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CN106061963B - 脂质合成的杂环调节剂和其组合 - Google Patents

脂质合成的杂环调节剂和其组合 Download PDF

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CN106061963B
CN106061963B CN201480075661.9A CN201480075661A CN106061963B CN 106061963 B CN106061963 B CN 106061963B CN 201480075661 A CN201480075661 A CN 201480075661A CN 106061963 B CN106061963 B CN 106061963B
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halogen
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H·杨
M·伊万奇克
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H·蔡
L·W·胡
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O-G·亚米尼
M·欧法雷尔
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Abstract

本发明提供了脂质合成的杂环调节剂以及其药学上可接受的盐；包含这些化合物的药物组合物；以及治疗特征在于脂肪酸合酶途径失调的病况的方法，所述方法是通过施用这些化合物以及这些化合物和其它治疗剂的组合而实现的。

Description

脂质合成的杂环调节剂和其组合
相关申请的交叉引用
本申请依据美国法典第35篇第119条(e)款要求2013年12月20日提交的美国临时专利申请号61/919,235的权益。前述申请以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本公开大体上涉及脂质合成的杂环调节剂和其使用方法。本发明的脂质合成的杂环调节剂可以用于通过调节脂肪酸合酶途径和/或脂肪酸合酶功能来治疗受试者的特征在于脂肪酸合酶功能失调的病症。
背景技术
病毒性疾病是威胁到大部分人群的一种显著的健康问题。受到医疗保健专业人员关注的与病毒感染相关的特征中的一些包括它的高度传染性(例如HIV、SARS等)和高度突变性。一些病毒还是致癌的(如HPV、EBV以及HBV)。虽然病毒在结构上属于生物体中最简单的，但是它们被认为是属于最难控制的并且对于抗病毒药物的研究和开发提出了一个巨大的挑战。
到目前为止，已经存在被广泛用于患者的几种抗病毒药物，如用于流感的金刚烷胺和奥司他韦(Oseltamivir)、用于HSV相关感染的阿昔洛韦(Acyclovir)、用于CMV感染的更昔洛韦(Ganciclovir)、以及用于AIDS治疗的多种药剂，包括共同配制药物(依法韦仑(Efavirenz)、恩曲他滨(emtricitabine)、以及富马酸替诺福韦酯(tonfovir disoproxilfumarate))。这些药物具有多种不希望有的神经、代谢以及免疫副作用。因此，对新的抗病毒治疗的开发已经变成医学和药学研究和开发的一个主要焦点。
丙型肝炎病毒(HCV)感染是一种严重的健康问题。据估计，在世界范围内有17000万人慢性感染HCV。HCV感染可以导致慢性肝炎、肝硬化、肝脏衰竭以及肝细胞癌。慢性HCV感染因此是肝脏相关过早死亡的一种主要的全球性原因。
当前的用于HCV感染的护理标准治疗方案涉及用干扰素-α和利巴韦林(ribavirin)进行的联合治疗，常常伴随增添直接作用蛋白酶抑制剂(特拉匹韦(Telaprevir)或波西普韦(Boceprevir))。所述治疗是繁琐的并且有时有使人衰弱的和严重的副作用。出于这个原因，许多患者在所述疾病的早期阶段没有接受治疗。此外，一些患者群体没有持久地对治疗作出响应。迫切需要新的并且有效的治疗HCV感染的方法。
当前被用于治疗癌症的主要治疗方法包括手术切除原发肿瘤、肿瘤辐照、以及肠胃外施用抗有丝分裂细胞毒性剂。令人遗憾的是，只有相对小部分的癌症患者有“嗜好”特定途径的肿瘤，并且因此可以用更新的靶向剂治疗。这些长期公认的治疗的持续主导地位由大多数癌症的存活率提高的缺乏所反映。除了有限的临床成功之外，还有破坏性的副作用伴随着经典的治疗。基于辐射的治疗和基于细胞毒性的治疗这两者导致对快速分裂的造血细胞和肠上皮细胞的破坏，从而造成免疫功能受损、贫血、以及营养吸收受损。外科手术干预常常造成肿瘤细胞释放到循环或淋巴系统中，由此随后可能形成转移性肿瘤。需要用于治疗癌症的改进的方法。
发明内容
本公开解决了抗病毒治疗和抗癌治疗的缺陷，这是通过提供具有提高的抗病毒和抗癌活性的脂质合成的杂环调节剂、以及治疗特征在于脂肪酸合酶途径失调的病况的方法来实现的，所述方法是通过施用这样的化合物以及这样的化合物和其它治疗剂的组合而实现的。
在各个方面，本公开提供了结构I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3是-CH2-、-CHR50、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50是C1-C6烷基、C3-C5环烷基、或4元至6元杂环；
n是1、2、或3；
m是1或2，前提条件是n+m≥3；
L-Ar是
Ar是 前提条件是当L-Ar是时，Ar不是
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；以及
R22是H、卤素、或C1-C2烷基。
在各个方面，本公开提供了结构II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是
Ar是 前提条件是当L-Ar是时，Ar不是
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素、或C1-C2烷基；以及
R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每一个t独立地是0或1；以及
每一个R241独立地是H或C1-C2烷基。
在各个方面，本公开提供了结构III的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是
Ar是
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素、或C1-C2烷基；
R24是H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t是0或1；
u是0或1；
前提条件是当u是1时，t是1；以及
每一个R241独立地是H或C1-C2烷基；以及
R25是卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基。
在各个方面，本公开提供了结构IIIb的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是
Ar是
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；以及
每一个R24和R25独立地是H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每一个t独立地是0或1；
每一个u独立地是0或1；以及
每一个R241独立地是H或C1-C2烷基，
其中所述化合物不是：
在各个方面，本公开提供了结构IIIc的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是
Ar是
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；以及
R24和R25中的每一个独立地是H、-C1-C4烷基、或卤素。
在各个方面，本公开提供了结构IV的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是
Ar是 前提条件是当L-Ar是时，Ar不是
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；以及
R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t是0或1；
u是0或1；
前提条件是当u是1时，t是1；以及
R241是H或C1-C2烷基。
在各个方面，本公开提供了结构V的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是
Ar是 前提条件是当L-Ar是时，Ar不是
L2是-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351是C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素、或C1-C2烷基；以及
R35是-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351是C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基。
在各个方面，本公开提供了结构VI的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每一个W、X、Y以及Z独立地是-N-或-CR26，前提条件是W、X、Y以及Z中的不多于2个是-N-；
每一个R26独立地是H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)、或-C(O)-(C1-C4烷基)；
每一个R27独立地是H或C1-C4烷基，或这两个R27均是C1-C4烷基并且连同它们所连接的N一起接合形成3元至6元环并且其中所述环任选地包括一个氧原子作为所述环的成员中的一个；
Ar是
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；以及
R22是H、卤素或C1-C2烷基。
在各个方面，本公开提供了药物组合物，所述药物组合物包含结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V以及VI的化合物中的任一种以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在各个方面，本公开提供了治疗受试者的特征在于脂肪酸合酶途径失调的病况的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V以及VI中的任一种的化合物。
在各个方面，本公开提供了治疗受试者的特征在于脂肪酸合酶途径失调的病况的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的第一治疗剂(即结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V以及VI中的任一种的化合物)以及第二治疗剂。
在各个方面，所述特征在于脂肪酸合酶途径失调的病况是病毒感染或癌症。在各个方面，所述病毒感染是丙型肝炎感染。在各个方面，所述癌症是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌或结肠癌。
在各个方面，在所述特征在于脂肪酸合酶途径失调的病况是病毒感染的情况下，使用结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V以及VI中的任一种的化合物与一种或多种另外的抗病毒剂的组合治疗所述病毒感染。在各个方面，在所述特征在于脂肪酸合酶途径失调的病况是癌症的情况下，使用结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V以及VI中的任一种的化合物与一种或多种另外的癌症治疗剂的组合治疗所述癌症。
附图说明
图1示出了化合物242和/或紫杉醇(paclitaxel)对CALU06肿瘤生长的抑制。
图2示出了化合物242和/或紫杉醇对OVCAR08肿瘤生长的抑制。
图3示出了化合物242和/或吉西他滨(gemcitabine)对PANC-1肿瘤生长的抑制。
图4示出了化合物242和/或伊立替康(irinotecan)对COLO-205肿瘤生长的抑制。
具体实施方式
本公开解决了治疗受试者的特征在于FASN功能失调的病况，如病毒感染、癌症以及代谢紊乱中的缺陷，这是通过提供脂质合成的杂环调节剂以及治疗特征在于脂肪酸合酶途径失调的病况的方法而实现的，所述方法是通过施用这样的化合物以及这样的化合物和其它治疗剂的组合而实现的。
在某些方面，本公开提供了用于治疗病毒感染的组合物和方法。一般来说，所述用于治疗病毒感染的组合物和方法的目的在于调节脂肪酸合成途径。所述脂肪酸合成途径参与病毒在宿主细胞中的复制。本公开体现了用于治疗与脂肪酸合成途径相互作用的病毒感染，如丙型肝炎的方法。
在某些方面，本公开提供了用于治疗癌症的组合物和方法。脂肪酸合酶负责将丙二酰辅酶A转化成长链脂肪酸，这是脂肪酸生物合成中的早期反应。脂肪酸合酶在许多癌细胞中过表达。不受任何具体理论所束缚，假设抑制脂肪酸合酶表达或脂肪酸合酶活性选择性会抑制癌细胞的增殖并且诱导癌细胞的细胞死亡，而对于正常细胞有很小的毒性。
此外，本公开提供了用于调节由病毒所靶向的宿主细胞靶标的化合物和方法。这样的对宿主细胞靶标的调节可以包括激活或抑制宿主细胞靶标。因此，调节脂肪酸合成途径的组分，如非病毒蛋白，例如宿主细胞蛋白的活性的化合物可以用作抗病毒药剂。
定义
被称为单价化学部分的化学部分(例如烷基、芳基等)还涵盖了在结构上可容许的多价部分，如由本领域技术人员所了解的那样。举例来说，虽然“烷基”部分一般指单价基团(例如CH3CH2-)，但是在适当的情况下，“烷基”部分也可以指的是二价基团(例如-CH2CH2-，它等同于“亚烷基”)。类似地，在其中需要二价部分的情况下，本领域技术人员将了解的是，术语“芳基”指的是相应的二价亚芳基。
所有原子均被理解成对于键形成来说具有它们正常的价数(例如碳的4价、N的3价、O的2价、以及S的2价、4价或6价，这取决于原子的氧化态)。有时，部分可以被定义为例如(A)aB，其中a是0或1。在这些情况下，当a是0时，所述部分是B并且当a是1时，所述部分是AB。
在取代基可能在同一种类的原子或基团的数目方面不同的情况下(例如烷基可以是C1、C2、C3等)，重复的原子或基团的数目可以由范围(例如C1-C6烷基)来表示，所述范围包括了该范围中的每一个数以及任何和所有子范围。举例来说，C1-C3烷基包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C1-2烷基、C1-3烷基以及C2-3烷基。
“烷酰基”指的是具有低级烷基作为取代基的羰基。
“烷氨基”指的是被烷基取代的氨基。
“烷氧基”指的是被如本文所定义的烷基取代的O-原子，例如甲氧基[-OCH3、C1烷氧基]。术语“C1-6烷氧基”涵盖了C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基、以及其任何子范围。
“烷氧羰基”指的是具有烷氧基作为取代基的羰基。
“烷基羰氧基”指的是基团-O-(C＝O)-烷基。
“烷基”、“烯基”以及“炔基”指的是任选取代的直链和支链脂族基团，所述基团具有1个至30个碳原子，或优选地1个至15个碳原子，或更优选地1个至6个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、异丁烯基、乙炔基、以及丙炔基。如本文所用的术语“杂烷基”涵盖了具有一个或多个杂原子的烷基。如本文所用的术语“卤代烷基”涵盖了具有一个至三个卤素取代基的烷基。
“亚烷基”指的是任选取代的二价基团，所述基团是含有指定数目的碳原子并且具有两个连接点的支链或无支链烃片段。实例是亚丙基[-CH2CH2CH2-、C3亚烷基]。
“氨基”指的是基团-NH2。
“芳基”指的是任选取代的芳族基团，所述基团具有至少一个具有共轭π电子体系的环，并且包括碳环芳基和联芳基，它们全部均可以是任选取代的。苯基和萘基是优选的碳环芳基。
“芳烷基”或“芳基烷基”指的是烷基取代的芳基。芳烷基的实例包括丁基苯基、丙基苯基、乙基苯基、甲基苯基、3，5-二甲基苯基、叔丁基苯基。
如本文所用的“氨甲酰基”涵盖了以下结构的基团：
其中RN选自由以下各项组成的组：氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、磺酰基、磺酸酯以及磺酰胺。
“羰基”指的是以下结构的基团：
“环烷基”指的是任选取代的环，所述环可以是饱和的或不饱和的并且是完全由碳原子形成的单环、双环、或三环。环烷基的实例是环戊烯基(C5H7-)，它是五碳(C5)不饱和环烷基。
“杂环”指的是任选取代的5元至7元环烷基环系，所述环系含有1个、2个或3个可以相同或不同的选自N、O或S的杂原子并且任选地含有一个双键。“杂环”还指的是任选取代的4元至8元环烷基环系，所述环系含有1个、2个或3个可以相同或不同的选自N、O或S的杂原子并且任选地含有一个双键。
“卤素”指的是氯原子基、溴原子基、氟原子基或碘原子基。术语“卤素”还涵盖了术语“卤代”或“卤化物”。
“杂原子”指的是非碳原子，其中硼、氮、氧、硫以及磷是优选的杂原子，其中氮、氧以及硫是本公开的化合物中特别优选的杂原子。
“杂芳基”指的是任选取代的芳基，所述芳基具有1个至9个碳原子并且其余原子是杂原子，并且包括以下文献中所述的那些杂环体系：“化学和物理手册(Handbook ofChemistry and Physics)”，第49版，1968，R.C.Weast编著；俄亥俄州克利夫兰的化工橡胶公司(The Chemical Rubber Co.，Cleveland，Ohio)。具体参见B.基本杂环体系的有机化合物命名规则的部分C(Section C，Rules for Naming Organic Compounds，B.FundamentalHeterocyclic Systems)。合适的杂芳基包括噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、唑基、异唑基、咪唑基、噻唑基、吡喃基、四唑基、吡咯基、吡咯啉基、哒嗪基、三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、二唑基、苯并唑基、苯并二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基等。
“任选取代的”部分可以被一个至四个，或优选地一个至三个，或更优选地一个或两个非氢取代基取代。除非另外说明，否则当所述取代基处于碳上时，它选自由以下各项组成的组：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、磺酰基、磺酸酯、磺酰胺以及氨基，这些取代基中没有一个被进一步取代。除非另外说明，否则当所述取代基处于碳上时，它还可以选自由氧代组成的组。除非另外说明，否则当所述取代基处于碳上时，它还可以选自由烷基羰氧基组成的组，所述烷基羰氧基没有被进一步取代。除非另外说明，否则当所述取代基处于碳上时，它还可以选自由烷基氨基组成的组，所述烷基氨基没有被进一步取代。除非另外说明，否则当所述取代基处于碳上时，它还可以选自由C1-C12烯基和C1-C12炔基组成的组，这两者都没有被进一步取代。除非另外说明，否则当所述取代基处于氮上时，它选自由以下各项组成的组：C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、磺酰基、磺酸酯以及磺酰胺，它们中没有一个被进一步取代。除非另外说明，否则当所述取代基处于氮上时，它还可以选自由C1-C12烯基和C1-C12炔基组成的组，这两者都没有被进一步取代。
“氧代”指的是＝O取代基。
如本文所用的术语“磺酰胺”涵盖了具有以下结构的基团：其中RN选自由以下各项组成的组：氢、-OH、C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、磺酰基、磺酸酯以及磺酰胺。
如本文所用的术语“磺酸酯”涵盖了具有以下结构的基团：其中RS选自由以下各项组成的组：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷酰基、或C1-C10烷氧羰基。
如本文单独或作为另一个基团的一部分所用的“磺酰基”指的是SO2基团。所述SO2部分是任选取代的。具体来说，如本文所用的“磺酰基”涵盖了具有以下结构的基团：其中RM选自由以下各项组成的组：氢、C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基以及烷氧基。
本公开的化合物可以立体异构体的形式存在，其中存在不对称或手性中心。立体异构体被指定为(R)型或(S)型，这取决于手性碳原子周围的取代基的构型。本文所用的术语(R)型和(S)型是如《基本立体化学(Fundamental Stereochemistry)》的部分E的IUPAC1974年推荐(IUPAC 1974Recommendations for Section E)，Pure Appl.Chem.，(1976)，45：13-30中所定义的构型，该文献在此以引用的方式并入本文。本公开涵盖了各种立体异构体和其混合物并且它们被明确地包括在本公开的范围内。立体异构体包括对映体、非对映体、以及对映体或非对映体的混合物。本公开的化合物的单个立体异构体可以由可商购获得的含有不对称或手性中心的起始物质以合成方式制备或通过制备外消旋混合物，继而进行本领域的普通技术人员公知的拆分来制备。这些拆分方法的实例有：(1)使对映体的混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱分离非对映体的所得混合物，以及使光学纯产物从所述助剂释放；或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映体的混合物。
此外，本文所公开的以多种互变异构形式存在的部分包括由给定的互变异构结构涵盖的所有这些形式。
所公开的化合物中的单个原子可以是该元素的任何同位素。举例来说，氢可以呈氘的形式。
“药学上可接受的”意指由联邦政府或州政府的监管机构批准或可由所述监管机构批准或列于美国药典(U.S.Pharmacopoeia)或用于动物，并且更具体地说，用于人类的其它普遍认可的药典中。它可以是在生物学上或在其它方面并非不合需要的物质，即该物质可以向个体施用而不会引起任何不希望有的生物效应或以有害方式与其中含有它的组合物的组分中的任一种相互作用。
术语化合物的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的并且具有母体化合物的所期望的药理活性的盐。这样的盐包括例如酸加成盐和碱加成盐。
根据本公开的“酸加成盐”是用无机酸形成的，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或用有机酸形成的，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸等。
根据本公开的“碱加成盐”是在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子、或铝离子置换；或与有机碱配位时形成的。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、氨、环己胺、二环己胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
应当了解的是，提到药学上可接受的盐时，包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且往往在结晶的过程期间形成。在溶剂是水时，形成水合物，或在溶剂是醇时，形成醇化物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性、以及溶解度。诸如重结晶溶剂、结晶速率、以及储存温度之类的各种因素可以使得单晶形式占优势。
术语“治疗”包括向受试者施用本公开的化合物或药剂以预防或延缓、缓解、或阻止或抑制与脂肪酸合酶相关病症相关的症状或病况产生。
“治疗有效量”或“药学有效量”意指如下的量，所述量在向受试者施用时产生它被施用所用于实现的作用。举例来说，当向受试者施用以抑制脂肪酸合酶活性时“治疗有效量”足以抑制脂肪酸合酶活性。在向受试者施用以治疗疾病时“治疗有效量”足以实现对该疾病的治疗。
除了在指出时以外，术语“受试者”或“患者”是可互换使用的并且指的是哺乳动物，如人类患者和非人类灵长类动物、以及实验动物，如兔、大鼠以及小鼠、和其它动物。因此，如本文所用的术语“受试者”或“患者”意指可以被施用以本公开的化合物的任何哺乳动物患者或受试者。在本公开的一个示例性方面，为了鉴定用于根据本公开的方法治疗的受试患者，使用被承认的筛选方法来确定与目标或疑似的疾病或病况相关的风险因素或确定受试者的现有疾病或病况的状态。这些筛选方法包括例如常规的检查以确定与目标或疑似的疾病或病况有关的风险因素。这些和其它常规方法允许临床医师选择需要使用本公开的方法和制剂进行治疗的患者。
本公开的化合物的化学名称是使用ChemDraw Ultra 12.0版(马萨诸塞州剑桥的剑桥软件公司(CambridgeSoft Corp.，Cambridge Mass))生成的。
FASN途径调节剂
如上文所指出，本公开提供了脂质合成的杂环调节剂以及治疗特征在于脂肪酸合酶途径失调的病况，如病毒感染和癌症的方法，所述方法是通过施用这样的化合物以及这样的化合物和其它治疗剂的组合而实现的。
在一个方面，脂质合成的杂环调节剂是脂肪酸合成途径的抑制剂。可以用于本公开的方法和组合物中的脂肪酸合成途径抑制剂的实例描述于下文中。
在各个方面，本公开提供了结构I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3是-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50是C1-C6烷基、C3-C5环烷基、或4元至6元杂环；
n是1、2、或3；
m是1或2，前提条件是n+m≥3；
L-Ar是
Ar是 前提条件是当L-Ar是时，Ar不是
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；以及
R22是H、卤素、或C1-C2烷基。
如上文所指出，C1-C2烷基、C1-C4烷基、C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环以及5元至6元杂芳基部分中的每一个可以是任选取代的。因此，本公开提供了结构I的化合物，其中：
L3是-CH2-、CHR50、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C5环烷基或任选取代的4元至6元杂环；
n是1、2或3；
m是1或2，前提条件是n+m≥3；
L-Ar是
Ar是 前提条件是当L-Ar是时，Ar不是
Het是任选取代的5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、任选取代的C1-C4烷基、-O-(任选取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选取代的4元至6元杂环)或-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或任选取代的C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C5环烷基或任选取代的4元至6元杂环；以及
R22是H、卤素或任选取代的C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中L-Ar是 并且Ar是
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中L-Ar是并且Ar是
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R1是H、-CN、-C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H或-CN时，R1任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R1是卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R1是-CN或C1-C2卤代烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R1是-CN。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R1是-Cl。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R2是H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R21是卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R21是C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R22是H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R22是H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R22是C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R22是-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中L3是-N(CH3)-。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中n是2并且m是2。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中n是1或2。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中n是1并且m是2。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R21是C3-C5环烷基并且R22是H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R21是C3-C5环烷基并且R22是H或-CH3。
在各个方面，本公开提供了结构II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是
Ar是 前提条件是当L-Ar是时，Ar不是
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素、或C1-C2烷基；以及
R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每一个t独立地是0或1；以及
每一个R241独立地是H或C1-C2烷基。
如上文所指出，C1-C2烷基、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环以及5元至6元杂芳基部分中的每一个可以是任选取代的。因此，本公开提供了结构II的化合物，其中：
L-Ar是
Ar是 前提条件是当L-Ar是时，Ar不是
Het是任选取代的5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、任选取代的C1-C4烷基、-O-(任选取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选取代的4元至6元杂环)或-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或任选取代的C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C5环烷基或任选取代的4元至6元杂环；
R22是H、卤素或任选取代的C1-C2烷基；以及
R24是H、任选取代的C1-C4烷基、-(任选取代的C1-C4烷基)-OH、-(任选取代的C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(任选取代的C1-C4烷基)t-Ot-(任选取代的C3-C5环烷基)、-(任选取代的C1-C4烷基)t-Ot-(任选取代的4元至6元杂环)或-(任选取代的C1-C4烷基)t-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中：
t是0或1；以及
R241是H或任选取代的C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中L-Ar是 并且Ar是
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中L-Ar是并且Ar是
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中Ar是
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R1是卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R1是-CN。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R2是H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21是卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21是H、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21是C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21是C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R22是H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R22是H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R22是C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R22是-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R24是C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R24是-(C1-C2烷基)t-O-(C1-C2烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R24是C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中t是0或1。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21是C3-C5环烷基并且R22是H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21是C3-C5环烷基并且R22是H或-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21是C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21是C3-C5环烷基并且R22是-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21是C3-C5环烷基并且R22是H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R24是-(C1-C2烷基)t-O-(C1-C2烷基)并且其中t是0或1。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R1是-CN并且R2是H。
在各个方面，本公开提供了结构III的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是
Ar是
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素、或C1-C2烷基；
R24是H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t是0或1；
u是0或1；
前提条件是当u是1时，t是1；以及
每一个R241独立地是H或C1-C2烷基；以及
R25是卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基。
如上文所指出，C1-C2烷基(即甲基和乙基)、环丙基、C1-C2烷基、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、C3-C6环烷基、4元至6元杂环以及5元至6元杂芳基部分中的每一个可以是任选取代的。因此，本公开提供了结构III的化合物，其中：
L-Ar是
Ar是
Het是任选取代的5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、任选取代的C1-C4烷基、-O-(任选取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选取代的4元至6元杂环)或-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或任选取代的C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C5环烷基或任选取代的4元至6元杂环；
R22是H、卤素或任选取代的C1-C2烷基；
R24是H、-CN、-(任选取代的C1-C4烷基)-CN、任选取代的C1-C4烷基、-(任选取代的C1-C4烷基)-OH、-(任选取代的C1-C4烷基)-N(R241)2、-(任选取代的C1-C4烷基)t-Ou-(任选取代的C3-C6环烷基)、-(任选取代的C1-C4烷基)t-Ou-(任选取代的4元至6元杂环)或-(任选取代的C1-C4烷基)-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中：
t是0或1；
u是0或1；
前提条件是当u是1时，t是1；以及
R241是H或任选取代的C1-C2烷基；以及
R25是卤素、-CN、-(任选取代的C1-C4烷基)-CN、任选取代的甲基、任选取代的乙基或任选取代的环丙基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中当L-Ar是时，Ar不是
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中L-Ar是并且Ar是
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中L-Ar是并且Ar是
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中Ar是
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R1是卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R1是-CN。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R2是H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21是卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21是C1-C4烷基或C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21是C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21是-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R22是H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R22是H或-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R22是-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24是H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24是C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24是-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24是-CH2-O-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24是C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24是-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24是C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24是C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24是-CN或-(C1-C2烷基)-CN。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24是-CN。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24是-(C1-C2烷基)-CN。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24是H、-CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3或-(CH2)2N(CH3)2。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24是甲基、异丙基、环丙基、-CN、或-(C1-C2烷基)-CN。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24被选自以下各项的一个或多个取代基取代：C1-C2烷基、氧代、-CN、卤素、烷酰基、烷氧羰基、-OH以及C1-C2烷氧基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24被选自以下各项的一个或多个取代基取代：甲基、-F、甲氧基、-C(＝O)CH3以及-C(＝O)-OCH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24被相同或不同的两个取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24被相同或不同的三个取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25是卤素、-CN、C1-C2烷基或环丙基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25是卤素、C1-C2烷基或环丙基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25是-CN、-Cl或-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25是-Cl。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25是-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OH、卤素、C1-C2烷基以及烷基羰氧基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-F、甲基以及-O-C(＝O)-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25被相同或不同的两个取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25被相同或不同的三个取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24是C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-CN或-(C3-C6环烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24是-CN、-(C1-C2烷基)-CN、-(C3-C6环烷基)或甲基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25是卤素、甲基、乙基或环丙基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25是卤素、-CN、甲基、乙基或环丙基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C6环烷基并且R22是H或-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C6环烷基，R22是H或-CH3，R24是-CH2-O-CH3并且R25是-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21是-CH3并且R22是H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R1是-CN并且R2是H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C6环烷基并且R22是H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C6环烷基，R22是H或C1-C2烷基，R24是-CH2-O-CH3并且R25是-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21是C1-C2烷基并且R22是H。
在各个方面，本公开提供了结构IIIb的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是
Ar是
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；以及
每一个R24和R25独立地是H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每一个t独立地是0或1；
每一个u独立地是0或1；以及
每一个R241独立地是H或C1-C2烷基，
其中所述化合物不是：
如上文所指出，C1-C2烷基、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环以及5元至6元杂芳基部分中的每一个可以是任选取代的。因此，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中：
L-Ar是
Ar是
Het是任选取代的5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、任选取代的C1-C4烷基、-O-(任选取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选取代的4元至6元杂环)或-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或任选取代的C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C5环烷基或任选取代的4元至6元杂环；
R22是H、卤素或任选取代的C1-C2烷基；以及
每一个R24和R25独立地是H、卤素、-CN、-(任选取代的C1-C4烷基)-CN、任选取代的C1-C4烷基、-(任选取代的C1-C4烷基)-OH、-(任选取代的C1-C4烷基)-N(R241)2、-(任选取代的C1-C4烷基)t-Ou-(任选取代的C3-C5环烷基)、-(任选取代的C1-C4烷基)t-Ou-(任选取代的4元至6元杂环)或-(任选取代的C1-C4烷基)t-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中：
t是0或1；
u是0或1；以及
R241是H或任选取代的C1-C2烷基，
其中所述化合物不是：
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中当L-Ar是时，Ar不是
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中L-Ar是并且Ar是
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中L-Ar是并且Ar是
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中Ar是
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R1是卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R1是-CN。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R2是H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21是卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21是C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21是C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21是-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R22是H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R22是H或-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R22是-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中每一个R24和R25独立地是H、-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中每一个R24和R25独立地是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24是-CN、-Cl、C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24是C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24是-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24是C1-C4烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24是-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24是氢。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、C3-C5环烷基以及C1-C2烷氧基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-F、环丙基以及-OCH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24被相同或不同的两个取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24被相同或不同的三个取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25是卤素、甲基、乙基或环丙基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25是-CN、-Cl、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)t-O-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25是-CN、-Cl、-CH3、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(C1-C2烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25是-CN、-Cl或C1-C4烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25是-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25是-Cl。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25被一个或多个-F取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25被两个取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25被三个取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21是-CH3并且R22是H或甲基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是H或-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21是-CH3并且R22是H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24是H或-CH3并且R25是-Cl。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R1是-CN并且R2是H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21是C1-C2烷基并且R22是H或-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21是C1-C2烷基并且R22是H。
在各个方面，本公开提供了结构IIIc的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是
Ar是
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；以及
R24和R25中的每一个独立地是H、-C1-C4烷基、或卤素。
如上文所指出，C1-C2烷基、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环以及5元至6元杂芳基部分中的每一个可以是任选取代的。因此，本公开提供了结构IIIc的化合物，其中：
L-Ar是
Ar是
Het是任选取代的5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、任选取代的C1-C4烷基、-O-(任选取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选取代的4元至6元杂环)或-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或任选取代的C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C5环烷基或任选取代的4元至6元杂环；
R22是H、卤素或任选取代的C1-C2烷基；以及
R24和R25中的每一个独立地是H、任选取代的C1-C4烷基、或卤素。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIc的化合物，其中L-Ar是Ar不是
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIc的化合物，其中L-Ar是并且Ar是
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIc的化合物，其中L-Ar是并且Ar是
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIc的化合物，其中R1是卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIc的化合物，其中R21是卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIc的化合物，其中R21是-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIc的化合物，其中R22是H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIc的化合物，其中R21是甲基，R22是H并且L-Ar是
在各个方面，本公开提供了结构IV的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是
Ar是 前提条件是当L-Ar是时，Ar不是
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；以及
R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t是0或1；
u是0或1；
前提条件是当u是1时，t是1；以及
R241是H或C1-C2烷基。
如上文所指出，C1-C2烷基、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环以及5元至6元杂芳基部分中的每一个可以是任选取代的。因此，本公开提供了结构IV的化合物，其中：
L-Ar是
Ar是 前提条件是当L-Ar是时，Ar不是
Het是任选取代的5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、任选取代的C1-C4烷基、-O-(任选取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选取代的4元至6元杂环)或-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或任选取代的C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C5环烷基或任选取代的4元至6元杂环；
R22是H、卤素或任选取代的C1-C2烷基；
R24是H、任选取代的C1-C4烷基、-(任选取代的C1-C4烷基)-OH、-(任选取代的C1-C4烷基)-N(R241)2、-(任选取代的C1-C4烷基)t-Ou-(任选取代的C3-C5环烷基)、-(任选取代的C1-C4烷基)t-Ou-(任选取代的4元至6元杂环)或-(任选取代的C1-C4烷基)-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中：
t是0或1；
u是0或1；
前提条件是当u是1时，t是1；以及
R241是H或任选取代的C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中L-Ar是并且Ar是
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R1是卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R1是-CN。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R2是H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R21是卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R21是C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R21是C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R22是H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R22是H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R22是C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R22是-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R24是C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R24是-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R21是C3-C5环烷基并且R22是H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R21是C3-C5环烷基并且R22是H或-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R21是C3-C5环烷基并且R22是H或-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R1是-CN并且R2是H。
在各个方面，本公开提供了结构V的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是
Ar是 前提条件是当L-Ar是时，Ar不是
L2是-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351是C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素、或C1-C2烷基；以及
R35是-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351是C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基。
如上文所指出，C1-C2烷基、C1-C4烷基、C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、5元至6元杂芳基、芳基以及杂芳基部分中的每一个可以是任选取代的。因此，本公开提供了结构V的化合物，其中：
L-Ar是
Ar是 前提条件是当L-Ar是时，Ar不是
L2是-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C5环烷基、任选取代的4元至6元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
Het是任选取代的5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、任选取代的C1-C4烷基、-O-(任选取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选取代的4元至6元杂环)或-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或任选取代的C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C5环烷基或任选取代的4元至6元杂环；
R22是H、卤素、或任选取代的C1-C2烷基；以及
R35是-C(O)R351、-C(O)NHR351、-C(O)OR351或-S(O)2R351，其中R351是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C5环烷基、任选取代的4元至6元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构V的化合物，其中当L-Ar是时，Ar不是
在一些实施方案中，本公开提供了结构V的化合物，其中L2是-NHR35。
在一些实施方案中，本公开提供了结构V的化合物，其中L2是-C(O)NHR351。
在各个方面，本公开提供了结构VI的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每一个W、X、Y以及Z独立地是-N-或-CR26-，前提条件是W、X、Y以及Z中的不多于2个是-N-；
每一个R26独立地是H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)、或-C(O)-(C1-C4烷基)；
每一个R27独立地是H或C1-C4烷基或这两个R27都是C1-C4烷基并且连同它们所连接的N一起接合形成3元至6元环并且其中所述环任选地包括一个氧原子作为所述环的成员中的一个；
Ar是
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；以及
R22是H、卤素或C1-C2烷基。
如上文所指出，C1-C2烷基、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环以及5元至6元杂芳基部分中的每一个可以是任选取代的。因此，本公开提供了结构VI的化合物，其中：
每一个W、X、Y以及Z独立地是-N-或-CR26-，前提条件是W、X、Y以及Z中的不多于2个是-N-；
R26是H、任选取代的C1-C4烷基、-O-(任选取代的C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(任选取代的C1-C4烷基)或-C(O)-(任选取代的C1-C4烷基)；
每一个R27独立地是H或任选取代的C1-C4烷基或这两个R27都是任选取代的C1-C4烷基并且连同它们所连接的N一起接合形成任选取代的3元至6元环并且其中所述环任选地包括一个氧原子作为所述环的成员中的一个；
Ar是
Het是任选取代的5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、任选取代的C1-C4烷基、-O-(任选取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选取代的4元至6元杂环)或-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或任选取代的C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C5环烷基或任选取代的4元至6元杂环；以及
R22是H、卤素或任选取代的C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构VI的化合物，其中Ar是
在一些实施方案中，本公开提供了结构VI的化合物，其中Y是-CR26-，其中R26是-N(R27)2。
在一些实施方案中，本公开提供了结构VI的化合物，其中X是-N-。
化合物的合成
本公开的化合物可以根据下文所提供的如2013年7月1日提交的国际PCT专利申请号US2013/048950中所公开的合成方案来合成。
方案1提供了可用于合成结构I-IV的L部分的方法。在方案1中，m′和n′中的每一个独立地是1或2。Ar如结构I-V中所定义。
方案1
方案2提供了可用于制备结构I-IV中的每一种中的部分的方法。
方案2
方案3-5提供了可用于合成结构III的化合物的方法。
方案3
方案4
方案5
方案6-7提供了可用于合成结构II的化合物的方法。
方案6
方案7
方案8提供了可用于合成结构IIIb的化合物的方法。
方案8
方案9提供了可用于合成结构I的化合物的方法。
方案9
用于产生根据本公开的具体化合物的另外的方法提供于实施例中。本领域技术人员将认识到的是，结构的其它化合物可以通过使用本领域技术人员已知的方法对具体公开的方案进行改动来制备。另外的实施例可以见于表31中。
许多这样的技术是本领域公知的。然而，这些已知的技术中有许多在以下文献中作详细说明：《有机合成方法纲要(Compendium of Organic Synthetic Methods)》(第1卷，1971；第2卷，1974；第3卷，1977；第4卷，1980；第5卷，1984；以及第6卷)；以及《马奇高等有机化学(March in Advanced Organic Chemistry)》(1985年)；《综合有机合成：现代有机化学中的选择性、策略以及效率(Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity，Strategy&Efficiency in Modern Organic Chemistry)》，9卷(1993年)；《高等有机化学部分B：反应和合成(Advanced Organic Chemistry Part B：Reactions and Synthesis)》，第二版(1983年)；《高等有机化学、反应、机制以及结构(Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms，and Structure)》，第二版(1977年)；《有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)》，第二版；以及《综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)》(1999年)。
抗病毒治疗方法
在各个方面，本公开提供了用于治疗受试者的病毒感染的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V以及VI或如表31中所提供的化合物。
在各个方面，本公开提供了用于治疗病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本公开的化合物。
本公开涵盖了对靶向宿主的脂肪酸合成途径的任何病毒感染的治疗，并且特别是通过调节脂肪酸合酶的活性所实现的治疗。举例来说，本发明的方法可以用于治疗流感感染、腺病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、痘病毒感染、脊髓灰质炎感染、丙型肝炎感染、黄热病感染、登革热感染、鼻病毒感染等。在各个方面，本公开提供了用于治疗丙型肝炎感染的方法，所述方法是通过向受试者施用本文公开的一种或多种化合物而实现的。
在各个方面，本公开的化合物可以用于治疗动物受试者，如人类的感染。
在某些方面，本公开的化合物可以用于抑制宿主的呼吸道病毒。呼吸道病毒最常是通过飞沫或鼻分泌物传播的并且可以导致广泛的疾病。呼吸道病毒包括呼吸道合胞病毒(RSV)；流感病毒；冠状病毒，如SARS；腺病毒；副流感病毒；以及鼻病毒(HRV)。
根据一个方面，本公开可以用于治疗HRV感染。鼻病毒属是小RNA病毒科(Picornaviridae)病毒的成员。该科内的属包括肠道病毒属(Enterovirus)、鼻病毒属、心病毒属(Cardiovirus)、口蹄疫病毒属(Aphthovirus)、肝病毒属(Hepatovirus)、副肠孤病毒属(Parechovirus)、马鼻病毒属(Erbovirus)、嵴病毒属(Kobuvirus)、捷申病毒属(Teschovirus)。人类鼻病毒(HRV)包括感染人类的最常见的病毒并且可能引起普通感冒。HRV在性质上具有裂解性。鼻病毒具有7.2kb至8.5kb长的单链正义RNA基因组。在这些基因组的5′末端处是病毒编码的蛋白质，并且类似于哺乳动物mRNA，还存在3′多聚腺苷酸尾。病毒RNA的5′末端UMP与小病毒蛋白VPg共价连接(Paul AV等，Nature 1998，393(6682)：280-284)。5′UTR含有两个结构元件。一个是参与正链RNA合成以及从翻译转换成复制的过程的5′-三叶草状结构(Huang H等，Biochemistry 2001，40(27)：8055-8064)。另一个是内部核糖体进入位点(IRES)，它促进多聚蛋白的翻译。此外，物种特异性内部顺式作用复制元件(cre)已经在人类肠道病毒(HEV)、HRV-A以及HRV-B中被鉴定出(Gerber K，Wimmer E，PaulAV，J Virol 2001，75(22)：10979-10990)。病毒颗粒本身没有包膜并且在结构上是二十面体。鼻病毒还在33℃至35℃的温度下最佳生长。它们还对酸性环境敏感。
HRV病毒蛋白被转录成单个长多肽，它被裂解成病毒结构蛋白和非结构蛋白。鼻病毒由衣壳构成，所述衣壳含有四种病毒蛋白VP1、VP2、VP3以及VP4(Rossmann M等，1985Nature 317(6033)：145-53；Smith T等，1986，Science 233(4770)：1286-93)。等轴核衣壳具有22nm-40nm的直径。VP1、VP2以及VP3形成蛋白质衣壳的主要部分。小得多的VP4蛋白质具有更伸展的结构并且位于衣壳与RNA基因组之间的界面。这些蛋白质中的每一种的60个拷贝被组装成二十面体。靶向位于VP1-VP3的外部区域上的表位的人类抗体在对HRV的免疫反应中起作用。
HRV具有两种一般传播方式：1)经由呼吸道飞沫的气溶胶；以及2)由受污染的表面，包括直接人与人接触。鼻病毒的主要进入途径是上呼吸道。之后，HRV与呼吸道上皮细胞上的ICAM-1(细胞内粘附分子1)结合，所述ICAM-1也被称为CD54(分化簇54)受体。由于病毒复制和播散，因此受感染的细胞释放趋化因子和细胞因子，这进而激活炎症介质。感染快速发生，鼻病毒在进入呼吸道的15分钟内粘附到表面受体上。潜伏期一般是开始出现症状之前的8小时-10小时。HRV是跨越人群的所有年龄组的最常见的感染原因。复制常常局限于上呼吸道，从而引起自限性疾病，如普通感冒。然而，HRV感染也可能加重原有的气道病症，侵袭下呼吸道并且引起严重的并发症。
在另一个方面，本公开的化合物可以用于治疗流感病毒感染，这是通过靶向病毒赖以进行感染或复制的途径而实现的。流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)病毒。该科还包括索格托病毒(Thogoto virus)和多里病毒(Dhorivirus)。存在已知的多种类型和亚型的流感病毒，它们感染人类和其它物种。甲型流感病毒感染人、鸟类、猪、马、海豹以及其它动物，但是野生鸟类是这些病毒的天然宿主。甲型流感病毒基于病毒表面上的两种蛋白质被分成亚型并且被命名：血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。举例来说，“H7N2病毒”指定具有HA 7蛋白和NA 2蛋白的甲型流感亚型。类似地，“H5N1”病毒具有HA 5蛋白和NA 1蛋白。存在16种已知的HA亚型和9种已知的NA亚型。HA蛋白和NA蛋白的许多不同的组合是可能的。只有一些甲型流感亚型(即H1N1、H1N2、以及H3N2)当前在人当中处于全身循环中。其它亚型最常存在于其它动物物种中。举例来说，H7N7病毒和H3N8病毒在马中引起疾病，并且H3N8最近还已经被证实在狗中引起疾病(参见www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-Viruses.htm)。
靶向涉及流感感染的宿主细胞蛋白质的抗病毒剂可以用于保护高风险组(医院单位、照顾年长的免疫抑制的个体的机构)并且视情况而定。抗病毒剂的潜在用途在于限制未来的大流行病的传播和严重程度，无论是由禽类H5N1还是由其它流感病毒株所引起的。亚型H5和H7的甲型禽流感病毒包括H5N1病毒、H7N7病毒、以及H7N3病毒，它们已经与高致病力相关，并且这些病毒对人类的感染已经从轻度(H7N3、H7N7)到重度和致命性疾病(H7N7、H5N1)不等。由于感染了低致病力病毒所引起的人类疾病已经被记录在案，包括非常轻度的症状(例如结膜炎)到流感样疾病。已经感染人类的低致病力病毒的实例包括H7N7、H9N2、以及H7N2(参见www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm)。
乙型流感病毒通常存在于人类中，但是也可能感染海豹。不同于甲型流感病毒，这些病毒没有根据亚型来分类。乙型流感病毒在人类当中可以引起发病和死亡，但是一般来说与甲型流感病毒相比，与不太严重的流行病有关。尽管乙型流感病毒可以引起人类流行病，但是它们尚未引起大流行病。(参见www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm)。
丙型流感病毒在人类中引起轻度疾病并且不会引起流行病或大流行病。这些病毒还可以感染狗和猪。这些病毒没有根据亚型来分类。(参见www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm)。
流感病毒彼此不同之处在于细胞表面受体特异性和细胞嗜性，然而它们使用共同的进入途径。本公开的化合物有利地靶向多种病毒共同的途径，从而产生更广泛的抗病毒活性。因此，本发明的化合物还可以被证明可用于对抗使用类似途径的无关病毒。举例来说，除了流感病毒之外，所述药剂还可以保护气道上皮细胞免遭许多不同病毒侵害。
在某些方面，本公开的化合物可以用于治疗腺病毒感染。大部分的腺病毒通常引起呼吸道疾病；由腺病毒感染所引起的呼吸道疾病的症状从普通感冒综合征到肺炎、义膜性喉炎、以及支气管炎不等。具有受损的免疫系统的患者特别易患腺病毒感染的严重并发症。急性呼吸道疾病(ARD)最初是在二次世界大战期间在入伍新兵当中被认识到的，它可能在拥挤和压力状态期间由腺病毒感染所引起。腺病毒是含有双链DNA的中等尺寸(90nm-100nm)无包膜的二十面体病毒。存在49种可以引起人类感染的在免疫学上不同的类型(6个亚属：A到F)。腺病毒对化学试剂或物理试剂以及不利的pH值条件异常稳定，从而允许在体外延长的存活期。一些腺病毒，如AD2和Ad5(C种)使用网格蛋白介导的内吞和巨胞饮(macropinocytosis)进行感染性进入。其它腺病毒，如Ad3(B种)使用动力素依赖性内吞和巨胞饮进行感染性进入。
在某些方面，本公开的化合物可以用于治疗呼吸道合胞病毒(RSV)感染。RSV是婴儿和不到1岁的儿童当中细支气管炎和肺炎的最常见的病因。疾病最常从发热、流鼻涕、咳嗽、以及有时喘鸣开始。在他们首次RSv感染期间，25％至40％的婴儿和年幼的儿童有细支气管炎或肺炎的体征或症状，并且0.5％至2％需要住院。大部分的儿童在8天至15天内从疾病中康复。因RSV感染而住院的大部分儿童不到6个月大。RSV还在整个一生中引起反复感染，通常与中度至重度感冒样症状相关；然而，重度下呼吸道疾病可能在任何年龄发生，特别是在老年人当中或在具有受损的心脏、肺、或免疫系统的那些人当中。RSV是一种负义、有包膜的RNA病毒。病毒体在形状和尺寸上是可变的(120nm至300nm的平均直径)，在环境中是不稳定的(在环境表面上仅存活几小时)，并且容易用肥皂和水以及消毒剂灭活。
在某些方面，本公开的化合物可以用于治疗人类副流感病毒(HPIV)感染。HPIV作为年幼儿童中下呼吸道疾病的常见病因仅次于呼吸道合胞病毒(RSV)。类似于RSV，HPIV可以在整个一生中引起反复感染，通常表现为上呼吸道疾病(例如感冒和/或咽喉痛)。HPIV还可以引起伴有反复感染的严重的下呼吸道疾病(例如肺炎、支气管炎、以及细支气管炎)，特别是在老年人当中，以及在具有受损的免疫系统的患者当中。四种HPIV中的每一种具有不同的临床和流行病学特征。HPIV-1和HPIV-2的最独特的临床特征是义膜性喉炎(即喉气管支气管炎)；HPIV-1是儿童中义膜性喉炎的主要病因，而HPIV-2不太常被检测到。HPIV-1和HPIV-2这两者可以引起其它上呼吸道疾病和下呼吸道疾病。HPIV-3更常与细支气管炎和肺炎相关。HPIV-4不常被检测到，这可能因为它不太可能引起重度疾病。HPIV的潜伏期一般是1天至7天。HPIV是负义单链RNA病毒，所述病毒在它们的表面上具有融合体和血凝素-神经氨酸酶糖蛋白“刺突”。存在四种血清型类型的HPIV(1到4)和两种亚型(4a和4b)。病毒体在尺寸(150nm至300nm的平均直径)和形状上不同，在环境中是不稳定的(在环境表面上存活几小时)，并且容易用肥皂和水灭活。
在各个方面，本公开的化合物可以用于治疗冠状病毒感染。冠状病毒是属于冠状病毒科(Coronaviridae)的动物病毒属。冠状病毒是具有正义单链RNA基因组和螺旋对称的包膜病毒。冠状病毒的基因组尺寸在约16千碱基至31千碱基的范围，这对于RNA病毒来说是非常大的。名称“冠状病毒”是由意思是王冠的拉丁语冠冕(corona)派生而来的，这是因为病毒包膜在电子显微镜下似乎被冠以小球状结构的特征性环。这种形态实际上是由病毒刺突膜粒形成的，所述膜粒是分布在病毒表面并且决定宿主嗜性的蛋白质。冠状病毒被分组为网巢病毒目(Nidovirales)，所述网巢病毒目是以意思是巢穴的拉丁语巢(nidus)命名的，这是因为该目中的所有病毒在感染期间均产生亚基因组mRNA的3′共末端巢套(3′co-terminal nested set)。促成所有冠状病毒的整体结构的蛋白质是刺突、包膜、膜以及核衣壳。在SARS的特定情况下，S上的限定的受体结合域介导了病毒与它的细胞受体，即血管紧张素转化酶2的连接。
在另一个实施方案中，与mTOR途径失调相关的疾病状态是病毒感染。在一个实施方案中，所述病毒感染是由来自病毒的疱疹病毒科(herpesviridae)的病毒所引起的。在一个实施方案中，所述病毒感染是由选自由以下各项组成的组的疱疹病毒科病毒所引起的：单纯疱疹病毒(HSV)1型和2型、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、人类疱疹病毒6型(变体A和B)、人类疱疹病毒7型、人类疱疹病毒8型(卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)相关疱疹病毒，KSHV)、以及猕猴疱疹病毒1型(B病毒)。在一个实施方案中，所述病毒感染是由选自人类巨细胞病毒和单纯疱疹病毒-I的病毒所引起的。
在一个实施方案中，所述病毒感染是由来自病毒的副粘病毒科(paramyxoviridae)的病毒所引起的。在一个实施方案中，所述病毒感染是由选自由以下各项组成的组的副粘病毒科病毒所引起的：呼吸道合胞病毒(RSV)；流行性腮腺炎；麻疹；人类副流感病毒，如副流感病毒3型(PIV3)；人类偏肺病毒；亨德拉病毒(HeV)；尼帕病毒(NiV)；以及松湾病毒(Cedar Virus)。
在一个实施方案中，所述病毒感染是由来自病毒的小RNA病毒科的病毒所引起的。在一个实施方案中，所述病毒感染是由选自由以下各项组成的组的小RNA病毒科病毒所引起的：人类鼻病毒16型(HRV-16)、人类肠道病毒、甲型肝炎病毒、柯萨奇病毒(Coxsackievirus)(包括A24型变体CA24v)、埃可病毒(Echovirus)、以及脊髓灰质炎病毒。
在一个实施方案中，所述病毒感染是由来自病毒的正粘病毒科的病毒所引起的。在一个实施方案中，所述病毒感染是由选自由以下各项组成的组的正粘病毒科病毒所引起的：禽流感(致病株(H5N1))；以及猪流感，包括丙型流感以及甲型流感的亚型，所述亚型被称为H1N1、H1N2、H2N1、H3N1、H3N2、以及H2N3。
在一个实施方案中，所述病毒感染是由来自病毒的逆转录病毒科(retroviridae)的病毒所引起的。在一个实施方案中，所述病毒感染是由选自由人类免疫缺陷病毒(HIV-1)组成的组的逆转录病毒科病毒所引起的。
在一个实施方案中，所述病毒感染是由来自病毒的乳头瘤病毒科(papillomaviridae)的病毒所引起的。在一个实施方案中，所述病毒感染是由选自由人类乳头瘤病毒(HPV)组成的组的乳头瘤病毒科病毒所引起的。
在一个实施方案中，所述病毒感染是由来自病毒的腺病毒科(adenoviridae)的病毒所引起的。在一个实施方案中，所述病毒感染是由选自由人类腺病毒(腺病毒血清14型)组成的组的腺病毒科病毒所引起的。
在一个实施方案中，所述病毒感染是由来自病毒的痘病毒科(poxviridae)的病毒所引起的。在一个实施方案中，所述病毒感染是由选自由以下各项组成的组的痘病毒科病毒所引起的：人类正痘病毒、猴痘病毒；天花(VARV)，包括痘疮(重型天花病毒)和亚天花(轻型天花病毒)；牛痘(CPX)、以及痘苗(VACV或VV)病毒。
在一个实施方案中，所述病毒感染是由来自病毒的多瘤病毒科(polyomaviridae)的病毒所引起的。
在一个实施方案中，所述病毒感染是由引起病毒性出血热的病毒所引起的。在一个实施方案中，所述引起病毒性出血热的病毒选自由以下各项组成的组：沙粒病毒、丝状病毒、布尼亚病毒(bunyavirus)、以及黄病毒，包括本迪布焦病毒(Bundibugyo virus，BDBV)、苏丹病毒(Sudan virus，SUDV)、象牙海岸病毒(Forest virus，TAFV)以及埃博拉病毒(Ebola virus，EBOV，原称为扎伊尔埃博拉病毒(Zaire Ebola virus))；马尔堡病毒(Marburg)、拉沙病毒(Lassa)、克里米亚-刚果病毒(Crimean-Congo)、汉城病毒(Seoulvirus)、拉沙热病毒、路约病毒(Lujo virus)以及阿根廷出血热(Argentine hemorrhagicfever)。在一个实施方案中，所述引起病毒性出血热的病毒是选自由以下各项组成的组的南美出血热病毒：查帕雷病毒(Chapare)、瓜纳里托病毒(Guanarito)、胡宁病毒(Junin)、马秋博病毒(Machupo)、萨比亚病毒(Sabia)、汉他病毒肾综合征出血热(Hantavirushemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)以及汉他病毒肺综合征(HPS)。
在一个实施方案中，所述病毒感染是由来自病毒的黄病毒科(flaviviridae)的病毒所引起的。在一个实施方案中，所述病毒感染是由选自由以下各项组成的组的黄病毒科病毒所引起的：黄热病、蜱传播的脑炎病毒(TBEV)、科萨努尔森林病病毒(Kyasanur Forestdisease virus)、鄂木斯克出血热病毒(Omsk hemorrhagic fever virus)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、登革热病毒(DEN-1、DEN-2、DEN-3以及DEN-4)、西尼罗河病毒(West Nile virus)。
