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CN106083860A - 一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺 - Google Patents

一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺 Download PDF

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CN106083860A
CN106083860A CN201610460713.5A CN201610460713A CN106083860A CN 106083860 A CN106083860 A CN 106083860A CN 201610460713 A CN201610460713 A CN 201610460713A CN 106083860 A CN106083860 A CN 106083860A
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China
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triphenylphosphine
synthesis
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CN201610460713.5A
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Inventor
陈伟
陈强
公文涛
李建国
王玲
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Amy Kejian (chinese) Biological Medicine Co Ltd
Amicogen China Biopharm Co Ltd
Original Assignee
Amy Kejian (chinese) Biological Medicine Co Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺，具体来说就是3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺与(s)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶、三苯基膦、DIAD通过Mitsunobu反应、脱Boc过程得到中间体混合样，用溶剂结晶得到中间体粗品，再将粗品用混合溶剂法重结晶得到纯度大于97％的依鲁替尼中间体的过程。本发明采用“一锅法”得到依鲁替尼中间体，反应过程简单，收率高，同时还提供了一种高效的精制方法。

Description

一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体来说就是3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺与(s)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶、三苯基膦、DIAD通过Mitsunobu反应、脱Boc过程得到依鲁替尼中间体及其重结晶得过程。
背景技术
依鲁替尼是pharmacyclics公司和强生公司联合开发的治疗套细胞淋巴瘤(MCL)的药物，商品名为Imbruvica，于2013年10月经FDA批准上市。具体结构如下：
原研专利US7514444公开了一种依鲁替尼的合成方法，具体合成路线如下：
专利CN104557945A公开了另外一种依鲁替尼的合成方法，具体合成路线如下：
上述两种合成依鲁替尼的方法都经历了中间体B，其中原研专利US7514444中采用的是柱层析的方法纯化中间体，纯化过程耗时且不适合大规模生产；专利CN104557945A并未涉及到明确的中间体纯化方法，而且在反应过程中需要自制格氏试剂，同时还需要价格昂贵的钯、镍类的催化剂，反应过程难以控制且成本高。所以，开发一种高效易操作的中间体B的纯化方法有很好的市场前景。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本申请提供了一种新的依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺，本申请采用“一锅法”制备中间体B的粗品，可以避免纯化前一步中间体，可以省工时，降成本。另外，采用混合溶剂法重结晶，实验过程简单、高效，反应条件相对温和，适合大规模生产。
一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺，步骤如下：
一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺，具体步骤如下：
(1)依鲁替尼中间体粗品的制备
将三苯基膦溶解于的THF中，冷于0℃下，加入(s)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶和3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺，搅拌20分钟后将DIAD逐滴滴加到反应液体系中，保持0℃下反应20小时，浓缩料液至粘稠状，加入的0.5M盐酸二氧六环溶液，在20℃下反应4小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯，分层，水相中加入溶剂，再用碱液调成碱性，养晶30min，过滤得粗品；
所述的三苯基膦与THF的质量体积比为1g/10ml；
所述的三苯基膦与盐酸二氧六环溶液的质量体积比为1g/30～50ml；
所述的三苯基膦与水或乙酸乙酯的质量体积比均为1g/10ml；
所述的三苯基膦、(s)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶、3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺和DIAD的物质的量之比为1:1:1:1；
(2)依鲁替尼中间体精品的制备
将步骤(1)所得粗品悬溶于混合溶剂中，加热回流至溶清，自然冷于20℃下搅拌12小时，过滤得到精品。
由于粗品中的杂质主要是原料残留，混合溶剂通过对原料很好的溶解性来达到纯化的目的。
步骤(1)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种，且三苯基膦与溶剂的质量体积比为1g/0.5～2.0ml。
步骤(1)中所述的碱液为氢氧化钠或氢氧化钾，且浓度为10％～25％。
步骤(2)中所述的混合溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯中的两种，且中间体粗品与混合溶剂的质量体积比为1g/5.0～15ml。
关于本发明的创新点，可以通过下述方面阐述：
(1)“一锅法”制备中间体B的粗品，可以避免纯化前一步中间体，可以省工时，降成本。原研专利把中间体B之前的中间体通过柱层析的方法分离出来，本发明直接用“一锅法”得到中间体B粗品，不仅省了很多分离工作，还能够大规模生产。
(2)采用混合溶剂法重结晶，实验过程简单、高效，反应条件相对温和，适合大规模生产。
具体实施方式：
实施例一：
将10.0g(38.2mmol 1.0eq)三苯基膦溶解于100ml THF中，冷于0℃下，加入7.67g(38.2mmol 1.0eq)(s)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶和11.5g(38.2mmol 1.0eq)3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺，搅拌20分钟后将7.67g(38.2mmol 1.0eq)DIAD逐滴滴加到反应液体系中，保持0℃下反应20小时。然后浓缩料液至粘稠状，加入380ml 0.5M盐酸二氧六环溶液，在20℃下反应4小时，浓缩，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分层，水相中加入20ml甲醇，再用10％的氢氧化钠水溶液调至pH＝10-11，养晶30min，过滤得粗品8.85g，收率60％。
将8.0g粗品悬溶80ml混合溶剂中(甲醇：乙酸乙酯＝1:3)，加热回流至溶清，自然冷于20℃下搅拌12小时，过滤得到中间体精品5.65，收率63.8％。
实施例二：
将10.0g(38.2mmol 1.0eq)三苯基膦溶解于100ml THF中，冷于0℃下，加入7.67g(38.2mmol 1.0eq)(s)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶和11.5g(38.2mmol 1.0eq)3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺，搅拌20分钟后将7.67g(38.2mmol 1.0eq)DIAD逐滴滴加到反应液体系中，保持0℃下反应20小时。然后浓缩料液至粘稠状，加入380ml 0.5M盐酸二氧六环溶液，在20℃下反应4小时，浓缩，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分层，水相中加入10ml乙醇，再用20％的氢氧化钠水溶液调至pH＝10-11，养晶30min，过滤得粗品9.13g，收率61.9％。
将8.0g粗品悬溶64ml混合溶剂中(甲醇：乙腈＝1:2)，加热回流至溶清，自然冷于20℃下搅拌12小时，过滤得到中间体精品6.11，收率76.3％。
实施例三：
将10.0g(38.2mmol 1.0eq)三苯基膦溶解于100ml THF中，冷于0℃下，加入7.67g(38.2mmol 1.0eq)(s)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶和11.5g(38.2mmol 1.0eq)3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺，搅拌20分钟后将7.67g(38.2mmol 1.0eq)DIAD逐滴滴加到反应液体系中，保持0℃下反应20小时。然后浓缩料液至粘稠状，加入380ml 0.5M盐酸二氧六环溶液，在20℃下反应4小时，浓缩，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分层，水相中加入15ml丙酮，再用15％的氢氧化钾水溶液调至pH＝10-11，养晶30min，过滤得粗品8.66g，收率58.7％。
将8.0g粗品悬溶56ml混合溶剂中(甲醇：乙醇＝1:1)，加热回流至溶清，自然冷于20℃下搅拌12小时，过滤得到中间体精品5.94，收率74.3％。
实施例四：
将10.0g(38.2mmol 1.0eq)三苯基膦溶解于100ml THF中，冷于0℃下，加入7.67g(38.2mmol 1.0eq)(s)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶和11.5g(38.2mmol 1.0eq)3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺，搅拌20分钟后将7.67g(38.2mmol 1.0eq)DIAD逐滴滴加到反应液体系中，保持0℃下反应20小时。然后浓缩料液至粘稠状，加入380ml 0.5M盐酸二氧六环溶液，在20℃下反应4小时，浓缩，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分层，水相中加入20ml异丙醇，再用20％的氢氧化钾水溶液调至pH＝10-11，养晶30min，过滤得粗品8.12g，收率55.0％。
将8.0g粗品悬溶40ml混合溶剂中(乙腈：乙酸乙酯＝3:1)，加热回流至溶清，自然冷于20℃下搅拌12小时，过滤得到中间体精品6.02，收率75.2％。

