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CN105997967B - 用于治疗癌症的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式IC以及式II的苯基酮羧酸盐化合物和取代的芳香族化合物以及它们的药学上可接受的盐用于治疗癌症的新用途。描述了这些化合物中的两种的组合的用途，以及这些化合物中的一种与如以下的抗癌剂的组合的用途：达卡巴嗪、阿霉素、柔红霉素、环磷酰胺、白舒非、白消安、长春碱、长春新碱、博来霉素、依托泊苷、托泊替康、伊立替康、多西他赛、紫杉醇、5‑氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、吉西他滨、顺铂、卡铂以及苯丁酸氮芥。

Description

用于治疗癌症的化合物和组合物
本申请是2011年10月26日申请的PCT国际申请PCT/CA2011/001179于2013年4月27日进入中国国家阶段的、申请号为201180052340.3且发明名称为“用于治疗癌症的化合物和组合物”的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及医学的领域。更具体来说，本发明涉及用于治疗癌症的化合物、药物组合物以及其用途。
发明背景
癌症涉及一百多种临床上相异的疾病形式。几乎身体的每个组织均可以引起癌症，并且一些甚至可以产生数种类型的癌症。癌症的特征在于可以侵入起源组织或扩散至其它部位的细胞的异常生长。事实上，特定癌症的严重性或恶性的程度是基于癌细胞侵入的倾向和扩散的能力。即，不同的人类癌症(例如，癌瘤)关于它们从原发性部位或肿瘤扩散并且在整个身体中转移的能力明显不同。实际上，肿瘤转移的过程对癌症患者的存活有害。外科医生可以去除原发性肿瘤，但已经转移的癌症常常到达太多的地方而不能容许手术治疗。为了成功地转移，癌细胞必须从它们的原始位置脱离、侵入血管或淋巴管、在循环中行进至新的部位，并且建立肿瘤。
十二种主要的癌症是前列腺癌、乳癌、肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、子宫癌、黑素瘤、肾癌、白血病、卵巢癌以及胰腺癌。经常可以用化学治疗剂(又称为细胞毒性药物)来或多或少有效地治疗癌症。然而，化学治疗剂遭受两个主要的限制。第一，化学治疗剂对癌细胞不是特异性的，并且特别是在高剂量下，它们对正常的快速分裂细胞是有毒的。第二，随着时间的推移和重复的使用，癌细胞对化学治疗剂发展出抗性，从而不能为患者提供进一步的益处。随后，调查研究了其它的治疗模式来解决由使用化学治疗剂而强加的限制。替代性的、经过充分研究的治疗选择是手术、放射以及免疫疗法。然而，这些治疗也具有严重的限制，尤其是在更晚期的癌症中。因此，例如，手术被完全去除广泛的转移的能力所限制，放射被选择性地递送辐射并且穿透癌细胞的能力所限制，而免疫疗法(例如，使用经过批准的细胞因子)被功效与毒性之间的平衡所限制。出于这个原因，正在研究其它的相对更新颖的治疗方法。这些方法包括使用蛋白激酶抑制剂(不是选择性的并且因此有毒性，并且仍易于产生抗药性)、抗血管生成剂(有限的功效和毒性)以及基因疗法(迄今为止没有明显的成功)。因此，仍存在对用于治疗癌症有效的(例如，减小肿瘤大小和/或转移的扩散)并且具有低毒性的新型化合物的需要。
本发明解决了对用于治疗癌症的化合物、药物组合物以及治疗方法的需要。本发明的另外特征从对本文的发明的公开内容、附图以及描述的评论中将显而易见。
发明简述
本发明涉及用于治疗各种癌症的化合物和其组合物的用途，所述癌症包括但不限于：膀胱癌、乳癌、结肠直肠癌、肾癌、黑素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、白血病、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌以及子宫癌。
本发明的一个特定方面涉及一种用于治疗有需要的受试者体内的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的由如下文所定义的式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式IC或式II表示的取代的芳香族化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的特定方面涉及根据如本文所定义的式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式IC或式II的化合物和其药学上可接受的盐的药学用途。根据本发明的化合物的药学上可接受的盐优选地是碱加成盐。所述碱加成盐包含金属平衡离子，所述金属平衡离子优选地是钠、钾、钙、镁或锂。在优选的实施方案中，优选的金属平衡离子是钠。
本发明的另一个相关的方面涉及：药物组合物，其包含如所定义的用于治疗有需要的受试者体内的癌症的式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式IC或式II的化合物；和由式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式IC或式II表示的化合物用于治疗有需要的受试者体内的癌症或用于制造用以治疗有需要的受试者体内的癌症的药物的用途。一个特定的实例是一种抗癌组合物，所述组合物包含由如本文所定义的式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式IC或式II表示的化合物和药学上可接受的载体。另一个特定的实例是包含如在表1中所定义的化合物的抗癌组合物，并且更优选地是包含化合物I、II、XV、XVII和/或XIX的抗癌组合物。
