向化合物3-((3-(2-(甲基(3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡唑并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(75mg,0.15mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入TFA(2mL)，室温搅拌过夜，浓缩溶剂，加入四氢呋喃(6mL)溶解，加乙二胺中和至pH>7，室温搅拌3小时，加水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：EtOAc)，得到31mg黄色固体，产率：55.80％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:373.00[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.12(s,1H),11.83(s,1H),8.22(d,J＝28.3Hz,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(d,J＝28.3Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(m,1H),6.49(d,J＝7.9Hz,1H),6.03(d,J＝14.3Hz,1H),5.87(t,J＝6.1Hz,1H),3.50(d,J＝14.8Hz,3H),3.43(dd,J＝12.8,6.4Hz,2H),2.76(dd,J＝17.9,11.3Hz,2H),2.23(d,J＝26.3Hz,3H)。
实施例29
N-(2-氰基乙基)-3-(2-(环丙基羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯磺酰胺
步骤1：化合物5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲腈的合成
向2-溴-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(2.0g,5.7mmol)的DMF(20mL)溶液中依次加入氰化锌(1.0g,8.5mmol)和四(三苯基膦)钯(2.0g,1.7mmol)，氮气置换，100℃反应6小时，硅藻土过滤，浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到1.7g淡黄色固体，产率：100％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:299.2[M+1]+。
步骤2：化合物环丙基(5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲酮的合成
-20℃下，向化合物5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲腈(1.7g,5.7mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入环丙基溴化镁(7.5mL,7.5mmol)，自然升至室温后，继续搅拌12小时，加入饱和氯化铵溶液(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到1.7g淡黄色油状物，产率：87.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:342.3[M+1]+。
步骤3：化合物环丙基(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲酮的合成
室温下，向环丙基(5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲酮(2.2g,5.2mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入氢氧化钾(870mg,15.51mmol)，50℃反应1小时，直接加入硅胶拌样，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到840mg棕色固体，产率：87％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:188.3[M+1]+。
步骤4：化合物(7-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)(环丙基)甲酮的合成
向环丙基(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲酮(400mg,2.14mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(570mg,3.20mmol)，室温搅拌1小时，浓缩溶剂，加入水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到600mg棕色固体，产率：100％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:266.2,268.1[M+1]+。
步骤5：化合物(7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)(环丙基)甲酮的合成
冰浴下，向化合物(7-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)(环丙基)甲酮(600mg,2.25mmol)的THF(12mL)溶液中加入氢化钠(60％in oil,140mg,3.50mmol)，继续在此温度下搅拌1小时后，加入SEMCl(600μL,3.39mmol)，自然升至室温反应12小时，加入饱和氯化铵溶液(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到420mg黄色油状物，产率：47％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:396.2,398.3[M+1]+。
步骤6：化合物N-(2-氰基乙基)-3-(2-(环丙基羰基)-5-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯磺酰胺的合成
向化合物(7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)(环丙基)甲酮(420mg,1.06mmol)的1,4-二氧六环(8mL)溶液中依次加入碳酸钾(220mg,1.59mmol)，N-(2-氰基乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯磺酰胺(520mg,1.55mmol)，Pd(dppf)Cl2(80mg,0.11mmol)和水(2mL)，氮气置换，110℃回流反应5小时，加水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到70mg淡黄色油状物，产率：12.57％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:526.2[M+1]+。
