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CN106316871B - 一种手性β2‑氨基酸衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种手性β2‑氨基酸衍生物及其制备方法 Download PDF

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CN106316871B
CN106316871B CN201610715437.2A CN201610715437A CN106316871B CN 106316871 B CN106316871 B CN 106316871B CN 201610715437 A CN201610715437 A CN 201610715437A CN 106316871 B CN106316871 B CN 106316871B
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Abstract

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及具体涉及一种手性β2‑氨基酸衍生物及其制备方法。所述手性β2‑氨基酸衍生物结构通式为：，其中，R选自C1‑C16直链或者支链烷氧羰基，取代基取代的苯基、呋喃、噻吩、吡啶、萘基，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氨基中的一种。本方法以混合酸酐以及保护苄基胺为起始原料，经过氮杂卡宾催化，得到苄基保护β2‑氨基酸甲酯，加氢脱除保护，得到β2‑氨基酸甲酯盐酸盐。本方法原料简单易得，后处理简单，e.r值和总收率高，可以为工业化生产提供重要参考。

Description

一种手性β2-氨基酸衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种手性β2-氨基酸衍生物及其制备方法。
背景技术
非天然氨基酸很多具有良好的生理活性且作为重要中间体，而被广泛用于上市药物及大量正在开发的新药当中，在医药领域越来越重要。但合成这类分子的难点在于手性控制，现有的方法有：一、手性拆分，包括结晶法、化学拆分法、萃取拆分法，这一方法的缺点是损失至少一半的原料，大部分拆分效率不高；二、生物酶拆分法，这一方法稳定性较差，不利于应用于大规模生产（PCT Int. Appl., 2005085462）；三、色谱拆分法，这一方法好处在于简单通用，但限制也很明显，设备成本高，制备量少，不适合大规模制备；四，不对称合成，这类方法优点是，能够最为直接的构建手性中心，效率最高，难点是寻找合适的手性催化剂，以及该催化剂的催化效率。现阶段已工业化的不对称反应中，不对称氢化约占到70%（CN102249833B），其它不对称合成还有很大的开发空间。相较于传统的贵金属催化，有机小分子催化具有无重金属毒性以及反应条件温和等特点。
β-氨基酸作为一类重要的化合物，在药物合成以及蛋白质修饰等方面有着很多用途。现阶段，有部分β-氨基酸已经商业化，但大部分报道的方法是由手性辅基诱导出来，手性控制一般，且结构多样性以及衍生物有限（Chem. Commun. 2004, 2778；J. Org. Chem.2008, 73, 3970.）。
发明内容
针对背景技术中所存在的问题，本发明提供一种手性β2-氨基酸衍生物及其制备方法。
为了实现本发明目的而采用的技术方案为：一种手性β2-氨基酸衍生物，所述手性β2-氨基酸衍生物具有如下结构通式：
其中，R选自C1-C16直链或者支链烷氧羰基，取代基取代的苯基、呋喃、噻吩、吡啶、萘基，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氨基中的一种。
为了实现本发明另一目的而采用的技术方案为：一种手性β2-氨基酸衍生物的制备方法，包括如下制备步骤：
1）混合酸酐的制备：在冰水浴和氮气保护条件下，由化合物-V与特戊酰氯，二氯甲烷为反应溶剂，反应浓度为0.2～1M，加入三乙胺，反应温度为0～30oC，制成混合酸酐；所制得的混合酸酐不经过分离，直接用于反应；
2）化合物-III的制备：向步骤1）中制得的混合酸酐中，继续加入氮杂卡宾催化剂前体NHC-I和保护苄基胺，反应温度为0～40oC，搅拌至反应完成，旋干，过快速硅胶柱，得到化合物-III纯品；
3）化合物-IV的制备：在步骤2）制得化合物-III后，旋干，加入甲醇，反应浓度为0.2～1M，在催化剂5% Pd/C，12N HCl条件下，在氢气氛围下，搅拌，过滤，旋干，得到的固体用乙酸乙酯洗涤，即得到β2-氨基酸甲酯的盐酸盐。
优选的，在步骤1）中所述化合物-V具有如下结构通式：
，
其中R选自C1-C16直链或者支链烷氧羰基，取代基取代的苯基、呋喃、噻吩、吡啶、萘基，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氨基中的一种。
步骤1）中，所述化合物-V、特戊酰氯和三乙胺的摩尔比为1（1～3）：（1～3），优选为1：1：1.2，所述反应温度为0oC，反应浓度为0.3M，反应时间为2小时。
优选的，在步骤2）所述化合物-III的制备中，混合酸酐、氮杂卡宾催化剂前体NHC-I和保护苄基胺的摩尔比为2：（0.05～1）：（1～3），优选为1.2：0.1：1，反应温度为35oC，反应时间为24小时。
优选的，在步骤（3）所述化合物-IV的制备中，化合物-III生成后不经过纯化，直接旋干，加入甲醇氢化脱苄基，优选甲醇浓度为0.3M，以化合物-III 100%收率计算，化合物-III、Pd/C和浓盐酸的摩尔比为1：（0.05～0.5）：（2～20），优选为1：0.05：5，反应压力为1个大气压，反应温度为室温，反应时间48小时。