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含由如本文所定义的式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式IC或式II表示的化合物，所述药物组合物进一步包含抗癌剂，其中所述抗癌剂可以是达卡巴嗪(decarbazine)、阿霉素(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、白舒非(busulfex)、白消安(busulfan)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、博来霉素(bleomycin)、依托泊苷(etoposide)、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、多西他赛(taxotere)、紫杉醇(taxol)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氨甲蝶呤(methotrexate)、吉西他滨(gemcitabine)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)或苯丁酸氮芥(chlorambucil)。
一个相关的方面涉及一种用于治疗人类患者体内以下癌症的方法：膀胱癌、乳癌、结肠直肠癌、肾癌、黑素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、白血病、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和/或子宫癌，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所定义的药物组合物。另一个相关的方面涉及一种用于治疗人类患者体内的乳癌、结肠直肠癌、白血病、黑素瘤和/或胰腺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所定义的药物组合物。
本发明还涉及治疗方法，其中本发明的化合物在受试者体内展现出以下生物活性中的一种或多种：在炎症性的条件下刺激和/或增强IL-12产生；刺激淋巴细胞的细胞溶解活性；刺激NK细胞的抗肿瘤活性；诱导已建立的肿瘤和/或原发性实体瘤的消退；抑制TGF诱导的CTGF产生；抑制CTGF介导的活性。
本发明进一步涉及根据如本文所定义的式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式IC或式II的化合物和其药学上可接受的盐作为针对受试者体内的各种癌症的预防有效的和/或治疗有效的试剂。
从本文的以下描述、权利要求、以及概括，本发明的另外方面对于本领域的技术人员将是清楚的。
附图简述
图1是示出在非炎症性和炎症性的条件下化合物XVII对体外(RAW.264细胞)IL-12产生的作用的条形图。
图2是示出在体外、在人类系膜细胞中化合物I对TGF诱导的CTGF产生的抑制的作用的条形图。
图3是示出癸酸钠、阿霉素以及其组合对小鼠体内的B16F10原发性肿瘤的抗肿瘤功效的线图。
图4是示出吉西他滨与化合物XV对小鼠体内原位Panc02胰腺癌的抗肿瘤功效的线图。
图5是示出口服施用化合物XV和环磷酰胺对小鼠体内的DA-3乳腺肿瘤的抗肿瘤功效的线图。
图6是示出口服施用癸酸钠和乙酰水杨酸(AspirinTM)(阳性对照)对小鼠体内的原发性肿瘤P815细胞的作用的线图。
图7是示出癸酸钠、化合物XV以及乙酰水杨酸(AspirinTM)对小鼠体内的P815原发性肿瘤的抗肿瘤功效的线图。
图8是示出癸酸钠、化合物I、化合物II以及乙酰水杨酸(AspirinTM)对小鼠体内的P815原发性肿瘤的抗肿瘤功效的线图。
图9是示出癸酸钠和乙酰水杨酸(AspirinTM)对小鼠体内的P815原发性肿瘤的抗转移功效的条形图。
图10是示出化合物XV和乙酰水杨酸(AspirinTM)对小鼠体内的P815原发性肿瘤的抗转移功效的条形图。
图11是示出癸酸钠、吉西他滨以及其组合对小鼠体内的LL/2原发性肿瘤的抗肿瘤功效的线图。
图12是示出癸酸钠、5-氟尿嘧啶以及其组合对小鼠体内的CT-26WT原发性肿瘤的抗肿瘤功效的线图。
图13是示出化合物XV、5-氟尿嘧啶以及其组合对小鼠体内的CT-26WT原发性肿瘤的抗肿瘤功效的线图。
图14是示出癸酸钠、环磷酰胺以及其组合对小鼠体内的异种移植人类前列腺PC-3肿瘤的抗肿瘤功效的线图。
图15是示出口服施用环磷酰胺(阳性对照)和环磷酰胺与化合物XV的组合对小鼠体内的异种移植人类前列腺PC-3肿瘤的抗肿瘤功效的线图。
图16是示出癸酸钠、紫杉酚(paclitaxel)以及其组合对小鼠体内的胰腺Panc02癌症的抗肿瘤功效的线图。
图17是示出化合物XVII和乙酰水杨酸(AspirinTM)对小鼠体内的P815原发性肿瘤的抗肿瘤功效的线图。
图18是示出化合物XVII和乙酰水杨酸(AspirinTM)对小鼠体内的P815肝转移的抗转移功效的条形图。
图19是示出癸酸钠、AbraxaneTM以及其组合对小鼠体内的人类胰腺MiaPaca-2肿瘤的抗肿瘤功效的线图。
图20是示出化合物XVII对正常HK-2细胞和TGF-β诱导的EMT细胞中的E-钙粘蛋白的作用的条形图。实时PCR，使用相对于人GAPDH内源对照标准化的人E-钙粘蛋白基因表达测定；参考是TGF-β治疗的细胞24h(RQ＝1)。*意味p<0.05，并且**意味p<0.01(t-检验)。
图21是示出化合物XVII对正常HK-2细胞和TGF-β诱导的EMT细胞中的CTGF的作用的条形图。实时PCR，使用相对于人GAPDH内源对照标准化的人CTGH基因表达测定；参考是TGF-β治疗的细胞24h(RQ＝1)。*意味p<0.05，**意味p<0.01(t-检验)。
图22是示出化合物XVII对正常HK-2细胞和TGF-β诱导的EMT细胞中的胶原1的作用的条形图。实时PCR，使用相对于人GAPDH内源对照标准化的人胶原1基因表达测定；参考是TGF-β治疗的细胞24h(RQ＝1)。**意味p<0.01(t-检验)。
图23是示出癸酸钠对正常HK-2细胞和TGF-β诱导的EMT细胞中的CTGF和胶原1表达的作用的条形图。实时PCR，使用相对于人GAPDH内源对照标准化的人CTGF基因表达测定和胶原1基因表达测定；参考是TGF-β治疗的细胞24h(RQ＝1)。在0.5mM下加入癸酸钠。
图24是示出化合物I对正常HK-2细胞和TGF-β诱导的EMT细胞中的CTGF和胶原1表达的作用的条形图。实时PCR，使用相对于人GAPDH内源对照标准化的人CTGF基因表达测定和胶原1α1基因表达测定；参考是TGF-β治疗的细胞24h(RQ＝1)。在0.5mM下加入化合物I。
