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CN106163564B - 包含酯化纤维素醚的分散体 - Google Patents

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CN106163564B CN201580017617.7A CN201580017617A CN106163564B CN 106163564 B CN106163564 B CN 106163564B CN 201580017617 A CN201580017617 A CN 201580017617A CN 106163564 B CN106163564 B CN 106163564B
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Abstract

一种可用于生产胶囊壳的水性组合物包含a)至少一种分散的酯化纤维素醚，其包含(i)式‑C(O)‑R‑COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基和式‑C(O)‑R‑COOA的基团的组合，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基并且A为氢或阳离子，以及b)以分散的酯化纤维素醚的重量计，0.05％至20％的至少一种脂肪酸盐，其中分散的酯化纤维素醚颗粒的中值粒度d50为至多7微米，此类中值粒度(d50)为在50质量％的颗粒具有较小等效直径并且50质量％具有较大等效直径下的尺寸。

Description

包含酯化纤维素醚的分散体
技术领域
本发明涉及包含分散的酯化纤维素醚的水性组合物，用于生产所述组合物的方法以及由所述水性组合物制备的包衣剂型和胶囊壳。
背景技术
纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在所属领域中是一般已知的。生产纤维素醚-酯的已知方法包括纤维素醚与脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合的反应，例如如美国专利第4,226,981号和第4,365,060号中所述。
各种已知的酯化纤维素醚用作药物剂型的肠溶聚合物，如甲基纤维素邻苯二甲酸酯(MCP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基纤维素琥珀酸酯(MCS)或羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)。酯化纤维素醚用于包衣剂型，如片剂、微颗粒或胶囊。肠溶聚合物保护药物在酸性环境下免受失活或降解或防止由于药物对胃的刺激，但溶于肠道中以释放包含在其中的药物。美国专利第4,365,060号公开据称具有极佳肠溶性能的可肠溶胶囊。
肠溶包衣或胶囊可由酯化纤维素醚的有机或水性溶液制备。欧洲专利申请EP 0662 323和EP 0 677 322公开制备对于包衣固态药物制剂的水性乳液，其中纤维素聚合物溶于可与水混溶的有机溶剂中或溶于有机溶剂与水的混合物中以得到聚合物浓度不大于10wt.％的聚合物溶液，所述溶液与(附加)水混合以使溶液分散于水中，接着去除有机溶剂。公布的日本专利申请JP8109124 A公开由此类乳液通过添加阴离子表面活性剂和喷雾干燥来生产包衣粉剂。然而，有机溶剂对于药物或营养用途通常是不理想的。另一方面，酯化纤维素醚仅具有在水中有限的溶解度。欧洲专利申请EP 0 648 487公开包含5wt.％至15wt.％的肠溶包衣基剂(如HPMCAS或HPMCP)的水性分散体。以HPMCAS或HPMCP的重量计，水性分散体进一步包含15wt.％-40wt.％的增塑剂如柠檬酸三乙酯或三醋精和0.1wt.％-10wt.％的阴离子表面活性剂如烷基硫酸钠或脂肪酸的钠盐或钾盐，如油酸钠或山梨酸钾。然而，使用此类大量增塑剂的需要是明显的缺点。
公布的日本专利申请JP7070203A公开一种方法，其中羟基羧酸型纤维素衍生物分散在水中并且通过具有特定设计的磨粉机粉化以产生平均粒度低于7微米、尤其低于5微米的纤维素衍生物。
国际专利申请WO 2013/164122公开一种用于制造包含5wt.％-50wt.％的各种官能聚合物的胶囊壳的水性组合物。在大多数实例中，胶囊由Aquacoat CPD 30分散体产生，该分散体为任选地与微量HPMCAS浆液掺合的包含23wt.％的未成盐乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)和7wt.％的泊洛沙姆的30wt.％水性分散体。可获得通常均一的膜。还公开包含14％固体的HPMCAS分散体。尽管20％柠檬酸三乙酯用作成膜助剂，但是当将钉加热至50℃并且浸渍到分散体中时，HPMCAS聚合物聚集但膜快速坍塌并向下流动。在水性分散体中大于14％的HPMCAS含量应为理想的以提高制备膜和胶囊的效率。不利的是，在水性分散体中HPMCAS固体的增加的含量具有在室温下(即在20℃下)增大的粘度的缺点。然而，在约20℃下足够低粘度是高度理想的。在20℃下分散体应具有良好的流动性以有利于其处理。低于20℃冷却分散体增加复杂性并且增大能量成本，且因此是不理想的。
HPMCAS颗粒在高温下变粘并且聚结在水性分散体中。当水性分散体不经受高剪切时，例如当在不搅拌或仅轻微搅拌下加热水性分散体以形成膜时，这是理想的。然而，当HPMCAS颗粒经受高剪切时，例如当在超过30℃的温度下制备HPMCAS分散体期间HPMCAS颗粒与其它材料混合时，HPMCAS颗粒的粘性和聚结是不理想的。
因此，本发明的一个目的是提供包含分散酯化纤维素醚的水性组合物，所述水性组合物具有在20℃的温度下足够低的粘度以能够实现水性组合物的良好的流动性。本发明的优选的目的是甚至当水性组合物包含至少15wt.％的酯化纤维素醚或甚至至少20wt.％的酯化纤维素醚或在优化条件下甚至至少25wt.％的酯化纤维素醚时，也可实现在20℃下的此类足够低的粘度。本发明的另一优选的目的是为了当颗粒经受高剪切例如在制备包含酯化纤维素醚颗粒的水性组合物期间时，甚至当在高剪切下水性组合物的制备发生在高于30℃的温度下时，最小化酯化纤维素醚颗粒的粘性或聚结。
发明内容
本发明的一个方面是一种水性组合物，其包含
a)至少一种分散的酯化纤维素醚，其包含(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基并且A为氢或阳离子，以及
b)以分散的酯化纤维素醚的重量计，0.05％至20％的至少一种脂肪酸盐，
其中分散的酯化纤维素醚颗粒的中值粒度d50为至多7微米，此类中值粒度(d50)为在50质量％的颗粒具有较小等效直径并且50质量％具有较大等效直径下的尺寸。
本发明的另一方面是一种用于生产上述水性组合物的方法，其中所述方法包含以下步骤：