在一个实施方案中，所述病毒感染是由来自病毒的披膜病毒科(togaviridae)的病毒所引起的。在一个实施方案中，所述病毒感染是由选自由以下各项组成的组的披膜病毒科病毒所引起的：东方马脑炎病毒(Eastern Equine Encephalitis virus)、委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus)、西方马脑炎病毒(Western equineencephalitis virus)、人畜共患性甲病毒属(基孔肯雅病毒(Chikungunya virus)、塞姆利基森林病毒复合群(Semliki Forest virus complex))、以及虫媒病毒。
在一个实施方案中，所述病毒感染是由来自病毒的冠状病毒科的病毒所引起的。在一个实施方案中，所述病毒感染是由选自由以下各项组成的组的冠状病毒科病毒所引起的：SARS相关冠状病毒(SARS-CoV)和MERS(中东呼吸道综合征，MERS-CoV)。
在一个实施方案中，所述病毒感染是由来自病毒的布尼亚病毒科(bunyaviridae)的病毒所引起的。在一个实施方案中，所述病毒感染是由选自由裂谷热(Rift Valleyfever)组成的组的布尼亚病毒科病毒所引起的。
本公开涵盖了对靶向宿主的脂肪酸合成途径的任何病毒感染的治疗，并且特别是通过调节脂肪酸合酶的活性所实现的治疗。举例来说，本发明的方法可以用于治疗由以下各项所引起的感染：艾贝尔森白血病病毒(Abelson leukemia virus)、艾贝尔森鼠白血病病毒、艾贝尔森病毒、急性喉气管支气管炎病毒、阿德莱德河病毒(Adelaide Rivervirus)、腺病毒相关病毒群、腺病毒、非洲马瘟病毒、非洲猪瘟病毒、AIDS病毒、水貂阿留申病细小病毒、α逆转录病毒、甲病毒、ALV相关病毒、阿马帕里病毒(Amapari virus)、口蹄疫病毒、水产呼肠孤病毒(Aquareovirus)、虫媒病毒、丙组虫媒病毒、甲组虫媒病毒、乙组虫媒病毒、沙粒病毒群、阿根廷出血热病毒、阿根廷出血热病毒、动脉炎病毒、星状病毒、蛛猴疱疹病毒群、伪狂犬病病毒(Aujezky′s disease virus)、奥拉病毒(Aura virus)、奥斯达科病病毒(Ausduk disease virus)、澳大利亚蝙蝠狂犬病病毒、禽腺病毒、禽成红细胞增多症病毒、禽传染性支气管炎病毒、禽白血病病毒、禽白细胞组织增生症病毒、禽淋巴瘤病病毒、禽成髓细胞瘤病毒、禽副粘病毒、禽肺脑炎病毒、禽网状内皮增生症病毒、禽肉瘤病毒、禽丙型逆转录病毒群、禽肝病毒、禽痘病毒、B病毒、B19病毒、巴班肯病毒(Babanki virus)、狒狒疱疹病毒、杆状病毒、巴马森林病毒(Barmah Forest virus)、贝巴鲁病毒(Bebaru virus)、贝里马病毒(Berrimah virus)、β逆转录病毒、双RNA病毒、比特病毒(Bittner virus)、BK病毒、黑溪运河病毒(Black Creek Canal virus)、蓝舌病病毒、波利维亚出血热病毒(Bolivian hemorrhagic fever virus)、博马病病毒(Boma disease virus)、羊边境病病毒、玻那病毒(borna virus)、牛α疱疹病毒1型、牛α疱疹病毒2型、牛冠状病毒、牛短暂热病毒、牛免疫缺陷病毒、牛白血病病毒、牛白细胞组织增生症病毒、牛乳头炎病毒、牛乳头瘤病毒、牛丘疹性口炎病毒、牛细小病毒、牛合胞病毒、牛C型肿瘤病毒、牛病毒性腹泻病毒、博吉河病毒(Buggy Creek virus)、子弹状病毒群、布尼安维拉病毒超群(Bunyamwera virussupergroup)、布尼亚病毒(Bunyavirus)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)病毒、布汪巴热(Bwamba Fever)、CA病毒、杯状病毒、加利福尼亚脑炎病毒、骆驼痘病毒、金丝雀痘病毒、犬疱疹病毒、犬冠状病毒、犬瘟热病毒、犬疱疹病毒、犬微小病毒、犬细小病毒、卡尼奥德尔加蒂图病毒(Cano Delgadito virus)、山羊关节炎病毒、山羊脑炎病毒、山羊疱疹病毒、山羊痘病毒、心病毒、豚鼠疱疹病毒1型、猴疱疹病毒1型、猕猴疱疹病毒1型、猕猴疱疹病毒2型、金迪普拉病毒(Chandipura virus)、昌吉诺拉病毒(Changuinola virus)、斑点叉尾鮰病毒、沙勒维尔病毒(Charleville virus)、水痘病毒、基孔肯雅病毒、黑猩猩疱疹病毒、鲢鱼呼肠孤病毒、鲑鱼病毒、科卡病毒(Cocal virus)、银鲑呼肠孤病毒、媾疹病毒、科罗拉多蜱传热病毒、科罗拉多壁虱热病毒(Coltivirus)、哥伦比亚SK病毒、普通感冒病毒、传染性脓疱皮炎病毒、传染性脓疱性皮炎病毒、冠状病毒、科里帕塔病毒(Corriparta virus)、鼻炎病毒、牛痘病毒、柯萨奇病毒、CPV(质型多角体病毒)、蟋蟀麻痹病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、义膜性喉炎相关病毒、隐伏病毒(Cryptovirus)、质型多角体病毒(Cypovirus)、巨细胞病毒、巨细胞病毒群、质型多角体病毒、鹿乳头瘤病毒、δ逆转录病毒、登革热病毒、浓核病毒(Densovirus)、依赖病毒(Dependovirus)、多里病毒、双链RNA病毒(diplorna virus)、果蝇C病毒、鸭乙型肝炎病毒、鸭肝炎病毒1型、鸭肝炎病毒2型、十二指肠病毒(duovirus)、杜文海病毒(Duvenhage virus)、畸翅病毒(Deformed wing virus)DWV、东方马脑炎病毒、东方马脑脊髓炎病毒、EB病毒、埃博拉病毒、埃博拉病毒样病毒、埃可病毒(echo virus)、埃可病毒(echovirus)、埃可病毒10型、埃可病毒28型、埃可病毒9型、鼠痘病毒、EEE病毒、EIA病毒、EIA病毒、脑炎病毒、脑心肌炎群病毒、脑心肌炎病毒、肠道病毒、酶增高病毒、酶增高病毒(LDH)、流行性出血热病毒、兽疫流行性出血病病毒、埃-巴二氏病毒、马α疱疹病毒1型、马α疱疹病毒4型、马疱疹病毒2型、马流产病毒、马动脉炎病毒、马器质性脑病病毒、马传染性贫血病毒、马麻疹病毒、马鼻肺炎病毒、马鼻病毒、北澳蚊病毒(Eubenangu virus)、欧洲驼鹿乳头瘤病毒、欧洲猪瘟病毒、沼泽地病毒(Everglades virus)、埃亚契病毒(Eyachvirus)、猫疱疹病毒1型、猫杯状病毒、猫纤维肉瘤病毒、猫疱疹病毒、猫免疫缺陷病毒、猫传染性腹膜炎病毒、猫白血病/肉瘤病毒、猫白血病病毒、猫泛白细胞减少症病毒、猫细小病毒、猫肉瘤病毒、猫合胞病毒、纤维病毒、费兰杜病毒(Flanders virus)、黄病毒、手足口病病毒、摩根堡病毒(Fort Morgan virus)、四角汉他病毒(Four Corners hantavirus)、禽腺病毒1型、禽痘病毒、弗里德病毒(Friend virus)、γ逆转录病毒、GB肝炎病毒、GB病毒、风疹病毒、盖塔病毒(Getah virus)、长臂猿白血病病毒、腺热病毒、山羊痘病毒、金体美鳊鱼病毒、枯叶蛾病毒(Gonometa virus)、鹅细小病毒、颗粒体病毒、格罗斯病毒(Gross＇virus)、地松鼠乙型肝炎病毒、甲组虫媒病毒、瓜纳里托病毒(Guanarito virus)、豚鼠巨细胞病毒、豚鼠C型病毒、汉坦病毒(Hantaan virus)、汉他病毒、文蛤呼肠孤病毒、兔纤维瘤病毒、HCMV(人类巨细胞病毒)、血细胞吸附病毒2型、日本血凝病毒、出血热病毒、亨德拉病毒、亨尼帕病毒(Henipavirus)、嗜肝DNA病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒群、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、δ型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、非甲非乙型肝炎病毒、肝炎病毒、肝炎病毒(非人)、肝性脑脊髓炎呼肠孤病毒3型、肝病毒、苍鹭乙型肝炎病毒、乙型疱疹病毒、单纯疱疹病毒、单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型、疱疹病毒、疱疹病毒7型、蛛猴疱疹病毒、人疱疹病毒、疱疹病毒感染、松鼠疱疹病毒、猪疱疹病毒、水痘疱疹病毒、高地J病毒(Highlands J virus)、牙鲆弹状病毒、猪霍乱病毒、人类腺病毒2型、人类α疱疹病毒1型、人类α疱疹病毒2型、人类α疱疹病毒3型、人类嗜B淋巴细胞病毒、人类β疱疹病毒5型、人类冠状病毒、人类巨细胞病毒群、人类泡沫病毒、人类γ疱疹病毒4型、人类γ疱疹病毒6型、人类甲型肝炎病毒、人类疱疹病毒1群、人类疱疹病毒2群、人类疱疹病毒3群、人类疱疹病毒4群、人类疱疹病毒6型、人类疱疹病毒8型、人类免疫缺陷病毒、人类免疫缺陷病毒1型、人类免疫缺陷病毒2型、人类乳头瘤病毒、人类T细胞白血病病毒、人类T细胞白血病病毒I型、人类T细胞白血病病毒II型、人类T细胞白血病病毒III型、人类T细胞淋巴瘤病毒I型、人类T细胞淋巴瘤病毒II型、人类嗜T细胞淋巴细胞病毒1型、人类嗜T细胞淋巴细胞病毒2型、人类嗜T淋巴细胞病毒I型、人类嗜T淋巴细胞病毒II型、人类嗜T淋巴细胞病毒III型、姬蜂病毒、婴儿胃肠炎病毒、牛传染性鼻气管炎病毒、传染性造血器官坏死病毒、传染性胰腺坏死病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、丁型流感病毒、流感病毒pr8型、昆虫虹色病毒、昆虫病毒、虹彩病毒、日本B病毒、日本脑炎病毒、JC病毒、胡宁病毒、卡波西肉瘤相关疱疹病毒、克麦罗沃病毒(Kemerovo virus)、基尔汉大鼠病毒(Kilham＇s rat virus)、克拉马斯病毒(Klamath virus)、科隆各病毒(Kolongo virus)、朝鲜出血热病毒、昆巴病毒(kumba virus)、卡萨诺尔森林病病毒(Kysanur forest disease virus)、孜拉加奇病毒(Kyzylagach 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virus)、泰勒氏病毒(Theiler＇s virus)、索格托病毒、索托帕拉亚病毒(Thottapalayamvirus)、蜱传播脑炎病毒、刁曼病毒(Tioman virus)、披膜病毒(Togavirus)、环曲病毒(Torovirus)、肿瘤病毒、树鼩病毒、火鸡鼻气管炎病毒、火鸡痘病毒、C型逆转录病毒、D型肿瘤病毒、D型逆转录病毒群、溃疡性疾病弹状病毒、乌纳病毒(Unavirus)、乌孔涅米病毒群(Uukuniemi virus group)、痘苗病毒、空泡病毒、水痘带状疱疹病毒、水痘病毒(Varicellovirus)、水痘病毒(Varicola virus)、重型天花病毒、天花病毒、瓦辛基术病病毒(Vasin Gishu disease virus)、VEE病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、委内瑞拉马脑脊髓炎病毒、委内瑞拉出血热病毒、水泡性口炎病毒、水泡性病毒(Vesiculovirus)、维柳伊斯克病毒(Vilyuisk virus)、蝰蛇逆转录病毒、病毒性出血性败血症病毒、维斯那-梅迪病毒(Visna Maedi virus)、维斯那病毒(Visna virus)、田鼠痘病毒、VSV(水泡性口炎病毒)、沃勒尔病毒(Wallal virus)、沃里戈病毒(Warrego virus)、疣病毒、WEE病毒、西尼罗河病毒、西方马脑炎病毒、西方马脑脊髓炎病毒、瓦塔罗阿病毒(Whataroa virus)、冬季呕吐病病毒、土拨鼠乙型肝炎病毒、羊毛猴肉瘤病毒、伤瘤病毒(wound tumor virus)、WRSV病毒、亚巴猴肿瘤病毒(Yaba monkev tumor virus)、亚巴病毒(Yaba virus)、亚塔痘病毒(Yatapoxvirus)、黄热病毒、以及优格波哥达诺维奇病毒(Yug Bogdanovac virus)。
抗癌活性
在各个方面，本公开提供了用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V以及VI或如表31中所提供的化合物。在另外的方面，具有结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V以及VI或如表31中所提供的化合物可以用于制造用于治疗癌症的药物。
在某些方面，本公开提供了一种用于抑制受试者的肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V以及VI或如表31中所提供的化合物。在另外的方面，所述肿瘤可以源自于乳腺、肺、甲状腺、淋巴结、肾脏、输尿管、膀胱、卵巢、睾丸、前列腺、骨骼、骨骼肌、骨髓、胃、食道、小肠、结肠、直肠、胰腺、肝脏、平滑肌、脑、脊髓、神经、耳朵、眼睛、鼻咽、口咽、唾液腺、或心脏组织。
在另一个实施方案中，所述肿瘤是选自由以下各项组成的组的癌症：乳腺癌；套细胞淋巴瘤；肾细胞癌；急性骨髓性白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)；弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；肉瘤；横纹肌肉瘤；卵巢癌；子宫内膜肿瘤；非小细胞肺癌(NSCLC)；小细胞、鳞状、大细胞以及腺癌；肺癌；结肠癌；结肠直肠肿瘤；KRAS突变的结肠直肠肿瘤；胃癌；肝细胞肿瘤；肝肿瘤；原发性黑色素瘤；胰腺癌；前列腺癌；甲状腺癌；滤泡性甲状腺癌；间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)；错构瘤、血管平滑肌脂肪瘤、TSC相关和散发型淋巴管肌瘤病；考登氏病(Cowden＇s disease)(多发性错构瘤综合征)；硬化性血管瘤；珀茨-杰格斯综合征(Peutz-Jeghers syndrome，PJS)；头颈部癌；神经纤维瘤病；黄斑变性；黄斑水肿；骨髓性白血病；系统性狼疮；以及自身免疫性淋巴增生综合征(ALPS)。
在某些方面，本公开提供了一种用于治疗受试者的胰腺癌的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V以及VI或如表31中所提供的化合物。
在某些方面，本公开提供了一种治疗受试者的结肠癌的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V以及VI或如表31中所提供的化合物。
快速增殖的癌细胞激活了脂肪酸合成途径以供应为膜组装和氧化代谢所需的高水平的脂质。(Flavin，R.等(2010)Future Oncology.6(4)：551-562)脂肪酸合成的抑制剂已经在临床前癌症模型中表现出体内活性。(Orita，H.等(2007)Clinical CancerResearch.13(23)：7139-7145；以及Puig，T.等(2011)Breast Cancer Research，13(6)：R131)此外，脂肪酸合成支持了新血管形成并且这一途径的抑制剂在体外血管生成模型中具有活性。(Browne，C.D.等，(2006)The FASEB Journal，20(12)：2027-2035)。
在代谢紊乱中的效用
在各个方面，本公开的化合物具有治疗代谢疾病的效用。FASN已经被证实涉及葡萄糖、脂质以及胆固醇代谢的调节。除非喂食零脂肪饮食，否则具有FASN的肝脏特异性失活的小鼠具有正常的生理机能，在喂食零脂肪饮食的情况下，它们会产生低血糖症和脂肪肝，这两者均用饮食脂肪来逆转。(Chakravarthy，M.V.等(2005)Cell Metabolism 1：309-322)。被喂食高果糖饮食的Db/+小鼠在接受平板霉素(platensimycin)处理28天时表现出肝脏甘油三酯水平降低和胰岛素敏感性提高，所述平板霉素是FASN的共价抑制剂。(Wu，M.等(2011)PNAS 108(13)：5378-5383)。在接受平板霉素处理后，在db/db小鼠中，外周葡萄糖水平也降低。这些结果提供证据表明抑制FASN可以在糖尿病和相关代谢紊乱的动物模型中产生治疗相关益处。因此，所公开的FASN抑制剂可用于治疗特征在于这些系统失调的病症。非限制地，实例包括脂肪变性和糖尿病。
药物组合物、制剂、施用途径、以及有效剂量
本文还提供了包含本公开的化合物的药物组合物。
在各个方面，本公开提供了药物组合物，所述药物组合物包含结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V以及VI的化合物中的任一种以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在某些方面，本公开提供了药物组合物，所述药物组合物包含表31的化合物中的任一种以及药学上可接受的载体、赋形剂、或稀释剂。
本公开的化合物可以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包括适用于以下各项的那些：口服(包括颊面和舌下)、直肠、经鼻、局部、透皮贴剂、肺部、经阴道、栓剂、或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、真皮内、腹膜内、皮下以及静脉内)施用；或以适用于通过气溶胶化、吸入或吹入来施用的形式施用。有关药物递送系统的一般信息可以见于Ansel等，《药物剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)》(Lippencott Williams&Wilkins，Baltimore Md.(1999))中。
在各个方面，药物组合物包括载体和赋形剂(包括但不限于缓冲剂、碳水化合物、甘露糖醇、蛋白质、多肽或氨基酸(如甘氨酸)、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂、助悬剂、增稠剂和/或防腐剂)、水；油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等；盐水溶液；右旋糖水溶液和甘油水溶液；调味剂、着色剂、防粘剂以及其它可接受的附加剂、佐剂、或粘合剂；为接近生理条件所需的其它药学上可接受的辅助物质，如pH值缓冲剂、张力调节剂、乳化剂、润湿剂等。赋形剂的实例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。在另一个方面，药物组合物基本上不含防腐剂。在另一个方面，药物组合物可以含有至少一种防腐剂。有关药物剂型的一般方法见于Ansel等，《药物剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)》(LippencottWilliams&Wilkins，Baltimore Md.(1999))中。将认识到的是，虽然可以使用本领域的普通技术人员已知的任何合适的载体来施用本公开的药物组合物，但是载体的类型将根据施用方式而不同。
化合物还可以使用公知技术而被封装在脂质体内。还可以使用可生物降解的微球体作为本公开的药物组合物的载体。合适的可生物降解的微球体公开在例如美国专利号4,897,268；5,075,109；5,928,647；5,811,128；5,820,883；5,853,763；5,814,344以及5,942,252中。
化合物可以在脂质体或微球体(或微粒)中被施用。用于制备脂质体和微球体以向患者施用的方法是本领域技术人员公知的。美国专利号4,789,734描述了用于将生物材料封装在脂质体中的方法，该美国专利的内容在此以引用的方式并入。基本上，将材料溶解在水溶液中，添加适当的磷脂和脂质以及表面活性剂(如果需要的话)，并且根据需要对材料进行透析或超声处理。已知方法的综述由G.Gregoriadis，第14章，“脂质体(Liposomes)”，《生物学和医药学中的药物载体(Drug Carriers in Biology and Medicine)》，第2页.增刊87-341(Academic Press，1979)提供。
由聚合物或蛋白质形成的微球体是本领域技术人员公知的，并且可以被调控用于穿过胃肠道直接进入血流中。或者，化合物可以被并入到微球体、或微球体的复合物中，被植入以在从数天到数月范围内的一段时间内缓慢释放。参见例如美国专利号4,906,474、4,925,673和3,625,214；以及Jein，TIPS 19：155-157(1998)，这些文献的内容在此以引用的方式并入。
可以调整药物的浓度，对溶液的pH值进行缓冲以及调整等渗性以与静脉内注射相容，如本领域公知的那样。
本公开的化合物可以在本领域公知的合适的媒介物中被配制成无菌溶液或悬浮液。药物组合物可以通过常规的公知灭菌技术来灭菌，或可以经过无菌过滤。所得的水溶液可以被包装以供原样使用，或被冻干，在施用之前将冻干制剂与无菌溶液组合。合适的制剂和另外的载体描述在Remington，《药物科学与实践(The Science and Practice ofPharmacy)》(第20版，Lippincott Williams&Wilkins，Baltimore MD)中，该文献的教导以引用的方式整体并入本文中。
联合治疗
如上文所指出，本公开提供了治疗特征在于脂肪酸合酶途径失调的病况(如病毒感染和癌症)的方法，所述方法是通过施用脂质合成的杂环调节剂与其它治疗剂的组合而实现的。
可以与本公开的化合物共同施用的药剂的选择可以至少部分地取决于所治疗的病况。特定用于本公开的方法中的药剂包括例如对病毒感染具有治疗作用的任何药剂，包括例如用于治疗炎症病况的药物。举例来说，在治疗HRV中，可以将一种或多种常规的抗炎药物与本公开的化合物一起施用，所述药物诸如NSAID，例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、酮洛芬(ketoprofen)、或阿斯匹林(aspirin)。在治疗流感中，可以将一种或多种常规的流感抗病毒剂与本公开的化合物一起施用，所述流感抗病毒剂诸如金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(rimantadine)、扎那米韦(zanamivir)以及奥司他韦(oseltamivir)。在治疗诸如HIV的逆转录病毒感染中，可以将一种或多种常规的抗病毒剂与本公开的化合物一起施用，所述抗病毒剂诸如蛋白酶抑制剂(洛匹那韦(lopinavir)/利托那韦(ritonavir)(快利佳(Kaletra))、茚地那韦(indinavir)(佳息患(Crixivan))、利托那韦(诺韦(Norvir))、奈非那韦(nelfinavir)(维拉赛特(Viracept))、沙奎那韦(saquinavir)硬凝胶胶囊(因服雷(Invirase))、阿扎那韦(atazanavir)(瑞塔滋(Reyataz))、安普那韦(amprenavir)(安吉雷(Agenerase))、夫沙那韦(fosamprenavir)(泰尔滋(Telzir))、替拉那韦(tipranavir)(安普维(Aptivus))；逆转录酶抑制剂，包括非核苷和核苷/核苷酸抑制剂(AZT(齐多夫定(zidovudine)、立妥威(Retrovir))、ddI(去羟肌苷(didanosine)、威泰(Videx))、3TC(拉米夫定(lamivudine)、益平维(Epivir))、d4T(司他夫定(stavudine)、赛瑞特(Zerit))、阿巴卡韦(abacavir)(赛进(Ziagen))、FTC(恩曲他滨(emtricitabine)、恩曲瓦(Emtriva))、泰诺福韦(tenofovir)(惠立妥(Viread))、依法韦仑(efavirenz)(萨提瓦(Sustiva))以及奈韦拉平(nevirapine)(维乐命(Viramune)))；融合抑制剂T20(恩夫韦地(enfuvirtide)、福艾(Fuzeon))；整合酶抑制剂(MK-0518和GS-9137)；以及成熟抑制剂(PA-457(贝韦立马(Bevirimat)))。作为另一个实例，可以将诸如维生素C、维生素E或其它抗氧化剂的一种或多种补充剂与本公开的化合物一起施用。
在某些方面，本公开的化合物可以与已知的癌症治疗剂组合施用。举例来说，所述化合物可以与以下各项组合施用：紫杉醇(可以百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb)的泰素(Taxol)商购获得)、多柔比星(doxorubicin)(还以商品名阿霉素(Adriamycin)被获知)、长春新碱(vincristine)(以商品名安可平(Oncovin)、威卡杀(Vincasar)PES、以及威瑞克(Vincrex)被获知)、放线菌素D(actinomycin D)、六甲蜜胺(altretamine)、天冬酰胺酶、博菜霉素(bleomycin)、白消安(busulphan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、柔红霉素(daunorubicin)、多烯紫杉醇(docetaxel)、表柔比星(epirubicin)、依托泊苷(etoposide)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨、羟基脲、伊达比星(idarrubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊立替康、洛莫司汀(lomustine)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitozantrone)、奥沙利铂(oxaliplatin)、丙卡巴肼(procarbazine)、类固醇、链脲霉素(streptozocin)、泰索帝(taxotere)、替莫唑胺(tamozolomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替哌(thiotepa)、拓优得(tomudex)、拓扑替康(topotecan)、苏消安(treosulfan)、UFT(尿嘧啶-替加氟(uracil-tegufur))、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)、靶向诸如PD-1、PDL-1以及IDO1的免疫调节因子的药剂，例如纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、MPDL3280A、以及MEDI4736；靶向DNA修复缺陷的药剂，例如奥拉帕尼(olaparib)；靶向诸如EGFR、ERBB2、c-MET、VEGFR2以及IGFRl的受体酪氨酸激酶的药剂，例如埃罗替尼(erlotinib)、奈昔木单抗(necitumumab)、曲妥珠单抗(traztuzamab)、帕妥珠单抗(pertuzamab)、拉帕替尼(lapatinib)、克唑替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、欧那土珠单抗(onartuamab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)或贝伐单抗(bevacizumab)；靶向诸如雄激素受体和雌激素受体的激素受体的药剂，例如恩杂鲁胺(enzalutamide)、阿比特龙(abiraterone)或他莫昔芬(tamoxifen)；靶向MAP激酶或PI3K-AKT途径的药剂，例如卡比替尼(cobimetinib)、威罗菲尼(vemurafenib)、以及依维莫司(everolimus)；Her2(ErbB2)途径阻断剂，如拉帕替尼、曲妥珠单抗、以及贺癌宁(Kadyzla)；mTOR阻断剂，如雷帕霉素类似物(ralapog)(例如西罗莫司(sirolimus))；mTORCl/mTORCl抑制剂；血管生成或VEGFR途径阻断剂，如阿瓦斯汀(avastin)、多吉美(nexavar)或索坦(sutent)；芳香酶调节剂，如依西美坦(exemtesane)或复乳纳(femora)；雄激素信号转导调节剂，如恩杂鲁胺、比卡鲁胺(bicalutamide)；以及B-RAF阻断剂，如泰伏乐(Tafinlar)或日沛乐(Zelboraf)等。
包括施用本公开的化合物(脂肪酸合成途径抑制剂，例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂)与一种或多种其它治疗剂的组合的治疗方法可以包括这两种治疗剂的各种摩尔比。举例来说，可以使用脂肪酸合成途径抑制剂，例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂与另一种治疗剂的约99∶1至约1∶99的摩尔比。在所述方面的一些子集中，脂肪酸合成途径抑制剂，例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂与另一种治疗剂的摩尔比的范围选自约80∶20至约20∶80；约75∶25至约25∶75；约70∶30至约30∶70；约66∶33至约33∶66；约60∶40至约40∶60；约50∶50；以及约90∶10至约10∶90。在其它方面，脂肪酸合成途径抑制剂，例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂与另一种治疗剂的摩尔比可以是约1∶9，并且在另一个方面，可以是约1∶1。这两种治疗剂可以被共同配制在同一剂量单位中，例如一个乳膏剂、栓剂、片剂、胶囊或待被溶解在饮料中的粉末药包；或每一种治疗剂可以被配制在独立的剂量单位中，例如两个乳膏剂、栓剂、片剂、两个胶囊、片剂和用于溶解该片剂的液体、气溶胶喷雾剂、粉末药包和用于溶解该粉末的液体等。
实施例
实施例1
本公开的化合物的合成
总则：所述的所有反应和操作均是在通风良好的通风柜中进行的。在高压或减压下进行的操作和反应是在防爆屏蔽后进行的。缩写：ACN：乙腈；AcOH：乙酸；AIBN：偶氮双异丁腈；BF3-Et2O：三氟化硼合乙醚；(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯；BuLi：丁基锂；CDI：1，1＇-羰基二咪唑；DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；DCE：1，2-二氯乙烷；DCM：二氯甲烷(dichloromethane)或二氯甲烷(methylene chloride)；DIEA：N，N-二异丙基乙胺；DMA：N，N-二甲基乙酰胺；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；DME：1，2-二甲氧基乙烷；DMEDA：N，N＇-二甲基乙二胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；DPPP：1，3-双(二苯膦基)丙烷；EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；HATU：2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐；HBTU：O-苯并三唑-N，N，N＇，N＇-四甲基-脲-六氟磷酸盐或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐；HMPA：六甲基磷酰胺；HOAc：乙酸；HOBT：1-羟基苯并三唑；LDA：二异丙基氨基锂；m-CPBA：3-氯过苯甲酸；MeOH：甲醇；MsCl：甲磺酰氯；MsOH：甲磺酸；NaHMDS：六甲基二硅氮烷钠；NBS：N-溴代丁二酰亚胺；NCS：N-氯代丁二酰亚胺；NIS：N-碘代丁二酰亚胺；Pd(dppf)Cl2：[1，1＇-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)；PE：石油醚；PPA：多磷酸；PTAT：苯基三甲基三溴化铵；PTSA：对甲苯磺酸；Py：吡啶；Pyr：吡啶；TBAF：四丁基氟化铵；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；TFAA：三氟乙酸酐；THF：四氢呋喃；TMSCl：三甲基氯硅烷；TMSCN：氰化三甲基硅烷；TsOH：对甲苯磺酸。
化合物1.1. 4-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的500mL三颈圆底烧瓶中放入Zn(21.6g，330mmol)在DMA(53mL)中的悬浮液。以将温度维持在低于65℃的速率将TMSCl/1，2-二溴乙烷的7∶5v/v混合物(5.8mL)逐滴添加到混合物中。将混合物再搅拌10分钟，然后在40℃-45℃逐滴添加4-碘哌啶-1-甲酸叔丁酯(68.7g，220mmol)在DMA(122mL)中的溶液，并且将混合物在同一温度搅拌30分钟。将混合物冷却到室温并且停止搅拌以使锌粉沉降。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的另一个500mL圆底烧瓶中放入4-溴苯甲腈(20g，110mmol)、CuI(2.1g，11mmol)、Pd(dppf)Cl2(4.51g，5.5mmol)以及DMA(100mL)的混合物。将新鲜制备的锌试剂溶液滗析到加料漏斗中并且在室温逐滴添加到混合物中。将所得混合物在85℃搅拌4小时，然后冷却到20℃并且用甲基叔丁基醚(500mL)稀释并且小心地用1M氯化铵(500mL)淬灭。将混合物在室温搅拌30分钟，然后过滤以去除固体。将有机层用饱和氯化铵水溶液(100mL)洗涤，继而用盐水(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈棕色油状的标题化合物(20g，粗)并且它不经另外纯化而被用于下一步中。
化合物1.2. 4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐：向500mL三颈圆底烧瓶中放入4-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1.1，20g，粗)在乙酸乙酯(200mL)中的溶液。将氯化氢(气体)引入到溶液中并且将所得混合物在室温搅拌30分钟。通过过滤来收集固体，然后将所述固体用乙酸乙酯(100mL)和乙醚(100mL)洗涤，得到呈白色固体状的标题化合物(14g，57％(经过两个步骤))。
化合物1.3. 5-碘-2，4-二甲基苯甲酸：在110℃将2，4-二甲基苯甲酸(20.0g，133mmol)、高碘酸钠(14.27g，66.72mmol)、碘(37.25g，146.8mmol)、以及硫酸(1.96g，20.0mmol)在乙酸(150mL)中的溶液搅拌6小时。将混合物冷却到环境温度，然后小心地稀释到水(1.2L)中。向这一混合物中小心地添加饱和Na2S2O3水溶液(800mL)。通过过滤收集所得固体，然后将所述固体溶解在乙酸乙酯(1.2L)中并且用饱和Na2S2O3水溶液(300mL)洗涤，继而用盐水(400mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩。使粗残余物从乙醇：H2O(2∶1)中重结晶，得到呈白色固体状的标题化合物(30g，82％)。
化合物1.4. 2，4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸：向100mL高压釜(30atm)中放入5-碘-2，4-二甲基苯甲酸(化合物1.3，2.00g，7.24mmol)在乙二醇二甲醚(20mL)中的溶液。将三苯基膦(190mg，0.73mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(500mg，0.71mmol)以及二乙基氯化铝(2M，10.8mL，21.6mmol)添加到反应混合物中。在压力下在一氧化碳(气体，30atm)存在下在80℃将所得混合物搅拌15小时。(警告：处于高压的高毒性气体。进行所有必要的安全防护措施)。在冷却到室温后，将混合物小心地吹扫，然后用20mL水淬灭。小心地添加HCl水溶液(2M)以将pH值调节到5-6并且将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶40-1∶20)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.2g，80％)。
化合物1.5. 2，4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中小心地添加2，4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸(化合物1.4，1.2g，5.8mmol)、硫酸(1.0mL，19mmol)以及甲醇(30mL)。在70℃将所得溶液搅拌5小时，然后在减压下浓缩。小心地将残余物用H2O(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用H2O(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶100)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(0.90g，70％)。
化合物1.6. 5-(2-溴丙酰基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中放入2，4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸甲酯(化合物1.5，600mg，2.72mmol)在氯仿(20mL)中的溶液。添加溴(154μL，3.00mmol)并且在20℃将所得溶液搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.0g，粗)，它不经进一步纯化而被用于下一步中。
化合物1.7. 5-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：向圆底烧瓶中放入5-(2-溴丙酰基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物1.6，400mg，1.34mmol)在乙腈(30mL)中的溶液。添加盐酸乙脒(260mg，2.75mmol)和碳酸钾(550mg，3.99mmol)并且在80℃将所得混合物搅拌15小时。在冷却到室温后，将混合物在减压下浓缩并且将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释并且用盐水(2×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)到乙酸乙酯作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(0.20g，58％)。
化合物1.8. 5-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸：向50mL圆底烧瓶中放入于甲醇(20mL)和H2O(5mL)中的5-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物1.7，300mg，1.16mmol)和氢氧化钠(465mg，11.6mmol)。在55℃将所得溶液搅拌4小时，然后在冷却到室温后，添加HCl水溶液(2M)以将pH值调节到5。将所得混合物在减压下浓缩并且将残余物溶解在甲醇(5mL)中。通过过滤去除固体并且将滤液在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(280mg，粗)，它不经进一步纯化而被用于下一步中。
化合物1. 4-(1-(5-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：将5-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物1.8，280mg，1.15mmol)、EDC·HCl(330mg，1.72mmol)、4-二甲基氨基吡啶(420mg，3.44mmol)以及HOBT(180mg，1.33mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物在室温搅拌。在5分钟后，添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2，230mg，1.03mmol)并且将所得溶液在室温搅拌15小时，然后用冰水(20mL)淬灭。用乙酸乙酯(50mL)萃取水性物质并且将合并的有机物用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC，用以下条件(1#-Pre-HPLC-001(岛津株式会社(SHIMADZU)))将残余物纯化：柱：SunFire制备型C18OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含0.05％TFA的水和CH3CN(在7分钟内22％CH3CN到37％，在2分钟内到100％，在1分钟内下降到22％)；检测器：Waters 2489，254nm和220nm。将含有纯化合物的级分合并并且冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(214mg，50％)。m/z(ES+)413(M+H)+。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.68(d，J＝7.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(br s，1H)，7.27和7.16(2个单峰，旋转异构体，Ar-H，1H)，约4.9-4.82(m，1H，被水峰部分遮蔽)，3.72-3.55(m，1H)，约3.35-3.20(m，1H，与甲醇溶剂峰部分重叠)，3.08-2.92(m，2H)，2.65(s，3H)，2.44和2.34(2个单峰，旋转异构体，Ar-CH3，3H)，2.29(s，3H)，2.22(s，3H)，2.10-1.96(m，1H)，1.93-1.53(m，3H)。
化合物2.1和2.2. 5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯和5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中放入5-(2-溴丙酰基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物1.6，600mg，2.01mmol)、2-甲氧基乙脒盐酸盐(510mg，4.09mmol)、碳酸钾(840mg，6.08mmol)以及乙腈(30mL)的混合物。将所得混合物在80℃搅拌过夜，然后冷却到室温并且在减压下浓缩。将残余物用H2O(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机物用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)作为洗脱剂将残余物纯化，得到5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物2.1)(0.11g，19％)和5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物2.2)(0.30g，52％)，这两者均呈黄色油状。
化合物2.3. 5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸：向50mL圆底烧瓶中放入5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物2.1，150mg，0.52mmol)在甲醇(15mL)和H2O(5mL)中的溶液。添加氢氧化钠(280mg，7.00mmol)并且在40℃将所得溶液搅拌15小时。在冷却到室温后，用HCl水溶液(2M)将溶液调节到pH 5，并且将所得混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在甲醇(5mL)中，并且将固体滤出。将滤液在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(140mg，粗)，它不经进一步纯化而被用于下一步中。
化合物2. 4-(1-(5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物2.3，140mg，0.51mmol)、EDC·HCl(150mg，0.78mmol)、4-二甲基氨基吡啶(190mg，1.56mmol)、以及HOBT(80mg，0.59mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物。将混合物在室温搅拌，然后在15分钟后，添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2，100mg，0.45mmol)。将所得溶液在室温搅拌15小时，然后用20mL H2O淬灭。用乙酸乙酯(40mL)萃取水性物质并且将合并的有机物用盐水(2×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC，用以下条件(1#-Pre-HPLC-001(岛津株式会社))将残余物纯化：柱：SunFire制备型C18OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含0.05％TFA的水和CH3CN(在7分钟内23％CH3CN到38％，在2分钟内到100％，在1分钟内下降到23％)；检测器：Waters 2489，254nm和220nm。将含有纯化合物的级分合并并且冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(70.4mg，35％)。
化合物3. 4-(1-(5-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(1-(5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物2，30mg，0.068mmol)、NaI(20mg，0.13mmol)、15-冠-5(30mg，0.14mmol)以及二氯甲烷(10mL)的混合物。将混合物冷却到-30℃并且添加三溴化硼(70mg，0.28mmol)。使所得混合物升温到室温并且搅拌15小时。小心地通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)将反应混合物淬灭并且用二氯甲烷(2×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机物用饱和Na2S2O3水溶液(2×20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC，用以下条件(1#-Pre-HPLC-001(岛津株式会社))将粗产物纯化：柱：SunFire制备型C18OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含0.05％TFA的水和CH3CN(在8分钟内21％CH3CN到35％，在2分钟内到100％，在1分钟内下降到21％)；检测器：Waters 2489，254nm和220nm。将含有纯化合物的级分合并并且冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(5.0mg，17％)。m/z(ES+)429(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.74-7.65(m，2)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝5.6Hz，1H)，7.29和7.16(2个单峰，旋转异构体，Ar-H，1H)，约4.9(1H，被水峰遮蔽)，3.64(表观三重峰，J＝15.0Hz，1H)，约3.35-3.21(m，1H，与甲醇溶剂峰部分重叠)，3.09-2.93(m，1H)，2.45和2.34(2个单峰，旋转异构体，Ar-CH3，3H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)，2.09-1.97(m，1H)，1.92-1.71(m，2H)，1.70-1.55(m，1H)。
化合物4.1. 3-甲酰基-4-甲基苯甲酸：在-78℃在氮气下向3-溴-4-甲基苯甲酸(2.14g，10.0mmol)在四氢呋喃(30mL)中的经过搅拌的溶液中逐滴添加n-BuLi(10mL，2.5M于THF中，25mmol)。在低于-70℃将混合物搅拌1小时，然后缓慢添加DMF(5mL)。使所得溶液缓慢升温到室温并且搅拌1小时，然后小心地通过缓慢添加水(50mL)淬灭。使用HCl水溶液(6M)将pH值调节到约3-4并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.6g，98％)。
化合物4.2. 3-(1-羟基丁-3-烯-1-基)-4-甲基苯甲酸：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100mL的3颈圆底烧瓶中放入3-甲酰基-4-甲基苯甲酸(化合物4.1，2.00g，12.2mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。将混合物冷却到-10℃至0℃，然后逐滴添加烯丙基溴化镁(1M于Et2O中，24.4mL，24.4mmol)。将所得混合物在-10℃-0℃搅拌1小时，然后小心地用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并且用乙酸乙酯(200mL)稀释。将有机层用饱和NH4Cl水溶液(80mL)和盐水(2×80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩，得到呈淡红色固体状的标题化合物(2.4g，粗)，它不经进一步纯化而被用于下一步中。
化合物4.3. 3-(1-羟基丁-3-烯-1-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中添加3-(1-羟基丁-3-烯-1-基)-4-甲基苯甲酸(化合物4.2，1.4g，6.79mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。添加碳酸氢钠(1.14g，13.6mmol)和碘甲烷(0.847mL，13.6mmol)并且在25℃将所得混合物搅拌过夜。将反应用饱和Na2S2O3水溶液(50mL)淬灭并且用EtOAc(150mL)稀释。将有机层用盐水(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈淡黄色油状的标题化合物(800mg，53％)。
化合物4.4. 3-(2-环丙基-1-羟基乙基)-4-甲基苯甲酸甲酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100mL的3颈圆底烧瓶中放入3-(1-羟基丁-3-烯-1-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物4.3，50mg，0.23mmol)的溶液。添加于甲苯(10mL)中的二乙基锌(1M于甲苯中)(3.45mL，3.45mmol)并且将混合物冷却到0℃-5℃，然后逐滴添加二碘甲烷(924mg，3.45mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后小心地用1M HCl水溶液(50mL)淬灭并且用MTBE(50mL)稀释。用MTBE(3×20mL)萃取水相，并且将合并的有机物用饱和碳酸氢钠(2×20mL)、盐水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(40mg，74％)。
化合物4.5. 3-(2-环丙基乙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中放入3-(2-环丙基-1-羟基乙基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物4.4，200mg，0.85mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。在这之后在室温分批添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(721mg，1.70mmol)。将所得溶液在室温搅拌1小时，然后用饱和Na2S2O3水溶液(30mL)淬灭。用DCM(3×20mL)萃取所得混合物并且将合并的有机物用盐水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(150mg，75％)。
化合物4.6. 3-(2-溴-2-环丙基乙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中放入3-(2-环丙基乙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物4.5，150mg，0.65mmol)在氯仿(15mL)中的溶液。将于氯仿(2mL)中的溴(40μL，0.78mmol)逐滴添加到反应混合物中。将所得溶液在室温搅拌2小时，然后在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(200mg，粗)，它不经进一步纯化而被用于下一步中。
化合物4.7. 2-甲氧基乙脒盐酸盐：向250mL圆底烧瓶中放入2-甲氧基乙腈(6.00g，84.4mmol)在甲醇(60mL)中的溶液。添加甲醇钠(860mg，15.9mmol)并且将混合物在室温搅拌40小时。然后添加氯化铵(4.52g，84.5mmol)并且将混合物在40℃搅拌12小时，然后在减压下浓缩。将残余物用H2O(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤。将水性物质在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(5g，粗)，它不经进一步纯化而被用于下一步中。
化合物4.8和化合物4.9. 3-(4-环丙基-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯和3-(4-环丙基-2-(甲氧基甲基)唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中放入3-(2-溴-2-环丙基乙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物4.6，150mg，0.48mmol)、2-甲氧基乙脒盐酸盐(化合物4.7，90mg，0.72mmol)、碳酸钾(200mg，1.44mmol)、以及N，N-二甲基甲酰胺(15mL)。将所得混合物在80℃搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。将混合物用盐水(3×30mL)和水(3×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)作为洗脱剂将残余物纯化，得到3-(4-环丙基-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物4.8)(30mg，21％)和3-(4-环丙基-2-(甲氧基甲基)唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物4.9)(60mg，41％)，这两者均呈黄色油状。
化合物4.10. 3-(4-环丙基-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸：向圆底烧瓶中放入3-(4-环丙基-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物4.8，35mg，0.12mmol)在甲醇(5mL)中的溶液，将氢氧化钠(9.6mg，0.24mmol)在水(0.3mL)中的溶液添加到反应混合物中。将所得溶液在室温搅拌2小时，然后用水(5mL)稀释。小心地添加HCl水溶液(6M)以将pH值调节到1-2并且用二氯甲烷(4×10mL)萃取混合物。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(30mg，粗)，它不经进一步纯化而被用于下一步中。
化合物4. 4-(1-(3-(4-环丙基-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：向圆底烧瓶中放入3-(4-环丙基-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物4.10，30mg，0.10mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。添加HBTU(76mg，0.20mmol)、4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2，35mg，0.15mmol，1.50当量)以及三乙胺(28μL，0.20mmol)并且将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM(30mL)稀释并且用水(3×15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC，用以下条件(1#-Pre-HPLC-001(岛津株式会社))将残余物纯化：柱：SunFire制备型C18OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含0.05％TFA的水和CH3CN(在7分钟内25.0％CH3CN到38.0％，在3分钟内到100.0％，在1分钟内下降到25.0％)；检测器：Waters 2489，254nm和220nm。将含有纯化合物的级分合并并且冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(5.9mg，12％)。m/z(ES+)455(M+H)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59-7.53(m，2H)，7.53-7.47(m，3H)，约4.9-4.75(m，1H，被水峰部分遮蔽)，4.72(s，2H)，3.99-3.85(m，1H)，3.52(s，3H)，约3.3(m，1H，与甲醇溶剂峰重叠)，3.08-2.93(m，2H)，2.37(s，3H)，2.08-1.93(m，1H)，1.93-1.65(m，4H)，1.02-0.94(m，2H)，0.74-0.68(m，2H)。
化合物5.1. 3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：如下进行Org.Lett.2008，10，3259中所述的程序的修改程序。向20mL小瓶中添加(4-氰基苯基)硼酸(1.01g，6.87mmol)、反式-2-氨基环己醇盐酸盐(32mg，0.21mmol)、碘化镍(II)(66mg，0.21mmol)以及六甲基二硅氮烷钠(1.29g，7.06mmol)。将所述体系用氮气吹扫并且加入异丙醇(7mL)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后超声处理1分钟。在搅拌同时，添加3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.53mmol)并且将注射器用异丙醇(2×500μL)冲洗。将悬浮液在80℃搅拌1小时，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱(己烷至25％乙酸乙酯)将残余物纯化，得到呈浅黄色油状的标题化合物，它在静置时凝固(0.832g，46％)。m/z(ES+)203(M-C4H8+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(具有精细结构的二重峰，J＝8.4Hz，2H)，7.43(具有精细结构的二重峰，J＝8.4Hz，2H)，4.37(表观三重峰，J＝8.8Hz，2H)，3.98-3.91(m，2H)，3.81-7.73(m，1H)。
化合物5.2. 4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐：将3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物5.1，100mg，0.387mmol)添加到4mL小瓶中。添加HCl二烷溶液(4M，500μL，2mmol)并且将未密封的混合物在室温搅拌1.5小时。将混合物在减压下浓缩并且将残余物溶解在DCM中并且在减压下浓缩。将这一步骤用DCM重复两次以驱除任何过量的HCl，得到呈白色粉末状的标题化合物(80mg，超过理论)。m/z(ES+)159(M+H)+。
化合物5.3. 3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯：在0℃向3-碘-4-甲基苯甲酸(28.0g，0.107mol)在MeOH(300mL)中的溶液中小心地添加浓H2SO4(30mL)。将混合物在60℃加热过夜，然后冷却并且在减压下去除溶剂。将残余物小心地倾倒到冰水(200mL)上并且用EtOAc(500mL)萃取混合物。将有机物用水(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(29.0g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝1.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.9Hz，1.7Hz，1H)，7.29(d，J＝7.9Hz，1H)，3.90(s，2H)，2.48(s，3H)。
化合物5.4. 4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯：将3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.3，5.00g，18.1mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(5.20g，20.5mmol)、KOAc(5.33g，54.3mmol)以及PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.74g，0.91mmol)在DMSO(50mL)中的混合物用氩气脱气。然后将混合物在氩气下在80℃加热过夜。将混合物冷却，然后在EtOAc(400mL)与水(80mL)之间分配。将有机相用水(80mL)、饱和NaHCO3水溶液(80mL)、盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将残余物用硅胶色谱(己烷∶EtOAc 20∶1)纯化，得到呈白色结晶固体状的标题化合物(3.56g，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝1.9Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.58(s，3H)，1.35(s，12H)。
化合物5.5. 5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑：将NIS(14.0g，62.4mmol)分批添加到2，4-二甲基-1H-咪唑(5.00g，52.0mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中。将混合物在80℃加热16小时，然后冷却到室温。在减压下去除溶剂并且将残余物在EtOAc(300mL)与水(80mL)之间分配。将有机层用饱和硫代硫酸钠(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc 1∶1到10％MeOH/EtOAc)将残余物纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(8.56g，74％)。m/z(ES+)223(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.69(br s，1H)，2.38(s，3H)，2.19(s，3H)。
化合物5.6. 3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：将4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4，3.56g，12.9mmol)、5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5，3.43g，15.4mmol)、K2CO3(5.33g，38.6mmol)以及PdCl2(dppf)·CH2Cl2(1.05g，1.29mmol)添加到圆底烧瓶中。将烧瓶用氩气吹扫，然后添加二烷(70mL)和水(20mL)并且将混合物在90℃加热16小时。将混合物冷却，然后再添加K2CO3(1M，25mL，25.0mmol)和催化剂PdCl2(dppf)·CH2Cl2(1.0g，1.2mmol)。将混合物在90℃再加热10小时，然后冷却到室温并且经由过滤。在减压下去除溶剂并且将残余物冷却到0℃并且用HCl水溶液(2M)酸化到pH 3-4。将酸性混合物用EtOAc(150mL)洗涤，然后用氢氧化钠水溶液(2M)将水性物质调节到pH 10-11并且用EtOAc(5×200mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱(DCM到5％MeOH/DCM)将残余物纯化，得到呈浓稠棕色油状的标题化合物(2.42g，77％)。m/z(ES+)245(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.87(m，2H)，7.31(具有精细结构的二重峰，J＝8.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H)，2.11(s，3H)。
化合物5.7. 3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸盐酸盐：向3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6，0.66g，2.7mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(2M，4.8mL，9.6mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后在减压下去除有机溶剂。将水性残余物冷却到0℃并且用HCl水溶液(1M)酸化到pH 3-4。将混合物浓缩到干燥并且将含5％甲醇的DCM(20mL)添加到残余物中。将混合物在室温搅拌5分钟并且将固体(无机盐)从溶液中过滤。浓缩滤液，得到呈棕色泡沫状的标题化合物(0.484g，67％)。m/z(ES+)231(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.22(br s，1H)，14.16(br s，1H)，13.11(brs，1H)，7.97(dd，J＝8.0Hz，1.8Hz，1H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.31(s，3H)，2.15(s，3H)。
化合物5. 4-(1-(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：向3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7，0.484g，2.10mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2，0.41g，2.10mmol)、HOBT(0.085g，7.40mmol)以及EDCI(0.603g，3.15mmol)在DMF(8mL)中的混合物中添加DIEA(1.09mL，6.3mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后在EtOAc(300mL)与水(30mL)之间分配。将有机层用盐水(3×30mL)洗涤并且将合并的水相用EtOAc(2×50mL)反萃取。将所有的有机萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(EtOAc到5％MeOH/EtOAc)将残余物纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.35g，45％)。m/z(ES+)371(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(具有精细结构的二重峰，J＝8.4Hz，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.44(具有精细结构的二重峰，J＝8.2Hz，2H)，7.30(d，J＝7.9Hz，1H)，4.77-4.56(m，2H)，4.35-4.18(m，2H)，3.97-3.87(m，1H)，2.38(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10(s，3H)。
化合物6.1. 4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯：经过约3分钟向4-溴-2-甲基苯甲酸(5.11g，23.8mmol，1.0当量)在甲醇(25mL)中的溶液中逐滴添加硫酸(2.0mL)(轻微放热)。使所得混合物回流4小时。在冷却到室温后，将反应混合物小心地淬灭到饱和NaHCO3水溶液(100mL)中(注意：显著的气体逸出)并且用二氯甲烷(200mL×1，然后50mL×1)萃取。将合并的有机相用盐水/饱和NaHCO3的混合物(9∶1)(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在减压下浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(5.28g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.58(s，3H)。
化合物6.2. 4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯：将环丁基溴化锌(II)(50mL，0.5M于THF中，25.0mmol)添加到4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物6.1，5.2g，22.7mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(1.85g，2.27mmol)的混合物中。将混合物脱气并且经由气球将烧瓶填充以氩气。将混合物在65℃在氩气下加热24小时，然后冷却到0℃并且小心地用水(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(200mL)稀释并且用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc 30∶1到20∶1)将残余物纯化，得到呈透明油状的标题化合物(4.1g，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，1H)，7.12-7.02(m，2H)，3.88(s，3H)，3.59-3.48(m，1H)，2.59(s，3H)，2.35(m，2H)，2.22-1.96(m，3H)，1.86-1.84(m，1H)。
化合物6.3. 4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯：在0℃将N-碘代丁二酰亚胺(3.52g，15.6mmol)分批添加到4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物6.2，3.2g，15.6mmol)在浓硫酸(25mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌30分钟并且在室温搅拌2小时，之后混合物变得非常浓稠。将混合物再次冷却到0℃并且缓慢并小心地添加MeOH(30mL)。将混合物在60℃加热2小时。在冷却到室温后，在减压下去除溶剂并且将残余物倾倒到冰水(100mL)上。用EtOAc(2×)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用1M NaHCO3水溶液洗涤(注意：显著的气体逸出)，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc 30∶1到20∶1)将残余物纯化，得到呈淡黄色油状的标题化合物(4.17g，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.14(s，1H)，3.87(s，3H)，3.67-3.54(m，1H)，2.57(s，3H)，2.51-2.40(m，2H)，2.14-1.97(m，3H)，1.82-1.79(m，1H)。
化合物6.4. 5-氰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯：将4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物6.3，4.17g，12.6mmol)、Zn(CN)2(2.96g，25.2mmol)以及Pd(PPh3)4(0.73g，0.63mmol)在DMF(30mL)中的混合物脱气并且向烧瓶中加入氩气。将混合物在100℃在氩气下加热过夜。在冷却到环境温度后，将混合物用饱和FeSO4水溶液(20mL)淬灭并且用EtOAc(200mL)稀释。通过经由过滤去除绿色固体并且将滤液在水与EtOAc之间分配。将有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc30∶1到20∶1)将残余物纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.55g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.28(s，1H)，3.90(s，3H)，3.86-3.82(m，1H)，2.68(s，3H)，2.55-2.45(m，2H)，2.27-2.04(m，3H)，1.89-1.87(m，1H)。
化合物6.5. 5-氨甲酰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸：向1L圆底烧瓶中添加5-氰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物6.4，12.00g，52.3mmol)并且使其溶解在DMSO(100mL)中。在搅拌下，小心地添加氢氧化钠水溶液(1M，260mL，260mmol)并且将混合物用氮气吹扫。将混合物在95℃搅拌13小时，然后冷却到室温。将溶液用乙醚(100mL)洗涤并且通过缓慢添加HCl水溶液(1M)，继而添加H3PO4水溶液(1M)将碱性水性物质酸化到pH约2。将沉淀的固体过滤，并且用水(2×100mL)洗涤，然后干燥到恒定质量，得到呈白色粉末状的标题化合物(11.68g，96％)。m/z(ES-)232(M-H)-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.75(br s，1H)，7.75(s，1H)，7.74(br s，1H)，7.34(br s，1H)，7.28(s，1H)，3.90(表观p，J＝9.0Hz，1H)，2.56(s，3H)，2.32-2.20(m，2H)，2.16-2.02(m，2H)，2.00-1.87(m，1H)，1.82-1.71(m，1H)。
化合物6. 5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-环丁基-4-甲基苯甲酰胺：向4mL小瓶中添加4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2，27mg，约90％纯，0.13mmol)、HOBt(20重量％H2O)(22mg，0.13mmol)、EDC(27mg，0.14mmol)。添加5-氨甲酰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸(化合物6.5，28mg，0，12mmol)在DMF(500μL)中的溶液，继而添加DIEA(83μL，0.48mmol)。将混合物密封并且在室温搅拌18小时。再添加胺(3mg，约0.015mmol)和EDC(5mg，约0.026mmol)并且将混合物在室温再搅拌27小时。将混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释并且用盐水(8mL)洗涤。用乙酸乙酯(2mL)萃取水性物质并且将合并的有机物用盐水、1M NaH2PO4、饱和NaHCO3以及盐水洗涤(各7mL)。在最后的盐水洗涤后，产物开始从溶液中沉淀出，因此将有机物用DCM(3mL)和MeOH(约200μL)稀释。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物用Et2O(1.5mL)研磨，过滤，并且用Et2O(0.5mL)洗涤，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(41.4mg，92％)。m/z(ES+)374(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.67(具有精细结构的二重峰，J＝8.4Hz，2H)，7.40(具有精细结构的二重峰，J＝8.4Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.25(s，1H)，5.79(br s，1H)，5.70(br s，1H)，4.67-4.57(m，1H)，4.39-4.30(m，1H)，4.28-4.18(m，1H)，4.00-3.86(m，3H)，2.46(s，3H)，2.42-2.31(m，2H)，2.19-1.96(m，3H)，1.88-1.77(m，1H)。
化合物7.1. 4-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯：向4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4，600mg，2.17mmol)在二烷(20mL)中的溶液中添加2-甲基-4-溴咪唑(419mg，2.6mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(180mg，0.22mmol)。将混合物用氩气脱气并且搅拌10分钟，然后添加碳酸钾水溶液(1M，10mL，10mmol)并且将混合物在90℃搅拌18小时。在冷却到环境温度后，将反应混合物用EtOAc稀释并且经由过滤。将有机相通过盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(0％-5％MeOH/EtOAc)将残余物纯化，得到呈泡沫状的标题化合物(324mg，65％)。m/z(ES+)231(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(br s，1H)，7.86(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08(s，1H)，3.92(s，3H)，2.53(s，3H)，2.51(s，3H)。
化合物7.2. 3-(5-氯-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：向4-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物7.1，317mg，1.38mmol)在四氯化碳(30mL)中的溶液中添加NCS(184mg，1.38mmol)。将混合物在50℃搅拌16小时，然后冷却到室温并且用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(0％-50％EtOAc/己烷)将残余物纯化，得到呈固体状的标题化合物(300mg，82％)。m/z(ES+)265(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.55(br s，1H)，8.01-7.87(m，2H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)。
化合物7.3. 3-(5-氯-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-甲基苯甲酸：将3-(5-氯-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物7.2，10mg，0.038mmol)在甲醇(2mL)和NaOH水溶液(2M，0.2mL，0.4mmol)中的混合物在50℃搅拌16小时。在减压下去除有机溶剂并且将HCl水溶液(2M)添加到残余物中直到达到pH约3-4为止。在减压下去除溶剂，得到白色固体，它是标题化合物和盐的混合物并且不经进一步纯化而被用于下一步中。m/z(ES-)249(M-H)-。
化合物7. 4-(1-(3-(4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：将3-(5-氯-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-甲基苯甲酸(化合物7.3，约0.038mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2，8.6mg，0.044mmol)、EDCI(12mg.0.063mmol)、HOBt(8mg.0.044mmol)以及DIEA(28μl，0.16mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将反应物用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机相用盐水(多少)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶制备型TLC(8％MeOH/DCM)将残余物纯化，得到呈泡沫状的标题化合物(2.8mg，19％(经过2个步骤))。m/z(ES+)391(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.62(s，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.54-7.40(m，3H)，7.37(d，J＝1.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，4.80-4.58(m，2H)，4.41-4.19(m，2H)，4.03-3.92(m，1H)，2.49(s，3H)，2.32(s，3H)。
化合物8. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：向4mL小瓶中添加5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-环丁基-4-甲基苯甲酰胺(化合物6，39mg，0.104mmol)、二烷(200μL)以及1，1-二甲氧基-N，N-二甲基乙胺(76μL，0.52mmol)。将混合物在90℃加热3小时，然后冷却到室温。添加乙酸(42μL，0.73mmol)和水合肼(30μL，0.62mmol)，并且将混合物在90℃搅拌1小时。将混合物用DCM(5mL)稀释并且用NaH2PO4水溶液(1M，5mL)洗涤，然后用饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶制备型薄层色谱(DCM/8％MeOH)将残余物纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(18.7mg，43％)。m/z(ES+)412(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.65(具有精细结构的二重峰，J＝8.4Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.39(具有精细结构的二重峰，J＝8.4Hz，2H)，7.29(s，1H)，4.61(表观三重峰，J＝9.6Hz，1H)，4.39(表观三重峰，J＝8.8Hz，1H)，4.27-4.18(m，1H)，4.17-4.07(m，1H)，4.02-3.94(m，1H)，3.94-3.84(m，1H)，2.50(s，3H)，2.48(s，3H)，2.25-2.11(m，2H)，2.11-1.88(m，3H)，1.82-1.71(m，1H)。
化合物9.1. 4-环丁基苯甲酸甲酯：在氮气下在0℃经过20分钟向ZnBr2(83.0g，369mmol)在THF(500mL)中的经过搅拌的混合物中逐滴添加溴(环丁基)镁的溶液(242mL，363mmol，1.5M于THF中)。将所得混合物冷却到-40℃并且添加Pd(dppf)Cl2(2.00g，2.73mmol)和4-溴苯甲酸甲酯(20.0g，93.0mmol)。将所得混合物在-40℃在氮气下搅拌1小时，然后小心地用饱和NH4Cl水溶液(500mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取混合物并且将合并的有机层用盐水(3×500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(18.0g，粗)。
化合物9.2. 4-环丁基-3-碘苯甲酸甲酯：向4-环丁基苯甲酸甲酯(化合物9.1，2.00g，10.5mmol)在乙酸(30mL)中的溶液中小心地添加高碘酸钠(1.00g，4.68mmol)、碘(3.00g，11.8mmol)以及硫酸(0.15g)。将所得混合物在100℃搅拌过夜。在冷却到室温后，然后小心地将反应用饱和Na2S2O3水溶液(30mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.50g，45％)。
化合物9.3. 4-环丁基-3-碘苯甲酸：将4-环丁基-3-碘苯甲酸甲酯(化合物9.2，11.0g，34.8mmol)和氢氧化钠(4.00g，100mmol)在甲醇(100mL)和水(50mL)中的溶液在50℃搅拌过夜。在冷却到环境温度后，在减压下去除挥发性溶剂。将残余的水性物质用乙酸乙酯(20mL)洗涤。然后用氯化氢水溶液(6M)将水性物质的pH值调节到3-4。将所得沉淀物通过过滤收集并且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(8.60g，82％)。