发明详述
本发明公开了用于治疗癌症的式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式IC以及式II的化合物和包含其的组合物。根据本发明的一些化合物可以被广泛地分类为取代的苯基(苯氧基、硫代苯氧基、苯胺基)苯甲酸、乙酸或丙酸。
A)本发明的化合物
根据一个方面，本发明涉及由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症的药学用途：
其中：
Cy是
其中
→表示连接Cy至Q的共价键；
q是1、2或3；
A是
1)C1-C8烷基，
2)C2-C6烯基，
3)C1-C7烷基-Y-，
4)C1-C7烷基-OC(O)-，
5)苯基-O-苯基-CH2-Y，或
6)C1-C7烷基-CH(OH)-；
R1、R2以及R3独立地选自H、F、Cl或OH；
当Cy是Cy1和Cy2时，则Q是
1)C(O)OH，
2)C(CH3)2C(O)OH，
3)(CH2)m-C(O)OH，
4)ZCH(C(O)OH)C1-C8烷基，
5)Z(CH2)mC(O)OH，
6)CH(Rc)C(O)OH，
7)CH(苯基)CH2C(O)OH，
8)CH(Rc)CH2C(O)OH，或
9)CH2CH(C(O)OH)C1-C8烷基，
其中：
m是1或2；
所述苯基被Rd取代基取代；
Y是O、S、NRaRb或C(O)；
Z是O、S或NRaRb；
当Cy是Cy3时，则Q是C(O)OH；
Ra和Rb独立地选自：
1)H，或
2)C1-C3烷基；
Rc是
1)H，
2)C1-C4烷基，
3)C2-C4烯基，或
4)C2-C4炔基；
Rd是
1)ORe，
2)卤素，
3)CF3，或
4)苯基；并且
Re是
1)H，或
2)C1-C4烷基。
根据另一个方面，本发明涉及由式I.1表示的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症的药学用途：
其中
A是
1)C1-C8烷基，或
2)C2-C6烯基，
R2和R3独立地选自H、F、Cl或OH；
Q是
1)C(O)OH，
2)C(CH3)2C(O)OH，
3)(CH2)m-C(O)OH，或
4)CH(Rc)C(O)OH，
其中m是1；并且
Rc是C1-C4烷基。
根据另一个方面，本发明涉及由式IA表示的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症的药学用途：
其中
R2和R3独立地选自H、OH、F或Cl；
X1是CH(CH3)、C(CH3)2或(CH2)n，其中n是0、1或2；并且
R4是(CH2)m1、(CH2)q1CH＝CH或CH＝CH(CH2)，其中m1是3、4、5或6并且q1是1、2或3。
根据另一个方面，本发明涉及由式I.2表示的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症的药学用途：
其中
Y是O、S或NRaRb；
A是
1)C1-C8烷基，
2)C2-C6烯基，
3)C1-C7烷基-Y-，或
4)苯基-O-苯基-CH2-Y；
Q是
1)CH(苯基)CH2C(O)OH，或
2)CH(Rc)CH2C(O)OH，
其中所述苯基被Rd取代基取代；
Ra和Rb独立地选自：
1)H，或
2)C1-C3烷基；
Rc是
1)H，
2)C1-C4烷基，
3)C2-C4烯基，或
4)C2-C4炔基；
Rd是
1)ORe，
2)卤素，
3)CF3，或
4)苯基；并且
Re是
1)H，或
2)C1-C4烷基。
根据另一个方面，本发明涉及由式IB表示的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症的药学用途：
其中
n2是0、1或2；
Y是O、NH、NC1-C3烷基或S；
Y2是CH3或被Rd取代的苯基；
当Y2是时，Z2是H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或或
当Y2是支链或直链的C1-C4烷基时，Z2是或或
当Y2是CH3时，Z2是
Rd是OH、F、Cl、Br、CF3、OC1-C4烷基或苯基；
A2是OH、F、Cl、Br、CF3、苯基或OC1-C4烷基；并且
B2是F、Cl、Br、CF3或苯基。
根据另一个方面，本发明涉及由式IC表示的化合物或其药学上可接受的盐在治疗癌症中的药学用途：
其中
n是2、3、4、5或6；
R是-C(O)-、-OC(O)-、-CH(OH)-、NH、NC1-C3烷基、O、S或CH2；
当B是H时，A是(CH2)mC(O)OH、W(CH2)mC(O)OH或YCH(C(O)OH)(CH2)pCH3；
当A是H时，B是(CH2)mC(O)OH、W(CH2)mC(O)OH或YCH(C(O)OH)(CH2)pCH3；或
A和B共价键合以便形成被C(O)OH基团取代的5元、6元或7元环烷基；
W是O、S或NH；
Y是O、S、NH或CH2；
m是0、1或2；并且
p是1、2、3、4、5、6或7。
如本文所使用，术语“烷基”旨在包括支链和直链饱和的脂肪族烃基，所述基团具有指定数目的碳原子，例如，如在C1-C8烷基中的C1-C8被定义为包括具有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个碳的基团；如在C1-C7烷基中的C1-C7被定义为包括具有1个、2个、3个、4个、5个、6个或7个碳的基团；如在C1-C6烷基中的C1-C6被定义为包括具有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳，呈直链或支链安排的基团；例如，如在C1-C4烷基中的C1-C4被定义为包括具有1个、2个、3个或4个碳原子，呈直链或支链安排的基团；或如在C1-C3烷基中的C1-C3被定义为包括具有1个、2个或3个碳的基团。以上所定义的烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基以及辛基。