在水性稀释剂存在下，研磨至少一种酯化纤维素醚，其包含(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基并且A为氢或阳离子，以及
在研磨酯化纤维素醚之前、在此期间或在此之后掺合0.05％至20％的至少一种脂肪酸盐和任选地一种或多种辅料与酯化纤维素醚，脂肪酸盐的百分比以酯化纤维素醚的重量计。
本发明的另一方面是一种用于生产上述水性组合物的方法，其中所述方法包含以下步骤：
熔化a)酯化纤维素醚，其包含
(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基与式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基，并且A为氢或阳离子，以及
在b)水性稀释剂中乳化熔化的酯化纤维素醚，
在在水性稀释剂中乳化熔化的酯化纤维素醚的步骤之前、在此期间或在此之后，添加c)以分散的酯化纤维素醚的重量计0.05％至20％的脂肪酸盐和任选地d)一种或多种辅料，以及
冷却乳液以形成水性分散体。
本发明的另一方面是一种剂型，其包覆有由上述水性组合物制备的包衣。
本发明的另一方面是一种胶囊壳，其由上述水性组合物制备。
本发明的另一方面是一种用于生产胶囊壳的方法，其包含以下步骤：提供上述水性组合物，预加热模塑钉至高于水性组合物的温度，将预加热模塑钉浸渍到水性组合物中，通过从所述水性组合物取出所述钉在所述模塑钉上形成膜，以及干燥在模塑钉上的膜。
附图说明
图1示出三种本发明的水性组合物和对比的水性组合物根据其温度的粘度。
图2为由本发明的水性组合物铸成的膜的照相表示。
图3为由本发明的水性组合物铸成的另一膜的照相表示。
具体实施方式
出人意料地，已发现如下所述新型水性组合物在20℃下具有足够低的粘度从而甚至当水性组合物包含至少15wt.％的酯化纤维素醚或甚至至少20wt.％的酯化纤维素醚或在优化条件下甚至至少25wt.％的酯化纤维素醚时，也能够实现水性组合物的良好的流动性。
出人意料地，还已发现甚至在高于30℃或甚至高于35℃并且总体上至多约45℃的温度下也可制备包含如下所述细粒度的分散的酯化纤维素醚的新型水性组合物。在制备新型水性组合物期间，分散的酯化纤维素醚不呈现不当粘性或聚结。在需要高剪切的许多加工步骤中，在超过30℃的温度下减小的粘性和聚结是重要的，例如在其中在水存在下通过研磨酯化纤维素醚颗粒产生新型水性组合物的生产方法的那些实施例中。在研磨过程期间产生热量。过度发粘的酯化纤维素醚可导致研磨装置的堵塞和运行故障。
包含在本发明的组合物中的酯化纤维素醚具有纤维素主链，所述纤维素主链具有在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖单元的β-1,4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元。酯化纤维素醚优选为酯化烷基纤维素、羟基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素。这表示在包含在本发明的组合物中的酯化纤维素醚中，脱水葡萄糖单元的的至少一部分羟基被烷氧基或羟基烷氧基或者烷氧基和羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常为羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基是优选的。通常一种或两种种类的羟基烷氧基存在于酯化纤维素醚中。优选地，存在单一种类的羟基烷氧基，更优选地羟基丙氧基。烷氧基通常为甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基是优选的。以上所定义的酯化纤维素醚的说明性为酯化烷基纤维素，如酯化甲基纤维素、乙基纤维素以及丙基纤维素；酯化羟基烷基纤维素，如酯化羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素以及羟基丁基纤维素；以及酯化羟基烷基烷基纤维素，如酯化羟基乙基甲基纤维素、羟基甲基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基乙基纤维素、羟基丁基甲基纤维素以及羟基丁基乙基纤维素；以及具有两个或两个以上羟基烷基的那些物质，如酯化羟基乙基羟基丙基甲基纤维素。最优选地，酯化纤维素醚为酯化羟基烷基甲基纤维素，如酯化羟基丙基甲基纤维素。
脱水葡萄糖单元的羟基被羟基烷氧基取代的程度由羟基烷氧基的摩尔取代度MS(羟基烷氧基)表示。MS(羟基烷氧基)是酯化纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基摩尔数的平均值。应了解，在羟基烷基化反应期间，键结到纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可进一步通过烷基化剂(例如甲基化剂)和/或羟基烷基化剂来醚化。对于脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价键结，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。
因此，在MS(羟基烷氧基)的情况下在提到羟基烷氧基时，术语“羟基烷氧基”必须解释为羟基烷氧基取代基的构成单元，其包含单一羟基烷氧基或如上所述的侧链，其中两个或两个以上羟基烷氧基单元通过醚键结而彼此共价键结。在此定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基进一步被烷基化或未烷基化并不重要；对于确定MS(羟烷氧基)包括烷基化与非烷基化的羟烷氧基取代基两者。酯化纤维素醚的羟基烷氧基的摩尔取代度一般为至少0.05，优选至少0.08，更优选至少0.12，并且最优选至少0.15。摩尔取代度的程度一般不大于1.00，优选地不大于0.90，更优选不大于0.70，并且最优选不大于0.50。
每脱水葡萄糖单元被烷氧基(如甲氧基)取代的羟基的平均数表示为烷氧基的取代度，DS(烷氧基)。在上文给出的DS的定义中，术语“被烷氧基取代的羟基”在本发明内解释为不仅包括直接键结到纤维素主链的碳原子的烷基化羟基，而且包括键结到纤维素主链的羟烷氧基取代基的烷基化羟基。酯化纤维素醚的DS(烷氧基)优选地为至少1.0，更优选地至少1.1，甚至更优选地至少1.2，最优选至少1.4，并且尤其至少1.6。DS(烷氧基)优选地为不大于2.5，更优选地不大于2.4，甚至更优选地不大于2.2，并且最不大于2.05。
酯化纤维素醚最优选为酯化羟基丙基甲基纤维素，对于DS(烷氧基)，其DS(甲氧基)在上文指定的范围内，并且对于MS(羟基烷氧基)，其MS(羟基丙氧基)在上文指定的范围内。
本发明中所采用的酯化纤维素醚具有(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基并且A为氢或阳离子。阳离子优选为铵阳离子，如NH4 +，或碱金属离子，如钠或钾离子，更优选钠离子。最优选地，A为氢。
