CN1062560C - 双氧噁噻嗪盐类化合物的分离和精制方法 - Google Patents

Abstract

一种制备双氧噻嗪盐类的分离和精制方法，其特征是在合成后的混合物中加入萃取剂，使酸式产物与萃取剂形成离子缔合物而进入有机相，用水洗涤有机相，再用无机碱水溶液作反萃取剂，使产物转化为相应的盐后返回水相，浓缩析出的粗产物，用乙醇与水的混合溶剂进行重结晶精制。本发明所述的分离和精制方法具有简捷高效、经济实用的特点，能获得高纯度双氧噻嗪盐，适用于甜味剂的生产。

Description

双氧噁噻嗪盐类化合物的分离和精制方法

双氧噁噻嗪具有如下的结构：

其中氮原子上的氢具有很强的酸性，当与碱作用时可转化为盐，如钠盐、钙盐、钾盐等，特别是钾盐，简称AK糖已被广泛接受作为食用低热值非营养甜味剂使用。目前，合成这一化合物或其盐已有多种方法：

1．氟磺酸酰基异氰酸和2-丁炔或叔丁基乙酰乙酸乙酯反应，先生成3-甲基乙酰乙酸氟磺酸酰胺，然后在碱性条件下环化为酸式双氧噁噻嗪(Angewandle Chemie 85，lssue 22(1973)pp 965-973)。

2．以乙酰乙酰胺、三氧化硫和氢氧化钾为原料【DE 3410440】，在惰性有机或无机溶剂中，将SO3通入乙酰乙酰胺中进行循环冷凝，反应生成乙酰乙酰氨基磺酸，再在碱性条件下转化为双氧噁噻嗪。

3．以氨基磺酸、三乙胺、双烯酮、三氧化硫和氢氧化钾等为原料。【DE 3410439】将氨基磺酸和二烯酮溶于惰性溶剂中，在0℃左右滴加三乙胺，反应后静置过夜。然后，在低温下加入SO3，进行环化反应处到酸式双氧噁噻嗪。

4．以乙酰乙酰胺、碳酸钾、氟化硫酰氟和氢氧化钾为原料【特开昭61／47473】将乙酰乙酰胺和K₂CO₃溶于丙酮水溶液中，边搅拌边通入氟化硫酰氟气体，进行乙酰乙酰化反应，过滤后，将滤渣加入0℃的盐酸使其发生环化反应得到酸式双氧噁噻嗪，然后通过溶剂蒸发，乙酸乙酯提取，干燥，再蒸发乙酸乙酯，最后用KOH的甲醇溶液沉淀出双氧噁噻嗪的钾盐。

5．以氨基磺酸酰氟、双烯酮、碳酸钾和氢氧化钾为原料【特开昭60／215661】将双烯酮到含H₂NSO₂F和K₂CO₃的丙酮溶液中，制得乙酰乙酰胺基-N-磺酰氟的钾盐，再用KOH的甲醇溶液使之环化成钾盐。

虽然这些制法所采用的原料和反应条件不同，但是最后一步所采用的方法却是完全一样的，即用氢氧化钾的甲醇溶液作成盐剂直接沉淀分离出双氧化噁噻嗪的钾盐。上述这种直接成盐分离法有如下缺点：1．由于反应所使用的均为低沸点溶剂，与成盐分离步骤引入的甲醇具有相近的沸点，这样就必须进行两种或更多种沸点相近的溶剂的分离。因为合成步骤中使用了乙酰乙酰化试剂，这些试剂一般要求反应溶剂中不含带有活泼氢的物质(如甲醇)，所以要把甲醇完全分离出来，而工业上彻底分离沸点相近的组分是相当困难的。2．直接沉淀的产物中，不仅含有大量的无机盐，如氟化钾、硫酸钾等，而且含有其它能与KOH产生沉淀的副产物和残留的毒性较大的甲醇。产物纯度难以提高。本发明的目的是克服现有方法存在的上述缺点，提出一种获得高纯度双氧噁噻嗪盐的简捷高效、经济实用的分离和精制方法。本发明所述的方法可由以下步骤来实现：

