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CN106029060A - 哌啶和哌啶衍生物及其在治疗病毒感染和癌症中的用途 - Google Patents

哌啶和哌啶衍生物及其在治疗病毒感染和癌症中的用途 Download PDF

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CN106029060A
CN106029060A CN201480074026.9A CN201480074026A CN106029060A CN 106029060 A CN106029060 A CN 106029060A CN 201480074026 A CN201480074026 A CN 201480074026A CN 106029060 A CN106029060 A CN 106029060A
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alkyl
aryl
stereoisomer
compound
mixture
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马克·费勒
何山杉
胡新
胡宗义
胡安·何塞·马鲁甘
诺埃尔·特伦斯·索撒尔
肖静波
郑伟
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US Department of Health and Human Services
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US Department of Health and Human Services
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Abstract

公开了具有式(I)(式I)的化合物，作为抗病毒剂，抗肿瘤剂，包含这种化合物的药学组合物，及使用这些化合物的方法，其中，X和Y独立地是CH或N，o是0、1或2，E不存在或是(CR13R14)m、NH或S，F不存在或是(CR15R16)n、C＝O或‑SO2‑，G不存在或是(CR17CR18)r，H不存在或是C＝O或‑SO2‑，并且R1、Ar1、Ar2如说明书中定义。这些化合物是抗病毒剂并且被考虑治疗例如C‑型肝炎的病毒感染，或是抗肿瘤剂。

Description

哌啶和哌啶衍生物及其在治疗病毒感染和癌症中的用途
相关申请的对照参考
本专利申请主张2013年11月27日提交的美国临时申请案第61/909,414号案的利益，此案被并入以供参考。
本发明是有关于杂环化合物及其使用方法。
发明背景
C型肝炎病毒(HCV)感染世界上约2亿人。许多经感染者发展成慢性肝病，包含肝硬化，其具有发展成肝癌的危险性。迄今，对于C型肝炎并无有效疫苗。
以聚乙二醇干扰素-α及雷巴威林(ribavirin)的组合为基础的现今慢性C型肝炎标准治疗仅对约一半的患者有效，且具有显著不利作用。具有HCV的人类可完全成功治疗的比例据估算不多于10％。最近开发的对抗HCV的直接作用抗毒病剂(诸如，蛋白酶及聚合酶抑制剂)是有希望的，但为了最大功效仍需与聚乙二醇干扰素及雷巴威林组合。此外，这些药剂与抗药性的高比例相关且许多具有显著副作用。
基于前述，对于用于治疗或预防病毒感染的新药剂存在尚未被满足的需要。
发明内容
本发明提供一种具有式(I)的化合物：
其中，R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C3-C10环烷基、杂芳基、杂环基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基羰基、C1-C10烷基羰基、-(CH2)xA(CH2)yB及-(CH2CH2O)p(CH2CH2)qD，其中，R1的烷基、芳基或杂芳基部份任选地被一或多个选自氘、卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
Ar1及Ar2是相同或不同的，且独立地选自C6-C10芳基、杂芳基及杂环基，其中的芳基、杂芳基及杂环基任选地被一或多个选自卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
A是O、S或N，
x及y独立地是1-4，包含1和4在内，
B选自OR4、COOR5及CONR6R7，
其中，R4、R5、R6及R7独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基及C6-C10芳基，
D是NR8R9、OH或OR12，
R8及R9独立地选自氢、COR10及COOR11，
R10及R11是氢或C1-C10烷基，
p及q独立地是1-4，包含1和4在内，
E不存在或是(CR13R14)m、NH或S，
F不存在或是(CR15R16)n、C＝O或-SO2-，
G不存在或是(CR17CR18)r，
H不存在或是C＝O或-SO2-，
m、n及r独立地是0、1、2、3或4，
o是0、1或2，
X及Y独立地是CH或N，
或其药学上可接受盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物。
本发明亦提供一种治疗或预防C型肝炎的方法，包括对有需要的哺乳动物给药有效量的具有式(I)的化合物：
其中，R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C3-C10环烷基、杂芳基、杂环基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基羰基、C1-C10烷基羰基、-(CH2)xA(CH2)yB及-(CH2CH2O)p(CH2CH2)qD，其中，R1的烷基、芳基或杂芳基部份任选地被一或多个选自氘、卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
Ar1及Ar2是相同或不同的，且独立地选自C6-C10芳基、杂芳基及杂环基，其中的芳基、杂芳基及杂环基任选地被一或多个选自卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
A是O、S或N，
x及y独立地是1-4，包含1和4在内，
B选自OR4、COOR5及CONR6R7，
其中，R4、R5、R6及R7独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基及C6-C10芳基，
D是NR8R9、OH或OR12，
R8及R9独立地选自氢、COR10及COOR11，
R10及R11是氢或C1-C10烷基，
p及q独立地是1-4，包含1和4在内，
E不存在或是(CR13R14)m、NH或S，
F不存在或是(CR15R16)n、C＝O或-SO2-，
G不存在或是(CR17CR18)r，
H不存在或是C＝O或-SO2-，
m、n及r独立地是0、1、2、3或4，
o是0、1或2，
X及Y独立地是CH或N，
或其药学上可接受盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物。
本发明进一步提供一种用于在用抗C型肝炎化合物进行治疗的哺乳动物中协同地增强抗C型肝炎化合物的抗病毒效果的方法，包括对哺乳动物给药与抗C型肝炎化合物组合的具有式(I)的化合物：
其中，R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C3-C10环烷基、杂芳基、杂环基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基羰基、C1-C10烷基羰基、-(CH2)xA(CH2)yB及-(CH2CH2O)p(CH2CH2)qD，其中，R1的烷基、芳基或杂芳基部份任选地被一或多个选自氘、卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
Ar1及Ar2是相同或不同的，且独立地选自C6-C10芳基、杂芳基及杂环基，其中的芳基、杂芳基及杂环基任选地被一或多个选自卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
A是O、S或N，
x及y独立地是1-4，包含1和4在内，
B选自OR4、COOR5及CONR6R7，
其中，R4、R5、R6及R7独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基及C6-C10芳基，
D是NR8R9、OH或OR12，
R8及R9独立地选自氢、COR10及COOR11，
R10及R11是氢或C1-C10烷基，
p及q独立地是1-4，包含1和4在内，
E不存在或是(CR13R14)m、NH或S，
F不存在或是(CR15R16)n、C＝O或-SO2-，
G不存在或是(CR17CR18)r，
H不存在或是C＝O或-SO2-，
m、n及r独立地是0、1、2、3或4，
o是0、1或2，
X及Y独立地是CH或N，
或其药学上可接受盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物。
本发明另外提供一种试剂盒，其包含：
(a)具有式(I)的化合物：
其中，R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C3-G10环烷基、杂芳基、杂环基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基羰基、C1-C10烷基羰基、-(CH2)xA(CH2)yB及-(CH2CH2O)p(CH2CH2)qD，其中，R1的烷基、芳基或杂芳基部份任选地被一或多个选自氘、卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
Ar1及Ar2是相同或不同的，且独立地选自C6-C10芳基、杂芳基及杂环基，其中的芳基、杂芳基及杂环基任选地被一或多个选自卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
A是O、S或N，
x及y独立地是1-4，包含1和4在内，
B选自OR4、COOR5及CONR6R7，
其中，R4、R5、R6及R7独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基及C6-C10芳基，
D是NR8R9、OH或OR12，
R8及R9独立地选自氢、COR10及COOR11，
R10及R11是氢或C1-C10烷基，
p及q独立地是1-4，包含1和4在内，
E不存在或是(CR13R14)m、NH或S，
F不存在或是(CR15R16)n、C＝O或-SO2-，
G不存在或是(CR17CR18)r，
H不存在或是C＝O或-SO2-，
m、n及r独立地是0、1、2、3或4，
o是0、1或2，
X及Y独立地是CH或N，
或其药学上可接受盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物及
(b)不同于具有式(II)的化合物的抗C型肝炎化合物。
依据一实施方案，用本发明化合物治疗降低了细胞外及细胞内的病毒RNA水平。
依据一实施方案，病毒进入的抑制并非本发明化合物抗HCV作用的机制。
依据一实施方案，本发明的化合物展现氯环嗪(“CCZ”)与现今抗HCV药物(经批准或在临床试验下)的协同抗病毒效果。
依据一实施方案，本发明的化合物展现无长期氯环嗪氢氯酸盐体外细胞毒性。
依据一实施方案，具有式(I)的化合物，例如，NCGC00345021，以HCV生命周期的最后阶段为靶标。
依据一实施方案，由具有式(I)的化合物产生登革热病毒感染的抑制。
依据一实施方案，活体内HCV基因型1b及2a感染的抑制是由具有式(I)的化合物产生的，且无明确抗药性证据。
数个图式的简要说明
图1A及1B分别例示用DMSO(载剂)、外消旋氯环嗪氢氯酸盐(“CCZ”)、(R)-CCZ及(S)-CCZ治疗时细胞外及细胞内病毒RNA水平的降低。环孢素A被包含作为比较。A＝DMSO；B＝外消旋CCZ；C＝(R)-CCZ；D＝(S)-CCZ；E＝环孢素A。
图2A例示用与DMSO(载剂)、外消旋CCZ、(R)-CCZ及(S)-CCZ及环孢素A一起的传染性HCVsc病毒接种的Huh 7.5.1细胞的荧光素酶活性。A＝DMSO；B＝外消旋CCZ；C＝(R)-CCZ；D＝(S)-CCZ；E＝环孢素A。
图2B例示用DMSO(载剂)、外消旋CCZ、(R)-CCZ及(S)-CCZ及环孢素A治疗的HCV复制子GT 1b及2a细胞及短暂性复制子GT 1a细胞的荧光素酶活性。A＝DMSO；B＝外消旋CCZ；C＝(R)-CCZ；D＝(S)-CCZ；E＝环孢素A。
图2C例示与HCVppGT 1a、1b、VSVpp及MLVpp感染及其后培养48小时一起、用DMSO(载剂)、外消旋CCZ、(R)-CCZ及(S)-CCZ及吕宋揪夹粉素(HCV进入的已知抑制剂)治疗的Huh7.5.1细胞的荧光素酶活性。A＝DMSO；B＝外消旋CCZ；C＝(R)-CCZ；D＝(S)-CCZ；E＝吕宋揪夹粉素。
图3例示用DMSO(载剂)，1.0、5.0及10μM的(S)-CCZ及用1.0、5.0及10μM的环孢素A治疗的Huh 7.5.1细胞的细胞存活率(以百分率表示)。
图4A例示在0.32、1.0、33.2、10及32μM的NCGC00345021(依据本发明一实施方案的化合物)及0.032、0.10、0.32、1.0及3.2μM的环孢素A存在下，用HCVcc感染的Huh7.5.1细胞的细胞外及细胞内HCV RNA水平。
图4B例示使用于使用0.32、1.0及3.2μM浓度的NCGC00345021及0.032、0.10及0.32μM浓度的环孢素A的HCVcc分析操作中收集的介质感染的单纯Huh 7.5.1细胞的TCID50。
图5描述NCGC00345021(依据本发明一实施方案的化合物)的结构。
图6例示用NCGC00345021治疗时的登革热报告基因病毒颗粒的剂量反应抑制。
图7A例示于8星期期间基因型1b HCV滴定量由治疗前基线的改变，4星期(S)-CCZ治疗及4星期无治疗的追踪。治疗期间的血清白蛋白水平亦显示于图7A。
图7B例示于8星期期间基因型2a HCV滴定量由治疗前基线的改变，4星期(S)-CCZ治疗及4星期无治疗的追踪。治疗期间的血清白蛋白水平亦显示于图7B。
图8显示本发明实施方案的抗HCV活性及选择性。
图9显示本发明代表性实施方案的HCV复制周期分析的结果。
图10显示本发明代表性实施方案的体外药物动力学。
图11-14描述依据本发明一实施方案的化合物的结构。
发明详述
在一实施方案中，本发明提供一种具有式(I)的化合物：
其中，R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C3-C10环烷基、杂芳基、杂环基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基羰基、C1-C10烷基羰基、-(CH2)xA(CH2)yB及-(CH2CH2O)p(CH2CH2)qD，其中，R1的烷基、芳基或杂芳基部份任选地被一或多个选自氘、卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
Ar1及Ar2是相同或不同，且独立地选自C6-C10芳基、杂芳基及杂环基，其中的芳基、杂芳基及杂环基任选地被一或多个选自卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
A是O、S或N，
x及y独立地是1-4，包含1和4在内，
B选自OR4、COOR5及CONR6R7，
其中，R4、R5、R6及R7独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基及C6-C10芳基，
D是NR8R9、OH或OR12，
R8及R9独立地选自氢、COR10及COOR11，
R10及R11是氢或C1-C10烷基，
p及q独立地是1-4，包含1和4在内，
E不存在或是(CR13R14)m、NH或S，
F不存在或是(CR15R16)n、C＝O或-SO2-，
G不存在或是(CR17CR18)r，
H不存在或是C＝O或-SO2-，
m、n及r独立地是0、1、2、3或4，
o是0、1或2，
X及Y独立地是CH或N，
或其药学上可接受盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，
附带条件是(i)当E、F、G及H皆不存在时，o是1，X是N，Y是CH，且R1是氢、甲基、乙基或异丙基，且化合物在带有Ar1及Ar2的碳处是单一对映异构体，且(ii)当E、F、G及H皆不存在时，o是1，X是CH，且Y是N，R1是氢、甲基或乙基。
现有关于此处一般性使用的术语，术语“烷基”意指含有从，例如，1至约6个碳原子，较佳是从1至约4个碳原子，更佳是从1至2个碳原子的直链或支链的烷基取代基。这种取代基的例子包含甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
术语“环烷基”于此处使用时意指含有从，例如，约3至约8个碳原子，较佳是从约4至约7个碳原子，且更佳是从约4至约6个碳原子的环状烷基取代基。这种取代基的例子包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。环状烷基基团可为未经取代或进一步被诸如甲基基团、乙基基团等的烷基基团取代。
术语“杂环基”于此处使用时是指含有一或多个选自由O、N、S及其组合所组成的组的杂原子的单环状或二环状的5或6个成员的环系统。杂环基基团可为任何适合杂环基基团，且可为脂族杂环基基团、芳香族杂环基基团或它们的组合。杂环基基团可为单环状杂环基基团或二环状杂环基基团。适合的杂环基基团包含吗啉、哌啶、四氢呋喃基、氧杂环丁基、吡咯烷基等。适合的二环状杂环基基团包含与C6-C10芳基环稠合的单环状杂环基环。当杂环基基团是二环状杂环基基团时，两个环系统可皆为脂族或芳香族或一环系统可为芳香族且另一环系统可为脂族，例如，二氢苯并呋喃。术语“杂芳基”是指其中杂芳基基团是未经取代且满足Hückel定律的此处所述的单环状或二环状的5或6个成员的环系统。适合杂芳基基团的非限制性例子包含呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、异唑基、唑基、异噻唑基、噻唑基、1，3，4-二唑-2-基、1，2，4-二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-二唑、3-甲基-1，2，4-二唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并唑啉基、苯并噻唑啉基及喹唑啉基。杂环基或杂芳基基团任选地被1、2、3、4或5个此处所述的取代基取代，诸如，被诸如甲基基团、乙基基团等的烷基基团，诸如氯的卤基基团或羟基基团取代，或被诸如苯基基团、萘基基团等的芳基基团取代，其中，芳基基团可进一步被，例如，卤基、二卤基烷基、三卤基烷基、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基、胺基、经取代的胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、硫基、烷硫基、芳硫基等取代，其中，选择性的取代基可存在于杂环基或杂芳基基团上的任何开放位置。
术语“烷基羰基”于此处使用时是指与羰基基团连接且经由羰基基团进一步与一分子连接的烷基基团，例如，烷基-C(＝O)-。术语“烷氧基羰基”于此处使用时是指与羰基基团连接且经由羰基基团进一步与一分子连接的烷氧基基团，例如，烷基-O-C(＝O)-。
术语“卤基”或“卤素”于此处使用时意指选自VIIA族的取代基，诸如，氟、溴、氯及碘。
术语“芳基”是指如本领域中普遍了解的未经取代或经取代的芳香族碳环取代基，且术语“C6-C10芳基”包含苯基及萘基。需了解依据Hückel定律，术语芳基适用于是平面的且包含4n+2个π电子的环状取代基。
当于一结构中的一范围的碳数被指示(例如，C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C2-C12、C2-C8、C2-C6、C2-C4的烷基、烯基、炔基等)时，特别考虑到是落于指示范围内的子范围或个别数量的碳原子亦可被使用。因此，例如，1-8个碳原子(例如，C1-C8)、1-6个碳原子(例如，C1-C6)、1-4个碳原子(例如，C1-C4)、1-3个碳原子(例如，C1-C3)或2-8个碳原子(例如，C2-C8)的范围的描述与有关于此处提及的任何化学基团(例如，烷基、烷基胺基等)使用时，包含且特别描述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及/或12个碳原子的适合者，以及其任何子范围(例如，1-2个碳原子、1-3个碳原子、1-4个碳原子、1-5个碳原子、1-6个碳原子、1-7个碳原子、1-8个碳原子、1-9个碳原子、1-10个碳原子、1-11个碳原子、1-12个碳原子、2-3个碳原子、2-4个碳原子、2-5个碳原子、2-6个碳原子、2-7个碳原子、2-8个碳原子、2-9个碳原子、2-10个碳原子、2-11个碳原子、2-12个碳原子、3-4个碳原子、3-5个碳原子、3-6个碳原子、3-7个碳原子、3-8个碳原子、3-9个碳原子、3-10个碳原子、3-11个碳原子、3-12个碳原子、4-5个碳原子、4-6个碳原子、4-7个碳原子、4-8个碳原子、4-9个碳原子、4-10个碳原子、4-11个碳原子及/或4-12个碳原子等的适合者)。相似地，6-10个碳原子的范围的描述(例如，C6-C10)与关于此处提及的任何化学基团(例如，芳基)使用时，包含且特别描述6、7、8、9及/或10个碳原子的适合者，以及其任何子范围(例如，6-10个碳原子、6-9个碳原子、6-8个碳原子、6-7个碳原子、7-10个碳原子、7-9个碳原子、7-8个碳原子、8-10个碳原子及/或8-9个碳原子等的适合者)。
在本发明的某些实施方案中，X是CH且Y是N。
在某些实施方案中，o是1。在某些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，n是1。
在某些实施方案中，E是(CR13R14)m，F不存在，且m是2。在某些实施方案中，H不存在且r是1。
在某些实施方案中，Ar1及Ar2皆是苯基。
在某些实施方案中，R1选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基及C3-C10环烷基C1-C10烷基。
在某些较佳实施方案中，R1选自氢、环戊基、仲丁基、异丙基、环己基、正丙基、正丁基、苯甲酰基、甲基、乙基、三氘甲基、2，2，2-三氘乙基、2，2，2-三氟乙基、苯基磺酰基及苄基。
在某些实施方案中，R1选自C6-C10芳基及C6-C10芳基C1-C10烷基，其中，芳基任选地被一或多个选自卤基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代。