脂肪族单价酰基优选选自由以下基团组成的群组：乙酰基、丙酰基以及丁酰基，如正丁酰基或异丁酰基。
优选的式-C(O)-R-COOA基团为
-C(O)-CH2-CH2-COOA，如-C(O)-CH2-CH2-COOH或-C(O)-CH2-CH2-COO-Na+，
-C(O)-CH＝CH-COOA，如-C(O)-CH＝CH-COOH或
-C(O)-CH＝CH-COO-Na+，或
-C(O)-C6H4-COOA，如-C(O)-C6H4-COOH或
-C(O)-C6H4-COO-Na+。
在式-C(O)-C6H4-COOA的基团中，羰基和羧基优选以邻位排列。
优选的酯化纤维素醚为
i)HPMCXY，其中HPMC为羟基丙基甲基纤维素，X为A(乙酸酯)，或X为B(丁酸酯)或X为Pr(丙酸酯)，并且Y为S(丁二酸酯)，或Y为P(邻苯二甲酸酯)或Y为M(马来酸酯)，如羟基丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(HPMCAP)、羟基丙基甲基纤维素乙酸酯马来酸酯(HPMCAM)或羟基丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)，或
ii)羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟基丙基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPCAS)、羟基丁基甲基纤维素丙酸酯丁二酸酯(HBMCPrS)、羟基乙基羟基丙基纤维素丙酸酯丁二酸酯(HEHPCPrS)；以及甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(MCAS)。
羟基丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)为最优选的酯化纤维素醚。
酯化纤维素醚的脂肪族单价酰基(如乙酰基、丙酰基或丁酰基)的取代程度一般不大于1.75，优选地不大于1.50，更优选地不大于1.25，并且最优选不大于1.00，或甚至不大于0.65。脂肪族单价酰基的取代程度可为零，但优选地其为至少0.05，更优选地至少0.10，并且最优选地至少0.20。
酯化纤维素醚的式-C(O)-R-COOA的基团(如丁二酰基)的取代程度一般为至少0.05，优选至少0.10。式-C(O)-R-COOA的基团的取代程度一般为至多1.6，优选地至多1.30，更优选地至多1.00，并且最优选地至多0.70或甚至至多0.60。
i)脂肪族单价酰基的取代程度和ii)式-C(O)-R-COOA基团的取代程度的总和一般为至少0.05，优选地至少0.10，更优选地至少0.20，最优选地至少0.30，并且尤其至少0.40。提及的总和一般不超过2.0，优选地不超过1.4，更优选地不超过1.15，最优选地不超过1.10并且尤其不超过1.00。
乙酸酯和丁二酸酯酯基的含量根据“羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯”，《美国药典和国家处方集(United States Pharmacopeia and National Formulary)》，NF 29，第1548-1550页测定。报告值针对挥发物进行了校正(如在上述HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所描述测定)。所述方法可以类似方式用于测定丙酰基、丁酰基、苯二甲酰基以及其它酯基的含量。
酯化纤维素醚中醚基的含量以如对于“羟丙甲纤维素”，《美国药典和国家处方集》，USP 35，第3467-3469页所述相同的方式测定。
根据下式，将通过以上分析获得的醚和酯基的含量转化为各个取代基的DS和MS值。所述式可以类似方式用于确定其它纤维素醚酯的取代基的DS和MS。
M(MeO)＝M(OCH3)＝31.03Da M(HPO)＝M(OCH2CH(OH)CH3)＝75.09Da
M(乙酰基)＝M(COCH3)＝43.04Da M(丁二酰基)＝M(COC2H4COOH)＝101.08Da
M(AGU)＝162.14Da M(OH)＝17.008Da M(H)＝1.008Da
按照惯例，重量％是以纤维素重复单元的总重量计(包括所有取代基)的平均重量百分比。甲氧基的含量根据甲氧基(即，-OCH3)的质量报告。羟基烷氧基的含量根据羟基烷氧基(即-O-亚烷基-OH)的质量报告；如羟基丙氧基(即-O-CH2CH(CH3)-OH)。脂肪族单价酰基的含量根据-C(O)-R1的质量报告，其中R1为单价脂肪族基团，例如乙酰基(-C(O)-CH3)。式-C(O)-R-COOH的基团的含量根据此基团的质量(如丁二酰基(即，-C(O)-CH2-CH2-COOH)的质量)报告。
根据“羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯”，《美国药典和国家处方集》，NF 29，第1548-1550页，作为在20℃下在0.43wt％水性NaOH中酯化纤维素醚的2.0重量％溶液测量，包含在本发明的组合物中的酯化纤维素醚的粘度一般为至少1.2mPa·s，优选地至少1.8mPa·s，并且更优选地至少2.4mPa·s，并且一般不超过200mPa·s，更优选地不超过100mPa·s，更优选地不超过50mPa·s，并且最优选地不超过30mPa·s。
本发明的水性组合物一般包含至少5％，优选地至少10％，更优选地至少15％，最优选地至少20％，并且在一些条件下甚至至少25％的在水性组合物中以分散状态的酯化纤维素醚。本发明的水性组合物一般包含至多40％或至多35％的在水性组合物中以分散状态的酯化纤维素醚。
水性组合物的流变曲线对其对于包衣基材如片剂等剂型和生产胶囊壳的实用性是重要的。在胶囊制备或包覆过程期间水性组合物在20℃下应具有合理低的粘度以有利于加工操作。
在无剪切或具有仅较低的剪切(例如在不大于1000sec-1的剪切下)的情况下，在加热水性组合物时，其粘度应增大以粘附于待包覆的基材如片剂的表面或在胶囊生产的情况下粘附于金属钉。最后，酯化纤维素醚颗粒应凝结并且形成膜。已知在包含酯化纤维素醚的水性分散体中包括表面活性剂以稳定分散体，即保持酯化纤维素醚颗粒分散于水相中。很多种阴离子、阳离子和非离子表面活性剂存在。众所周知的阴离子表面活性剂是烷基硫酸钠，如十二烷基硫酸钠。众所周知的非离子表面活性剂是环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物如PluronicTM表面活性剂，或聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，如也以商标吐温80而已知的聚山梨醇酯80。不利的是，具有高浓度的分散的酯化纤维素醚(如20wt.-％或更大)和上述表面活性剂如PluronicTM或聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯的水性组合物在20℃下具有非常高的粘度，通常高于2500mPa·s，并且经常甚至高于3000mPa·s。