按上述合成方法，进行乙酰乙酰化和环化反应后，得到的反应混合物中含有如下组分：主要产物酸式双氧噁噻嗪，过量的三氧化硫水解后形成的硫酸以及作为催化剂的组分与硫酸、碳酸、氟化物等生成的无机盐，并含有多种反应的副产物和过量的反应物。

在上述反应混含物中加入萃取剂，在温度-20～+35℃之间萃取，用水洗涤有机相，再用无机碱水溶液作反萃取剂，在温度-20～+35℃之间反萃取，使反萃取后的水溶液的pH在5～12之间，浓缩析出的粗产物，用乙醇∶水=0％～50％(V／V)的混合溶剂进行重结晶精制。

本发明所述的萃取剂包括下列几类：

(1)酸性有机磷萃取剂，结构通式：

(其中R1、R2代表C2～12的烷基、烷氧基或芳香基)(2)中性磷氧类萃取剂，结构通式：(其中R1、R2、R3代表C1～10的烷基、烷氧基或芳香基)(3)中性含硫萃取剂，结构通式：

(其中R1、R2代表C6～12的烃基或醚基)(4)胺类萃取剂，结构通式其中R1、R2、R3代表C5～12的烷基或酰基

选用的萃取剂原则上应具有下列特点：(1)对酸式双氧噁噻嗪能形成离子缔合物而具有很强的萃取能力，即分配系数有利于酸式产物在有机相中含量大于其在水相中的含量。但对双氧噁噻嗪的金属盐不具萃取能力，即盐式结构的产物趋向于分配在水相中。(2)具有较高的沸点，一般要求比反应溶剂的沸点高20℃以上(如果反应采用混合溶剂，则萃取剂的沸点应比其中沸点最高的组分高20℃以上)，且不与反应溶剂形成共沸物，从而，可以采用简单的蒸馏方法来回收反应溶剂。(3)在水中溶解度小，最好小于1g／100ml，这样可以避免萃取剂本身在使用过程中明显损失。(4)在酸、碱性介质中稳定性好，并至少在100℃以下具有良好的热稳定性。具有这些特点的萃取剂包括下列几类：

1．酸性有机磷萃取剂：二(2-乙基己基)磷酸、二(二异丁基甲基)磷酸、十二烷基磷酸、2-乙基己基膦酸单(2-乙基己基)酯、磷酸二丁酯、苯基膦酸单(2-乙基己基)酯、己基磷酸单(1-甲基庚基)酯等。

2．中性磷氧类萃取剂：磷酸三乙酯、磷酸三丙酯、磷酸三丁酯、磷酸三庚酯、磷酸三辛酯、磷酸三苯酯、丁基膦酸二丁酯、二己基甲基膦酸酯、甲基膦酸二甲庚酯、二丁基膦酸丁酯、三丁基氧膦、三辛基氧膦等。

3．中性含硫萃取剂：二庚基亚砜、二辛基亚砜、3-己基噻吩亚砜等。

4．胺类萃取剂：三辛基胺、三庚基胺、三月桂胺、仲胺、N，N＇二甲庚基乙酰胺、三烷基胺等。

以上萃取剂可以单独使用，也可以混合使用。某些萃取剂常温下是固体，则可用高于70℃的高沸点有机溶剂，如磺化煤油、甲丙酮、1，2-二氯乙烷等溶解后再使用。萃取剂的用量主要根据萃取效率决定，与多种因素有关，如水相的pH、溶液温度、反应溶剂的类型以及所用的萃取剂本身特性等等，一般用量宜为反应溶剂的0.1～5倍。萃取宜在较低温度下进行，以避免反应溶剂的挥发损失，一般控制在-20～+35℃之间，最好在0～+20℃之间。