如本文所使用，术语“烯基”旨在意指不饱和的直链或支链烃基，所述基团之中具有指定数目的碳原子，并且在所述基团中至少两个碳原子是通过双键彼此键合的，并且具有E或Z的区域选择性以及其组合。例如，如在C2-C6烯基中的C2-C6被定义为包括具有2个、3个、4个、5个或6个碳，呈直链或支链安排的基团，至少两个碳原子是通过双键键合在一起；或如在C2-C4烯基中的C2-C4被定义为包括具有2个、3个或4个碳，呈直链或支链安排的基团，至少两个碳原子是通过双键键合在一起。烯基的实例包括乙烯基(ethenyl、vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基以及1-丁烯基。
如本文所使用，术语“炔基”旨在意指不饱和的直链烃基，所述基团之中具有指定数目的碳原子，并且在所述基团中至少两个碳原子通过三键键合在一起。例如，如在C2-C4炔基中的C2-C4被定义为包括在链中具有2个、3个或4个碳原子的基团，至少两个碳原子是通过三键键合在一起。所述炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基以及类似的基团。
如本文所使用，术语“卤素”旨在意指氟、氯或溴。
式I的化合物的实例包括但不限于在下文表1中所列的化合物I至XLI。式IA的化合物的具体实例包括但不限于化合物I至XIII。式IB的化合物的具体实例包括但不限于化合物XIV至XVI。式IC的化合物的具体实例包括但不限于化合物XVII至XLI。
表1：式I的化合物的实例
申请人已经在其它地方描述了结构与本发明的一些化合物的结构相关的化合物。例如，参考在2010年5月3日提交的标题为“取代的芳香族化合物和其药学用途(Substituted aromatic compounds and pharmaceutical uses thereof)”的国际PCT申请号PCT/CA2010/000677的表2中所公开的化合物，所述专利是以引用的方式全部并入本文。因此，在特定的实施方案中，在PCT/CA2010/000677的表2中所公开的任一种或所有的化合物I至XV和XVIII被排除在本发明的范围之外。在另一个特定的实施方案中，在本申请的表1中所公开的任一种或所有的化合物I至XIII用于治疗肾癌和/或治疗肾细胞癌的用途被排除在本发明的范围之外。类似地，在特定的实施方案中，式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB的化合物和/或式IC的化合物用于治疗肾癌和/或用于治疗肾细胞癌的用途被排除在本发明的范围之外。
除了上文由式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB以及式IC所描述的化合物之外，本发明的另外方面涉及式II的化合物的药学上可接受的盐的用途：
H3C(CH2)8COOH。
式II
在优选的实施方案中，式II的化合物是由式IIA表示的金属癸酸盐：
(H3C(CH2)8COO-)nM
式IIA
其中，当M是Na+或K+时，n＝1，并且当M是Ca++或Mg++时，n＝2。
根据本发明的药学上可接受的金属癸酸盐的具体实例包括但不限于：H3C(CH2)8COO-Na+；H3C(CH2)8COO-K+；(H3C(CH2)8COO-)2Ca++以及(H3C(CH2)8COO-)2Mg++。
在特定的实施方案中，式II或IIA的化合物用于治疗胰腺癌的用途被排除在本发明的范围之外。在特定的实施方案中，式II或IIA的化合物(例如，H3C(CH2)8COO-Na+)仅仅用于癌症的单一疗法。在特定的实施方案中，式II或IIA的化合物(例如，H3C(CH2)8COO-Na+)与另一种化学治疗剂(例如，吉西他滨)组合的用途被排除在本发明的范围之外。在特定的实施方案中，癸酸钠(H3C(CH2)8COO-Na+)用于治疗胰腺癌的用途被排除在本发明的范围之外。
盐
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”旨在意指碱加成盐。例如，在Berge等,“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66,1-19(1977)中也描述了药学上可接受的盐的实例。药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有酸性部分的母体试剂合成。通常，所述盐是通过在水中或在有机溶剂中或在这两种溶剂的混合物中，使这些试剂的游离酸形式与化学计算量的适当的碱反应而制备。盐可以在试剂的最终分离或纯化过程中原位制备，或通过使呈游离酸形式的本发明的纯化的化合物单独与所希望的相应的碱反应，并且分离因此所形成的盐来制备。
在一个实施方案中，式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式IC以及式II的化合物的药学上可接受的盐是钠、钾、钙、镁或锂的碱加成盐。在优选的实施方案中，所述碱加成盐是钠。在一些实施方案中，所述化合物是上文在表1中所列的钠盐。优选地，所述化合物选自如本文所定义的化合物I、II、VIII、XIII、XV、XVII、XVIII、XIX以及XX。更优选地，所述化合物是如本文所定义的化合物I、II、XV、XVII以及XIX。
所描述的化合物的所有酸、盐以及其它离子和非离子的形式被包括作为本发明的化合物。例如，如果在本文中化合物呈酸的形式示出，那么也包括所述化合物的盐形式。同样，如果化合物呈盐的形式示出，并且也包括酸形式。
前药
在某些实施方案中，如由通式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式IC以及式II表示的本发明的化合物(其中所述化合物呈游离羧酸形式存在)，也可以包括其所有的药学上可接受的盐、等排等效物(如四唑)以及前药形式。后者的实例包括醇或胺(包括氨基酸)与由式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式IC以及式II所定义的游离酸反应后所获得的药学上可接受的酯或酰胺。
手性