步骤7：化合物N-(2-氰基乙基)-3-(2-(环丙基羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯磺酰胺的合成
向化合物N-(2-氰基乙基)-3-(2-(环丙基羰基)-5-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯磺酰胺(70mg,0.13mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌12小时，直接浓缩，加入THF(6mL)溶解，乙二胺调至pH>7，继续室温搅拌2小时，加水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到23mg红棕色固体，产率：43.68％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:396.30[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.92(s,1H),9.00(s,1H),8.94(s,1H),8.78(s,1H),8.48(m,1H),8.06(t,J＝5.9Hz,1H),7.72(m,2H),3.07(m,2H),2.65(m,2H),1.17(m,5H)。
实施例30
N-(2-氰基乙基)-3-(2-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯磺酰胺
步骤1：化合物环丙基(5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲酮的合成
-20℃，向化合物5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲腈(1.6g,5.8mmol)的THF(20mL)溶液中加入环丙基溴化镁(1.0M,10mL,10mmol)，自然升至室温后，继续反应12小时，加入饱和氯化铵溶液(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到1.4g淡黄色固体，产率：76％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:318.1[M+1]+。
步骤2：化合物1-环丙基-1-(5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙醇的合成
冰浴下，向环丙基(5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲酮(270mg,0.85mmol)的THF(10mL)溶液中加入三氟甲基三甲基硅基(250μL,1.70mmol)和四丁基氟化铵的THF溶液(1.0M,1.3mL,1.3mmol)，室温搅拌11小时，加入饱和氯化铵溶液(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到220mg淡黄色油状物，产率：66.76％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:388.20[M+1]+。
步骤3：化合物1-环丙基-1-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙醇的合成
向化合物1-环丙基-1-(5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(900mg,2.32mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三氟乙酸(3.5mL,47mmol)，室温搅拌2.5小时，浓缩溶剂，加入THF(6mL)溶解，加入乙二胺调至pH>7，室温搅拌2小时，加入饱和氯化铵溶液(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到450mg淡黄色油状物，产率：75.33％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:258.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.20(s,1H),8.67(s,1H),7.77-7.70(m,1H),6.79(dd,J＝3.6,1.9Hz,1H),5.80(s,1H),1.72-1.62(m,1H),1.05(td,J＝10.2,5.0Hz,1H),0.75-0.63(m,1H),0.38-0.24(m,2H)。
步骤4：化合物2-(1-氯-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
水浴下，向化合物1-环丙基-1-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(450mg,1.75mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.5mL,4mmol)和二氯亚砜(450μL,6.20mmol)，室温搅拌4小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到300mg白色固体，产率：62.21％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:276.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.95(s,1H),8.84(s,1H),7.71-7.68(m,1H),6.84(dd,J＝3.7,1.9Hz,1H),2.34-2.25(m,1H),1.07-0.98(m,1H),0.88-0.78(m,1H),0.77-0.67(m,1H),0.61(td,J＝10.8,5.3Hz,1H)。
步骤5：化合物2-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