化合物9. 4-(1-(4-环丁基-3-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物1的程序相似的程序来制备标题化合物，不同的是使用4-环丁基-3-碘苯甲酸(化合物9.3)代替5-碘-2，4-二甲基苯甲酸(化合物1.3)并且使用2-甲氧基乙脒盐酸盐(化合物4.7)代替盐酸乙脒。m/z(ES+)469(M+H)+。
化合物10.1. 4-环丙基苯甲酸甲酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的1L三颈圆底烧瓶中放入ZnBr2(41.5g，184mmol)和四氢呋喃(500mL)的溶液混合物。将混合物冷却到0℃，然后在搅拌下经过30分钟逐滴添加环丙基溴化镁(2M于THF中)(92mL，184mmol)。然后将混合物冷却到-40℃并且经过1分钟分批添加Pd(dppf)Cl2(3.00g，4.1mmol)。在-40℃经过30分钟逐滴添加于THF(50mL)中的4-溴苯甲酸甲酯(10.0g，46.50mmol)。使所得混合物升温到室温并且搅拌过夜。然后小心地通过添加NH4Cl水溶液(饱和，500mL)将反应淬灭。用乙酸乙酯(3×300mL)萃取混合物并且将合并的有机层用盐水(3×300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用石油醚作为洗脱剂将残余物纯化，得到8.87g(粗)呈黄色油状的标题化合物。
化合物10.2. 3-溴-4-环丙基苯甲酸甲酯：向50mL圆底烧瓶中放入4-环丙基苯甲酸甲酯(化合物10.1，500mg，2.84mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(500mg，2.81mmol)以及三氟乙酸(20mL)的混合物。将混合物在50℃搅拌过夜，然后冷却并且小心地用水(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物并且将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用石油醚作为洗脱剂将残余物纯化，得到0.5g(69％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物10.3. 3-溴-4-环丙基苯甲酸：向50mL圆底烧瓶中放入3-溴-4-环丙基苯甲酸甲酯(化合物10.2，500mg，1.96mmol)在甲醇(10mL)中的溶液和氢氧化钠(500mg，12.5mmol)在水(5mL)中的溶液。将所得溶液在50℃搅拌过夜，然后在减压下去除挥发物。用HCl水溶液(6M)将残余溶液的pH值调节到6-7。通过过滤收集所得固体，得到0.3g(63％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物10.4. 4-环丙基-3-甲酰基苯甲酸：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100mL三颈圆底烧瓶中放入3-溴-4-环丙基苯甲酸(化合物10.3，500mg，2.07mmol)在四氢呋喃/Et2O(1∶1，20mL)中的溶液。将溶液冷却到-78℃，然后在搅拌下逐滴添加n-BuLi(2.5M于THF中)(1.8mL，4.5mmol)。将所得溶液在-78℃再搅拌30分钟，然后经过10分钟逐滴添加N，N-二甲基甲酰胺(0.49mL，6.3mmol)。将混合物在-78℃搅拌2小时，然后用水(100mL)淬灭。用HCl水溶液(6M)将溶液的pH值调节到3-4，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)作为洗脱剂将残余物纯化，得到0.3g(76％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物10.5. 4-环丙基-3-(1-羟基丙基)苯甲酸：向用氮气惰性气氛吹扫和维持并且容纳THF(60mL)的250mL的3颈圆底烧瓶中放入乙基溴化镁的溶液(3M于乙醚中)(24.6mL，73.8mmol)。在室温经过45分钟逐滴添加4-环丙基-3-甲酰基苯甲酸(化合物10.4，3.5g，18.4mmol)在THF(40mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌1.5小时，然后小心地用水/冰(50mL)淬灭。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并且将有机层用NH4Cl水溶液(饱和，2×100mL)洗涤并且合并水层。用氯化氢水溶液(2M)将水相的pH值调节到3-4，并且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶PE(1∶10-2∶1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到3.4g(84％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物10.6. 4-环丙基-3-丙酰基苯甲酸：向500mL圆底烧瓶中放入于1，2-二氯乙烷(300mL)中的4-环丙基-3-(1-羟基丙基)苯甲酸(化合物10.5，3.4g，15.44mmol)和戴斯-马丁高碘烷(7.2g，16.9mmol)的混合物。将混合物在室温搅拌1.5小时，然后通过过滤去除固体。将滤液在减压下浓缩并且通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶PE(1∶9)到甲醇/乙酸乙酯(20∶1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到2.3g(68％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
化合物10.7. 4-环丙基-3-丙酰基苯甲酸甲酯：向50mL圆底烧瓶中放入4-环丙基-3-丙酰基苯甲酸(化合物10.6，500mg，2.29mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液和碳酸钾(633mg，4.55mmol)。将混合物冷却到0℃-5℃，然后逐滴添加碘甲烷(157μL，2.52mmol)。将所得混合物在5℃-10℃搅拌1小时，然后用水/冰(80mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×150mL)萃取水相并且将合并的有机层用盐水(20mL)、碳酸钠(饱和，20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。得到400mg(75％)呈淡棕色油状的标题化合物。
化合物10. 4-(1-(4-环丙基-3-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物1的程序相似的程序来制备标题化合物，不同的是使用4-环丙基-3-丙酰基苯甲酸甲酯(化合物10.7)代替2，4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸甲酯(化合物1.5)并且使用2-甲氧基乙脒盐酸盐(化合物4.7)代替盐酸乙脒。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物11.1. 4-甲基-3-丙酰基苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物10.6的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-溴-4-甲基苯甲酸代替3-溴-4-环丙基苯甲酸(化合物10.3)。
化合物11. 4-(1-(3-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物1的程序相似的程序来制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-丙酰基苯甲酸(化合物11.1)代替2，4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸(化合物1.4)并且使用2-甲氧基乙脒盐酸盐(化合物4.7)代替盐酸乙脒。m/z(ES+)429(M+H)+。
化合物12. 4-(1-(3-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物3的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(1-(3-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物11)代替4-(1-(5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物2)。m/z(ES+)415(M+H)+。
化合物13.1. 4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在氮气下在-78℃经过30分钟向1-溴-4-碘苯(93.7g，331mmol)在四氢呋喃(800mL)中的经过搅拌的溶液中逐滴添加丁基锂的溶液(150mL，2.43M于THF中)。将所得溶液在-78℃搅拌2小时。然后在搅拌下在-78℃经过30分钟逐滴添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(60g，301mmol)在四氢呋喃(800mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后将反应小心地用水(350mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×400mL)萃取所得混合物并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶200-1∶10)作为洗脱剂将残余物纯化，得到91g(85％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物13.2. 4-(4-氰基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：将4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物13.1，36g，101mmol)、Pd(PPh3)4(11.7g，10.1mmol)、以及Zn(CN)2(17.9g，152.4mmol)在DMF(400mL)中的混合物在氮气下在80℃搅拌过夜。将混合物冷却到环境温度，然后通过添加600mL FeSO4(水溶液，饱和)将反应淬灭并且用乙酸乙酯稀释。将所得混合物剧烈搅拌，然后经由过滤，并且用1M FeSO4、水以及乙酸乙酯洗涤。分离各层并且用乙酸乙酯(2×300mL)萃取水相。将合并的有机层用碳酸钾(水溶液，饱和，200mL)洗涤，继而用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶200-1∶5)作为洗脱剂将残余物纯化，得到23g(75％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物13.3. 4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：在-78℃在氮气下向化合物13.2(5.00g，16.5mmol)在二氯甲烷(250mL)中的经过搅拌的溶液中逐滴添加(4.4g，19.9mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌1小时。然后将反应混合物小心地通过添加碳酸氢钠(水溶液，饱和，50mL)淬灭并且用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经过无水硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶30)作为洗脱剂将残余物纯化，得到2.5g(35％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物13.4. 4-(4-氟哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐：使用标准化学操作和与用于制备化合物1.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用化合物13.3代替化合物1.1。m/z(ES+)205(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.83(d，J＝6.3Hz，2H)，7.68(d，J＝6.3Hz，2H)，3.55-3.32(m，4H)，2.58-2.40(m，2H)，2.28-2.22(m，2H)。
化合物14.1. 4-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250mL圆底烧瓶中放入2-氧代丙醛(5g，27.8mmol)、乙酸(150mL)、1-乙氧基-2，2，2-三氟乙醇(13.3g，83.2mmol)以及乙酸铵(17.1g，222mmol)。将混合物在110℃搅拌18小时，然后冷却到室温并且在减压下浓缩。将残余物用水/冰(30mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并且在减压下浓缩。将残余物溶解在氯化氢水溶液(5M，20mL)中并且用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤。用碳酸钠将水层的pH值调节到8-9，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶PE(1∶5)作为洗脱剂将粗产物纯化，得到1.2g(29％)呈棕色油状的标题化合物。
化合物14.2. 4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250mL圆底烧瓶中放入4-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物14.1，800mg，5.33mmol)和5％氢氧化铵水溶液(50mL)。将所得溶液在25℃-30℃搅拌40小时，然后用乙酸将溶液的pH值调节到5-6。用乙酸乙酯(3×150mL)萃取水相并且将合并的有机萃取物用盐水(2×50mL)和Na2CO3水溶液(饱和，2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶PE(1∶20-1∶10)作为洗脱剂将残余物纯化，得到350mg(61％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物14.3. 5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的25mL圆底烧瓶中放入4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈(化合物14.2，350mg，3.27mmol)和氢氧化钠水溶液(2M，5mL)的混合物并且在室温搅拌15分钟。在这之后逐滴添加碘(1.25g，4.92mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌24小时，然后用水/冰(10mL)稀释。用DCM(10mL)洗涤水层，然后用乙酸将水层酸化到pH 5-6。用EtOAc(5×50mL)萃取水相并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩，得到500mg(66％)呈棕色固体状的标题化合物。
化合物14. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序来制备标题化合物，不同的是使用5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈(化合物14.3)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。m/z(ES+)382(M+H)+。
化合物15. 5-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序来制备标题化合物，不同的是使用5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈(化合物14.3)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)410(M+H)+。
化合物16.1. 3，3，3-三氟-2-氧代丙醛：向100mL圆底烧瓶中放入3，3-二溴-1，1，1-三氟丙-2-酮(10.37g，38.43mmol)和乙酸钠(12.61g，153.7mmol)在水(50mL)中的混合物。将所得溶液在100℃搅拌过夜，然后冷却到室温并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩，得到1.52g(31％)呈淡黄色油状的标题化合物。
化合物16.2. 2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑：向10mL密封管中放入乙醛(296μL，5.29mmol)、3，3，3-三氟-2-氧代丙醛(化合物16.1，1.0g，7.9mmol)、以及25％氢氧化铵(0.8mL)在甲醇(5mL)中的溶液。将溶液在0℃搅拌3小时，然后在室温搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩，然后将残余物用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水相，并且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过色谱将粗产物纯化，得到430mg(54％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
化合物16.3. 2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈：向100mL圆底烧瓶中放入2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物16.2，300mg，2.00mmol)在5％氢氧化铵(35mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌4天，然后用乙酸将溶液的pH值调节到7。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩，得到170mg(79％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
化合物16.4. 5-碘-2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈：向25mL圆底烧瓶中放入2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈(化合物16.3，50mg，0.47mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(116mg，0.52mmol)在ACN(5mL)中的混合物。将所得溶液在回流下加热过夜，然后冷却到室温并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/2)将残余物纯化，得到60mg(55％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
化合物16. 5-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序来制备标题化合物，不同的是使用5-碘-2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈(化合物16.4)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)410(M+H)+。
化合物17.1. 3-丁酰基-4-甲基苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物10.6的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-溴-4-甲基苯甲酸代替3-溴-4-环丙基苯甲酸(化合物10.3)并且使用丙基溴化镁代替乙基溴化镁。
化合物17. 4-(1-(3-(4-乙基-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-丁酰基-4-甲基苯甲酸(化合物17.1)代替2，4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸(化合物1.4)并且使用2-甲氧基乙脒盐酸盐(化合物4.7)代替盐酸乙脒。m/z(ES+)443(M+H)+。
化合物18.1. 2-甲基-5-丙酰基苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物10.6的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-溴-2-甲基苯甲酸代替3-溴-4-环丙基苯甲酸(化合物10.3)。
化合物18. 4-(1-(5-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2-甲基-5-丙酰基苯甲酸(化合物18.1)代替2，4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸(化合物1.4)。m/z(ES+)399(M+H)+。
化合物19. 4-(1-(4-乙基-3-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-乙基苯甲酸代替2，4-二甲基苯甲酸并且使用2-甲氧基乙脒盐酸盐(化合物4.7)代替盐酸乙脒。m/z(ES+)443(M+H)+。
化合物20.1. 4-(溴甲基)-3-碘苯甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中放入于CCl4(50mL)中的3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.3，3.00g，10.9mmol)、NBS(2.9g，16.3mmol)、偶氮双异丁腈(360mg，2.19mmol)以及碳酸钾(1.65g，11.9mmol)的混合物。将所得混合物在70℃搅拌过夜，然后冷却到室温并且在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(100mL)稀释并且将混合物用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶20)作为洗脱剂将残余物纯化，得到3.0g(78％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物20.2. 3-碘-4-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯：向250mL圆底烧瓶中放入4-(溴甲基)-3-碘苯甲酸甲酯(化合物20.1，3.0g，8.5mmol)和甲醇钠(1.8g，33mmol)在甲醇(100mL)中的混合物。将所得溶液在50℃搅拌2小时，然后冷却到室温并且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释并且将固体滤出。将滤液在减压下浓缩，得到2.0g(77％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物20. 4-(1-(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-(甲氧基甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-碘-4-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(化合物20.2)代替3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.3)并且使用4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)429(M+H)+。
化合物21.1. 2，5-二碘-4-甲基-1H-咪唑：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-1H-咪唑(2.0g，24.4mmol)代替2，4-二甲基-1H-咪唑并且使用2当量NIS，得到4.0g(49％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物21.2. 5-碘-4-甲基-1H-咪唑：向250mL圆底烧瓶中放入2，5-二碘-4-甲基-1H-咪唑(化合物21.1，1.0g，3.0mmol)、Na2SO3(3.0g，25.4mmol)以及乙醇/水(20mL/40mL)。将所得混合物在回流下搅拌过夜，然后冷却并且在减压下浓缩。将残余物溶解在水(100mL)中，并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩，得到0.60g(96％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物21. 4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-4-甲基-1H-咪唑(化合物21.2)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)385(M+H)+。
化合物22. 4-(1-(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-碘苯甲酸代替5-碘-2，4-二甲基苯甲酸(化合物1.3)。m/z(ES+)385(M+H)+。
化合物23.1. 3-羟基丙亚氨酸甲酯盐酸盐：向50mL的3颈圆底烧瓶中放入3-羟基丙腈(2.00g，28.1mmol)在乙醚(10mL)和甲醇(5mL)中的溶液。通过鼓泡穿过溶液引入HCl气体。将所得溶液在室温搅拌2小时，然后将所得混合物小心地在减压下浓缩。将残余物用乙醚(2×20mL)洗涤并且通过过滤收集固体，得到1.3g(33％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物23.2. 3-羟基丙脒盐酸盐：向50mL的3颈圆底烧瓶中放入3-羟基丙烷甲亚氨酸甲酯盐酸盐(化合物23.1，2.00g，14.3mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。将溶液冷却到0℃并且经过20分钟引入氨(气体)。将所得溶液在室温搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物用石油醚(2×20mL)和EtOAc(2×20mL)洗涤并且通过过滤收集固体，得到1.6g(粗)呈白色固体状的标题化合物。
化合物23. 4-(1-(3-(2-(2-羟基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-丙酰基苯甲酸(化合物11.1)代替2，4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸(化合物1.4)并且使用3-羟基丙脒盐酸盐(化合物23.2)代替盐酸乙脒。m/z(ES+)429(M+H)+。
化合物24.1. 4-(1-(3-(2-(2-氯乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：向50mL圆底烧瓶中放入4-(1-(3-(2-(2-羟基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物23，75mg，0.18mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。添加亚硫酰氯(25μL，0.35mmol)并且将所得溶液在室温搅拌3小时。小心地在减压下去除溶剂，得到50mg(粗)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物24. 4-(1-(3-(2-(2-(二甲氨基)乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：向具有冷凝器的容器中放入4-(1-(3-(2-(2-氯乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物24.1，26mg，0.06mmol，1.00当量)在EtOH(10mL)中的溶液。添加二甲胺(1M于THF中，0.3mL，0.3mmol)并且将混合物在氮气球下密封。将所得溶液在100℃油浴下搅拌过夜。在冷却到室温后，将所得混合物在减压下浓缩并且通过制备型HPLC，用以下条件(1#-Pre-HPLC-001(岛津株式会社))将粗产物纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含0.03％NH3H2O的水和CH3CN(在7分钟内31％CH3CN到43％，在0.5分钟内到100％，在3.5分钟内下降到31％)；检测器：Waters 2489，254nm和220nm。将含有纯化合物的级分合并并且冻干，得到6.3mg(24％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)456(M+H)+。
化合物25.1. 4-(1-(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氟苯甲酸代替2，4-二甲基苯甲酸。
化合物25. 4-(1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：向10mL密封管中放入4-(1-(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物25.1，200mg，0.50mmol)在1，4-二烷(4mL)中的溶液。添加盐酸氮杂环丁烷(50mg，0.53mmol)和碳酸铯(500mg，1.53mmol)并且在防爆屏蔽后将混合物在120℃搅拌48小时。将混合物冷却并且通过过滤去除固体。将滤液在减压下浓缩并且通过制备型HPLC，用以下条件(1#-Pre-HPLC-001(岛津株式会社))将粗产物纯化：柱：SunFire制备型C18OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含50mmolNH4HCO3的水和CH3CN(在10分钟内33.0％CH3CN到46.0％，在3分钟内到100.0％，在1分钟内下降到33.0％)；检测器：Waters 2489，254nm和220nm。将含有纯化合物的级分合并并且冻干，得到59.6mg(27％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)440(M+H)+。
化合物26.1. 4-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲酸：将4-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物7.1，219mg，0.95mmol)溶解在甲醇(20mL)和氢氧化钠水溶液(5mL，2M)的混合物中。将所得溶液在50℃加热16小时，然后将反应物冷却到室温并且在减压下去除有机溶剂。用HCl水溶液(2M)将所得水性残余物酸化到pH 3-4。将所得固体收集并且干燥，得到128mg(62％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES-)215(M-H)-。
化合物26. 4-(1-(4-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲酸(化合物26.1，65mg，0.30mmol)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2，74mg，0.33mmol)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。得到79mg(68％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)385(M+H)+。
化合物27.1. 3-乙酰基-4-甲基苯甲酸甲酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250mL圆底烧瓶中放入3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.3，4.50g，16.3mmol)、1-(乙烯氧基)丁烷(4.21mL，32.6mmol)、TEA(4.53mL，32.5mmol)、1，3-双(二苯膦基)丙烷(672mg，1.63mmol)以及Pd(OAc)2(349mg，1.55mmol)在DMSO(50mL)中的混合物。将混合物在120℃搅拌12小时，然后冷却到室温。用氯化氢水溶液(2M)将pH值调节到1-2并且搅拌1小时。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水相并且将合并的有机层用水(100mL)洗涤，然后用盐水(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)作为洗脱剂将残余物纯化，得到1.45g(46％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物27.2. 3-(2-溴乙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中放入3-乙酰基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物27.1，200mg，1.04mmol)在氯仿(4mL)中的溶液。逐滴添加溴(53μL，1.04mmol)并且将溶液在室温搅拌2小时，然后在减压下浓缩。得到300mg(粗)呈棕色固体状的标题化合物。
化合物27.3. 3-(2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中放入3-(2-溴乙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物27.2，281mg，1.04mmol)在ACN(5mL)中的溶液。添加2-甲氧基乙脒(化合物4.7，194mg，1.56mmol)和碳酸钾(434mg，3.14mmol)并且将所得混合物在80℃搅拌12小时，然后在减压下浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到50mg(19％)呈棕色固体状的标题化合物。
化合物27.4. 3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中放入3-(2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物27.3，40mg，0.15mmol)和NCS(24.6mg，0.18mmol)在CCl4(20mL)中的溶液。将所得混合物在50℃搅拌2小时，然后冷却到室温，并且用水(100mL)淬灭。用乙酸乙酯(100mL)萃取水相并且将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩，得到30mg(粗)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物27.5. 3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中添加于甲醇/水(3mL/3mL)中的3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物27.4，50mg，0.19mmol)和氢氧化钠(31mg，0.76mmol)。将所得溶液在室温搅拌12小时。用氯化氢(6M)将溶液的pH值调节到1-2，然后在减压下浓缩，得到150mg(粗)呈白色固体状的呈盐酸盐形式的标题化合物。
化合物27. 4-(1-(3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中放入3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物27.5，20mg，0.07mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。添加4-二甲基氨基吡啶(17.4mg，0.14mmol)、EDC·HCl(27mg，0.14mmol)、4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2，15.5mg，0.07mmol，1.00当量)并且将所得溶液在室温搅拌12小时。将反应用水(10mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC，用以下条件(1#-Pre-HPLC-001(岛津株式会社))将残余物纯化：柱：SunFire制备型C18OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含0.05％TFA的水和CH3CN(在7分钟内35％CH3CN到50％，在3分钟内到100％，在1分钟内下降到35％)；检测器：Waters 2489，254nm和220nm。将含有纯化合物的级分合并并且冻干，得到15mg(47％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)449(M+H)+。
化合物28.1. 3-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸：向50mL圆底烧瓶中放入3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物27.4，380mg，1.29mmol，1.00当量)在HBr(40％于AcOH中)(10mL)中的溶液。将溶液在80℃搅拌过夜，然后冷却并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(含0.05％TFA的水和CH3CN(在3分钟内0％CH3CN，然后到100％，持续5分钟，在1分钟内下降到0％)；检测器，254nm和220nm)将粗残余物纯化。将含有纯净产物的级分合并并且冻干，得到171mg(50％)呈黄色粗油状的标题化合物。
化合物28. 4-(1-(3-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物27的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物28.1)代替3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物27.5)并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)407(M+H)+。
化合物29. 4-(1-(3-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物27的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物28.1)代替3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物27.5)。m/z(ES+)435(M+H)+。
化合物30. 4-(1-(3-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物27的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物28.1)代替3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物27.5)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)425(M+H)+。
化合物31.1. 5-碘-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：将5-碘-2，4-二甲基苯甲酸(化合物1.3，10.0g，32.6mmol，90％)和硫酸(10mL)在甲醇(100mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。在冷却到室温后，将混合物在减压下浓缩并且将残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释。将所得混合物用水(3×50mL)、碳酸氢钠(饱和水溶液，2×50mL，警告：气体逸出)洗涤，继而用盐水(2×50mL)洗涤。将有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到9.2g(88％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物31. 4-(1-(5-(4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物27的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物31.1)代替3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.3)，使用盐酸乙脒代替2-甲氧基乙脒(化合物4.7)并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)405(M+H)+。
化合物32. 4-(1-(5-(4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物27的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物31.1)代替3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.3)并且使用盐酸乙脒代替2-甲氧基乙脒(化合物4.7)。m/z(ES+)433(M+H)+。
化合物33. 4-(1-(3-(4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物27的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-碘苯甲酸甲酯代替3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.3)并且使用盐酸乙脒代替2-甲氧基乙脒(化合物4.7)。m/z(ES+)405(M+H)+。
化合物34. 4-(1-(3-(4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物27的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-碘苯甲酸甲酯代替3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.3)，使用盐酸乙脒代替2-甲氧基乙脒(化合物4.7)并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)377(M+H)+。
化合物35.(3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯基)甲酮：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(4-氯苯基)吡咯烷代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)394(M+H)+。
化合物36.1. 4-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物1.1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶代替4-溴苯甲腈。m/z(ES+)303(M+H)+。
化合物36.2. 6-(哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶：向4-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物36.1，0.05g，0.165mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加TFA(0.2mL)。将混合物在室温搅拌3小时。在减压下去除溶剂。通过制备型TLC(10％MeOH/二氯甲烷+约0.5％NH4OH)将残余物纯化，得到0.25g(76％)呈淡棕色油状的标题化合物。m/z(ES+)203(M+H)+。
化合物36.(4-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯基)甲酮：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用6-(哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(化合物36.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)415(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.12(d，J＝0.8Hz，1H)，8.41(d，J＝1.4Hz，1H)，7.73(dt，J＝9.6，1.0，1.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.5，1.6Hz，1H)，7.47-7.37(m，2H)，7.33(d，J＝1.7Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.00(m，1H)，3.00(m，2H)，2.42(s，3H)，2.32(s，3H)，2.14(s，3H)，2.10(m，1H)，1.96(m，1H)，1.77(m，3H)。
化合物37. 4-(1-(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)399(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.20，2.0Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)4.84-4.71(m，1H)，4.02-3.89(m，1H)，3.03-2.91(m，2H)，2.36(s，3H)，2.29(s，3H)，2.09(s，3H)，2.00-1.64(m，5H)。
化合物38.(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯基)(4-(咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-基)甲酮：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用7-(哌啶-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶盐酸盐(化合物39.5)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)399(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.25(s，1H)，8.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.34(m，3H)，7.31-7.27(m，2H)，6.68(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，4.85-4.76(m，1H)，4.04-3.93(m，1H)，3.05-2.80(m，2H)，2.37(s，3H)，2.31(s，3H)，2.11(s，3H)，1.95-1.58(m，5H)。
化合物39.1.(4-溴吡啶-2-基)甲胺：向1L圆底烧瓶中放入4-溴吡啶-2-甲腈(10g，95％，51.9mmol；专利US 2009/0239876 A1，实施例2)在四氢呋喃(220mL)中的溶液，然后在室温在搅拌下逐滴添加BH3-THF络合物(1M)(330mL)。将所得溶液在室温搅拌过夜，然后小心地用甲酸(100mL)淬灭。将混合物在减压下浓缩，得到呈甲酸盐形式的标题化合物，它是淡黄色固体并且不经进一步纯化而被用于下一步中(8g，粗)。
化合物39.2.N-((4-溴吡啶-2-基)甲基)甲酰胺：向500mL圆底烧瓶中放入(4-溴吡啶-2-基)甲胺(化合物39.1，8.0g，粗)和甲酸(200mL)。将溶液在100℃搅拌2小时，然后冷却并且通过小心并缓慢添加碳酸钠水溶液(饱和)将pH值调节到7。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水相并且将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(8.0g，90％纯，65％收率(经过2个步骤))。
化合物39.3. 7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶：向100mL圆底烧瓶中放入N-((4-溴吡啶-2-基)甲基)甲酰胺(化合物39.2，3.0g，90％，12.6mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将溶液冷却到0℃-5℃，然后逐滴添加三氟乙酸酐(1.93mL，13.9mmol)。将所得溶液在室温搅拌1小时，然后通过小心并缓慢添加碳酸钠水溶液(饱和)将pH值调节到7。用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相并且将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.0g，40％)。
化合物39.4. 4-(咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物1.1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶(化合物39.3)代替4-溴苯甲腈。
化合物39.5. 7-(哌啶-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶盐酸盐
使用标准化学操作和与用于制备化合物1.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物39.4)代替4-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1.1)。
化合物39. 2-环丁基-5-(4-(咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-羰基)-N，4-二甲基苯甲酰胺：使用标准化学操作和与用于制备化合物62的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用7-(哌啶-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶盐酸盐(化合物39.5)代替5-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(化合物62.5)，得到呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)431(M+H)+。
化合物40.1.(E)-N′-((4-溴吡啶-2-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼：将4-溴吡啶甲醛(2.0g，10.8mmol)和4-甲基苯磺酰肼(2.0g，10.8mmol)在MeOH(20mL)和二氯甲烷(20mL)中混合。将混合物在室温搅拌1小时。在减压下去除溶剂，得到3.80g(理论)呈黄色固体状的标题化合物。m/z ES+354，356(M+H)+。
化合物40.2. 5-溴-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶：将(E)-N′-((4-溴吡啶-2-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼(化合物40.1，3.8g，10.7mmol)在吗啉(12mL)中的溶液在130℃加热3小时。将反应混合物冷却到室温，然后用EtOAc(150mL)稀释并且用水(2×30mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc 4∶1)将残余物纯化，得到2.10g(99％)呈淡黄色固体状的标题化合物。m/z(ES+)198，200(M+H)+。
化合物40.3. 4-([1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物1.1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-([1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物40.2)代替4-溴苯甲腈。m/z(ES+)303(M+H)+。
化合物40.4. 5-(哌啶-4-基)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶：使用标准化学操作和与用于制备化合物36.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-([1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物40.3)代替4-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物36.1)。m/z(ES+)203(M+H)+。
化合物40.(4-([1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)哌啶-1-基)(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯基)甲酮：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(哌啶-4-基)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶(化合物40.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)415(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.84(d，J＝7.2Hz，1H)，8.07(d，J＝0.8Hz，1H)，7.77(t，J＝0.8，0.8Hz，1H)，7.44-7.34(m，2H)，7.32(d，J＝1.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，4.87-4.76(m，1H)，4.08-3.92(m，1H)，3.11-2.95(m，2H)，2.37(s，3H)，2.31(s，3H)，2.11(s，3H)，2.00-1.67(m，5H)。
化合物41.1. 4-溴-2-肼基吡啶：向4-溴-2-氟吡啶(2.0g，11.4mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中添加肼(5mL，159mmol)。将混合物在70℃加热2小时，然后冷却到室温。在减压下去除挥发性有机物，然后将水(60mL)添加到残余物中并且灰白色固体沉淀。将固体过滤，用水洗涤，并且在减压下在50℃干燥，得到1.77g(84％)呈灰白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)188，190(M+H)+。
化合物41.2. 7-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶：将4-溴-2-肼基吡啶(化合物41.1)悬浮在甲酸(3mL)中。将混合物在100℃加热一小时，然后在完全反应后，将混合物冷却到室温。在减压下去除挥发性有机物，然后将水(50mL)添加到残余物中。将所形成的固体过滤，用水洗涤，并且在减压下在50℃干燥，得到1.68g(90％)呈灰白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)198，200(M+H)+。
化合物41.3. 4-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物1.1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用7-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(化合物41.2)代替4-溴苯甲腈。m/z(ES+)303(M+H)+。
化合物41.4. 7-(哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶：使用标准化学操作和与用于制备化合物36.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物41.3)代替4-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物36.1)。m/z(ES+)203(M+H)+。
化合物41.(4-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)哌啶-1-基)(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯基)甲酮：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用7-(哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(化合物41.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)415(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.13(s，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)，4.87-4.78(m，1H)，4.08-3.96(m，1H)，3.11-2.95(m，2H)，2.40(s，3H)，2.32(s，3H)，2.13(s，3H)，2.10-1.73(m，5H)。
化合物42.1. 4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的1L的3颈圆底烧瓶中放入1-氯-4-碘苯(10.0g，41.9mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液。将溶液冷却到-78℃，然后逐滴添加n-BuLi(2.4M)(16.6mL，39.8mmol)并且将所得混合物在-78℃搅拌0.5小时。逐滴添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.60g，38.1mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液并且将所得混合物在-78℃搅拌1小时。然后使反应物升温到0℃，并且小心地通过缓慢添加水(150mL)淬灭。分离各层并且用乙酸乙酯(150mL)萃取水相。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1∶50到1∶3)将残余物纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(9.3g，78％)。
化合物42.2. 4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：向250mL圆底烧瓶中放入4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物42.1，9.00g，28.9mmol)在吡啶(50mL)中的溶液。在搅拌下，逐滴添加三氯氧磷(7.93mL，84.8mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释并且小心地通过缓慢添加碳酸氢钠水溶液淬灭。分离各层并且将有机层用碳酸氢钠水溶液(2×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1∶100到1∶10)将残余物纯化，得到呈无色油状的标题化合物(6.1g，72％)。
化合物42.3. 4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向250mL圆底烧瓶中放入Pt2O(200mg)和甲醇(50mL)的混合物。将混合物用氮气吹扫，然后引入氢气并且将混合物搅拌15分钟。添加4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(化合物42.2，6.00g，20.4mmol)在甲醇(50mL)中的溶液并且将所得混合物在氢气下在室温搅拌过夜。在用氮气吹扫后，将固体滤出并且将所得溶液在真空下浓缩，得到呈淡绿色油状的标题化合物(5.30g，88％)。
化合物42.4. 4-(4-氯苯基)哌啶：向250mL圆底烧瓶中放入4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物42.3，5.00g，16.9mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液、三氟乙酸(9.6g，84mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物小心地用乙酸乙酯(100mL)稀释并且添加碳酸氢钠水溶液直到达到pH 8为止。将所得混合物用盐水(100mL)洗涤并且将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(2.30g，70％)。
化合物43.1. 3-(4-溴苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的1L的3颈圆底烧瓶中放入1-溴-4-碘苯(25.0g，88.4mmol)在四氢呋喃/乙醚(400mL/200mL)中的溶液。将溶液冷却到-78℃，然后经过10分钟逐滴添加n-BuLi(2.5M，37.1mL，92.8mmol)。在-78℃向所得混合物中逐滴添加于THF(100mL)中的3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(16.6g，97.0mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌1.5小时，然后小心地用水(300mL)淬灭。用乙酸乙酯(200mL)萃取水相并且将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶20-1∶5)作为洗脱剂将残余物纯化，继而使所述残余物从乙酸乙酯：PE(1∶100的比率)中重结晶，得到8.0g(28％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物43.2. 3-(4-氰基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的500mL圆底烧瓶中放入于N，N-二甲基甲酰胺(250mL)中的3-(4-溴苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物43.1，16.3g，49.7mmol)、氰化锌(8.7g，75mmol)以及Pd(PPh3)4(5.77g，5.00mmol)的混合物。将所得混合物在100℃搅拌15小时，然后冷却到室温。将反应用饱和FeSO4水溶液(500mL)淬灭并且剧烈搅拌。经由过滤混合物并且分离来自滤液的各层。用乙酸乙酯(300mL)萃取水相并且将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/100-1/3)作为洗脱剂将残余物纯化，得到14g(粗)呈白色固体状的标题化合物。
化合物43.3. 3-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250mL的3颈圆底烧瓶中放入3-(4-氰基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物43.2，5.00g，18.2mmol)在二氯甲烷(120mL)中的溶液。将溶液冷却到-78℃并且逐滴添加(双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫)(5.99g，27.1mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌1.5小时，然后小心地用碳酸氢钠(50mL，1M)淬灭。将有机层再用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/50-1/30)作为洗脱剂将残余物纯化，得到3.2g(64％)呈无色油状的标题化合物。
化合物43.4. 4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐：向100mL圆底烧瓶中放入3-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物43.3，1.00g，3.62mmol)在二烷(10mL)中的溶液和HCl二烷溶液(4M于二烷中，10mL，40mmol)。将所得混合物在60℃搅拌1小时，然后冷却并且在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(20mL)洗涤并且通过过滤收集产物固体，得到522mg(68％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)177(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.91(d，J＝7.8Hz，2H)，7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，4.85-4.52(m，4H)。
化合物44.1. 2-环丙基-1H-咪唑：向25mL圆底烧瓶中放入环丙烷甲醛(500mg，7.13mmol)、乙二醛(455mg，7.84mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。将溶液冷却到0℃，然后逐滴添加25％氢氧化铵(1mL)。将所得溶液在0℃搅拌3小时，然后在室温搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩并且将残余物溶解在盐水(50mL)中。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到600mg(78％)呈淡棕色固体状的标题化合物。
化合物44.2. 2-环丙基-4，5-二碘-1H-咪唑：向100mL圆底烧瓶中放入2-环丙基-1H-咪唑(化合物44.1，1.8g，16.6mmol)在氢氧化钠(2M，40mL)中的溶液。逐滴添加碘(8.5g，33.5mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液并且将所得混合物在室温搅拌过夜。将水层分离并且用乙酸中和并且通过添加Na2S2O3(饱和水溶液)淬灭。通过过滤收集固体，得到3.8g(63％)呈棕色固体状的标题化合物。
化合物44.3. 2-环丙基-4-碘-1H-咪唑：向100mL圆底烧瓶中放入亚硫酸钠(11.3g，89.7mmol)在H2O/EtOH(30mL/15mL)中的溶液。添加2-环丙基-4，5-二碘-1H-咪唑(化合物44.2，3.8g，10.6mmol)并且将所得溶液在回流下加热过夜。将反应物冷却并且在减压下去除挥发物。通过过滤收集固体，得到1.8g(73％)呈淡棕色固体状的标题化合物。
化合物45.1. 5-碘-2-异丙基-1H-咪唑：使用标准化学操作和与用于制备化合物44.3的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2-异丙基-1H-咪唑代替2-环丙基-1H-咪唑(化合物44.1)。
使用标准化学操作和程序，用本文稿中所述的容易获得的起始物质或结构单元(building block)来制备表1中的化合物。所利用的程序类似于用于制备化合物7的程序，使用对应的咪唑(2-甲基-4-溴咪唑、化合物44.3、或化合物45.1)和对应的胺(化合物1.2、化合物13.4、化合物42.4、化合物5.2、或化合物43.4)。
表1
化合物50.1. 4-氯-3-碘-苯甲酸甲酯：将4-氯-3-碘-苯甲酸(5.31g，18.8mmol)溶解在甲醇(50mL)中并且小心地添加浓硫酸(3mL)。将溶液在80℃搅拌4小时，然后冷却到室温并且在减压下去除挥发性有机物。将残余物在EtOAc(50mL)与水(50mL)之间分配并且将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过快速色谱(SiO2；0％-10％EtOAc/己烷)将残余物纯化，得到5.32g(95％)呈油状的标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，3.94(s，3H)。
化合物50.2. 4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯：将4-氯-3-碘-苯甲酸甲酯(化合物50.1，3.85g，13.0mmol)、双(频哪醇根合)二硼(3.96g，15.6mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(531mg，0.65mmol)以及乙酸钾(3.83g，39.0mmol)在DMSO(40mL)中的混合物用氩气脱气，然后加热到80℃，持续18小时。将反应混合物冷却，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释，并且相继用水、HCl水溶液(1M)、饱和NaHCO3水溶液、以及盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过快速色谱(SiO2；0％-10％EtOAc/己烷)将残余物纯化，得到1.92g(49％)呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.36(d，J＝2.3Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，1.40(s，12H)。
化合物50.3. 4-氯-3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯：向于二烷(20mL)中的4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物50.2，600mg，2.02mmol)中添加5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5，538mg，2.42mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(165mg，0.20mmol)。将混合物用氩气脱气并且在室温搅拌10分钟，然后添加碳酸钾水溶液(1M，10mL)并且将混合物在90℃搅拌18小时。将混合物冷却并且用EtOAc稀释，然后经由过滤。将滤液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过快速色谱(SiO2；0％-100％EtOAc/己烷)将残余物纯化，得到270mg(50％)呈泡沫状的标题化合物。m/z(ES+)265(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.07(d，J＝2.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.40(s，3H)，2.19(s，3H)。
化合物50.4. 4-氯-3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸：将4-氯-3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物50.3，270mg，1.02mmol)溶解在甲醇(20mL)和NaOH水溶液(2M，6mL)中，然后加热到50℃，持续16小时。在减压下去除挥发性溶剂并且用HCl水溶液(2M)将所得水相酸化到pH5-6。将沉淀的固体过滤，并且干燥，得到230mg(94％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES-)249(M-H)-。
化合物50. 4-(1-(4-氯-3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序得到呈白色固体状的标题化合物(77mg，54％)，不同的是使用4-氯-3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物50.4，85mg，0.34mmol)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)419(M+H)+。
化合物51.1. 4-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯：向于二烷(30mL)中的4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4，800mg，2.9mmol)中添加5-碘-1H-吡唑(674mg，3.5mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(237mg，0.29mmol)。将混合物用氩气脱气并且搅拌10分钟，然后添加碳酸钾水溶液(2M，8mL)。将混合物在90℃加热18小时，然后冷却并且用EtOAc稀释并且经由过滤。将滤液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过快速色谱(SiO2；0％-30％EtOAc/己烷)将残余物纯化，得到258mg(41％)呈固体状的标题化合物。m/z(ES+)217(M+H)+。
化合物51.2. 3-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：将4-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物51.1，385mg，1.78mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(60mL)中，然后添加N-氯代丁二酰亚胺(250mg，1.87mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过快速色谱(SiO2；0％-20％EtOAc/己烷)将残余物纯化，得到152mg(34％)呈油状的标题化合物。m/z(ES+)251(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.07-7.94(m，2H)，7.63(d，J＝0.7Hz，1H)，7.47-7.34(m，1H)，3.93(s，3H)，2.36(s，3H)。
化合物51.3. 3-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸：将3-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物51.2，133mg，0.53mmol)溶解在NaOH水溶液(2M，3mL)和甲醇(10mL)的混合物中。将溶液在50℃加热16小时，然后在减压下去除挥发物。添加HCl水溶液(2M)以将pH值调节到4-5，然后浓缩，得到150mg白色固体，它不经进一步纯化而被用于下一步中。m/z(ES-)235(M-H)-。
化合物51. 4-(1-(3-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序得到呈白色固体状的标题化合物(69mg，34％(经过2个步骤))，不同的是使用3-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物51.3，约0.53mmol)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)377(M+H)+。
化合物52. 4-(1-(3-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物51.3)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(4-氟哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物13.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)423(M+H)+。
化合物53. 4-(1-(3-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物51.3)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)405(M+H)+。
化合物54. 4-(1-(3-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物51和化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-溴-5-甲基-1H-吡唑代替5-碘-1H-吡唑。m/z(ES+)391(M+H)+。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ7.77-7.69(m，3H)，7.64-7.59(m，3H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.64(m，1H)，4.48(m，1H)，4.23(m，1H)，4.09(m，1H)，2.34(s，3H)，2.33(s，3H)。
化合物55. 4-(1-(3-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物51和化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-溴-5-甲基-1H-吡唑代替5-碘-1H-吡唑并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)409(M+H)+。
使用标准化学操作和与用于制备化合物51、52、53、54以及55的程序相似的程序制备表2中的化合物。
表2
化合物56.1. 5-碘-4-甲基-1H-吡唑：向4-甲基-1H-吡唑(2.15g，26.1mmol)溶解在DMF(20mL)中的溶液中添加N-碘代丁二酰亚胺(6.19g，26.1mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用水稀释并且过滤。用EtOAc(2×50mL)萃取滤液，然后将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过快速色谱(SiO2；0％-50％EtOAc/己烷)将残余物纯化，得到2.19g(41％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)209(M+H)+。
化合物56. 4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-4-甲基-1H-吡唑(化合物56.1)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)，得到呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)357(M+H)+。
化合物57. 4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-4-甲基-1H-吡唑(化合物56.1)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)385(M+H)+。
化合物58. 4-(3-氟-1-(4-甲基-3-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-4-甲基-1H-吡唑(化合物56.1)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)375(M+H)+。
使用标准化学操作和与用于制备化合物51、56、57以及58的程序相似的程序制备表3中的化合物。
表3
化合物59.1. 5-碘-3，4-二甲基-1H-吡唑：将NIS(5.62g，24.9mmol)分批添加到3，4-二甲基-1H-吡唑(2.0g，20.8mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液中。将混合物在80℃加热16小时，此时浓稠灰白色固体形成。将混合物冷却到室温并且将固体过滤，用冷CH3CN洗涤并且在减压下干燥，得到4.32g(94％)呈灰白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)223(M+H)+。
化合物59.2. 3-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.6的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-3，4-二甲基-1H-吡唑(化合物59.1)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。m/z(ES+)245(M+H)+。
化合物59.3. 3-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.7的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物59.2)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)231(M+H)+。
化合物59. 4-(1-(3-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物59.3)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)371(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.43-12.17(br，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.54-4.35(m，2H)，4.09-4.00(m，2H)，2.24(s，3H)，2.17(s，3H)，1.83(s，3H)。
化合物60. 4-(1-(3-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是分别使用3-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物59.3)和4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈(化合物43.4)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)和4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)389(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.45-12.26(br，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，2H)，7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，4.98-4.42(m，4H)，2.25(s，3H)，2.17(s，3H)，1.83(s，3H)。
化合物61. 4-(1-(4-甲基-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-溴-5-甲基-1H-吡唑代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)385(M+H)+。
化合物62.1. 4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸：在0℃-5℃向4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物6.3，35.0g，106mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中逐滴添加氢氧化钠水溶液(12.7g，318mmol于100mL水中)。将所得混合物在60℃搅拌3小时，然后冷却到环境温度并且在减压下去除挥发性有机物。用氯化氢(水溶液，2M)将剩余水性物质的pH值调节到约4。将所得固体通过过滤收集并且在烘箱中在减压下干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(31.0g，93％)。