出人意料地，已发现当水性组合物包含脂肪酸盐，优选地饱和或不饱和脂肪酸的铵、碱金属或碱土金属盐时，本发明的水性组合物甚至当包含高浓度的分散的酯化纤维素醚时，在20℃下也具有合理低的粘度。表观粘度显著低于当组合物包含可比量的另一种表面活性剂时。在20℃下测量的本发明的水性组合物的粘度一般为20mPa·s或更大，通常25mPa·s或更大。在20℃下测量的本发明的水性组合物的表观粘度一般不超过2000mPa·s，通常不超过1500mPa·s，并且在优化条件下不超过1000mPa·s或甚至不超过500mPa·s。
出人意料地，还已发现在高剪切下例如在水和脂肪酸盐存在下在高于30℃或甚至高于40℃和一般至多45℃的温度下通过研磨酯化纤维素醚颗粒制备新型水性组合物期间，如下所述新型水性组合物不呈现酯化纤维素醚颗粒的不当粘性或聚结。
本发明的分散体的大优点是其对剪切速率和温度范围的变形的响应。低于约1000sec-1，即在低剪切下，分散体的粘度增大并且当加热分散体时其粘附于待包覆的基材的表面。最后，在包覆和干燥过程期间蒸发连续相以形成膜。在高剪切下，当在密封系统中加热例如直到45℃时，酯化纤维素醚颗粒不呈现相当大的聚结或粘性，其中连续相并不蒸发。
因此，以分散的酯化纤维素醚的重量计，水性组合物进一步包含0.05％至20％的至少一种脂肪酸盐。以酯化纤维素醚的总重量计，脂肪酸盐的总量优选地为至少0.1％，更优选地至少0.3％，甚至更优选地至少0.5％，最优选地至少0.8％，并且尤其至少1.0％。以酯化纤维素醚的总重量计，脂肪酸盐的总量优选地为至多15％，更优选地至多12％，甚至更优选地至多10％或8％，并且最优选地至多6.0％，或甚至仅至多5.0％。
优选的脂肪酸盐是铵、碱金属或碱土金属盐。优选的铵离子是NH4 +。优选的碱金属离子是钠或钾离子。优选的碱土金属离子是钙离子。脂肪酸可为饱和或不饱和的。饱和脂肪酸的示例性是辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、木蜡酸和蜡酸。不饱和脂肪酸可为单不饱和脂肪酸、二不饱脂肪酸和或三不饱和脂肪酸，单不饱和脂肪酸和二不饱和脂肪酸是优选的。单不饱和脂肪酸的示例性是肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、十六碳烯酸、油酸、反油酸和异油酸。二不饱和脂肪酸的示例性是亚油酸和反亚油酸。硬脂酸或油酸的铵、碱金属和碱土金属盐是最优选的，尤其是上述那些盐。
本发明的水性组合物呈水性分散体的形式，通常呈稳定的分散体的形式。分散的酯化纤维素醚颗粒的中值粒度d50为至多7微米，通常至多5微米，甚至更通常至多3微米，并且最通常甚至仅至多2微米。分散的酯化纤维素醚颗粒的中值粒度d50为通常0.3微米或更大，更通常0.5微米或更大，并且最通常0.7微米或更大。通过激光衍射粒度分析，例如使用可购自加利福尼亚州贝克曼库尔特(Beckman Coulter,California)的贝克曼库尔特激光衍射粒度分析仪来测量粒度。中值粒度d50为其中50质量％的颗粒具有较小等效直径并且50质量％具有较大等效直径的直径。d90为通常0.7微米或更大，更通常1.0微米或更大，并且最通常1.5微米或更大；并且通常至多12微米，更通常至多10微米，甚至更通常至多9微米，最通常至多7微米，并且在许多情况下甚至仅至多5微米，d90为其中90质量％的颗粒具有较小等效直径并且另外的10质量％具有较大等效直径的直径。等效颗粒直径d为具有与给定颗粒体积相同的体积的球体的直径。平均颗粒直径为通常0.5微米或更大，更通常0.7微米或更大，并且最通常0.8微米或更大；并且通常至多8微米，更通常至多6微米，甚至更通常至多4微米，并且最通常甚至仅至多3微米。
本发明的水性组合物包含水性稀释剂。水性稀释剂为水，任选地与微量有机溶剂混合。以水和有机溶剂的总重量计，水性稀释剂优选地由50重量％-100重量％、更优选地65重量％-100重量％并且最优选75重量％-100重量％的水和优选地0-50重量％、更优选地0-35重量％并且最优选地0-25重量％的有机溶剂组成。可用的有机溶剂是具有一个或多个杂原子(如氧、氮或卤素比如氯)的极性有机溶剂。更优选的有机溶剂为醇，例如多官能醇，如甘油，或优选地为单官能醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；醚，如四氢呋喃；酮，如丙酮；甲基乙基酮或甲基异丁基酮；乙酸酯，如乙酸乙酯；卤化烃，如二氯甲烷；或腈，如乙腈。本发明的水性组合物优选地单独包含水作为水性稀释剂。以水性组合物的总重量计，水性稀释剂的量为通常至少50％，更通常至少60％，并且最通常至少65％。以水性组合物的总重量计，水性稀释剂的量通常不超过85％，更通常不超过80％，并且最通常不超过75％。
在一个实施例中，a)上述酯化纤维素醚和b)脂肪酸盐的总和相当于排除水性稀释剂的水性组合物的成分的总重量的至少50％，通常至少60％，并且更通常至少80％；以及至多100％，通常至多99％，更通常至多95％，并且最通常至多90％。
本发明的水性组合物可进一步包含任选的成分，例如活性成分如肥料、除草剂或杀虫剂，或生物活性成分如维生素、草药和矿物补充剂和药物；或辅料如一种或多种增塑剂、成膜助剂、着色剂、色素、遮光剂、风味改良剂、抗氧化剂及其任何组合。任选的添加剂优选地为药物学上可接受的。这些任选的成分的量通常为排除水性稀释剂的水性组合物的成分的总重量的0至50％。通常该量为排除水性稀释剂的水性组合物的成分的总重量的1％或更大，更通常5％或更大，并且最通常10％或更大；以及至多40％，更通常至多20％，并且最通常至多10％。
在一个实施例中，本发明的水性组合物进一步包含至少一种成膜助剂。术语“成膜助剂”包含在制造包衣或胶囊壳(特别是硬质胶囊壳)中常规使用的一种或多种增塑剂以确保自负载型粘性膜的形成和避免胶囊脆性，和/或一种或多种在高温下粘度增强剂，即常规用于出于包覆目的或硬质胶囊壳的浸渍模塑造来优化水性组合物的天然以及合成物质。
呈现塑化特性的成膜助剂包括：邻苯二甲酸酯，如邻苯二甲酸二甲基酯、邻苯二甲酸二乙基酯和邻苯二甲酸二异丙基酯；柠檬酸酯，如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯和柠檬酸乙酰基三丁酯；磷酸酯，如磷酸三乙酯、磷酸三甲苯酯和磷酸三苯酯；烷基乳酸酯；乙二醇酯；甘油和甘油酯，如三乙酸甘油酯也称作三醋精；蔗糖酯；油和脂肪酸酯；硬脂酸丁酯；癸二酸二丁酯；酒石酸二丁酯；己二酸二异丁酯、三丁酸甘油酯；丙二醇；及其混合物。