本发明的化合物，它们的药学上可接受的盐或前药可以包含一个或多个不对称中心、手性轴以及手性面，并且可以因此产生对映体、非对映体、以及其它立体异构形式，并且可以在绝对立体化学方面进行定义，如(R)-或(S)-，或对于氨基酸如(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这些可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术(如反相HPLC)来拆分光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体。可以制备外消旋混合物并且然后分离成单个光学异构体，或可以通过手性合成来制备这些光学异构体。可以通过本领域技术人员已知的方法来拆分所述对映体，例如通过形成非对映体盐，然后可以通过结晶、气液或液相色谱法、一种对映体与对映体特异试剂的选择性反应来分离所述非对映体盐。本领域技术人员还将会理解如果所需的对映体通过分离技术转化成另一化学个体，则需要另外的步骤来形成所需的对映体形式。或者，可以通过非对称合成使用光学活性试剂、底物、催化剂、或溶剂或通过不对称转换将一种对映体转化成另一种来合成特定对映体。
本发明的某些化合物可以呈两性离子形式存在并且本发明包括这些化合物和其混合物的两性离子形式。
水合物
此外，本发明的化合物还可以以水合和无水形式存在。本文描述的式中的任何一个的水合物被包括作为本发明的化合物，所述化合物可以作为单水合物或以多水合物的形式存在。
B)制备方法
一般来说，可以通过任何常规方法、使用可容易地获得的和/或可常规地制备的起始材料、试剂以及常规合成工序来制备本发明的所有化合物。特别感兴趣的是Hundertmark,T.；Littke,A.F.；Buchwald,S.L.；Fu,G.C.Org.Lett.12,1729-1731(2000)的工作。
以下例证部分提供了用于合成化合物I、II、IV、V、VII、VIII、X、XI、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX以及XX的一般性方案和具体但非限制性的实例。
C)药学应用
如本文所指示和例证，本发明的化合物具有有益的药学特性并且这些化合物在受试者中可以具有有用药学应用。本发明人预期的医学和药学应用包括，但不限于，预防和/或治疗各种癌症。在一个实施方案中，癌症选自：膀胱癌、乳癌、结肠直肠癌、肾癌、黑素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、白血病、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌以及子宫癌。在另一个实施方案中，癌症选自：乳癌、结肠直肠癌、白血病、黑素瘤以及胰腺癌。
术语“受试者”包括活有机体，在所述活有机体中癌症可以发生或所述活有机体对所述疾病敏感。术语“受试者”包括动物如哺乳动物或鸟类。优选地，所述受试者是哺乳动物。更优选地，所述受试者是人。最优选地，所述受试者是需要治疗的人患者。
如本文所用，“预防(preventing)”或“预防(prevention)”旨在指至少减少后天获得疾病或病症的风险(或敏感性)的可能性(即，使所述疾病的临床症状中的至少一种不在患者中发展，所述患者可能暴露于或易感所述疾病、但还未经历或表现出所述疾病的症状)。用于鉴别所述患者的生物和生理学参数被提供在本文中并且还为医师所熟知。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”受试者包括出于延迟、稳定、治愈、愈合、减轻、缓解、改变、补救、延缓恶化、改进、改善、或影响疾病或病症、疾病或病症的症状、或疾病或病状的风险(或敏感性)的目的，向受试者应用或施用本发明的化合物(或向来自受试者的细胞或组织应用或施用本发明的化合物)。术语“治疗”是指损伤、病理或病状的治疗或改进成功的任何指示，包括任何客观或主观参数如消除；减轻；降低恶化的速率；降低疾病的严重性；症状的稳定、减少或使损伤、病理或病状更能被受试者耐受；延缓退化或下降的速率；使退化的终点较轻地减弱；或改善受试者的身体或心理健康。在一些实施方案中，术语“治疗”可以包括增加受试者的预期寿命和/或在患有肾癌的患者需要另外治疗(例如，透析或肾移植之前延迟)。
本文提到的治疗延伸至预防以及已建立的癌症的治疗。因此，可以在手术去除原发性肿瘤之后、在手术之前、在侵袭性化学治疗之前或之后或甚至当患者处于缓和时使用本发明的化合物。当与标准癌症疗法相比时，预期发明的化合物相对缺乏毒性，从而允许比用标准疗法可取的更自由的预防性使用。
此外，在一个实施方案中，本发明的化合物是针对用于治疗癌症所使用的单一疗法。在其它的实施方案中，本发明的化合物是与已经批准的抗癌剂(如化学治疗剂、细胞因子、放射治疗剂等等)组合使用。可以与本发明的化合物组合使用的抗癌剂的实例包括但不限于：达卡巴嗪、阿霉素、柔红霉素、环磷酰胺、白舒非、白消安、长春碱、长春新碱、博来霉素、依托泊苷、托泊替康、伊立替康、多西他赛、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、吉西他滨、顺铂、卡铂以及苯丁酸氮芥。
因此，根据本发明的治疗的方法还可以包括连同另一治疗有效试剂的施用一起，共同施用根据本发明的至少一种化合物，或其药学上可接受的盐。因此，本发明的另外方面涉及受试者的伴随性治疗性治疗的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的第一试剂和第二试剂，其中所述第一试剂是如式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式IC或式II所定义，并且所述第二试剂是用于预防或治疗如本文以上所定义的任一种病症或疾病。如本文所用，如在短语“伴随性治疗性治疗”或“伴随有”中的术语“伴随的”或“伴随地”包括在存在第二试剂的情况下施用第一试剂。伴随性治疗性治疗方法包括这样的方法，其中共同施用第一、第二、第三或另外的试剂。伴随性治疗性治疗方法还包括这样的方法，其中在存在第二或另外试剂的情况下施用第一或另外试剂，其中所述第二或另外试剂(例如)可能之前已经施用过。伴随性治疗性治疗方法可以由不同操作者逐步实施。例如，一个操作者可以向受试者施用第一试剂，并且作为第二操作者可以向所述受试者施用第二试剂，并且可以在同一时间、或接近同一时间、或在远隔的时间实施施用步骤，只要第一试剂(和/或另外试剂)是在存在第二试剂(和/或另外试剂)的情况下之后施用即可。操作者和受试者可以是相同实体(例如，人)。