化合物62.2. 4-环丁基-5-(甲氧羰基)-2-甲基苯甲酸：向50mL高压釜式反应器中放入4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸(化合物62.1，1.50g，4.74mmol)在甲醇(20mL)中的溶液。添加Pd(dppf)Cl2(320mg，0.44mmol)和三乙胺(1.27mL，9.09mmol)并且引入一氧化碳(气体，40atm)。(警告：处于高压的高毒性气体。进行所有必要的安全防护措施)。将所得混合物在90℃搅拌过夜，然后冷却到室温。使用必要的防护措施小心地将反应物排放，然后将所得混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在水(20mL)中，并且用HCl水溶液(1M)将溶液的pH值调节到3-4并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/2-1/1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.0g，85％)。
化合物62.3. 4-环丁基-2-甲基-5-(甲基氨甲酰基)苯甲酸：向20mL密封管中放入4-环丁基-5-(甲氧羰基)-2-甲基苯甲酸(化合物62.2，1.0g，4.0mmol)和甲胺(30％于乙醇中)(8mL)。在防爆屏蔽后将所得溶液在120℃搅拌过夜，然后冷却并且用H2O(20mL)稀释。用氯化氢(1M)将溶液的pH值调节到4-5并且通过过滤收集固体。使粗产物从乙酸乙酯/石油醚(1∶10的比率)中重结晶，得到呈灰白色固体状的标题化合物(500mg，50％)。
化合物62.4. 4-(1H-吲唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50mL三颈圆底烧瓶中放入Zn(990mg，15.1mmol)在DMA(1mL)中的悬浮液。以维持温度低于65℃的速率逐滴添加TMSCl/1，2-二溴乙烷的7∶5v/v混合物(0.12mL)，然后将混合物再搅拌10分钟。逐滴添加4-碘哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.17g，10.2mmol)在DMA(2mL)中的溶液并且在40℃-45℃搅拌30分钟。在氮气气氛下在50mL圆底烧瓶中将所得混合物添加到5-溴-1H-吲唑(1.00g，5.08mmol)、CuI(80mg，0.42mmol)以及Pd(dppf)Cl2(260mg，0.36mmol)在DMA(1mL)中的混合物中。将所得混合物在85℃搅拌过夜，然后冷却并且用乙酸乙酯(50mL)稀释并且用盐水(3×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，12％)。
化合物62.5. 5-(哌啶-4-基)-1H-吲唑：向50mL圆底烧瓶中放入4-(1H-吲唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物62.4，200mg，0.60mmol)在二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌1小时，然后小心地用碳酸氢钠水溶液(饱和水溶液)将溶液的pH值调节到8-9。用二氯甲烷(3×30mL)萃取混合物并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(100mg，75％)。
化合物62. 5-(4-(1H-吲唑-5-基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-N，4-二甲基苯甲酰胺：向50mL圆底烧瓶中放入5-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(化合物62.5，100mg，0.50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。添加EDC·HCl(192mg，1.00mmol)、4-二甲基氨基吡啶(122mg，1.00mmol)以及4-环丁基-2-甲基-5-(甲基氨甲酰基)苯甲酸(化合物62.3，122mg，0.49mmol)并且将所得溶液在室温搅拌4小时。将反应物用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，继而通过制备型HPLC用以下条件(1#-Pre-HPLC-001(岛津株式会社))再纯化：柱：SunFire制备型C18 OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含0.05％TFA的水和CH3CN(在7分钟内30％CH3CN到47％，在3分钟内到100％，在1分钟内下降到30％)；检测器：Waters 2489，254nm和220nm。将含有纯化合物的级分合并并且冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(71.2mg，33％)。m/z(ES+)431(M+H)+。
化合物63.1. 1-溴-3-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯：向3L三颈圆底烧瓶中放入3-溴苯酚(50.00g，289.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1L)中的溶液。将所述体系用氮气吹扫并且将溶液冷却到0℃，然后分批添加氢化钠(60％，12.8g，320mmol)。在0℃向所得混合物中逐滴添加2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(53.1mL，345mmol)。在防爆屏蔽后将所得混合物在120℃搅拌过夜(警告：NaH和DMF可能变成失控反应。进行所有必要的安全防护措施)。将混合物冷却到室温，然后用乙酸乙酯(3L)稀释。将混合物用盐水(4×500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/50-1/30)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈淡黄色油状的标题化合物(78.9g，94％)。
化合物63.2和化合物63.3. 6-溴-3a，7a-二氢苯并呋喃和4-溴-3a，7a-二氢苯并呋喃：向1L圆底烧瓶中小心地放入1-溴-3-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯(化合物63.1，62.9g，218mmol)和多磷酸(157g)在氯苯(320mL)中的混合物。将混合物在90℃搅拌过夜，然后将混合物冷却到室温并且在减压下浓缩。将残余物小心地并缓慢地用水(200mL)稀释并且用EtOAc(3×200mL)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶50-1∶30)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈棕色油状的标题化合物的混合物(20g，粗)。
化合物63.4和化合物63.5. 4-(苯并呋喃-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-(苯并呋喃-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50mL三颈圆底烧瓶中放入Zn(1.13g，17.3mmol)在DMA(5mL)中的悬浮液。将TMSCl/1，2-二溴乙烷的7∶5v/v混合物(0.5mL)逐滴添加到反应烧瓶中以维持温度低于65℃，然后将混合物再搅拌10分钟。在搅拌下向这一混合物中逐滴添加4-碘哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.40g，17.4mmol)在DMA(40mL)中的溶液并且将所得混合物在室温搅拌1小时。将上述混合物过滤，并且添加到6-溴-3a，7a-二氢苯并呋喃(化合物63.2)和4-溴-3a，7a-二氢苯并呋喃(化合物63.3)(2.83g，14.2mmol)、以及CuI(274mg，1.44mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.18g，1.6mmol)在DMA(30mL)中的混合物中。将所得混合物在85℃搅拌过夜，然后冷却到室温。通过过滤去除固体并且将滤液用乙酸乙酯(200mL)稀释并且用盐水(3×80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/30-1/20)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈无色油状的4-(1-苯并呋喃-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物63.4)(267mg，6％)和呈灰白色固体状的4-(1-苯并呋喃-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物63.5)(320mg，7％)。
化合物63.6. 4-(苯并呋喃-6-基)哌啶：向50mL圆底烧瓶中放入4-(1-苯并呋喃-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物63.4，200mg，0.66mmol)在二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)中的溶液。将所得溶液在15℃搅拌1小时，然后小心地用氢氧化钠水溶液(2M)将pH值调节到约9。用H2O(20mL)稀释混合物并且分离各层。用二氯甲烷(4×20mL)萃取水相并且将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(150mg，粗)。
化合物63. 5-(4-(苯并呋喃-6-基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-N，4-二甲基苯甲酰胺：向25mL圆底烧瓶中放入4-(苯并呋喃-6-基)哌啶(化合物63.6)(110mg，0.55mmol)、4-环丁基-2-甲基-5-(甲基氨甲酰基)苯甲酸(化合物62.3，135mg，0.55mmol)、EDC·HCl(210mg，1.10mmol)以及4-二甲基氨基吡啶(133.5mg，1.09mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。将所得溶液在15℃搅拌2小时，然后用EtOAc(60mL)稀释。将所得混合物用饱和NH4Cl水溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC，用以下条件(1#-Pre-HPLC-001(岛津株式会社))将粗产物(110mg)纯化：柱：SunFire制备型C18 OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含0.05％TFA的水和CH3CN(在9分钟内51.0％CH3CN到60.0％，在5分钟内到100.0％，在1分钟内下降到51.0％)；检测器：Waters 2489，254nm和220nm。将含有纯化合物的级分合并并且冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(46.0mg，20％)。m/z(ES+)431(M+H)+。
化合物64.1.(氨基氧基)二苯基氧化膦：向500mL三颈圆底烧瓶中放入盐酸羟胺(30.0g，432mmol)在H2O/二烷(90mL/45mL)中的溶液。将溶液冷却到0℃-5℃，然后经过10分钟分批添加碳酸氢钠(36.5g，434mmol)并且将混合物在0℃-5℃搅拌30分钟。在0℃-5℃经过30分钟逐滴添加二苯基膦酰氯(41.0g，173mmol)在二烷(45mL)中的溶液，然后将所得混合物在环境温度再搅拌2小时。将所得固体通过过滤收集并且用水(200mL)、NaOH(0.25M，200mL)以及PE(200mL)洗涤。将产物干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(20g，粗)。
化合物64.2. 1-氨基-4-溴吡啶-1-碘化物：向250mL圆底烧瓶中放入4-溴吡啶盐酸盐(13.8g，71.0mmol)在水(50mL)中的溶液。将溶液冷却到0℃-5℃，然后经过10分钟分批添加碳酸氢钠(12.0g，141mmol)，并且将混合物在0℃-5℃搅拌30分钟。用DCM(4×50mL)萃取混合物并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且过滤。将滤液放入500mL圆底烧瓶中，然后用氮气惰性气氛吹扫和维持。添加(氨基氧基)二苯基氧化膦(化合物64.1，20g，约70％纯度，60mmol)并且将混合物在室温搅拌过夜。小心地用HI水溶液(8mL，45％)将反应淬灭并且搅拌30分钟。将固体通过过滤收集，并且用DCM(200mL)和己烷(200mL)洗涤，得到呈棕色固体状的标题化合物(15g，粗)。
化合物64.3. 5-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯：向250mL三颈圆底烧瓶中放入1-氨基-4-溴吡啶-1-碘化物(化合物64.2，15g，约50％纯度，24.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液。分批添加碳酸钾(10.6g，76.7mmol)，继而经过10分钟逐滴添加丙炔酸乙酯(11.7mL，115mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc(300mL)和水(100mL)稀释。通过过滤去除固体并且将有机层用盐水(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(300mg，6％)。
化合物64.4. 5-溴吡唑并[1，5-a]吡啶：向50mL圆底烧瓶中放入5-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(化合物64.3，100mg，0.37mmol)。在室温小心地分批添加硫酸(50％，4mL)，然后将所得溶液在80℃搅拌过夜。在冷却到室温后，用氢氧化钠水溶液(5M)将溶液的pH值小心地调节到8-9，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(40mg，55％)。
化合物64. 2-环丁基-N，4-二甲基-5-(4-(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺：使用标准化学操作和与用于制备化合物62的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-溴吡唑并[1，5-a]吡啶(化合物64.4)代替5-溴-1H-吲唑，得到呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)431(M+H)+。
化合物65.(4-环丁基-3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)(4-(咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-基)甲酮：使用标准化学操作和与用于制备化合物1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-环丁基-3-碘苯甲酸(化合物9.3)代替5-碘-2，4-二甲基苯甲酸(化合物1.3)并且使用7-(哌啶-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶盐酸盐(化合物39.5)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)，得到标题化合物。m/z(ES+)454(M+H)+。
化合物66.1. 1-(4-溴吡啶-2-基)乙胺：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的500mL的3颈圆底烧瓶中放入甲基溴化镁(3M于THF中)(63.4mL，190mmol)在THF(100mL)中的溶液。在室温经过40分钟逐滴添加4-溴吡啶-2-甲腈(11.6g，63.4mmol；专利US 2009/0239876 A1，实施例2)在THF(40mL)中的溶液。然后逐滴添加甲醇(40mL)，继而分几批分批添加硼氢化钠(11.8g，312mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释。用氢氧化钠水溶液(1M)将混合物的pH值调节到9并且通过过滤去除固体。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取滤液并且将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到10.3g(粗)呈黄色油状的标题化合物。
化合物66.2. 1-甲基-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶盐酸盐：使用标准化学操作和与用于制备化合物39.5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(4-溴吡啶-2-基)乙胺(化合物66.1)代替(4-溴吡啶-2-基)甲胺(化合物39.1)。
化合物67.1.N-((4-溴吡啶-2-基)甲基)乙酰胺：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的500mL圆底烧瓶中放入(4-溴吡啶-2-基)甲胺(化合物39.1，4.5g，24.1mmol)在二氯甲烷(160mL)中的溶液。小心地添加三乙胺(6.72mL，48.2mmol)和乙酸酐(2.29mL，24.2mmol)并且将所得溶液在室温搅拌12小时。在减压下去除挥发物并且将残余物缓慢地用水(200mL)淬灭。用碳酸钠水溶液(3M)将溶液的pH值缓慢地调节到9-12并且用乙酸乙酯(3×60mL)萃取水相。将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇(100∶1-10∶1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到4.0g(73％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物67.2. 3-甲基-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶盐酸盐：使用标准化学操作和与用于制备化合物39.5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用N-((4-溴吡啶-2-基)甲基)乙酰胺(化合物67.1)代替N-((4-溴吡啶-2-基)甲基)甲酰胺(化合物39.2)。
化合物68.1和化合物68.2. 4-(1-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-(3-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向25mL圆底烧瓶中放入4-(咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物39.4，170mg，0.56mmol)在CCl4(3mL)中的溶液。添加N-氯代丁二酰亚胺(75mg，0.56mmol)并且将所得混合物在室温搅拌5小时。将混合物用EtOAc(30mL)稀释并且用盐水(3×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型TLC，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)将残余物纯化，得到45mg(24％)呈黄色固体状的4-(1-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物68.1)以及64mg(34％)呈黄色固体状的4-(3-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物68.2)。
化合物68.3. 1-氯-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶盐酸盐：使用标准化学操作和与用于制备化合物1.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(1-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物68.1)代替4-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1.1)，得到呈黄色固体状的标题化合物。
化合物71.1. 3-氯-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶盐酸盐：使用标准化学操作和与用于制备化合物1.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(3-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物68.2)代替4-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1.1)，得到呈黄色固体状的标题化合物。
使用标准化学操作和程序，用本文稿中所述的容易获得的起始物质或结构单元来制备表4中的化合物。所利用的程序类似于用于制备化合物1的程序，使用5-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物1.8)和对应的胺(化合物5.2、化合物39.5、化合物66.2、化合物67.2、化合物68.3、或化合物71.1)。
表4
化合物72.(4-环丙基-3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)(4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-基)甲酮：使用标准化学操作和与用于制备化合物1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-环丙基-3-丙酰基苯甲酸甲酯(化合物10.7)代替2，4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸甲酯(化合物1.5)并且使用1-甲基-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶盐酸盐(化合物66.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)454(M+H)+。
化合物73.(4-环丙基-3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)(4-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-基)甲酮：使用标准化学操作和与用于制备化合物1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-环丙基-3-丙酰基苯甲酸甲酯(化合物10.7)代替2，4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸甲酯(化合物1.5)并且使用3-甲基-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶盐酸盐(化合物67.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)454(M+H)+。
化合物74.1. 1-(4-溴苯基)-1H-吡唑：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中放入1-溴-4-碘苯(2.82g，9.97mmol)、1H-吡唑(680mg，9.99mmol)、CuI(380mg，2.00mmol)、DMEDA(430μL，4.00mmol，0.40当量)、Cs2CO3(6.52g，20.00mmol)以及CH3CN(40mL)的混合物。将所得混合物在82℃搅拌过夜。在冷却到环境温度后，通过过滤去除固体并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶12)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.1g，94％)。
化合物74. 5-(4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-N，4-二甲基苯甲酰胺：使用标准化学操作和与用于制备化合物62的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(4-溴苯基)-1H-吡唑(化合物74.1)代替5-溴-1H-吲唑，得到呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)457(M+H)+。
化合物75.1. 4-(4-溴苯基)-4H-1，2，4-三唑：向100mL圆底烧瓶中放入4-溴苯胺(1.71g，9.94mmol)、N′-甲酰基甲酰肼(2.64g，30.0mmol)、以及三乙胺(9.74mL，69.9mmol，7.00当量)在吡啶(40mL)中的溶液。逐滴添加三甲基氯硅烷(19.2mL，151mmol)并且将所得溶液在100℃搅拌18小时，然后冷却到室温。将所得混合物在减压下浓缩并且将残余物用盐水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(6×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。用乙醚(30mL)洗涤残余物并且通过过滤收集固体，得到呈粉红色固体状的标题化合物(1.6g，72％)。
化合物75. 5-(4-(4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-N，4-二甲基苯甲酰胺：使用标准化学操作和与用于制备化合物62的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(4-溴苯基)-4H-1，2，4-三唑(化合物75.1)代替5-溴-1H-吲唑，得到呈黄色固体状的标题化合物。m/z(ES+)458(M+H)+。
化合物76.1.((4-溴苯基)乙炔基)三甲基硅烷：向用氮气惰性气氛维持的100mL三颈圆底烧瓶中放入1-溴-4-碘苯(1.00g，3.53mmol)在四氢呋喃/TEA(9∶1)(30mL)中的溶液。添加PdCl2(PPh3)2(50mg，0.07mmol)、CuI(13.4mg，0.07mmol)、以及乙炔基三甲基硅烷(748μL，5.29mmol)并且将混合物在室温搅拌18小时，然后在减压下浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用石油醚作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(0.83g，93％)。
化合物76.2. 4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物62.4的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用((4-溴苯基)乙炔基)三甲基硅烷(化合物76.1，850mg，3.36mmol)代替5-溴-1H-吲唑，得到呈黄色油状的标题化合物(0.80g，67％)。
化合物76.3. 4-(4-乙炔基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向50mL圆底烧瓶中放入4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物76.2，1.34g，3.75mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。添加四丁基氟化铵(1.95g，7.47mmol)并且将所得溶液在室温搅拌10分钟。将混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(1.0g，粗)。
化合物76.4. 4-(4-乙炔基苯基)哌啶盐酸盐：向100mL圆底烧瓶中放入4-(4-乙炔基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物76.3，1.0g，3.5mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液。通过鼓泡穿过溶液引入氯化氢(气体)并且将所得溶液在室温搅拌1小时。将所形成的固体通过过滤收集并且用己烷(3×10mL)洗涤，得到呈棕色固体状的标题化合物(630mg，81％)。
化合物76. 2-环丁基-5-(4-(4-乙炔基苯基)哌啶-1-羰基)-N，4-二甲基苯甲酰胺：使用标准化学操作和与用于制备化合物62的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(4-乙炔基苯基)哌啶盐酸盐(化合物76.4，178mg，0.81mmol)代替5-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(化合物62.5)，得到呈白色固体状的标题化合物(20.1mg，12％)。m/z(ES+)415(M+H)+。
化合物77.1. 1-溴-4-(丙-1-炔-1-基)苯：向用氮气惰性气氛维持的250mL三颈圆底烧瓶中放入1-溴-4-碘苯(2.00g，7.07mmol)、PdCl2(PPh3)2(99.2mg，0.14mmol)、CuI(26.8mg，0.14mmol)、三甲基(丙-1-炔-1-基)硅烷(2.08mL，14.1mmol)以及四氢呋喃/TEA(9∶1)(100mL)。开始搅拌并且将四丁基氟化铵(3.69g，14.1mmol)快速添加到混合物中。将所得混合物在室温搅拌18小时，然后在减压下浓缩。将残余物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用石油醚作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.0g，73％)。
化合物77. 2-环丁基-N，4-二甲基-5-(4-(4-(丙-1-炔-1-基)苯基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺：使用标准化学操作和与用于制备化合物62的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-溴-4-(丙-1-炔-1-基)苯(化合物77.1)代替5-溴-1H-吲唑，得到呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)429(M+H)+。
化合物78.1. 5-氨基硫代甲酰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯：向圆底烧瓶中添加5-氰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物6.4，3.63g，0.015mol)、O，O′-二乙基二硫代磷酸酯(10mL)以及水(1mL)。将反应混合物加热到80℃，持续3小时(警告：发生显著的气体逸出，应当在通风良好的通风柜中进行本文所述的这一和所有其它反应)。在冷却到室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间分配。将有机层依次用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯＝80/20到50/50)将粗产物纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.06g，78％收率)。m/z(ES+)264(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.82(s，1H)，7.26(s，1H)，6.92(s，1H)，4.19(m，1H)，3.89(s，3H)，2.64(s，3H)，2.40(m，2H)，2.29-2.15(m，2H)，2.12-2.00(m，1H)，1.95-1.84(m，1H)。
化合物78.2. 4-环丁基-5-(亚氨基(甲硫基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯：向圆底烧瓶中添加于THF(10mL)中的5-氨基硫代甲酰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物78.1，861mg，3.27mmol)。逐滴添加碘甲烷(400μL，6.42mmol)并且将反应混合物在室温搅拌7小时。将反应混合物在减压下浓缩并且通过硅胶快速色谱(乙酸乙酯到乙酸乙酯/甲醇＝95/5)将残余物纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(807mg，89％收率)。m/z(ES+)278(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.67(s，1H)，7.40(s，1H)，3.88-3.71(m，4H)，2.57(s，3H)，2.44(s，3H)，2.22-2.19(m，2H)，2.12(m，2H)，1.98-1.86(m，1H)，1.82-1.70(m，1H)。
化合物78.3. 4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯：向圆底烧瓶中添加于乙酸(6mL)中的4-环丁基-5-(亚氨基(甲硫基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物78.2，556mg，2.00mmol)和乙酰肼(223mg，3.00mol)。将混合物在90℃加热3小时，然后冷却到室温。将反应混合物在水(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配并且将有机层用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯＝50/50到30/70)将残余物纯化，得到呈白色固体状的化合物(243mg，43％收率)。m/z(ES+)286(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.32(s，1H)，4.24-4.05(m，1H)，3.89(s，3H)，2.69(s，3H)，2.54(s，3H)，2.23-2.20(m，2H)，2.16-2.05(m，2H)，2.05-1.88(m，1H)，1.88-1.71(m，1H)。
化合物78.4. 4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸：向4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯(化合物78.3，240mg，0.842mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(6mL，1M)。将所得混合物加热到50℃，持续6小时，然后冷却到环境温度并且用1M HCl水溶液酸化到pH 2并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(260mg，定量)。m/z(ES+)272(M+H)+。
化合物78.5. 6-(哌啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐：使用标准化学操作和与用于制备化合物1.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(500mg)代替4-溴苯甲腈，得到呈棕色固体状的标题化合物(400mg，66％(经过2个步骤))。
化合物78.(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)甲酮：使用标准化学操作和与用于制备化合物62的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸(化合物78.4，100mg)代替4-环丁基-2-甲基-5-(甲基氨甲酰基)苯甲酸(化合物62.3)并且使用6-(哌啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(化合物78.5，88mg)代替5-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(化合物62.5)。得到呈白色固体状的标题化合物(35.6mg，21％)。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物79. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物62的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸(化合物78.4)代替4-环丁基-2-甲基-5-(甲基氨甲酰基)苯甲酸(化合物62.3)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替5-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(化合物62.5)。m/z(ES+)430(M+H)+。
化合物80.1. 3-甲氧基丙烷酰肼：向500mL圆底烧瓶中放入3-甲氧基丙酸甲酯(30.0g，254mmol)在乙醇(100mL)和水合肼(24.7mL，507mmol)中的溶液。将所得溶液在80℃搅拌过夜，然后冷却并且在减压下浓缩，得到26.3g(88％，粗)呈无色油状的标题化合物。
化合物80. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物78的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-甲氧基丙烷酰肼(化合物80.1)代替乙酰肼并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替6-(哌啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(化合物78.5)。m/z(ES+)474(M+H)+。
化合物81. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物78的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-甲氧基丙烷酰肼(化合物80.1)代替乙酰肼并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替6-(哌啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(化合物78.5)。m/z(ES+)456(M+H)+。
化合物82.1. 5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯：在-30℃在氮气下向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.0g，100mmol)在乙醚(60mL)中的溶液中逐滴添加BF3·Et2O(16.0mL，130mmol)在乙醚(20mL)中的溶液。在-30℃搅拌30分钟后，在-30℃将2-重氮乙酸乙酯(16.0g，140mmol)在乙醚(20mL)中的溶液逐滴添加到反应物中。将所得溶液在-30℃搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时。小心地将反应用30％碳酸钾水溶液(100mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2×250mL)萃取所得混合物。将合并的有机萃取物用盐水(2×50mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/10)作为洗脱剂将残余物纯化，得到19g(66％)呈淡黄色油状的标题化合物。
化合物82.2. 4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯：向5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(化合物82.1，19.0g，66.6mmol)在1，4-二烷(190mL)中的溶液中逐滴添加氢氧化钠(4.00g，100mmol)在水(100mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后用氯化氢(水溶液，3M)将pH值调节到4-5，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取所得溶液。将合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，使用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)作为洗脱剂将粗残余物纯化，得到11g(77％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物82.3. 4-溴-5-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯：在0℃向4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(化合物82.2，11.0g，51.6mmol)在氯仿(220mL)中的溶液中逐滴添加溴(3.98mL，77.6mmol)在氯仿(110mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后将所形成的固体通过过滤收集并且溶解在二氯甲烷(200mL)中。在0℃将三乙胺(16.8mL，121mmol)和(Boc)2O(8.70g，40.3mmol)添加到混合物中并且将所得溶液在室温搅拌3小时，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱，使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)作为洗脱剂将粗残余物纯化，得到4.0g(27％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物82.4. 4-环丁基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的三颈圆底烧瓶中放入4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸(化合物62.1，5.00g，80％，12.7mmol)在四氢呋喃和Et2O(50mL/50mL)的溶剂混合物中的溶液。将溶液冷却到-78℃，然后在搅拌下逐滴添加正丁基锂(15mL，2.5M于己烷中)。添加N，N-二甲基甲酰胺(2.64mL，34.2mmol)并且将所得混合物在-78℃搅拌1小时，然后小心地通过缓慢添加NH4Cl水溶液(饱和，50mL)淬灭。用氯化氢水溶液(6M)将pH值调节到1-2，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释并且用盐水(4×50mL)洗涤。将有机层经过无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到1.62g(41％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物82.5. 4-环丁基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中放入于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的4-环丁基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸(化合物82.4，500mg，2.29mmol)和碳酸氢钠(390mg，4.64mmol)的混合物。在搅拌下，逐滴添加碘甲烷(430μL，6.90mmol)并且将所得混合物在室温搅拌5小时。然后将反应物用EtOAc(50mL)稀释并且用盐水(4×10mL)洗涤混合物。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到0.40g(粗)呈棕色油状的标题化合物。
化合物82.6. 2-(2-环丁基-5-(甲氧羰基)-4-甲基苯基)-4，5，7，8-四氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-6(1H)-甲酸叔丁酯：向100mL圆底烧瓶中放入4-环丁基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物82.5，300mg，1.29mmol)、乙酸铵(449mg，5.83mmol)、4-溴-5-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(化合物82.3，564mg，1.93mmol)以及氢氧化铵(25％)(597μL，3.87mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物。将所得混合物在130℃搅拌4小时，然后冷却并且用水/冰(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水相并且将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到0.10g(18％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物82.7. 4-环丁基-5-(1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐：向50mL的3颈圆底烧瓶中放入2-(2-环丁基-5-(甲氧羰基)-4-甲基苯基)-4，5，7，8-四氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-6(1H)-甲酸叔丁酯(化合物82.6，200mg，0.46mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液。通过鼓泡将氯化氢(气体)引入到溶液中并且将溶液在室温搅拌30分钟。在减压下浓缩所得混合物，得到136mg(粗)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物82.8. 4-环丁基-2-甲基-5-(6-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中放入4-环丁基-5-(1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物82.7，40mg，0.11mmol)、NaBH(OAc)3(75mg，0.35mmol)、以及甲醛(37重量％)(26μL，0.33mmol)在四氢呋喃(4mL)中的混合物。将所得混合物在40℃搅拌2小时，然后冷却并且用碳酸氢钠(饱和)将溶液的pH值调节到8-9。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到20mg(粗)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物82.9. 4-环丁基-2-甲基-5-(6-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酸：向50mL圆底烧瓶中放入4-环丁基-2-甲基-5-(6-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酸甲酯(化合物82.8，40mg，0.11mmol)和NaOH(18mg，0.44mmol)在甲醇(4mL)、水(2mL)中的混合物。将所得溶液在60℃搅拌2小时。在冷却到室温后，在减压下去除挥发物。用氯化氢(3M)将残余溶液的pH值调节到约1并且在减压下浓缩，得到0.10g(粗)呈黄色固体状的呈盐酸盐形式的标题产物。
化合物82. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(6-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：向100mL圆底烧瓶中放入4-环丁基-2-甲基-5-(6-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酸(化合物82.9，40mg，0.12mmol)、EDC·HCl(45.4mg，0.24mmol，2.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(29mg，0.24mmol)以及4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2，23mg，0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物。将所得溶液在室温搅拌4小时，然后通过添加水/冰(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取所得混合物并且将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到粗产物，将它通过制备型HPLC，使用以下条件(1#-Pre-HPLC-001(岛津株式会社))纯化：柱：XBridge Shield RPl 8OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含0.03％NH4OH的水和CH3CN(在8分钟内30％CH3CN到43％，在4分钟内到100％，在2分钟内下降到30％)；检测器：Waters 2489，254nm和220nm。将含有纯净产物的级分合并，得到2.2mg(4％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)480(M+H)+。
化合物83.1. 5-甲酰基-2，4-二甲基苯甲酸：在氮气下在-78℃向5-碘-2，4-二甲基苯甲酸(化合物1.3，5.00g，18.1mmol)在四氢呋喃(150mL)中的经过搅拌的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M于THF中，18mL，45mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后逐滴添加DMF(5.3mL，68mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌0.5小时，然后小心地通过缓慢添加水(50mL)淬灭。用HCl水溶液(6M)将混合物的pH值调节到约3-4，然后用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶5)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.4g，74％)。
化合物83.2. 5-甲酰基-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：向250mL圆底烧瓶中放入5-甲酰基-2，4-二甲基苯甲酸(化合物83.1，2.00g，11.2mmol)和甲醇(50mL)。小心地逐滴添加浓硫酸(2mL)并且将所得溶液在80℃搅拌2小时，然后冷却并且在减压下去除挥发物。用碳酸氢钠(饱和)将残余物的pH值调节到9，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到2.0g(粗)呈黄色油状的标题化合物。粗产物不经进一步纯化而被用于下一步中。
化合物83.3. 2-(5-(甲氧羰基)-2，4-二甲基苯基)-4，5，7，8-四氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-6(1H)-甲酸叔丁酯：向10mL密封管中放入于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的5-甲酰基-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物83.2，500mg，2.60mmol)、4-溴-5-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(化合物82.3，1.1g，3.8mmol)、氢氧化铵(25％)(1.2mL，7.8mmol)、乙酸铵(900mg，11.7mmol)。在防爆屏蔽后将所得混合物在130℃搅拌3小时，然后冷却到室温并且用乙酸乙酯(150mL)稀释。将混合物用盐水(5×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到0.80g(46％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物83.4. 5-(1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中放入2-(5-(甲氧羰基)-2，4-二甲基苯基)-4，5，7，8-四氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-6(1H)-甲酸叔丁酯(化合物83.3，800mg，2.00mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液。逐滴添加三氟乙酸(4mL)并且将所得溶液在室温搅拌5小时。小心地用NaHCO3(饱和)将溶液的pH值调节到8-9并且用DCM(3×30mL)萃取水相，并且将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到0.60mg(粗)呈棕色油状的标题化合物。
化合物83.5. 5-(6-异丙基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中放入于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的5-(1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物83.4，347mg，0.84mmol)、2-溴丙烷(790μL，8.40mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.46mL，8.4mmol)。将溶液在80℃搅拌4小时，然后冷却到室温。将所得溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释并且用盐水(4×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到0.22g(粗)呈棕色油状的标题化合物。
化合物83. 4-(1-(5-(6-异丙基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物82的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(6-异丙基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物83.5)代替4-环丁基-2-甲基-5-(6-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酸酯(化合物82.8)。m/z(ES+)468(M+H)+。
化合物84. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(6-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物82的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物83.4)代替4-环丁基-5-(1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物82.7)。m/z(ES+)440(M+H)+。
化合物85.1. 3-(4-氯苯基)氮杂环丁烷盐酸盐：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用(4-氯苯基)硼酸代替(4-氰基苯基)硼酸。经过两个步骤以20％收率得到标题化合物。
化合物85.(3-(4-氯苯基)氮杂环丁烷-1-基)(2，4-二甲基-5-(6-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)苯基)甲酮：使用标准化学操作和与用于制备化合物82的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物83.4)代替4-环丁基-5-(1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物82.7)并且使用3-(4-氯苯基)氮杂环丁烷盐酸盐(化合物85.1)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)449(M+H)+。
化合物86.1. 4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯：向4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物6.1，5.00g，20.7mmol，95％)在甲苯和H2O(20mL/1mL)的混合物中的溶液中添加碳酸钾(6.10g，44.1mmol)、环丙基硼酸(2.30g，26.8mmol)、Pd(dppt)Cl2(900mg，1.23mmol)、以及Pd(OAc)2(250mg，1.12mmol)。将反应混合物用氮气吹扫并且在80℃搅拌过夜。在冷却到室温后，然后将混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)作为洗脱剂将所得残余物纯化，得到2.68g(61％)呈无色油状的标题化合物。
化合物86.2. 4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯：向4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物86.1，2.68g，13.4mmol，95％)在AcOH(50mL)中的溶液中添加NaIO4(1.51g，7.08mmol)、碘(3.58g，14.1mmol)、以及硫酸(106μL，2.0mmol，0.15当量)。将反应混合物在110℃搅拌过夜。在冷却到环境温度后，缓慢添加水(100mL)并且用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物。将有机层用Na2S2O3(水溶液，饱和，3×30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/50)作为洗脱剂将残余物纯化，得到2.0g(45％)呈无色油状的标题化合物。
化合物86.3. 4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸：向500mL圆底烧瓶中放入4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物86.2，15.0g，47.5mmol)在甲醇(150mL)中的溶液。添加氢氧化钠(5.70g，143mmol)在水(75mL)中的溶液并且将所得溶液在60℃搅拌4小时，然后冷却到室温。在减压下去除挥发物并且用氯化氢水溶液(12M)将剩余溶液调节到pH 3。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取混合物并且将合并的有机萃取物用NH4Cl(水溶液)(2×400mL)和盐水(400mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到13.0g(91％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
化合物86.4. 4-环丙基-5-(1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物83.4的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸(化合物86.3)代替5-碘-2，4-二甲基苯甲酸(化合物1.3)。
化合物86. 4-(1-(4-环丙基-2-甲基-5-(6-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物82的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-环丙基-5-(1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物86.4)代替4-环丁基-5-(1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物82.7)。m/z(ES+)466(M+H)+。
化合物87.1. 4-环丙基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物83.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸(化合物86.3)代替5-碘-2，4-二甲基苯甲酸(化合物1.3)。
化合物87.2. 4-环丙基-5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中放入4-环丙基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物87.1，500mg，2.29mmol)、吡啶-3，4-二胺(500mg，4.58mmol)、NH4OAc(1.42g，18.4mmol)以及乙醇(50mL)的混合物。将所得混合物在70℃在对空气开放下搅拌3天，然后冷却到室温并且用碳酸氢钠水溶液(饱和，50mL)稀释。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯作为洗脱剂将残余物纯化，得到268mg(38％)呈黄色半固体状的标题化合物。
化合物87.3. 2-(2-环丙基-5-(甲氧羰基)-4-甲基苯基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-碘化物：向50mL圆底烧瓶中放入4-环丙基-5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物87.2，500mg，1.63mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。逐滴添加碘甲烷(203μL，3.26mmol)并且将所得溶液在室温搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，得到0.30g(41％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物87.4. 4-环丙基-2-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中放入2-(2-环丙基-5-(甲氧羰基)-4-甲基苯基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-碘化物(化合物87.3，300mg，0.67mmol)和NaBH4(1.42g，37.5mmol)在甲醇(30mL)中的混合物。将所得混合物在室温搅拌4小时，然后在减压下浓缩。用EtOAc(120mL)稀释残余物并且将混合物用盐水(2×40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用EtOAc/MeOH(20/1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到170mg(78％)呈淡黄色油状的标题化合物。
化合物87. 4-(1-(4-环丙基-2-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物82的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-环丙基-2-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(化合物87.4)代替4-环丁基-2-甲基-5-(6-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酸酯(化合物82.8)。m/z(ES+)452(M+H)+。
化合物88.1. 4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物87.4的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-环丁基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物82.5)代替4-环丙基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物87.1)。
化合物88. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物82的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(化合物88.1)代替4-环丁基-2-甲基-5-(6-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酸酯(化合物82.8)。m/z(ES+)466(M+H)+。
化合物89.1. 2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯：将2-溴-4-甲基苯甲酸(10.0g，46.5mmol)在MeOH(50mL)中的溶液冷却到0℃，然后小心地添加浓硫酸(10mL)。将混合物在70℃加热2小时。在冷却到室温后，在减压下去除挥发性有机物，并且将残余物倾倒到冰水(100mL)上。用EtOAc(×2)萃取混合物并且将合并的有机萃取物用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到10.5g(99％)呈透明油状的标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.73(d，1H)，7.50(d，1H)，7.19-7.11(m，1H)，3.92(s，3H)，2.36(s，3H)。
化合物89.2. 2-环丁基-4-甲基苯甲酸甲酯：将环丁基溴化锌(II)(50mL，0.5M于THF中，25.0mmol)添加到2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物89.1，5.0g，21.8mmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(1.78g，2.20mmol)的混合物中。将混合物用氩气脱气，然后在65℃在氩气下加热24小时。将混合物冷却到0℃，然后小心地用水(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(200mL)稀释并且用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc 30∶1到20∶1)将残余物纯化，得到3.6g(81％)标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.68(d，1H)，7.23-7.17(s，1H)，7.03(d，1H)，4.16(m，1H)，3.86(s，3H)，2.39(s，3H)，2.34(m，2H)，2.16-1.96(m，3H)，1.80(m，1H)。
化合物89.3. 2-环丁基-5-碘-4-甲基苯甲酸甲酯：在0℃向2-环丁基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物89.2，4.77g，23.3mmol)在浓硫酸(100mL)中的溶液中分批添加N-碘代丁二酰亚胺(5.25g，23.3mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。将浓稠的暗色混合物冷却回到0℃，然后缓慢并小心地添加MeOH(100mL)。将混合物在60℃加热2小时。在冷却到室温后，在减压下去除挥发性溶剂并且将残余物小心地倾倒到冰水(200mL)上。用EtOAc(2×)萃取混合物并且将合并的有机萃取物用盐水、NaHCO3水溶液(1M)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc 30∶1到20∶1)将残余物纯化，得到5.0g(65％)呈透明油状的标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.19(s，1H)，7.24(s，1H)，4.17-4.04(m，1H)，3.86(s，3H)，2.48-2.44(s，3H)，2.40-2.28(m，2H)，2.13-1.92(m，3H).1.85-1.75(m，1H)。
化合物89.4. 5-氰基-2-环丁基-4-甲基苯甲酸甲酯：将2-环丁基-5-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物89.3，3.0g，9.1mmol)、Zn(CN)2(2.3g，19.6mmol)以及Pd(PPh3)4(0.55g，0.47mmol)在DMF(50mL)中的混合物脱气并且向体系中加入氩气。将混合物在100℃加热过夜，然后冷却到室温。将混合物用饱和FeSO4水溶液(20mL)淬灭，然后用EtOAc(200mL)稀释。通过经由过滤去除固体，并且将滤液在水与EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc 30∶1到20∶1)将残余物纯化，得到2.0g(96％)标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.03(s，1H)，7.34(s，1H)，4.26-4.13(m，1H)，3.89(s，3H)，2.59(s，3H)，2.46-2.32(m，2H)，2.16-1.98(m，3H)，1.90-1.78(m，1H)。
化合物89.5. 5-氰基-2-环丁基-4-甲基苯甲酰肼：在室温向5-氰基-2-环丁基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物89.4，2.0g，8.73mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加无水肼(2mL，过量)。将混合物在90℃加热过夜，然后将混合物冷却到室温并且在水(60mL)与EtOAc(200mL)之间分配。将有机层用水(×2)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到1.9g(95％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)230(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.52(s，1H)，7.32(s，1H)，6.91(br，1H)，4.08(br，2H)，3.89(m，1H)，2.61-2.52(m，3H)，2.42-2.28(m，2H)，2.18-1.98(m，3H)，1.91-1.78(m，1H)。
化合物89.6. 5-(5-氨基-1，3，4-二唑-2-基)-4-环丁基-2-甲基苯甲腈：向5-氰基-2-环丁基-4-甲基苯甲酰肼(化合物89.5，0.5g，2.18mmol)在H2O(10mL)和二烷(15mL)中的溶液中添加NaHCO3(0.55g，6.55mmol)。在将混合物在室温搅拌5分钟后，逐滴添加BrCN(1.3mL，5M于CH3CN中，6.55mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，此时，白色固体形成。将混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc 1∶1到EtOAc)将残余物纯化，得到0.55g(理论)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)255(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.93(s，1H)，7.45(s，1H)，5.10(br，2H)，4.38(m，1H)，2.61(s，3H)，2.48-2.34(m，2H)，2.17-1.98(m，3H)，1.91-1.79(m，1H)。
化合物89.7. 4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲腈：向5-(5-氨基-1，3，4-二唑-2-基)-4-环丁基-2-甲基苯甲腈(化合物89.6，0.5g，2.0mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中添加KOH(1.11g，20.0mmol)。将混合物在85℃加热过夜，然后冷却到0℃并且用1M HCl水溶液中和到pH 7。用EtOAc(×2)萃取混合物，并且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc 1∶1到EtOAc)将残余物纯化，得到0.2g(34％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)269(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.96(br，1H)，7.82(s，1H)，7.35(s，1H)，4.11(s，3H)，4.15-4.05(m，1H)，2.59(s，3H)，2.31-2.16(m，2H)，2.14-1.89(m，3H)，1.87-1.71(m，1H)。
化合物89.8. 4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺：向4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲腈(化合物89.7，0.15g，0.53mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加NH4OH(0.18mL，2.66mmol，14.8M于H2O中)，继而添加H2O2(1.8mL，26.6mmol，50％于H2O中)。将混合物在室温搅拌过夜，然后冷却到0℃并且小心地用1M Na2S2O3溶液(26mL)淬灭。用EtOAc(×2)萃取混合物并且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型TLC(5％MeOH/CH2Cl2)将残余物纯化，得到0.1g(63％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)287(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.50(s，1H)，7.33(s，1H)，4.03(s，3H)，3.95-4.05(m，1H)，2.51(s，3H)，2.23-2.11(m，2H)，2.11-1.88(m，3H)，1.83-1.71(m，1H)。
化合物89.9 4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸：在0℃向4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物89.8，0.1g，0.33mmol)在TFA(5mL)中的溶液中添加NaNO2(46mg，0.66mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩并且将残余物在EtOAc与盐水之间分配。用EtOAc萃取水层并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到0.1g(理论)呈透明油状的标题化合物。m/z(ES+)288(M+H)+。
化合物89. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(化合物89.9)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)428(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.63-13.17(br，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.39(s，1H)，4.48(m，1H)，4.32(m，1H)，4.15(m，1H)，4.07-3.95(m，3H)，3.93(s，3H)，2.41(s，3H)，2.21-2.11(m，2H)，2.06-1.97(m，2H)，1.94-1.84(m，1H)，1.78-1.68(m，1H)。
化合物90. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是分别使用4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(化合物89.9)和4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)和4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)446(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.64-13.05(br，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.41(s，1H)，4.61-4.38(m，4H)，4.19(m，1H)，3.92(s，3H)，2.42(s，3H)，2.16(m，1H)，2.02(m，1H)，1.89(m，1H)，1.75(m，1H)。
化合物91.1. 4-环丙基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯：将4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物86.2，4.0g，12.7mmol)、4，4，4＇，4＇，5，5，5＇，5＇-八甲基-2，2＇-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(3.86g，15.2mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.52g，0.64mmol)以及乙酸钾(3.73g，38.10mmol)在DMSO(50mL)中的混合物用氩气脱气。将混合物在氩气下在80℃加热18小时，然后冷却到室温并且用乙酸乙酯(300mL)稀释。将混合物用水、HCl水溶液(1M)、饱和NaHHCO3水溶液以及盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc 50∶1到30∶1)将残余物纯化，得到2.63g(65.6％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)317(M+H)+。
化合物91.2. 4-苯甲基-3，5-二溴-4H-1，2，4-三唑：在0℃向3，5-二溴-4H-1，2，4-三唑(3.0g，13.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，0.58g，14.5mmol)(警告：NaHH和DMF可能变成失控反应。进行所有必要的安全防护措施)。在将混合物在0℃搅拌30分钟后，添加苯甲基溴(1.57mL，13.2mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后将混合物在EtOAc(150mL)与水(30mL)之间分配。将有机层用盐水(2×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc 50∶1到10∶1)将残余物纯化，得到3.71g(89％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)316，318，320(M+H)+。
化合物91.3. 4-苯甲基-3-溴-5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑：向4-苯甲基-3，5-二溴-4H-1，2，4-三唑(化合物91.2，3.71g，11.7mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加NaOMe(1.26g，23.4mmol)并且使混合物回流18小时。将混合物稍微冷却并且再添加NaOMe(1.26g，23.4mmol)。再使混合物回流5小时，然后冷却到室温，并且在减压下去除溶剂。将残余物溶解在EtOAc(200mL)中并且用水(30mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并且在减压下浓缩，得到3.13g(理论)呈透明油状的标题化合物。m/z(ES+)269(M+H)+。
化合物91.4. 5-(4-苯甲基-5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯：将4-苯甲基-3-溴-5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑(化合物91.3，1.2g，4.48mmol)、4-环丙基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物91.1，1.56g，4.93mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.37g，0.45mmol)以及碳酸钾(3.10g，22.5mmol)在二烷(50mL)和水(20mL)中的混合物用氩气脱气。将混合物在90℃在氩气下加热18小时，然后冷却到室温。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并且用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc 10∶1到4∶1)将残余物纯化，得到1.51g(89％)呈浓稠油状的标题化合物。m/z(ES+)378(M+H)+。
化合物91.5. 4-环丙基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯：将容纳5-(4-苯甲基-5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物91.4，0.55g，1.46mmol)和Pd/C(10％，0.25g)的烧瓶用氮气吹扫，然后小心地添加MeOH(10mL)和HCl(4M于二烷中，37μL，0.15mmol)。然后向所述体系中加入氢气并且将混合物在室温搅拌3小时。在完成后，将所述体系用氮气吹扫，然后将混合物用几滴NH4OH中和并且经由过滤。将滤液在减压下浓缩并且使用制备型TLC(己烷∶EtOAc 1∶1)将残余物纯化，得到0.3g(71％)呈透明油状的标题化合物。m/z(ES+)288(M+H)+。
化合物91.6. 4-环丙基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.7的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-环丙基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物91.5)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)274(M+H)+。
化合物91. 4-(1-(4-环丙基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-环丙基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(化合物91.6)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)414(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.84-12.92(br，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.61-7.53(m，3H)，6.85(s，1H)，4.47(m，1H)，4.32(m，1H)，4.08-3.94(m，3H)，2.79(m，1H)，0.94(m，2H)，0.70(m，2H)。
化合物92. 4-(1-(4-环丙基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是分别使用4-环丙基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(化合物91.6)和4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈(化合物43.4)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)和4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)432(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.66-13.01(br，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(s，1H)，6.86(s，1H)，4.60-4.38(m，4H)，3.91(s，3H)，2.82(m，1H)，2.34(s，3H)，0.94(m，2H)，0.71(m，2H)。
