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CN106380421B - 沙库必曲的合成方法 - Google Patents

沙库必曲的合成方法 Download PDF

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CN106380421B CN201610740391.XA CN201610740391A CN106380421B CN 106380421 B CN106380421 B CN 106380421B CN 201610740391 A CN201610740391 A CN 201610740391A CN 106380421 B CN106380421 B CN 106380421B
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Abstract

本发明提供了一种新型降压药物Entresto的成分之一沙库必曲的制备方法，本方法以甾体皂甙元氧化降解废弃物中获得的手性合成子为原料，经过5步反应高产率的合成沙库必曲，本发明的原料简单易得，价格便宜，本合成方法特点是条件温和，操作简便，收率高，副产物少，适合工业化生产。

Description

沙库必曲的合成方法
技术领域
本发明提供了一种合成治疗高血压和心力衰竭药物Entresto(LCZ696)的组成成分之一沙库必曲(Sacubitril)的方法。本方法以从甾体皂甙元氧化降解废弃物中获得的(2R，4R)-4-甲基-1,2,5-三醇手性合成子为原料，经过5步反应以高产率合成沙库必曲。本合成方法特点是手性合成原料方便易得、价格低廉，反应条件温和、操作简便、无须使用价格昂贵的金属试剂，反应收率高、副产物少，适合工业化生产。
技术背景
Entresto是诺华公司研究开发的一个新型的治疗高血压和心力衰竭药物，2015年被美国FDA批准上市。它由脑啡肽酶抑制剂沙库必曲(Sacubitril、AHU-377)和血管紧张素受体抑制剂颉沙坦(Diovan)组成，作为血管紧张素受体和脑啡肽酶的双重抑制剂，预期Entresto将在高血压和心力衰竭疾病的治疗中发挥显著作用。沙库必曲的结构式如下：
沙库必曲化学结构为2R-甲基-4S-羧基丙酰胺基-5-联苯基戊酸乙酯，其合成难点是2R-甲基-4S-羧基丙酰胺基手性中心的构建。1995年，Ciba-Geigy公司的研究人员首先报道了采用非天然D-酪氨酸为原料合成沙库必曲的方法(US5217996、WO2008031567、WO2010136474和WO2012025501)。N-Boc-D-酪氨酸甲酯酚羟基的三氟甲基磺酸酯与苯基硼酸经Suzuki偶联反应得到带保护基的联苯丙氨酸酯。它经酯水解、酰羟胺化和四氢锂铝还原给出相应的联苯丙氨醛。联苯丙氨醛经Wittig反应、催化氢化和脱Boc保护基得到沙库必曲的游离胺前体。它与丁二酸酐反应给出沙库必曲。此合成方法所使用合成起始原料昂贵及许多贵金属试剂昂贵，反应步骤较多。随后，Novartis公司报道从L-焦谷氨酸为起始原料合成沙库必曲的方法(WO2008083967、WO2011088797、WO2012025502和WO2014198195)。L-焦谷氨酰胺与联苯金属试剂加成、选择性还原酮羰基、胺基保护、甲基化、醇解得2R-甲基-4S-胺基-5-联苯基戊酸乙酯。它再与丁二酸酐反应给出沙库必曲。合成方法存在反应步骤多，操作条件苛刻，手性氨基酮易于异构化和引入手性甲基时选择性不高的问题。最近，Novartis公司和英国剑桥大学合作研究报道从联苯乙醛、手性叔丁基亚磺酰胺和2-溴甲基丙烯酸酯合成沙库必曲(Org.Lett.2015,17,5436)的方法。苏州明锐医药科技有限公司也给出从手性辅助试剂贝蒂碱和2R-甲基-4-氧代丁酸合成沙库必曲的方法(CN 104557600A,2015)。但该方法所采用的手性辅助试剂贝蒂碱和2R-甲基-4-氧代丁酸来源困难。
上述报道的合成路线普遍存在的问题就是手性原料价高难得，在合成中都需要构建手性甲基，其反应所用的手性试剂价格昂贵，操作条件也较为苛刻，不适用于大量制备。
我们在甾体皂甙元洁净氧化方法研究中方便地实现了从其反应废弃物中回收手性化合物(2R,4R)-2,5-二羟基-4-甲基戊酸(中国专利CN03141641.1和CN201410131436.4)。
进一步我们经过TBS保护，还原简单操作将(2R,4R)-2,5-二羟基-4-甲基戊酸转化成为可以大量提供的手性试剂1-TBS保护的(2R,4R)-1，2，5-戊三醇及其衍生物，从而为工业生产提供了廉价手性试剂。本发明的目的就是通过此手性试剂合成沙库必曲。
发明内容
本发明解决的技术方案是提供一种沙库必曲的合成方法。
本发明所述的沙库必曲的结构如下：
本发明所述的沙库必曲化合物的合成方法通过步骤1)～5)合成；
具体合成步骤如下：