在某些较佳实施方案中，R1选自4-甲基苄基、4-氯苄基、4-三氟苄基、苯基、4-苯基苄基、4-碘苄基、3-甲氧基苄基、4-氰基苄基、4-溴苄基、2-甲氧基苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、2-苯基乙基、4-甲氧基羰基苄基及(苯并-1，4-二烷-6-基)甲基。
在某些实施方案中，R1是C6-10芳基羰基或C1-C10烷基羰基。在某些较佳实施方案中，R1是乙酰基或苯甲酰基。
在某些较佳实施方案中，R1是C6-10芳基磺酰基。于一特定较佳实施方案中，R1是苯基磺酰基。
在某些实施方案中，X是N且Y是CH。
在某些实施方案中，E、F、G及H皆不存在，且o是1。
在某些实施方案中，Ar1及Ar2二者皆是苯基。在某些较佳实施方案中，R1是甲基或乙基。
在某些实施方案中，Ar1及Ar2是不同的。在某些较佳实施方案中，Ar1是4-氯苯基且Ar2是苯基。
在某些较佳实施方案中，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、2，2，2-三氘乙基、2，2，2-三氟乙基、环戊基、环己基、甲基羰基、(2，4-二甲氧基苯基)甲基、4-甲基哌嗪-1-基、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基高哌嗪-1-基、-(CH2)2O(CH2)2COOH、-(CH2)2O(CH2)2OH、-(CH2)2O(CH2)2CONH2、-CH2CH2OCH2CH2NH2、-(CH2CH2O)4CH2CH2NH2、-(CH2CH2O)4CH2CH2NHCOCH3及-(CH2CH2O)4CH2CH2NHCOOt-Bu。
在某些实施方案中，m及n二者皆是0且o是2。在某些较佳实施方案中，Ar1是4-氯苯基且Ar2是苯基。在某些较佳实施方案中，R1是甲基或乙基。
在一实施方案中，本发明提供一种具有式(I)的化合物或药学上可接受盐及药学上可接受载剂。
惯用语“药学上可接受盐”是用来包含自含有碱性或酸性部份的母体化合物通过传统化学方法合成的非毒性盐。一般，这种盐可通过使游离酸或碱型式的这种化合物与化学计量含量的适当碱或酸于水或于有机溶剂或于二者的混合物中反应制备。一般，诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水性介质是较佳。适合盐的列示是于Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990，第1445页及Journal of Pharmaceutical Science，66，2-19(1977)中发现。
适合碱包含无机碱，诸如，碱金属碱及碱土金属碱，例如，含有诸如钠、钾、镁、钙等的金属阳离子者。适合碱的非限制性例子包含氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠及碳酸钾。适合酸包含无机酸，诸如，氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，及有机酸，诸如，对-甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、对-溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、马来酸、酒石酸、脂肪酸、长链脂肪酸等。具有一酸部份的本发明化合物的较佳药学上可接受盐包含钠盐及钾盐。具有一碱部份(例如，二甲基胺基烷基基团)的本发明化合物的较佳药学上可接受盐包含氢氯酸盐及氢溴酸盐。含有酸部份或碱部份的本发明化合物是可以游离碱或酸的型式或以其药学上可接受盐的型式使用。
需认知形成本发明任何盐的一部份的特定抗衡离子通常不具有重要本质，只要盐整体上是药理上可接受及只要抗衡离子不会对整体上的盐促成不想要的质量。
需进一步了解上述化合物及盐可形成溶剂合物或以实质上未配合的型式存在，诸如，无水型式。于此处使用时，术语”溶剂合物”是指其中诸如结晶化溶剂的溶剂分子被并入结晶晶格内的分子配合物。当并入溶剂合物内的溶剂是水时，分子配合物称为水合物。药学上可接受溶剂合物包含水合物、诸如甲醇合物及乙醇合物的醇合物、乙腈合物等。这种化合物亦可以多态型式存在。
在任何上述实施方案中，具有式(I)的化合物或盐可具有至少一个非对称碳原子。当化合物或盐具有至少一个非对称碳原子时，化合物或盐可以外消旋型式、其纯光学异构体型式或以其中一种异构体相对于另一者是较丰富的混合物型式存在。特别地，依据本发明，当本发明化合物具有单一非对称碳原子时，本发明化合物可以外消旋物存在，即，等量的光学异构体的混合物，即，等量的两种对映异构体，或以单一对映异构体的型式存在。于此处使用时，“单一对映异构体”是想要包括包含多于50％单一对映异构体的化合物(即，最高达100％纯对映异构体的对映异构体过量)。
当化合物或盐具有多于一个手性中心时，化合物或盐可因此以非对映异构体的混合物或以单一非对映异构体的型式存在。于此处使用时，“单一非对映异构体”是想要意指包含多于50％的单一非对映异构体的化合物(即，至100％纯非对映异构体的非对映异构体过量)。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包含上述化合物及药学上可接受载剂。本发明提供一种药物组合物，其包含药学上可接受载剂及有效量，例如，治疗有效量，包含预防有效量，的一或多种本发明的上述化合物或其盐。
药学上可接受载剂可为任何传统上使用的，且仅受化学物理考虑，诸如，可溶性及缺乏与化合物的反应性及给药路径所限制。本领域技术人员会了解除下述药物组合物外，本发明化合物可以调配为诸如环糊精包藏配合物的包藏配合物或微脂体。
此处所述的药学上可接受载剂，例如，媒介物、佐剂、赋形剂或稀释剂，是本领域技术人员熟知的，且是大众可轻易获得。较佳是药学上可接受载剂可为对活性化合物是化学惰性者及于使用条件下无不利副作用或毒性者。
载剂的选择部分由特定活性剂，以及由用于给药此组合物的特定方法而决定。因此，有广泛的各种本发明药物组合物的适合调配物。下列用于口服、气溶胶、非肠胃、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、直肠及阴道给药的调配物仅是例示，且无任何方式限制性。
适于口服给药的调配物可由下列所组成：(a)液体溶液，诸如，溶于稀释剂(诸如，水、盐水或有机果汁)的有效量的化合物；(b)胶囊、囊袋、片剂、锭剂及含片，每一者含有预定量的活性成份，为固体或颗粒；(c)粉末；(d)在适当液体中的悬浮液；及(e)适合乳化液所组成。液体调配物可包含稀释剂，诸如，水及醇类，例如，乙醇、苯甲醇及聚乙二醇类，可添加或未添加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊型式可具有一般硬壳或软壳明胶型式，其含有，例如，表面活性剂、润滑剂及惰性填料，诸如，乳糖、蔗糖、磷酸钙及玉米淀粉。片剂型式可包含乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微结晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜耳胶、胶体状二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸及其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、湿润剂、防腐剂、调味剂及药理上可相容的载剂中的一或多者。锭剂型式可包含在调味剂(通常是蔗糖及阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成份，以及包含于惰性基质(诸如，明胶及甘油)或蔗糖及阿拉伯胶内的活性成份的锭剂，除活性成份外另含有本领域中所知的载剂的乳化液、凝胶等。
单独或与其它适合组份组合的本发明化合物可被制成气溶胶调配物，其经由吸入而给药。这种气溶胶调配物可被置于加压式可接受推进剂内，诸如，二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。它们亦可调配成用于非加压式制备物的药物，诸如，于喷雾器或雾化器内。
适于非肠胃给药的调配物包括非水性及水性的等渗压无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂及使调配物与预期接受者的血液等渗压的溶质，及可包含悬浮剂、助溶剂、增稠剂、稳定剂及防腐剂的水性与非水性的无菌悬浮液。化合物可于生理上可接受稀释剂中在药学可接受载剂中给药，诸如，无菌液体或液体混合物，包含水、盐水、水性右旋葡萄糖及相关糖溶液、醇类(诸如，乙醇、异丙醇或十六醇)、二醇类(诸如，丙基二醇或聚乙二醇)、甘油缩酮类(诸如，2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇)、醚类(诸如，聚(乙二醇)400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯或经乙酰基化的脂肪酸甘油酯，可添加或未添加药学上可接受表面活性剂，诸如，皂或清洁剂，悬浮剂，诸如，果胶、卡波姆(carbomer)、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素或羧基甲基纤维素或乳化剂及其它药学可接受佐剂。
可用于非肠胃调配物的油包含石油、动物油、植物油或合成油。油的特别例子包含花生、黄豆、芝麻、棉花籽、玉米、橄榄、石蜡油及矿物。用于非肠胃调配物的适合脂肪酸包含油酸、硬脂酸及异硬脂酸。油酸乙酯及肉荳蔻酸异丙酯是适合脂肪酸酯的例子。用于非肠胃调配物的适合皂包含脂肪碱金属、铵及三乙醇胺盐，且适合清洁剂包含(a)阳离子性清洁剂，诸如，二甲基二烷基铵卤化物，及烷基吡啶卤化物，(b)阴离子性清洁剂，诸如，烷基、芳基及烯烃磺酸盐、烷基、烯烃、醚及单甘油酯磺酸盐及磺琥珀酸盐，(c)非离子性清洁剂，诸如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物，(d)两性清洁剂，诸如，烷基-β-胺基丙酸酯及2-烷基-咪唑啉季铵盐及(3)它们的混合物。
非肠胃调配物典型地在溶液中含有从约0.5至约25重量％的活性成份。适合防腐剂及缓冲剂可用于这种调配物。为使注射部位的刺激达最小或去除，这种组合物可含有一或多种具有从约12至约17的亲水亲脂平衡(HLB)的非离子性表面活性剂。这种调配物中的表面活性剂的量范围是从约5至约15重量％。适合表面活性剂包含聚乙烯山梨醇脂肪酸酯，诸如，山梨醇单油酸酯及环氧乙烷与通过环氧丙烷与丙二醇缩合反应形成的疏水性碱的高分子量加成物。肠胃外调配物可以单剂或多剂密封容器展现，诸如，安瓿及小玻璃瓶，且可贮存于冷冻干燥(lyophilized)条件，其仅需在使用前立即添加供注射的无菌液体载剂，例如，水。临时注射溶液及悬浮液可自先前描述种类的无菌粉末、颗粒及片剂制备。
本发明化合物可制成可注射调配物。用于可注射组合物的有效药学载剂的要求是本领域技术人员所知的。见Pharmaceutics and Pharmacy Practice，J.B.LippincottCo.，Philadelphia，Pa.，Banker and Chalmers编辑，第238-250页(1982)及ASHP Handbookon Injectable Drugs，Toissel，第4版，第622-630页(1986)。
另外，本发明化合物可通过与各种基质(诸如，乳化基质或水溶性基质)混合制成栓剂。适于阴道给药的调配物可以阴道栓剂、棉条、乳霜、凝胶、糊料、发泡体或喷洒调配物展现，其除活性成份外另含有本领域已知是适合的载剂。
在一实施方案中，本发明提供一种治疗或预防有需要的哺乳动物的病毒感染的方法，包括对此哺乳动物给药有效量的具有式(I)的化合物：
其中，R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C3-C10环烷基、杂芳基、杂环基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基羰基、C1-C10烷基羰基、-(CH2)xA(CH2)yB，其中，R1的烷基、芳基或杂芳基部份任选地被一或多个选自氘、卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
Ar1及Ar2是相同或不同，且独立地选自C6-C10芳基、杂芳基及杂环基，其中的芳基、杂芳基及杂环基任选地被一或多个选自卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
A是O、S或N，
x及y独立地是1-4，包含1和4在内，
B选自OR4、COOR5及CONR6R7，
其中，R4、R5、R6及R7独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基及C6-C10芳基，
m及n独立地是0、1、2、3或4，
o是0、1或2，
X及Y独立地是CH或N，
或其药学上可接受盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物。
在某些实施方案中，X是CH且Y是N。
在某些实施方案中，o是1。在某些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，n是1。
在某些实施方案中，Ar1及Ar2皆是苯基。
在某些实施方案中，R1选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基及C3-C10环烷基C1-C10烷基。
在某些较佳实施方案中，R1选自氢、环戊基、仲丁基、异丙基、环己基、正丙基、正丁基、苯甲酰基、甲基、乙基、三氘甲基、2，2，2-三氘乙基，2，2，2-三氟乙基、苯基磺酰基及苄基。
在某些实施方案中，R1选自C6-C10芳基及C6-C10芳基C1-C10烷基，其中，芳基任选地被一或多个选自卤基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代。
在某些较佳实施方案中，R1选自4-甲基苄基、4-氯苄基、4-三氟苄基、苯基、4-苯基苄基、4-碘苄基、3-甲氧基苄基、4-氰基苄基、4-溴苄基、2-甲氧基苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、2-苯基乙基、4-甲氧基羰基苄基及(苯并-1，4-二烷-6-基)甲基。
在某些实施方案中，R1是C6-10芳基羰基或C1-C10烷基羰基。在某些较佳实施方案中，R1是乙酰基或苯甲酰基。
在某些较佳实施方案中，R1是C6-10芳基磺酰基。在特定较佳实施方案中，R1是苯基磺酰基。
在某些实施方案中，X是N且Y是CH。
在某些实施方案中，m及n皆是0且o是1。
在某些实施方案中，Ar1及Ar2皆是苯基。在某些较佳实施方案中，R1是甲基或乙基。
在某些实施方案中，Ar1及Ar2是不同的。在某些较佳实施方案中，Ar1是4-氯苯基且Ar2是苯基。
在某些较佳实施方案中，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、2，2，2-三氘甲基、2，2，2-三氟乙基、环戊基、环己基、甲基羰基、(2，4-二甲氧基苯基)甲基、4-甲基哌嗪-1-基、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基高哌嗪-1-基、-(CH2)2O(CH2)2COOH、-(CH2)2O(CH2)2OH及-(CH2)2O(CH2)2CONH2。
在某些实施方案中，m及n皆是0且o是2。在某些较佳实施方案中，Ar1是4-氯苯基且Ar2是苯基。在某些较佳实施方案中，R1是甲基或乙基。
在一较佳实施方案中，本发明提供一种治疗或预防C型肝炎的方法。
在一实施方案中，本发明方法进一步包括对哺乳动物给药有效量的不同于式(I)化合物的抗C型肝炎化合物。适合的抗C型肝炎化合物的非限制性例子包含雷巴威林、干扰素-α、特拉端韦(telaprevir)、环孢素A、阿舒端韦(Asunaprevir)(BMS-650032)、普波端韦(Boceprevir)、GS-9451、GS-9256、ABT-450、达诺端韦(Danoprevir)(RG7227)、法达端韦(Faldaprevir)(BI 201335)、IDX320、MK-5172、西美端韦(Simeprevir)(TMC435)、舒乏端韦(Sovaprevir)(ACH-1625)、ABT-267、ACH-3102、BMS-791325、达卡它弗(Daclatasvir)(BMS-790052)、GSK2336805、IDX719、JNJ-47910382、雷达帕弗(Ledipasvir)(GS-5885)、MK-8742、PPI-461、PPI-668、ABT-333、ALS-002200、BI 207127、IDX184、INX-08189、美利西它宾(Mericitabine)(RO5024048)、PPI-383、PSI-352938、西待罗布弗(Setrobuvir)(ANA-598)、舒发布弗(Sofosbuvir)(PSI-7977或GS-7977)、提哥布弗(Tegobuvir)(GS-9190)、TMC647055、菲利布弗(Filibuvir)(PF-00868554)、GS-9669、GSK2878175、VX-135、VX-222、阿吉隆(Algeron)(聚乙二醇培干扰素α-2b)、BIP 48(聚乙二醇干扰素α2b 48kDA)、聚乙二醇化干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素λ(BMS-914143)、聚乙二醇化-P-干扰素-λ-2b(P1101)及阿拉泊弗(Alisporivir)(DEB025)。
在一实施方案中，本发明提供一种在用抗C型肝炎化合物进行治疗的哺乳动物中协同地增强抗C型肝炎化合物的抗病毒功效的方法，此方法包括对哺乳动物给药具有式(I)的化合物。具有式(I)的化合物可以如此处有关用于治疗或预防C型肝炎的方法中所述的。
在其它实施方案中，本发明方法适合治疗不同于C型肝炎病毒的病毒。例如，本发明方法适于治疗选自黄病毒科(Flaviviridae)病毒的病毒，诸如，西尼罗病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒或登革热病毒及其它病毒科，不受限地诸如，鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒等。
“治疗”是指于已开始发展后改善疾病或病理状况的体症或症状的治疗性介入。于此处使用时，有关疾病或病理状况的术语“改善”是指治疗的任何可观察到的有利功效。有利功效可通过，例如，易受感染受试者的疾病临床症状延迟发生、疾病的某些或全部临状症状的严重性降低、疾病较慢进展、受试者的整体健康或良好状态的改良，或通过对于特别疾病特定的本领域所知的其它参数证明。C型肝炎的治疗可，例如，通过病毒量降低、由此病毒感染造成的临床症状的降低，本领域所知的病毒感染(例如，C型肝炎感染)特定的其它参数证明。癌症的治疗可，例如，通过肿瘤尺寸降低、肿瘤量降低、癌症造成的临床症状的降低或本领域所知的此癌症特定的其它参数证明。术语“治疗疾病”是指抑制，例如，处于诸如癌症(特别是转移性癌症)的危险性的受试者的疾病或状况的完全发展。于此处使用时，有关疾病或病理状况的术语“预防是指阻断疾病或与此疾病有关的症状出现，例如，处于发展此疾病(例如，通过曝露于病毒)的危险性的无症状受试者的病毒量存在。
术语“共同给药”意指在其中生物活性的相应期间重迭的时间范围期间将至少二种化合物中的每一者给药。因此，此术语包含两种或更多的药物化合物的依序的以及同延的给药。这些化合物可同时、分别(按时间顺序交叉)、周期性或依序性及以任何顺序(例如，前或后)给药。
依据本发明给药至哺乳动物(特别是人类)的具有式(I)的化合物及/或抗C型肝炎化合物的剂量需足以产生预期反应。这种反应包含治疗所预期的此疾病不利作用的反转或预防或引出预期益处。本领域技术人员会认知剂量会依各种因素而定，包含人的年龄、状况及体重，以及此人疾病的来源、特定疾病型式及程度。剂量规模亦会通过给药的路径、时间及频率，以及会伴随给药特别化合物的任何不利副作用的存在、性质及程度和预期的生理功效而判定。本领域技术人员会了解各种状况或疾病状态可能需要包含重复给药的延长治疗。
适合的剂量及服法方案可通过本领域技术人员所知的传统的范围发现技术判定。一般，治疗以比化合物最佳剂量少的较小剂量开胎。其后，剂量以小的增加量增加至达到这种情况下的最佳功效为止。本发明方法典型上包含动物或哺乳动物的每公斤体重为约0.1至约300毫克的一或多种上述化合物的给药。
给药的此化合物或这种化合物的治疗有效量可依预期功效及上示因素而改变。典型上，剂量会在0.01毫克/公斤受试者体重与250毫克/公斤受试者体重之间，且更典型在约0.05毫克/公斤受试者体重与100毫克/公斤受试者体重之间，诸如，从约0.2至约80毫克/公斤受试者体重，从约5至约40毫克/公斤受试者体重或从约10至约30毫克/公斤受试者体重。因此，可以上述适合范围及受试者体重为基准调配单位剂量型式。术语“单位剂量型式”于此处使用时是指适于被治疗的受试者的治疗剂的物理上分离的单位。
备选地，剂量以体表面积为基准计算，且从约1mg/m2至约200mg/m2，诸如，从约5mg/m2至约100mg/m2对受试者每天给药。在特别实施方案中，治疗有效量的此化合物或这种化合物的给药包含对受试者每天给药从约5mg/m2至约50mg/m2，诸如，从约10mg/m2至约40mg/m2。现今相信单一剂量的化合物是适合，但是，治疗有效剂量可于一延长时期或每天以复数剂量供应。因此，单位剂量型式也可使用受试者体表面积，以上述适合范围及预期给药方案为基准计算。
依据一实施方案，本发明提供一种治疗有需要的哺乳动物的癌症的方法，包括对此动物给药具有式(I)的化合物或其药学上可接受盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物。依据这种实施方案，本发明的此化合物或其盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物是以自身给药至哺乳动物，即，未共同给药抗癌剂、放射物或生物治疗剂。在某些实施方案中，本发明的化合物或其盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物可附随放射物及/或生物治疗剂给药。