使用标准化学操作和与用于制备化合物78和79的程序相似的程序制备表5中的化合物。
表5
使用标准化学操作和与用于制备化合物89、90、91以及92的程序相似的程序制备表6中的化合物。
表6
使用标准化学操作和与用于制备化合物62、63以及64的程序相似的程序制备表7中的化合物。
表7
使用标准化学操作和与用于制备化合物78、79、80以及81的程序相似的程序制备表8中的化合物。
表8
使用标准化学操作和与用于制备化合物78、79、80以及81的程序相似的程序制备表9中的化合物。
表9
化合物95. 4-(1-(3-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物250的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。m/z(ES+)391(M+H)+。
化合物101.1. 4-氟-5-碘-2-甲基苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物1.3的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氟-2-甲基苯甲酸代替2，4-二甲基苯甲酸。
化合物101.2. 4-氟-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物6.1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氟-5-碘-2-甲基苯甲酸(化合物101.1)代替4-溴-2-甲基苯甲酸。
化合物101.3. 5-氰基-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物6.4的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氟-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物101.2)代替4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物6.3)。
化合物101.4. 4-(1-(4-氟-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物78的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-氰基-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物101.3)代替5-氰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物6.4)并且使用4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)代替6-(哌啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(化合物78.5)。
化合物101. 4-(1-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(哌啶-1-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物25的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(1-(4-氟-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物101.4)代替4-(1-(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物25.1)并且使用哌啶代替氮杂环丁烷盐酸盐。m/z(ES+)469(M+H)+。
使用标准化学操作和与用于制备化合物101的程序相似的程序制备表10中的化合物。
表10
化合物132.1. 4-氟-3-碘苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物6.1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氟-3-碘苯甲酸代替4-溴-2-甲基苯甲酸。
化合物132.2. 3-(2-溴乙酰基)-4-氟苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物27.3的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氟-3-碘苯甲酸甲酯(化合物132.1)代替3-(2-溴乙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物27.2)。
化合物132.3. 4-(1-(4-氟-3-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(2-溴乙酰基)-4-氟苯甲酸甲酯(化合物132.1)代替5-(2-溴丙酰基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物1.6)。
化合物132. 4-(1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物25的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(1-(4-氟-3-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物132.3)代替4-(1-(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物25.1)。m/z(ES+)426(M+H)+。
化合物139. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物16的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)382(M+H)+。
化合物151.1. 2-(吗啉-4-基)-5-硝基吡啶-4-胺：向50mL密封管中放入2-氯-5-硝基吡啶-4-胺(500mg，2.88mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和吗啉(503μL，5.77mmol)中的溶液。将反应混合物在55℃搅拌过夜。然后通过添加100mL水将反应淬灭。用3×150mL乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层合并，经过无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。这得到733mg(粗)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物151.2. 6-吗啉代吡啶-3，4-二胺：向50mL圆底烧瓶中放入2-(吗啉-4-基)-5-硝基吡啶-4-胺(化合物151.1，350mg，1.56mmol)、甲醇(20mL)、THF(10mL)、以及Pd/C(35mg)。将上述溶液用N2吹扫，然后用H2吹扫。将反应混合物在室温搅拌4小时。滤出固体。将所得混合物在减压下浓缩。这得到280mg(92％)呈粉红色固体状的标题化合物。
化合物151.3. 5-甲酰基-2，4-二甲基苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物4.1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-2，4-二甲基苯甲酸(化合物1.3)代替3-溴-4-甲基苯甲酸。
化合物151.4. 4-(1-(5-甲酰基-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：向50mL圆底烧瓶中放入5-甲酰基-2，4-二甲基苯甲酸(化合物151.3，500mg，2.81mmol)在DCM(10mL)中的溶液。添加4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2，545mg，2.80mmol)、DIEA(1.4mL，8.41mmol)以及HBTU(1.60g，4.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用150mL EtOAc稀释，然后用2×50mL NH4Cl(饱和)和1×50mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到480mg(54％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物151. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(6-吗啉代-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：向50mL圆底烧瓶中放入4-(1-(5-甲酰基-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈(化合物151.4，159mg，0.50mmol)在乙醇(16mL)中的溶液。将6-吗啉代吡啶-3，4-二胺(化合物151.2，194mg，1.00mmol)和NH4OAc(308mg，4.00mmol)添加到反应物中。将反应混合物在70℃在空气下搅拌3天。用碳酸氢钠(饱和)将溶液的pH值调节到8-9。用1×100mL乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层用3×50mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC，用以下条件(1#-Pre-HPLC-010(沃特世公司(Waters)))将粗产物(200mg)纯化：柱：SunFire制备型C18OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含0.05％TFA的水和CH3CN(在10分钟内20.0％CH3CN到36.0％，在1分钟内到100.0％，在2分钟内下降到20.0％)；检测器：UV 254nm和220nm。这得到94.1mg(38％)呈棕色固体状的标题化合物。m/z(ES+)493(M+H)+。
化合物152. 4-(1-(4-甲基-3-(6-吗啉代-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物151的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-甲酰基-4-甲基苯甲酸(化合物4.1)代替5-甲酰基-2，4-二甲基苯甲酸(化合物151.3)。m/z(ES+)479(M+H)+。
化合物153.1. 6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3，4-二胺：使用标准化学操作和与用于制备化合物151.1和151.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用吡咯烷代替吗啉。
化合物153. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(6-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物151的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3，4-二胺(化合物153.1)代替6-吗啉代吡啶-3，4-二胺(化合物151.2)。m/z(ES+)477(M+H)+。
化合物154. 4-(1-(4-甲基-3-(6-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物151的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-甲酰基-4-甲基苯甲酸(化合物4.1)代替5-甲酰基-2，4-二甲基苯甲酸(化合物151.3)并且使用6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3，4-二胺(化合物153.1)代替6-吗啉代吡啶-3，4-二胺(化合物151.2)。m/z(ES+)463(M+H)+。
化合物155.1. 6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3，4-二胺：使用标准化学操作和与用于制备化合物151.1和151.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用氮杂环丁烷代替吗啉。
化合物155. 4-(1-(3-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物151的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-甲酰基-4-甲基苯甲酸(化合物4.1)代替5-甲酰基-2，4-二甲基苯甲酸(化合物151.3)并且使用6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3，4-二胺(化合物155.1)代替6-吗啉代吡啶-3，4-二胺(化合物151.2)。m/z(ES+)449(M+H)+。
化合物156.1. 3-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物2.3的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-碘苯甲酸代替5-碘-2，4-二甲基苯甲酸(化合物1.3)。
化合物156. 4-(1-(3-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物156.1)代替5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物2.3)。m/z(ES+)415(M+H)+。
化合物157.1. 3-(2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250mL圆底烧瓶中放入3-(2-溴乙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物27.2，10g，36.89mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液。将K2CO3(30g，215.5mmol)和3-羟基丙脒盐酸盐(化合物23.1，15g，120.4mmol)添加到反应物中。将反应混合物在80℃搅拌12小时，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到2g(21％)呈淡黄色油状的标题化合物。
化合物157.2. 3-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物24.1和24的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物157.1)代替4-(1-(3-(2-(2-羟基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物23)并且使用氮杂环丁烷代替二甲胺。
化合物157.3. 3-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-氯-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物27.4和27.5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物157.2)代替3-(2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物27.3)。
化合物157. 4-(1-(3-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-氯-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物27的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-氯-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物157.3)代替3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物27.5)并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)460(M+H)+。
化合物158. 4-(1-(3-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-氯-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物27的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-氯-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物157.3)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)488(M+H)+。
化合物159.1. 2-异丙基-4-甲基-1H-咪唑：在55℃用氢氧化铵(28％w/w，25mL)处理异丁醛(4.5mL，50mmol)在乙醇(25mL)中的溶液。逐滴添加甲基乙二醛(40％于H2O中，28mL，63mmol)。将所得混合物在60℃搅拌16小时并且在减压下去除溶剂。将残余物在EtOAc(50mL)与水(30mL)之间分配。将有机相用盐水洗涤，经过MgSO4干燥并且在减压下浓缩。通过快速色谱(SiO2；0％-4％MeOH/二氯甲烷)将残余物纯化，得到3.96g(64％)呈黄色固体状的标题化合物。m/z(ES+)125(M+H)+。
化合物159.2. 5-碘-2-异丙基-4-甲基-1H-咪唑：将2-异丙基-4-甲基-1H-咪唑(3.96g，32mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(8.33g，35mmol)溶解在乙腈(100mL)中并且加热到回流，持续16小时。将反应物在减压下浓缩并且将残余物在EtOAc(50mL)与水(50mL)之间分配。将有机相用盐水洗涤，经过MgSO4干燥并且在减压下浓缩。通过快速色谱(SiO2；0％-40％EtOAc/己烷)将残余物纯化，得到4.87g(61％)呈黄色固体状的标题化合物。m/z(ES+)251(M+H)+。
化合物160.1. 2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.4的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物31.1)代替3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.3)。m/z(ES+)291(M+H)+。
化合物160.2. 2-环丙基-5-碘-4-甲基-1H-咪唑：使用标准化学操作和与用于制备化合物159.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用环丙烷甲醛代替异丁醛。
化合物160.3. 5-(2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.6的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)并且使用2-环丙基-5-碘-4-甲基-1H-咪唑(化合物160.2)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。m/z(ES+)285(M+H)+。
化合物160.4. 5-(2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.7的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物160.3)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)271(M+H)+。
化合物160. 4-(1-(5-(2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物160.4)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)411(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.51(br，1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.62-7.56(m，2H)，7.20和7.13(2个单峰，Ar-H，1H)，7.10和7.07(2个单峰，Ar-H，1H)，4.49-4.40(m，1H)，4.36-4.28(m，1H)，4.06-3.88(m，3H)，2.33和2.30(2个单峰，CH3，3H)，2.23和2.18(2个单峰，CH3，3H)，2.07和1.93(2个单峰，酰胺旋转异构体，CH3，3H)，1.89-1.82(m，1H)，0.88-.074(m，4H)。
化合物161. 4-(1-(5-(2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物160.4)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)429(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.52(br，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(dd，J＝8.4Hz，3.2Hz，2H)，7.21(d，J＝6.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.56-4.34(m，4H)，2.35和2.32(2个单峰，CH3，3H)，2.43和2.18(2个单峰，CH3，3H)，2.07和1.93(2个单峰，CH3，3H)，1.90-1.80(m，1H)，0.88-0.74(m，4H)。
化合物159.3. 5-(2-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.7的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-2-异丙基-4-甲基-1H-咪唑(化合物159.2)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。
化合物159. 4-(1-(5-(2-异丙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：将5-(2-异丙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物159.3，250mg，0.92mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2，195mg，1.0mmol)、EDCI(264mg，1.4mmol)、HOBt(170mg，1.0mmol)以及DIEA(640μL，3.7mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将反应物用饱和NaHCO3稀释并且用EtOAc(60mL)萃取。将有机相用盐水(3×20mL)洗涤，经过MgSO4干燥并且在减压下浓缩。通过制备型TLC，用8％甲醇/二氯甲烷将残余物纯化并且冻干，得到85mg(22％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)413(M+H)+。
化合物162. 4-(1-(3-(2-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物159的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。m/z(ES+)399(M+H)+。
化合物163. 4-(1-(3-(2-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物159的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)并且使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。m/z(ES+)427(M+H)+。
化合物164.1. 5-碘-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑：使用标准化学操作和与用于制备化合物159.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用四氢-2H-吡喃-4-甲醛代替异丁醛。
化合物164.2. 2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.7的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑(化合物164.1)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。
化合物164. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：将2，4-二甲基-5-(5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酸(化合物164.2，157mg，0.5mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2，126mg，0.65mmol)、EDCI(143mg，0.75mmol)、HOBt(93mg，0.55mmol)以及DIEA(345μL，2.00mmol)在DMF(4mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将反应物用水稀释并且用EtOAc(30mL)萃取。将有机相用饱和NaHCO3(10mL)、盐水(3×20mL)洗涤，经过MgSO4干燥并且在减压下浓缩。通过制备型TLC，用5％甲醇/二氯甲烷将残余物纯化并且冻干，得到95mg(42％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物165. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物164的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)483(M+H)+。
化合物166. 4-(4-氟-1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物164的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(4-氟哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物13.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)501(M+H)+。
化合物167. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物164的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)459(M+H)+。
化合物168.1. 4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.7的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑(化合物164.1)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。
化合物168. 4-(1-(4-甲基-3-(5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物164的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物168.1)代替2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物164.2)。m/z(ES+)441(M+H)+。
化合物169. 4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物164的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物168.1)代替2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物164.2)并且使用4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)469(M+H)+。
化合物170. 4-(3-氟-1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物164的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物168.1)代替2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物164.2)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)459(M+H)+。
化合物171.1. 5-碘-4-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑：使用标准化学操作和与用于制备化合物159.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用四氢呋喃-3-甲醛代替异丁醛。
化合物171.2. 2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.7的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-4-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑(化合物171.1)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。
化合物171. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：将2，4-二甲基-5-(5-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酸(化合物171.2，100mg，0.30mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2，71mg，0.37mmol)、EDCI(95mg，0.50mmol)、HOBt(20mg，0.10mmol)以及DIEA(207μL，1.20mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将反应物在减压下浓缩，用饱和NaHCO3(10mL)稀释并且用EtOAc(30mL)萃取。将有机相用盐水(3×10mL)洗涤，经过MgSO4干燥并且在减压下浓缩。通过制备型TLC，用6％甲醇/二氯甲烷将残余物纯化并且冻干，得到16mg(12％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)441(M+H)+。
化合物172.1. 4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.7的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-4-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑(化合物171.1)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。
化合物172. 4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物171的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物172.1)代替2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物171.2)。m/z(ES+)427(M+H)+。
化合物173.1. 5-碘-4-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑：使用标准化学操作和与用于制备化合物159.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用四氢呋喃-2-甲醛代替异丁醛。m/z(ES+)279(M+H)+。
化合物173.2. 2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.7的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-4-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑(化合物173.1)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。
化合物173. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物171的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物173.2)代替2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物171.2)。m/z(ES+)441(M+H)+。
化合物174.1. 4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.7的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-4-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑(化合物173.1)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。
化合物174. 4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物171的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物174.1)代替2，4-二甲基-5-(4-甲基-2(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物171.2)。m/z(ES+)427(M+H)+。
化合物175.1. 4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑：使用标准化学操作和与用于制备化合物16.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛代替乙醛并且使用2-氧代丙醛代替3，3，3-三氟-2-氧代丙醛(化合物16.1)。m/z(ES+)153(M+H)+。
化合物175.2. 5-碘-4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑：将NIS(2.61g，11.58mmol)分批添加到4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑(化合物175.1，1.76g，11.58mmol)在乙腈(60mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1小时，然后在EtOAc(300mL)与水(80mL)之间分配。将有机层用饱和硫代硫酸钠(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(3.0g，93％)。m/z(ES+)279(M+H)+。
化合物175.3. 2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.6的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)并且使用5-碘-4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑(化合物175.2)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。m/z(ES+)315(M+H)+。
化合物175.4. 2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.7的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物175.3)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)301(M+H)+。
化合物175. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物175.4)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)441(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.72(br，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21和7.18(2个单峰，Ar-H，1H)，7.13(s，1H)，4.90(d，J＝4.8Hz，2H)，4.5-4.43(m，1H)，4.12(d，J＝5.6Hz，2H)，4.36-4.28(m，1H)，4.07-3.90(m，3H)，2.32(s，3H)，2.28和2.18(2个单峰，CH3，3H)，2.13和2.00(2个单峰，CH3，3H)，1.67(s，3H)。
化合物176. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物175.4)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)459(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.73(br，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25和7.24(2个单峰，Ar-H，1H)，7.19和7.16(2个单峰，Ar-H，1H)，4.94-4.86(m，2H)，4.57-4.35(m，6H)，2.36和2.34(2个单峰，CH3，3H)，2.29和2.19(2个单峰，CH3，3H)，2.14和2.00(2个单峰，CH3，3H)，1.67(s，3H)。
化合物177.1. 4-甲基-3-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.6的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑(化合物175.2)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。m/z(ES+)301(M+H)+。
化合物177.2. 4-甲基-3-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.7的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物177.1)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)287(M+H)+。
化合物177. 4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物177.2)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)427(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.79(br，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60-7.46(m，2H)，7.42-7.28(m，1H)，4.91(d，J＝5.2Hz，2H)，4.76-4.67(m，1H)，4.52-4.36(m，4H)，4.09-3.97(m，2H)，2.34和2.24(2个单峰，CH3，3H)，2.16和2.02(2个单峰，CH3，3H)，1.68(s，3H)。
化合物178. 4-(3-氟-1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物177.2)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)445(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.80(br，1H)，7.96(dd，J＝8.0Hz，2.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67-7.52(m，2H)，7.44-7.33(m，1H)，4.95-4.89(m，2H)，4.89-4.46(m，4H)，4.46-4.40(m，2H)，3.36和2.26(2个单峰，CH3，3H)，2.17和2.03(2个单峰，CH3，3H)，1.69和1.68(2个单峰，CH3，3H)。
化合物179. 4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物177.2)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)455(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.78(br，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40-7.23(m，3H)，4.92(t，J＝6.0Hz，5.2Hz，2H)，4.78-4.52(m，1H)，4.43(t，J＝5.2Hz，4.8Hz，2H)，3.91-3.71(m，1H)，3.24-3.08(m，1H)，2.98-2.88(m，2H)，2.34和2.25(2个单峰，CH3，3H)，2.16和2.03(2个单峰，酰胺旋转异构体，CH3，3H)，1.91-1.59(m，4H)，1.69和1.68(2个单峰，CH3，3H)。
化合物180.1. 4-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑：在0℃将戴斯-马丁试剂(4.33g，10.21mmol)添加到氧杂环丁烷-3-基甲醇(0.9g，10.21mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌30分钟并且在室温搅拌2小时。然后在减压下去除CH2Cl2。将残余物溶解在EtOH(10mL)中。添加NH4OH(5mL)，继而添加2-氧代丙醛(40％于水中，2.76mL，15.32mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。将水(10mL)添加到混合物中并且将混合物冻干。用柱色谱(2.5％MeOH到5％MeOH/CH2Cl2)将干燥的残余物纯化，得到呈棕色油状的标题产物(0.61g，43.3％(两个步骤))。m/z(ES+)139(M+H)+。
化合物180.2. 5-碘-4-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑：使用标准化学操作和与用于制备化合物175.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑(化合物180.1)代替4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑(化合物175.1)。m/z(ES+)265(M+H)+。
化合物180.3. 2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.6的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)并且使用5-碘-4-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑(化合物180.2)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。m/z(ES+)301(M+H)+。
化合物180.4. 2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.7的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物180.3)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)287(M+H)+。
化合物180. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物180.4)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)427(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.81(br，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26-7.10(m，2H)，4.87-4.75(m，4H)，4.51-4.42(m，1H)，4.37-4.21(m，2H)，4.07-3.91(m，3H)，2.33(s，3H)，2.27和2.19(2个单峰，CH3，3H)，2.12和2.02(2个单峰，CH3，3H)。
化合物181. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，4-二甲基-5-(4-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物180.4)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)445(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.80(br，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.18(d，J＝7.2Hz，2H)，4.87-4.75(m，4H)，4.60-4.36(m，4H)，4.31-4.21(m，1H)，2.35(s，CH3，3H)，2.90和2.20(2个单峰，CH3，3H)，2.13和2.02(2个单峰，CH3，3H)。
化合物182.1. 4-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物159.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替异丁醛。m/z(ES+)392(M+H)+。
化合物182.2. 3-(2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.7的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物182.1)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。
化合物182.3. 4-(4-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将3-(2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物182.2，506mg)、4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2，296mg，1.52mmol)、EDCI(315mg，1.65mmol)、HOBt(107mg，0.64mmol)以及DIEA(877μL，5.08mmol)在DMF(25mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将反应物在减压下浓缩，用饱和NaHCO3(20mL)稀释并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机相用盐水(3×10mL)洗涤，经过MgSO4干燥并且在减压下浓缩。通过制备型TLC，用8％甲醇/二氯甲烷将残余物纯化，得到476mg(69％)呈泡沫状的标题化合物。m/z(ES+)540(M+H)+。
化合物182. 4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：向4-(4-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物182.3，475mg，0.88mmol)在20mL CH2Cl2中的溶液中添加三氟乙酸(4mL)。将反应物搅拌1.5小时并且在减压下浓缩，用10mL Na2CO3(1M)中和并且冻干，得到4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈。将4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈(135mg，0.31mmol)、甲酸(300μL，6.76mmol)、甲醛(37％于水中，300μL，3.41mmol)以及水(1.5mL)的混合物加热到回流，持续10小时。将反应物用饱和NaHCO3稀释直到pH 9为止并且用CH2Cl2(3×20mL)萃取。通过制备型TLC，用含10％甲醇和1％氢氧化铵的二氯甲烷将残余物纯化并且冻干，得到43mg(30％(两个步骤))呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)540(M+H)+。
化合物183. 4-(1-(3-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：向4-(4-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物182.3，475mg，0.88mmol)在20mL DCM中的溶液中添加三氟乙酸(4mL)。将反应物搅拌1.5小时，在减压下浓缩并且用10mL Na2CO3(1M)中和，在冻干后得到粗产物。将4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈(252mg，0.57mmol)、乙酸酐(71μL，0.75mmol)以及三乙胺(120μL，0.86mmol)的混合物在室温搅拌16小时。将反应物在减压下浓缩，然后用饱和NaH2PO4(20mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机相经过MgSO4干燥并且在减压下浓缩。通过制备型TLC，用10％甲醇/二氯甲烷将残余物纯化并且冻干，得到235mg(80％(2个步骤))呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)482(M+H)+。
化合物184. 4-(5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯：向4-(4-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物182.3，227mg，0.42mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2m1)。将反应物搅拌1.5小时并且在减压下浓缩。将反应混合物用2mL Na2CO3(1M)中和，在冻干后得到粗中间体。将4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈(185mg，0.42mmol)和二异丙基乙胺(363μL，2.1mmol)的混合物溶解在DMF(6mL)中。添加氯甲酸甲酯(36μL，0.46mmol)并且将混合物在室温搅拌1小时。将反应物浓缩，用饱和NaH2PO4(20mL)稀释并且用EtOAc(3×20m1)萃取。将有机相用盐水洗涤，经过MgSO4干燥并且在减压下浓缩。通过制备型TLC，用10％甲醇/二氯甲烷将残余物纯化并且冻干，得到141mg(67％，经过2个步骤)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)498(M+H)+。
化合物185.1. 4-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物159.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替异丁醛。m/z(ES+)406(M+H)+。
化合物185.2. 3-(2-(1-(叔丁氧羰基)-4-甲基哌啶-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.7的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物185.1)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。
化合物185.3. 4-(5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物182.3的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(2-(1-(叔丁氧羰基)-4-甲基哌啶-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物185.2)代替3-(2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物182.2)。
化合物185. 4-(5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物184的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物185.3)代替4-(4-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物182.3)。m/z(ES+)512M+H+。
化合物186. 4-(5-(5-(3-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物184的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物185.3)代替4-(4-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物182.3)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)530(M+H)+。
化合物187. 4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物159的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醛代替异丁醛并且使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物188.1. 4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的500mL三颈圆底烧瓶中放入四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(8g，50.6mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。在这之后在-78℃逐滴添加LDA(50mL，101.1mmol，2M于THF中)并且搅拌3小时。在-78℃向其中逐滴添加CH3I(9.5mL，151.9mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌3小时，然后小心地用400mL NH4Cl(饱和)淬灭。用300mL乙酸乙酯萃取水相并且将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到8g(92％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物188.2.(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100mL三颈圆底烧瓶中放入4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(化合物188.1，500mg，2.90mmol)在四氢呋喃(12mL)中的溶液。在这之后在0℃分批添加氢化锂铝(221mg，5.82mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后小心地用1.2mL H2O、1.2mL NaOH(15％)、3.5mL H2O淬灭。通过过滤去除固体并且将滤液在减压下浓缩。这得到300mg(粗)呈黄色油状的标题化合物。
化合物188.3. 4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛：向100mL的3颈圆底烧瓶中放入(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(化合物188.2，300mg，2.30mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。将戴斯-马丁试剂(1.17g，2.76mmol)添加到反应物中。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用15mL水淬灭。用20mL二氯甲烷萃取水相。将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到200mg(68％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物188. 4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物159的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛(化合物188.3)代替异丁醛并且使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物189.1. 3-(5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物182.3的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
化合物189.2. 4-(1-(3-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：向250mL圆底烧瓶中放入3-(5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物189.1，2g，3.91mmol)在1，4-二烷(20mL)中的溶液。将氯化氢(4M)(10mL)添加到反应物中。将反应混合物在30℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩。用碳酸氢钠(饱和)将溶液的pH值调节到7-8。将所得混合物在减压下浓缩，得到800mg(粗)呈白色固体状的标题化合物。
化合物189. 4-(1-(3-(2-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：向25mL圆底烧瓶中放入4-(1-(3-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈(化合物189.2，80mg，0.19mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。将三乙胺(27μL，0.20mmol)和乙酸酐(19μL，0.20mmol)添加到反应物中。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用10mL水淬灭。用3×3mL乙酸乙酯萃取水相并且将合并的有机萃取物在减压下浓缩。通过制备型HPLC，用以下条件(制备型HPLC-020)将粗产物(100mg)纯化：柱：SunFire制备型C18OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含50mmol NH4HCO3的水和MeCN(在7分钟内28％MeCN到40％，在2分钟内到100％，在1分钟内下降到28％)；检测器：Waters 2489，255nm和220nm。这得到32.8mg(37％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)454(M+H)+。
化合物190. 3-(5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯：向25mL圆底烧瓶中放入4-(1-(3-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈(化合物189.2，100mg，0.24mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。将氯甲酸甲酯(33μL，0.42mmol)和三乙胺(34μL，0.25mmol)添加到反应物中。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用10mL水淬灭。用3×5mL乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层用3×3mL盐水洗涤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)将残余物纯化。通过制备型HPLC，用以下条件(制备型HPLC-020)将粗产物(100mg)纯化：柱：SunFire制备型C18OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含50mmol NH4HCO3的水和MeCN(在7分钟内33.0％MeCN到45.0％，在2分钟内到100.0％，在1分钟内下降到33.0％)；检测器：Waters 2489，254nm和220nm。这得到21.5mg(19％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物191. 4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：向50mL圆底烧瓶中放入4-(1-(3-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈(化合物189.2，50mg，0.12mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液。将甲醛(65μL，37重量％，0.57mmol)和NaBH3CN(30mg，0.48mmol)添加到反应物中。将反应混合物在室温搅拌1小时。用3×3mL乙酸乙酯萃取反应混合物并且将合并的有机萃取物用3×1mL盐水洗涤并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC，用以下条件(制备型HPLC-020)将粗产物(20mg)纯化：柱：XBridge制备型C18OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含0.03％NH3H2O的水和MeCN(在7分钟内26.0％MeCN到40.0％，在2分钟内到100.0％，在1分钟内下降到26.0％)；检测器：Waters 2489，254nm和220nm。这得到1.8mg(3％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)426(M+H)+。
化合物192.1. 4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的1L三颈圆底烧瓶中放入4-甲基-1H-咪唑(10g，121.8mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液。在这之后在0℃分几批添加氢化钠(7.32g，182.7mmol，60％)并且在室温搅拌1小时。在0℃向其中添加SEM-Cl(30.5g，199.7mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后小心地用50mL盐水淬灭。用1×800mL乙酸乙酯萃取水相。将有机层用1×300mL盐水、2×300mL碳酸氢钠(饱和)洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)乙酸乙酯作为洗脱剂将残余物纯化，得到9g(35％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物192.2. 3-(4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧杂环丁烷-3-醇：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的1000mL三颈圆底烧瓶中放入4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(化合物192.1，9g，42.38mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液。在这之后在-78℃逐滴添加n-BuLi(34mL，2.5M于THF中)并且搅拌1小时。在-78℃向其中逐滴添加氧杂环丁烷-3-酮(6.11g，84.79mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后用50mL NH4Cl(饱和)淬灭。用1×600mL乙酸乙酯萃取水相。将有机层用3×300mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到13g(粗)呈淡黄色固体状的标题化合物。
化合物192.3. 3-(5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧杂环丁烷-3-醇：向100mL圆底烧瓶中放入3-(4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧杂环丁烷-3-醇(化合物192.2，200mg，0.70mmol)在ACN(10mL)中的溶液。将NIS(237.7mg，1.06mmol)添加到反应物中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。用40mLEtOAc稀释反应混合物。将有机层用3×20mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(2∶3)作为洗脱剂将残余物纯化，得到100mg(35％)呈橙色油状的标题化合物。
化合物192.4. 3-(2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100mL三颈圆底烧瓶中放入4-甲基-3-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4，282.7mg，1.02mmol)在二烷(12mL)中的溶液。将K3PO4(904.9mg，4.26mmol)在水(1.2mL)中的溶液、3-(5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧杂环丁烷-3-醇(化合物192.3，350mg，0.85mmol)以及Pd(dppf)2Cl2(62.4mg，0.09mmol)添加到反应物中。将混合物搅拌7小时。将反应混合物冷却，然后用60mLEtOAc稀释。通过过滤去除固体，将滤液经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(2∶3)作为洗脱剂将残余物纯化，得到220mg(60％)呈橙色油状的标题化合物。
化合物192.5. 3-(2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中放入3-(2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物192.4，180mg，0.42mmol)、Et3SiH(1mL)以及三氟乙酸(2mL)。将反应混合物在室温搅拌4小时。用氢氧化钠(1M)将溶液的pH值调节到8。用100mL盐水稀释反应混合物。用2×30mL乙酸乙酯萃取水相，将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到150mg(粗)呈橙色油状的标题化合物。
化合物192. 4-(1-(3-(2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物192.5)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)429(M+H)+。
化合物193. 4-(1-(3-(2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50mL三颈圆底烧瓶中放入4-(1-(3-(2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈(化合物192，200mg，0.47mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。在这之后在-78℃逐滴添加DAST(76.2μL，0.58mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌1小时，然后通过添加2mL碳酸氢钠(饱和)淬灭。用60mL EtOAc和额外的水稀释所得溶液。将有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯作为洗脱剂将残余物纯化。通过制备型HPLC，用以下条件(制备型HPLC-020)将粗产物(50mg)纯化：柱：SunFire制备型C18 OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含0.05％TFA的水和MeCN(在9分钟内18.0％MeCN到28.0％，在2分钟内到100.0％，在1分钟内下降到18.0％)；检测器：Waters 2489，254nm和220nm。这得到15.1mg(8％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)431(M+H)+。
化合物194.1. 5-碘-2-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑：向100mL圆底烧瓶中放入3-(5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧杂环丁烷-3-醇(化合物192.3，800mg，1.95mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。在这之后在0℃添加氢化钠(156.2mg，3.9mmol，60％)并且在室温搅拌20分钟。在0℃向其中添加CH3I(554.1mg，3.90mmol)。将所得溶液在室温搅拌5小时，然后用30mL Na2S2O3(饱和)淬灭。用3×40mL乙酸乙酯萃取水相，将合并的有机层用3×40mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)作为洗脱剂将残余物纯化，得到700mg(85％)呈无色油状的标题化合物。
化合物194. 4-(1-(3-(2-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物192的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-2-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(化合物194.1)代替3-(5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧杂环丁烷-3-醇(化合物192.3)。m/z(ES+)443(M+H)+。
化合物195. 4-(1-(3-(2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物192的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮代替氧杂环丁烷-3-酮。m/z(ES+)457(M+H)+。
化合物196. 4-(1-(3-(2-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物194的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮代替氧杂环丁烷-3-酮。m/z(ES+)471(M+H)+。
化合物197.1.吡咯烷-1-甲脒盐酸盐：向100mL圆底烧瓶中放入吡咯烷(5.8mL，70.30mmol)在CH3CN(30mL)中的溶液。将三乙胺(9.8mL，70.17mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(10.2g，69.59mmol)添加到反应物中。将反应混合物在60℃搅拌过夜。通过过滤收集产物，得到7.5g(71％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物197.2. 3-(2-溴丙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物1.6的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基苯甲酸代替2，4-二甲基苯甲酸。
化合物197.3. 4-甲基-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中放入3-(2-溴丙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物197.2，500.0mg，1.75mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液。将吡咯烷-1-甲脒盐酸盐(化合物197.1，260.8mg，1.75mmol)用K2CO3处理，然后添加到反应物中。将反应混合物在50℃搅拌1小时。用30mL H2O稀释反应混合物。用3×30mL乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用PE/EtOAc(1∶1)-EtOAc/甲醇(15∶1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到230.0mg(44％)呈暗蓝色固体状的标题化合物。
化合物197. 4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物197.3)代替5-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物1.7)并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)426(M+H)+。
化合物198.1. 1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮：向500mL圆底烧瓶中放入2-氧代丙醛的水溶液(25.2mL，222.0mmol，50％)。将乙酸铵(85g，1.10mol)和乙酸(200mL)添加到反应物中。将反应混合物在100℃搅拌过夜，然后在减压下浓缩。用300mL EtOAc稀释残余物。将有机层用4×30mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到1.5g(11％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物198.2. 5-(2-乙酰基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.6的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)并且使用1-(4-，乙基-1H-咪唑-2-基)乙酮(化合物198.1)代替2，4-二甲基-1H-咪唑。
化合物198.3. 5-(2-(1-羟基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中放入5-(2-乙酰基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物198.2，300mg，1.10mmol)在甲醇(30mL)中的溶液。在这之后在0℃分批添加NaBH4(84mg，2.22mmol)。将所得溶液在室温搅拌1小时，然后小心地用1mL氯化氢水溶液(2M)淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。这得到330mg(粗)呈白色固体状的标题化合物。
化合物198. 4-(1-(5-(2-(1-羟基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(2-(1-羟基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物198.3)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)415(M+H)+。
化合物199. 4-(3-氟-1-(5-(2-(1-羟基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物198的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)433(M+H)+。
化合物200.1. 3-(2-(1-羟基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物198.3的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。
化合物200. 4-(1-(3-(2-(1-羟基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物198的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(2-(1-羟基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物200.1)代替5-(2-(1-羟基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物198.3)。m/z(ES+)401(M+H)+。
化合物201. 4-(3-氟-1-(3-(2-(1-羟基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物200的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)419(M+H)+。
化合物202.1. 2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑：使用标准化学操作和与用于制备化合物16.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛代替乙醛。m/z(ES+)207(M+H)+。
化合物202.2. 5-碘-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑：使用标准化学操作和与用于制备化合物175.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物202.1)代替4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑(化合物175.1)。m/z(ES+)333(M+H)+。
化合物202.3. 5-碘-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物16.3的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物202.2)代替2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物16.2)。m/z(ES+)290(M+H)+。
化合物202.4. 3-(4-氰基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.6的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-4-甲腈(化合物202.3)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。m/z(ES+)312(M+H)+。
化合物202.5. 3-(4-氰基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.7的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(4-氰基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物202.4)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)298(M+H)+。
化合物202. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(4-氰基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物202.5)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)438(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.13(br，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73-7.66(m，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，4.95(d，J＝5.6Hz，2H)，4.78-4.70(m，1H)，4.57-4.45(m，2H)，4.46(d，J＝5.6Hz，2H)，4.11-4.01(m，2H)，2.39(s，3H)，1.71(s，3H)。
化合物203.1. 5-(4-氰基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.6的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)并且使用5-碘-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-4-甲腈(化合物202.3)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。m/z(ES+)326(M+H)+。
化合物203.2. 5-(4-氰基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.7的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(4-氰基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物203.1)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)312(M+H)+。