1)在非质子溶剂中，在有机碱作用下，化合物2与离去基团在0℃至室温下反应1～5小时，得到化合物3；化合物2、有机碱和离去基团的摩尔比为1：1～6：1～3；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；所述的离去基团为甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯或全氟丁基磺酰氟；
2)在非质子性溶剂中，在一价铜盐的催化下，化合物3与联苯格式试剂在-78℃至室温下反应0.5～3小时，得到化合物4；化合物、联苯格式试剂和一价铜盐的摩尔比为1：1～4：0.01～0.1；所述的一价铜盐为氯化亚铜或溴化亚铜二甲硫醚络合物；
3)在非质子性溶剂中，在有机碱作用下，化合物4与磺酰氯代物在0℃至室温下反应1～5小时，然后在二甲基甲酰胺中，与叠氮化盐在室温至100℃下反应1～15小时，得到化合物5；化合物4、有机碱和磺酰氯代物的摩尔比为1：1～6：1～3；化合物4与叠氮化盐的摩尔比为1：1～4；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶；所述的磺酰氯代物为甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯；所述的叠氮化盐为叠氮化钠或叠氮化钾；
4)在丙酮中，化合物5与琼斯氧化剂在0℃至室温下反应1～7小时，然后在乙醇中，与酸在0℃至室温下反应5～24小时，得到化合物6；化合物5与琼斯氧化剂的摩尔比为1：1～3；化合物5与酸的摩尔比为1：1～3；所述的酸为硫酸和二氯亚砜；
5)在非质子性溶剂中，化合物6与含磷试剂在室温至回流温度下反应1～18小时，再加入有机碱与丁二酸酐，在室温至回流温度下反应7～48小时，得到化合物1；化合物6与含磷试剂的摩尔比为1：1～4；化合物6与有机碱和丁二酸酐的摩尔比为1：1～10：1～5；所述的含磷试剂为三甲基膦、三正丁基膦、三苯基膦、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯或亚磷酸三苯酯；所述的有机碱为三乙胺、吡啶或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
采用本发明的方法，步骤5的方法可以用水淬灭反应。最终产物化合物1可以用有机溶剂提取，饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸馏，柱层析分离纯化处理。
上述反应中，所述的化合物5也可以通过步骤1)、2)和3)的“一锅法”方法一步合成化合物5；即步骤1和2的产物不经过分离纯化直接进行下一步反应。
上述反应中，所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合物；
本发明以甾体皂甙元氧化降解废弃物中获得的手性合成子为原料，经过5步反应高产率的合成沙库必曲。首先本发明的原料来源于甾体皂甙元氧化降解的废弃物，不需要手性拆分或者不对称合成构建手性基团，原料便宜易得，其次本发明的方法条件温和，操作简便，收率高，副产物少，所用试剂价格便宜易得，目前已经达到克级规模，今后适用于工业化生产。
具体实施方法
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
本发明的原料化合物2参照文献的方法合成(中国专利CN201010530595.3)。
实施例1 化合物3的合成
取10g化合物2(40mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，0℃下分别加入14mL DBU(2.4eq)与6mL RfSO2F(1.2eq)，在0℃下搅拌3h，加水淬灭，二氯甲烷提取水相3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物3(8.2g，产率88％)。
[α]D 23+5.3(c 0.82,CHCl3)；
IR(cm-1):3410(OH)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)3.42-3.52(m,2H),2.94-2.99(m,1H),2.77(t,J＝4.4Hz,1H),2.46(dd,J＝5.1,2.7Hz,1H),1.82-1.90(m,1H),1.64-1.70(m,1H),1.27-1.33(m,1H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(s,9H),0.04(s,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ68.3,51.2,47.7,36.5,34.1,26.1,18.5,16.8,-5.2,-5.3；HRMS-EI(m/z):[M-C(CH3)3]+calcd for C8H17O2Si:173.0998,found:173.0996.