在一个实施例中，成膜助剂是纤维素醚，如羧基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)例如如在USP30-NF25中定义的HPMC型2910、2906和/或2208；明胶、普鲁兰多糖、非肠溶性淀粉衍生物衍生物，如羟基丙基淀粉；聚乙酸乙烯酯衍生物(PVAP)；脱水山梨糖醇单酯；脱水山梨糖醇聚氧化乙烯酯；脂肪酸酯；甘油聚乙烯、乙二醇蓖麻油酸酯；聚乙二醇甘油酯；柠檬酸三乙酯(TEC)；乙酰基三烷基柠檬酸酯；三乙酸甘油酯(三醋精)；滑石；及其混合物。
在一个实施例中，以本发明的水性组合物的总重量计，一种或多种成膜助剂以0至20重量％如0至约15重量％或0至10重量％范围的量存在于水性组合物中。
在一个实施例中，以分散的酯化纤维素醚的重量计，包含至少一种分散的酯化纤维素醚和至少一种如上所述脂肪酸盐的本发明的水性组合物另外包含至少5％、更优选地至少10％、甚至更优选地至少13％并且最优选地至少15％的一种或多种增塑剂。以分散的酯化纤维素醚的重量计，所述一种或多种增塑剂的量为一般至多30％，优选地至多25％，甚至更优选地至多22％，并且最优选地至多20％。
在一个优选实施例中，水性组合物包含两种或三种增塑剂，更优选地三种增塑剂，其选自i)柠檬酸酯，ii)二羧酸酯和iii)乙酸甘油酯或包含聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段的嵌段共聚物，其条件是两种或三种增塑剂、优选地三种增塑剂选自不同组i)-iii)。i)柠檬酸酯、ii)二羧酸酯和iii)乙酸甘油酯或包含聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段的嵌段共聚物的总重量百分比优选地为如上所述。在一个更优选实施例中，增塑剂组合每重量份的乙酸甘油酯或包含聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段的嵌段共聚物各自独立地包含至少1重量份、优选地至少3重量份、更优选地至少5重量份并且最优选地至少6重量份的柠檬酸酯和至少1重量份、优选地至少3重量份、更优选地至少5重量份并且最优选地至少6重量份的二羧酸酯。每重量份的乙酸甘油酯或包含聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段的嵌段共聚物，柠檬酸酯的量和二羧酸酯的量各自独立地为优选地至多30重量份、更优选地至多20重量份、甚至更优选地至多15重量份并且最优选地至多9重量份。
优选的组i)的柠檬酸酯为柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯和柠檬酸乙酰基三丁酯。柠檬酸三乙酯是最优选的柠檬酸酯。
组ii)的优选的二羧酸酯、更优选地二羧酸二酯为己二酸酯、癸二酸酯或马来酸酯，如双(2-乙基己基)己二酸酯、己二酸二甲酯、己二单甲基酯、癸二酸二丁酯(DBS)、马来酸二丁酯或马来酸二异丁酯。最优选的二羧酸二酯为癸二酸二丁酯。
组iii)的可用的增塑剂为乙酸甘油酯或包含聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段的嵌段共聚物。优选的乙酸甘油酯为例如单乙酰化单甘油酯、二乙酰化单甘油酯或单乙酰化二甘油酯。二乙酰化单甘油酯是优选的。甘油酯是由甘油和脂肪酸形成的酯。脂肪酸可为饱和或不饱和的。饱和脂肪酸的示例性是辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、木蜡酸和蜡酸。不饱和脂肪酸可为单不饱和脂肪酸、二不饱脂肪酸和或三不饱和脂肪酸，单不饱和脂肪酸和二不饱和脂肪酸是优选的。单不饱和脂肪酸的示例性是肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、十六碳烯酸、油酸、反油酸和异油酸。二不饱和脂肪酸的示例性是亚油酸和反亚油酸。优选的包含聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段的嵌段共聚物为环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物或环氧乙烷/环氧丙烷/环氧乙烷嵌段共聚物(也被称作泊洛沙姆)。泊洛沙姆是由侧接有两个聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))亲水性链的中央聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))疏水性链构成的非离子型三嵌段共聚物。通过凝胶渗透色谱法(GPC)所测量的优选的泊洛沙姆的数均分子量大于500，优选地大于900，甚至更优选地大于2000，并且最优选地大于3500。数均分子量一般小于20,000，优选地小于15,000，更优选地小于10,000，并且最优选地小于6000。在嵌段共聚物中的聚环氧乙烷的重量一般为至少2％，优选地至少5％，并且更优选地至少7％。以嵌段共聚物的总重量计，在嵌段共聚物中的聚环氧乙烷的重量为一般至多90％，优选地至多50％，并且更优选地至多20％。最优选地，泊洛沙姆在20℃和常压下为液体。最优选的泊洛沙姆可以商标普朗尼克(Pluronic)L121商购自BASF公司(BASFCorporation)。其它优选的包含聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段的嵌段共聚物可以商标普朗尼克17R2和普朗尼克L62商购自BASF公司。本发明的水性组合物可通过各种方法制备。一种方法包括在水性稀释剂存在下且任选地在一种或多种辅料存在下研磨酯化纤维素醚。另一种方法包括在高温下，任选地在一种或多种辅料存在下熔化或软化酯化纤维素醚，和在水性稀释剂中乳化熔化的或软化的物质。通过在室温下简单地物理地掺合酯化纤维素醚、脂肪酸盐和水性稀释剂制备水性组合物通常不适用于制备稳定的分散体。
在一个实施例中，用于生产本发明的水性组合物的方法包含以下步骤：在上述水性稀释剂存在下研磨至少一种如上所述酯化纤维素醚，以及在研磨酯化纤维素醚之前、在此期间或在此之后掺合0.05％至20％(以酯化纤维素醚的重量计)的至少一种脂肪酸盐和任选地一种或多种辅料与酯化纤维素醚。可使用适用于在水性稀释剂存在下研磨酯化纤维素醚至如上进一步表示的中值粒度d50的任何研磨设备。优选的研磨设备为湿研磨装置，如介质研磨机或珠粒研磨机。研磨通常在至少2℃、更通常至少15℃的温度下并且通常在至多40℃、更通常至多35℃的温度下进行。研磨进行足够的时段以实现分散的酯化纤维素醚颗粒的上述中值粒度d50。
在另一个实施例中，用于生产本发明的水性组合物的方法包含以下步骤：熔化a)至少一种如上所述酯化纤维素醚，和在b)上述水性稀释剂中乳化熔化的酯化纤维素醚，在在水性稀释剂中乳化熔化的酯化纤维素醚的步骤之前、在此期间或在此之后添加c)以分散的酯化纤维素醚的重量计0.05％至20％的上述脂肪酸盐和任选地d)一种或多种辅料，以及冷却乳液以形成水性分散体。方法的这个实施例优选在挤出机中进行。或者，增压分批捏合机可用于进行本发明的这个实施例。