癌症可为任何适合癌症。例如，癌症可为肾上腺皮质癌、与AIDS有关的淋巴瘤、与AIDS有关的恶性肿瘤、肛门癌、小脑星形细胞瘤、肝外胆管癌、膀胱癌、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、脑干胶质瘤、室管膜瘤、视觉路径及下丘脑胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、胃肠道类癌瘤、恶性肿瘤、肾上腺皮质、胰岛细胞恶性肿瘤、原发中枢神经系统淋巴瘤、小脑星形细胞瘤、子宫颈癌、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、腱鞘透明细胞肉瘤、大肠癌、大肠直肠癌、皮肤t细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、依文氏肉瘤/家族肿瘤、颅外胚细胞瘤、罩丸外胚细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌(包含眼内黑色素瘤及视网膜母细胞瘤)、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、多毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金病、下咽癌、下视丘及视觉路径胶质瘤、眼球内黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、喉癌、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、眼球内黑色素瘤、梅尔克细胞恶性肿瘤、具潜伏原发的转移鳞状颈癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈状肉芽肿、骨髓发育不良综合征、慢性骨髓性白血病、骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、鼻腔及副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌、口腔及唇癌、口咽癌、骨骼的骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢低度恶性肿瘤、胰脏癌、副鼻窦及鼻腔癌、副甲状腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、脑垂体肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾脏)癌、移行细胞癌(例如，肾盂及输尿管)、视网膜母细胞瘤、横纹细胞瘤、唾液腺癌、骨骼恶性纤维组织细胞瘤、软组织肉瘤、塞扎来综合征、皮肤癌、小肠癌、胃(gastric)癌、幕上原始神经外胚层及松果体肿瘤、皮肤t-细胞淋巴瘤、罩丸癌、恶性胸腺瘤、甲状腺癌、妊娠滋长细胞肿瘤、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌及威尔姆氏肿瘤。在一较佳实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。
在本发明的任何实施方案中，癌症可为任何器官的任何癌，例如，癌症选自由胶质瘤、甲状腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞癌、胃癌、结肠癌、胃肠道间质癌、胰腺癌、胆管癌、CNS癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤及黑色素瘤及它们的组合所组成的组。
在一实施方案中，本发明提供一种药物包或试剂盒，其包含具有式(I)的化合物及不同于具有式(I)的化合物的抗C型肝炎化合物。此药物包或试剂盒包含一或多个容器，其用具有式(I)的化合物及不同于具有式(I)的化合物的抗C型肝炎化合物填充。选择性地，与这种容器结合的可为政府机构订定的规定药物或生物产品制造、使用或出售的型式的通知书，此通知书反映用于人类给药的制造、使用或出售的机构的许可。
下列实施例进一步例示本发明，但当然不应被阐释以任何方式限制其范围。
实施例1
此实施例例示一种合成依据本发明一实施例的化合物的方法。
通用化学方法。所有空气或水分敏感性反应在正氮气压下用经烘箱干燥的玻璃器具实施。诸如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、甲醇及三乙胺的无水溶剂购自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)。制备性纯化在Waters半制备HPLC系统(Waters Corp.，Milford，MA)上实施。使用的柱是45.0毫升/分钟流速的Phenomenex Luna C18(5微米，30x75mm；Phenomenex，Inc.，Torrance，CA)。移动相由乙腈及水组成(各自含有0.1％三氟乙酸)。纯化期间使用10％至50％乙腈的梯度，历时8分钟。级分收集通过于220nM的UV检测引发。层析分析在Agilent LC/MS(Agilent Technologies，Santa Clara，CA)上实施。方法1：采用水(含有0.05％三氟乙酸)中的4％至100％乙腈(含有0.025％三氟乙酸)的7分钟梯度，8分钟操作时间，1.0毫升/分钟的流速。方法2：采用水(含有0.05％三氟乙酸)中的4％至100％乙腈(含有0.025％乙酸)的3分钟梯度，4.5分钟的操作时间，1.0毫升/分钟的流速。Phenomenex Luna C18柱(3微米，3x75mm)是于50℃的温度使用。对于方法1及方法2，纯度判定是使用Agilent二极管阵列检测器实施的。质量判定是使用Agilent 6130质谱仪，以电喷雾离子化，以正模式实施。1H NMR谱在Varian 400MHz光谱仪(Agilent Technologies，Santa Clara，CA)上记录。化学位移是以未经氘化的溶剂(DMSO，2.49ppm)作为DMSO-d6溶液的内部标准物以ppm记录。以两种分析方法为基准，生物分析中测试的所有类似物具有大于95％的纯度。高分辨质谱在Agilent 6210Time-of-Flight(TOF)LC/MS系统上记录。分子式的确认是使用电喷雾离子化，以正模式，以Agilent Masshunter软件(B.02版)完成。
通用方案A。将胺(0.157毫摩尔)及酐或酮(0.314毫摩尔，2.0当量)在乙醇(2.00毫升)中的溶液于室温用异丙醇钛(IV)(0.092毫升，0.314毫摩尔，2.0当量)处理。反应混合物于室温搅拌10分钟，且用NaCNBH4(49.3毫克，0.785毫摩尔，5.0当量)处理。形成的混合物于室温搅拌1-8小时，且于室温用1N NaOH猝灭。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过制备型HPLC纯化，产生最终产物。
通用方案B。将胺(0.105毫摩尔)在MeOH(1.00毫升)中的溶液于室温用醛(0.525毫摩尔至1.05毫摩尔，5.0至10.0当量)、NaCNBH4(19.7毫克，0.315毫摩尔，3.0当量)及乙酸(0.018毫升，0.315毫摩尔，3.0毫摩尔)处理。反应混合物于室温搅拌1-8小时，且用1N NaOH溶液猝灭。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化。
N-苄基-1-(2，4-二甲氧基苄基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00345021-03)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.990分钟，m/z445.2[M+H+]。
N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00346843-01，XJB14-021)
为HCl盐的标题化合物购自ChemBridge，目录#6766468。样品使用反相HPLC转化成其TFA盐。LCMS t1(方法1)＝3.276分钟，m/z295.1[M+H+]。
(4-(苄基(苯乙基)胺基)哌啶-1-基)(苯基)甲酮(NCGC00346844-01，XJB14-022)
将在二氯甲烷(2.00毫升)中的N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.102毫摩尔)的溶液于室温用三乙胺(0.071毫升，0.509毫摩尔)处理，其后用苯甲酰氯(28.6毫克，0.204毫摩尔)处理。反应混合物于室温搅拌过夜。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.57-7.13(m，13H)，4.59(dd，J＝3.79，13.32Hz，1H)，4.37(dd，J＝6.68，13.36Hz，1H)，3.79-3.61(m，3H)，3.20(td，J＝6.00，12.11，12.79Hz，2H)，2.99(td，J＝5.10，12.65Hz，2H)，2.82-2.73(m，2H)，1.93-1.79(m，4H)；LCMS t1(方法1)＝4.375min，m/z 399.2[M+H+]。
N-苄基-1-甲基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00346846-01，XJB14-026)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.422分钟，m/z309.2[M+H+]。
N-苄基-1-乙基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00346847-01，XJB14-027，XJB015-074)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33-7.09(m，10H)，3.71(s，2H)，3.50-3.41(m，2H)，3.02(q，J＝7.26Hz，2H)，2.82(d，J＝12.01Hz，3H)，2.67(s，4H)，1.87(d，J＝12.29Hz，2H)，1.70(q，J＝13.07Hz，2H)，1.19(h，J＝11.19，12.50Hz，3H)；LCMS t1(方法1)＝3.345min，m/z 323.2[M+H+]。
N-苄基-N-苯乙基-1-(苯基磺酰基)哌啶-4-胺(NCGC00346849-01，XJB14-035)
将在二氯甲烷(2.00毫升)中的N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.102毫摩尔)的溶液于室温用三乙胺(0.071毫升，0.509毫摩尔)处理，其后用苯磺酰氯(36.0毫克，0.204毫摩尔)处理。反应混合物于室温搅拌过夜。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤，且通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。TFA盐。LCMS t1(方法1)＝4.648分钟，m/z 435.2[M+H+]。
N，1-二苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00346850-01，XJB14-036)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.701分钟，m/z385.2[M+H+]。
N-(4-(叔丁氧基)苯基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-胺(NCGC00346851-01，XJB14-042)
将在甲苯(0.200毫升)中的N-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.133毫摩尔)、碘苯(0.030毫升，0.267毫摩尔)、Pd(OAc)2(3.00毫克，0.013毫摩尔)、BINAP(9.14毫克，0.015毫摩尔)的混合物于室温用叔丁醇钾(0.167毫升，于THF中的1.0M溶液，0.167毫摩尔)处理。反应混合物于110℃搅拌4小时。混合物冷却至室温，通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤，且通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。TFA盐。LCMS t1(方法1)＝4.656分钟，m/z 339.1[M+H+]。
N-苄基-1-环戊基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347035-01，XJB14-068)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.476分钟，m/z363.2[M+H+]。
N-苄基-1-(4-甲基苄基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347037-01，XJB14-072)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.864分钟，m/z399.3[M+H+]。
N-苄基-1-(4-氯苄基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347038-01，XJB14-073)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.933分钟，m/z419.2[M+H+]。
N-苄基-1-异丁基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347041-01，XJB14-086)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.496分钟，m/z351.3[M+H+]。
N-苄基-1-异丙基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347043-01，XJB14-066)
将在乙醇(2.00毫升)中的N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.102毫摩尔)及丙-2-酮(59.2毫克，1.019毫摩尔)的溶液于室温用Ts-OH(2.91毫克，0.015毫摩尔)处理。反应混合物于室温搅拌10分钟，然后，添加NaCNBH4(64.0毫克，1.019毫摩尔)。反应混合物于室温搅拌过夜。将混合物冷却至室温，通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。LCMS t1(方法1)＝3.340分钟，m/z 337.2[M+H+]。
N-苄基-N-苯乙基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺(NCGC00347045-01，XJB14-063)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。
N-苄基-1-环己基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347046-01，XJB14-049)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.647分钟，m/z377.2[M+H+]。
N-苄基-N-苯乙基-1-苯基哌啶-4-胺(NCGC00347047-01，XJB14-051)
将在DMSO(2.00毫升)中的N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.102毫摩尔)、苯基硼酸(18.6毫克，0.153毫摩尔)、DBU(0.031毫升，0.204毫摩尔)及乙酸铜(II)(37.0毫克，0.204毫摩尔)的混合物以μW于100℃加热1小时。混合物冷却至室温，且经由Tiol匣过滤除掉铜，且通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.51(dd，J＝2.13，4.99Hz，3H)，7.37-7.12(m，7H)，6.98(d，J＝8.15Hz，2H)，6.79(t，J＝7.26Hz，1H)，4.63(dd，J＝3.55，13.73Hz，1H)，4.35(dd，J＝7.16，13.25Hz，1H)，3.88(d，J＝11.82Hz，2H)，3.72-3.54(m，1H)，3.29-3.17(m，1H)，3.01(td，J＝5.69，12.28Hz，1H)，2.85-2.68(m，4H)，2.22-2.17(m，2H)，1.94(td，J＝6.27，11.29，11.94Hz，2H)；LCMS t1(方法1)＝4.733分钟，m/z 371.2[M+H+]。
1-(4-(苄基(苯乙基)胺基)哌啶-1-基)乙酮(NCGC00347048-01，XJB14-070)
将在二氯甲烷(2.00毫升)中的N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.102毫摩尔)的溶液于室温用乙酰氯(16.0毫克，0.204毫摩尔)及三乙胺(0.043毫升，0.306毫摩尔)处理。反应混合物于室温搅拌1小时。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤，且通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.51(dd，J＝2.05，5.03Hz，3H)，7.36-7.20(m，3H)，7.20-7.13(m，2H)，4.56(dt，J＝4.28，13.66Hz，2H)，4.34(dt，J＝5.74，12.59Hz，1H)，3.96(d，J＝13.35Hz，1H)，3.66-3.61(m，1H)，3.25-3.13(m，1H)，3.14-2.92(m，2H)，2.83-2.70(m，1H)，2.59-2.51(m，1H)，2.17-2.06(m，2H)，2.02(s，3H)，1.85(dd，J＝7.69，13.27Hz，1H)，1.73-1.62(m，1H)(一部份隐藏于水波峰下)；LCMS t1(方法1)＝3.776分钟，m/z 337.2[M+H+]。
N-苄基-1-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347050-01，XJB14-076)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.747分钟，m/z443.3[M+H+]。
1-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347051-01，XJB14-077)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝4.354分钟，m/z461.3[M+H+]。
N-苄基-1-(4-碘苄基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347052-01，XJB14-074)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝4.094分钟，m/z511.2[M+H+]。
N-苄基-1-(2-甲氧基苄基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347053-01，XJB14-075)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.783分钟，m/z415.3[M+H+]。
4-((4-(苄基(苯乙基)胺基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈(NCGC00347054-01，XJB14-058)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.823分钟，m/z410.2[M+H+]。
N-苄基-1-(4-溴苄基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347055-01，XJB14-056)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.960分钟，m/z463.1[M+H+]。
N-苄基-1-(3-甲氧基苄基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347056-01，XJB14-057)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.769分钟，m/z415.2[M+H+]。
N-苄基-1-(4-氟苄基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347057-01，XJB14-053)
将在乙醇(2.00毫升)中的N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.102毫摩尔)及4-氟苯甲醛(25.3毫克，0.204毫摩尔)的溶液于室温用Ts-OH(2.9毫克，0.015毫摩尔)处理。反应混合物于室温搅拌10分钟，添加NaCNBH4(64.0毫克，1.02毫摩尔)。形成的混合物于室温搅拌过夜。将混合物用1.0N NaOH水溶液猝灭。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤，且通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。LCMS t1(方法1)＝3.774分钟，m/z 403.2[M+H+]。
N-苄基-1-(4-甲氧基苄基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347058-01，XJB14-054)
将在乙醇(2.00毫升)中的N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.102毫摩尔)及4-甲氧基苯甲醛(27.7毫克，0.204毫摩尔)的溶液于室温用Ts-OH(2.9毫克，0.015毫摩尔)处理。反应混合物于室温搅拌10分钟，添加NaCNBH4(64.0毫克，1.02毫摩尔)。形成的混合物于室温搅拌过夜。混合物用1.0N NaOH水溶液猝灭。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。LCMS t1(方法1)＝3.874分钟，m/z 415.2[M+H+]。
N-苄基-N，1-二苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347059-01，XJB14-055)
将N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.102毫摩尔)及2-苯基乙醛(24.5毫克，0.204毫摩尔)的溶液(2.00毫升)于室温用Ts-OH(2.9毫克，0.015毫摩尔)处理。反应混合物于室温搅拌10分钟，添加NaCNBH4(64.0毫克，1.02毫摩尔)。混合物用1.0N NaOH水溶液猝灭。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化，产生为TFA的标题化合物。LCMSt1(方法1)＝3.865分钟，m/z 399.2[M+H+]。