向化合物2-(1-氯-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(300mg,1.09mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入Pd(OH)2(20％,30mg)，在氢气氛围下反应1小时，硅藻土过滤，浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到130mg淡黄色固体，产率：49.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:242.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.92(s,1H),8.33(s,1H),7.70-7.62(m,1H),6.79(dd,J＝3.7,1.9Hz,1H),2.89(dq,J＝18.1,9.0Hz,1H),1.66-1.59(m,1H),0.93-0.82(m,1H),0.69-0.52(m,2H),0.25-0.17(m,1H)。
步骤6：化合物7-溴-2-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
室温下，向化合物2-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(130mg,0.54mmol)的丙酮(8mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(148mg,0.83mmol)，室温搅拌1小时，加水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到190mg淡黄色固体粗品，产率：99％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:320.2,322.2[M+1]+。
步骤7：化合物7-溴-2-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
冰水浴下，向化合物7-溴-2-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(200mg,0.62mmol)的THF(8mL)溶液中加入氢化钠(60％in oil,40mg,1.0mmol)，室温搅拌1小时，加入加入SEMCl(170μL,0.961mmol)，继续室温搅拌12小时，加饱和氯化铵溶液(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到150mg淡黄色油状物，产率：53.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:450.3,452.3[M+1]+。
步骤8：化合物N-(2-氰基乙基)-3-(2-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯磺酰胺的合成
室温下，向化合物7-溴-2-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(150mg,0.33mmol)的1,4-二氧化环(6mL)溶液中加入N-(2-氰基乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯磺酰胺(170mg,0.51mmol)，碳酸钾(70mg,0.51mmol)，Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)和水(1.5mL)，氮气置换，110℃反应6小时，加水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到130mg淡黄色油状物，产率：67.34％。MS(ESI,pos.ion)m/z:580.50[M+1]+。
步骤9：化合物N-(2-氰基乙基)-3-(2-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯磺酰胺的合成
室温下，向化合物N-(2-氰基乙基)-3-(2-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯磺酰胺(130mg,0.22mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌12小时，直接浓缩，加入THF(6mL)溶解，乙二胺调至pH>7，继续室温搅拌2小时，加水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到52mg白色固体，产率：51.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:450.40[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6+D2O):δ(ppm)8.81(s,1H),8.54(s,1H),8.43-8.39(m,1H),8.37(s,1H),7.68-7.63(m,2H),3.38-3.29(m,1H),3.05(t,J＝6.4Hz,2H),2.63(t,J＝6.4Hz,2H),1.66-1.56(m,1H),0.80-0.72(m,1H),0.61(td,J＝9.6,4.8Hz,1H),0.50-0.41(m,1H),0.22(td,J＝9.8,4.8Hz,1H)。
通过本发明实施例的类似合成方法，制备得到表1所示的化合物：
表1化合物的结构与MS数据
生物学活性
生物实施例1 JAK1/2/3体外活性测试方法
1.采用Caliper Mobility Shift Assay检测化合物对JAK1/2/3酶抑制作用。
2.配制1倍激酶反应液：JAK1：25mM HEPES,pH 7.5；0.001％Brij-35；0.01％Triton；0.5mM EGTA；10mM MgCl2。
JAK2/3：50mM HEPES,pH 7.5；0.0015％Brij-35；10mM MgCl2；2mM DTT。
3.配制反应终止液：100mM HEPES,pH 7.5；0.0015％Brij-35；0.2％CoatingReagent#3(Caliper，货号760050)；50mM EDTA。
4.酶配制(JAK1/2/3)：用1倍激酶反应液配制酶溶液，酶配制终浓度为JAK1(30nM)，JAK2(2nM)，JAK 3(4nM)。
5.底物配制：用1倍激酶反应液配制底物溶液，底物配制终浓度见表2。
表2底物配制终浓度
根据实验方法优化结果，实验采用384孔板(Corning,Cat.No.3573,Lot.No.12608008)进行检测，将JAK1/2/3酶浓度配制为JAK1(75nM)，JAK2(5nM)，JAK 3(10nM)，反应终浓度为JAK1(30nM)，JAK2(2nM)，JAK 3(4nM)；底物Peptide FAM-P22浓度配制为7.5μM，反应终浓度为3μM；ATP配制浓度为JAK1(225μM)，JAK2(50μM)，JAK3(15.5μM)，反应终浓度为JAK1(90μM)，JAK2(20μM)，JAK3(6.2μM)；Peptide D(序列5-FAM-C6-KKHTDDGYMPMSPGVA-NH2)浓度配制为7.5μM，反应终浓度为3μM；酶及底物均使用1倍激酶反应液配制。反应体系如表3所示。
