CN106187897B - 一种稠环吡唑类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种稠环吡唑类化合物的合成方法，以炔基连接的对甲苯磺酰腙类化合物为原料，在有机溶剂和一定温度下，无催化剂催化一步反应得到稠环吡唑类类化合物的粗产物，将粗产物用二氯甲烷进行洗涤，得到不同结构稠环吡唑类化合物的纯产品，本发明具有无催化剂、原料易合成、反应收率高、无需柱层析、操作简单安全的优势，本发明中得到的稠环吡唑类化合物是重要的化工和医药中间体，某些特定结构的化合物，还具有很好的生物活性，在医药化工领域具有广泛的应用。
Description
技术领域
本发明属于合成技术领域，尤其涉及一种稠环吡唑类化合物的合成方法。
背景技术
吡唑类化合物是一类构建具有生物活性化合物的基本框架，自然界中存在许多含有此类结构单元的物质。在过去几年中，有效合成吡唑类化合物的方法主要有Knorr环加成、重氮或重氮前体的腙与炔的环加成。在这些报道中，Knorr环加成由于用到电性相似的双羰基化合物，故其反应的区域选择性并不是很好。而重氮与炔发生环加成后，需要进一步的芳构化生成吡咯不可避免的会存在基团迁移时的选择性问题。而且上述两类方法在直接合成具有生物活性的稠环吡唑类化合物方面涉及较少。因此，寻找高效合成实用稠环吡唑类化合物的方法成为科研工作者的重要任务之一。
有鉴于上述的分析，本设计人，积极加以研究创新，以期创设一种高效合成稠环吡唑类化合物的方法，使其更具有产业上的利用价值。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种直接合成稠环吡唑类化合物的方法，该方法成本低、操作简单、产率高、底物适用性广、后处理简单，无需柱层析。
本发明的一种稠环吡唑类化合物的合成方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，炔基连接的对甲苯磺酰腙类化合物和碱性试剂在25-150℃下反应，得到稠环吡唑类化合物，反应式如下：
其中，R1是芳香基团、杂环基团和氢中的任一种；所述芳香基团为苯环或含有取代基的苯环、萘环等；
R2是结构通式中芳环任一位置的取代基，所述取代基为卤素或氢；
X为亚烷基或杂原子；如亚甲基，其中，所述杂原子为非C原子，如O、S、N、P等。
更进一步的，所述反应温度为60-100℃。
进一步的，在搅拌条件下反应1-24h。
进一步的，所述反应在惰性气体保护下进行。
进一步的，所述碱性试剂为氟化铯、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾和三乙胺中的一种或几种。
进一步的，所述炔基连接的对甲苯磺酰腙类化合物与碱性试剂的摩尔比为1:1.0-3.0。
进一步的，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、卤代苯、甲基叔丁基醚和2,2-二甲基丁烷中的一种或几种。
进一步的，所述有机溶剂相对于炔基连接的对甲苯磺酰腙类化合物用量为5-20mL/mmol。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明将偶极与炔设计到分子内，在无催化剂参与的情况下可以直接发生反应，具有原料易制备、操作简单安全、无需催化剂、无需柱层析，能够绿色高效地得到稠环吡唑类化合物等优势。
不同连接的基团(X＝linker)作为起始原料均可以高效的得到目标产物，生成结构多样化的稠环吡唑类化合物。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
附图说明
图1是本发明中实施例1至5产物2a的H谱图；
图2是本发明中实施例1至5产物2a的C谱图；
图3是本发明中实施例6产物2b的H谱图；
图4是本发明中实施例6产物2b的C谱图；
图5是本发明中实施例7产物2c的H谱图；
图6是本发明中实施例7产物2c的C谱图；
图7是本发明中实施例8产物2e的H谱图；
图8是本发明中实施例8产物2e的C谱图；
图9是本发明中实施例9产物2f的H谱图；
图10是本发明中实施例9产物2f的C谱图；
图11是本发明中实施例10产物2h的H谱图；
图12是本发明中实施例10产物2h的C谱图；
图13是本发明中实施例11产物2i的H谱图；
图14是本发明中实施例11产物2i的C谱图；
图15是本发明中实施例12产物2k的H谱图；
图16是本发明中实施例12产物2k的C谱图。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
反应式如下：
将原料1a(0.15mmol)和叔丁醇锂(0.18mmol)加入到反应瓶中，室温条件下加入2.0mL二氧六环溶解。升温至60℃搅拌12小时，减压除去溶剂，得到粗产物。将粗产物用二氯甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次，得到纯的稠环吡唑类化合物2a，白色固体，产率为95％。
实施例2
反应式如下：
将原料1a(0.15mmol)和叔丁醇锂(0.18mmol)加入到反应瓶中，室温条件下加入2.0mL二氯甲烷溶解。升温至30℃搅拌12小时，减压除去溶剂，得到粗产物。将粗产物用二氯甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次，得到纯的稠环吡唑类化合物2a，白色固体，产率为65％。
实施例3
反应式如下：
将原料1a(0.15mmol)和叔丁醇锂(0.18mmol)加入到反应瓶中，室温条件下加入2.0mL二氯甲烷溶解。升温至30℃搅拌12小时，减压除去溶剂，得到粗产物。将粗产物用二氯甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次，得到纯的稠环吡唑类化合物2a，白色固体，产率为65％。
实施例4
反应式如下：
将原料1a(0.15mmol)和叔丁醇锂(0.18mmol)加入到密闭反应瓶中，室温条件下加入2.0mL二氧六环溶解。升温至110℃搅拌12小时，减压除去溶剂，得到粗产物。将粗产物用二氯甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次，得到纯的稠环吡唑类化合物2a，白色固体，产率为90％。
实施例5
反应式如下：
将原料1a(0.15mmol)和叔丁醇锂(0.18mmol)加入到密闭反应瓶中，室温条件下加入2.0mL二氧六环溶解。升温至60℃搅拌6小时，减压除去溶剂，得到粗产物。将粗产物用二氯甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次，得到纯的稠环吡唑类化合物2a，白色固体，产率为93％。