化合物203. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(4-氰基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物203.2)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)452(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.01(br，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.24(s，1H)，4.94(d，J＝5.2Hz，2H)，4.53-4.32(m，4H)，4.09-3.96(m，3H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，1.68(s，3H)。
化合物204. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物16的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用环丙烷甲醛代替乙醛并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)408(M+H)+。
化合物205. 5-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物16的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用环丙烷甲醛代替乙醛。m/z(ES+)436(M+H)+。
化合物206. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物16的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用环丙烷甲醛代替乙醛并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)440(M+H)+。
化合物207. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物16的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用环丙烷甲醛代替乙醛，使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)422(M+H)+。
化合物208. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物16的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)414(M+H)+。
化合物209. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物16的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)396(M+H)+。
化合物210. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物16的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)，使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯，并且使用异丁醛代替乙醛。m/z(ES+)442(M+H)+。
化合物211. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物16的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)并且使用四氢-2H-吡喃-4-甲醛代替乙醛。m/z(ES+)452(M+H)+。
化合物212. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物16的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)，使用四氢-2H-吡喃-4-甲醛代替乙醛并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)466(M+H)+。
化合物213. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物16的程序相似的程序制备标题化合物，使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)并且使用四氢呋喃-2-甲醛代替乙醛。m/z(ES+)438(M+H)+。
化合物214. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物16的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)并且使用四氢呋喃-3-甲醛代替乙醛。m/z(ES+)438(M+H)+。
化合物215. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物16的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)并且使用4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛(化合物188.3)代替乙醛。m/z(ES+)466(M+H)+。
化合物216.1. 4-(三氟甲基)-1H-咪唑：向1000mL圆底烧瓶中放入3，3，3-三氟-2-氧代丙醛(143mL，111.1mmol)在甲醇和水(200mL/200mL)的溶剂混合物中的溶液。将甲醛的水溶液(350mL，116.67mmol，35％)和氢氧化铵(30mL，25％)添加到反应物中。将所得溶液在室温搅拌2小时，然后在减压下浓缩。通过过滤收集固体，得到2g(13％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物216.2. 4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250mL三颈圆底烧瓶中放入4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物216.1，5g，36.74mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。在这之后在0℃分批添加氢化钠(1.6g，40.00mmol，60％)并且在0℃搅拌1小时。在0℃向其中逐滴添加SEMCl(7.1mL，40.36mmol)。将所得溶液在0℃搅拌4小时，然后小心地用100mL盐水淬灭。用氯化氢(1M)将溶液的pH值调节到7-8。用2×100mL乙酸乙酯萃取水相并且将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)作为洗脱剂将残余物纯化，得到6g(61％)呈淡黄色油状的标题化合物。
化合物216.3. 4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100mL三颈圆底烧瓶中放入4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(化合物216.2，5g，18.77mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。在这之后在-78℃逐滴添加正丁基锂(9mL，22.5mmol，2.5N于己烷中)并且在-60℃搅拌1小时。向其中添加二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(6g，59.93mmol)。将所得溶液在冰/盐浴中在0℃搅拌4小时，然后用10mL水淬灭。用100mLNH4Cl(饱和)稀释所得溶液。用2×100mL乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)作为洗脱剂将残余物纯化，得到6g(87％)呈淡黄色油状的标题化合物。
化合物216.4. 4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇：向25mL圆底烧瓶中放入4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(化合物216.3，2g，5.46mmol)、Et3SiH(2mL)以及三氟乙酸(4mL)。将所得溶液在室温搅拌2小时。用氢氧化钠(1M)将溶液的pH值调节到8。用100mL盐水稀释所得溶液。用2×100mL乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到1.2g(93％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物216. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物16的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(化合物216.4)代替2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物16.2)并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)468(M+H)+。
化合物217.1. 2-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250mL三颈圆底烧瓶中放入4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(化合物216.3，2g，5.46mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。在这之后在-70℃添加氢化钠(262mg，6.55mmol，60％)并且搅拌30分钟。向其中添加MeI(930mg，6.55mmol)。将所得溶液在室温搅拌1小时，然后小心地用10mL水淬灭。用50mL盐水稀释所得混合物。用2×50mL乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层用1×50mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)作为洗脱剂将残余物纯化，得到1.6g(77％)呈淡棕色油状的标题化合物。
化合物217.2. 2-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑：向100mL圆底烧瓶中放入2-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(化合物217.1，1.3g，3.42mmol)、三氟乙酸(4mL)、Et3SiH(2mL)。将所得溶液在20℃搅拌过夜，然后通过添加20mL水淬灭。用氢氧化钠(1M)将溶液的pH值调节到8。用2×100mL乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层用2×50mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到1g(粗)呈淡黄色油状的标题化合物。
化合物217. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物16的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物217.2)代替2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物16.2)并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)482(M+H)+。
化合物218.1. 5-碘-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑：向50mL圆底烧瓶中放入2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物16.2，1.72g，11.46mmol)在CH3CN(25mL)中的溶液。将NIS(3.87g，17.20mmol)添加到反应物中。将反应混合物在85℃搅拌过夜。将反应混合物用50mL H2O稀释并且用3×30mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2×20mL Na2S2O3(饱和)和2×20mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到4.32g(粗)呈棕色油状的标题化合物。
化合物218. 4-(1-(4-甲基-3-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物16的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物218.1)代替2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈(化合物16.3)。m/z(ES+)425(M+H)+。
化合物219.1. 2-((苯甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑：向100mL圆底烧瓶中放入3，3，3-三氟-2-氧代丙醛(2g，15.87mmol)在甲醇(30mL)中的溶液。将2-(苯甲氧基)乙醛(2.8g，18.64mmol)和氢氧化铵(25％)(36mL，63.48mmol)添加到反应物中。将反应混合物在20℃搅拌15小时，然后在减压下浓缩。用20mL H2O稀释残余物。用2×30mL乙酸乙酯萃取水相并且将合并的有机层用2×20mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到4.2g(粗)呈黄色粗油状的标题化合物。
化合物219.2. 2-((苯甲氧基)甲基)-5-碘-4-(三氟甲基)-1H-咪唑：向50mL圆底烧瓶中放入2-((苯甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物219.1，1.5g，5.85mmol)在CH3CN(18mL)中的溶液。将NIS(1.6g，7.02mmol)添加到反应物中。将反应混合物在85℃搅拌15小时。用30mL H2O稀释反应混合物。用2×30mL乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层用2×20mL Na2S2O3(饱和)和2×20mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶100-1∶2)作为洗脱剂将残余物纯化，得到0.7g(31％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物219.3. 5-(2-((苯甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50mL三颈圆底烧瓶中放入2-((苯甲氧基)甲基)-5-碘-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物219.2，500mg，1.31mmol)在二烷(8mL)中的溶液。将2，4-二甲基-5-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1，450mg，1.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.1g)以及碳酸钾水溶液(2M)(3.25mL)添加到反应物中。将反应混合物在80℃搅拌1小时，然后用20mL H2O稀释。用2×30mL乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层用2×30mL盐水洗涤并且经过无水硫酸钠干燥。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/20-1/4)作为洗脱剂将残余物纯化，得到0.2g(37％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
化合物219.4. 5-(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：在氮气气氛下向50mL圆底烧瓶中放入5-(2-((苯甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物219.3，150mg，0.36mmol)在甲醇(8mL)中的溶液。在氮气气氛下将钯碳(150mg，1.00当量)和HCl(4M，2mL)添加到反应物中。向上述物质中引入氢气(1atm)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将所述体系用氮气吹扫，然后通过过滤去除固体并且将滤液在减压下浓缩，得到100mg(85％)呈淡黄色油状的标题化合物。
化合物219.5. 5-(4-氰基-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：向50mL圆底烧瓶中放入5-(2-((苯甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物219.4，100mg，0.30mmol)在氢氧化铵(5％)(30mL)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌2小时。用2×50mL二氯甲烷萃取反应混合物，将有机层合并，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到80mg(92％)呈淡黄色油状的标题化合物。
化合物219.6. 5-(4-氰基-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸：向25mL圆底烧瓶中放入5-(4-氰基-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物219.6，100mg，0.35mmol)在甲醇(10mL)中的溶液和NaOH(0.14g，3.5mmol)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌15小时，然后在减压下浓缩。用氯化氢(4M)将溶液的pH值调节到1-2。将所得混合物在减压下浓缩。将甲醇(5mL)添加到残余物中。将盐滤出，并且将滤液在减压下浓缩，得到200mg(粗)呈淡黄色固体状的标题化合物。
化合物219. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-2-(羟甲基)-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(4-氰基-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物219.6)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)430(M+H)+。
化合物220. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-2-(羟甲基)-1H-咪唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(4-氰基-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物219.6)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)412(M+H)+。
化合物221.1. 3-(4-氰基-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物219.6的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。
化合物221. 4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(4-氰基-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物221.1)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)398(M+H)+。
化合物222.1. 2-(甲氧基甲基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑：向500mL圆底烧瓶中放入2-甲氧基乙酸(20g，222.0mmol)在甲苯(200mL)中的溶液。将丙烷-1，2-二胺(50g，674.5mmol)添加到反应物中。将反应混合物在130℃搅拌过夜，然后在减压下浓缩。这得到25g(粗)呈黄色油状的标题化合物。
化合物222.2. 2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑：向500mL圆底烧瓶中放入2-(甲氧基甲基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑(化合物222.1，19g，148.4mmol)在乙腈(200mL)中的溶液。将Al2O3(19g，182.7mmol)添加到反应物中。在这之后在0℃分几批添加高锰酸钾(58g，367.1mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后升温到室温过夜。将反应用20mL亚硫酸钠(饱和)淬灭。通过过滤去除固体并且将滤液在减压下浓缩。这得到19g(粗)呈黄色油状的标题化合物。
化合物222.3. 5-碘-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑：向100mL圆底烧瓶中放入2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑(化合物222.2，1.9g，15.06mmol)在氢氧化钠水溶液(30mL，2M)中的溶液。在这之后添加碘(7.7g，30.34mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时。收集水相并且用氯化氢(2M)将pH值调节到4。用4×30mL二氯甲烷萃取反应混合物并且将有机层合并。将所得混合物用2×20mL亚硫酸钠(饱和)和3×30mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到1.2g(32％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物222.4. 5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50mL三颈圆底烧瓶中放入5-碘-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑(化合物222.3，400mg，1.59mmol)在1，4-二烷(15mL)中的溶液。将2，4-二甲基-5-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1，510mg，1.76mmol)、碳酸钾(662mg，4.79mmol)在水(1mL)中的溶液以及Pd(dppf)Cl2(234mg，0.32mmol)添加到反应物中。将反应混合物在90℃搅拌过夜。通过过滤去除固体并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到220mg(48％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物222.5. 5-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸：向100mL圆底烧瓶中放入5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物222.4，220mg，0.76mmol)和HBr(20mL，40％于HOAc中)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。这得到190mg(粗)呈棕色固体状的标题化合物。
化合物222.6. 5-(2-(氰基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸：向100mL圆底烧瓶中放入三甲基硅烷甲腈(376mg，3.79mmol)在乙腈(20mL)中的溶液。将四丁基氟化铵(3.8mL，1M于THF中)添加到反应物中。在这之后分批添加5-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物222.5，190mg，0.73mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到190mg(97％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物222. 4-(1-(5-(2-(氰基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：向100mL圆底烧瓶中放入5-(2-(氰基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物222.6，190mg，0.71mmol)和HBTU(538mg，1.42mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。向上述物质中逐滴添加4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4，160mg，0.75mmol)和三乙胺(197μL，1.42mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时。通过制备型HPLC，用以下条件(1#-Pre-HPLC-001(岛津株式会社))将粗产物(150mg)纯化：柱：XBridge制备型C18OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含50mmol NH4HCO3的水和乙腈(在7分钟内30％乙腈到44％，在1分钟内保持44％，在1分钟内到100％，在1分钟内下降到30％)；检测器：Waters 2489，254nm和220nm。这得到45.9mg(15％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)428(M+H)+。
化合物223. 4-(1-(3-(2-(氰基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物222的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)。m/z(ES+）396(M+H)+。
化合物224. 4-(1-(5-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物222的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物222.5)代替5-(2-(氰基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物222.6)并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)。m/z(ES+)401(M+H)+。
化合物225. 4-(3-氟-1-(5-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物222的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物222.5)代替5-(2-(氰基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物222.6)。m/z(ES+)419(M+H)+。
化合物226.1. 3-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备5-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物222.5)的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。
化合物226. 4-(1-(3-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物222的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物226.1)代替5-(2-(氰基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物222.6)。m/z(ES+)387(M+H)+。
化合物227.1. 3-(苯甲氧基)丙醛：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100mL三颈圆底烧瓶中放入于二氯甲烷(40mL)中的DMSO(5.1mL，71.79mmol)。在这之后在-78℃逐滴添加草酰氯(3.1mL，54.16mmol)并且在-78℃搅拌30分钟。在-78℃向其中逐滴添加3-(苯甲氧基)丙-1-醇(4.8mL，30.08mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将所得溶液在-78℃搅拌1小时，然后将三乙胺(16.5mL，118.59mmol)添加到反应物中。将所得溶液在-78℃到-20℃搅拌1小时，然后用50mL NH4Cl(饱和)淬灭。用2×50mL二氯甲烷萃取水相。将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用EtOAc：PE(1∶5)作为洗脱剂将残余物纯化，得到2.0g(40％)呈淡黄色油状的标题化合物。
化合物227.2. 2-(2-(苯甲氧基)乙基)-5-碘-4-甲基-1H-咪唑：使用标准化学操作和与用于制备化合物160.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(苯甲氧基)丙醛(化合物227.1)代替环丙烷甲醛。
化合物227.3. 3-(2-(2-(苯甲氧基)乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.6的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2-(2-(苯甲氧基)乙基)-5-碘-4-甲基-1H-咪唑(化合物227.2)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。
化合物227.4. 3-(2-(2-羟基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中放入3-(2-(2-(苯甲氧基)乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物227.3，100mg，0.27mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。在N2下将钯碳(100mg)、氯化氢(4M)(2.5mL)添加到反应物中。向上述物质中引入氢气。将反应混合物在室温搅拌3小时。将固体滤出并且将滤液在减压下浓缩。用碳酸氢钠(饱和)将溶液的pH值调节到7。用4×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液。将有机层合并，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到60mg(80％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物227. 4-(1-(3-(2-(2-羟基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(2-(2-羟基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物227.4)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)401(M+H)+。
化合物228. 5-(5-(3-(4-氟基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物14的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+）414(M+H)+。
化合物229. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物14的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)396(M+H)+。
化合物230.1. 2-(甲氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑：向250mL圆底烧瓶中放入2-甲氧基乙酸(20g，222.03mmol)在甲苯(60mL)中的溶液。将乙烷-1，2-二胺(133g，2.22mol)添加到反应物中。将反应混合物在130℃搅拌2天。将所得混合物在减压下浓缩。这得到20g(79％)呈黄色粗油状的标题化合物。
化合物230.2. 2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑：向500mL的3颈圆底烧瓶中放入2-(甲氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(化合物230.1，20g，175.21mmol)在ACN(150mL)中的溶液。将Al2O3(9g，87.6mmol)、KMnO4(27.7g，175.21mmol)添加到反应物中。将反应混合物在室温搅拌6小时，然后用30mLNa2SO3(饱和)淬灭。通过过滤去除固体并且将滤液在减压下浓缩。这得到15g(粗)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物230.3. 4，5-二碘-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑：向500mL圆底烧瓶中放入2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑(化合物230.2，15g，133.77mmol)在氢氧化钠水溶液(100mL，2M)中的溶液。将I2(60g，236.22mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液添加到反应物中。将反应混合物在25℃搅拌3小时。将水相收集并且用50mL Na2SO3(水溶液)稀释。用氯化氢(2M)将溶液的pH值调节到6-7。用3×50mL二氯甲烷萃取反应混合物。将水层合并并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂将残余物纯化，得到4g(8％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物230.4. 5-碘-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑：向250mL圆底烧瓶中放入4，5-二碘-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑(化合物230.3，2g，5.50mmol)在乙醇(40mL)中的溶液。将Na2SO3(5.9g，46.83mmol)在水(80mL)中的溶液添加到反应物中。将反应混合物在90℃搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。用3×20mL二氯甲烷萃取残余物并且将有机层合并并且在减压下浓缩。这得到1g(76％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物230.5. 5-(2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100mL三颈圆底烧瓶中放入5-碘-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑(化合物230.4，70mg，0.29mmol)在二烷(10mL)中的溶液。将Pd(dppf)Cl2(22mg，0.029mmol)、碳酸钾(160mg，1.16mmol)在水(2mL)中的溶液、2，4-二甲基-5-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1，168mg，0.58mmol)添加到反应物中。将反应混合物在90℃搅拌过夜，然后用10mL H2O淬灭。用3×10mL乙酸乙酯萃取水相并且将合并的有机层用1×10mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到70mg(87％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物230.6. 5-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中放入5-(2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物230.5，70mg，0.26mmol)在氯仿(6mL)中的溶液。将NCS(35mg，0.26mmol)添加到反应物中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用1mL水淬灭。用2×5mL二氯甲烷萃取水相并且将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶色谱(用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)作为洗脱剂)上，得到30mg(38％)呈白色粗固体状的标题化合物。
化合物230.7. 5-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸：向50mL圆底烧瓶中放入5-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物230.5，20mg，0.06mmol)在HBr(5mL，40％于AcOH中)中的溶液。将反应混合物在90℃搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。这得到10mg(55％)呈黄色粗固体状的标题化合物。
化合物230. 4-(1-(5-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：向50mL圆底烧瓶中放入5-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物230.6，180mg，0.64mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液。将4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4，165mg，0.78mmol)、EDC·HCl(245mg，1.28mmol)以及4-二甲基氨基吡啶(310mg，2.54mmol)添加到反应物中。将反应混合物在25℃搅拌过夜。然后将反应用5mL水淬灭。用3×10mL乙酸乙酯萃取反应混合物并且将有机层合并。用5×10mL盐水洗涤所得混合物。将所得混合物在减压下浓缩。通过制备型HPLC，用以下条件(1#-Pre-HPLC-001(岛津株式会社))将粗产物(200mg)纯化：柱：SunFire制备型C18 OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含0.05％TFA的水和ACN(在10分钟内26.0％ACN到39.0％，在2分钟内到100.0％，在1分钟内下降到26.0％)；检测器：Waters2489，254nm和220nm。这得到84mg(30％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)439(M+H)+。
化合物231. 4-(1-(5-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物230的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)。m/z(ES+)421(M+H)+。
化合物232.1. 4-氧代丁酸乙酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的500mL圆底烧瓶中放入4-氯-4-氧代丁酸乙酯(12g，72.91mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液。将所述体系用氮气吹扫并且将钯碳(2g)添加到反应物中。在这之后在室温在搅拌下逐滴添加三乙基硅烷(16.5mL，103.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将固体滤出并且将滤液在减压下浓缩，得到18g(粗)呈淡黄色固体状的标题化合物。
化合物232.2. 3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸甲酯：向500mL圆底烧瓶中放入4-氧代丁酸乙酯(化合物232.1，5.4g，41.49mmol)在甲醇(125mL)中的溶液。将2-氧代丙醛的水溶液(35％)(28.5mL，49.96mmol)和氢氧化铵(25％)(100mL，165.9mmol)添加到反应物中。将反应混合物在50℃搅拌2小时。将所得混合物在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯作为洗脱剂将残余物纯化，得到600mg(8％)呈淡黄色油状的标题化合物。
化合物232.3. 3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酰胺：向100mL圆底烧瓶中放入3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸乙酯(化合物232.2，500mg，2.97mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。向上述物质中使NH3(气体)鼓泡穿过溶液。将反应混合物在50℃搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。这得到346mg(82％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
化合物232.4. 3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)丙腈：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250mL三颈圆底烧瓶中放入3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酰胺(化合物232.3，2g，13.06mmol)在甲苯(100mL)中的溶液和P2O5(2g，14.08mmol)。将反应混合物在120℃搅拌12小时，然后用100mL水淬灭。用2×200mL乙酸乙酯萃取水相并且将合并的有机层用2×100mL碳酸钠(饱和)洗涤，经过硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到1g(57％)呈淡黄色油状的3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)丙腈。
化合物232. 4-(1-(5-(2-(2-氰基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)丙腈(化合物232.4)代替2，4-二甲基-1H-咪唑，使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)，并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)442(M+H)+。
使用标准化学操作和与用于制备化合物222、223、231以及232的程序相似的程序制备表11中的化合物。
表11
化合物233. 4-(1-(3-(2-(2-氰基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)丙腈(化合物232.4)代替2，4-二甲基-1H-咪唑。m/z(ES+)410(M+H)+。
化合物234.1. 1H-咪唑-2-甲腈：向1L圆底烧瓶中放入1H-咪唑-2-甲醛(5g，52.04mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液。将三乙胺(10.8mL，77.97mmol)、盐酸羟胺(3.95g，56.84mmol，1.10当量)、1-丙烷膦酸酐溶液以及2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物溶液(T3P)(36.4g，114.40mmol)添加到反应物中。将反应混合物在100℃搅拌4小时，冷却，然后用500mL水/冰淬灭。用3×1L乙酸乙酯萃取水相，然后将合并的有机层用2×1L盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/2)作为洗脱剂将残余物纯化，得到2g(41％)呈灰白色固体状的标题化合物。
化合物234.2. 5-碘-1H-咪唑-2-甲腈：向100mL圆底烧瓶中放入1H-咪唑-2-甲腈(化合物234.1，3.39g，36.42mmol)在氢氧化钠(54.7mL，2M)中的溶液。将碘(9.26g，36.46mmol)添加到反应物中。将反应混合物在室温搅拌5小时。用HCl(2M)将溶液的pH值调节到5。用3×80mL乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/1.5)作为洗脱剂将残余物纯化，得到1.02g(13％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物234.3. 3-(2-氰基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100mL三颈圆底烧瓶中放入5-碘-1H-咪唑-2-甲腈(化合物234.2，700mg，3.20mmol)在DME和H2O(30mL/3mL)的溶剂混合物中的溶液。将4-甲基-3-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4，1.06g，3.84mmol)、K3PO4(2.71g，12.8mmol)、Xphos(152mg，0.32mmol)、Pd(PPh3)4(369mg，0.32mmol)添加到反应物中。将反应混合物在90℃搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物用50mL乙酸乙酯稀释，然后用3×20mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/2)作为洗脱剂将残余物纯化，得到160mg(21％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物234.4. 3-(4-氯-2-氰基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：向50mL圆底烧瓶中放入3-(2-氰基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物234.3，290mg，1.20mmol)在DMF和CHCl3(4mL/20mL)的溶剂混合物中的溶液。将NCS(161mg，1.21mmol，1.00当量)添加到上述反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物用30mL EtOAc稀释，然后用3×15mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/10-1/7)作为洗脱剂将残余物纯化，得到160mg(48％)呈淡黄色油状的标题化合物。
化合物234.5. 3-(4-氯-2-氰基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸：向25mL圆底烧瓶中放入3-(4-氯-2-氰基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物234.4，130mg，0.47mmol)在甲醇(4mL)中的溶液。然后，将LiOH(45.4mg，1.90mmol)在水(2mL)中的溶液添加到反应物中。将反应混合物在30℃搅拌过夜，然后在减压下浓缩。用氯化氢(1M)将溶液的pH值调节到3并且在减压下浓缩。将甲醇(5mL)添加到残余物中。将盐滤出，并且将滤液在减压下浓缩，得到150mg(粗)呈白色固体状的标题化合物。
化合物234. 4-氯-5-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈：向25mL圆底烧瓶中放入3-(4-氯-2-氰基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物234.5，60mg，0.23mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。将4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2，61mg，0.27mmol)、HBTU(131mg，0.35mmol)、DIEA(123μL，0.69mmol)添加到反应物中。将反应混合物在15℃搅拌30分钟。将反应混合物用40mL EtOAc稀释，然后用2×30mL盐水和2×30mL NH4Cl(饱和)洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC，用以下条件(2#-分析型HPLC-岛津株式会社(HPLC-10))将粗产物(160mg)纯化：柱：SunFire制备型C18 OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含0.05％TFA的水和MeCN(在7分钟内49.0％MeCN到62.0％，在3分钟内到100.0％，在1分钟内下降到49.0％)；检测器：Waters2489，254nm和220nm。这得到25.1mg(25％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)430(M+H)+。
化合物235. 4-氯-5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物234的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)402(M+H)+。
化合物236.1. 5-碘-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中放入2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(1.5g，13.6mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液。将NIS(3.7g，16.4mmol)添加到反应物中。将反应混合物在80℃搅拌4小时，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(3∶1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到2.11g(66％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物236.2. 5-(4-甲酰基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100mL三颈圆底烧瓶中放入5-碘-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(化合物236.1，600mg，2.54mmol)在二烷(30mL)中的溶液。将2，4-二甲基-5-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1，800mg，2.76mmol)、碳酸钾(1.8g，13.0mmol)在水(10mL)中的溶液、以及Pd(dppf)Cl2(400mg，0.55mmol，0.20当量)添加到反应物中。将反应混合物在80℃搅拌过夜，然后用20mL水淬灭。用2×100mL乙酸乙酯萃取水相并且将合并的有机层用2×50mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(3∶1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到400mg(58％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
化合物236.3. 5-(4-(羟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：向50mL圆底烧瓶中放入5-(4-甲酰基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物236.2，400mg，1.47mmol)在甲醇(20mL)中的溶液。在这之后在0℃分几批添加NaBH4(100mg，2.64mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后直接用于下一步。
化合物236. 4-(1-(5-(4-(羟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(4-(羟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物236.3)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)401(M+H)+。
化合物237.1. 3-(4-(羟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物236.3的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。
化合物237. 4-(1-(3-(4-(羟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(4-(羟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物237.1)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)387(M+H)+。
化合物238.1. 2-环丙基-1H-咪唑：向500mL圆底烧瓶中放入环丙烷甲醛(10.7mL，142.7mmol)在甲醇(60mL)中的溶液。将乙二醛的水溶液(18.0mL，157.1mmol，40％)添加到反应物中。在这之后在0℃在30分钟内逐滴添加NH4OH(89mL，571.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液。将合并的有机层用2×30mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到12g(粗)呈棕色固体状的标题化合物。
化合物238.2. 2-环丙基-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺：向500mL圆底烧瓶中放入2-环丙基-1H-咪唑(化合物238.1，12g，110.9mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液。将三乙胺(31.4mL，225.3mmol)、N，N-二甲基氨磺酰氯(13.2mL，121.87mmol，1.10当量)添加到反应物中。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后用20mL水淬灭。用3×100mL二氯甲烷萃取水相。将合并的有机层用2×20mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)作为洗脱剂将残余物纯化，得到16g(67％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物238.3. 2-环丙基-1H-咪唑-4-甲醛：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的500mL三颈圆底烧瓶中放入2-环丙基-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(化合物238.2，5g，23.23mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。在这之后在-78℃经过30分钟的时间逐滴添加正丁基锂(11.2mL，2.5M于THF中)。向其中添加DMF(11.8mL，152.55mmol)。将所得溶液在-50℃搅拌30分钟，然后添加氯化氢(50mL，1M)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用碳酸氢钠(饱和)将溶液的pH值调节到7-8。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液并且将有机层合并。用2×10mL盐水洗涤所得混合物。将混合物经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到3g(97％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物238. 4-(1-(3-(2-环丙基-4-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物236的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2-环丙基-1H-咪唑-4-甲醛(化合物238.3)代替2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛并且使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。m/z(ES+)413(M+H)+。
化合物239.1. 4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯：向50mL圆底烧瓶中放入2-氧代乙酸乙酯(400mg，3.92mmol)在甲醇(4mL)中的溶液。将2-氧代丙醛的水溶液(565mg，3.92mmol，50％)、氨(25％)(8.8mL，15.68mmol)添加到反应物中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到200mg(33％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物239.2. 5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯：向100mL圆底烧瓶中放入4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(化合物239.1，100mg，0.65mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液。将NIS(218mg，0.97mmol)添加到反应物中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物用30mL EtOAc溶解，然后用2×20mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到80mg(44％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物239.3. 5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸：向100mL圆底烧瓶中放入5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(化合物239.2，200mg，0.71mmol)在甲醇(4mL)中的溶液。将氢氧化钠(114mg，2.85mmol)在水(2mL)中的溶液添加到反应物中。将反应混合物在60℃搅拌2小时。用氯化氢(1M)将溶液的pH值调节到1-2。将所得混合物在减压下浓缩。将甲醇(5mL)添加到残余物中。将盐滤出，并且将滤液在减压下浓缩，得到290mg(粗)呈白色固体状的标题化合物。
化合物239.4. 5-碘-N，N，4-三甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺：向100mL圆底烧瓶中放入5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(化合物239.3，200mg，0.79mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液。将HBTU(602mg，1.59mmol)、盐酸二甲胺(96mg，1.18mmol)以及三乙胺(552μL，3.96mmol)添加到反应物中。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用50mL EtOAc稀释。将有机层用2×20mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到150mg(68％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物239. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-N，，N，4-三甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-N，N，4-三甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(化合物239.4)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)442(M+H)+。
化合物240.1. 5-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑：向250mL圆底烧瓶中放入4-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物14.1，4.41g，29.38mmol)在CH3CN(100mL)中的溶液。将NIS(6.6g，29.34mmol)添加到反应物中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。用300mL EtOAc稀释反应混合物。将有机层用3×150mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/30-1/20)作为洗脱剂将残余物纯化，得到2.125g(26％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
化合物240. 4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物16的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物240.1)代替5-碘-2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈(化合物16.4)。m/z(ES+)425(M+H)+。
化合物241.1. 5-碘-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑：使用标准化学操作和与用于制备化合物44.3的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用四氢-2H-吡喃-4-甲醛代替环丙烷甲醛。
化合物241.2. 4-甲基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50mL三颈圆底烧瓶中放入5-碘-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑(化合物241.1，400mg，1.44mmol)在二烷(15mL)中的溶液。将4-甲基-3-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4，397mg，1.44mmol)、碳酸钾(993mg，7.18mmol)、水(1.5mL)以及Pd(dppf)Cl2(105mg，0.14mmol，0.10当量)添加到反应物中。将反应混合物在90℃搅拌过夜，然后用120mL EtOAc稀释。将有机层用3×40mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯作为洗脱剂将残余物纯化，得到260mg(60％)呈红色油状的标题化合物。
化合物241.3. 3-(4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：向25mL圆底烧瓶中放入4-甲基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物241.2，260mg，0.87mmol)在氯仿(3mL)中的溶液。将NCS(116mg，0.87mmol)添加到反应物中。将反应混合物在25℃搅拌4小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在50mLEtOAc中，然后用3×20mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到313mg(粗)呈棕色油状的标题化合物。
化合物241.4. 3-(4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸：向50mL圆底烧瓶中放入3-(4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物241.3，290mg，0.87mmol)在甲醇(6mL)中的溶液。然后将氢氧化钠(139mg，3.48mmol)在水(3mL)中的溶液添加到反应物中。将反应混合物在60℃搅拌1小时，然后在减压下浓缩。用氯化氢(2M)将溶液的pH值调节到1。将所得混合物在减压下浓缩。将甲醇(10mL)添加到残余物中。将盐滤出，并且将滤液在减压下浓缩，得到300mg呈棕色固体状的标题化合物。
化合物241. 4-(1-(3-(4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：向25mL圆底烧瓶中放入3-(4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物241.4，150mg，0.47mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。将4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2，91mg，0.47mmol)、EDC·HCl(180mg，0.94mmol)、4-二甲基氨基吡啶(114mg，0.93mmol)添加到反应物中。将反应混合物在25℃搅拌3小时，然后用80mL EtOAc稀释。将有机层用3×50mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC，用以下条件(1#-Pre-HPLC-001(岛津株式会社))将粗产物(300mg)纯化：柱：SunFire制备型C18OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含0.05％TFA的水和ACN(在8分钟内25.0％ACN到39.0％，在1分钟内保持39.0％，在3分钟内到100.0％，在1分钟内下降到25.0％)；检测器：Waters 2489，254nm和220nm。这得到133.3mg(62％)呈淡黄色固体状的标题化合物。m/z(ES+)461(M+H)+。
化合物242.1. 5-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物59.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)259(M+H)+。
化合物242.2. 5-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物59.3的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物242.1)代替3-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物59.2)。m/z(ES+)245(M+H)+。
化合物242. 4-(1-(5-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物59的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物242.2)代替3-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物59.3)。m/z(ES+)385(M+H)+。
化合物243. 4-(1-(5-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物60的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物242.2)代替3-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物59.3)。m/z(ES+)403(M+H)+。
化合物244.1. 1-苯甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑：向100mL三颈圆底烧瓶中放入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.60g，18.6mmol)在THF(50mL)中的溶液。在0℃小心地分批添加氢化钠(742mg，18.6mmol，在矿物油中的60％分散液)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后添加苯甲基溴(2.21mL，18.6mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后小心地用水(10mL)淬灭。用HCl水溶液(2M)将混合物的pH值调节到9-10并且用EtOAc(300mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水(2×150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/2)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(3.47g，66％)。
化合物244.2. 1-苯甲基-1H-吡唑-4-醇：向100mL三颈圆底烧瓶中放入1-苯甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(化合物244.1，3.47g，12.2mmol)在四氢呋喃(35mL)中的溶液。添加氢氧化钠(980mg，24.5mmol)，然后将混合物冷却到0℃。小心地逐滴添加过氧化氢(2.51mL，24.4mmol)并且将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应小心地用Na2S2O3水溶液(饱和)(20mL)淬灭。用EtOAc(300mL)萃取水相并且将合并的有机层用盐水(2×150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.64g，77％)。
化合物244.3. 1-苯甲基-4-甲氧基-1H-吡唑：向100mL圆底烧瓶中放入1-苯甲基-1H-吡唑-4-醇(化合物244.2，1.40g，8.04mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。添加碘甲烷(703μL，11.3mmol)和Cs2CO3(3.68g，11.3mmol)并且将所得混合物在室温搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，然后用EtOAc(200mL)稀释。用盐水(3×80mL)洗涤混合物，并且将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.30g，86％)。
化合物244.4. 4-甲氧基-1H-吡唑：向100mL圆底烧瓶中放入1-苯甲基-4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.3，666mg，3.54mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。添加氯化氢(1M，1mL)和Pd(OH)2/C(20重量％，670mg)并且将混合物用氮气吹扫，然后加入氢气。将混合物在氢气下在室温搅拌过夜，然后用氮气吹扫。通过过滤去除固体并且将滤液在减压下浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(0.36g，粗)。
化合物244.5. 3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑：向50mL圆底烧瓶中放入于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.4，360mg，3.67mmol)。分批添加NIS(830mg，3.69mmol)并且将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，然后用盐水(3×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.54g，66％)。
化合物244.6. 3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：向用氮气吹扫和维持的50mL三颈圆底烧瓶中放入4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(414mg，1.50mmol)在二烷(6mL)中的溶液。将碳酸钾(2M，2.5mL，5.00mmol)、3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.5，224mg，1.00mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.10mmol)添加到反应物中并且将所得混合物在90℃搅拌过夜。将所得混合物冷却，然后用EtOAc(80mL)稀释并且用盐水(2×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(180mg，73％)。
化合物244.7. 3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸：向50mL圆底烧瓶中放入3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物244.6，180mg，0.73mmol)在甲醇(4mL)中的溶液。添加于水(2mL)中的氢氧化钠(117mg，2.92mmol)并且将所得溶液在60℃搅拌3小时，然后在减压下浓缩。用氯化氢水溶液(1M)将残余物的pH值调节到1，然后在减压下浓缩。将甲醇(5mL)添加到残余物中并且从溶液中过滤固体。将滤液在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(353mg，粗)。
化合物244. 4-(1-(3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：向25mL圆底烧瓶中放入3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物244.7，60mg，0.26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。添加4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(75mg，0.39mmol)、EDC·HCl(99mg，0.52mmol)、以及4-二甲基氨基吡啶(63mg，0.52mmol)并且将溶液在室温搅拌2小时。将反应物用EtOAc(30mL)稀释并且用盐水(3×15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC，用以下条件(1#-Pre-HPLC-010(沃特世公司))将粗产物(150mg)纯化：柱：SunFire制备型C18OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：含0.05％TFA的水和CH3CN(在10分钟内35.0％CH3CN到50.0％，在1分钟内到100％，在2分钟内下降到35.0％)；检测器，UV 254nm和220nm。将含有纯产物的级分合并并且冻干，得到呈灰白色固体状的标题化合物(44.3mg，46％)。m/z(ES+)373(M+H+)。
化合物245. 4-(1-(3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)401(M+H+)。
化合物246. 4-(3-氟-1-(3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)391(M+H+)。
化合物247. 4-(1-(5-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)387(M+H+)。
化合物248.1. 1-苯甲基-4-溴-3-甲基-1H-吡唑：向500mL的3颈圆底烧瓶中放入4-溴-3-甲基-1H-吡唑(20.0g，124mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液。将所述体系用氮气吹扫，然后将溶液冷却到0℃。小心地分批添加氢化钠(在矿物油中60％的分散液，10.0g，250mmol)，然后将所得混合物在室温搅拌30分钟。将混合物冷却到0℃，然后逐滴添加苯甲基溴(22.1mL，186mmol)并且将所得混合物在室温搅拌过夜。小心地通过逐滴添加水(40mL)将混合物淬灭，然后用乙酸乙酯(3×200mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(4×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(24.9g，80％)。
化合物248.2. 1-苯甲基-3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250mL三颈圆底烧瓶中放入1-苯甲基-4-溴-3-甲基-1H-吡唑(化合物248.1，24.5g，97.6mmol)在DMSO(160mL)中的溶液。添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(29.9g，118mmol)、Pd(dppf)Cl2(7.16g，9.79mmol)以及KOAc(28.8g，293mmol)。将所得混合物在90℃搅拌过夜，然后冷却并且用水(100mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物并且将合并的有机萃取物用盐水(4×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶20)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(10.64g，37％)。
化合物248. 4-(1-(3-(4-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-苯甲基-3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(化合物248.2)代替1-苯甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(化合物244.1)。m/z(ES+)387(M+H+)。
化合物249.1. 2-甲基-3-氧代丙酸乙酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的500mL的3颈圆底烧瓶中放入丙酸乙酯(11.3mL，97.9mmol)在四氢呋喃(160mL)中的溶液。将溶液冷却到0℃，然后分批添加氢化钠(4.1g，103mmol，在矿物油中60％的分散液)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后添加甲酸乙酯(7.92mL，98.5mmol)并且将所得混合物在室温搅拌过夜。小心地用水(100mL)通过逐滴添加将反应淬灭，并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过在减压(50mm Hg)下蒸馏将粗产物纯化并且收集70℃至80℃的馏分，得到呈无色液体状的标题化合物(3.0g，24％)。
化合物249.2. 1-苯甲基-4-甲基-1H-吡唑-5-醇：向100mL圆底烧瓶中放入2-甲基-3-氧代丙酸乙酯(化合物249.1，500mg，3.84mmol)在乙醇(15mL)中的溶液。添加盐酸苯甲肼(730mg，4.66mmol)并且将反应物在80℃搅拌5小时，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(30∶1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(430mg，59％)。
化合物249.3. 1-苯甲基-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑：向100mL圆底烧瓶中放入1-苯甲基-4-甲基-1H-吡唑-5-醇(化合物249.2，2.0g，10.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液。将溶液冷却到0℃，然后分批添加氢化钠(600mg，15.00mmol，在矿物油中60％的分散液)并且将所得混合物在0℃搅拌10分钟。添加碘甲烷(878μL，14.1mmol)并且将所得混合物在室温搅拌3小时，然后小心地通过逐滴添加水(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×40mL)萃取混合物并且将合并的有机萃取物用盐水(3×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶8)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(500mg，23％)。
化合物249.4. 5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑：向100mL圆底烧瓶中放入1-苯甲基-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑(化合物249.3，300mg，1.48mmol)在DMSO(10mL)中的溶液。缓慢添加叔丁醇钾(11mL，11mmol，1M于THF中)并且将所得混合物在室温在干燥空气条件下搅拌过夜。用HCl水溶液(2M)将溶液的pH值调节到7-8，再用水稀释并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(3×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶8)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(150mg，90％)。
化合物249. 4-(1-(5-(3-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑(化合物249.4)代替4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.4)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)401(M+H+)。
化合物250.1. 5-碘-4-甲基-1H-吡唑：将NIS(5.62g，24.98mmol)分批添加到4-甲基-1H-吡唑(奥德里奇公司(Aldrich)，2.05g，24.97mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中。将混合物在60℃加热30分钟，然后冷却到室温。将混合物在EtOAc(300mL)与水(80mL)之间分配。将有机层用饱和硫代硫酸钠(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷：EtOAc，5∶1)将残余物纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.3g，45％)。m/z(ES+)209(M+H)+。