4-((4-(苄基(苯乙基)胺基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(NCGC00347206-01，XJB14-078)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.825分钟，m/z443.3[M+H+]。
N-苄基-N-苯乙基-1-丙基哌啶-4-胺(NCGC00347207-01，XJB015-002)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.436分钟，m/z337.2[M+H+]。
N-苄基-1-丁基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347209-01，XJB015-008)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.599分钟，m/z351.2[M+H+]。
N-苄基-1-乙基(2，2，2-d3)-N-苯乙基哌啶-4-胺(XJB015-081)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.347分钟，m/z326.3[M+H+]。
N-苄基-N-苯乙基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-胺(XJB015-083)
将三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(23.7毫克，0.102毫摩尔)添加至N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.102毫摩尔)、碳酸钾(28.2毫克，0.204毫摩尔)及乙腈(1.00毫升)的搅拌的混合物。反应于室温搅拌5小时。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，7.69-7.07(m，10H)，4.67-4.48(m，1H)，4.43-4.28(m，1H)，3.40-3.10(m，4H)，3.09-2.91(m，3H)，2.77(tt，J＝6.44，12.86Hz，1H)，2.63-2.50(m，1H)，2.49-2.33(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.93-1.79(m，2H)；LCMS t1(方法1)＝4.509分钟，m/z 377.2[M+H+]。
N-苄基-1-甲基(d3)-N-苯乙基哌啶-4-胺(XJB015-078)
将在THF(1.00毫升)及水(0.500毫升)中的N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(50.0毫克，0.170毫摩尔)的溶液于室温用NaOH(6.8毫克，0.170毫摩尔)及MeI-d3(10.6μL，0.170毫摩尔)处理。反应混合物于65℃搅拌2小时。混合物冷却至室温，通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤，且通过HPLC于碱性条件下纯化，产生标题化合物。
1-二苯甲基-4-甲基哌嗪(NCGC00016421-01)
标题化合物是购自Prestwick Chemical，Inc.，CAS#303-25-3。
2-(2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酸(NCGC00016949-01)
标题化合物是购自Prestwick Chemical，Inc.，CAS#83881-52-1。
2-(2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙醇(NCGC00018255-04)
标题化合物是购自Timtec，目录#ST059726。
2-(2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酰胺(NCGC00181793-01)
标题化合物是购自Toronto Research，目录#C291090。
1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(NCGC00018271-03)
标题化合物是购自BIOMOL，目录#AC-927。
1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-甲基哌嗪(NCGC00179384-04)
标题化合物是购自MP Biomedicals。
(R)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-甲基哌嗪(NCGC00343774-03，XJB13-077)
标题化合物使用Lotus Separations，LLC(Princeton，NJ，USA)的超临界流体层析术(SFC)制备系统纯化至＞99％纯度。对于制备分离，采用AD-H(2x15公分)柱与25％异丙醇(0.1％DEA)的洗提液/CO2，100巴。流速是70毫升/分钟，且检测波长是220nm。为了分析分离，采用AD-H(25x0.46公分)柱与40％异丙醇的洗提液/CO2，100巴。流速是3.0毫升/分钟，且检测波长是220及280nm。R-构型对映异构体的滞留时间是2.15分钟，且具负光学旋转。S-构型对映异构体的滞留时间是2.63分钟，且具正光学旋转。
标题化合物亦可通过化学合成制备。将在THF(1.00毫升)及水(0.50毫升)中的(R)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪(50.0毫克，0.174毫摩尔)的溶液于室温用NaOH(6.97毫克，0.174毫摩尔)及MeI(10.9μL，0.174毫摩尔)处理。反应混合物于65℃搅拌2小时。反应混合物冷却至室温。将有机层分离，干燥，浓缩及通过SiO2上的Biotage用在CH2Cl2中0-20％MeOH纯化，产生为白色固体的标题化合物。LCMS t2(方法2)＝3.070分钟；m/z 301.1[M+H+]。
(S)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-甲基哌嗪(NCGC00343775-03，XJB13-076)
标题镜像异构纯化合物使用Lotus Separations，LLC(Princeton，NJ，USA)的超临界流体层析术(SFC)制备系统纯化至＞99％纯度。此对映异构体具有2.63分钟滞留时间，且具有正光学旋转。
标题化合物亦可通过化学合成制备。将在THF(1.00毫升)及水(0.50毫升)中的(S)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪(50.0毫克，0.174毫摩尔)的溶液于室温用NaOH(6.97毫克，0.174毫摩尔)及MeI(10.9μL，0.174毫摩尔)处理。反应混合物于65℃搅拌2小时。反应混合物冷却至室温。将有机层分离，干燥，浓缩及通过SiO2上的Biotage用在CH2Cl2中的0-20％MeOH纯化，产生为白色固体的标题化合物。LCMS t2(方法2)＝3.093分钟；m/z 301.1[M+H+]。
(R)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪(NCGC00345879-01)
标题化合物是购自Albany Molecule，目录#A00156。
(S)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪(NCGC00345880-01)
标题化合物是购自Albany Molecule，目录#A00156-1。
(S)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-(2，4-二甲氧基苄基)哌嗪(NCGC00346845-01，XJB14-024)
将在乙醇(2.00毫升)中的(S)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪(45.0毫克，0.157毫摩尔)及2，4-二甲氧基苯甲醛(52.1毫克，0.314毫摩尔)的溶液于室温用异丙醇钛(IV)(0.092毫升，0.314毫摩尔)处理。反应混合物于室温搅拌10分钟，且用NaCNBH4(49.3毫克，0.785毫摩尔)处理。形成的混合物于室温搅拌1小时，且于室温用1N NaOH猝灭。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过制备HPLC纯化，产生为TFA盐的最终化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，7.48-7.25(m，9H)，7.28-7.14(m，1H)，6.68-6.56(m，2H)，4.51(s，1H)，4.20(d，J＝4.69Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.29(d，J＝12.47Hz，1H)，3.07(q，J＝10.83Hz，2H)，2.85-2.77(m，2H)，2.24(s，2H)；LCMS t1(方法1)＝5.552分钟，m/z 437.1[M+H+]。
(S)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-乙基哌嗪(NCGC00346848-01，XJB14-028，XJB15-076)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，7.50-7.29(m，8H)，7.29-7.19(m，1H)，4.54(s，1H)，3.42(d，J＝12.23Hz，2H)，3.18-3.09(m，2H)，3.04(q，J＝11.21Hz，2H)，2.84(d，J＝13.01Hz，2H)，2.21(q，J＝11.50Hz，2H)，1.18(t，J＝7.27Hz，3H)；LCMS t1(方法1)＝4.566分钟；t2(方法2)＝3.035分钟，m/z 315.1[M+H+]。
N-(4-(叔丁氧基)苯基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-胺(NCGC00346851-01，XJB14-042)
将在甲苯(0.200毫升)中的N-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.133毫摩尔)、碘苯(0.030毫升，0.267毫摩尔)、Pd(OAc)2(3.00毫克，0.013毫摩尔)、BINAP(9.14毫克，0.015毫摩尔)及叔丁醇钾(18.7毫克，0.167毫摩尔)(0.167毫摩尔，于THF中的1.0M溶液，0.167毫升)的混合物于110℃搅拌4小时。反应冷却至室温，且用Si-Thiol处理。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤，且通过制备HPLC纯化，产生为TFA盐的最终产物。LCMS t1(方法1)＝4.656分钟，m/z 339.1[M+H+]。
(S)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-环戊基哌嗪(NCGC00347036-01，XJB14-069)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，7.50-7.29(m，8H)，7.31-7.20(m，1H)，4.55(s，1H)，3.57-3.40(m，3H)，3.16-3.02(m，2H)，2.85(d，J＝12.86Hz，2H)，2.28-2.14(m，2H)，2.04-1.90(m，2H)，1.73-1.47(m，6H)；LCMS t1(方法1)＝4.871分钟；t2(方法2)＝3.149分钟，m/z 355.1[M+H+]。
(S)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-环己基哌嗪(NCGC00347039-01，XJB14-084)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，7.50-7.29(m，8H)，7.29-7.20(m，1H)，4.54(s，1H)，3.17-3.04(m，3H)，2.86(d，J＝12.75Hz，2H)，2.25(q，J＝11.46Hz，2H)，2.03(d，J＝11.14Hz，2H)，1.81(d，J＝12.56Hz，2H)，1.61(d，J＝12.82Hz，1H)，1.40-1.16(m，4H)，1.15-1.01(m，1H)(二部份隐藏于水波峰下)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-73.56；LCMS t1(方法1)＝5.048分钟；m/z 369.2[M+H+]。
(R)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-乙基哌嗪(NCGC00347040-01，XJB14-085)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，7.48-7.27(m，8H)，7.27-7.18(m，1H)，4.52(s，1H)，3.40(d，J＝11.93Hz，2H)，3.16-2.95(m，4H)，2.83(d，J＝13.06Hz，2H)，2.19(q，J＝11.58Hz，2H)，1.17(t，J＝7.25Hz，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-73.48；LCMS t1(方法1)＝4.505分钟，m/z 315.1[M+H+]。
(S)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-异丁基哌嗪(NCGC00347042-01，XJB14-087)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，7.47-7.28(m，8H)，7.27-7.18(m，1H)，4.54(s，1H)，3.45-3.36(m，2H)，3.05(q，J＝11.14Hz，2H)，2.93(dd，J＝5.50，7.14Hz，2H)，2.82-2.74(m，2H)，2.37-2.25(m，2H)，2.00(七重峰，J＝6.78Hz，1H)，0.91(d，J＝6.60Hz，6H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-73.54；LCMSt1(方法1)＝4.858分钟，m/z 343.2[M+H+]。
(S)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-异丙基哌嗪(NCGC00347044-01，XJB14-067)
将在乙醇(2.00毫升)中的(S)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪(30.0毫克，0.105毫摩尔)及丙酮(60.8毫克，1.046毫摩尔)的溶液于室温用Ts-OH(2.98毫克，0.016毫摩尔)处理。反应混合物于室温搅拌10分钟，添加NaCNBH4(65.7毫克，1.05毫摩尔)。反应混合物于室温搅拌过夜，且用1N NaOH溶液猝灭。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，7.50-7.29(m，8H)，7.29-7.20(m，1H)，4.55(s，1H)，3.51-3.40(m，3H)，3.08(q，J＝11.33Hz，2H)，2.87(d，J＝12.96Hz，2H)，2.23(q，J＝11.23Hz，2H)，1.24(d，J＝6.56Hz，6H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-73.56；LCMS t1(方法1)＝4.688分钟，m/z 329.1[M+H+]。
(S)-1-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酮(NCGC00347049-01，XJB14-071)
将在二氯甲烷(2.00毫升)中的(S)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪(30.0毫克，0.105毫摩尔)的溶液于室温用乙酰氯(16.4毫克，0.209毫摩尔)及三乙胺(0.044毫升，0.314毫摩尔)处理。反应混合物于室温搅拌1小时。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。LCMS t1(方法1)＝4.123分钟，m/z329.1[M+H+]。
(R)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-异丁基哌嗪(NCGC00347205-01，XJB14-092)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，7.49-7.30(m，8H)，7.29-7.20(m，1H)，4.56(s，1H)，3.42(d，J＝11.68Hz，2H)，3.07(q，J＝11.05Hz，2H)，2.95(dd，J＝5.41，7.28Hz，2H)，2.84-2.76(m，2H)，2.33(q，J＝11.37Hz，2H)，2.02(七重峰，J＝6.76Hz，1H)，0.93(d，J＝6.58Hz，6H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-73.62；LCMSt1(方法1)＝4.881分钟，m/z 343.2[M+H+]。
(S)-1-丁基-4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪(NCGC00347208-01，XJB015-007)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，7.49-7.29(m，8H)，7.29-7.19(m，1H)，4.53(s，1H)，3.43(d，J＝10.81Hz，2H)，3.06(dt，J＝5.09，11.92Hz，4H)，2.83(d，J＝13.08Hz，2H)，2.23(td，J＝6.99，11.94Hz，2H)，1.57(tt，J＝6.23，8.00Hz，2H)，1.30(h，J＝7.36Hz，2H)，0.90(t，J＝7.34Hz，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-73.63；LCMS t1(方法1)＝5.015分钟，m/z 343.1[M+H+]。
(R)-1-丁基-4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪(NCGC00347210-01，XJB015-009)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，7.49-7.29(m，8H)，7.29-7.19(m，1H)，4.53(s，1H)，3.43(d，J＝12.96Hz，2H)，3.07(dq，J＝4.91，11.93Hz，4H)，2.87-2.79(m，2H)，2.29-2.16(m，2H)，1.64-1.51(m，2H)，1.30(h，J＝7.40Hz，2H)，0.90(t，J＝7.34Hz，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-73.63；LCMS t1(方法1)＝5.038分钟，m/z 343.1[M+H+]。
(R)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-丙基哌嗪(NCGC00347960-01，XJB015-003)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(d，J＝9.36Hz，1H)，7.49-7.29(m，8H)，7.29-7.20(m，1H)，4.54(s，1H)，3.42(d，J＝12.10Hz，2H)，3.12-2.97(m，4H)，2.83(d，J＝13.02Hz，2H)，2.29-2.16(m，2H)，1.69-1.54(m，2H)，0.89(t，J＝7.38Hz，3H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ-73.55；LCMS t1(方法1)＝4.746分钟，m/z329.1[M+H+]。
(S)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-丙基哌嗪(NCGC00347959-01，XJB015-004)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，7.49-7.29(m，8H)，7.29-7.19(m，1H)，4.54(s，1H)，3.42(d，J＝12.04Hz，2H)，3.12-2.97(m，4H)，2.83(d，J＝12.71Hz，2H)，2.23(q，J＝11.27Hz，2H)，1.69-1.54(m，2H)，0.89(t，J＝7.37Hz，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-73.46；LCMS t1(方法1)＝4.817分钟，m/z329.1[M+H+]。
(R)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-乙基(2，2，2-d3)哌嗪(XJB015-080，NCGC00350944-02)
标题化合物是依据通用方案B制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.14(m，9H)，4.29(s，1H)，2.38(s，4H)，2.34-2.20(m，6H)；LCMS t1(方法1)＝4.630分钟，m/z 317.2[M+H+]。
(S)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-乙基(2，2，2-d3)哌嗪(XJB015-060，NCGC00351278-02)
标题化合物是依据通用方案B制备。LCMS t1(方法1)＝4.671分钟，m/z 317.2[M+H+]。
(R)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪(XJB015-062，XJB015-082，NCGC00350946-02)
将三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(24.3毫克，0.105毫摩尔)添加至(R)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪(30.0毫克，0.105毫摩尔)、碳酸钾(28.9毫克，0.209毫摩尔)及乙腈(1.00毫升)的搅拌混合物。反应混合物于室温搅拌5小时。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。LCMS t1(方法1)＝4.846分钟，m/z 369.1[M+H+]。