因此，本发明还涉及用于预防、减少或消除以上所述的疾病或病状中的任何一种的症状或并发症的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用包含本发明的至少一种化合物的第一药物组合物和包含一种或多种另外活性成分的第二药物组合物，其中所有活性成分是以足以抑制、减少、或消除待治疗的疾病或病状的一种或多种症状或并发症的量来施用。一方面，第一和第二药物组合物的施用在时间上间隔开至少约两分钟。优选地，第一试剂是如本文所定义的式I或式II的化合物，或其药学上可接受的盐，例如，钠盐。第二试剂可以选自上文中给出的化合物的列表。
IL-12和炎症
本领域众所周知的是慢性炎症促进癌症的发展，并且经常由于转录因子NFκB路径的活化而使这两个过程一起发生；例如参见M.Philip等在Seminars in Cancer Biology14,433-439(2004)中。在炎症性过程(如癌症)下，本发明中所描述的化合物增加了IL-12。通过IL-12在LPS治疗的巨噬细胞系(RAW264.7)中的产生的提高证明了这一点。IL-12是T辅助细胞(Th1/Th2)平衡的关键调空因子，所述平衡在数种感染、自身免疫、特应性反应以及肿瘤中严重地向一个方向或另一个方向偏斜；I.J.Elenkov等在Ann.NY Acad.Sci.917,94-105(2000)中。与施用原位或全身递送的IL-12所观察到的肿瘤消退相反，低水平的IL-12与肿瘤生长相关；M.P.Colombo等在Cancer Res.56,2531-2534(1996)中。此外，IL-12可以增加来自患有癌症的患者的淋巴细胞的细胞溶解活性(R.J.Soiffer等在Blood 82,2790-2796(1993)中)和NK细胞的抗肿瘤活性。已经示出IL-12在黑素瘤、肉瘤、肾、卵巢、肾脏、肺、结肠以及乳腺的鼠科动物模型中具有有效的抗肿瘤作用；M.J.Robertson等在TheOncologist 1,88-97(1996)中。目前的数据指出CD4T细胞、CD8T细胞、NK细胞以及干扰素γ(IFN-γ)可以有助于IL-12疗法的抗肿瘤作用。临床前研究的结果提出了在癌症治疗中使用IL-12的多个潜在的策略。IL-12可以诱导已建立的、庞大的鼠科动物肿瘤的消退，但在大多数的临床前模型中，IL-12在具有较小肿瘤负荷的动物中是更有效的。因此，虽然必须证实IL-12疗法的安全性(包括患有晚期癌症的患者)，但在最小残留疾病的情况下IL-12可以证明更有功效。在手术切除原发性实体瘤之后有疾病复发高风险的患者，或在诱导化学疗法之后具有完全缓和的恶性肿瘤的患者、或在自体和异种的外周血干细胞移植之后具有最小残留疾病的患者可以是用IL-12治疗的适当候选者。IL-12还可以被用作免疫佐剂。然而，全身性IL-12施用证明了限制剂量的毒性。本发明的化合物(增强了如肿瘤的局部炎症性过程中的IL-12产生)通过限制使用IL-12所伴有的毒性而拥有优于全身性施用IL-12的重要优点。
在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物对以下各项有用的：(i)在炎症性的条件(如癌症)下，刺激和/或增强IL-12产生；(ii)刺激淋巴细胞和/或NK细胞的细胞溶解抗肿瘤活性；和/或(iii)诱导已建立的肿瘤和/或原发性实体瘤的消退。
CTGF和癌症的进行
结缔组织生长因子(CTGF)是在癌症中用于治疗性干预的有价值的靶标。CTGF是由立即早期基因编码的分泌的、基质相关的蛋白质的CNN家族中的一员。CTGF在血管生成和肿瘤生长中起各种作用。已经示出CTGF表达与肿瘤发展和进行相关。例如，CTGF表达的水平与以下各项正相关：乳癌中的骨转移(Y.Kang等在Cancer Cell.3,537-549(2003)中)、成胶质细胞瘤生长(L.H.Pan等在Neurol.Res.24,677-6583(2002)中)、食管腺癌的差预后性(A.Koliopanos等在World J.Surg.26,420-427(2002)中)、胰腺癌细胞的侵袭性行为(C.Wenger等在Oncogene 18,1073-1080(1999)中)以及侵入性黑素瘤(M.Jubo等在Br.J.Dermatol.139,192-197(1998)中)。CTGF被认为是包括在广泛多种的生物学或生理学过程(如血管生成、骨生成、肾脏疾病、皮肤病症以及肿瘤发展)中的多功能信号传导调节因子。存在至少21种不同的表达CTGF表达的人类肿瘤或癌症，表明了CTGF表达对癌症的生物学和进行的影响。特别有兴趣的是以下事实：CTGF在人类肿瘤细胞或周围的基质细胞中表达，包括急性成淋巴细胞白血病、乳癌细胞、宫颈癌、宫颈癌、软骨肉瘤、皮肤纤维组织细胞和血管瘤、食道癌、胃癌、成胶质细胞瘤和神经胶质瘤、肝细胞癌、喉鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、成肌纤维细胞瘤、口腔SSC、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、横纹肌肉瘤(thabdomyosarcoma)以及维尔姆斯瘤(Wilms tumor)；C.-Y.Chu等在J.Biomed.Sci.15,675-685(2008)中。
如下文在实施例中所示，本发明的化合物能够抑制NHDF中的TGF诱导的CTGF产生。这些结果表明了本发明的化合物经由抑制CTGF的产生和表达来施加抗肿瘤作用的能力。因此，本发明的化合物可以通过抑制CTGF介导的活性对肿瘤生长和转移提供潜在的多方面的攻击。
因此，在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物对以下各项有用：(i)抑制TGF诱导的CTGF产生；(ii)抑制受试者体内的CTGF介导的活性，包括但不限于抑制血管生成，并且抑制上皮细胞向间充质细胞转变(EMT)；和/或(iii)抑制肿瘤细胞迁移和随后的继发性肿瘤或转移的启始和建立。