萃取后分离出酸水相，并采用相当于有机相体积1／10左右的水多次洗涤有机相，直到洗出的水用BaCl₂或AgNO₃溶液检验，(不产生白色沉淀为止，即说明有机相中硫酸根或氟离子含量在0.1g／Kg以下)保留有机相用于下一步操作。将酸水相与洗涤用的水合并，加入与第一步相同量的同种萃取剂来萃取，萃取后的萃取剂中含有一定量的酸式产物，用于下一个循环操作中。

反萃取所用的溶液为相应金属的碱或其碳酸盐的水溶液。如制备双氧噁噻嗪的钾盐，采用氢氧化钾或碳酸钾的水溶液。碱或碳酸盐的用量以反萃取后的水溶液的酸度在pH 5～12之间，最好在pH 7～9之间。

用氢氧化钾水溶液反萃取上一步的有机相，使酸式产物转化为钾盐并转移到水相中。氢氧化钾水溶液的浓度可以在很大范围内变化，上限以反萃后水相不产生产物沉淀为好，否则需先分离沉淀，下限则是任意的，但氢氧化钾溶液浓度太低，反萃取后水相中产物的浓度也必然低，下一步浓缩时需蒸发出大量的水。最好的氢氧化钾溶液的浓度是使反萃取后的水相含双氧噁噻嗪钾盐接近饱和。反萃取后水相的pH宜为5～12之间，最好在7～9之间。然后，用少量水洗涤有机相，洗涤后的水并入反萃取得到的水相中，用作下一步的浓缩。有机相则用蒸馏法回收溶剂和萃取剂。

用减压蒸发的方法浓缩上一步所得到的水相。蒸发时真空度可控制在200～720mm采柱之间，最好是500～680mm汞柱之间。控制一定的加热温度，以保持溶液均匀沸腾，直到产生少量晶体为止。冷却后所得出的粗品用于下一步精制。

采用水与乙醇的混合溶剂对粗产物进行重结晶处理。将溶剂加热到70℃左右，边搅拌边溶入粗品直到饱和，趁热过滤，滤液自然冷却至室温。析出晶状产物。按需要可以多次重复第五步操作。水与乙醇的比例可根据具体情况而定。双氧噁噻嗪的钾盐在水中的溶解度很大，并随温度提高而增大，在乙醇中的溶解度则很小，所以混合溶剂中乙醇的含量越高，冷却后析出的晶体越多，但加热时处理量越小，反之，处理量大，但在母液中残留量也大。两者比例的主要根据粗产物的纯度、冷却后母液的温度等情况来决定。乙醇：水(V／V)可在0％～50％之间，最好为10％～30％。

实施例一

在100ml双氧噁噻嗪酸式反应混合物(包括有机相和水相)中加入100ml二-(2-乙基已基)磷酸，温度控制在30℃，萃取10分钟，静置约5分钟使两相充分分层，分离出水相，用高效液相色谱测定水相和有机相中的含量，计算一次萃取率为81.2％。在经水洗的有机相中加入50ml水，然后在剧烈搅拌的条件下，分次加入5M的氢氧化钾溶液，使水相的pH值达到6左右，静置后分出水相，测定水相和有机相中双氧噁噻嗪钾盐的含量，计算出一次反萃取率为75.6％。

实施例二

在100ml双氧噁噻嗪酸式反应混合物(包括有机相和水相)中加入100ml 2-乙基已基膦酸单(2-乙基已基)酯，温度控制在18℃，萃取10分钟，静置使两相充分分层，分离出水相，用高效液相色谱测定水相和有机相中的含量，计算一次萃取率为86.4％。于经清水洗涤后的有机相中加入50ml水，然后在剧烈搅拌的条件下，分次加入5M的氢氧化钾溶液，使水相的pH值达到9左右，静置后分别测定水相和有机相中双氧噁噻嗪钾盐的含量，计算出一次反萃取率为99.0％。