在在步骤2）中，所述化合物-III具有如下结构通式：
其中，R选自C1-C16直链或者支链烷氧羰基，取代基取代的苯基、呋喃、噻吩、吡啶、萘基，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氨基中的一种。
作为本发明的优选实施例，本发明所述手性β2-氨基酸衍生物的结构为：
。
该手性β2-氨基酸衍生物由如下步骤制得：
1）在冰水浴下，氮气保护下，向250mL圆底烧瓶中，加入苯丙酸（3.6g，24.0mmol）溶解于80mL干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺（4.0mL，28.8mmol），慢慢滴加入特戊酰氯（2.95mL，24.0mmol），保持此温度下搅拌反应2小时，制得混合酸酐溶液；
2）室温下，继续向步骤1）所制得的混合酸酐溶液中，加入保护苄基胺（4.83g，20mmol）以及氮杂卡宾催化剂前体NHC-I（ 838mg，2.0mmol），加热并保持反应温度35oC，反应时间为24小时，旋干反应溶剂，快速柱层析，其中乙酸乙酯：石油醚=1：10，得到白色固体化合物-III-a；
3）将上述步骤2）制得的化合物-III-a 用TLC检测反应完成后，直接旋干，得到的粗产品不经过纯化，加入甲醇80mL，5%钯碳（2.12g，1.0mmol）和浓盐酸（12N，8mL），氢气球置换3次气体，反应温度为室温，反应时间48小时，垫硅藻土过滤掉钯碳，旋干，得到的固体用乙酸乙酯洗涤，得到淡黄色固体，即制得手性β2-氨基酸衍生物。
本发明提供的制备化合物-IV 所示化合物的方法，反应通式如下：
上面路线每个结构式中的R的定义相同，代表以下基团：C1-C16 直链或者支链烷氧羰基；苯基，呋喃，噻，吡啶，萘基（其中取代基为卤素、烷基、烷氧、硝基、酯基、氨基）
本发明的技术优点在于：本发明以混合酸酐（化合物-I）以及保护苄基胺（化合物-II）为起始原料，经过氮杂卡宾催化，得到苄基保护β2-氨基酸甲酯（化合物-III），加氢脱除保护，得到β2-氨基酸甲酯盐酸盐（化合物-Ⅳ）。本方法原料简单易得，后处理简单，e.r值和总收率高，可以为工业化生产提供重要参考。
具体实施方式
下面结合具体实施例子对本发明进行进一步阐述，所述方法如无特殊说明均为常规方法。案例1为具体实施方案，案例2-9参考案例1而来，但本发明并不限于以下实施例。
本发明一种手性β2-氨基酸衍生物的方法方法，包括以下步骤：
1）混合酸酐（化合物-I）的制备：
化合物-I由酸（化合物-V）与特戊酰氯，二氯甲烷为反应溶剂，反应浓度为0.2～1M, 加入三乙胺，反应温度为0～30oC，原位制备的混合酸酐不经过分离，直接用于反应。所述化合物-I的制备中，化合物-V、特戊酰氯和三乙胺的摩尔比为1：1～3：1～3，优选为1：1：1.2，优选反应温度为0 oC，反应浓度为0.3M, 反应时间为2小时。
2）保护苄基胺（化合物-II）的制备：
参考文献Angew. Chem. 1996, 108, 1059制备而得。
3）化合物-III的制备：
向原位制备的混合酸酐（化合物-I）中，加入氮杂卡宾催化剂前体（NHC-I），保护苄基胺（化合物-II），反应温度为0～40oC，搅拌至反应完成，旋干，过快速硅胶柱，得到化合物-III纯品。所述化合物-III的制备中，酸酐（化合物-I）、氮杂卡宾催化剂前体（NHC-I）和保护苄基胺（化合物-II）的摩尔比为2：0.05～1：1～3，优选为1.2：0.1：1，反应温度为35oC，反应时间为24小时。
4）化合物-IV的制备：
在制备化合物-III时，反应完成后，旋干，加入甲醇（反应浓度为0.2～1M），5% Pd/C，12N HCl，氢气氛围下，搅拌，过滤旋干，得到的固体用乙酸乙酯洗涤，得到β2-氨基酸甲酯的盐酸盐（化合物-IV）。所述化合物-IV的制备中，化合物-III生成后不经过纯化，直接旋干，加入甲醇氢化脱苄基，优选甲醇浓度为0.3M，以化合物-III 100%收率计算，化合物-III、Pd/C和浓盐酸的摩尔比为1：0.05～0.5：2～20，优选为1：0.05：5，反应压力为1个大气压，反应温度为室温，反应时间48小时。
实施例1
按照如下制备路线：
1）在冰水浴下，氮气保护下，向250ml圆底烧瓶中，加入苯丙酸（化合物-V-a）（3.6g，24.0mmol）溶解于干燥的二氯甲烷（80ml）中，三乙胺（4.0ml，28.8mmol），慢慢滴加入特戊酰氯（2.95ml，24.0mmol），保持此温度下搅拌反应2小时，制得混合酸酐溶液。所制得的混合酸酐直接用于卡宾催化反应。
2）室温下，继续向步骤1）所制得的混合酸酐溶液中，加入保护苄基胺（化合物-II）（4.83g，20mmol）以及氮杂卡宾催化剂前体（NHC-I）（838mg，2.0mmol），加热并保持反应温度35oC，反应时间为24小时。旋干反应溶剂，快速柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1：10），得到白色固体化合物-III-a，5.22g，收率为70%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.15 (m, 13H),7.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.43 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.82 (dd, J 1 = 12.4 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H),2.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.51 (dd, J 1 = 12.4 Hz, J 2 = 5.6 Hz, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 174.9, 139.2, 139.0, 129.0, 128.7, 128.4, 128.1, 126.9,126.3, 58.4, 55.9, 51.4, 46.9, 36.4; HRMS (ESI, m/z): calcd. For C25H27NO2H+374.2120, found 374.2114. [α]21 D = +22.6 (c = 1.0 in CHCl3); HPLC analysis:95:5 er。