实施例2 化合物3的合成
取10g化合物2(40mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，室温下分别加入13mL吡啶(4eq)与15g对甲苯磺酰氯(2eq)，在室温下搅拌3h，加水淬灭，二氯甲烷提取水相3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物3(8.4g，产率90％)。
实施例3 化合物3的合成
取10g化合物2(40mmol)溶解于100mL三氯甲烷中，室温下分别加入33mL三乙胺(6eq)与9mL甲烷磺酰氯(3eq)，在室温下搅拌4h，加水淬灭，二氯甲烷提取水相3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物3(8.1g，产率87％)。
实施例4 化合物3的合成
取10g化合物2(40mmol)溶解于100mL三氯甲烷中，10℃下分别加入35mL二异丙基乙基胺(5eq)与19g对甲苯磺酰氯(2.5eq)，在10℃下下搅拌5h，加水淬灭，二氯甲烷提取水相3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物3(8.4g，产率90％)。
实施例5 化合物3的合成
取10g化合物2(40mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，0℃下分别加入18mL DBU(3eq)与10mL RfSO2F(2eq)，在0℃下搅拌4h，加水淬灭，二氯甲烷提取水相3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物3(8.5g，产率92％)。
实施例6 化合物4的合成
取6.25g Mg(1.2eq)在Ar气保护下加入70mLTHF，然后在回流条件下滴加50g 4-溴联苯(0.2mol)的130mLTHF溶液，滴加完毕后室温搅拌1h，待用，浓度为1mol/L。
取803mg CuBr.Me2S(0.1eq)在Ar气保护下加入20mLTHF，在-30℃下滴加4-溴联苯格式试剂117mL(3eq)，搅拌30分钟，滴加化合物3(9g,39mmol)的80mLTHF溶液，滴加完毕，搅拌2小时，自然升至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯提取水相3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物4(13.3g，产率89％)。
[α]D 24+7.6(c 1.24,CHCl3)；
IR(cm-1):3419(OH)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(dd,J＝21.1,7.8Hz,4H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.31(dd,J＝14.9,7.7Hz,3H),3.91-3.97(m,1H),3.53(dd,J＝9.9,5.0Hz,1H),3.42(dd,J＝9.9,7.5Hz,1H),2.75-2.85(m,2H),1.77-1.88(m,1H),1.44-1.52(m,2H),0.90(s,9H),0.88(d,J＝6.8Hz,3H),0.07(s,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.2,139.3,138.2,130.1,128.9,127.3,127.2,127.1,71.4,69.4,44.4,42.3,34.2,26.1,18.5,17.8,-5.2,-5.3；
HRMS-EI(m/z):[M-C(CH3)3-H2O]+calcd for C20H25OSi:309.1675,found:309.1677.
实施例7 化合物4的合成
取6.25g Mg(1.2eq)在Ar气保护下加入70mLTHF，然后在回流条件下滴加50g 4-溴联苯(0.2mol)的130mLTHF溶液，滴加完毕后室温搅拌1h，待用，浓度为1mol/L。
取401mg CuBr.Me2S(0.05eq)在Ar气保护下加入20mLTHF，在-78℃下滴加4-溴联苯格式试剂156mL(4eq)，搅拌1小时，滴加化合物3(9g,39mmol)的80mLTHF溶液，滴加完毕，搅拌1小时，自然升至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯提取水相3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物4(13.5g，产率90％)。
实施例8 化合物4的合成
取6.25g Mg(1.2eq)在Ar气保护下加入70mLTHF，然后在回流条件下滴加50g 4-溴联苯(0.2mol)的130mLTHF溶液，滴加完毕后室温搅拌1h，待用，浓度为1mol/L。
取482mg CuBr.Me2S(0.06eq)在Ar气保护下加入20mLTHF，在0℃下滴加4-溴联苯格式试剂78mL(2eq)，搅拌0.5小时，滴加化合物3(9g,39mmol)的80mLTHF溶液，滴加完毕，搅拌1.5小时，自然升至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯提取水相3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物4(13.4g，产率89％)。
实施例9 化合物4的合成
取6.25g Mg(1.2eq)在Ar气保护下加入70mLTHF，然后在回流条件下滴加50g 4-溴联苯(0.2mol)的130mLTHF溶液，滴加完毕后室温搅拌1h，待用，浓度为1mol/L。
取321mg CuBr.Me2S(0.04eq)在Ar气保护下加入20mLTHF，在室温下滴加4-溴联苯格式试剂98mL(2.5eq)，搅拌0.5小时，滴加化合物3(9g,39mmol)的80mLTHF溶液，滴加完毕，搅拌0.5小时，自然升至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯提取水相3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物4(12.8g，产率85％)。
实施例10 化合物4的合成
取6.25g Mg(1.2eq)在Ar气保护下加入70mLTHF，然后在回流条件下滴加50g 4-溴联苯(0.2mol)的130mLTHF溶液，滴加完毕后室温搅拌1h，待用，浓度为1mol/L。
取80mg CuBr.Me2S(0.01eq)在Ar气保护下加入20mLTHF，在室温下滴加4-溴联苯格式试剂39mL(1eq)，搅拌2小时，滴加化合物3(9g,39mmol)的80mLTHF溶液，滴加完毕，搅拌1小时，自然升至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯提取水相3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物4(12.8g，产率85％)。