实施例三

在100ml双氧噁噻嗪酸式反应混合物(包括有机相和水相)中加入100ml十二烷基磷酸，温度控制在23℃，萃取10分钟，静置约5分钟使两相充分分层，用上例方法测定，计算一次萃取率为53.0％。于经清水洗涤的有机相中加入50ml水，在剧烈搅拌的条件下，分次加入饱和碳酸钾溶液，使水相的pH值达到8左右，静置后分层，分别测定水相和有机相中双氧噁噻嗪钾盐的含量，计算出一次反萃取率为98.0％。

实施例四

在100ml双氧噁噻嗪酸式反应混合物(包括有机相和水相)中加入100ml二已基甲基膦酸酯，温度控制在23℃，萃取10分钟，静置使两相充分分层，用实施例二方法测定，计算一次萃取率为74.5％。于经清水洗涤的有机相中加入50ml水，在剧烈搅拌的条件下，分次加入5M氢氧化钾溶液，使水相的pH值达到8左右，静置后分层，分别测定水相和有机相中双氧噁噻嗪钾盐的含量，计算出一次反萃取率为99.0％。

实施例五

在100ml双氧噁噻嗪酸式反应混合物(包括有机相和水相)中加入100ml二乙基癸基磷酸酯，温度控制在20℃，萃取10分钟，静置使两相充分分层，用实施例二方法测定，计算一次萃取率为83.6％。于经清水洗涤的有机相中加入50ml水，在剧烈搅拌的条件下，分次加入5M氢氧化钾溶液，使水相的pH值达到12左右，静置后分层，分别测定水相和有机相中双氧噁噻嗪钾盐的含量，计算出一次反萃取率为99.0％。

实施例六

在100ml双氧噁噻嗪酸式反应混合物(包括有机相和水相)中加入100ml 20％三辛基氧化膦-磺化煤油，温度控制在22℃，萃取10分钟，静置使两相充分分层，用实施例二方法测定，计算一次萃取率为78.5％。于经清水洗涤的有机相中加入50ml水，在剧烈搅拌的条件下，分次加入5M氢氧化钾溶液，使水相的pH值达到8左右，静置后分层，分别测定水相和有机相中双氧噁噻嗪钾盐的含量，计算出一次反萃取率为98.0％。

实施例七

在100ml双氧噁噻嗪酸式反应混合物(包括有机相和水相)中加入50ml二乙基癸基磷酸酯和50ml 20％三辛基氧化膦，温度控制在20℃，萃取10分钟，静置使两相充分分层，用实施例二方法测定，计算一次萃取率为87.8％。于经清水洗涤的有机相中加入50ml水，在到烈搅拌的条件下，分次加入5M氢氧化钾溶液，使水相的pH值达到12左右，静置后分层，分别测定水相和有机相中双氧噁噻嗪钾盐的含量，计算出一次反萃取率为99.0％。

实施例八

在100ml双氧噁噻嗪酸式反应混合物(包括有机相和水相)中加入100ml磷酸三苯酯，温度控制在20℃，萃取10分钟，静置使两相充分分层，用实施例二方法测定，计算一次萃取率为57.5％。于经清水洗涤的有机相中加入50ml水，在剧烈搅拌的条件下，分次加入5M氢氧化钾溶液，使水相的pH值达到8左右，静置后分层，分别测定水相和有机相中双氧噁噻嗪钾盐的含量，计算出一次反萃取率为99.0％。实施例九

在100ml双氧噁噻嗪酸式反应混合物(包括有机相和水相)中加入100ml 25％二辛基亚砜-甲丙酮，温度控制在20℃，萃取10分钟，静置使两相充分分层，用实施例二方法测定，计算一次萃取率为43％。于经清水洗涤的有机相中加入50ml水，在剧烈搅拌的条件下，分次加入5M氢氧化钾溶液，使水相的pH值达到8左右，静置后分层，分别测定水相和有机相中双氧噁噻嗪钾盐的含量，计算出一次反萃取率为97.0％。