Claims (4)

1.一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺，其特征在于，具体步骤如下：
(1)依鲁替尼中间体粗品的制备
将三苯基膦溶解于的THF中，冷于0℃下，加入(s)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶和3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺，搅拌20分钟后将DIAD逐滴滴加到反应液体系中，保持0℃下反应20小时，浓缩料液至粘稠状，加入的0.5M盐酸二氧六环溶液，在20℃下反应4小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯，分层，水相中加入溶剂，再用碱液调成碱性，养晶30min，过滤得粗品；
所述的三苯基膦与THF的质量体积比为1g/10ml；
所述的三苯基膦与盐酸二氧六环溶液的质量体积比为1g/30～50ml；
所述的三苯基膦与水或乙酸乙酯的质量体积比均为1g/10ml；
所述的三苯基膦、(s)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶、3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺和DIAD的物质的量之比为1:1:1:1；
(2)依鲁替尼中间体精品的制备
将步骤(1)所得粗品悬溶于混合溶剂中，加热回流至溶清，自然冷于20℃下搅拌12小时，过滤得到精品。
2.如权利要求1中所述的依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺，其特征在于，步骤(1)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种，且三苯基膦与溶剂的质量体积比为1g/0.5～2.0ml。
3.如权利要求1中所述的一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺，其特征在于，步骤(1)中所述的碱液为氢氧化钠或氢氧化钾，且浓度为10％～25％。
4.如权利要求1中所述的一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺，其特征在于，步骤(2)中所述的混合溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯中的两种，且中间体粗品与混合溶剂的质量体积比为1g/5.0～15ml。
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