(S)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪(XJB015-064，XJB015-084，NCGC00351281-01)
将三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(24.3毫克，0.105毫摩尔)添加至(S)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌啶(30.0毫克，0.105毫摩尔)、碳酸钾(28.9毫克，0.209毫摩尔)及乙腈(1.00毫升)的搅拌混合物。反应混合物于室温搅拌5小时。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。LCMS t1(方法1)＝3.160分钟，m/z 369.1[M+H+]。
(R)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-甲基(d3)哌嗪(XJB015-075，NCGC00350947-01)
将在THF(1.00毫升)及水(0.500毫升)中的(R)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪(50.0毫克，0.174毫摩尔)的溶液于室温用NaOH(7.0毫克，0.174毫摩尔)及MeI-d3(10.9μL，0.174毫摩尔)处理。反应混合物于65℃搅拌2小时。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。LCMS t1(方法1)＝4.484分钟，m/z304.1[M+H+]。
(S)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-甲基(d3)哌嗪(XJB015-089，NCGC00351279-01)
将在THF(1.00毫升)及水(0.500毫升)中的(S)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪(30.0毫克，0.105毫摩尔)的溶液于室温用NaOH(4.2毫克，0.105毫摩尔)及MeI-d3(6.5μL，0.105毫摩尔)处理。反应混合物于65℃搅拌2小时。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化，产生为游离碱的标题化合物。LCMS t1(方法1)＝4.501分钟，m/z 304.1[M+H+]。
N-苄基-1-(2，4-二甲氧基苄基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00345021-03，hit，XJB14-029)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.990分钟，m/z445.2[M+H+]。
N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00346843-01，XJB14-021)
为HCl盐的标题化合物是购自ChemBridge，目录#6766468。此样品使用反相HPLC转化成TFA盐。LCMS t1(方法1)＝3.276分钟，m/z 295.1[M+H+]。
(4-(苄基(苯乙基)胺基)哌啶-1-基)(苯基)甲酮(NCGC00346844-01，XJB14-022)
将在二氯甲烷(2.00毫升)中的N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.102毫摩尔)的溶液于室温用三乙胺(0.071毫升，0.509毫摩尔)处理，其后用苯甲酰氯(28.6毫克，0.204毫摩尔)处理。反应混合物于室温搅拌过夜。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.57-7.13(m，13H)，4.59(dd，J＝3.79，13.32Hz，1H)，4.37(dd，J＝6.68，13.36Hz，1H)，3.79-3.61(m，3H)，3.20(td，J＝6.00，12.11，12.79Hz，2H)，2.99(td，J＝5.10，12.65Hz，2H)，2.82-2.73(m，2H)，1.93-1.79(m，4H)；LCMS t1(方法1)＝4.375分钟，m/z 399.2[M+H+]。
N-苄基-1-甲基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00346846-01，XJB14-026)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.422分钟，m/z309.2[M+H+]。
N-苄基-1-乙基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00346847-01，XJB14-027，XJB015-074)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。LCMSt1(方法1)＝3.345分钟，m/z323.2[M+H+]。
N-苄基-N-苯乙基-1-(苯基磺酰基)哌啶-4-胺(NCGC00346849-01，XJB14-035)
将在二氯甲烷(2.00毫升)中的N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.102毫摩尔)的溶液于室温用三乙胺(0.071毫升，0.509毫摩尔)处理，其后用苯磺酰氯(36.0毫克，0.204毫摩尔)处理。反应混合物于室温搅拌过夜。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。TFA盐。LCMS t1(方法1)＝4.648分钟，m/z435.2[M+H+]。
N，1-二苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00346850-01，XJB14-036)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.701分钟，m/z385.2[M+H+]。
N-(4-(叔丁氧基)苯基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-胺(NCGC00346851-01，XJB14-042)
将在甲苯(0.200毫升)中的N-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.133毫摩尔)、碘苯(0.030毫升，0.267毫摩尔)、Pd(OAc)2(3.00毫克，0.013毫摩尔)、BINAP(9.14毫克，0.015毫摩尔)的混合物于室温用叔丁醇钾(0.167毫升，于THF中的1.0M溶液，0.167毫摩尔)处理。反应混合物于110℃搅拌4小时。混合物冷却至室温，通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。LCMS t1(方法1)＝4.656分钟，m/z339.1[M+H+]。
N-苄基-1-环戊基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347035-01，XJB14-068)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.476分钟，m/z363.2[M+H+]。
N-苄基-1-(4-甲基苄基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347037-01，XJB14-072)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.864分钟，m/z399.3[M+H+]。
N-苄基-1-(4-氯苄基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347038-01，XJB14-073)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.933分钟，m/z419.2[M+H+]。
N-苄基-1-异丁基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347041-01，XJB14-086)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.496分钟，m/z351.3[M+H+]。
N-苄基-1-异丙基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347043-01，XJB14-066)
将在乙醇(2.00毫升)中的N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.102毫摩尔)及丙-2-酮(59.2毫克，1.019毫摩尔)的溶液于室温用Ts-OH(2.91毫克，0.015毫摩尔)处理。反应混合物于室温搅拌10分钟，然后，添加NaCNBH4(64.0毫克，1.019毫摩尔)。反应混合物于室温搅拌过夜。混合物冷却至室温，通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。LCMS t1(方法1)＝3.340分钟，m/z 337.2[M+H+]。
N-苄基-N-苯乙基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺(NCGC00347045-01，XJB14-063)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。
N-苄基-1-环己基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347046-01，XJB14-049)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.647分钟，m/z377.2[M+H+]。
N-苄基-N-苯乙基-1-苯基哌啶-4-胺(NCGC00347047-01，XJB14-051)
将在DMSO(2.00毫升)中的N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.102毫摩尔)、苯基硼酸(18.6毫克，0.153毫摩尔)、DBU(0.031毫升，0.204毫摩尔)及乙酸铜(II)(37.0毫克，0.204毫摩尔)的混合物于μW在100℃加热1小时。混合物冷却至室温，且经由Tiol匣过滤除掉铜，且通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.51(dd，J＝2.13，4.99Hz，3H)，7.37-7.12(m，7H)，6.98(d，J＝8.15Hz，2H)，6.79(t，J＝7.26Hz，1H)，4.63(dd，J＝3.55，13.73Hz，1H)，4.35(dd，J＝7.16，13.25Hz，1H)，3.88(d，J＝11.82Hz，2H)，3.72-3.54(m，1H)，3.29-3.17(m，1H)，3.01(td，J＝5.69，12.28Hz，1H)，2.85-2.68(m，4H)，2.22-2.17(m，2H)，1.94(td，J＝6.27，11.29，11.94Hz，2H)；LCMS t1(方法1)＝4.733分钟，m/z 371.2[M+H+]。
1-(4-(苄基(苯乙基)胺基)哌啶-1-基)乙酮(NCGC00347048-01，XJB14-070)
将在二氯甲烷(2.00毫升)中的N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.102毫摩尔)的溶液于室温用乙酰氯(16.0毫克，0.204毫摩尔)及三乙胺(0.043毫升，0.306毫摩尔)处理。反应混合物于室温搅拌1小时。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化，产生为TFA的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.51(dd，J＝2.05，5.03Hz，3H)，7.36-7.20(m，3H)，7.20-7.13(m，2H)，4.56(dt，J＝4.28，13.66Hz，2H)，4.34(dt，J＝5.74，12.59Hz，1H)，3.96(d，J＝13.35Hz，1H)，3.66-3.61(m，1H)，3.25-3.13(m，1H)，3.14-2.92(m，2H)，2.83-2.70(m，1H)，2.59-2.51(m，1H)，2.17-2.06(m，2H)，2.02(s，3H)，1.85(dd，J＝7.69，13.27Hz，1H)，1.73-1.62(m，1H)(一部份隐藏于水波峰下)；LCMSt1(方法1)＝3.776分钟，m/z 337.2[M+H+]。
N-苄基-1-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347050-01，XJB14-076)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.747分钟，m/z443.3[M+H+]。
1-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347051-01，XJB14-077)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝4.354分钟，m/z461.3[M+H+]。
N-苄基-1-(4-碘苄基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347052-01，XJB14-074)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝4.094分钟，m/z511.2[M+H+]。
N-苄基-1-(2-甲氧基苄基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347053-01，XJB14-075)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.783分钟，m/z415.3[M+H+]。
4-((4-(苄基(苯乙基)胺基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈(NCGC00347054-01，XJB14-058)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.823分钟，m/z410.2[M+H+]。
N-苄基-1-(4-溴苄基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347055-01，XJB14-056)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.960分钟，m/z463.1[M+H+]。
N-苄基-1-(3-甲氧基苄基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347056-01，XJB14-057)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.769分钟，m/z415.2[M+H+]。
N-苄基-1-(4-氟苄基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347057-01，XJB14-053)
将在乙醇(2.00毫升)中的N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.102毫摩尔)及4-氟苯甲醛(25.3毫克，0.204毫摩尔)的溶液于室温用Ts-OH(2.9毫克，0.015毫摩尔)处理。反应混合物于室温搅拌10分钟，添加NaCNBH4(64.0毫克，1.02毫摩尔)。形成的混合物于室温搅拌过夜。混合物用1.0N NaOH水溶液猝灭。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。LCMS t1(方法1)＝3.774分钟，m/z403.2[M+H+]。
N-苄基-1-(4-甲氧基苄基)-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347058-01，XJB14-054)
将在乙醇(2.00毫升)中的N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.102毫摩尔)及4-甲氧基苯甲醛(27.7毫克，0.204毫摩尔)的溶液于室温用Ts-OH(2.9毫克，0.015毫摩尔)处理。反应混合物于室温搅拌10分钟，添加NaCNBH4(64.0毫克，1.02毫摩尔)。形成的混合物于室温搅拌过夜。混合物用1.0N NaOH水溶液猝灭。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。LCMS t1(方法1)＝3.874分钟，m/z 415.2[M+H+]。
N-苄基-N，1-二苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347059-01，XJB14-055)
将N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.102毫摩尔)及2-苯基乙醛(24.5毫克，0.204毫摩尔)的溶液(2.00毫升)于室温用Ts-OH(2.9毫克，0.015毫摩尔)处理。反应混合物于室温搅拌10分钟，添加NaCNBH4(64.0毫克，1.02毫摩尔)。混合物用1.0N NaOH水溶液猝灭。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。LCMS t1(方法1)＝3.865分钟，m/z 399.2[M+H+]。
4-((4-(苄基(苯乙基)胺基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(NCGC00347206-01，XJB14-078)
标题化合物是依据通用方案A以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.825分钟，m/z443.3[M+H+]。
N-苄基-N-苯乙基-1-丙基哌啶-4-胺(NCGC00347207-01，XJB015-002)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.436分钟，m/z337.2[M+H+]。
N-苄基-1-丁基-N-苯乙基哌啶-4-胺(NCGC00347209-01，XJB015-008)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.599分钟，m/z351.2[M+H+]。
N-苄基-1-乙基(2，2，2-d3)-N-苯乙基哌啶-4-胺(XJB015-081)
标题化合物是依据通用方案B以TFA盐制备。LCMS t1(方法1)＝3.347分钟，m/z326.3[M+H+]。
N-苄基-N-苯乙基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-胺(XJB015-083)
将三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(23.7毫克，0.102毫摩尔)添加至N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.102毫摩尔)、碳酸钾(28.2毫克，0.204毫摩尔)及乙腈(1.00毫升)的搅拌混合物。反应于室温搅拌5小时。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC过滤，产生为TFA盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，7.69-7.07(m，10H)，4.67-4.48(m，1H)，4.43-4.28(m，1H)，3.40-3.10(m，4H)，3.09-2.91(m，3H)，2.77(tt，J＝6.44，12.86Hz，1H)，2.63-2.50(m，1H)，2.49-2.33(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.93-1.79(m，2H)；LCMS t1(方法1)＝4.509分钟，m/z 377.2[M+H+]。
N-苄基-1-甲基(d3)-N-苯乙基哌啶-4-胺(XJB015-078，NCGC00351280-01)
将在THF(1.00毫升)及水(0.500毫升)中的N-苄基-N-苯乙基哌啶-4-胺(50.0毫克，0.170毫摩尔)的溶液于室温用NaOH(6.8毫克，0.170毫摩尔)及MeI-d3(10.6μL，0.170毫摩尔)处理。反应混合物于65℃搅拌2小时。混合物冷却至室温，通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过HPLC于碱性条件下纯化，产生标题化合物。LCMS t1(方法1)＝3.315分钟，m/z 312.2[M+H+]。
2-(2-(2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮
在THF(10.0毫升；购自TimTec，Newark，DE，USA)中的2-(2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙醇，2HCl(250毫克，0.667毫摩尔)的溶液于室温添加Et3N(0.279毫升，2.00毫摩尔)。混合物搅拌15分钟，然后，邻苯二甲酰亚胺(147毫克，1.000毫摩尔)及三苯膦(262毫克，1.00毫摩尔)添加至混合物，其后，添加二异丙基偶氮二羧酸酯(0.130毫升，0.667毫摩尔)。反应混合物于室温搅拌4小时，其后，LCMS分析显示产物形成。反应混合物浓缩至干燥，残质通过制备HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。LCMS RT(方法1)＝5.205分钟，m/z 505.7[M+H+]。
2-(2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙胺
将肼(0.181毫升，5.77毫摩尔)添加至在EtOH(3.00毫升)中的2-(2-(2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(97.0毫克，0.192毫摩尔)的溶液。反应混合物于60.0℃搅拌3小时，其后，LCMS分析显示完全。反应混合物于减压下浓缩，且残质通过制备HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.42(s，1H)，7.72(s，4H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44-7.38(m，4H)，7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H)，4.53(s，1H)，3.73(d，J＝4.8Hz，2H)，3.58(t，J＝5.2Hz，4H)，3.14(d，J＝11.2Hz，2H)，3.04-2.97(m，2H)，2.82(d，J＝12.8Hz，2H)，2.28(s，2H)。LCMS RT(方法1)＝3.959分钟，m/z374.7[M+H+]。
(14-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十四基)氨基甲酸叔丁酯
将在DMF(5.00毫升)中的2-(2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙醇，2·HCl(250毫克，0.558毫摩尔)的溶液于0℃用在矿物油中的NaH(89.0毫克，2.23毫摩尔)的60％分散液处理。反应混合物于0℃搅拌10分钟，且于室温搅拌30分钟。对此混合物添加在DMF(1.00毫升)中的(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(174毫克，0.558毫摩尔)的溶液，且使形成的混合物搅拌过夜。混合物用H2O猝灭，且用CH2Cl2萃取。将有机层分离，于MgSO4干燥，过滤及浓缩。粗制残质通过制备HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.45-7.37(m，4H)，7.37-7.18(m，5H)，4.44(s，1H)，3.86(t，J＝4.4Hz，2H)，3.63-3.48(m，14H)，3.29(s，4H)，2.91(s，9H)，1.43(s，9H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-75.78。LCMS RT(方法1)＝5.372分钟，m/z 607.7[M+H+]。
14-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺
将在CH2Cl2(10.0毫升)中的(14-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)氨基甲酸叔丁酯(0.217克，0.358毫摩尔)的溶液于0℃用三氟乙酸(5.00毫升)处理。反应混合物于0℃搅拌10分钟，且于室温搅拌30分钟，其后，LCMS分析显示完全。将反应混合物浓缩，且粗制残质通过制备HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.95(s，2H)，7.51-7.41(m，4H)，7.38-7.25(m，4H)，4.57(s，1H)，3.79(dd，J＝11.2，6.6Hz，4H)，3.70-3.49(m，9H)，3.58(s，7H)，3.36(d，J＝4.8Hz，2H)，3.17(s，3H)，3.00(s，5H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-75.78.LCMS RT(方法1)＝3.916分钟，m/z507.2[M+H+]。
N-(14-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)乙酰胺
将在CH2Cl2(1.00毫升)及Et3N(0.019毫升，0.138毫摩尔)中的14-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺(14.0毫克，0.028毫摩尔)的溶液于0℃用乙酰氯(1.97μL，0.028毫摩尔)处理。反应混合物于0℃搅拌10分钟，且于室温搅拌30分钟，其后，LCMS分析显示完全。将反应混合物浓缩，且粗制残质通过制备HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41-7.35(m，5H)，7.32(t，J＝7.5Hz，2H)，7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，4.51(s，1H)，3.71(s，2H)，3.53(d，J＝4.8Hz，4H)，3.46(七重峰，J＝2.5Hz，4H)，3.42(s，4H)，3.36(t，J＝5.9Hz，2H)，3.28(s，4H)，3.17(tq，J＝14.7，9.0，7.4Hz，4H)，2.79(d，J＝12.7Hz，2H)，2.27(s，2H)，1.78(s，3H)。LCMS RT(方法1)＝4.538分钟，m/z 549.7[M+H+]。
双(4-氯苯基)甲醇
将在MeOH(15.0毫升)中的双(4-氯苯基)甲酮(27，3.00克，11.9毫摩尔)的溶液于0℃一部份一部份地用NaBH4(0.678克，17.9毫摩尔)处理。反应混合物于0℃搅拌15分钟，加温至室温，且搅拌2小时。反应用冰猝灭，用H2O稀释及用EtOAc萃取。将有机层分离，于MgSO4干燥及浓缩，产生为白色固体的标题化合物，其于未进一步纯化被使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.31(d，J＝8.8Hz，4H)，7.28(d，J＝8.7Hz，4H)，5.78(d，J＝3.2Hz，1H)，2.26(d，J＝3.5Hz，1H)。LCMS RT(方法2)＝3.733分钟，m/z254.5[M+H+]。
4，4′-(氯亚甲基)双(氯苯)
将双(4-氯苯基)甲醇(3.00克，11.8毫摩尔)溶于CH2Cl2(10.0毫升)，对此添加3-4滴DMF，其后添加亚硫酰氯(2.60毫升，35.6毫摩尔)。形成的反应混合物于室温搅拌45分钟，其后，TLC分析(Hex中的20％EtOAc)显示完全。反应混合物于减压下浓缩，提供为白色固体的28，其于未进一步纯化被使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.42-7.27(m，8H)，6.06(s，1H)。LCMS RT(方法2)＝3.932分钟，m/z 272.6[M+H+]。
1-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪
将在THF(10.0毫升)中的4，4′-(氯亚甲基)双(氯苯)(80.0毫克，0.295毫摩尔)的溶液用哌嗪(38.1毫克，0.442毫摩尔)处理，其后用K2CO3(81.0毫克，0.589毫摩尔)处理。将催化量的四丁基碘化铵(10.9毫克，0.029毫摩尔)添加至混合物。反应混合物回流8小时，其后，LCMS分析显示完全。将反应混合物浓缩，且再次溶于EtOAc。有机层用饱和NaHCO3溶液清洗三次，于MgSO4干燥，过滤及浓缩。粗制产物通过制备HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.50(s，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，4H)，7.39(d，J＝8.6Hz，4H)，4.56(s，1H)，3.11(s，4H)，2.46(s，4H)。LCMS RT(方法1)＝4.760分钟，m/z 322.7[M+H+]。
1-(双(4-氯苯基)甲基)-4-甲基哌嗪
向在THF(10.0毫升)中的4，4′-(氯亚甲基)双(氯苯)(0.800克，2.95毫摩尔)的搅拌溶液，添加K2CO3(0.814克，5.89毫摩尔)、1-甲基哌嗪(0.654毫升，5.89毫摩尔)及催化剂碘化钾(73.0毫克，0.442毫摩尔)。反应加热至100℃持续48小时。反应混合物于EtOAc与H2O间分配，层被分离，且有机相用盐水清洗，于MgSO4干燥，过滤及浓缩。粗制混合物通过闪式柱层析术纯化：硅胶，采用在CH2Cl2中的0-5％MeOH的梯度，提供为游离碱油的标题化合物，然后，使其与草酸以1∶1比率混合，形成草酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.41(d，J＝8.6Hz，4H)，7.34(d，J＝8.5Hz，4H)，4.33(s，1H)，2.32(s，4H)，2.27(s，4H)，2.14(s，3H)。LCMS RT(方法1)＝4.843分钟，m/z 336.9[M+H+]。
1-(双(4-氯苯基)甲基)-4-乙基哌嗪
将在THF(10.0毫升)中的4，4′-(氯亚甲基)双(氯苯)(160毫克，0.589毫摩尔)的溶液用1-乙基哌嗪(101毫克，0.884毫摩尔)处理，其后，用K2CO3(163毫克，1.18毫摩尔)处理。添加催化量的四丁基碘化铵(21.8毫克，0.059毫摩尔)，且形成的反应混合物加热至100℃持续48小时。反应混合物于EtOAc与H2O间分配，层被分离，且有机相用盐水清洗，于MgSO4干燥，过滤及浓缩。粗制混合物通过闪式柱层析术纯化：硅胶，采用在CH2Cl2中的0-5％MeOH的梯度，提供为游离碱油的标题化合物，然后，使其与草酸以1∶1比率混合，形成草酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.44(d，J＝8.8Hz，4H)，7.40(d，J＝8.8Hz，4H)，4.57(s，1H)，3.11-3.02(m，2H)，2.80(s，8H)，2.24(s，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS RT(方法1)＝5.029分钟，m/z 350.7[M+H+]。
1-(双(4-氯苯基)甲基)哌啶
将在THF(10.0毫升)中的4，4′-(氯亚甲基)双(氯苯)(80.0毫克，0.295毫摩尔)的溶液用哌啶(37.6毫克，0.442毫摩尔)处理，其后，用K2CO3(81.0毫克，0.589毫摩尔)及催化量的四丁基碘化铵(10.9毫克，0.029毫摩尔)处理。形成的反应混合物回流8小时，其后，LCMS分析显示产物形成。将反应混合物浓缩，然后，取至EtOAc中。有机层用饱和NaHCO3溶液、盐水清洗三次，于MgSO4干燥，过滤及浓缩成油。粗制产物通过制备HPLC纯化，提供为TFA盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.96(s，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，3H)，7.58(d，J＝8.1Hz，3H)，7.43-7.33(m，2H)，5.71(d，J＝9.3Hz，1H)，3.24-3.16(m，2H)，2.94-2.86(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.71-1.66(m，3H)，1.45-1.36(m，1H)。LCMS RT(方法1)＝4.584分钟，m/z 321.7[M+H+]。
4-(双(4-氯苯基)甲基)吗啉
将在乙腈(6.00毫升)中的4，4′-(氯亚甲基)双(氯苯)(50.0毫克，0.184毫摩尔)的溶液用吗啉(48.1毫克，0.552毫摩尔)处理。反应混合物回流3小时。将混合物浓缩，且通过制备HPLC纯化，提供为TFA盐的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.46-7.41(m，4H)，7.40-7.35(m，4H)，4.36(s，1H)，3.59(s，4H)，3.11(s，1H)，2.26(s，4H)。LCMS RT(方法1)＝4.728分钟，m/z 323.3[M+H+]。
2-(2-(4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙醇
将在H2O(1.50毫升)中的1-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪(100毫克，0.311毫摩尔)的溶液用K2CO3(86.0毫克，0.623毫摩尔)及四丁基氯化铵(87.0毫克，0.311毫摩尔)处理。形成的混合物于室温搅拌15分钟，然后，将在乙腈(1.50毫升)中的2-(2-氯乙氧基)乙醇(38.8毫克，0.311毫摩尔)添加至混合物。形成的反应混合物加热至100℃持续2小时，其后，LCMS分析显示完全。反应混合物用EtOAc稀释，且用H2O及盐水清洗。将有机层分离，于MgSO4干燥，过滤及浓缩。残质通过制备HPLC纯化，提供为TFA盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.34(s，1H)，7.47-7.36(m，8H)，4.58(s，1H)，3.72(t，J＝4.9Hz，2H)，3.55-3.49(m，4H)，3.49-3.42(m，4H)，3.13(d，J＝11.5Hz，3H)，2.80(d，J＝12.9Hz，2H)，2.27(t，J＝12.2Hz，2H)。LCMS RT(方法1)＝4.716分钟，m/z 410.4[M+H+]。
14-(4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺
将在DMF(5.00毫升)中的2-(2-(4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙醇(250毫克，0.518毫摩尔)的溶液于0℃用在矿物油中的NaH(83.0毫克，2.07毫摩尔)的60％分散液处理。反应混合物于0℃搅拌10分钟，且于室温搅拌30分钟。然后，对此混合物添加在DMF(1.00毫升)中的(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(162毫克，0.518毫摩尔)的溶液，且形成的反应混合物搅拌过夜。混合物用H2O猝灭，且用CH2Cl2萃取。将有机层分离，于MgSO4干燥，过滤及浓缩。残质被取至CH2Cl2(10.0毫升)中，且于0℃用三氟乙酸(5.00毫升)处理。反应混合物于0℃搅拌10分钟及于室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，且通过制备HPLC纯化，提供为TFA盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.54(s，1H)，7.77(s，3H)，7.47-7.37(m，7H)，4.58(s，1H)，3.72(t，J＝4.9Hz，2H)，3.61-3.43(m，14H)，3.45-3.40(m，2H)，3.30(d，J＝5.1Hz，2H)，3.13(d，J＝10.5Hz，2H)，2.97(h，J＝5.6Hz，2H)，2.80(d，J＝12.8Hz，2H)，2.28(t，J＝12.4Hz，2H)。LCMS RT(方法1)＝4.208分钟，m/z 541.5[M+H+]。
1-“4-溴苯基)(苯基)甲基)-4-乙基哌嗪
向在MeOH(2.00毫升)中的1-((4-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪(50.0毫克，0.151毫摩尔)的溶液，添加乙醛(33.2毫克，0.755毫摩尔)、NaBH3CN(28.5毫克，0.453毫摩尔)及乙酸(0.026毫升，0.453毫摩尔)。反应于室温搅拌过夜。反应用1N NaOH溶液猝灭。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过制备HPLC纯化，提供为TFA盐的标题化合物。LCMSRT(方法1)＝4.594分钟，m/z 360.3[M+H+]。
1-((4-溴苯基)(4-氯苯基)甲基)-4-乙基哌嗪
向在MeOH(2.00毫升)中的1-((4-溴苯基)(4-氯苯基)甲基)哌嗪(50.0毫克，0.151毫摩尔)的溶液，添加乙醛(33.2毫克，0.755毫摩尔)、NaBH3CN(28.5毫克，0.453毫摩尔)及乙酸(0.026毫升，0.453毫摩尔)。反应于室温搅拌过夜。反应用1N NaOH溶液猝灭。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过制备HPLC纯化，提供为TFA盐的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.16(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47-7.33(m，6H)，4.59(d，J＝6.6Hz，1H)，3.41(d，J＝12.3Hz，2H)，3.13(s，2H)，3.03(q，J＝11.3，10.8Hz，2H)，2.83(d，J＝12.8Hz，2H)，2.20(t，J＝12.2Hz，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS RT(方法1)＝4.950分钟，m/z 394.7[M+H+]。
1-甲基-N-苯基哌啶-4-胺
将在MeOH(10.0毫升)中的苯胺(500毫克，5.37毫摩尔)及1-甲基哌啶-4-酮(1.24毫升，10.7毫摩尔)的溶液于室温用乙酸(0.615毫升，10.7毫摩尔)处理。搅拌10分钟后，添加NaBH3CN(1.69克，26.8毫摩尔)，且形成的反应混合物搅拌过夜。然后，添加2N NaOH溶液使pH调整至～10。混合物用CH2Cl2萃取，且合并的有机层于MgSO4干燥，过滤及浓缩。粗制产物通过闪式柱层析术纯化：硅胶，采用在己烷中的0-100％EtOAc，除掉第一波峰。然后，在CH2Cl2中的20％MeOH提供为白色固体的标题化合物。LCMS RT(方法2)＝2.171分钟，m/z191.3[M+H+]。
N-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-4-胺
将在MeOH(10.0毫升)中的4-氯苯胺(500毫克，3.92毫摩尔)及1-甲基哌啶-4-酮(0.905毫升，7.84毫摩尔)的溶液于室温用乙酸(0.449毫升，7.84毫摩尔)处理。搅拌10分钟后，添加NaBH3CN(1.69克，26.8毫摩尔)，且形成的反应混合物搅拌过夜。然后，添加2N NaOH溶液使pH调整至～10。混合物用CH2Cl2萃取，且合并的有机层于MgSO4干燥，过滤及浓缩。粗制产物通过闪式柱层析术纯化：硅胶，采用在己烷中的0-100％EtOAc，除掉第一波峰。然后，在CH2Cl2中的20％MeOH提供为黄色油的标题化合物。LCMS RT(方法2)＝2.345分钟，m/z225.1[M+H+]。
1-甲基-N，N-二苯基哌啶-4-胺
将在甲苯(0.200毫升)中的1-甲基-N-苯基哌啶-4-胺(141毫克，0.741毫摩尔)、碘苯(0.165毫升，1.48毫摩尔)、Pd(OAc)2(16.6毫克，0.074毫摩尔)、BINAP(50.8毫克，0.082毫摩尔)，叔丁醇钾(104毫克，0.926毫摩尔)(于THF中的1.0M溶液，0.167毫升)的混合物于110℃搅拌4小时。反应冷却至室温，且用Si-Thiol处理。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤，且通过制备HPLC纯化，产生为TFA盐的标题化合物。LCMS RT(方法1)＝4.218分钟，m/z 267.2[M+H+]。
N-(4-(叔丁氧基)苯基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-胺
将在甲苯(0.200毫升)中的N-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-4-胺(30.0毫克，0.133毫摩尔)、碘苯(0.030毫升，0.267毫摩尔)、Pd(OAc)2(3.00毫克，0.013毫摩尔)、BINAP(9.14毫克，0.015毫摩尔)及叔丁醇钾(18.7毫克，0.167毫摩尔)(0.167毫摩尔，于THF中的1.0M溶液，0.167毫升)的混合物于110℃搅拌4小时。反应冷却至室温，且用Si-Thiol处理。混合物通过吹入空气干燥，再次溶于DMSO，过滤及通过制备HPLC纯化，产生为TFA盐的最终产物。LCMS RT(方法1)＝4.656分钟，m/z 339.1[M+H+]。
2-溴-9-氯-9H-芴
将在MeOH(5.00毫升)中的2-溴-9H-芴-9-酮(1.00克，3.86毫摩尔)的溶液于0℃用NaBH4(0.219克，5.79毫摩尔)处理。形成的反应混合物于室温搅拌过夜。反应用冰水猝灭，且萃取至EtOAc内。将有机层分离，于MgSO4干燥，过滤及浓缩，产生为白色固体的2-溴-9H-芴-9-醇的中间体醇(0.920克，91％)。将在浓HCl(10.0毫升，329毫摩尔)中的此2-溴-9H-芴-9-醇中间体醇(500毫克，1.91毫摩尔)的溶液用氯化钙(298毫克，2.68毫摩尔)处理。形成的反应混合物回流4小时。反应冷却至室温，且萃取至EtOAc内。将有机层分离，且于MgSO4干燥，过滤及浓缩，产生为白色固体的标题化合物，其于未进一步纯化被使用。LCMS RT(方法2)＝3.974分钟，m/z280.6[M+H+]。
1-(2-溴-9H-芴-9-基)-4-乙基哌嗪
将在THF(10.0毫升)中的2-溴-9-氯-9H-芴(100毫克，0.358毫摩尔)的溶液用1-乙基哌嗪(0.068毫升，0.537毫摩尔)处理，其后，用K2CO3(99.0毫克，0.715毫摩尔)及催化量的四丁基碘化铵(13.2毫克，0.036毫摩尔)处理。形成的反应混合物回流8小时，其后，LCMS分析显示产物形成。将反应混合物浓缩，且残质取至EtOAc内，用H2O、盐水清洗，于MgSO4干燥，过滤及浓缩。粗制残质通过闪式柱层析术纯化：硅胶，采用在CH2Cl2中的0-20％MeOH的梯度，产生为无色油的标题化合物，其被转化成草酸盐。LCMSRT(方法1)＝4.598分钟，m/z 358.2[M+H+]。
实施例2
此实施例是依据本发明一实施方案例示在经细胞培养产生的HCV分析中，通过氯环嗪盐酸盐(“CCZ”)有效降低HCV RNA水平。
Huh 7.5.1细胞接种于12孔板(105个细胞/孔)且培养过夜。HCVcc用于感染用10μM的化合物处理的细胞。含有病毒的培养基于4小时培养后移除，且化合物处理加回，其后，另外培养48小时。细胞内及细胞外的病毒RNA水平通过定量实时PCR评估。结果例示于图1且是三个复制物的平均±SEM。星号(**P＜0.0001)指示通过学生t测试(Student’s t test)，化合物处理的结果与DMSO处理的结果的统计上显著降低。10μM的环孢素A作为阳性对照。
经细胞培养产生的HCV(HCVcc，基因型2a，JFH-1株)体系提供这种化合物的抗HCV活性的直接证据。图1中例示的结果显示：用外消旋、(R)-及(S)-CCZ治疗降低了细胞外及细胞内的病毒RNA水平。