3）将上述步骤2）制得的化合物-III-a 用TLC检测反应完成后，直接旋干后，得到的粗产品不经过纯化，加入甲醇（80ml），5%钯碳（2.12g，1.0mmol）和浓盐酸（12N，8ml），氢气球置换3次气体，反应温度为室温，反应时间48小时。垫硅藻土过滤掉钯碳，旋干，得到的固体用乙酸乙酯洗涤，得到淡黄色固体，化合物-IV-a 2.89g，总收率为63%。1H NMR (400MHz, CD3OD) d = 7.42–7.14 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 3.25–2.83 (m, 5H). 13C NMR(100 MHz, CD3OD) d = 174.4, 138.8, 130.2, 129.7, 128.3, 52.7, 46.0, 41.2,37.0. HRMS (ESI, m/z): [M-Cl]+ calcd. For C11H16NO2 194.11756，Found:194.11745. HPLC analysis: 96:4 er。
实施例2
依照实施例1方法，制备化合物III-b：
白色固体，收率为70%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.22 (m, 10H), 7.03(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 13.6 Hz, 2H),3.56 (s, 3H), 3.42 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.81 (dd, J 1 =12.8 Hz, J 2 = 9.2 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 (dd, J 1 = 12.8 Hz,J 2 = 6.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.0, 139.1,136.1, 135.7, 129.1, 129.0, 128.5, 128.1, 126.9, 58.4, 55.8, 51.4, 46.9,36.0, 21.0; HRMS (ESI, m/z): calcd. for C26H29NO2H+ 388.2277, found 388.2278.[α]21 D = +21.4 (c = 1.0 in CHCl3); HPLC analysis: 95:5 er。
实施例3
依照实施例1方法，制备化合物III-c：
白色固体，收率为72%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21 (m, 10H), 6.97(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (d, J =13.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.42 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H),2.81 (dd, J 1 = 12.4 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 (dd,J 1 = 12.8 Hz, J 2 = 5.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.0, 158.1, 139.1,131.2, 129.6, 128.9, 128.1, 126.9, 113.8, 58.4, 55.8, 55.2, 51.4, 47.0, 35.7;HRMS (ESI, m/z): calcd. For C26H29NO3H+ 404.2226, found 404.2229. [α]21 D = +14.8 (c = 1.0 in CHCl3); HPLC analysis: 95:5 er。
实施例4
依照实施例1方法，制备化合物III-d：
白色固体，收率为68%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.24 (m, 10H), 7.18(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 2H),3.56 (s, 3H), 3.45 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.80 (dd, J 1 =12.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.51 (dd, J 1 = 12.4 Hz, J 2 = 6.0Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.6, 139.0, 137.7, 132.1, 130.0, 128.9,128.5, 128.2, 127.0, 58.6, 55.8, 51.4, 46.8, 35.7; HRMS (ESI, m/z): calcd.for C25H26ClNO2H+ 408.1730, found 408.1729. [α]21D = +10.8 (c = 1.0 in CHCl3);HPLC analysis: 96:4 er。