对所得产物2a做核磁共振表征，如图1所示的H谱和图2所示的C谱，氘代试剂为DMSO。
实施例6
反应式如下：
将原料1b(0.15mmol)和叔丁醇锂(0.18mmol)加入到反应瓶中，室温条件下加入2.0mL二氧六环溶解。升温至60℃搅拌12小时，减压除去溶剂，得到粗产物。将粗产物用二氯甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次，得到纯的稠环吡唑类化合物2b，白色固体，产率为99％。
对所得产物2b做核磁共振表征，如图3所示的H谱和图4所示的C谱，氘代试剂为DMSO。
实施例7
反应式如下：
将原料1c(0.15mmol)和叔丁醇锂(0.18mmol)加入到反应瓶中，室温条件下加入2.0mL二氧六环溶解。升温至60℃搅拌24小时，减压除去溶剂，得到粗产物。将粗产物用二氯甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次，得到纯的稠环吡唑类化合物2c，白色固体，产率为98％。
对所得产物2c做核磁共振表征，如图5所示的H谱和图6所示的C谱，氘代试剂为DMSO。
实施例8
反应式如下：
将原料1e(0.15mmol)和乙醇钠(0.18mmol)加入到反应瓶中，室温条件下加入2.0mL二氧六环溶解。升温至60℃搅拌12小时，减压除去溶剂，得到粗产物。将粗产物用二氯甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次，得到纯的稠环吡唑类化合物2e，白色固体，产率为92％。
对所得产物2e做核磁共振表征，如图7所示的H谱和图8所示的C谱，氘代试剂为CDCl3。
实施例9
反应式如下：
将原料1f(0.15mmol)和叔丁醇锂(0.25mmol)加入到反应瓶中，室温条件下加入2.0mL二氧六环溶解。升温至60℃搅拌12小时，减压除去溶剂，得到粗产物。将粗产物用二氯甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次，得到纯的稠环吡唑类化合物2f，白色固体，产率为91％。
对所得产物2f做核磁共振表征，如图9所示的H谱和图10所示的C谱，氘代试剂为DMSO。
实施例10
反应式如下：
将原料1h(0.15mmol)和叔丁醇锂(0.18mmol)加入到反应瓶中，室温条件下加入2.0mL乙腈溶解。升温至60℃搅拌12小时，减压除去溶剂，得到粗产物。将粗产物用二氯甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次，得到纯的稠环吡唑类化合物2h和2h’，白色固体，总产率为99％，其比例约为34:66。
对所得产物2h和2h’做核磁共振表征，如图11所示的H谱和图12所示的C谱，氘代试剂为DMSO。
实施例11
反应式如下：
将原料1i(0.15mmol)和三乙胺(0.18mmol)加入到反应瓶中，室温条件下加入2.0mL二氯甲烷溶解。升温至40℃搅拌24小时，减压除去溶剂，得到粗产物。将粗产物用二氯甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次，得到纯的稠环吡唑类化合物2i和2i’，白色固体，总产率为98％，其比例约为31:69。
对所得产物2i和2i’做核磁共振表征，如图13所示的H谱和图14所示的C谱，氘代试剂为DMSO。
实施例12
反应式如下：
将原料1k(0.15mmol)和叔丁醇锂(0.18mmol)加入到反应瓶中，室温条件下加入2.0mL二氧六环溶解。升温至60℃搅拌12小时，减压除去溶剂，得到粗产物。所得粗产物通过柱层析可以得到纯品，白色固体，总产率为95％。
对所得产物2k做核磁共振表征，如图15所示的H谱和图16所示的C谱，氘代试剂为CDCl3。
综上所述，本发明将偶极与炔通过不同的连接的基团(X＝linker)链接，将它们设计到一个分子内，在无催化剂参与的情况下可以直接发生反应，得到了官能团多样化的稠环吡唑类化合物。该类化合物是重要的化工和医药中间体，某些特定结构的化合物，还具有很好的生物活性，在医药化工领域具有广泛的应用。同时该方法学具有原料易制备、操作简单安全、无需催化剂、无需柱层析，产率很高等优点。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种稠环吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在有机溶剂中，炔基连接的对甲苯磺酰腙类化合物和碱性试剂在25-150℃下反应，得到稠环吡唑类化合物，反应式如下：
其中，R1是芳香基团；
R2为卤素或氢；
X为-CH2-或-OCH2-。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在搅拌条件下反应1-24h。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反应在惰性气体保护下进行。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述碱性试剂为氟化铯、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾和三乙胺中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述炔基连接的对甲苯磺酰腙类化合物与碱性试剂的摩尔比为1:1.0-3.0。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、卤代苯、甲基叔丁基醚和2,2-二甲基丁烷中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反应温度为60-100℃。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂相对于炔基连接的对甲苯磺酰腙类化合物用量为5-20mL/mmol。
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| 串联式三组分反应构建取代吡唑杂环;李玉峰，等;《有机化学》;20151207;第36卷;520-526 * |
| 稠环吡唑类化合物的合成方法研究;高文强;《华东理工大学硕士学位论文》;20120731;全文 * |
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