在一个优选实施例中，用于生产本发明的水性组合物的方法包含以下步骤：在挤出机的熔化区中熔化酯化纤维素醚和任选地一种或多种辅料以形成熔化物，将熔化物传送至挤出机的乳化区(其中温度和压力是受控制的)；将水性稀释剂、一种或多种脂肪酸盐和任选地一种或多种辅料进料到乳化区中，其中在添加组分中乳化熔化物，将产生的乳液传送至挤出机的稀释与冷却区；以及将水性稀释剂、任选地一种或多种脂肪酸盐和任选地一种或多种辅料进料到稀释与冷却区中以稀释乳液，从而形成水性分散体。可用于执行该方法的一般方法条件和设备公开于美国专利第5,539,021号中，所述专利的公开内容以引用的方式并入本文中。
或者，增压分批捏合机可用于进行以下步骤：熔化上述酯化纤维素醚，在水性稀释剂中乳化熔化的酯化纤维素醚，在在水性稀释剂中乳化熔化的酯化纤维素醚的步骤之前、在此期间或在此之后添加0.05％至20％的脂肪酸盐和任选地一种或多种辅料，以及冷却乳液以形成水性分散体。
在上述熔融-挤出方法中，熔化步骤优选地在100℃至155℃、更优选地125℃至145℃的温度下并且在1巴至35巴、更优选地15巴至25巴的压力下进行。乳化步骤优选地在100℃至155℃、更优选地115℃至135℃的温度下并且在4巴至35巴、更优选地15巴至25巴的压力下进行。冷却步骤优选地在45℃至100℃、更优选地70℃至90℃的温度下并且在1巴至35巴、更优选地1巴至5巴的压力下进行。
以上进一步描述在用于生产本发明的水性组合物的方法中酯化纤维素醚、脂肪酸盐和任选的辅料和水性稀释剂的合适和优选的类型和量。脂肪酸盐和任选的辅料优选地在研磨酯化纤维素醚之前或在此期间或在水性稀释剂中乳化熔化的酯化纤维素醚的步骤之前或在此期间添加。脂肪酸盐和任选的辅料还可在研磨酯化纤维素醚之后或在乳化熔化的酯化纤维素醚的步骤之后添加，但优选至少50％的用于制备本发明的水性组合物的脂肪酸盐在研磨或乳化酯化纤维素醚之前或在此期间添加。
在本发明的另一个方面中，本发明的水性组合物可用于包衣剂型，例如片剂、颗粒、球粒、囊片、口含片、栓剂、阴道栓剂或可植入剂型，以形成包覆的组合物。如果本发明的组合物包含活性成分(如药物)，那么可实现药物分层，即剂型和包衣可包含用于不同最终用途和/或具有不同释放动力学的不同活性成分。包覆可以已知方式执行，例如通过已知浸渍或喷涂方法。
在本发明的另一个方面中，本发明的水性组合物可用于在包含使水性组合物与浸渍钉接触的步骤的方法中制造胶囊壳。根据一个实施例，用于生产胶囊壳的方法包含以下步骤：提供如上所述本发明的水性组合物，预加热模塑钉至高于水性组合物的温度，将预加热模塑钉浸渍到水性组合物中，通过从所述水性组合物取出所述钉在所述模塑钉上形成膜，以及干燥在模塑钉上的膜。可用于制备胶囊壳的一般方法条件和设备描述于国际专利申请第WO 2013/164122号和第WO 2013/164121号中，其公开内容以引用的方式并入本文中。
本发明的水性组合物尤其可用于包衣剂型，包括片剂、胶囊等，或用于胶囊壳的形成，均优选地用于肠溶用途，即，包衣或胶囊壳溶于肠道中以释放活性成份，比如包含于剂型或胶囊中的药物。
现在将在以下实例中详细地描述本发明的一些实施例。
实例
除非另外提及，否则所有份数和百分比都以重量计。在实例中，使用以下测试程序。
羟基丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)的粘度
HPMCAS在0.43wt％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液如“羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯”，《美国药典和国家处方集》，NF 29，第1548页-第1550页所述制备，接着根据DIN51562-1:1999-01(1999年1月)在20℃下进行乌氏粘度测量。
HPMCAS的醚基和酯基的含量
在HPMCAS中醚基的含量以如对于“羟丙甲纤维素”，《美国药典和国家处方集》，USP35，第3467-第3469页所述相同的方式测定。
根据羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯，《美国药典和国家处方集》，NF 29，第1548-1550页，测定用乙酰基(-CO-CH3)进行的酯取代和用丁二酰基(-CO-CH2-CH2-COOH)进行的酯取代。将酯取代的报告值针对挥发物进行校正(如在上述HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所描述测定)。
水性组合物表观粘度
根据用具有CC-27杯式几何结构和4-叶片几何结构ST26-4V-20的Anton Paar MCR301变流仪进行的温度吹扫实验在各种温度下在10℃至50℃温度范围内以3℃/min的加热速率和40rpm的轮叶几何结构的恒定速度和0.2721min的测量点持续时间，测量包含HPMCAS的水性分散体的表观粘度。在这个温度吹扫试验之前，用SpeedMixerTMDAC 150.1FV(富拉克泰克公司(FlackTek Inc.))以2300rpm处理材料1min以去除泡沫和气泡。20ml的样品体积用于这些测量。样品在粘度测量之前已经在室温下存储。
水性组合物的相变温度的测定
从以上温度吹扫测量获得的表观粘度的所获得的数据用于这个分析。水性组合物的相变温度为HPMCAS颗粒开始胶凝并且水性组合物的粘度开始显著提高的温度。
从所测量的表观粘度数据计算在10℃至15℃的温度下水性组合物的平均粘度以测定水性组合物的基线粘度。计算基线粘度的标准偏差。当标准偏差大于25％时，这是在10℃至15℃的温度范围下不存在恒定粘度以及相变温度低于15℃的指示。水性组合物的相变温度被确定为在水性组合物的粘度达到其基线粘度的150％的温度。
在水性分散体中的HPMCAS粒度测量
为了测量粒度，将1-2g如下所述已产生的水性HPMCAS分散体在20ml纯化水中稀释。使用可购自加利福尼亚州贝克曼库尔特(Beckman Coulter,California)的贝克曼库尔特LS 13 320激光衍射粒度分析仪通过激光衍射粒度分析，测量在稀释的分散体中的粒度。使用具有夫朗和斐(Fraunhofer)光学模型、偏振强度差分散射(PIDS)系统和超声处理控制单元的通用液体模块(ULM)。在超声处理控制单元中，在HPMCAS添加(约30秒)和粒度测量(约90秒)期间HPMCAS分散体经受超声波处理持续至多120秒的时段。
稳定性评估
为了评估水性HPMCAS分散体稳定性，在约2周之后重复上述HPMCAS粒度测量。粒度变化的程度是水性HPMCAS分散体的稳定性的明确指示。还目测检测分散体。
固含量的测定