实施例11 化合物5的合成
取13g化合物4(34mmol)溶解于120mL二氯甲烷中，0℃下分别加入14mL三乙胺(3eq)与4mL甲烷磺酰氯(1.5eq)，搅拌3h，加水淬灭，二氯甲烷提取水相3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，然后溶解于120mL DMF中，加入6.59g叠氮化钠(3eq)，在60℃下搅拌7h，加水淬灭，乙酸乙酯提取水相3次，有机相合并后用饱和氯化锂水溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物5(12.5g，产率90％)。
[α]D 25+11(c 1.10,CHCl3)；
IR(cm-1):2101(C-N3)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.60(m,4H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.35(m,3H),3.63-3.70(m,1H),3.50(dd,J＝9.8,5.2Hz,1H),3.42(dd,J＝9.8,5.6Hz,1H),2.84(t,J＝6.0Hz,2H),1.82-1.90(m,1H),1.67-1.74(m,1H),1.34-1.41(m,1H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(s,9H),0.02(s,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.0,139.7,137.0,129.8,128.9,127.4,127.3,127.2,67.5,62.5,41.0,38.0,32.9,26.1,18.4,17.7,-5.2,-5.3；
HRMS-ESI(m/z):[M+H]+calcd for C24H36ON3Si:410.2622,found:410.2622.
实施例12 化合物5的合成
取13g化合物4(34mmol)溶解于120mL二氯甲烷中，10℃下分别加入19mL三乙胺(4eq)与13g对甲苯磺酰氯(2eq)，搅拌4h，加水淬灭，二氯甲烷提取水相3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，然后溶解于120mL DMF中，加入4.39g叠氮化钠(2eq)，在80℃下搅拌8h，加水淬灭，乙酸乙酯提取水相3次，有机相合并后用饱和氯化锂水溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物5(12g，产率87％)。
实施例13 化合物5的合成
取13g化合物4(34mmol)溶解于120mL二氯甲烷中，0℃下分别加入16mL吡啶(6eq)与19g对甲苯磺酰氯(3eq)，搅拌5h，加水淬灭，二氯甲烷提取水相3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，然后溶解于120mL DMF中，加入11g叠氮化钾(4eq)，在室温下搅拌15h，加水淬灭，乙酸乙酯提取水相3次，有机相合并后用饱和氯化锂水溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物5(11.7g，产率85％)。
实施例14 化合物5的合成
取13g化合物4(34mmol)溶解于120mL二氯甲烷中，室温下分别加入28mL二异丙基胺乙基胺(5eq)与6.5mL甲烷磺酰氯(2.5eq)，搅拌2h，加水淬灭，二氯甲烷提取水相3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，然后溶解于120mLDMF中，加入6.6g叠氮化钠(3eq)，在100℃下搅拌3h，加水淬灭，乙酸乙酯提取水相3次，有机相合并后用饱和氯化锂水溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物5(12.3g，产率89％)。
实施例15 化合物5的合成
取13g化合物4(34mmol)溶解于120mL二氯甲烷中，室温下分别加入14mL三乙胺(3eq)与5mL甲烷磺酰氯(2eq)，搅拌4h，加水淬灭，二氯甲烷提取水相3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，然后溶解于120mL DMF中，加入5.5g叠氮化钠(2.5eq)，在40℃下搅拌10h，加水淬灭，乙酸乙酯提取水相3次，有机相合并后用饱和氯化锂水溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物5(12.4g，产率90％)。
实施例16 化合物6的合成
将26.72克三氧化铬以少量水溶解,然后缓慢滴入23毫升浓硫酸，再以水稀释至100毫升即得，浓度为2.6mol/L。
取12g化合物5(29mmol)溶解于300mL丙酮中，在10℃下滴加琼斯氧化试剂17mL(1.5eq)，在此温度下搅拌6h，加入异丙醇淬灭，硅藻土过滤析出的固体，减压蒸去溶剂。然后溶解于200mL乙醇中，加入3mL浓硫酸(2eq)，室温搅拌18小时，加入饱和碳酸钠水溶液淬灭，减压蒸去溶剂后用乙酸乙酯提取，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物6(8.8g，产率89％)。
[α]D 26-33(c 1.24,CHCl3)；
IR(cm-1):2108(C-N3),1731(C＝O)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J＝14.4,7.6Hz,4H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.31(dd,J＝23.8,7.6Hz,3H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.59-3.66(m,1H),2.87(d,J＝6.7Hz,2H),2.70-2.76(m,1H),1.91-1.98(m,1H),1.47-1.56(m,1H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.19(d,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.1,140.9,139.9,136.5,129.8,128.9,127.4,127.3,127.2,62.5,60.7,41.2,38.5,36.8,18.2,14.4；
HRMS-ESI(m/z):[M+H]+calcd for C20H24O2N3:338.1863,found:338.1864.