实施例5
依照实施例1方法，制备化合物III-e：
黄色固体，收率为65% yield。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.32-7.25 (m, 10H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 13.2 Hz,2H), 3.56 (s, 3H), 3.52 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.85-2.78(m, 2H), 2.56 (dd, J 1 = 12.8 Hz, J 2 = 6.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ174.1, 147.2, 146.6, 138.9, 129.5, 128.9, 128.3, 127.1, 123.6, 58.9, 55.9,51.6, 46.4, 35.9; HRMS (ESI, m/z): calcd. For C25H26N2O4H+ 419.1971, found419.1970. [α]21 D = +8.4 (c = 1.0 in CHCl3); HPLC analysis: 95:5 er。
实施例6
依照实施例1方法，制备化合物III-f：
淡黄色固体，收率为65% yield。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.33-7.22 (m, 10H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.64 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.00-2.92 (m, 1H),2.86-2.75 (m, 3H), 2.53 (dd, J 1 = 12.4 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 174.5, 167.0, 144.7, 139.0, 129.7, 128.9, 128.7, 128.3, 128.2,127.0, 58.7, 55.9, 52.0, 51.5, 46.6, 36.3; HRMS (ESI, m/z): calcd. forC27H29NO4H+ 432.2175, found 432.2172. [α]21D = +18.2 (c = 1.0 in CHCl3); HPLCanalysis: 96:4 er。
实施例7
依照实施例1方法，制备化合物III-g：
淡黄色固体，收率为66% yield。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.77 (m,1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 11H),3.67 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.44 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.12-3.05(m, 1H), 2.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (dd, J 1 = 12.8 Hz, J 2 = 9.2 Hz, 1H),2.56 (dd, J 1 = 12.4 Hz, J 2 = 5.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.9,139.1, 136.7, 133.5, 132.2, 129.0, 128.2, 128.0, 127.6, 127.5, 127.2, 127.1,127.0, 125.9, 125.4, 58.5, 56.0, 51.4, 46.8, 36.6; HRMS (ESI, m/z): calcd.for C29H29NO2H+ 424.2277, found 424.2280. [α]21D = +22.1 (c = 1.0 in CHCl3);HPLC analysis: 95:5 er。
实施例8
依照实施例1方法，制备化合物III-h：
白色固体，收率为69% yield。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.22 (m,11H), 6.23-6.22 (m, 1H), 5.92-5.91 (m, 1H), 3.65 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.62(s, 3H), 3.45 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 3H),2.52 (dd, J 1 = 12.4 Hz, J 2 = 6.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.6,153.0, 141.2, 139.0, 129.0, 128.2, 127.0, 110.1, 106.1, 58.4, 55.5, 51.6,43.9, 28.7; HRMS (ESI, m/z): calcd. For C23H25NO3H+ 364.1913, found 364.1911.[α]21D = +15.9 (c = 1.0 in CHCl3); HPLC analysis: 94:6 er。