实施例3
此实施例是依据本发明一实施方案例示CCZ靶定HCV生命周期的早期阶段，而非于进入或复制阶段。
为研究本发明化合物作用的病毒生命周期的阶段，HCV单周期感染分析、HCV次基因组复制子分析及HCV假型颗粒(HCVpp)分析是以10μM的外消旋、(R)-及(S)-CCZ处理而实施。
A.将接种于96孔板中的Huh 7.5.1细胞(104个细胞/孔)培养过夜。这种细胞用感染性HCVsc及被测试的化合物一起接种。细胞的荧光素酶活性于化合物处理后48小时测量。
B.HCV次基因组复制子分析。HCV复制子(GT 1b及2a)细胞被平板接种于96孔板(104个细胞/孔)，且培养过夜。细胞用被测试的化合物处理。细胞的荧光素酶活性于化合物处理后48小时测量。在短暂性复制子分析中，接种于96孔板的Huh 7.5.1细胞(104个细胞/孔)被培养过夜。然后，细胞用具有DMRIE-C的复制子mRNA短暂性转染4小时。移除转染剂后，细胞用含有10μM的每一化合物的DMEM培养基培养48小时。测量荧光素酶活性。
C.HCVpp分析。将Huh 7.5.1细胞接种于96孔板(104个细胞/孔)且培养过夜。然后，细胞用10μM的化合物处理，并且一起用HCVpp GT 1a、1b、VSVpp及MLVpp感染持续4小时。然后，将细胞清洗并且培养48小时，其后是荧光素酶分析以检测HCV进入。显示的结果是至少五个复制物的平均±SEM。星号(**P＜0.0001及*P＜0.0005)指示通过学生t测试(Student’st test)，经此化合物处理的结果与经DMSO处理的结果的统计上显著的多于50％的降低。10Mm的环孢素A及吕宋揪夹粉素作为阳性对照。图2A例示HCV单周期感染分析的结果。图2B例示HCV次基因组复制子分析的结果。图2C例示HCV假型颗粒(“HCVpp)”分析的结果。
在HCV单周期感染分析(Masaki，T.等人，J.Virology，2010，84：5824-5835)中，单轮感染性HCV缺陷性颗粒(HCVsc，基因型2a)被用于感染Huh 7.5.1细胞。HCVsc可感染及复制，但不能组合新病毒粒子，因此，此分析检测于组合前对HCV生命周期事件具有抑制活性的化合物。如图2A所示，外消旋、(R)及(S)-CCZ显示于HCVsc感染水平的显著抑制活性，且这确认氯环嗪HCl抑制HCV早期阶段的感染。HCV次基因组复制子分析评估化合物是否靶定病毒RNA复制。外消旋、(R)-及(S)-CCZ用以处理复制子基因型(GT)1b及2a细胞株，且并未显示更多抑制功效。此外，短暂性转染是在化合物处理前以Hub7.5.1细胞内的复制子GT 1a实施，且未观察到抑制。因此，由这种HCV次基因组复制子分析的结果指示：在HCV生命周期中复制并非本发明的这种化合物(其中m＝n＝0且o＝1)的目标。HCVpp(GT 1a及1b)是缺陷性逆转录病毒颗粒，其展现HCV包膜糖蛋白，且它们被用于评估化合物处理对病毒进入的功效。VSVpp及MLVpp亦在该进入分析中作为病毒选择性的对照病毒而测试。外消旋、(R)及(S)-CCZ于HCVpp分析中皆未显示任何抑制活性，暗示病毒进入的抑制不是CCZ类似物的抗HCV作用的机制。
实施例4
此实施例是依据本发明一实施方案例示CCZ与现今抗HVC药的协同抗病毒功效。
雷巴威林及聚乙二醇干扰素α(IFN-α)的组合多年来已是治疗慢性HCV感染的注意标准。诸如特拉端韦及达卡它弗的直接作用的抗病毒药最近已被批准用于治疗C型肝炎。此实施例中说明(S)-CCZ与这些不同种类的抗HCV药物的组合。与ATPlite分析平行的HCV-Luc分析是在与各种浓度的每一药物组合的各种浓度的(S)-CCZ存在下实施的。使用以Bliss独立模式为基础的MacSynergy II程序，产生三维表面图，且对每一组合计算协同作用的log量。结果亦用CalcuSyn程序分析，其中，计算组合指数。结果示于表1中。(S)-CCZ的抗病毒功效与雷巴威林、干扰素-α、特拉端韦(NS3/4A抑制剂)、达卡它弗(NS5A抑制剂)、环孢素A(CSA)、普波端韦及舒发布弗具有高度协同性，且无显著细胞毒性，这支持其与这些药物用于组合式治疗。表1
观察到的协同功效暗示(S)-CCZ经由与这些药物的任一者不同的机制抑制HCV感染。雷巴威林及IFN-α的作用机制是经由宿主抗病毒反应介导。特拉端韦是NS3/4A蛋白酶抑制剂，且达卡它弗抑制HCV NS5A(Lin，K.等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2006，50：1813-1822；Gao，M.等人，Nature，2010，465：96-U108)。环孢素A靶定病毒RNA复制且2’-C-甲基胞苷是NS5B聚合酶抑制剂(Gao等人，同前；De Francesco，R.等人，Nature，2005，436：953-960)。(S)-CCZ与这些药剂的协同功效暗示其作用机制是新颖及独特的。这使CCZ成为开发具有可能独特机制及在治疗期间较低选择抗病毒株的可能性的有吸引力的药剂。
实施例5
此实施例是例示氯环嗪盐酸盐无长期体外细胞毒性。
将接种于6孔板中的Huh 7.5.1细胞(2×106个细胞/孔)在用测试化合物处理前培养过夜。在化合物的存在下，细胞每3天一代持续7代，且于ATPlite分析前3天平板接种至96孔板。结果显示于图3，且是八个复制物的平均±SEM。星号(*P＜0.05**P＜0.005及***P＜0.0001)指示通过学生t测试(Student’s t test)的经化合物处理的结果与经DMSO处理的结果的统计上显著性。环孢素A是作为阳性对照测试。图3例示了作为浓度的函数的细胞存活率，证实氯环嗪盐酸盐无长期体外细胞毒性。
实施例6
此实施例是依据本发明一实施方案例示具有式(I)的化合物，例如，NCGC00345021，靶定HCV生命周期的后期阶段。NCGC00345021的结构显示于图5。
经细胞培养产生的HCV(HCVcc，基因型2a，JFH-1株)体系提供这种化合物抗HCV活性的直接证据。细胞外及细胞内HCV水平二者的判定可助于评估化合物是否干预早期阶段或后期阶阶的感染。若化合物抑制后期阶段感染(病毒组合或分泌)，更戏剧性的细胞外病毒RNA水平降低会被观察到。环孢素A被平行地作测试，作为靶定早期阶段HCV感染的对照化合物。如图4A所示，用NCGC00345021及环孢素A处理以依剂量而定的方式戏剧性地降低细胞外及细胞内的病毒RNA水平。在最高浓度，环孢素A造成细胞内RNA复本约4-log倍的降低，而细胞外的水平降低少于3-log倍。相反地，当NCGC00345021造成细胞外RNA水平3-log倍降低时，其对细胞内RNA复本导致仅约1-log倍的减少。清楚地，当浓度增加时，NCGC00345021导致细胞外RNA复本更戏剧性降低。当含有细胞外病毒的培养基被用于再次感染单纯Huh7.5.1细胞时，NCGC00345021于TCID50值导致依剂量而定的降低，确认其对于细胞外RNA复本的功效(图4B)。HCVcc分析及其后的TCID50判定的结果暗示NCGC00345021及其类似物靶定HCV生命周期的后期阶段。
为进一步确认依据本发明一实施方案的化合物靶定病毒生命周期的后期阶段，用10μM的NCGC00345021处理而进行HCV单周期感染分析、HCV次基因组复制子分析及HCV假型颗粒(HCVpp)分析。在HCV单周期感染分析(Masaki，t.等人，J.Virology，2010，84：5824-5835)中，单轮感染性HCV缺陷性颗粒(HCVsc，基因型2a)被用于感染Huh 7.5.1细胞。HCVsc可感染及复制，但无法组合新病毒粒子，因此，此分析检测组合前对HCV生命周期具有抑制活性的化合物。如表2中所示，NCGC00345021显示在HCVsc感染水平无显著抑制活性。HCV次基因组复制子分析评估化合物是否靶定病毒RNA复制。Hub7.5.1细胞中GT 2a复制子RNA的短暂性转染分析显示适度抑制病毒复制。但是，NCGC00345021并未显示对基因型2a复制子细胞株中HCV复制的任何抑制功效。HCVpp(GT 1a及1b)是缺陷性逆转录病毒颗粒，其展现HCV包膜糖蛋白，且被用于评估化合物处理对病毒进入的功效。VSVpp亦在进入分析中作为病毒选择性的对照病毒被测试。NCGC00345021在HCVpp GT 1a水平显示低抑制活性，且对于VSVpp无抑制作用。NCGC00345021以10μM对于HCV-Luc感染导致多于90％抑制，10μM的NCGC00345021在这些其它分析中无多于50％抑制功效暗示NCGC00345021及其类似物更是靶定病毒生命周期的后期阶段。
在HCV单周期感染分析中，将接种于96孔板的Huh7.5.1细胞(104个细胞/孔)培养过夜。将细胞用感染性HCVsc及被测试化合物一起接种。细胞的荧光素酶活性于化合物处理后48小时测量。在短暂性复制子分析中，将接种于96孔板的Huh7.5.1细胞(104个细胞/孔)培养过夜。然后，将细胞以具有DMRIE-C的复制子RNA转录本短暂性转染4小时。移除转染剂后，将细胞用含有10μM每一化合物的DMEM培养基培养48小时。测量荧光素酶活性。在采用HCV复制子(GT 2a)细胞的HCV次基因组复制子分析中，将细胞接种于96孔板内(104个细胞/孔)，且培养过夜。细胞用测试化合物处理。荧光素酶活性于化合物处理后48小时测量。在HCVpp分析中，将Huh 7.5.1细胞接种于96孔板内(104个细胞/孔)，并且培养过夜。然后，将细胞用10μM的化合物处理并且一起以HCVpp GT 1a及VSVpp感染持续4小时。然后，将细胞清洗且培养48小时，其后进行荧光素酶分析以检测HCV进入。表2所示的结果是五个复制物的平均±SEM。
表2NCGC00345021在HCV生命周期分析中的活性
实施例7
此实施例是依据本发明一实施方案例示通过具有式(I)的化合物抑制登革热病毒感染。
HCV属于黄病毒属。为探究NCGC00345021及其类似物对其它黄病毒的可能抗病毒活性，将NCGC00345021在登革热报告基因病毒颗粒(RVPs)再生性分析中测试。将接种于96孔板内的Huh 7.5.1细胞(104个细胞/孔)培养过夜。将登革热RVP(Integral Molecular)添加至在增加浓度的测试化合物(NCGC00345021)存在下的Huh 7.5.1细胞。登革热RVP再生性于处理后48小时通过荧光素酶信号测量。如图6所示，用NCGC00345021处理观察到登革热RVP再生性的依剂量而定的抑制。结果是三个复制物的平均±SEM。此结果暗示具有式(I)的化合物可具有广大的抗病毒活性，至少是对抗黄病毒科的病毒。
实施例8
此实施例是例示具有式(I)的化合物的抗HCV活性及细胞毒性，其中，X是N，Y是CH，m＝n＝0，且o＝1。EC50是使用HCV-Luc感染分析产生，且TC50是使用ATPLite分析。结果如表3-5中所示。以星号标记的碳的构型指示于表2及3。
表3
表4
R1 R2 R3 构型 EC50(μM) CC50(μM) 选择指数
Cl H Me R，S 0.044±0.011 49.8±17.2 1132
H H Me - 1.14±0.37 ＞100 ＞88
Cl Cl Me - 0.0085±0.0029 21.3±2.3 2506
Cl H H R，S 0.035±0.013 10.4±2 297
Cl Cl H - 0.028±0.005 5.64±0.80 201
Br H H - 0.063±0.014 7.93±0.83 126
Cl Br H R，S 0.010±0.004 2.26±0.29 226
Cl H Et S 0.020±0.002 40.0±1.1 2000
Cl Cl Et - 0.0023±0.0009 19.8±1.9 8609
Br H Et R，S 0.0070±.0004 35.2±1.4 5029
Cl Br Et R，S 0.0040±0.0016 31.7±3.4 5425
Cl H CH2CH2OCH2CH2OH R，S 0.032±0.011 42.6±1.8 1331
Cl Cl CH2CH2OCH2CH2OH - 0.0055±.0022 19.7±2.4 3582
Cl H (CH2CH2O)4CH2CH2NH2 R，S 0.0040±0.0022 12.2±0.8 3050
Cl Cl (CH2CH2O)4CH2CH2NH2 - 0.014±0.001 4.43±0.12 316
表5
实施例9
此实施例是例示具有式(I)的化合物的抗HCV活性及细胞毒性，其中，X是N，Y是CH，m＝n＝0，且o＝2，及其中X是CH，Y是N，m＝n＝0，且o＝1。EC50是使用HCV-Luc感染分析产生，且C50是使用ATPLite分析。
EC50＝0.054TC50＝12.9
EC50＝0.18TC50＝78.5
实施例10
此实施例是例示具有式(I)的化合物的抗HCV活性及细胞毒性，其中，X是CH，Y是N，A1及Ar2二者皆是苯基，m＝1，n＝2，且o＝1。EC50是使用HCV-Luc感染分析产生，且TC50是使用ATPLite分析。结果如表6中所示。
表6
实施例11
此实施例是例示通过氯环嗪HCl在活体内抑制HCV基因型1b及2a感染且无明确抗药性证据。
将(S)-氯环嗪HCl在分别用HCV基因型1b及2a感染的Alb-UPA/SCID嵌合体小鼠模型中测试(Meuleman，P.等人，Nature，2008，Antiviral Research，80：231-238；Turrini，P.等人，Transplantation Proceedings，2006，38：1181-1184)。Alb-UPA/SCID小鼠以初代人类肝细胞移植，然后，用基因型1b或2a的HCV血清样品感染。小鼠于治疗前监测血清HCV RNA及人类白蛋白持续4-6星期。血清HCV RNA水平于感染前数周期间是稳定且具极少波动，且治疗前HCV RNA值是通过治疗开始前的第-2、-1及0星期的HCVRNA水平的平均而判定。
如图7A及7B所示，在用基因型1b及2a感染的小鼠中，每天50毫克/公斤及10毫克/公斤的剂量导致从治疗前基线依时间而定的HCV滴定量降低(分别是2-log及1.5-log)。每天低达2毫克/公斤的剂量亦造成基因型1b病毒滴定量显著降低(约1-log)。治疗停止后的病毒滴定量回弹在两种基因型感染中均观察到。但是，HCV滴定量于治疗期间持续下降且无回弹，暗示无抗药性病毒出现。此抗病毒概况相似于用IFN-α治疗的小鼠。图7A显示在经HCV感染的嵌合体小鼠中，在8星期期间基因型1b HCV滴定量由治疗前基线的变化，其中有4星期(S)-CCZ治疗及4星期无治疗的追踪(仅接受50毫克/公斤剂量的组别)。显示的结果是每一组小鼠的平均±SEM(在每天50毫克/公斤组别中，n＝5；在每天10毫克/公斤组别中，n＝4；在每天2毫克/公斤组别中，n＝5)；图7B显示在经HCV感染的嵌合体小鼠中，在10星期期间基因型2a HCV滴定量从治疗前基线的变化，其中有6星期(S)-CCZ治疗及4星期的无治疗的追踪(两个组别均是)。显示的结果是每一组小鼠的平均±SEM(在每天50毫克/公斤的组别中，n＝8；在每天10毫克/公斤的组别中，n＝5)。
实施例12
此实施例是例示本发明实施方案的抗HCV活性及药物动力学概况。
先导化合物是以抗HCV活性、选择性及结构差异性为基准而选择。化合物的结构如表7-9中所示。化合物的细胞毒性进一步于HepG2细胞及初代人类肝细胞评估。EC50值及细胞毒性数据如图8中所示。如同在Huh7.5.1细胞中的那样，所有化合物在这两种细胞型式中在CC50值上显示少于1.5倍差异，例外的是化合物107在HepG2细胞中显示的CCs0是Huh7.5.1细胞的约3倍高。选择的先导物的H1-组织胺受体(H1HR)结合活性是以101及100作为阴性及阳性对照进行评估的。如表6中所示，R3为H或长链的先导化合物显示少于10％的抑制(化合物106及104)。同时，当R3是Me、Et或中间长度的链时，观察到可与100相比拟的H1HR抑制功效(化合物105、102、107、103及108)。
进行HCV复制周期分析以研究CCZ类似物在HCV复制周期中的靶定阶段。结果如图9中所示，先导化合物于HCV单周期分析展现有效抑制，其中，单轮感染性HCV(HCVsc)感染肝细胞但并未组合成新病毒粒子(表4)。该活性暗示CCZ类似物在组合前抑制HCV复制周期的早期阶段。这种类似物在HCV假型颗粒(HCVpp)分析及HCV次基因组复制子分析作测试，其分别检测化合物是否靶定假型颗粒进入及病毒RNA复制。HCVpp分析应用缺陷性逆转录病毒颗粒，其包藏HCV包膜糖蛋白以检测病毒进入抑制。在采用先导化合物的HCVpp(基因型1a及1b)分析中没有观察到显著抑制功效，103除外，可能是由于细胞毒性(表4)。为处理进入程序的病毒特异性，VSV-Gpp及MLVpp亦被测试作为对照，其中，未检测到抑制功效。所有先导化合物在基因型1b及2a HCV复制子细胞株中均显示多于60％的DMSO组，指示RNA复制并非这些类似物的靶定物。
选择的先导化合物的体外ADME性质在微粒体稳定性分析中采用人类、小鼠及大鼠的微粒体测量。其结果，连同渗透率及溶解度一起显示于图10中。所有化合物为TFA盐的型式，但101除外。化合物106、105、107及108皆显示较佳人类微粒体稳定性(t1/2≥30分钟)。108的活体内药物动力学及组织分布是在小鼠中在经由腹膜内(i.p.)路径10毫克/公斤的单剂量后测量的。肝脏中的半衰期是4.6小时，其与在人类肝脏微粒体半衰期判定中的半衰期一致。观察到较佳肝脏分布，其由11的肝脏/血浆AUClast比率证实。为检测潜在肝细胞毒性作用，测量小鼠血清中的丙胺酸转胺酶。服药后1小时仅1只小鼠显示些微升高的ALT水平，其余样品皆低于80U/。ALT水平与化合物肝脏浓度间无明确相关性。整体上，在此状况未检测到明确肝细胞毒性。
此处引述的包含公开案、专利申请案及专利案的所有参考数据在此并入以供参考至如同每一参考数据是个别及明确地指示被并入以供参考及于此被完整描述般的相同程度。
除非本文中另有其它指示或上下文明确抵触外，在描述本发明的上下文中(特别是在以下权利要求书的上下文中)，术语“一个”及“一”及“该”及“至少一”及相似提及用语的使用是阐释为涵盖单数及复数。除非本文中另有其它指示或上下文明确抵触外，术语“至少一”及其后列示一或更多项目(例如，“A及B的至少一者”)的使用是阐释为意指选自列示项目的一项目(A或B)或二或更多列示项目的任何组合(A及B)。除非另有注记外，术语“包含”、“具有”、“包括”及“含有”是阐释为开放式术语(即，意指“不受限地包含”)。除非本文中另有其它指示，本文中的数值范围的描述仅是想要作为个别提及落于此范围内的每一个别数值的速记方法，且每一个别数值被并入说明书中如同其在此处被个别引述般。除非本文中另有其它指示或上下文明确抵触外，本文所述的所有方法可以任何适合顺序实施。除非另有声明，本文提供的任何及所有实施例或举例用语(例如，“诸如”)的使用仅是想要较佳地例示本发明且并非对本发明范围作限制。说明书中无用语被阐释作为指示任何未被请求的元素为本发明实施的要素。
本文描述了本发明的较佳实施例，包含发明人所知用以实行本发明的最佳模式。这种较佳实施例的变化对于本领域技术人员而言在阅读前述说明时会变明显。发明人预期本领域技术人员适当地使用这种变化，且发明人的意图是本发明可以不同于此处明确描述的方式被实施。因此，如适用法律所允许的，本发明包含在所附权利要求书中描述的主题的所有修改及等价物。再者，除非本文中另有其它指示或与上下文明确抵触，本发明包含在其可能所有变化中的上述组件的任何组合。

Claims (67)

1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物：
其中，R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C3-C10环烷基、杂芳基、杂环基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基羰基、C1-C10烷基羰基、-(CH2)xA(CH2)yB，及-(CH2CH2O)p(CH2CH2)qD，其中，R1的烷基、芳基，或杂芳基部份任选地被一或多个选自氘、卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基羰基，及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
ArI及Ar2是相同或不同的，且独立地选自C6-C10芳基、杂芳基及杂环基，其中，所述芳基、杂芳基及杂环基任选地被一或多个选自卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
A是O、S或N，
x及y独立地是1-4，包含1和4在内，
B选自OR4、COOR5及CONR6R7，
其中，R4、R5、R6及R7独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基及C6-C10芳基，
D是NR8R9、OH或OR12，
R8及R9独立地选自氢、COR10及COOR11，
R10及R11是氢或C1-C10烷基，
p及q独立地是1-4，包含1和4在内，
E不存在或是(CR13R14)m、NH或S，
F不存在或是(CR15R16)n、C＝O或-SO2-，
G不存在或是(CR17CR18)r，
H不存在或是C＝O或-SO2-，
m、n及r独立地是0、1、2、3或4，
o是0、1或2，
X及Y独立地是CH或N，
附带条件是(i)当E、F、G及H皆不存在时，o是1，X是N，Y是CH，且R1是氢、甲基、乙基或异丙基，且所述化合物在带有Ar1及Ar2的碳处是单一对映异构体，且(ii)当E、F、G及H皆不存在时，o是1，X是CH，且Y是N，R1是氢、甲基或乙基。
2.如权利要求1的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，X是CH且Y是N。
3.如权利要求1或2的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，o是1。
4.如权利要求1-3中任一项的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，E是(CR13R14)m，F不存在，且m是2。
5.如权利要求1-4中任一项的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，H不存在，且r是1。
6.如权利要求1-5中任一项的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，Ar1及Ar2二者皆是苯基。
7.如权利要求6的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，R1选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基及C3-C10环烷基C1-C10烷基。
8.如权利要求6的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，R1选自氢、环戊基、仲丁基、异丙基、环己基、正丙基、正丁基、苯甲酰基、甲基、乙基、三氘甲基、2，2，2-三氘乙基、2，2，2-三氟乙基、苯基磺酰基及苄基。