实施例十

在100ml双氧噁噻嗪酸式反应混合物(包括有机相和水相)中加入100ml三烷基胺，温度控制在20℃，萃取10分钟，静置使两相充分分层，用实施例二方法测定，计算一次萃取率为72.6％。于经清水洗涤的有机相中加入50ml水，在剧烈搅拌的条件下，分次加入5M氢氧化钾溶液，使水相的pH值达到8左右，静置后分层，分别测定水相和有机相中双氧噁噻嗪钾盐的含量，计算出一次反萃取率为99.0％。

实施例十一

在100ml双氧噁噻嗪酸式反应混合物(包括有机相和水相)中加入100ml3-已基噻吩亚砜-1，2-二氯乙烷，温度控制在20℃，萃取10分钟。静置使两相充分分层，用实施例二方法测定，计算一次萃取率为39.5％。于经清水洗涤的有机相中加入50ml水，在剧烈搅拌的条件下，分次加入5M氢氧化钾溶液，使水相的pH值达到8左右，静置后分层，分别测定水相和有机相中双氧噁噻嗪钾盐的含量，计算出一次反萃取率为97.0％。

实施例十二

在100ml双氧噁噻嗪酸式反应混合物(包括有机相和水相)中加入100ml三辛胺，温度控制在25℃，萃取10分钟，静置使两相充分分层，用实施例二方法测定，计算一次萃取率为77.0％。于经清水洗涤的有机相中加入50ml水，在剧烈搅拌的条件下，分次加入5M氢氧化钾溶液，使水相的pH值达到7.5，静置后分层，分别测定水相和有机相中双氧噁噻嗪钾盐的含量，计算出一次反萃取率为98.5％。

实施例十三

在100ml含双氧噁噻嗪酸式反应混合物(包括有机相和水相)中加入100ml N，N-二甲庚基乙酰胺，温度控制在20℃，萃取10分钟。静置使两相充分分层，用实施例二方法测定，计算一次萃取率为63.5％。于经清水洗涤的有机相中加入50ml水，在剧烈搅拌的条件下，分次加入5M氢氧化钾溶液，使水相的pH值达到8左右，静置后分层，分别测定水相和有机相中双氧噁噻嗪钾盐的含量，计算出一次反萃取率为98.5％。

实施例十四

在100ml含双氧噁噻嗪酸式反应混合物(包括有机相和水相)中加入50ml二(2-乙基己基)磷酸三烷基胺和50ml苯基膦酸的混合萃取剂，温度控制在20℃，萃取10分钟。静置使两相充分分层，用实施例二方法测定，计算一次萃取率为90.3％。于经清水洗涤的有机相中加入50ml水，在剧烈搅拌的条件下，分次加入5M氢氧化钾溶液，使水相的pH值达到8左右，静置后分层，分别测定水相和有机相中双氧噁噻嗪钾盐的含量，计算出一次反萃取率为99.0％。

实施例十五

经反萃取处理后得到的双氧噁噻嗪钾盐水溶液，可用减压蒸发后，得到的浓缩液冷却后析出的粗双氧噁噻嗪钾晶体，纯度可达到95％以上。此粗产物用本专利的精制方法可得到纯度为99％以上的精制产物。取100克粗双氧噁噻嗪钾盐晶体，分次加入含10％(V／V)乙醇的乙醇与水的混合溶液溶解，在接近沸点时使晶体全部溶解，趁热过滤。母液冷却后析出晶体，抽滤得精制产物84.5克，精制得率为88.9％。

实施例十六

取100克粗双氧噁噻嗪钾盐晶体，分次加入含10％(V／V)乙醇的乙醇与水的混合溶液溶解，在接近沸点时使晶体全部溶解，趁热过滤。母液冷却后析出晶体，抽滤得精制产物89.4克。精制得率为94.1％。

实施例十七

取100克粗双氧噁噻嗪钾盐晶体，分次加入含50％(V／V)乙醇的乙醇与水的混合溶液溶解，在接近沸点时使晶体全部溶解，趁热过滤。母液冷却后析出晶体，抽滤得精制产物93.8克。精制得率为98.7％。