实施例17 化合物6的合成
取12g化合物5(29mmol)溶解于300mL丙酮中，在0℃下滴加琼斯氧化试剂23mL(2eq)，在此温度下搅拌5h，加入异丙醇淬灭，硅藻土过滤析出的固体，减压蒸去溶剂。然后溶解于200mL乙醇中，加入4.2mL二氯亚砜(2eq)，室温搅拌5小时，加入饱和碳酸钠水溶液淬灭，减压蒸去溶剂后用乙酸乙酯提取，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物6(8.5g，产率86％)。
实施例18 化合物6的合成
取12g化合物5(29mmol)溶解于300mL丙酮中，在室温下滴加琼斯氧化试剂34mL(3eq)，在此温度下搅拌3h，加入异丙醇淬灭，硅藻土过滤析出的固体，减压蒸去溶剂。然后溶解于200mL乙醇中，加入7.8mL二氯亚砜(3eq)，0℃下搅拌14小时，加入饱和碳酸钠水溶液淬灭，减压蒸去溶剂后用乙酸乙酯提取，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物6(8.4g，产率85％)。
实施例19 化合物6的合成
取12g化合物5(29mmol)溶解于300mL丙酮中，在室温下滴加琼斯氧化试剂28mL(2.5eq)，在此温度下搅拌4h，加入异丙醇淬灭，硅藻土过滤析出的固体，减压蒸去溶剂。然后溶解于200mL乙醇中，加入2.3mL浓硫酸(1.5eq)，室温下搅拌24小时，加入饱和碳酸钠水溶液淬灭，减压蒸去溶剂后用乙酸乙酯提取，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物6(8.7g，产率88％)。
实施例20 化合物6的合成
取12g化合物5(29mmol)溶解于300mL丙酮中，在0℃下滴加琼斯氧化试剂23mL(2eq)，在此温度下搅拌7h，加入异丙醇淬灭，硅藻土过滤析出的固体，减压蒸去溶剂。然后溶解于200mL乙醇中，加入3mL浓硫酸(2eq)，室温下搅拌18小时，加入饱和碳酸钠水溶液淬灭，减压蒸去溶剂后用乙酸乙酯提取，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物6(8.9g，产率90％)。
实施例21 化合物1的合成
取8g化合物6(24mmol)溶解于120mL四氢呋喃中，在室温下加入25g三苯基膦(4eq)，在此温度下搅拌14小时，然后在室温下分别加入16mL三乙胺(5eq)和7.1g丁二酸酐(3eq)，在此温度下搅拌40小时，加入水淬灭，二氯甲烷稀释，水相用二氯甲烷提取，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物1(8g,产率82％)。
[α]D 26-22(c 0.45,CHCl3)；
IR(cm-1):3276(C-N),1718,1647,1559(C＝O)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(dd,J＝20.3,7.3Hz,4H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),5.87(d,J＝8.7Hz,1H),4.19-4.29(m,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),2.84(t,J＝6.2Hz,2H),2.63(t,J＝6.5Hz,2H),2.50-2.60(m,1H),2.42(t,J＝6.5Hz,2H),1.90-1.97(m,1H),1.50-1.57(m,1H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.6,172.1,140.8,139.5,136.7,130.0,128.9,127.3,127.2,127.1,60.8,48.9,40.6,37.4,36.6,31.0,30.0,17.8,14.3；
HRMS-ESI(m/z):[M+H]+calcd for C24H30O5N:412.2118,found:412.2109.