本发明的另外方面涉及具有新型机制的抗癌活性的药物，例如诱导白细胞介素-12(IL-12)和/或抑制结缔组织生长因子(CTGF)。本发明的化合物/药物对用于治疗如下文所例示的癌症展现出低毒性。本发明还涵盖了治疗的方法，在所述方法中从业者对具有一种或多种适当抗癌活性的化合物和化合物的组合作出了明智的选择，所述活性被选择为相异于标准的目前被商品化的化学治疗剂的作用机制，或在与标准化学治疗剂组合使用时提供协同活性。用所述方法，使提供用于治疗某些癌症的新型、更经久(例如，对抗药性不敏感)、毒性更小的治疗成为可能。此外，IL-12的内源性增强和/或CTGF的抑制对正常细胞功能是无害的，并且因此预期用本发明的化合物的癌症疗法是相对无毒性的，尤其是与标准化学治疗剂相比。
D)药物组合物和制剂
本发明的一个相关方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本文所描述的本发明的一种或多种化合物(例如，式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式IC以及式II的化合物)。如上文所指出，在受试者体内，本发明的药物组合物对以下各项可以是有用的：预防和/或治疗各种癌症；在炎症性的条件(如癌症)下刺激和/或增强IL-12产生；刺激淋巴细胞和/或NK细胞的细胞溶解抗肿瘤活性；诱导已建立的肿瘤和/或原发性实体瘤的消退；和/或抑制TGF诱导的CTGF产生和随后抑制CTGF介导的活性。
如本文所使用，术语“治疗有效量”意指当施用给受试者用于治疗或预防特定的病症、疾病或病状时，足以实现所述病症、疾病或病状的这种治疗或预防的化合物的量。如本文所使用，术语“治疗有效量”进一步意指在受试者体内有以下作用的化合物的量：在炎症性条件(如癌症)下刺激和/或增强IL-12产生；刺激淋巴细胞和/或NK细胞的细胞溶解性抗肿瘤活性；诱导已建立的肿瘤和/或原发性实体瘤的消退；抑制TGF诱导的CTGF产生；和/或抑制CTGF介导的活性。剂量和治疗有效量可以例如取决于多种因素而改变，所述因素包括：所采用的具体试剂的活性；受试者的年龄、体重、一般健康、性别以及饮食；施用时间；施用途径；排泄速率以及任何药物组合(适用时)，从业者希望化合物对受试者具有的作用(例如，由包括以下的因素所证明的全部反应或部分反应：肿瘤负荷和/或肿瘤大小减少，以及存活时间和/或生活质量提高，所述生活质量与用标准的、但更毒性更大的抗癌剂来治疗的量和持续时间的下降相关)；化合物的特性(例如，生物可用性、稳定性、效能、毒性等等)以及受试者患有的一种或多种特定的病症。另外，所述治疗有效量可以取决于受试者的血液参数(例如，血脂概况、胰岛素水平、血糖)、疾病状态的严重性、器官功能、或潜在疾病或并发症。可以使用任何可供使用的测定(包括本文所描述的测定)来确定所述适当的剂量。当对人类施用本发明的一种或多种化合物时，医师可以例如首先开相对低剂量的处方，随后增加剂量直到获得适当的反应。待施用的剂量最终将根据肿瘤学家的判断。然而，一般来说，当口服施用时，剂量将在每天约1mg/kg至约100mg/kg的范围内；并且当静脉内或皮下施用时，在每天约0.01mg/kg至约10mg/kg的范围内。
如本文所使用，术语“药物组合物”是指存在根据如本文所定义的式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式IC或式II的本发明的至少一种化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、媒介物或赋形剂。如本文所使用，术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的稀释剂”或“药学上可接受的赋形剂”旨在意指但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂，或囊封剂(如脂质体、环糊精、囊封聚合物递送系统或聚乙二醇基质)，所述载体对于用于受试者、优选地人类是可接受的。它优选地是指由联邦或州政府的管理机构批准或可获批准的、或在美国药典或其它一般公知的药典中列出的用于动物并且更具体地说人的化合物或组合物。药学上可接受的媒介物可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、以及液体聚乙二醇)、其适合的混合物以及植物油的溶剂或分散介质。药学上可接受的媒介物的另外实例包括，但不限于：注射用水USP；水性媒介物，如但不限于，氯化钠注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、以及乳酸林格氏注射液；水混溶性媒介物，如但不限于，乙醇、聚乙二醇、以及聚丙二醇；以及非水性媒介物，如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、以及苯甲酸苄酯。可以通过添加抗菌剂和抗真菌剂来实现微生物的作用的预防，所述抗菌剂和抗真菌剂例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在很多情况下，组合物中包含等渗剂，例如，糖、氯化钠、或多元醇如甘露醇和山梨醇。可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝或明胶)来实现可注射的组合物的延长的吸收。
本发明的组合物可以包含如本文所定义的式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式IC或式II的一种或多种化合物或其药学上可接受的衍生物、盐、前药、类似物以及异构体或对映体。可以制备活性化合物的制剂以便提供呈适合于以下施用方式的形式的药物组合物：肠内、粘膜(包括舌下、肺部以及直肠)、肠胃外(包括肌肉内、皮内、皮下以及静脉内施用)或局部(包括软膏、乳膏或洗剂)施用。适当时，所述制剂可以方便地以不连续的剂量单位形式呈现，并且可以通过药物制剂领域众所周知的任何方法来制备。所有方法均包括汇集活性药物成分与液体载体或微细的固体载体或两者(需要时)的步骤。当适当时，可以适配上述的制剂以便提供活性药物成分的持续释放。本领域众所周知的持续释放的制剂包括使用快速注射、连续输注、生物相容性的聚合物或脂质体。
E)试剂盒