实施例十八

取100克粗双氧噁噻嗪钾盐晶体，分次加入纯水，在沸点时使晶体全部溶解，趁热过滤。母液冷却后析出晶体抽滤得精制产物74.6克。精制得率为78.5％。

Claims (16)

1．一种双氧噁噻嗪盐类的分离和精制方法，其特征是在包含主要产物酸式双氧噁噻嗪、过量的三氧化硫水解后形成的硫酸以及作为催化剂的组分与硫酸、碳酸、氟化物  生成的无机盐，并含有多种反应副产物和过量反应物的双氧噁噻嗪的合成反应混合物中，加入酸性有机磷萃取剂、中性磷氧类萃取剂、中 性含硫萃取剂或胺类萃取剂，在温度-20～+35℃之间萃取，用水洗涤有机相，再用无机碱水溶液作反萃取剂，在温度-20～+35℃之间反萃取，使反萃取后的水溶液的pH在5～12之间，浓缩析出的粗产物，用乙醇与水的体积比为0～50％的混合溶剂进行重结晶精制。

2．根据权利要求1所述的分离和精制方法，其特征是所述酸性有机磷萃取剂的结构通式为：其中R1、R2代表C2～12的烷基、烷氧基或芳香基

3．根据权利要求1所述的分离和精制方法，其特征是所述中性磷氧类萃取剂的结构通式为：

其中R1、R2、R3代表C1～10的烷基、烷氧基或芳香基

4．根据权利要求1所述的分离和精制方法，其特征是所述中性含硫萃取剂的结构通式为：

其中R1、R2代表C6～12的烃基或醚基

5．根据权利要求1所述的分离和精制方法，其特征是所述胺类萃取剂的结构通式为：

其中R1、R2、R3代表C5～12的烷基或酰基

6．根据权利要求1所述的分离和精制方法，其特征是所述酸性有机磷萃取剂为二(2-乙基己基)磷酸、二(二异丁基甲基)磷酸、十二烷基磷酸、2-乙基己基膦酸单(2-乙基己基)酯、苯基膦酸单(2-乙基己基)酯、己基膦酸单(1-甲基庚基)酯。

7．根据权利要求1所述的分离和精制方法，其特征是所述中性磷氧类萃取剂为磷酸三乙酯、磷酸三丙酯、磷酸三丁酯、磷酸三庚酯、磷酸三辛酯、磷酸三苯酯、丁基膦酸二丁酯、二己基甲基膦酸酯、甲基膦酸二甲庚酯、二丁基膦酸丁酯、三丁基氧膦、三辛基氧膦。

8．根据权利要求1所述的分离和精制方法，其特征是所述的中性含硫萃取剂为二庚基亚砜、二辛基亚砜、3-己基噻吩亚砜。

9．根据权利要求1所述的分离和精制方法，其特征是所述的胺类萃取剂为三庚基胺、三辛基胺、三月桂胺、N，N＇-二(1-甲基庚基)乙酰胺。

10．根据权利要求1所述的分离和精制方法，其特征是所述的萃取剂可以单独使用，也可以混合使用。

11．根据权利要求1所述的分离和精制方法，其特征是所述的萃取剂可用高于70℃的高沸点有机溶剂溶解后再使用。

12．根据权利要求11所述的分离和精制方法，其特征是所述萃取剂的有机溶剂为磺化煤油、甲丙酮、1，2-二氯乙烷。

13．根据权利要求1所述的分离和精制方法，其特征是所述的萃取和反萃取温度为0～20℃。

14．根据权利要求1所述的分离和精制方法，其特征是所述的无机碱水溶液反萃取剂为氢氧化钾或碳酸钾水溶液。

15．根据权利要求1所述的分离和精制方法，其特征是所述的反萃取后的水溶液的pH为7～9。

16．根据权利要求1所述的分离和精制方法，其特征是所述的乙醇与水的混合溶剂的体积比为10～30％。