实施例22 化合物1的合成
取8g化合物6(24mmol)溶解于120mL二氯甲烷中，在室温下加入7.5mL三甲基膦(3eq)，在此温度下搅拌8小时，然后在室温下分别加入19mL吡啶(10eq)和11.8g丁二酸酐(5eq)，在此温度下搅拌24小时，加入水淬灭，水相用二氯甲烷提取，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物1(7.8g,产率80％)。
实施例23 化合物1的合成
取8g化合物6(24mmol)溶解于120mL二氯甲烷中，在室温下加入15mL三正丁基膦(2.5eq)，回流温度下搅拌4小时，然后在室温下分别加入29mL DBU(8eq)和9.4g丁二酸酐(4eq)，回流温度下搅拌15小时，加入水淬灭，水相用二氯甲烷提取，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物1(7.8g,产率80％)。
实施例24 化合物1的合成
取8g化合物6(24mmol)溶解于120mL三氯甲烷中，在室温下加入5.7mL亚磷酸三甲酯(2eq)，回流温度下搅拌3小时，然后在室温下分别加入19mL三乙胺(6eq)和4.7g丁二酸酐(2eq)，回流温度下搅拌8小时，加入水淬灭，水相用二氯甲烷提取，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物1(7.9g,产率81％)。
实施例25 化合物1的合成
取8g化合物6(24mmol)溶解于120mL三氯甲烷中，在室温下加入6.2mL亚磷酸三乙酯(1.5eq)，回流温度下搅拌5小时，然后在室温下分别加入13mL三乙胺(4eq)和3.5g丁二酸酐(1.5eq)，回流温度下搅拌12小时，加入水淬灭，水相用二氯甲烷提取，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物1(7.6g,产率78％)。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种合成沙库必曲化合物的方法，其特征是通过步骤1)～5)合成：
1)在非质子溶剂中，在有机碱作用下，化合物2与甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯或全氟丁基磺酰氟在0℃至室温下反应1～5小时，得到化合物3；化合物2、有机碱和甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯或全氟丁基磺酰氟的摩尔比为1：1～6：1～3；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
2)在非质子溶剂中，在一价铜盐的催化下，化合物3与联苯格式试剂在-78℃至室温下反应0.5～3小时，得到化合物4；化合物3、联苯格式试剂和一价铜盐的摩尔比为1：1～4：0.01～0.1；所述的一价铜盐为氯化亚铜或溴化亚铜二甲硫醚络合物；
3)在非质子溶剂中，在有机碱作用下，化合物4与磺酰氯代物在0℃至室温下反应1～5小时，然后在二甲基甲酰胺中，与叠氮化盐在室温至100℃下反应1～15小时，得到化合物5；化合物4、有机碱和磺酰氯代物的摩尔比为1：1～6：1～3；化合物4与叠氮化盐的摩尔比为1：1～4；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶；所述的磺酰氯代物为甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯；所述的叠氮化盐为叠氮化钠或叠氮化钾；
4)在丙酮中，化合物5与琼斯氧化剂在0℃至室温下反应1～7小时，然后在乙醇中，与硫酸或二氯亚砜在0℃至室温下反应5～24小时，得到化合物6；化合物5与琼斯氧化剂的摩尔比为1：1～3；化合物5与酸的摩尔比为1：1～3；
5)在非质子溶剂中，化合物6与含磷试剂在室温至回流温度下反应1～18小时，再加入有机碱与丁二酸酐，在室温至回流温度下反应7～48小时，得到化合物1；化合物6与含磷试剂的摩尔比为1：1～4；化合物6与有机碱和丁二酸酐的摩尔比为1：1～10：1～5；所述的含磷试剂为三甲基膦、三正丁基膦、三苯基膦、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯或亚磷酸三苯酯；所述的有机碱为三乙胺、吡啶或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
上述反应中，化合物1～6具有如下结构：
2.如权利要求1所述的沙库比曲的合成方法，其特征是所述的步骤1)和2)的产物不经过分离纯化、直接进行下一步反应，即通过步骤1)、2)和3)的“一锅法”方法一步合成获得化合物5。
3.如权利要求1所述的沙库必曲的合成方法，其特征是所述的非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合物。
4.如权利要求1所述的沙库比曲的合成方法，其特征是所述的最终产物用有机溶剂提取，水洗，干燥，过滤，蒸馏，柱层析分离纯化处理。
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