化合物250.2. 5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑：在0℃将NaH(0.48g，12.2mmol，60％)添加到5-碘-4-甲基-1H-吡唑(化合物250.1，2.3g，11.1mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(2.15mL，12.2mmol)。将所得混合物在室温搅拌3小时，然后小心地用少量水淬灭并且在EtOAc(200mL)与水(50mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷：EtOAc，10∶1)将残余物纯化，得到呈淡黄色油状的标题化合物(3.15g，84％)。m/z(ES+)339(M+H)+。
化合物250.3. 2，4-二甲基-5-(4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯：将2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1，2.7g，9.32mmol)、5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(化合物250.2，3.15g，9.32mmol)、K2CO3(6.42g，46.6mmol)以及PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.76g，0.93mmol)添加到圆底烧瓶中。将烧瓶用氩气吹扫，然后添加二烷(50mL)和水(20mL)并且将混合物在90℃加热16小时。将混合物冷却到室温，然后在EtOAc(300mL)与水(50mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷：EtOAc，10∶1)将残余物纯化，得到呈淡棕色油状的标题化合物(3.0g，86％)。m/z(ES+)375(M+H)+。
化合物250.4. 5-(3-氯-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：向2，4-二甲基-5-(4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物250.3，3.0g，8.02mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中添加NCS(1.07g，8.02mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc(200mL)与水(50mL)之间分配。将有机层用饱和硫代硫酸钠(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷：EtOAc，20∶1)将残余物纯化，得到呈无色油状的标题化合物(2.0g，61％)。m/z(ES+)409(M+H)+。
化合物250.5. 5-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：将TFA(10mL)小心地添加到5-(3-氯-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸酯(化合物250.4，2.0g，4.90mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌2小时，然后在减压下去除溶剂。将残余物溶解在EtOAc(200mL)中并且用饱和NaHCO3(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷：EtOAc，4∶1)将残余物纯化，得到呈白色泡沫状的标题化合物(1.13g，83％)。m/z(ES+)279(M+H)+。
化合物250.6. 5-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸：将NaOH(2M于水中，8mL，16mmol)添加到5-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物250.5，1.10g，3.96mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜并且在减压下去除溶剂。将残余物冷却到0℃并且用1M HCl水溶液酸化到pH约3-4。将所得白色固体过滤，用水洗涤并且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(1.07g，90％)。m/z(ES+)265(M+H)+。
化合物250. 4-(1-(5-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物250.6)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)405(M+H)+。
化合物251. 4-(1-(5-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物250.6)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)423(M+H)+。
化合物252. 4-(1-(3-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物250的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)409(M+H+)。
化合物253. 4-(1-(3-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物250的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)并且使用4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)419(M+H+)。
化合物136. 4-(1-(5-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物51的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-溴-3-甲基-1H-吡唑代替5-碘-1H-吡唑。m/z(ES+)405(M+H+)。
化合物255.1. 5-(甲氧羰基)-2，4-二甲基苯甲酸：将5-碘-2，4-二甲基苯甲酸(5.0g，18.1mmol)在甲醇(45mL)中的溶液添加到100mL压力罐式反应器(40atm)中。添加三乙胺(7.57mL，54.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.3g，1.8mmol)并且将所述体系用氮气吹扫。非常小心地引入CO(气体)。警告：一氧化碳是一种剧毒气体。将反应物在90℃加热过夜，然后冷却到室温并且非常小心地抽真空。在减压下去除溶剂。用HCl水溶液(6M)将残余物的pH值调节到1-2，再用水稀释，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈红色固体状的标题化合物(2.3g，61％)。
化合物255.2. 5-(氯羰基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中放入5-(甲氧羰基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物255.1，100mg，0.48mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。添加草酰氯(80μL，0.95mmol)并且将所得溶液在40℃搅拌1小时，然后在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(80mg，74％)。
化合物255.3. 5-(2-(二氟亚甲基)丁酰基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：向用氩气惰性气氛吹扫和维持的100mL三颈圆底烧瓶中放入4-甲基苯磺酸2，2，2-三氟乙酯(1.00g，3.93mmol)在THF(30mL)中的溶液。将溶液冷却到-78℃，然后逐滴添加n-BuLi(5.0mL，1.6M于己烷中，8.0mmol)并且将混合物在-78℃搅拌40分钟。缓慢添加三乙基甲硼烷(TEB)(5.0mL，1M于THF中，5.0mmol)并且将混合物在-78℃搅拌1小时，然后在室温搅拌3小时。将溶液冷却到0℃，然后添加六甲基磷酰胺(HMPA)(6mL)和CuI(1.5g，7.9mmol)并且将混合物在室温搅拌30分钟。小心地添加5-(氯羰基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物255.2，530mg，2.34mmol)在THF(30mL)中的溶液并且在室温搅拌30分钟。小心地用H3PO4水溶液将混合物的pH值调节到7并且分配混合物。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水相并且将合并的有机层在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶40)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(250mg，38％)。
化合物255.4. 5-(4-乙基-3-氟-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：向250mL圆底烧瓶中放入5-(2-(二氟亚甲基)丁酰基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物255.3，175mg，0.62mmol)在THF(100mL)中的溶液。在室温，添加水合肼(120μL，2.48mmol)，继而添加三氟乙酸(144μL，1.88mmol)，然后将溶液在50℃搅拌1.5小时。将反应物冷却到室温，小心地用水稀释并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(90mg，53％)。
化合物255. 4-(1-(5-(4-乙基-3-氟-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(4-乙基-3-氟-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物255.4)代替3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物244.6)。m/z(ES+)403(M+H+)。
化合物256.1. 3-碘-1H-吡唑-4-甲腈：向100mL三颈圆底烧瓶中放入3-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(1.00g，9.25mmol)在氯化氢(12M，8mL)中的溶液。将反应溶液冷却到0℃，然后小心地逐滴添加亚硝酸钠(800mg，11.6mmol)在水(5.8mL)中的溶液，并且将混合物在0℃搅拌1小时。添加KI(1.91g，11.6mmol)并且将所得混合物在室温搅拌3小时。小心地用氢氧化钠水溶液(3M)将溶液的pH值调节到10，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(700mg，35％)。
化合物256.2. 3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈：向100mL圆底烧瓶中放入3-碘-1H-吡唑-4-甲腈(化合物256.1，5.00g，22.8mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将溶液在氮气下冷却到0℃，然后分批添加氢化钠(1.1g，27.4mmol，在矿物油中60％的分散液)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后将(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(6.05mL，34.2mmol)添加到反应物中。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后小心地用水/冰(30mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水相并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(20∶1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈无色油状的标题化合物(7.2g，90％)。
化合物256.3. 3-(4-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250mL三颈圆底烧瓶中放入3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈(化合物256.2，2.73g，7.82mmol，1.00当量)在二烷(30mL)中的溶液。将4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(2.59g，9.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(570mg，0.78mmol)、以及碳酸钾(3.24g，23.4mmol)在水(3mL)中的溶液添加到反应物中。将所得混合物在90℃搅拌过夜，然后冷却并且用EtOAc(500mL)稀释。将所得混合物用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(40∶1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(1.9g，65％)。
化合物256.4. 3-(4-氰基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：向50mL圆底烧瓶中放入3-(4-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物256.3，1.9g，5.11mmol)在三乙基硅烷(4mL)和三氟乙酸(8mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌4小时，然后在减压下浓缩。小心地用碳酸氢钠水溶液(饱和)将残余物的pH值调节到7-8，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水相。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(20/1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，49％)。
化合物256.5. 3-(4-氰基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物244.7的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(4-氰基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物256.4)代替3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物244.6)。
化合物256. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(4-氰基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物256.5)代替3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物244.7)。m/z(ES+)368(M+H+)。
化合物257.1. 3-氧代丁腈：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250mL圆底烧瓶中小心地放入(Z)-3-氨基丁-2-烯腈(20.0g，244mmol)和氯化氢水溶液(6M)(80mL)。将混合物在80℃搅拌3小时，然后通过过滤去除固体。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取滤液并且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(10g，49％)。
化合物257.2.(Z)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁腈：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的圆底烧瓶中放入3-氧代丁腈(化合物257.1，16.0g，193mmol)在乙酸酐(48mL)中的溶液。添加原甲酸三乙酯(96mL，577mmol)并且将反应物在130℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩，得到呈红色固体状的标题化合物(10g，37％)。
化合物257.3. 3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈：向50mL圆底烧瓶中放入(Z)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁腈(化合物257.2，5.00g，35.9mmol)在乙醇(10mL)中的溶液。将溶液冷却到0℃，然后添加一水合肼(2.09mL，43.1mmol)并且将反应物在10℃搅拌1小时。将反应物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.0g，52％)。
化合物257.4. 5-碘-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈：向10mL密封管中放入3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(化合物257.3，2.0g，18.7mmol)在DCE(6mL)中的溶液。将NIS(4.20g，18.7mmol)添加到反应物中并且将混合物用微波辐射在150℃辐照1小时。将反应物冷却，然后小心地用Na2S2O3水溶液(饱和，20mL)淬灭。分配混合物并且用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(5×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(900mg，21％)。
化合物257.5. 3-(4-氰基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸：使用标准化学操作和与用于制备化合物256.5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(化合物257.4)代替3-碘-1H-吡唑-4-甲腈(化合物256.1)。
化合物257. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(4-氰基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物257.5)代替3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物244.7)。m/z(ES+)382(M+H+)。
化合物258.1. 5-碘-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯：向250mL圆底烧瓶中放入4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(600mg，3.89mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。添加NIS(2.2g，9.78mmol)并且将所得混合物在50℃搅拌6小时，然后用水(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×40mL)萃取混合物并且将合并的有机萃取物用Na2S2O3水溶液(饱和，2×30mL)和盐水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(800mg，73％)。
化合物258.2. 5-碘-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺：向100mL圆底烧瓶中放入5-碘-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(化合物258.1，500mg，1.79mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。然后添加氢氧化铵(15mL，25％水溶液)并且将所得溶液在60℃搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(400mg，89％)。
化合物258.3. 5-碘-4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈：向100mL圆底烧瓶中放入5-碘-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物258.2，800mg，3.19mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将溶液冷却到0℃，然后各自小心地逐滴添加三氟乙酸酐(1.32mL，9.5mmol)和三乙胺(3.16mL，22.7mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后小心地用碳酸氢钠水溶液(10％)将pH值调节到7-8。用乙酸乙酯(2×40mL)萃取水相并且将合并的有机层用2×10mL盐水(2×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(280mg，38％)。
化合物258. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(化合物258.3)代替3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.5)。m/z(ES+)382(M+H+)。
化合物259. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物258的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)396(M+H+)。
化合物260.1. 5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中放入5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(3.0g，19.1mmol)在甲醇(50mL)中的溶液。小心地添加硫酸(3mL)并且将所得溶液在80℃搅拌过夜，然后在减压下浓缩。小心地用碳酸氢钠水溶液(饱和)将溶液的pH值调节到7，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.3g，70％)。
化合物260.2. 5-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯：向100mL圆底烧瓶中放入5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(化合物260.1，2.5g，14.6mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。将所述体系用氮气吹扫，然后添加钯/碳(10重量％Pd，0.8g)。向所述体系中加入氢气(1atm)并且将混合物在室温搅拌过夜。将所述体系用氮气吹扫，然后通过过滤去除固体。将滤液在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.5g，73％)。
化合物260.3. 5-碘-1H-吡唑-3-甲酸甲酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100mL三颈圆底烧瓶中放入5-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(化合物260.2，1.0g，7.1mmol)在小心制备的硫酸(15mL)在水(30mL)中的溶液中的溶液(警告：将硫酸添加到水中是放热的)。将溶液冷却到0℃，然后逐滴添加NaNO2(0.53g，7.7mmol)在水(5mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌2小时，然后在0℃逐滴添加KI(1.4g，8.4mmol)在水(5mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后小心地用碳酸氢钠水溶液(饱和)将混合物的pH值调节到7。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物并且将合并的有机萃取物用盐水(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.6g，30％)。
化合物260.4. 5-碘-1H-吡唑-3-甲酰胺：向100mL圆底烧瓶中放入5-碘-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(化合物260.3，900mg，3.57mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。添加氨(25％水溶液)(15mL)并且将所得溶液在60℃搅拌过夜，然后冷却并且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.8g，95％)。
化合物260.5. 5-碘-1H-吡唑-3-甲腈：向100mL圆底烧瓶中放入5-碘-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物260.4，1.00g，4.22mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将溶液冷却到0℃，然后小心地逐滴添加三氟乙酸酐(1.8mL，12.9mmol)和三乙胺(4.11mL，29.5mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后小心地用碳酸氢钠水溶液(10％)将pH值调节到7-8。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水相并且将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(180mg，19％)。
化合物260.6. 4-氯-5-碘-1H-吡唑-3-甲腈：向50mL圆底烧瓶中放入5-碘-1H-吡唑-3-甲腈(化合物260.5，100mg，0.46mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。添加NCS(61.6mg，0.46mmol)并且将所得混合物在50℃搅拌2小时，然后用水(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物并且将合并的有机萃取物用盐水(3×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(100mg，86％)。
化合物260. 4-氯-5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氯-5-碘-1H-吡唑-3-甲腈(化合物260.6)代替3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.5)。m/z(ES+)402(M+H+)。
化合物261.1.(E)-4-乙氧基-1，1，1-三氟-3-甲基丁-3-烯-2-酮：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50mL的3颈圆底烧瓶中放入三氟乙酸酐(3.31mL，23.8mmol)和乙醚(20mL)的溶液。将溶液冷却到-10℃，然后在-10℃逐滴添加(E)-1-乙氧基丙-1-烯(2.82mL，25.5mmol)和吡啶(1.94mL，24.0mmol)的溶液混合物。将所得溶液在室温搅拌过夜，然后用乙醚(50mL)稀释。通过过滤去除固体并且将滤液在减压下浓缩。将残余物用水(100mL)稀释并且用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用HCl水溶液(0.1M，3×100mL)和水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(2.6g，60％)。
化合物261.2. 4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑：向100mL圆底烧瓶中放入于EtOH(20mL)中的(E)-4-乙氧基-1，1，1-三氟-3-甲基丁-3-烯-2-酮(化合物261.1，2.6g，14.3mmol)。添加水合肼(1.8mL，38mmol)并且将所得溶液在80℃搅拌2小时。将反应物在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(2g，粗)。
化合物261. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(化合物261.2)代替4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.4)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)439(M+H+)。
化合物262.1.(Z)-4-(二甲氨基)-3-(三氟甲基)丁-3-烯-2-酮：向100mL圆底烧瓶中放入于甲苯(45mL)中的4，4，4-三氟丁-2-酮(1.7mL，15.86mmol，1.00当量)。添加1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(4.21mL，31.7mmol)并且将所得溶液在100℃搅拌4小时，然后在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(2.0g，粗)。
化合物262.2. 3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑：向50mL圆底烧瓶中放入(Z)-4-(二甲氨基)-3-(三氟甲基)丁-3-烯-2-酮(化合物262.1，2.0g，11.0mmol)在乙醇(30mL)中的溶液。添加水合肼(3.7mL，77mmol)并且将所得溶液在75℃搅拌过夜，然后冷却并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.0g，61％)。
化合物262. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(化合物262.2)代替4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.4)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)439(M+H+)。
化合物263.1.N-甲氧基-N-甲基四氢呋喃-3-甲酰胺：向250mL圆底烧瓶中放入四氢呋喃-3-甲酸(10g，86.1mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液。添加EDC·HCl(18.2g，94.9mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(10g，103mmol)以及三乙胺(24.0mL，172mmol)并且将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM(50mL)稀释并且用HCl水溶液(1M，3×10mL)、碳酸氢钠(饱和，2×30mL)以及盐水(3×20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(6.71g，49％)。
化合物263.2. 1-(四氢呋喃-3-基)丙-1-酮：向250mL的3颈圆底烧瓶中放入N-甲氧基-N-甲基四氢呋喃-3-甲酰胺(化合物263.1，6.71g，42.2mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。将所述体系用氮气吹扫，然后冷却到0℃。在0℃经过30分钟逐滴添加乙基溴化镁(3M于乙醚中，17mL，51mmol)。将所得溶液在40℃搅拌过夜，然后冷却并且小心地用HCl水溶液(1M，10mL)淬灭。将所得混合物在减压下浓缩并且用水(10mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物并且将合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。得到呈淡黄色油状的标题化合物(4.5g，83％)。
化合物263.3. 2-甲基-3-氧代-3-(四氢呋喃-3-基)丙醛：向100mL圆底烧瓶中放入1-(四氢呋喃-3-基)丙-1-酮(化合物263.2，2.5g，19.5mmol)、甲醇钠(1.4g，25.9mmol)以及甲酸乙酯(20mL)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶20到1∶5)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.0g，66％)。
化合物263.4. 4-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑：向100mL圆底烧瓶中放入2-甲基-3-氧代-3-(四氢呋喃-3-基)丙醛(化合物263.3，3.00g，19.2mmol)在乙醇(25mL)中的溶液。添加水合肼(1.16mL，24mmol)并且将所得溶液在80℃搅拌3小时。将所得混合物在减压下浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(3.5g，粗)。
化合物263. 4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-3-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑(化合物263.4)代替4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.4)。m/z(ES+)427(M+H+)。
化合物264.1. 1-环丙基丙-1-酮：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250mL的3颈圆底烧瓶中放入于乙醚(100mL)中的环丙烷甲腈(20.0g，22.0mL，298mmol)。将溶液冷却到10℃，然后经过10分钟逐滴添加乙基溴化镁(3M于乙醚中，109mL，327mmol)。将所得溶液在40℃搅拌过夜，然后冷却并且小心地用NH4Cl水溶液(饱和，100mL)淬灭。分配层并且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水(3×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过在减压(50mm Hg)下蒸馏将粗产物纯化并且在50℃收集的馏分是标题化合物(11g，38％)。
化合物264. 4-(1-(3-(3-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物263的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-环丙基丙-1-酮(化合物264.1)代替1-(四氢呋喃-3-基)丙-1-酮(化合物263.2)。m/z(ES+)397(M+H)+。
化合物265. 4-(1-(5-(3-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物263的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-环丙基丙-1-酮(化合物264.1)代替1-(四氢呋喃-3-基)丙-1-酮(化合物263.2)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)411(M+H+)。
化合物266.1. 2-环丙基-3-氧代丁腈：向用氩气惰性气氛吹扫和维持的100mL三颈圆底烧瓶中放入2-环丙基乙腈(3.70mL，40.1mmol)在THF(20mL)中的溶液。将溶液冷却到-78℃，然后逐滴添加LDA(2M于THF中，30mL，60mmol)并且将混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃逐滴添加乙酸酐(4.54mL，48.0mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将混合物在15℃搅拌1小时，然后小心地用柠檬酸(10％水溶液，200mL)淬灭。用乙醚(2×70mL)萃取混合物并且将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到标题化合物，它不经纯化而被用于下一步中。
化合物266.2. 4-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺：向250mL圆底烧瓶中放入2-环丙基-3-氧代丁腈(化合物266.1，4.0g，32.5mmol)在乙醇(18mL)中的溶液。添加AcOH(3mL)和水合肼(3.15mL，65mmol)并且将反应物在80℃搅拌过夜。将反应物冷却，然后小心地用NaHCO3(饱和水溶液)将pH值调节到9。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯(6×60mL)萃取并且将合并的有机萃取物用盐水(80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(4.17g，粗)，它不经纯化而被用于下一步中。
化合物266.3. 4-环丙基-5-碘-3-甲基-1H-吡唑：向250mL的3颈圆底烧瓶中放入4-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物266.2，3.8g，27.7mmol)在ACN(40mL)中的溶液。将溶液冷却到0℃，然后小心地添加AcOH(4.8mL，83mmol)，继而逐滴添加KI(11.5g，69.3mmol)在水(40mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后逐滴添加于ACN(40mL)中的亚硝酸叔丁酯(8.24mL，69.3mmol)。将所得混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌2小时。小心地用碳酸氢钠(饱和水溶液)将反应物的pH值调节到8并且用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2S2O3(饱和水溶液，80mL)和盐水(2×80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.71g，25％)。
化合物266. 4-(1-(5-(4-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-环丙基-5-碘-3-甲基-1H-吡唑(化合物266.3.)代替3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.5)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)411(M+H)+。
化合物267.1. 4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯：向4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(5.00g，20.7mmol，1.00当量，95％)在甲苯和H2O(20mL/1mL)的混合物中的溶液中添加碳酸钾(6.10g，44.1mmol，2.00当量)、环丙基硼酸(2.30g，26.8mmol，1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(900mg，1.23mmol，0.05当量)、以及Pd(OAc)2(250mg，1.12mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气吹扫并且在80℃搅拌过夜。在冷却到室温后，然后将混合物在减压下浓缩。经由硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)作为洗脱剂将所得残余物纯化，得到2.68g(61％)呈无色油状的4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯。
化合物267.2. 4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯：向4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物267.1，2.68g，13.4mmol，1.00当量，95％)在AcOH(50mL)中的溶液中添加NaIO4(1.51g，7.08mmol，0.50当量)、I2(3.58g，14.1mmol，1.00当量)、以及硫酸(201mg，2.01mmol，0.15当量，98％)。将反应混合物在110℃搅拌过夜。在冷却到环境温度后，添加100mL水。将所得混合物用100mL乙酸乙酯稀释，然后用3×30mL Na2S2O3(水溶液，饱和)和1×30mL盐水洗涤。将有机相经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。经由硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/50)作为洗脱剂将残余物纯化，得到2.00g(45％)呈无色油状的4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯。
化合物267.3. 4-环丙基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物5.4的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物267.2)代替3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.3)。
化合物267. 4-(1-(4-环丙基-5-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物59的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-环丙基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物267.3)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)411(M+H)+。
化合物268.1. 1-苯甲基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯：向100mL的3颈圆底烧瓶中放入4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.0g，6.5mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。将溶液冷却到0℃，然后分批添加氢化钠(360mg，9.00mmol，在矿物油中60％的分散液)并且将混合物搅拌20分钟。在0℃添加苯甲基溴(904μL，7.60mmol)，然后将所得混合物在室温搅拌1.5小时。小心地通过逐滴添加水(35mL)将反应淬灭，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶20-1∶2)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.0g，63％)。
化合物268.2.(1-苯甲基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100mL的3颈圆底烧瓶中放入1-苯甲基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(化合物268.1，2.3g，9.42mmol)在THF(30mL)中的溶液。将溶液冷却到0℃，然后小心地分批添加LiAlH4(360mg，9.49mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后小心地通过逐滴添加水(400μL)，然后添加NaOH水溶液(10％，400μL)，继而再添加水(1.2mL)来淬灭。通过过滤去除固体并且将滤液干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.7g，89％)。
化合物268.3. 1-苯甲基-3-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡唑：向250mL的3颈圆底烧瓶中放入(1-苯甲基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(化合物268.2，1.7g，8.4mmol)在THF(50mL)中的溶液。将溶液冷却到0℃，然后在0℃分批添加氢化钠(470mg，11.8mmol，在矿物油中60％的分散液)，然后将混合物搅拌20分钟。在0℃添加碘甲烷(750μL，12mmol)，然后将所得混合物在室温搅拌2小时。小心地通过逐滴添加水(30mL)将反应淬灭，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(1.5g，83％)。
化合物268.4. 3-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡唑：向100mL圆底烧瓶中放入1-苯甲基-3-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡唑(化合物268.3，700mg，3.24mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。将所述体系用氮气吹扫，然后小心地添加Pd(OH)2/C(70mg，20重量％)和HCl水溶液(2M，0.3mL)。然后向所述体系中加入氢气(1atm)并且将所得混合物在室温搅拌2天。将所述体系用氮气吹扫，然后通过过滤去除固体并且将滤液在减压下浓缩。用碳酸氢钠水溶液(饱和)将残余物的pH值调节到7并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(500mg，粗)。
化合物268. 4-(1-(5-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡唑(化合物268.4)代替4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.4)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)415(M+H)+。
化合物269. 4-(1-(3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-碘苯甲酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸并且使用4-溴-3，5-二甲基-1H-吡唑代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。m/z(ES+)357(M+H)+。
使用标准化学操作和与用于制备化合物263的程序相似的程序制备表12中的化合物。
表12
使用标准化学操作和与用于制备化合物268的程序相似的程序制备表13中的化合物。
表13
使用标准化学操作和与用于制备化合物249的程序相似的程序制备表14中的化合物。
表14
化合物279. 4-(1-(5-(3-氯-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244和250的程序相似的程序制备标题化合物。m/z(ES+)421(M+H)+。
化合物281.1. 3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑：使用标准化学操作和与用于制备化合物268.4的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用1H-吡唑-3-甲酸甲酯代替4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯。
化合物281.2. 4-氯-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑：向3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑(化合物281.1，200mg，1.78mmol)在氯仿(20mL)中的溶液中添加NCS(237mg，1.77mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用20mL H2O淬灭。用3×50mL乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层用3×20mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用EtOAc∶PE(1∶2)作为洗脱剂将残余物纯化，得到50mg(19％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物281.3. 5-(4-氯-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物244.6的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氯-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑(化合物281.2)代替4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.4)。
化合物281. 4-(1-(5-(4-氯-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(4-氯-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物281.3)代替3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物244.6)。m/z(ES+)435(M+H)+。
化合物304.1. 5-(3-(溴甲基)-4-氯-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸：将5-(4-氯-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物281.3，20mg，0.06mmol)和HBr-HOAc(5mL)的混合物在80℃搅拌过夜，然后在减压下浓缩，得到20mg(90％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物304.2. 5-(4-氯-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸：将5-(3-(溴甲基)-4-氯-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物304.1，200mg，0.58mmol)和NaHCO3(0.3M，10mL)的混合物在室温搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。这得到200mg(粗)呈白色固体状的标题化合物。
化合物304. 4-(1-(5-(4-氯-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(4-氯-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物304.2)代替3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物244.7)。m/z(ES+)421(M+H)+。
化合物280.1. 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250mL三颈圆底烧瓶中放入4-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(5.82g，30.0mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液。在这之后在0℃分批添加NaH(70％)(2.05g，85.4mmol)。向其中逐滴添加SEMCl(6.4mL，36.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用50mL NH4Cl(饱和)淬灭。用2×100mL乙酸乙酯萃取水相并且将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到7g(72％)呈无色油状的标题化合物。
化合物280.2. 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-醇：向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(化合物280.1，9.7g，30.0mmol)在THF(100mL)中的溶液中逐滴添加2M氢氧化钠(水溶液)(30mL)。在0℃向其中逐滴添加H2O2(30％)(22.7mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用50mL水淬灭。用2×150mL乙酸乙酯萃取水相并且将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到4.3g(67％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物280.3. 4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑：向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-醇(化合物280.2，2.14g，10.0mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中分批添加Cs2CO3(6.5g，20.0mmol)。向其中逐滴添加CH3I(1.25mL，20.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后在减压下浓缩。将所得残余物溶解在100mL EtOAc中。将固体滤出并且将滤液在减压下浓缩。这得到2.1g(92％)呈无色油状的标题化合物。
化合物280.4. 4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250mL三颈圆底烧瓶中放入4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(化合物280.3，4.6g，20.0mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。在这之后在-78℃逐滴添加n-BuLi(2.5M于己烷中)(10mL)。将反应混合物在-60℃搅拌1小时。在-78℃在搅拌下向其中添加CO2(固体)(5g)。使反应混合物缓慢升温到室温并且搅拌1小时，然后用10mL NH4Cl(饱和)淬灭。用HCl(1M)将溶液的pH值调节到5-6。用2×100mL乙酸乙酯萃取水相并且将合并的有机层经过硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到5g(92％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物280.5. 4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺：向4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(化合物280.4，5g，18.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加EDC·HCl(7g，36.5mmol)、NH4Cl(1.97g，36.8mmol)以及4-二甲基氨基吡啶(8.95g，73.3mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后升温到50℃，持续3小时。将反应混合物用30mL NH4Cl(饱和)淬灭。用2×100mL乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层用3×100mL NH4Cl(饱和)洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)作为洗脱剂将残余物纯化，得到1.3g(26％)标题化合物。
化合物280.6. 4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲腈：在0℃向4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物280.5，1.08g，4.0mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中逐滴添加POCl3(1.86mL，20.0mmol)。将混合物在50℃搅拌2小时，然后用30mL碳酸氢钠(饱和)淬灭。用2×100mL乙酸乙酯萃取水相并且将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶6)作为洗脱剂将残余物纯化，得到500mg(49％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物280.7. 4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲腈：将4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲腈(化合物280.6，500mg，1.97mmol)和三氟乙酸(10mL)在TES(5mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)作为洗脱剂将残余物纯化，得到210mg(86％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物280.8. 5-碘-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲腈：向4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲腈(化合物280.7，200mg，1.62mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加NIS(549mg，2.44mmol)。将反应混合物在70℃搅拌2小时，然后用20mL Na2S2O3(饱和)淬灭。用2×50mL乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶6)作为洗脱剂将残余物纯化，得到330mg(82％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物280. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲腈(化合物280.8)代替4-氯-5-碘-1H-吡唑-3-甲腈(化合物260.6)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)412(M+H+)。
化合物294.1.(E)-3-(二甲氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯-1-酮：向密封管中添加1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(3.00g，23.4mmol)和DMF-DMA(6.2mL，46.8mmol)。将反应混合物在100℃加热过夜。将所得混合物在减压下浓缩，得到4.00g(粗)呈淡黄色油状的标题化合物。
化合物294.2. 3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑：向(E)-3-(二甲氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯-1-酮(化合物294.1，4.3g，23.4mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(1.41g，28.2mmol)。将反应混合物在80℃搅拌3小时。将所得混合物在减压下浓缩，得到4.45g(粗)呈淡黄色固体状的标题化合物。
化合物294.3. 4-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑：向3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(化合物294.2，3.5g，23.0mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加NCS(3.4g，25.4mmol)。将反应混合物在40℃搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。这得到4.75g(粗)呈淡黄色固体状的标题化合物。
化合物294.4. 4-氯-5-碘-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑：向4-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(化合物294.3，3.00g，16.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加NIS(7.26g，32.3mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。用50mL Na2S2O3(饱和)稀释反应混合物。用3×100mL乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/8-1/5)作为洗脱剂将残余物纯化，得到4.05g(81％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物294. 4-(1-(5-(4-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氯-5-碘-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(化合物294.4)代替4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.4)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)475(M+H)+。
化合物293.1. 4-氯-3-环丙基-5-碘-1H-吡唑：使用标准化学操作和与用于制备化合物294.4的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-环丙基乙酮代替1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮。
化合物293. 4-(1-(5-(4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物294的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氯-3-环丙基-5-碘-1H-吡唑(化合物293.1)代替4-氯-5-碘-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(化合物294.4)。m/z(ES+)431(M+H)+。
化合物305.1.N，N，4-三甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的500mL圆底烧瓶中放入4-甲基-1H-吡唑(10.4g，127.2mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液。将N，N-二甲基氨磺酰氯(17.14mL，167.1mmol)和三乙胺(35mL，251.1mmol)添加到反应物中。将反应混合物在水/冰浴中在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。将反应用NaHCO3(饱和)(40mL)淬灭并且用3×200mL EtOAc萃取水相。将合并的有机相经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷(1∶6)作为洗脱剂将残余物纯化，得到呈淡黄色油状的标题化合物(22.2g，92％)。
化合物305.2. 3-(2-羟基乙基)-N，N，4-三甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50mL三颈圆底烧瓶中放入N，N，4-三甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(化合物305.1，1.19g，6.26mmol)在THF(24mL)中的溶液。在-78℃将n-BuLi(3mL，7.5mmol，2.5M于己烷中)逐滴添加到反应物中。将所得混合物在-78℃搅拌30分钟。在这之后在-78℃添加环氧乙烷(5.6mL，113.51mmol)在THF(4mL)中的溶液。然后使反应混合物达到室温并且搅拌3小时。将反应用10mL NH4Cl(饱和)淬灭并且用3×50mL EtOAc萃取水相。将合并的有机层经过Na2SO4干燥。去除溶剂，得到粗产物，将所述粗产物通过硅胶色谱，用己烷/EtOAc(3∶1)作为洗脱剂纯化，得到636mg(44％)呈淡黄色油状的标题化合物。
化合物305.3. 3-(2-甲氧基乙基)-N，N，4-三甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中放入3-(2-羟基乙基)-N，N，4-三甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(化合物305.2，636mg，2.73mmol)在THF(10mL)中的溶液。在0℃添加氢化钠(131mg，60％于矿物油中，3.27mmol)并且在0℃搅拌30分钟。在这之后添加CH3I(204μL，3.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应用10mL NH4Cl(饱和)淬灭并且用3×50mL EtOAc萃取水相。将合并的有机相经过Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过硅胶色谱，用己烷/EtOAc(15∶1-8∶1)作为洗脱剂纯化，得到452mg(67％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物305.4. 3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中放入3-(2-甲氧基乙基)-N，N，4-三甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(化合物305.3，440mg，1.78mmol)在二烷(10mL)中的溶液。将HCl(10mL，6M，30mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在85℃搅拌1小时，然后冷却到室温并且小心地用NaHCO3水溶液(饱和)中和到pH约8。用3×50mL EtOAc萃取水相并且将合并的有机层经过Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，它不经进一步纯化而被用于下一步中。
化合物305.5. 5-碘-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50mL圆底烧瓶(1atm)中放入3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑(化合物305.4，249mg，1.78mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。将NIS(482mg，2.14mmol，1.20当量)添加到反应物中。将反应混合物在60℃搅拌2小时，然后冷却并且用5mL NH4Cl(饱和)淬灭。用3×30mL EtOAc萃取水相并且将合并的有机层经过Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过硅胶色谱，用己烷/EtOAc(5∶1)作为洗脱剂纯化，得到328mg(69％，经过两个步骤)呈棕色油状的标题化合物。
化合物305. 4-(1-(5-(3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑(化合物305.5)代替3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.5)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)429(M+H)+。
化合物307.1. 3-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑：使用标准化学操作和与用于制备化合物305.4的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用1H-吡唑代替4-甲基-1H-吡唑。
化合物307.2. 4-氯-5-碘-3-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑：使用标准化学操作和与用于制备化合物294.4的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑(化合物307.1)代替3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(化合物294.2)。
化合物307. 4-(1-(5-(4-氯-3-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氯-5-碘-3-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑(化合物307.2)代替3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.5)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)449(M+H)+。
化合物357.1.(Z)-2-((二甲氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯：向250mL圆底烧瓶中放入3-氧代丁酸甲酯(10.8g，92.6mmol)和(二甲氧基甲基)二甲胺(12.7mL，95.3mmol)。将所得溶液在80℃搅拌2.5小时，然后在减压下浓缩，得到14.5g(粗)呈红色固体状的标题化合物。
化合物357.2. 1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯：向(Z)-2-((二甲氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯(15.8g，92.5mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中添加1-苯甲肼二盐酸盐(18g，92.3mmol)。将所得溶液在80℃搅拌3.5小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在200mL乙酸乙酯中。将有机层用1×40mL水和2×40mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)作为洗脱剂将残余物纯化，得到12.4g(58％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物357. 4-(1-(5-(4-(甲氧基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物268的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(化合物357.2)代替1-苯甲基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(化合物268.1)。m/z(ES+)415(M+H)+。
化合物314.1. 1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑：在0℃向3-甲基-1H-吡唑(5.00g，60.9mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中分批添加氢化钠(60％)(4.88g，203mmol)并且在氮气下搅拌30分钟。向上述混合物中添加苯甲基溴(8.7mL，73.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后小心地用150mL水淬灭。用3×30mL EtOAc萃取水相。将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到5.66g(54％)呈淡黄色油状的标题化合物。
化合物314.2. 1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛：向1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑(化合物314.1，1.00g，5.81mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中逐滴添加POCl3(493μL，5.28mmol)。在氮气下将反应混合物在90℃搅拌3小时。用50mL H2O稀释反应混合物。用氢氧化钠(2M)将溶液的pH值调节到7。用3×20mL乙酸乙酯萃取水相并且将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到1.42g(粗)呈棕色油状的标题化合物。
化合物314.3. 1-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，2，2-三氟乙醇：向1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(化合物314.2，1.20g，5.99mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加CF3SiMe3(1.33mL，9.01mmol)和TBAF(0.11mL，0.11mmol，1M的THF溶液)。在氮气下将混合物在室温搅拌10分钟。在这之后添加HCl水溶液(6M)(1mL)。将反应混合物在室温再搅拌10分钟，然后用50mL H2O稀释。用3×20mL乙酸乙酯萃取水相并且将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/5-1/2)作为洗脱剂将残余物纯化，得到1.15g(71％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
化合物314.4.O-(1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2，2，2-三氟乙基)O-苯基硫代甲酸酯：向1-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，2，2-三氟乙醇(化合物314.3，1.15g，4.26mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(1.47g，12.0mmol)和氯硫代甲酸苯酯(1.04g，6.02mmol)。在氮气下将反应混合物在60℃搅拌1小时，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/15)作为洗脱剂将残余物纯化，得到1.34g(77％)呈淡黄色油状的标题化合物。
化合物314.5. 1-苯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑：向O-(1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2，2，2-三氟乙基)O-苯基硫代甲酸酯(化合物314.4，1.34g，3.30mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加Bn3SnH(3.84mL，13.2mmol)、AIBN(320mg，1.95mmol)。在氮气下将反应混合物在80℃搅拌1小时，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶20)作为洗脱剂将残余物纯化，得到650mg(78％)呈无色油状的标题化合物。
化合物314.6. 3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑：向1-苯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑(化合物314.5，700mg，2.75mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加钯碳(700mg，10重量％)和HCl(4M)(3mL)。在室温在1个大气压的氢气下将反应混合物氢化48小时。经由过滤去除固体。将滤液在减压下蒸发并且用50mL水稀释。用NaOH(2M)将溶液的pH值调节到7。用5×20mL乙酸乙酯萃取水相并且将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到230mg(51％)呈淡黄色油状的标题化合物。
化合物314. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物244的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑(化合物314.6)代替4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.4)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)453(M+H)+。
化合物313.1. 1-苯甲基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醛：向(1-苯甲基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(化合物268.2，3g，14.8mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加PDC(11.3g，30.1mmol)，将分子筛(3g)和NaOAc(300mg)添加到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌4小时。通过过滤去除固体并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/10)作为洗脱剂将残余物纯化，得到1g(34％)呈无色油状的标题化合物。
化合物313. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(4-甲基-3-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物314的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-苯甲基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(化合物313.1)代替1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(化合物314.2)。m/z(ES+)453(M+H)+。
化合物374.1.N，N，4-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺：向4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(1.00g，7.93mmol)、HOBT(1.07g，7.93mmol)以及EDCI(2.27g，11.89mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加DIEA(2.74mL，15.86mmol)。将混合物在室温搅拌16小时后，添加二甲胺(2M于THF中，11.89mL，23.79mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后在EtOAc(300mL)与水(30mL)之间分配。将有机物用盐水(3×30mL)洗涤并且将合并的水性物质用EtOAc(2×50mL)反萃取。将所有的有机萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(5％MeOH/CH2Cl2)将残余物纯化，得到呈棕色油状的标题化合物(1.1g，92％)。m/z(ES+)154(M+H)+。
化合物374.2. 5-碘-N，N，4-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺：向N，N，4-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物374.1，0.98g，6.40mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中添加NIS(1.59g，7.04mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用饱和Na2SO3溶液(5mL)淬灭。将混合物在EtOAc(200mL)与水(30mL)之间分配。将EtOAc层用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。用柱色谱(50％EtOAc/己烷到100％EtOAc)将残余物纯化，得到呈棕色固体状的产物(1.79g，100％)。m/z(ES+)280(M+H)+。
化合物374. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-N，N，4-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-N，N，4-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物374.2)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)442(M+H)+。
化合物375. 5-(5-(3-氟-3-(对甲苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-N，N，4-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-N，N，4-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物374.2)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)，使用2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)460(M+H)+。
化合物329.(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯基)(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)甲酮：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(4-甲氧基苯基)哌啶盐酸盐代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)404(M+H)+。
化合物284.1. 3-(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物219.4的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。