实施例9
依照实施例1方法，制备化合物III-i：
白色固体，收率为61% yield。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.22 (m, 10H),7.10-7.09 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 3.66 (d, J = 13.6Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.46 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.83-2.77 (m,1H), 2.58-2.54 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.5, 141.5, 139.0, 129.0,128.2, 127.0, 126.8, 125.4, 123.7, 58.5, 55.6, 51.6, 47.2, 30.3; HRMS (ESI,m/z): calcd. for C23H25NO2SH+ 380.1684, found 380.1685. [α]21 D = +15.3 (c =1.0 in CHCl3); HPLC analysis: 96:4 er。
实施例10
依照实施例1方法，制备化合物III-j：
淡黄色固体，收率为62% yield。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.42 (m,1H), 8.32 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 11H), 7.16-7.13 (m, 1H), 3.65 (d, J = 13.6Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.49 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.85-2.68 (m, 3H), 2.55 (dd, J 1 = 12.4 Hz, J 2 = 6.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 174.3, 150.1, 147.8, 138.9, 136.1, 134.7, 128.9, 128.2, 127.1,123.3, 58.7, 55.9, 51.5, 46.6, 33.4; HRMS (ESI, m/z): calcd. For C24H26N2O2H+375.2073, found 375.2067. [α]21D = +12.7 (c = 1.0 in CHCl3); HPLC analysis:94:6 er。
实施例11
依照实施例1方法，制备化合物III-k：
白色固体，收率为32%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.21 (m, 10H), 3.68(d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.39 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.79-2.66 (m,2H), 2.43 (dd, J 1 = 12.0 Hz, J 2 = 4.8 Hz, 1H), 1.45-1.11 (m, 6H), 0.84 (t, J =6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.8, 139.2, 128.9, 128.1, 126.9,58.4, 56.2, 51.3, 44.8, 30.1, 29.5, 22.6, 13.9; HRMS (ESI, m/z): calcd. forC22H29NO2H+ 340.2277, found 340.2273. [α]21D = +17.2 (c = 1.0 in CHCl3); HPLCanalysis: 95:5 er。
实施例12
依照实施例1方法，制备化合物III-l：
白色固体，收率为69% 。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (br, 1H), 7.43 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 13H), 3.67 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H),3.46 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 3H), 2.60 (dd, J 1= 12.4 Hz, J 2 = 5.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.2,149.7, 139.0, 135.5, 130.4, 129.0, 128.2, 127.0, 124.3, 123.2, 122.4, 118.8,118.1, 115.2, 83.4, 58.5, 56.1, 51.6, 44.9, 28.2, 25.8; HRMS (ESI, m/z):calcd. for C32H36N2O4H+ 513.2753, found 513.2748. [α]21 D = -11.0 (c = 1.0 inCHCl3); HPLC analysis: 92:8 er。