表3化合物对JAK1/2/3酶IC50检测体系
采用384孔板进行检测，实验设置受试样品孔、阳性对照孔、阴性对照孔，每个样品利用双复孔检测8个浓度下化合物对JAK1/2/3酶的抑制作用，利用酶及底物反应孔作为阳性对照，无酶孔(激酶反应液)作为阴性对照。各孔按表3顺序加入相应样品、缓冲液及酶后，25℃(RT)恒温箱孵育10min，然后每孔加入已配置好的Peptide solution，并于28℃恒温孵育60min，加入反应终止液后，利用Caliper EZ Reader在FP485nM激发/525nM发射波长处进行检测，读取数据为转化率。利用Graph Pad Prism 5软件对化合物不同浓度下对JAK1/2/3酶抑制作用进行作图，计算IC50，实验结果见表4。
表4化合物的酶(JAK1/2/3)抑制数据
表4数据显示，本发明化合物对JAK1、JAK2和JAK3激酶均具有较强的抑制作用。表4中的实施例为本发明化合物中的典型代表，本发明其他化合物对JAK1、JAK2和JAK3激酶也具有较强的抑制作用。
对于本领域技术人员显而易见的是，本发明内容并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前述实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都包括在本发明中。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (13)

1.一种化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
环A为环烷基、环烯基、C2-4杂环基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、高哌嗪基、高吗啉基、C6-10杂环基、芳基或杂芳基；
环B为环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；
X2为-O-、-CR5R6-、-C(＝O)-、-(CR5R6)m-CR7＝CR8-(CR5R6)m-、-(CR5R6)m-C≡C-(CR5R6)m-、-N(R4)-、-N(R4)-(CR5R6)n-、-N(R4)-C(＝O)-、-N(R4)-C(＝O)-N(R4)-、-C(＝O)-N(R4)-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CR5R6)n-、-N(R4)-S(＝O)2-或-N(R4)-S(＝O)2-N(R4)-；
各R2独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、R9-C(＝O)-N(R4)-、R9-N(R4)-C(＝O)-、R9-S(＝O)2-或R9-S(＝O)2-N(R4)-；
各R3独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、氰基取代的C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、R9-C(＝O)-N(R4)-、R9-N(R4)-C(＝O)-、R10R11N-或R10R11N-S(＝O)2-；
R4独立地为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基或C1-3烷氨基C1-3烷基；
各R5和R6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-3烷氧基或C1-4烷氨基；
各R7和R8独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、C1-3烷基或卤代C1-3烷基；
各R9独立地为氢、氘、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、氰基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-3烷基、氨基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基；
各R10和R11独立地为氢、氘、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-3烷基或氨基取代的C1-3烷基；
各m独立地为0、1、2或3；
各n独立地为1或2；
各p和q独立地为0、1、2、3、4、5或6；
各R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、环A和环B独立任选地被一个或多个R12取代；
各R12独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基或卤代C1-3烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-4杂环基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、高哌嗪基、高吗啉基、C6-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
环B为C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中环A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、高哌嗪基、高吗啉基、苯基、茚基、2,3-二氢茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
环B为苯基、茚基、2,3-二氢茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(IIa)所示的化合物或式(IIa)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
各Y和Z独立地为N或CR3。
5.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(IIb)所示的化合物或式(IIb)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
6.根据权利要求1、4或5所述的化合物，其中各R4独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基1,1,2-三氟丙基、1,1,2-三氟乙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、N-甲氨基甲基、N-甲氨基乙基、N-甲氨基丙基、N-乙氨基甲基、N-乙氨基乙基、N-乙氨基丙基、N-丙氨基甲基、N-丙氨基乙基、N-丙氨基丙基、N,N-二甲氨基甲基、N,N-二甲氨基乙基、N,N-二甲氨基丙基、N,N-二乙氨基甲基、N,N-二乙氨基乙基、N,N-二乙氨基丙基、N,N-二丙氨基甲基、N,N-二丙氨基乙基或N,N-二丙氨基丙基；