化合物284.2. 3-(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸：向100mL圆底烧瓶中放入3-(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物284.1，2g，6.36mmol)、HBr(40％于AcOH中)(50mL)。将反应混合物在80℃搅拌12小时。通过快速制备型HPLC，用以下条件(IntelFlash-1)将粗产物(100mL)纯化∶流动相∶CH3CN∶H2O＝1∶1；检测器，UV 254nm，得到1g(52％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
化合物284. 4-(1-(3-(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物284.2)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)441(M+H)+。
使用标准化学操作和与用于制备化合物284的程序相似的程序制备表15中的化合物。
表15
化合物287.1. 5-碘-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑：使用标准化学操作和与用于制备化合物202.2的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用四氢-2H-吡喃-4-甲醛代替3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛。
化合物287.2. 4-甲基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物202.4的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物287.1)代替5-碘-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-4-甲腈(化合物202.3)。
化合物287.3. 4-甲基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸：将4-甲基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物287.2，50mg，0.14mmol)在HCl(6M)(2mL)中的溶液在80℃搅拌5小时，然后在减压下浓缩。这得到200mg(粗)呈棕色固体状的标题化合物，它不经进一步纯化而被用于下一步中。
化合物287. 4-(1-(4-甲基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物202的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物287.3)代替3-(4-氰基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物202.5)。m/z(ES+)495(M+H)+。
使用标准化学操作和与用于制备化合物287和202的程序相似的程序制备表16中的化合物。
表16
使用标准化学操作和与用于制备化合物230和231的程序相似的程序制备表17中的化合物。
表17
化合物283.乙酸(4-氯-5-(5-(3-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)甲酯：向50mL圆底烧瓶中放入4-(1-(3-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物29，40mg，0.09mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。在0℃将三乙胺(14μL，0.10mmol)添加到反应物中，继而添加乙酸酐(10μL，0.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用10mL乙酸乙酯稀释。将有机层用3×5mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC，用以下条件(制备型HPLC-020)将粗产物(35mg)纯化：柱：SunFire制备型C18 OBD柱，5μm，19mm×100mm；流动相：含0.05％TFA的水和MeCN(在6分钟内10％MeCN到70％，在1分钟内到95％，在1分钟内下降到10％)；检测器：Waters 2489 254nm和220nm。这得到15mg(34％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)467(M+H)+。
使用标准化学操作和与用于制备化合物185、192以及194的程序相似的程序制备表18中的化合物。
表18
使用标准化学操作和与用于制备化合物185和241的程序相似的程序制备表19中的化合物。
表19
使用标准化学操作和与用于制备化合物14的程序相似的程序制备表20中的化合物。
表20
使用标准化学操作和与用于制备化合物218的程序相似的程序制备表21中的化合物。
表21
化合物282.1.N，N，2-三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺：向2-甲基-1H-咪唑(10g，121.8mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加N，N-二甲基氨磺酰氯(14.4mL，133.7mmol)和三乙胺(34mL，244.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用10mL水淬灭并且用1×50mL DCM萃取。将有机层用2×20mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)作为洗脱剂将残余物纯化，得到20g(87％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物282.2. 4-(2-羟基乙基)-N，N，2-三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250mL三颈圆底烧瓶中放入N，N，2-三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(化合物282.1，6.4g，33.8mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。在这之后在-78℃在搅拌下逐滴添加n-BuLi(2.5M于己烷中)(16.3mL，40.6mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。在-30℃逐滴添加环氧乙烷(12.1mL，242.89mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用10mL水淬灭。用3×30mL乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层用3×20mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用EtOAc∶MeOH(40∶1)作为洗脱剂将残余物纯化，得到3.4g(43％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物282.3. 2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇：向4-(2-羟基乙基)-N，N，2-三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(化合物282.2，1g，4.29mmol)在1，4-二烷(30mL)中的溶液中添加HCl(6M，30mL)。将反应混合物在85℃搅拌4小时，然后在减压下浓缩。用NaHCO3(饱和)将溶液的pH值调节到7-8。将所得混合物在减压下浓缩，得到3g(粗)呈白色固体状的标题化合物。
化合物282. 4-(1-(3-(4-(2-羟基乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇(化合物282.3)代替2，4-二甲基-1H-咪唑。m/z(ES+)401(M+H)+。
化合物295.1. 4-(1-(3-(4-甲酰基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-碘-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(化合物236.1)代替5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。
化合物295. 4-(1-(3-(4-(二氟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：在-70℃向4-(1-(3-(4-甲酰基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈(化合物295.1，100mg，0.26mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加DAST(103μL，0.78mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时。用碳酸氢钠(饱和)将溶液的pH值调节到7。用20mL二氯甲烷萃取水相并且将合并的有机层用3×10mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶20-1∶2)作为洗脱剂将残余物纯化。通过制备型HPLC，用以下条件(制备型HPLC-020)将粗产物(100mg)纯化：柱：SunFire制备型C18 OBD柱，5μm，19mm×100mm；流动相：含0.05％TFA的水和ACN(在7分钟内16.0％到30.0％，在1分钟内到95.0％，在1分钟内下降到16.0％)；检测器：Waters 2489 254nm和220nm。这得到48.7mg(36％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)407(M+H)+。
化合物300.1. 4-甲氧基环己烷甲酸乙酯：向100mL圆底烧瓶中放入4-羟基环己烷-1-甲酸乙酯(1g，5.81mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。在0℃将氢化钠(349mg，8.72mmol，60％)分批添加到反应物中，然后搅拌20分钟。在这之后在0℃添加CH3I(865μL，11.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用6mL盐水淬灭并且用3×40mL乙醚萃取。将合并的有机层用2×20mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到800mg(74％)呈无色油状的标题化合物。
化合物300.2. 4-甲氧基环己烷甲醛：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100mL的3颈圆底烧瓶中放入4-甲氧基环己烷-1-甲酸乙酯(1.3g，6.98mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。在这之后在-78℃逐滴添加DIBAL-H(1M于己烷中)(9mL，9mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌3小时，然后用10mL NH4Cl(饱和)淬灭。用3×50mL乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层用3×50mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这得到1g(粗)呈无色油状的标题化合物。
化合物300.2. 3-(2-(4-甲氧基环己基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物160.3的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲氧基环己烷甲醛(化合物300.2)代替环丙烷甲醛并且使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。
化合物300.3. 3-(2-(4-甲氧基环己基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸：向50mL圆底烧瓶中放入3-(2-(4-甲氧基环己基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物300.2，150mg，0.44mmol)在甲醇(4mL)中的溶液。将NaOH(70mg，1.75mmol)在水(2mL)中的溶液添加到反应物中。将反应混合物在50℃搅拌3小时，然后在减压下浓缩。用2mL水稀释反应混合物。用HCl(2M)将溶液的pH值调节到1并且在减压下浓缩。这得到240mg(粗)呈淡黄色固体状的标题化合物。
化合物300.A和300.B.4-(1-(3-(2-(4-甲氧基环己基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：向50mL圆底烧瓶中放入3-(2-(4-甲氧基环己基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物300.3，140mg，0.43mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。将4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2，82.8mg，0.43mmol)、HBTU(242.6mg，0.64mmol)以及DIEA(228μL，1.28mmol)添加到反应物中。将反应混合物在室温搅拌1晚，然后用60mL EtOAc稀释。将有机层用3×20mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC，用以下条件(制备型HPLC-020)将粗产物(150mg)纯化：柱：SunFire制备型C18 OBD柱，5μm，19mm×100mm；流动相：和(在10分钟内20.0％到27.0％，在3分钟内到95.0％，在1分钟内下降到20.0％)；检测器：Waters 2489254nm和220nm。这得到18.4mg(9％)呈白色固体状的化合物300.A和59.2mg(30％)呈灰白色固体状的化合物300.B。m/z(ES+)469(M+H)+。
化合物332.1. 3-(2-(4-羟基环己基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸：将3-(2-(4-甲氧基环己基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物300.2，300mg，0.88mmol)在HI(45％于水中)(3mL)中的溶液在60℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩。这得到500mg(粗)呈棕色油状的标题化合物，它不经进一步纯化而被用于下一步中。
化合物332. 4-(3-(3-(2-(4-羟基环己基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)环丁基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(2-(4-羟基环己基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物332.1)代替3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸盐酸盐(化合物5.7)。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物355.1. 4-(1-(3-(2-乙酰基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮代替2，4-二甲基-1H-咪唑。
化合物355. 4-(1-(3-(2-(1，1-二氟乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中放入4-(1-(3-(2-乙酰基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈(化合物355.1，85mg，0.21mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。在这之后添加DAST(82μL，0.62mmol)。将反应混合物在室温搅拌4天，同时经过4天再添加十五当量的DAST。然后通过添加10mL水将反应淬灭。用3×50mL二氯甲烷萃取水相并且将合并的有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷(6∶1)作为洗脱剂将残余物纯化。通过制备型HPLC，用以下条件(制备型HPLC-020)将粗产物(54mg)纯化：柱：SunFire制备型C18 OBD柱，5μm，19mm×100mm；流动相：含0.05％TFA的水和MeCN(在5分钟内24.0％MeCN到38.0％，在1分钟内到95.0％，在1分钟内下降到34.0％)；检测器：Waters 2489 254nm和220nm。这得到42.8mg(38％)呈白色固体状的标题化合物(三氟乙酸盐)。m/z(ES+)421(M+H)+。
化合物371.1.N，2-二甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺：将2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(378mg，3mmol)、EDCI(745mg，3.9mmol)、HOBt(253mg，1.5mmol)、DIEA(1.6mL，9mmol)以及甲胺(2M于THF中)(3.6mL，7.2mmol)溶解在DMF(10mL)中并且在室温搅拌16小时。在去除DMF后，将残余物以干态加载并且通过快速色谱(SiO2；0％-10％甲醇/DCM和1％NH4OH)纯化，得到280mg(67％)标题化合物。m/z(ES+)140(M+H)+。
化合物371. 5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-N，2-二甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用N，2-二甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物371.1)代替2，4-二甲基-1H-咪唑。m/z(ES+)414(M+H)+。
化合物349.1. 4，4，4-三氟-2-氧代丁醛：向SeO2(4.23g，38.1mmol)在二烷(25mL)中的溶液中添加AcOH/H2O(1mL/1mL)。将4，4，4-三氟丁-2-酮(3.81mL，31.7mmol)逐滴添加到上述反应混合物中。将所得溶液在100℃搅拌过夜。所述溶液不经过任何进一步处理或纯化而被用于下一步中。
化合物349.2. 2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑：使用标准化学操作和与用于制备化合物159.1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4，4，4-三氟-2-氧代丁醛(化合物349.1)代替甲基乙二醛。
化合物349. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物159的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑(化合物349.2)代替2-异丙基-4-甲基-1H-咪唑(化合物159.1)。m/z(ES+)453(M+H)+。
化合物296. 4-(1-(4-甲基-3-(2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物159的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑(化合物349.2)代替2-异丙基-4-甲基-1H-咪唑(化合物159.1)并且使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。m/z(ES+)439(M+H)+。
化合物377.1. 4-氟-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250mL圆底烧瓶中放入4-氟-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物101.2，5.04g，17.1mmol)在DMSO(50mL)中的溶液。将4，4，5，5-四甲基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(5.23g，20.6mmol)、KOAc(5.04g，51.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.51g，3.43mmol)添加到反应物中。将反应混合物在90℃搅拌2小时，然后冷却并且用300mL EtOAc稀释。将固体滤出并且用3×30mL盐水(饱和)洗涤滤液。将有机层经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/30)作为洗脱剂将残余物纯化，得到3.97g(79％)呈灰白色固体状的标题化合物。
化合物377.2. 4-(1-(5-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氟-2-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物59的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氟-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物377.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)389(M+H)+。
化合物377. 4-(1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-5-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：向5mL密封管中放入4-(1-(5-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氟-2-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈(化合物377.2，120mg，0.31mmol)在二烷(3mL)中的溶液。将氮杂环丁烷(833μL，12.4mmol)和Cs2CO3(1.01g，3.09mmol)添加到反应物中。将反应混合物在120℃搅拌20小时，然后用水/冰浴冷却。用30mL EtOAc稀释所得溶液。将有机层用3×20mL盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC，用以下条件(制备型HPLC-020)将粗产物(200mg)纯化：柱：SunFire制备型C18OBD柱，5μm，19mm×100mm；流动相：含10mmol NH4HCO3的水和MeCN(在6分钟内36.0％MeCN到50.0％，在2分钟内到95.0％，在1分钟内下降到36.0％)；检测器：waters2489 254nm和220nm。这得到56mg(43％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)426(M+H)+。
化合物376.1. 4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯：使用标准化学操作和与用于制备化合物377.1的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氟-3-碘苯甲酸甲酯(化合物132.1)代替4-氟-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物101.2)。
化合物376.2. 4-(1-(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物5的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物376.1)代替4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。
化合物376. 4-(1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物377的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(1-(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈(化合物376.2)代替4-(1-(5-(3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氟-2-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈(化合物377.2)。m/z(ES+)412(M+H)+。
使用标准化学操作和与用于制备化合物14、101、375以及376的程序相似的程序制备表22中的化合物。
表22
化合物378. 4-(1-(4-氯-3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物50的程序相似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)391(M+H)+。
化合物379. 4-(1-(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物50和378的程序相似的程序制备标题化合物。m/z(ES+)425(M+H)+。
化合物380. 4-(1-(3-(2-((顺式)-4-甲氧基环己基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物202、287、300A以及300B的程序相似的程序制备标题化合物。m/z(ES+)523(M+H)+。
化合物381. 4-(1-(3-(2-((反式)-4-甲氧基环己基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈：使用标准化学操作和与用于制备化合物202、287、300A以及300B的程序相似的程序制备标题化合物。m/z(ES+)523(M+H)+。
本公开在下表31中的化合物是或可以使用前述程序以及标准化学操作和与前述程序相似的程序来制备。
实施例2
本公开的化合物的活性
抗病毒活性
使用HCV1b复制子系统来评估化合物的抗病毒活性。使用ET(luc-ubi-neo/ET)细胞系来构建复制子，所述细胞系是带有具有稳定荧光素酶(Luc)报告基因的HCV复制子和三个细胞培养适应性突变的Huh7人类肝癌细胞系(Pietschmann等，(2002)J.Virol.76：4008-4021)。HCV复制子抗病毒评价测定研究了化合物在十次三倍稀释下的作用。将ET细胞系的亚汇合培养物接种到专用于分析细胞活力(细胞毒性)或抗病毒活性的96孔板中，并且在第二天，将药物添加到适当的孔中。在72小时后，在细胞仍亚汇合时处理细胞。测定EC50值(将HCV RNA复制子抑制50％的浓度)、CC50值(使细胞活力降低50％的浓度)以及SI值(选择指数：CC50/EC50)。使用Bright-GloTM荧光素酶测定系统(普洛麦格公司(Promega))测量源自于复制子的Luc活性来评估HCV RNA复制子水平。使用CellTiter-GloTM发光细胞活力测定(普洛麦格公司)来估计细胞活力。所选的化合物对HCV的抑制公开在表31中。表31中的化合物中没有一种在所测试的最高浓度下引起了物质细胞毒性。
本公开的化合物对FASN的抑制
测定FASN生化活性：从SKBr3细胞中分离FASN酶。SKBr3是一种具有高FASN表达水平的人类乳腺癌细胞系。据估计，FASN占这种细胞系中胞浆蛋白的约25％。将SKBr3细胞在杜恩斯匀浆器(dounce homogenizer)中匀浆，然后在4℃离心15分钟以去除颗粒物质。然后分析上清液的蛋白质含量，将所述上清液稀释到适当的浓度，并且用于测量FASN活性。通过蛋白质印迹分析确认FASN的存在。用于从SKBr3细胞中分离FASN的类似的方法描述于Teresa，P.等(Clin.Cancer Res.2009；15(24)，7608-7615)中。
通过测量NADPH氧化或在脂肪酸合酶反应期间释放的含有硫醇的辅酶A(CoA)的量来确定SKBr3细胞提取物的FASN活性。染料CPM(7-二乙氨基-3-(4′-顺丁烯二酰亚胺基-苯基)-4-甲基香豆素)含有硫醇反应性基团，所述基团在与CoA的巯基反应时提高了它的荧光发射。表31中所示的生化活性是经由Chung C.C.等(Assay and Drug DevelopmentTechnologies，2008，6(3)，361-374)中所述的程序，使用CoA释放的荧光测量来确定的。
FASN抑制剂具有肿瘤学功效
实验程序
细胞活力测定：对于药物处理，将PANC-1细胞以每孔1.0×103个的浓度在培养基(含有1％或10％FBS的高级MEM(Advanced MEM))中接种到96孔板中。在DMSO中制备化合物160、161、242或164的连续3倍稀释液并且将它们在高级MEM中进一步1∶10稀释以用于添加到测定溶液中。在细胞接种后的24小时之时，添加高级MEM稀释的化合物以达到每孔100μl的最终反应体积。测定孔中最终的药物浓度是10,000nmol/L、3,300nmol/L、1,100nmol/L、370nmol/L、123nmol/L、41nmol/L、14nmol/L、5nmol/L以及0nmol/L。在添加化合物后10天时以每一种药物浓度按一式三份进行测定。使用Cell Titer-Glo测定(普洛麦格公司)根据制造商说明书来测量活细胞的数目。测定每孔的光度并且分析信号强度与药物浓度的关系。对于每一种FASN抑制剂，确定对最大信号产生50％抑制的药物浓度，并且将这一值报告为IC50。
异种移植肿瘤生长抑制功效研究：对于异种移植肿瘤产生和药物处理，在右侧腹用0.1ml PBS中的PANC-1肿瘤细胞(5×106个)对8周-9周大的雌性BALB/c裸小鼠进行皮下接种。肿瘤细胞接种日被表示为第0天。在平均肿瘤尺寸达到149mm3(第15天)时，开始药物处理。根据以下方案对荷瘤小鼠(n＝每组10只)进行药物施用：化合物161：30mg/kg或60mg/kg，每天一次(Qd)；化合物242：30mg/kg或60mg/kg，每天一次(Qd)；C75(反式-4-亚甲基-2-辛基-5-氧代四氢呋喃-3-甲酸)：30mg/kg，每5天一次(Q5d)；吉西他滨40mg/kg，每3天一次(Q3d)。在第一次给药后，由于药物诱发的体重减轻和毒性，将C75的施用剂量降低到20mg/kg，每5天一次。使用随机化区组设计将小鼠基于它们的肿瘤体积分配到处理组中。这确保了在处理开始时所有组是相当的。使用卡尺在两个维度上每周两次测量肿瘤尺寸，并且使用下式以mm3表示体积：V＝0.5a×b2，其中a和b分别是肿瘤的长直径和短直径。在肿瘤接种后的第32天在第18次Qd剂量后6小时之时终止研究。在药物处理组中，与媒介物处理组相比，肿瘤生长抑制(TGI)被计算成相对于处理开始时的肿瘤尺寸的肿瘤生长百分比。使用曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U test)评估药物处理组与媒介物处理组之间平均肿瘤尺寸的统计显著性。
结果
抑制FASN抑制了肿瘤细胞生长并且诱导了细胞死亡：为了测试抑制FASN对肿瘤细胞存活的作用，用多种FASN抑制剂处理胰腺肿瘤细胞系(PANC-1)，并且由9点剂量响应细胞活力测定确定IC50值。在将FASN抑制剂化合物添加到肿瘤细胞中之后10天时确定细胞存活IC50值(表23)。FASN细胞存活IC50值与先前在棕榈酸酯合成和HCV复制子测定中所确定的基于FASN生化和细胞的IC50值一致。表型测定(细胞存活)和机制测定(棕榈酸酯合成)中IC50值的比对证实了FASN抑制剂处理诱导的肿瘤细胞死亡是FASN抑制的直接结果。
表23：FASN抑制剂体外细胞测定IC50值
a：含10％FBS的高级MEM细胞培养基
b：含1％FBS的高级MEM细胞培养基
抑制FASN抑制了体内异种移植肿瘤生长：为了测试抑制FASN对体内肿瘤生长的作用，将PANC-1异种移植肿瘤皮下接种到雌性BALB/c裸小鼠体内。当异种移植肿瘤生长到平均149mm3时(在肿瘤细胞接种后第15天)，用3-V生物科技公司(3-V Biosciences)可逆性FASN抑制剂(化合物161或242)或对照化合物(C75或吉西他滨)开始药物处理以确定不同化合物在PANC-1异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长抑制活性。药物处理组每组由10只荷瘤小鼠组成。FASN抑制剂化合物161和242这两者以剂量响应性方式表现出肿瘤生长抑制活性。与经过媒介物处理的小鼠相比，以60mg/kg每天一次给予18天的化合物161产生52％肿瘤生长抑制，并且与经过媒介物处理的小鼠相比，以100mg/kg每天一次给予18天的化合物242产生57％肿瘤生长抑制(表24和25)。每天一次30mg/kg剂量的化合物161和242分别产生了31％和19％肿瘤生长抑制。最初以30mg/kg每5天一次给予C75(不可逆性FASN抑制剂对照化合物)；然而，这种化合物的毒性需要将剂量调整到20mg/kg，每5天一次。C75处理组在18天后(3次剂量)显示出65％肿瘤生长抑制。C75处理组中十只小鼠中有六只在18天研究期间死于C75相关毒性。经过吉西他滨处理的荷有PANC-1肿瘤的小鼠(40mg/kg，每3天一次)显示出96％肿瘤生长抑制。与经过媒介物处理的小鼠相比，由化合物161和242、C75、以及吉西他滨诱导的肿瘤生长抑制具有统计显著性。来自这一研究的结果证实在3-V生物科技公司发现的可逆性FASN抑制剂在荷有PANC-1异种移植肿瘤的小鼠中被良好耐受，并且与经过媒介物处理的小鼠相比，将所述抑制剂作为单一药剂癌症治疗剂每天一次给予与统计显著性肿瘤生长抑制有关。另外的研究给药水平、方案、以及与现有护理标准化疗的组合的研究正在进行中。
肿瘤体积
在不同的时间点每一个处理组的肿瘤尺寸示于表24中。
表24：不同处理组的平均肿瘤尺寸
备注：a.平均值±SEM。
肿瘤生长抑制
在研究结束(第32天)时每一个处理组的肿瘤生长抑制(TGI)和统计分析汇总在表25中。
表25：在处理皮下PANC-1人类胰腺癌异种移植模型中化合物161和242作为单一药剂的抗肿瘤活性
可用于联合治疗的FASN抑制剂
实验程序
对于异种移植肿瘤产生和药物处理，在右侧腹用0.1mL PBS中的PANC-1、CALU-6、OVCAR-8、或COLO-205肿瘤细胞(5×106个)对6周-7周大的雌性BALB/c裸小鼠进行皮下接种。肿瘤细胞接种日被表示为第0天。在接种后，每天针对发病和死亡对动物进行检查。在常规监测时，针对肿瘤生长和处理对正常行为的任何影响对动物进行检查，如活动、食物和水消耗量的目测、体重增加/减轻(每周两次测量体重)、眼睛/毛发无光以及任何其它异常体征。在平均肿瘤尺寸达到约140mm3时，开始用化合物242、用于所述研究中所包括的肿瘤类型的护理标准化疗剂、或化合物242与所述护理标准药剂的组合处理进行药物处理。根据表26对荷瘤小鼠进行药物施用。使用随机化区组设计将小鼠基于它们的肿瘤体积分配到处理组中。这确保了在处理开始时所有组是相当的。使用卡尺在两个维度上每周两次测量肿瘤尺寸，并且使用下式以mm3表示体积：V＝0.5×(a×b2)，其中a和b分别是肿瘤的长直径和短直径。在开始处理后17天-28天时最后一次给药后6小时之时终止研究。在药物处理组中，与媒介物处理组相比，肿瘤生长抑制(TGI)被计算成相对于处理开始时的肿瘤尺寸的肿瘤生长百分比。使用曼-惠特尼U检验评估药物处理组与媒介物处理组之间平均肿瘤尺寸的统计显著性。
表26：研究设计
结果
在紫杉醇存在下的CALU-6肺肿瘤模型
为了测试FASN抑制作为单一药剂和与紫杉醇的组合对体内卵巢肿瘤生长的作用，将CALU-6异种移植肿瘤皮下接种到雌性BALB/c裸小鼠体内。当异种移植肿瘤生长到平均149mm3时(在肿瘤细胞接种后第8天)，用化合物242开始药物处理。在开始处理后21天时终止研究。与经过媒介物处理的小鼠相比，以60mg/kg每天一次给予的化合物242与10mg/kg每4天一次的紫杉醇的组合引起了83％肿瘤消退(183％肿瘤生长抑制)(p＜0.0001)。在研究结束时，化合物242/紫杉醇组合处理组中10个肿瘤中有5个是不可检出的。以同样的10mg/kg剂量每4天一次作为单一药剂给予的紫杉醇产生了63％肿瘤生长抑制(p＝0.0001)。与化合物242和紫杉醇单一药剂活性相比，在化合物242/紫杉醇组合组中所观测到的大幅提高的肿瘤生长抑制具有统计显著性(p值＜0.0001)。与经过媒介物处理的小鼠相比，以30mg/kg、60mg/kg或100mg/kg每天一次作为单一药剂给予21天的化合物242产生了适度的不显著的肿瘤生长抑制，对于不同剂量组来说，在0％-19％范围内。
表27：处理组的CALU-6肿瘤生长抑制和统计分析
1在开始处理后第21天
2在最后一次给药后6小时
3相比于紫杉醇，化合物242+紫杉醇：p＜0.0001
在施用最后一次剂量后6小时之时测定小鼠血浆和异种移植肿瘤中化合物242的浓度(表27)。在30mg/kg、60mg/kg、以及100mg/kg剂量单一药剂组中，化合物242血浆浓度分别是3088ng/ml、6799ng/ml以及8699ng/ml。化合物242的相应肿瘤浓度分别是2106ng/g、5006ng/g以及8031ng/g。与60mg/kg化合物242单一药剂组相比，60mg/kg化合物242+紫杉醇组合组具有相当的化合物242血浆和肿瘤浓度。
用化合物242作为单一药剂或组合药剂处理的荷瘤小鼠的体重变化与对于经过媒介物处理的小鼠所观测到的体重变化相当(表27)。在给药21天后，在所有组中均观测到体重增加。化合物242加上紫杉醇组合处理组显示出1.7％体重增加。来自这一研究的结果证实化合物242对FASN的抑制作为单一药剂或组合药剂在荷有CALU-6异种移植肿瘤的小鼠中被良好耐受，并且此外，与单一药剂紫杉醇处理相比，化合物242的每天一次给药与紫杉醇的组合与肿瘤消退和协同的肿瘤生长抑制有关。
在紫杉醇存在下的OVCAR-8卵巢肿瘤模型
为了测试FASN抑制作为单一药剂和与紫杉醇的组合对体内卵巢肿瘤生长的作用，将OVCAR-8异种移植肿瘤皮下接种到雌性BALB/c裸小鼠体内。当异种移植肿瘤生长到平均145mm3时(在肿瘤细胞接种后第11天)，用化合物242开始药物处理。在开始处理后28天时终止研究。在第21天后，经过媒介物处理的肿瘤没有进一步生长；相反，经过媒介物处理的肿瘤尺寸在处理第21天与第28天之间消退。因此，使用所有处理组的第21天肿瘤测量结果进行分析和报告。与媒介物处理相比，以30mg/kg、60mg/kg或100mg/kg每天一次给予的化合物242产生了显著的肿瘤生长抑制。TGI值显示出剂量-响应关系并且在给药21天后，30mg/kg、60mg/kg以及100mg/kg剂量组分别是46％、59％以及74％(图2，表28)。与经过媒介物处理的小鼠相比，以60mg/kg每天一次给予的化合物242与10mg/kg每4天一次的紫杉醇的组合引起了30％肿瘤消退(130％肿瘤生长抑制)(p＜0.0001)。以同样的10mg/kg剂量每4天一次作为单一药剂给予的紫杉醇产生了83％肿瘤生长抑制(p＝0.0001)。与化合物242和紫杉醇单一药剂活性相比，在化合物242/紫杉醇组合组中所观测到的提高的肿瘤生长抑制具有统计显著性(p值＝0.0089)。
表28：处理组的OVCAR-8肿瘤生长抑制和统计分析
1在开始处理后第21天
2在最后一次给药后6小时
3相比于紫杉醇，化合物242+紫杉醇：p＝0.0089
在施用最后一次剂量后6小时之时测定小鼠血浆和异种移植肿瘤中化合物242的浓度(表28)。在30mg/kg、60mg/kg以及100mg/kg剂量单一药剂组中，化合物242血浆浓度分别是155ng/ml、5611ng/ml以及6222ng/ml。化合物242的相应肿瘤浓度分别是171ng/g、3402ng/g以及3660ng/g。与60mg/kg化合物242单一药剂组相比，60mg/kg化合物242+紫杉醇组合组具有相当的化合物242血浆和肿瘤浓度。
用化合物242作为单一药剂或组合药剂处理的荷瘤小鼠的体重变化与对于经过媒介物处理的小鼠所观测到的体重变化相当(表28)。在给药28天后，在除一组以外的所有组中观测到体重增加。化合物242加上紫杉醇组合处理组显示出0.9％的非常少量的体重减轻。来自这一研究的结果证实化合物242对FASN的抑制作为单一药剂或组合药剂在荷有OVCAR-8异种移植肿瘤的小鼠中被良好耐受，并且此外，化合物242作为单一药剂的每天一次给药或与紫杉醇的组合与显著的肿瘤生长抑制有关。观测到结合紫杉醇肿瘤消退，与单一药剂紫杉醇处理相比，有累加的肿瘤生长抑制。
在吉西他滨存在下的PANC-1胰腺肿瘤模型
为了测试抑制FASN与吉西他滨的组合对体内胰腺肿瘤生长的作用，将PANC-1异种移植肿瘤皮下接种到雌性BALB/c裸小鼠体内。当异种移植肿瘤生长到平均141mm3时(在肿瘤细胞接种后第15天)，用化合物242开始药物处理。与经过媒介物处理的小鼠相比，以30mg/kg或60mg/kg给予的化合物242与吉西他滨的组合分别表现出35％和47％的肿瘤生长抑制(图3，表29)。以同样的10mg/kg剂量作为单一药剂给予的吉西他滨产生了31％肿瘤生长抑制。与经过媒介物处理的小鼠相比，在接受60mg/kg的化合物242与吉西他滨的组合或作为单一药剂的吉西他滨处理的组中观测到的肿瘤生长抑制具有统计显著性，其中p值分别小于0.001和0.01。与吉西他滨作为单一药剂的活性相比，化合物242与吉西他滨的组合的更强的抗肿瘤活性没有达到统计显著性(P＝0.260)。与经过媒介物处理的小鼠相比，以30mg/kg或60mg/kg作为单一药剂每天一次给予18天的化合物242产生了不显著的肿瘤生长抑制，分别是9％和17％。
表29：处理组的PANC-1肿瘤生长抑制和统计分析
1在最后一次给药后6小时
在施用最后一次剂量后6小时之时测定小鼠血浆和异种移植肿瘤中化合物242的浓度(表29)。在30mg/kg和60mg/kg剂量单一药剂组中，化合物242血浆浓度分别是755ng/ml和1945ng/ml。化合物242的相应肿瘤浓度分别是459ng/g和1387ng/g。在化合物24230mg/kg+吉西他滨组合处理组中，化合物242血浆和肿瘤浓度与在化合物24230mg/kg单一药剂组中所观测到的浓度相当。与化合物242单一药剂组相比，60mg/kg化合物242+吉西他滨组合组具有升高的化合物242血浆和肿瘤浓度(分别是4593ng/mL和4133ng/g)。
当与对于经过吉西他滨单独处理的小鼠所观测到的体重变化相比时，经过化合物242处理的荷瘤小鼠的体重变化是相当的(表29)。化合物242与吉西他滨的组合被良好耐受。组合治疗组中的体重减轻关于化合物242具有剂量依赖性，30mg/kg和60mg/kg组合组的值分别是7.7％和11.9％。来自这一研究的结果证实化合物242对FASN的抑制作为单一药剂或组合药剂在荷有PANC-1异种移植肿瘤的小鼠中被良好耐受，并且此外，与经过媒介物处理的小鼠相比，所述抑制剂的每天一次给药与吉西他滨的组合与统计显著性肿瘤生长抑制有关。化合物242和吉西他滨的组合的抗肿瘤生长功效等同于或适度优于(没有统计显著性)在吉西他滨作为单一药剂的情况下所观测到的功效。
在伊立替康存在下的COLO-205结肠肿瘤模型
为了测试FASN抑制作为单一药剂和与伊立替康的组合对体内结肠肿瘤生长的作用，将COLO-205异种移植肿瘤皮下接种到雌性BALB/c裸小鼠体内。当异种移植肿瘤生长到平均136mm3时(在肿瘤细胞接种后第7天)，用化合物242作为单一药剂或与当前的结肠癌护理标准化疗剂化合物伊立替康的组合开始药物处理。与经过媒介物处理的小鼠相比，以60mg/kg每天一次给予20天的化合物242与10mg/kg每4天一次的伊立替康的组合产生了77％肿瘤生长抑制(P＜0.0001)(图4，表30)。以同样的10mg/kg剂量每4天一次作为单一药剂给予的伊立替康产生了57％肿瘤生长抑制(P＝0.0015)。与化合物242和伊立替康单一药剂活性相比，在化合物242/伊立替康组合组中所观测到的提高的肿瘤生长抑制是累加的(p值＝0.0522)。与经过媒介物处理的小鼠相比，以30mg/kg、60mg/kg或100mg/kg每天一次作为单一药剂给予20天的化合物242产生了适度的不显著的肿瘤生长抑制，从30mg/kg剂量组的6％到100mg/kg剂量组的18％不等。
表30：处理组的COLO-205肿瘤生长抑制和统计分析
1在最后一次给药后6小时
2相比于伊立替康，化合物242+伊立替康：p＝0.0522
在施用最后一次剂量后6小时之时测定小鼠血浆和异种移植肿瘤中化合物242的浓度(表30)。在30mg/kg、60mg/kg以及100mg/kg剂量单一药剂组中，化合物242血浆浓度分别是2365ng/ml、9349ng/ml以及13,512ng/ml。化合物242的相应肿瘤浓度分别是1807ng/g、9428ng/g以及12,314ng/g。与60mg/kg化合物242单一药剂组相比，60mg/kg化合物242+伊立替康组合组具有相当的化合物242血浆和肿瘤浓度。
用化合物242作为单一药剂或组合药剂处理的荷瘤小鼠的体重变化与对于经过媒介物处理的小鼠所观测到的体重变化相当(表30)。在经过媒介物处理的小鼠中观测到8.5％的体重减轻，相比之下，在化合物242和/或伊立替康处理组中的小鼠有8.4％-12.0％的减轻。在化合物242/伊立替康组合处理组中，体重减轻是8.4％，相比之下，单一药剂伊立替康组是10.2％。来自这一研究的结果证实化合物242对FASN的抑制作为单一药剂或组合药剂在荷有COLO-205异种移植肿瘤的小鼠中被良好耐受，并且此外，与经过单一药剂伊立替康处理的小鼠相比，化合物242的每天一次给药与伊立替康的组合与累加的肿瘤生长抑制有关。
表31：本公开的化合物。
虽然已经在本文中展示和描述了本发明的优选方面，但是对于本领域技术人员将明显的是，这些方面只是以举例的方式提供的。许多变化方案、改变方案以及取代方案现在将被本领域技术人员想到而不脱离本发明。应当了解的是，可以使用本文所述的本发明的方面的各种替代方案来实施本发明。意图在于以下权利要求书限定了本发明的范围并且由此涵盖了在这些权利要求和它们的等同方案范围内的方法和结构。
本说明书中所引用的所有出版物和专利申请以引用的方式并入本文，其引用的程度就如同具体地和单独地表明每一篇单独的出版物或专利申请以引用的方式并入本文一般。

Claims (149)

1.第一治疗剂和第二治疗剂在制备用于治疗有此需要的受试者的癌症的药物中的用途：
(i)其中所述第一治疗剂是具有结构III的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是
Ar是
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t是0或1；
u是0或1；
前提条件是当u是1时，t是1；以及
每一个R241独立地是H或C1-C2烷基；以及
R25是卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；以及
(ii)其中所述第二治疗剂选自紫杉醇、吉西他滨和伊立替康。
2.如权利要求1所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，当L-Ar是时，Ar不是
3.如权利要求1所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，L-Ar是并且Ar是
4.如权利要求3所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，L-Ar是并且Ar是
5.如权利要求4所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，Ar是
6.如权利要求1所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
7.如权利要求6所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R1是-CN。
8.如权利要求1所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R2是H。
9.如权利要求1所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R21是卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基。
10.如权利要求9所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R21是C1-C4烷基或C3-C5环烷基。
11.如权利要求10所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
12.如权利要求11所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R21是C1-C2烷基。
13.如权利要求12所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R21是-CH3。
14.如权利要求1所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R22是H或C1-C2烷基。
15.如权利要求14所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R22是H或-CH3。
16.如权利要求15所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R22是-CH3。
17.如权利要求1所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R24是-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
18.如权利要求17所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R24是C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
19.如权利要求18所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R24是C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
20.如权利要求19所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R24是-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
21.如权利要求20所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R24是-CH2-O-CH3。
22.如权利要求19所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R24是C1-C2烷基。
23.如权利要求22所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R24是-CH3。
24.如权利要求18所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R24是C3-C6环烷基。
25.如权利要求17所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R24是-CN或-(C1-C2烷基)-CN。
26.如权利要求25所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R24是-CN。
27.如权利要求25所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R24是-(C1-C2烷基)-CN。
28.如权利要求17所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R24是H、-CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3或-(CH2)2N(CH3)2。
29.如权利要求17所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R24是甲基、异丙基、环丙基、-CN或-(C1-C2烷基)-CN。
30.如权利要求1所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R24被选自以下各项的一个或多个取代基取代：C1-C2烷基、氧代、-CN、卤素、烷酰基、烷氧基羰基、-OH以及C1-C2烷氧基。
31.如权利要求30所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R24被选自以下各项的一个或多个取代基取代：甲基、-F、甲氧基、-C(＝O)CH3以及-C(＝O)-OCH3。
32.如权利要求30或31所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R24被相同或不同的两个取代基取代。
33.如权利要求30或31所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R24被相同或不同的三个取代基取代。
34.如权利要求1所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R25是卤素、-CN、C1-C2烷基或环丙基。
35.如权利要求34所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R25是卤素、C1-C2烷基或环丙基。
36.如权利要求34所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R25是-CN、-Cl或-CH3。
37.如权利要求36所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R25是-Cl。
38.如权利要求36所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R25是-CH3。
39.如权利要求1所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R25被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OH、卤素、C1-C2烷基以及烷基羰氧基。
40.如权利要求39所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R25被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-F、甲基以及-O-C(＝O)-CH3。
41.如权利要求39或40所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R25被相同或不同的两个取代基取代。
42.如权利要求39或40所述的用途，其中在所述具有结构III的化合物中，R25被相同或不同的三个取代基取代。
43.第一治疗剂和第二治疗剂在制备用于治疗有此需要的受试者的癌症的药物中的用途：
(i)其中所述第一治疗剂是结构IIIb的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是
Ar是
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；以及
每一个R24和R25独立地是H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每一个t是1；
每一个u独立地是0或1；以及
每一个R241独立地是H或C1-C2烷基，
其中所述化合物不是：
以及
(ii)其中所述第二治疗剂选自紫杉醇、吉西他滨和伊立替康。
44.如权利要求43所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，当L-Ar是时，Ar不是
45.如权利要求43所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，L-Ar是并且Ar是
46.如权利要求45所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，L-Ar是并且Ar是
47.如权利要求46所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，Ar是
48.如权利要求43所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
49.如权利要求48所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R1是-CN。
50.如权利要求43所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R2是H。
51.如权利要求43所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R21是卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
52.如权利要求51所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R21是C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
53.如权利要求52所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
54.如权利要求53所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R21是C1-C2烷基。
55.如权利要求54所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R21是-CH3。
56.如权利要求43所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R22是H或C1-C2烷基。
57.如权利要求56所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R22是H或-CH3。
58.如权利要求57所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R22是-CH3。
59.如权利要求43所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，每一个R24和R25独立地是H、-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
60.如权利要求59所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，每一个R24和R25独立地是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
61.如权利要求43所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
62.如权利要求43所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R24是-CN、-Cl、C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
63.如权利要求62所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R24是C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
64.如权利要求63所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R24是-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
65.如权利要求63所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R24是C1-C4烷基。
66.如权利要求65所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R24是-CH3。
67.如权利要求43所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R24是氢。
68.如权利要求43所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R24被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、C3-C5环烷基以及C1-C2烷氧基。
69.如权利要求68所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R24被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-F、环丙基以及-OCH3。
70.如权利要求68或69所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R24被相同或不同的两个取代基取代。
71.如权利要求68或69所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R24被相同或不同的三个取代基取代。
72.如权利要求43所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R25是卤素、甲基、乙基或环丙基。
73.如权利要求43所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R25是-CN、-Cl、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)t-O-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)。
74.如权利要求73所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R25是-CN、-Cl或-CH3。
75.如权利要求73所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R25是-CN、-Cl或C1-C4烷基。
76.如权利要求75所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R25是-CH3。
77.如权利要求75所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R25是-Cl。
78.如权利要求43所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R25被一个或多个卤素取代。
79.如权利要求78所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R25被一个或多个-F取代。
80.如权利要求78或79所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R25被两个取代基取代。
81.如权利要求78或79所述的用途，其中在所述具有结构IIIb的化合物中，R25被三个取代基取代。
82.第一治疗剂和第二治疗剂在制备用于治疗有此需要的受试者的癌症的药物中的用途：
(i)其中所述第一治疗剂是具有结构II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是
Ar是 前提条件是当L-Ar是时，Ar不是
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；以及
R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每一个t独立地是0或1；以及
每一个R241独立地是H或C1-C2烷基；以及
(ii)其中所述第二治疗剂选自紫杉醇、吉西他滨和伊立替康。
83.如权利要求82所述的用途，其中在所述具有结构II的化合物中，L-Ar是并且Ar是
84.如权利要求83所述的用途，其中在所述具有结构II的化合物中，L-Ar是并且Ar是
85.如权利要求84所述的用途，其中在所述具有结构II的化合物中，Ar是
86.如权利要求82所述的用途，其中在所述具有结构II的化合物中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
87.如权利要求86所述的用途，其中在所述具有结构II的化合物中，R1是-CN。
88.如权利要求82所述的用途，其中在所述具有结构II的化合物中，R2是H。
89.如权利要求82所述的用途，其中在所述具有结构II的化合物中，R21是卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
90.如权利要求82所述的用途，其中在所述具有结构II的化合物中，R21是H、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
91.如权利要求89或90所述的用途，其中在所述具有结构II的化合物中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
92.如权利要求91所述的用途，其中在所述具有结构II的化合物中，R21是C1-C2烷基。
93.如权利要求91所述的用途，其中在所述具有结构II的化合物中，R21是C3-C5环烷基。
94.如权利要求82所述的用途，其中在所述具有结构II的化合物中，R22是H或C1-C2烷基。
95.如权利要求94所述的用途，其中在所述具有结构II的化合物中，R22是H。
96.如权利要求94所述的用途，其中在所述具有结构II的化合物中，R22是C1-C2烷基。
97.如权利要求96所述的用途，其中在所述具有结构II的化合物中，R22是-CH3。
98.如权利要求82所述的用途，其中在所述具有结构II的化合物中，R24是C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)。
99.如权利要求98所述的用途，其中在所述具有结构II的化合物中，R24是-(C1-C2烷基)t-O-(C1-C2烷基)。
100.第一治疗剂和第二治疗剂在制备用于治疗有此需要的受试者的癌症的药物中的用途：
(i)其中所述第一治疗剂是结构I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3是-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50是C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n是1、2或3；
m是1或2，前提条件是n+m≥3；
L-Ar是
Ar是 前提条件是当L-Ar是时，Ar不是
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；以及
R22是H、卤素或C1-C2烷基；以及
(ii)其中所述第二治疗剂选自紫杉醇、吉西他滨和伊立替康。
101.如权利要求100所述的用途，其中在所述具有结构I的化合物中，L-Ar是并且Ar是
102.如权利要求101所述的用途，其中在所述具有结构I的化合物中，L-Ar是并且Ar是
103.如权利要求100所述的用途，其中在所述具有结构I的化合物中，R1是H、-CN、-C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H或-CN时，R1任选地被一个或多个卤素取代。
104.如权利要求100所述的用途，其中在所述具有结构I的化合物中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
105.如权利要求104所述的用途，其中在所述具有结构I的化合物中，R1是-CN或C1-C2卤代烷基。
106.如权利要求105所述的用途，其中在所述具有结构I的化合物中，R1是-CN。
107.如权利要求104所述的用途，其中在所述具有结构I的化合物中，R1是-Cl。
108.如权利要求100所述的用途，其中在所述具有结构I的化合物中，R2是H。
109.如权利要求100所述的用途，其中在所述具有结构I的化合物中，R21是卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
110.如权利要求109所述的用途，其中在所述具有结构I的化合物中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
111.如权利要求110所述的用途，其中在所述具有结构I的化合物中，R21是C3-C5环烷基。
112.如权利要求100所述的用途，其中在所述具有结构I的化合物中，R22是H或C1-C2烷基。
113.如权利要求112所述的用途，其中在所述具有结构I的化合物中，R22是H。
114.如权利要求112所述的用途，其中在所述具有结构I的化合物中，R22是C1-C2烷基。
115.如权利要求114所述的用途，其中在所述具有结构I的化合物中，R22是-CH3。
116.如权利要求100所述的用途，其中在所述具有结构I的化合物中，L3是-N(CH3)-。
117.如权利要求100所述的用途，其中在所述具有结构I的化合物中，n是2并且m是2。
118.如权利要求100所述的用途，其中在所述具有结构I的化合物中，n是1或2。
119.如权利要求100所述的用途，其中在所述具有结构I的化合物中，n是1并且m是2。
120.第一治疗剂和第二治疗剂在制备用于治疗有此需要的受试者的癌症的药物中的用途：
(i)其中所述第一治疗剂是具有结构IV的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是
Ar是 前提条件是当L-Ar是时，Ar不是
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；以及
R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t是0或1；
u是0或1；
前提条件是当u是1时，t是1；以及
R241是H或C1-C2烷基；以及
(ii)其中所述第二治疗剂选自紫杉醇、吉西他滨和伊立替康。
121.如权利要求120所述的用途，其中在所述具有结构IV的化合物中，L-Ar是并且Ar是
122.如权利要求120所述的用途，其中在所述具有结构IV的化合物中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
123.如权利要求122所述的用途，其中在所述具有结构IV的化合物中，R1是-CN。
124.如权利要求120所述的用途，其中在所述具有结构IV的化合物中，R2是H。
125.如权利要求120所述的用途，其中在所述具有结构IV的化合物中，R21是卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
126.如权利要求125所述的用途，其中在所述具有结构IV的化合物中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
127.如权利要求126所述的用途，其中在所述具有结构IV的化合物中，R21是C1-C2烷基。
128.如权利要求126所述的用途，其中在所述具有结构IV的化合物中，R21是C3-C5环烷基。
129.如权利要求120所述的用途，其中在所述具有结构IV的化合物中，R22是H或C1-C2烷基。
130.如权利要求129所述的用途，其中在所述具有结构IV的化合物中，R22是H。
131.如权利要求129所述的用途，其中在所述具有结构IV的化合物中，R22是C1-C2烷基。
132.如权利要求131所述的用途，其中在所述具有结构IV的化合物中，R22是-CH3。
133.如权利要求120所述的用途，其中在所述具有结构IV的化合物中，R24是C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
134.如权利要求133所述的用途，其中在所述具有结构IV的化合物中，R24是-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
135.如权利要求1、43、82、100或120中任一项所述的用途，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：乳腺癌；套细胞淋巴瘤；肾细胞癌；急性骨髓性白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)；弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；肉瘤；横纹肌肉瘤；卵巢癌；子宫内膜肿瘤；鳞状细胞癌；腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌；肝肿瘤；原发性黑色素瘤；胰腺癌；前列腺癌；甲状腺癌；间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)；错构瘤、血管平滑肌脂肪瘤、TSC相关和散发型淋巴管肌瘤病；考登氏病(多发性错构瘤综合征)；硬化性血管瘤；珀茨-杰格斯综合征(PJS)；头颈部癌；神经纤维瘤病；黄斑变性；黄斑水肿；骨髓样白血病；系统性狼疮；以及自身免疫性淋巴增生综合征(ALPS)。
136.如权利要求135所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌或结肠癌。
137.如权利要求136所述的用途，其中所述癌症是胰腺癌。
138.如权利要求1、43、82、100或120中任一项所述的用途，其中所述第二治疗剂是紫杉醇。
139.如权利要求1、43、82、100或120中任一项所述的用途，其中在同一剂量单位中施用所述第一治疗剂和所述第二治疗剂。
140.如权利要求1、43、82、100或120中任一项所述的用途，其中在独立的剂量单位中施用所述第一治疗剂和所述第二治疗剂。
141.如权利要求1、43、82、100或120中任一项所述的用途，其中所述第二治疗剂是吉西他滨。
142.如权利要求1、43、82、100或120中任一项所述的用途，其中所述第二治疗剂是伊立替康。
143.如权利要求135或136所述的用途，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
144.如权利要求135或136所述的用途，其中所述肺癌是小细胞肺癌。
145.如权利要求135或136所述的用途，其中所述肺癌是大细胞肺癌。
146.如权利要求135或136所述的用途，其中所述结肠癌包括结肠直肠肿瘤。
147.如权利要求146所述的用途，其中所述结肠直肠肿瘤是KRAS突变的结肠直肠肿瘤。
148.如权利要求135所述的用途，其中所述甲状腺癌是滤泡性甲状腺癌。
149.如权利要求135所述的用途，其中所述肝肿瘤是肝细胞肿瘤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170119786A1 (en) 2011-03-08 2017-05-04 3-V Biosciences, Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis
BR112015000106B1 (pt) 2012-07-03 2022-02-22 Sagimet Biosciences Inc Moduladores heterocíclicos de síntese de lipídio, composição farmacêutica e uso dos referidos moduladores
US10363249B2 (en) 2014-08-15 2019-07-30 3-V Biosciences, Inc. Fatty acid synthase inhibitor for use in the treatment of drug resistant cancer
EP3277675B1 (en) 2015-03-19 2022-01-19 Sagimet Biosciences Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis
EP3294726A1 (en) 2015-04-17 2018-03-21 AbbVie Inc. Indazolones as modulators of tnf signaling
CA3043308A1 (en) * 2016-11-11 2018-05-17 3-V Biosciences, Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis
JP7300394B2 (ja) 2017-01-17 2023-06-29 ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー 肝再生の促進又は肝細胞死の低減もしくは予防のためのプロテインキナーゼ阻害
CN107163043A (zh) * 2017-06-16 2017-09-15 上海毕得医药科技有限公司 一种吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑羧酸酯衍生物的合成方法
WO2019101511A1 (en) 2017-11-23 2019-05-31 Basf Se Substituted trifluoromethyloxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
CN109956973B (zh) * 2017-12-25 2020-11-03 上海启甄环境科技有限公司 一种放射性同位素碳-14标记毒氟磷的合成方法
CN109503575B (zh) * 2018-12-20 2021-01-29 温州大学 无催化剂N-N偶联反应合成[1,2,3]三氮唑[1,5-a]吡啶类化合物的方法
CN111592495A (zh) * 2020-07-06 2020-08-28 上海启讯医药科技有限公司 一种2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑的制备方法
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CN116482278B (zh) * 2023-05-06 2024-02-09 广州清瑞生物科技有限责任公司 一种用于检测阿昔洛韦的对照品的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008059214A1 (en) * 2006-11-13 2008-05-22 Astrazeneca Ab Bisamlde derivatives and use thereof as fatty acid synthase inhibitors
WO2008075077A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives for the treatment of obesity

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3625214A (en) 1970-05-18 1971-12-07 Alza Corp Drug-delivery device
US4906474A (en) 1983-03-22 1990-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery
US4789734A (en) 1985-08-06 1988-12-06 La Jolla Cancer Research Foundation Vitronectin specific cell receptor derived from mammalian mesenchymal tissue
CH671155A5 (zh) 1986-08-18 1989-08-15 Clinical Technologies Ass
US5075109A (en) 1986-10-24 1991-12-24 Southern Research Institute Method of potentiating an immune response
US6024983A (en) 1986-10-24 2000-02-15 Southern Research Institute Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation
US4897268A (en) 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
AU679041B2 (en) 1993-01-11 1997-06-19 Dana-Farber Cancer Institute Inducing cytotoxic T lymphocyte responses
RS53118B (en) 2003-02-26 2014-06-30 Sugen Inc. AMINOHETEROARYL UNITS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
EP1959951B1 (en) 2005-12-01 2009-12-23 F. Hoffmann-la Roche AG Heteroaryl substituted piperidine derivatives as l-cpt1 inhibitors
EP2061479A4 (en) 2006-09-05 2010-08-04 Bipar Sciences Inc FETTIC ACID SYNTHESIS INHIBITED BY PARP HEMMER AND TREATMENT PROCEDURES THEREWITH
TW200833663A (en) 2006-12-21 2008-08-16 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
TW200831092A (en) 2006-12-21 2008-08-01 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2718528C (en) 2008-03-18 2016-10-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
CA2730116A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors
JO3041B1 (ar) 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
US8324250B2 (en) 2009-03-19 2012-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives as NK3 receptor antagonists
WO2011102864A2 (en) 2009-11-19 2011-08-25 University Of Pittsburgh -- Of The Commonwealth System Of Higher Education On-demand nanoelectronics platform
US8633183B2 (en) 2010-01-26 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
TWI522348B (zh) * 2011-03-08 2016-02-21 ３ Ｖ生物科技公司 脂質合成之雜環調節劑
EA031193B1 (ru) 2011-03-08 2018-11-30 3-В Байосайенсиз, Инк. Гетероциклические модуляторы синтеза липидов
US8604016B2 (en) * 2011-11-21 2013-12-10 Calithera Biosciences Inc. Heterocyclic inhibitors of glutaminase
BR112015000106B1 (pt) * 2012-07-03 2022-02-22 Sagimet Biosciences Inc Moduladores heterocíclicos de síntese de lipídio, composição farmacêutica e uso dos referidos moduladores

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008059214A1 (en) * 2006-11-13 2008-05-22 Astrazeneca Ab Bisamlde derivatives and use thereof as fatty acid synthase inhibitors
WO2008075077A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives for the treatment of obesity

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