实施例13
依照实施例1方法，制备化合物III-m：
白色固体，收率为46% yield。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.21 (m, 15H),5.10-5.03 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 13.6Hz, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.72 (dd, J 1 = 12.8 Hz, J 2 = 7.2 Hz, 1H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.53 (dd, J 1 = 12.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 174.2, 171.8, 138.8, 135.8, 129.0, 128.9, 128.5, 128.2, 128.1,127.0, 66.4, 58.4, 54.9, 51.8, 40.3, 34.2; HRMS (ESI, m/z): calcd. forC27H29NO4H+ 432.2175, found 432.2169. [α]21D = +11.0 (c = 1.0 in CHCl3); HPLCanalysis: 92:8 er。

Claims (6)

1.一种手性β2-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下制备步骤：
1）混合酸酐的制备：在冰水浴和氮气保护条件下，由化合物-V与特戊酰氯，二氯甲烷为反应溶剂，反应浓度为0.2～1M，加入三乙胺，反应温度为0～30oC，制成混合酸酐；所制得的混合酸酐不经过分离，直接用于反应；
2）化合物-III的制备：向步骤1）中制得的混合酸酐中，继续加入氮杂卡宾催化剂前体NHC-I和保护苄基胺，反应温度为0～40oC，搅拌至反应完成，旋干，过快速硅胶柱，得到化合物-III纯品；
3）化合物-IV的制备：在步骤2）制得化合物-III后，旋干，加入甲醇，反应浓度为0.2～1M，在催化剂5% Pd/C，12N HCl条件下，在氢气氛围下，搅拌，过滤，旋干，得到的固体用乙酸乙酯洗涤，即得到为β2-氨基酸甲酯的盐酸盐的化合物-IV；
其中，步骤1）中所述化合物-V具有如下结构通式：
，
步骤2）中所述氮杂卡宾催化剂前体NHC-I具有如下结构式：
，
步骤2）中所述化合物-III具有如下结构通式：
，
步骤3）中所述化合物-IV具有如下结构通式：
，
其中，R选自C1-C16直链或者支链烷氧羰基，取代基取代的苯基、呋喃、噻吩、吡啶、萘基，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氨基中的一种。
2.根据权利要求1所述手性β2-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤1）中，所述化合物-V、特戊酰氯和三乙胺的摩尔比为1: （1～3）：（1～3），所述反应温度为0oC，反应浓度为0.3M，反应时间为2小时。
3.根据权利要求1所述手性β2-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤2）所述化合物-III的制备中，混合酸酐、氮杂卡宾催化剂前体NHC-I和保护苄基胺的摩尔比为2：（0.05～1）：（1～3），反应温度为35oC，反应时间为24小时。
4.根据权利要求1所述手性β2-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤3）所述化合物-IV的制备中，化合物-III生成后不经过纯化，直接旋干，加入甲醇，氢化脱苄基，以化合物-III 100%收率计算，化合物-III、Pd/C和浓盐酸的摩尔比为1：（0.05～0.5）：（2～20），反应压力为1个大气压，反应温度为室温，反应时间48小时。
5.根据权利要求1所述手性β2-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述手性β2-氨基酸衍生物的结构为：
。
6.根据权利要求5所述手性β2-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述手性β2-氨基酸衍生物由如下步骤制得：
1）在冰水浴下，氮气保护下，向250mL圆底烧瓶中，加入苯丙酸3.6g溶解于80mL干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺4.0mL，慢慢滴加入特戊酰氯2.95mL，保持此温度下搅拌反应2小时，制得混合酸酐溶液；
2）室温下，继续向步骤1）所制得的混合酸酐溶液中，加入保护苄基胺4.83g以及氮杂卡宾催化剂前体NHC-I 838mg，加热并保持反应温度35oC，反应时间为24小时，旋干反应溶剂，快速柱层析，其中乙酸乙酯：石油醚=1：10，得到白色固体化合物-III-a；
3）将上述步骤2）制得的化合物-III-a 用TLC检测反应完成后，直接旋干，得到的粗产品不经过纯化，加入甲醇80mL，5%钯碳2.12g和浓盐酸12N，8mL，氢气球置换3次气体，反应温度为室温，反应时间48小时，垫硅藻土过滤掉钯碳，旋干，得到的固体用乙酸乙酯洗涤，得到淡黄色固体，即制得手性β2-氨基酸衍生物。
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