使用水分天平(梅特勒-托利多高级水分分析仪型号HB43-S(Mettler ToledoAdvanced Moisture Analyzer,Model HB43-S))测定固含量。仪器设置如下：3g分散体使用快速干燥程序，其中温度设定点为120℃(40％超调量持续第一个3分钟)，关机标准5级(在140秒内小于1mg重量变化)。在干燥以去除水分时，称量残余固含量(包括所有添加剂)。
在实例1、2、5、9、10和比较实例A-比较实例E中用于制备水性分散体的HPMCAS
使用具有23.7％甲氧基(DS甲氧基＝1.93)、7.1％羟基丙氧基(MS羟基丙氧基＝0.24)、9.6％乙酰基(DS乙酰基＝0.56)、10.5％丁二酰基(DS丁二酰基＝0.26)和2.96mPa·s的粘度的HPMCAS，作为HPMCAS在0.43wt.％的NaOH水溶液中的2.0重量％溶液量。
在实例3、4、6、7、8、11、12和比较实例F中用于制备水性分散体的HPMCAS
使用具有23.3％甲氧基(DS甲氧基＝1.92)、7.2％羟基丙氧基(MS羟基丙氧基＝0.24)、9.8％乙酰基(DS乙酰基＝0.58)、10.9％丁二酰基(DS丁二酰基＝0.28)和2.68mPa·s的粘度的HPMCAS，作为HPMCAS在0.43wt.％的NaOH水溶液中的2.0重量％溶液测量。
在实例13和比较实例G中用于制备水性分散体的HPMCAS
使用具有23.2％甲氧基(DS甲氧基＝1.90)、7.3％羟基丙氧基(MS羟基丙氧基＝0.25)、9.3％乙酰基(DS乙酰基＝0.55)、11.2％丁二酰基(DS丁二酰基＝0.28)和2.91mPa·s的粘度的HPMCAS，作为HPMCAS在0.43wt.％的NaOH水溶液中的2.0重量％溶液测量。
实例1-实例6以及比较实例A-比较实例E
为了产生水性HPMCAS分散体，首先装载水且将其再循环通过耐驰(Netzsch)LABSTAR介质研磨机(1.4mm镱稳定氧化锆(Ytterum Stabilized Zirconia)介质，0.7mm筛号)。在研磨过程期间，将如在以下表1中列出的HPMCAS固体和表面活性剂逐渐装载至以3600rev/min的研磨速度再循环通过研磨机的水。以预定重量比添加HPMCAS和表面活性剂以提供以HPMCAS计表面活性剂的百分比，如在以下表1中所列出。继续添加HPMCAS和表面活性剂直到实现以组合物的总重量计20％-30％的总固体负载量。各自以组合物的总重量计，从所测量固含量和在HPMCAS与表面活性剂之间给定的重量比，计算HPMCAS和表面活性剂的百分比。结果在以下表1中列出。接下来添加所有固体，继续研磨直到获得最终粒度。
使用类似程序完成实例1-实例6以及比较实例A、比较实例B、比较实例D和比较实例E。在比较实例C中，未获得分散体，因为分散体的粘度使得研磨机中的压力超过允许的系统压力。
在比较实例A中，未使用添加剂，即无表面活性剂。在比较实例B中，使用可以商标吐温80商购的众所周知的非离子表面活性剂聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯。在比较实例C和比较实例D中，使用十二烷基硫酸钠(SDS)，其为众所周知的阴离子表面活性剂。在比较实例E中，可以商标普朗尼克L44NF INH商购自BASF的环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物用作非离子表面活性剂。在以下表1中的结果示出比较实例A、比较实例B和比较实例E的分散体的粘度过高。并且，比较实例B的分散体具有极大的HPMCAS颗粒。在实例C中，未获得分散体，因为分散体的粘度使得研磨机中的压力超过允许的系统压力。实例D产生具有可接受粘度和粒度但在存储约2周时具有一些聚结倾向的分散体。比较实例A-比较实例E的分散体不适用于合理方便的处理和加工。
在以下表1中的结果还示出实例1-实例6的含有脂肪酸盐的HPMCAS分散体具有细粒度的HPMCAS并且在20℃下具有足够低粘度以在室温下有良好的流动性。目测检测实例1、实例4、实例5和实例6的分散体，并且在约2周之后测量其平均粒度。它们是稳定的，即，并不示出不当沉积或形成结块。包含脂肪酸碱金属盐作为表面活性剂的实例1、实例4和实例6非常稳定且不易于聚结。包含小于0.5wt.％的硬脂酸钾作为表面活性剂的实例5在约2周之后示出一些聚结。
实例7-实例11以及比较实例F和比较实例G
重复实例1，不同之处在于，使用Drais DCP-12Advantis介质研磨机(1.0mm镱稳定氧化锆介质，0.5mm筛号)。首先将研磨速度设定在1600rpm，然后视需要将其减小到约1300rpm以控制研磨机出口温度。如以下表1中所示，硬脂酸钠的量和最终固含量改变。在没有表面活性剂的情况下产生比较实例F和比较实例G。
在以下表1中的结果再次示出含有脂肪酸盐的实例7-实例11的HPMCAS分散体具有与以类似的方式但不存在脂肪酸盐的情况下产生的比较实例F和比较实例G的分散体相比明显更低的粘度。此外，实例8-实例11示出可产生具有极高含固量和极高HPMCAS含量的根据本发明的分散体，但其在20℃下仍然具有低粘度。
目测检测比较实例F和比较实例G以及实例8-实例11的分散体，并且在约2周之后测量其平均粒度。比较实例F和比较实例G的分散体在存储约2周时呈现聚结。与其相比，实例8-实例11的分散体在硬脂酸钠作为表面活性剂的整个采用范围内在存储约2周时并不呈现任何聚结。
实例12
重复实例1，不同之处在于，使用Drais DCP-12Advantis介质研磨机(1.0mm镱稳定氧化锆介质，0.5mm筛号)。首先将研磨速度设定在1600rpm，然后视需要将其减小到约1400rpm以控制研磨机出口温度。另外，在研磨期间添加包含48.0wt.％-49.5wt.％的乙基并且具有18mPa.s-22mPa.s的粘度的乙基纤维素，在乌氏粘度计中在25℃下作为在80％甲苯和20乙醇中的5％溶液测量。乙基纤维素可作为Ethocel Std.20购自陶氏化学公司(TheDow Chemical Company)。它用作成膜助剂。以分散体的总重量计，所得分散体包含19.1％和6.4％乙基纤维素。
在以下表1中的结果示出当分散体另外包含成膜助剂如乙基纤维素时，也可获得细粒度和在20℃下足够低粘度的HPMCAS分散体。
实例13
重复实例1，不同之处在于，使用Drais DCP-12Advantis介质研磨机(1.0mm镱稳定氧化锆介质，0.5mm筛号)，并且碱金属油酸盐用作表面活性剂。首先将研磨速度设定在1600rpm，然后视需要将其减小到约1400rpm以控制研磨机出口温度。
表1
NA：不评估1)粘度过高，研磨不可操作Aggl：聚结；No Aggl：无聚结
2)聚合物重量为HPMCAS重量，除在实例13中之外，其中聚合物重量为HPMCAS和乙基纤维素重量的总量
图1示出实例1以及比较实例A、比较实例B、比较实例D和比较实例E的HPMCAS分散体根据其温度的粘度。实例1和比较实例D的新制备HPMCAS分散体在20℃下具有足够低的粘度以方便处理，但增大的粘度以粘附于基材(例如片剂或钢钉)的表面。然而，实例1的HPMCAS分散体在存储约2周时是稳定的；而比较实例D的分散体在存储约2周时示出一些聚结。在20℃下处理比较实例A、比较实例B和比较实例E的分散体由于其较高粘度而更难。此外，比较实例A、比较实例B和比较实例E的分散体在存储约2周时示出聚结。