各R5和R6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、丁基、1,1,2-三氟乙基、1,1,2-三氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟丙基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、N-甲氨基、N-乙氨基、N-丙氨基、N-丁氨基、N,N–二甲氨基、N,N-二乙胺基、N,N-二丙氨基、N,N-二丁氨基；
各R7和R8独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、卤代甲基、卤代乙基或卤代丙基。
7.根据权利要求1、4或5所述的化合物，其中各R2独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、羟基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-5杂芳基、R9-C(＝O)-N(R4)-、R9-N(R4)-C(＝O)-、R9-S(＝O)2-或R9-S(＝O)2-N(R4)-；
各R3独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氨基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-5杂芳基、C6-10芳基C1-3烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-3烷基、氰基取代的C6-10芳基C1-3烷基、C1-5杂芳基C1-3烷基、R9-C(＝O)-N(R4)-、R9-N(R4)-C(＝O)-、R10R11N-或R10R11N-S(＝O)2-；
各R9独立地为氢、氘、甲基氰基、乙基氰基、丙基氰基、丁基氰基、甲基、乙基、丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、甲羟基、乙羟基、丙羟基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氧杂环丁基、吡咯啉基、吡唑基、咪唑啉基、四氢呋喃基、噻吩基、1,3-二氧环戊基、四氢吡喃基、噻喃基、哌啶基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌啶基、吡咯烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、环氧乙烷基苯基、茚基、2,3-二氢茚基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基；
各R10和R11独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、甲基氰基、乙基氰基、丙基氰基、丁基氰基、甲羟基、乙羟基、丙羟基、氨甲基、氨乙基或氨丙基。
8.根据权利要求7所述的化合物，各R2为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、HO-CH2-、HO-CH2-CH2-、HO-CH2-CH2-CH2-、CN-CH2-、CN-CH2-CH2-、CN-CH2-CH2-CH2-、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、CH3-C(＝O)-NH-、CN-CH2-C(＝O)-NH-、CH3CH2-C(＝O)-NH-、CN-CH2CH2-C(＝O)-NH-、CH3-S(＝O)2-、CH3CH2-S(＝O)2-、CH3CH2CH2-S(＝O)2-、CH3CH2CH2CH2-S(＝O)2-、C(CH3)3-CH2-S(＝O)2-、CH3-S(＝O)2-NH-、CN-CH2-S(＝O)2-NH-、CH3CH2-S(＝O)2-NH-或CN-CH2CH2-S(＝O)2-NH-；
各R3为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、苯基、苄基、苯乙基、氟代苄基、氯代苄基、溴代苄基、氰基取代的苄基、CH3-C(＝O)-NH-、CN-CH2-C(＝O)-NH-、CH3CH2-C(＝O)-NH-、CN-CH2CH2-C(＝O)-NH-、CH3-NH-C(＝O)-、CN-CH2-NH-C(＝O)-、CH3CH2-NH-C(＝O)-、CN-CH2CH2-NH-C(＝O)-、CN-CH2-NH-、CN-CH2CH2-NH-、CN-CH2CH2CH2-NH-、CH3-NH-S(＝O)2-、CN-CH2-NH-S(＝O)2-、CH3CH2-NH-S(＝O)2-、CN-CH2CH2-NH-S(＝O)2-、CH3CH2CH2-NH-S(＝O)2-或CN-CH2CH2CH2-NH-S(＝O)2-。
9.一种化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
10.一种药物组合物，其包含权利要求1-9任意一项所述的化合物及药学上可接受的辅料。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，进一步地包含附加治疗剂，其选自化疗剂或抗增殖剂、抗炎药、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的活性剂、用于治疗糖尿病的活性剂和用于治疗自体免疫疾病的活性剂。
12.权利要求1-9任意一项所述的化合物或权利要求10-11任意一项所述的药物组合物在制备药品中的用途，其中所述药品用于预防、处理、治疗或减轻患者自体免疫疾病或增殖性疾病；
其中所述的自体免疫疾病是狼疮、多发性硬化、肌肉缩性侧索硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、因器官移植导致的并发症、异物移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病、白血病或淋巴瘤；
其中所述的增殖性疾病是转移癌、结肠癌、胃腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、头颈癌、前列腺癌、胰腺癌、CNS的癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生病、动脉粥样硬化或肺纤维化。
13.一种使用权利要求1-9任意一项所述的化合物或权利要求10-11任意一项所述的药物组合物来制备用于抑制或调节蛋白激酶活性的药品的用途；其中所述的蛋白激酶为BLK、JAK1、JAK2、JAK3、BTK、BMX、TEC、ITK、TXK、HER2、HER4、EGFR或EGFR T790M。
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