9.如权利要求6的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，R1选自C6-C10芳基及C6-C10芳基C1-C10烷基，其中的芳基任选地被一或多个选自卤基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代。
10.如权利要求9的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，R1选自4-甲基苄基、4-氯苄基、4-三氟苄基、苯基、4-苯基苄基、4-碘苄基、3-甲氧基苄基、4-氰基苄基、4-溴苄基、2-甲氧基苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、2-苯基乙基、4-甲氧基羰基苄基及(苯并-1，4-二烷-6-基)甲基。
11.如权利要求6的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，R1是C6-10芳基羰基或C1-C10烷基羰基。
12.如权利要求11的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，R1是乙酰基或苯甲酰基。
13.如权利要求6的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，R1是C6-10芳基磺酰基。
14.如权利要求13的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，R1是苯基磺酰基。
15.如权利要求1的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，X是N，且Y是CH。
16.如权利要求15的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，E、F、G及H皆不存在，且o是1。
17.如权利要求16的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，Ar1及Ar2二者皆是苯基。
18.如权利要求17的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，R1是甲基或乙基。
19.如权利要求16的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，Ar1及Ar2是不同的。
20.如权利要求19的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，Ar1是4-氯苯基，且Ar2是苯基。
21.如权利要求20的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、2，2，2-三氘乙基、2，2，2-三氟乙基、环戊基、环己基、甲基羰基、(2，4-二甲氧基苯基)甲基、4-甲基哌嗪-1-基、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基高哌嗪-1-基、-(CH2)2O(CH2)2COOH、-(CH2)2O(CH2)2OH、-(CH2)2O(CH2)2CONH2、-CH2CH2OCH2CH2NH2、-(CH2CH2O)4CH2CH2NH2、-(CH2CH2O)4CH2CH2NHCOCH3及-(CH2CH2O)4CH2CH2NHCOOt-Bu。
22.如权利要求15的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，E、F、G及H皆不存在，且o是2。
23.如权利要求22的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，Ar1是4-氯苯基，且Ar2是苯基。
24.如权利要求23的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，R1是甲基或乙基。
25.如权利要求1的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，E、F、G及H皆不存在，o是1，X是CH，且Y是N，R1是氢、甲基或乙基。
26.如权利要求16-25中任一项的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，所述化合物在带有Ar1及Ar2的碳处是单一对映异构体。
27.一种药物组合物，包含如权利要求1-26中任一项的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，以及药学上可接受载剂。
28.一种在有需要的哺乳动物中治疗或预防病毒感染的方法，包括对有需要的哺乳动物给药有效量的具有式(I)的化合物：
其中，R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C3-C10环烷基、杂芳基、杂环基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基羰基、C1-C10烷基羰基、-(CH2)xA(CH2)yB及-(CH2CH2O)p(CH2CH2)qD，其中，R1的烷基、芳基或杂芳基部份任选地被一或多个选自氘、卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
Ar1及Ar2是相同或不同的，且独立地选自C6-C10芳基、杂芳基及杂环基，其中的芳基、杂芳基及杂环基任选地被一或多个选自卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
A是O、S或N，
x及y独立地是1-4，包含1和4在内，
B选自OR4、COOR5及CONR6R7，
其中，R4、R5、R6及R7独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基及C6-C10芳基，
D是NR8R9、OH或OR12，
R8及R9独立地选自氢、COR10及COOR11，
R10及R11是氢或C1-C10烷基，
p及q独立地是1-4，包含1和4在内，
E不存在或是(CR13R14)m、NH或S，
F不存在或是(CR15R16)n、C＝O或-SO2-，
G不存在或是(CR17CR18)r，
H不存在或是C＝O或-SO2-，
m、n及r独立地是0、1、2、3或4，
o是0、1或2，
X及Y独立地是CH或N，
或其药学上可接受盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物。
29.如权利要求28的化合物、盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，其中，X是CH且Y是N。
30.如权利要求28或29的方法，其中，o是1。
31.如权利要求28-30中任一项的方法，其中，E是(CR13R14)m，F不存在，且m是2。
32.如权利要求28-31中任一项的方法，其中，H不存在，且r是1。
33.如权利要求28-32中任一项的方法，其中，Ar1及Ar2二者皆是苯基。
34.如权利要求33的方法，其中，R1选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基及C3-C10环烷基C1-C10烷基。
35.如权利要求33的方法，其中，R1选自氢、环戊基、仲丁基、异丙基、环己基、正丙基、正丁基、苯甲酰基、甲基、乙基、三氘甲基、2，2，2-三氘乙基、2，2，2-三氟乙基、苯基磺酰基及苄基。
36.如权利要求33的方法，其中，R1选自C6-C10芳基及C6-C10芳基C1-C10烷基，其中的芳基任选地被一或多个选自卤基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代。
37.如权利要求36的方法，其中，R1选自4-甲基苄基、4-氯苄基、4-三氟苄基、苯基、4-苯基苄基、4-碘苄基、3-甲氧基苄基、4-氰基苄基、4-溴苄基、2-甲氧基苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、2-苯基乙基、4-甲氧基羰基苄基及(苯并-1，4-二烷-6-基)甲基。
38.如权利要求33的方法，其中，R1是C6-10芳基羰基或C1-C10烷基羰基。
39.如权利要求38的方法，其中，R1是乙酰基或苯甲酰基。
40.如权利要求33的方法，其中，R1是C6-10芳基磺酰基。
41.如权利要求40的方法，其中，R1是苯基磺酰基。
42.如权利要求28的方法，其中，X是N，且Y是CH。
43.如权利要求42的方法，其中，E、F、G及H皆不存在，且o是1。
44.如权利要求43的方法，其中，Ar1及Ar2二者皆是苯基。
45.如权利要求44的方法，其中，R1是甲基或乙基。
46.如权利要求43的方法，其中，Ar1及Ar2是不同的。
47.如权利要求46的方法，其中，Ar1是4-氯苯基，且Ar2是苯基。
48.如权利要求47的方法，其中，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、2，2，2-三氘乙基、2，2，2-三氟乙基、环戊基、环己基、甲基羰基、(2，4-二甲氧基苯基)甲基、4-甲基哌嗪-1-基、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基高哌嗪-1-基、-(CH2)2O(CH2)2COOH、-(CH2)2O(CH2)2OH、-(CH2)2O(CH2)2CONH2、-CH2CH2OCH2CH2NH2、-(CH2CH2O)4CH2CH2NH2、-(CH2CH2O)4CH2CH2NHCOCH3及-(CH2CH2O)4CH2CH2NHCOOt-Bu。
49.如权利要求42的方法，其中，E、F、G及H皆不存在，且o是2。
50.如权利要求49的方法，其中，Ar1是4-氯苯基，且Ar2是苯基。
51.如权利要求50的方法，其中，R1是甲基或乙基。
52.如权利要求1的方法，其中，m及n皆是0，o是1，X是CH，且Y是N，R1是氢、甲基或乙基。
53.如权利要求43-52中任一项的方法，其中，所述化合物在带有Ar1及Ar2的碳处是单一对映异构体。
54.如权利要求28-53中任一项的方法，其中，所述病毒感染由C型肝炎造成。
55.如权利要求54的方法，进一步包括对所述哺乳动物给药有效量的抗C型肝炎化合物。
56.如权利要求55的方法，其中，所述抗C型肝炎化合物选自雷巴威林、干扰素-α、特拉端韦、环孢素A、阿舒端韦(BMS-650032)、普波端韦、GS-9451、GS-9256、ABT-450、达诺端韦(RG7227)、法达端韦(BI201335)、IDX320、MK-5172、西美端韦(TMC435)、舒乏端韦(ACH-1625)、ABT-267、ACH-3102、BMS-791325、达卡它弗(BMS-790052)、GSK2336805、IDX719、JNJ-47910382、雷达帕弗(GS-5885)、MK-8742、PPI-461、PPI-668、ABT-333、ALS-002200、BI207127、IDX184、INX-08189、美利西它宾(RO5024048)、PPI-383、PSI-352938、西待罗布弗(ANA-598)、舒发布弗(PSI-7977或GS-7977)、提哥布弗(GS-9190)、TMC647055、菲利布弗(PF-00868554)、GS-9669、GSK2878175、VX-135、VX-222、阿吉隆(聚乙二醇培干扰素α-2b)、BIP 48(聚乙二醇干扰素α2b 48kDA)、聚乙二醇化干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素λ(BMS-914143)、聚乙二醇化-P-干扰素-α-2b(P1101)及阿拉泊弗(DEB025)。
57.如权利要求28-53中任一项的方法，其中，所述病毒感染由黄病毒科(Flaviviridae)病毒造成。
58.如权利要求57的方法，其中，所述黄病毒科病毒是登革热病毒。
59.一种用于在用抗C型肝炎化合物进行治疗的哺乳动物中协同地增强该抗C型肝炎化合物的抗病毒效果的方法，包括对该哺乳动物共同给药具有式(I)的化合物：
其中，R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C3-C10环烷基、杂芳基、杂环基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基羰基、C1-C10烷基羰基、-(CH2)xA(CH2)yB及-(CH2CH2O)p(CH2CH2)qD，其中，R1的烷基、芳基或杂芳基部份任选地被一或多个选自氘、卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
Ar1及Ar2是相同或不同的，且独立地选自C6-C10芳基、杂芳基及杂环基，其中的芳基、杂芳基及杂环基任选地被一或多个选自卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
A是O、S或N，
x及y独立地是1-4，包含1和4在内，
B选自OR4、COOR5及CONR6R7，
其中，R4、R5、R6及R7独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基及C6-C10芳基，
D是NR8R9、OH或OR12，
R8及R9独立地选自氢、COR10及COOR11，
R10及R11是氢或C1-C10烷基，
p及q独立地是1-4，包含1和4在内，
E不存在或是(CR13R14)m、NH或S，
F不存在或是(CR15R16)n、C＝O或-SO2-，
G不存在或是(CR17CR18)r，
H不存在或是C＝O或-SO2-，
m、n及r独立地是0、1、2、3或4，
o是0、1或2，
X及Y独立地是CH或N，
或其药学上可接受盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物。
60.如权利要求59的方法，其中，所述抗C型肝炎化合物选自包括雷巴威林、干扰素-α、特拉端韦、环孢素A、阿舒端韦(BMS-650032)、普波端韦、GS-9451、GS-9256、ABT-450、达诺端韦(RG7227)、法达端韦(BI201335)、IDX320、MK-5172、西美端韦(TMC435)、舒乏端韦(ACH-1625)、ABT-267、ACH-3102、BMS-791325、达卡它弗(BMS-790052)、GSK2336805、IDX719、JNJ-47910382、雷达帕弗(GS-5885)、MK-8742、PPI-461、PPI-668、ABT-333、ALS-002200、BI207127、IDX184、INX-08189、美利西它宾(RO5024048)、PPI-383、PSI-352938、西待罗布弗(ANA-598)、舒发布弗(PSI-7977或GS-7977)、提哥布弗(GS-9190)、TMC647055、菲利布弗(PF-00868554)、GS-9669、GSK2878175、VX-135、VX-222、阿吉隆(聚乙二醇培干扰素α-2b)、BIP 48(聚乙二醇干扰素a2b 48kDA)、聚乙二醇化干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素λ(BMS-914143)、聚乙二醇化-P-干扰素-α-2b(P1101)及阿拉泊弗(DEB025)。
61.一种试剂盒，包含：
(a)具有式(I)的化合物：
其中，R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C3-C10环烷基、杂芳基、杂环基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基羰基、C1-C10烷基羰基、-(CH2)xA(CH2)yB及-(CH2CH2O)p(CH2CH2)qD，其中，R1的烷基、芳基或杂芳基部份任选地被一或多个选自氘、卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
Ar1及Ar2是相同或不同的，且独立地选自C6-C10芳基、杂芳基及杂环基，其中的芳基、杂芳基及杂环基任选地被一或多个选自卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
A是O、S或N，
x及y独立地是1-4，包含1和4在内，
B选自OR4、COOR5及CONR6R7，
其中，R4、R5、R6及R7独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基及C6-C10芳基，
D是NR8R9、OH或OR12，
R8及R9独立地选自氢、COR10及COOR11，
R10及R11是氢或C1-C10烷基，
p及q独立地是1-4，包含1和4在内，
E不存在或是(CR13R14)m、NH或S，
F不存在或是(CR15R16)n、C＝O或一SO2-，
G不存在或是(CR17CR18)r，
H不存在或是C＝O或一SO2-，
m、n及r独立地是0、1、2、3或4，
o是0、1或2，
X及Y独立地是CH或N，
或其药学上可接受盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物，及
(b)抗C型肝炎化合物，其不同于具有式(I)的化合物。
62.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物用于在有需要的哺乳动物中治疗或预防病毒感染的用途，
其中，R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C3-C10环烷基、杂芳基、杂环基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基羰基、C1-C10烷基羰基、-(CH2)xA(CH2)yB及-(CH2CH2O)p(CH2CH2)qD，其中，R1的烷基、芳基或杂芳基部份任选地被一或多个选自氘、卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
Ar1及Ar2是相同或不同的，且独立地选自C6-C10芳基、杂芳基及杂环基，其中的芳基、杂芳基及杂环基任选地被一或多个选自卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
A是O、S或N，
x及y独立地是1-4，包含1和4在内，
B选自OR4、COOR5及CONR6R7，
其中，R4、R5、R6及R7独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基及C6-C10芳基，
D是NR8R9、OH或OR12，
R8及R9独立地选自氢、COR10及COOR11，
R10及R11是氢或C1-C10烷基，
p及q独立地是1-4，包含1和4在内，
E不存在或是(CR13R14)m、NH或S，
F不存在或是(CR15R16)n、C＝O或-SO2-，
G不存在或是(CR17CR18)r，
H不存在或是C＝O或-SO2-，
m、n及r独立地是0、1、2、3或4，
o是0、1或2，
X及Y独立地是CH或N。
63.如权利要求62的用途，进一步包括对所述哺乳动物给药有效量的抗C型肝炎化合物。
64.如权利要求63的方法，其中，所述抗C型肝炎化合物选自包括雷巴威林、干扰素-α、特拉端韦、环孢素A、阿舒端韦(BMS-650032)、普波端韦、GS-9451、GS-9256、ABT-450、达诺端韦(RG7227)、法达端韦(BI201335)、IDX320、MK-5172、西美端韦(TMC435)、舒乏端韦(ACH-1625)、ABT-267、ACH-3102、BMS-791325、达卡它弗(BMS-790052)、GSK2336805、IDX719、JNJ-47910382、雷达帕弗(GS-5885)、MK-8742、PPI-461、PPI-668、ABT-333、ALS-002200、BI207127、IDX184、INX-08189、美利西它宾(RO5024048)、PPI-383、PSI-352938、西待罗布弗(ANA-598)、舒发布弗(PSI-7977或GS-7977)、提哥布弗(GS-9190)、TMC647055、菲利布弗(PF-00868554)、GS-9669、GSK2878175、VX-135、VX-222、阿吉隆(聚乙二醇培干扰素α-2b)、BIP 48(聚乙二醇干扰素α2b 48kDA)、聚乙二醇化干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素λ(BMS-914143)、聚乙二醇化-P-干扰素-α-2b(P1101)及阿拉泊弗(DEB025)。
65.如权利要求62的方法，其中，所述病毒感染由黄病毒科病毒造成。
66.如权利要求65的方法，其中，所述黄病毒科病毒是登革热病毒。
67.一种在有需要的哺乳动物中治疗或预防癌症的方法，包括对有需要的哺乳动物给药有效量的具有式(I)的化合物：
其中，R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C3-C10环烷基、杂芳基、杂环基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基羰基、C1-C10烷基羰基、-(CH2)xA(CH2)yB及-(CH2CH2O)p(CH2CH2)qD，其中，R1的烷基、芳基或杂芳基部份任选地被一或多个选自氘、卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、氰基、亚烷基二氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
Ar1及Ar2是相同或不同的，且独立地选自C6-C10芳基、杂芳基及杂环基，其中的芳基、杂芳基及杂环基任选地被一或多个选自卤基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、三氟甲基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基羰基及C1-C10烷氧基羰基的取代基取代，
A是O、S或N，
x及y独立地是1-4，包含1和4在内，
B选自OR4、COOR5及CONR6R7，
其中，R4、R5、R6及R7独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基及C6-C10芳基，
D是NR8R9、OH或OR12，
R8及R9独立地选自氢、COR10及COOR11，
R10及R11是氢或C1-C10烷基，
p及q独立地是1-4，包含1和4在内，
E不存在或是(CR13R14)m、NH或S，
F不存在或是(CR15R16)n、C＝O或-SO2-，
G不存在或是(CR17CR18)r，
H不存在或是C＝O或-SO2-，
m、n及r独立地是0、1、2、3或4，
o是0、1或2，
X及Y独立地是CH或N，
或其药学上可接受盐、立体异构体及包含立体异构体的混合物。
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