实例14
在11实例中制备的分散体用于评估成膜。分散体存储在室温下。对于浇注膜，将分散体冷却到12℃-16℃同时施加中度剪切搅拌分散体。将相对于HPMCAS的10％柠檬酸三乙酯(TEC)逐滴添加至分散体。TEC添加降低分散体的相变温度。分散体的所得固含量为33.8％(30.2％HPMCAS、0.6％硬脂酸钠和3.1％TEC)。在12℃-16℃下在中度剪切下搅拌持续额外15-30min。然后，在室温下使用具有400μm间隙的浇注设备在钢板上浇注膜。在室温下形成自立膜。湿膜具有400微米的厚度；在40℃下干燥时，产生约100微米的膜厚度和2.6％的残余水分含量。图2表示浇注膜的照片。
实例15
如描述于实例10中制备包含2wt.-％硬脂酸钠作为表面活性剂的分散体。分散体存储在室温下。对于浇注膜，将分散体冷却到10℃-15℃同时以200rpm搅拌分散体5min。以HPMCAS的重量计，将8.3％柠檬酸三乙酯(TEC)、8.3％癸二酸二丁基酯(DBS)和1.1％泊洛沙姆(增塑剂组合物)的混合物逐滴添加至分散体。泊洛沙姆是普朗尼克L121，其为结构PEO5-PPO68-PEO5的聚(环氧乙烷)(PEO)-聚(环氧丙烷)(PPO)-聚(环氧乙烷)(PEO)三嵌段共聚物并且商购自BASF公司。分散体的所得固含量为33.3％(27.8％HPMCAS、0.6％硬脂酸钠、2.3％TEC，2.3％DBS和0.3％普朗尼克L121)。在10℃-15℃下在中度剪切下搅拌持续约15-30min，并且在12℃-18℃下持续约另外15min。然后，使用具有380μm间隙的浇注设备在不粘盘上浇注膜。湿膜具有380微米的厚度。在约75℃下干燥时，产生约125微米的膜厚度。形成具有平滑表面的自立膜。图3表示浇注膜的照片。

Claims (13)

1.一种水性组合物，其包含：
a)至少一种分散的酯化纤维素醚，其包含(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基并且A为氢或阳离子，以及
b)以所述分散的酯化纤维素醚的重量计，0.05％至20％的至少一种脂肪酸盐，其中所述脂肪酸盐为硬脂酸或油酸的铵、碱金属或碱土金属盐；
其中所述分散的酯化纤维素醚颗粒的中值粒度d50为至多3微米，此类中值粒度(d50)为在50质量％的所述颗粒具有较小等效直径并且50质量％具有较大等效直径下的尺寸，且所述水性组合物包含以所述水性组合物的总重量计至少20重量％的所述至少一种分散的酯化纤维素醚。
2.根据权利要求1所述的水性组合物，其包含以所述分散的酯化纤维素醚的重量计0.5％至10％的饱和或不饱和脂肪酸的铵、碱金属或碱土金属盐。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的水性组合物，其包含以所述水性组合物的总重量计至少25重量％的所述至少一种分散的酯化纤维素醚。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的水性组合物，其包含两种或三种增塑剂，所述增塑剂选自i)柠檬酸酯，ii)二羧酸酯和iii)乙酸甘油酯或包含聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段的嵌段共聚物，其条件是两种或三种增塑剂选自不同组i)-iii)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的水性组合物，其中在所述酯化纤维素醚中的所述脂肪族单价酰基为乙酰基、丙酰基或丁酰基，并且所述式-C(O)-R-COOA的基团为
-C(O)-CH2-CH2-COOA、-C(O)-CH＝CH-COOA或-C(O)-C6H4-COOA基团。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的水性组合物，其中所述酯化纤维素醚为羟基丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的水性组合物，其中所述分散的酯化纤维素醚颗粒的d90为至多12微米，d90为其中90质量％的所述颗粒具有较小等效直径并且另外的10质量％具有较大等效直径下的直径。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的水性组合物，其包含
a)以所述水性组合物的总重量计，至少20重量％的中值粒度d50为至多3微米且d90为至多9微米的分散的羟基丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯颗粒，以及
b)以所述分散的酯化纤维素醚的重量计，1.0％至5.0％的硬脂酸或油酸的碱金属或碱土金属盐。
9.一种用于生产根据权利要求1所述的水性组合物的方法，其包含以下步骤：
在水性稀释剂存在下，研磨至少一种酯化纤维素醚，其包含(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基并且A为氢或阳离子，以及
在研磨所述酯化纤维素醚之前、在此期间或在此之后掺合0.05％至20％的至少一种脂肪酸盐和任选地一种或多种辅料与所述酯化纤维素醚，所述脂肪酸盐的百分比以所述酯化纤维素醚的重量计，其中所述脂肪酸盐为硬脂酸或油酸的铵、碱金属或碱土金属盐。
10.一种用于生产根据权利要求1所述的水性组合物的方法，其包含以下步骤：
熔化a)酯化纤维素醚，其包含
(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基与式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基并且A为氢或阳离子，以及
在b)水性稀释剂中乳化所述熔化的酯化纤维素醚，
在所述水性稀释剂中乳化所述熔化的酯化纤维素醚的步骤之前、在此期间或在此之后，添加c)以所述分散的酯化纤维素醚的重量计0.05％至20％的脂肪酸盐和任选地d)一种或多种辅料，其中所述脂肪酸盐为硬脂酸或油酸的铵、碱金属或碱土金属盐，以及
冷却所述乳液以形成水性分散体。
11.一种剂型，其包覆有由根据权利要求1至8中任一项所述的水性组合物制备的包衣。
12.一种胶囊壳，其由根据权利要求1至8中任一项所述的水性组合物制备。
13.一种用于生产胶囊壳的方法，其包含以下步骤：
提供根据权利要求1至8中任一项所述的水性组合物，
预加热模塑钉至高于所述水性组合物的温度，
将所述预加热模塑钉浸渍到所述水性组合物中，
通过从所述水性组合物取出所述钉在所述模塑钉上形成膜，以及
干燥在所述模塑钉上的所述膜。
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