本发明的一种或多种化合物可以包装为试剂盒的一部分，所述试剂盒任选地包括容器(例如，包装袋、盒子、小瓶等)。所述试剂盒可以是根据本文描述的方法在商业上使用的并且可以包括用于在本发明的方法中使用的说明书。另外的试剂盒组分可以包括酸、碱、缓冲剂、无机盐、溶剂、抗氧化剂、防腐剂、或金属螯合剂。另外的试剂盒组分作为纯组合物存在、或作为并入一种或多种另外试剂盒组分的水溶液或有机溶液存在。任何或所有的试剂盒组分任选地进一步包含缓冲剂。
本发明的一种或多种化合物可以或可以不同时或通过相同施用途径施用至患者。因此，本发明的方法包括当被从业医生使用时，可以简化向患者施用适当量的两种或更多种活性成分的试剂盒。
本发明的典型试剂盒包括根据本发明如由如本文所定义的式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式IC或式II所定义的至少一种化合物、或其药学上可接受的盐的单位剂型，和至少一种另外活性成分的单位剂型。可以结合本发明的化合物使用的另外活性成分的实例包括，但不限于，可以与本发明的一种或多种化合物组合使用的本文以上所指出的抗癌剂中的任何一种。
本发明的试剂盒可以进一步包括可以用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的媒介物。例如，如果以必须复水用于肠胃外施用的固体形式提供活性成分，那么试剂盒可以包括适合媒介物的密封容器，在所述密封容器中活性成分可以被溶解以便形成适合用于肠胃外施用的不含颗粒的无菌溶液。上文中提供了药学上可接受的媒介物的实例。
实施例
以下实施例进一步说明了本发明的实施，但不旨在限制本发明。
仪器：
所有HPLC色谱图和质谱都是在HP 1100 LC-MS Agilent仪器上记录，该仪器使用分析C18柱(250×4.6mm，5微米)，使用经历5min 15％-99％CH3CN-含0.01％TFA的H2O作为洗脱剂的梯度和2mL/min的流速。
实施例1：制备取代的苯基乙酸化合物
化合物I：使用修改的薗头(Sonogashira)工序来合成(3-戊基苯基)乙酸的钠盐：
步骤1：在室温下，将浓硫酸(1mL)添加至3-溴苯基乙酸(5.02g，23.33mmol)在乙醇(100mL)中的溶液/悬浮液中。然后，在80℃下将无色溶液搅拌过夜。在减压下浓缩溶液。用乙酸乙酯(25mL)、水(25mL)稀释残留物，并且将这两个层分离。用乙酸乙酯(2×25mL)和盐水(20mL)萃取水层。用NaHCO3的饱和溶液(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤合并的有机层，并且经硫酸钠干燥。过滤之后，将溶液蒸干。这样得到淡黄色油状物(5.4g，95％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(t,J＝4.7Hz,3H),3.57(s,2H),4.15(Q,J＝7.0and 14.3Hz,2H),7.17-7.26(m,2H),7.38-7.44(m,1H),7.44(d,J＝1.56Hz,1H)。
步骤2：在密闭管中，用PdCl2(PPh3)2(26mg，0.037mmol；3摩尔％)和1-戊炔(367μL，3.72mmol)处理(3-溴苯基)乙酸乙酯(0.3g，1.24mmol)和四丁基氟化铵水合物(0.97g，3.72mmol)的混合物。在80℃下将管加热2h。用水处理混合物并且用乙醚萃取。将有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中蒸发，从而得到粗产物。在BiotageTM25M柱(二氧化硅)上用乙酸乙酯/己烷0:1至2:98洗脱来纯化，得到呈浅黄色油状的(3-(戊炔-1-基)苯基)乙酸乙酯(0.23g，79％)。
步骤3：在氮气氛下，将钯碳(10％，25mg，10％w/w)添加至乙醇(5mL)中的[3-[戊炔-1-基]苯基]乙酸乙酯(0.23g，0.98mmol)中。在氢气氛下、在室温下将混合物剧烈搅拌过夜。过滤溶液并且用乙醇(20mL)洗涤钯/碳。用硅胶浓缩滤液。使用10％的己烷/乙酸乙酯混合物，通过快速色谱法来纯化粗产物。获得澄清的油状物(0.21g，90％)。
步骤4：在0℃下，将氢氧化锂(0.09g，3.6mmol)添加至酯(0.2g，0.9mmol)在四氢呋喃(5mL)、甲醇(1.5mL)以及水(1.5mL)中的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌过夜。过滤不溶物，并且在减压下浓缩滤液。然后用2M HCl处理残留物，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，并且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯/己烷(0:10至4:6)作为洗脱剂，在40LBiotageTM柱(二氧化硅)上纯化粗材料。这样得到呈白色胶质固体状的纯(3-戊基苯基)乙酸(0.19g，99％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ0.90(t,J＝7.0Hz,3H),1.28-1.38(m,4H),1.61(qt,J＝7.6Hz,15.0Hz,2H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),3.56(s,2H),7.07(m,3H),7.20(m,1H)；LRMS(ESI):m/z 207(MH+)；HPLC:4.3min。
步骤5：将碳酸氢钠(0.07g，0.82mmol)添加至酸(0.19g，0.82mmol)在乙醇(4mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中。在室温下将反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，并且将白色胶质固体溶解在水中并且将溶液冻干。这样得到呈白色固体状的纯(3-戊基苯基)乙酸的钠盐(0.17g，92％)。mp 124-126℃；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ0.89(t,J＝6.8Hz,3H),1.28-1.37(m,4H),1.60(qt,J＝7.4Hz,15.0Hz,2H),2.56(t,J＝7.6Hz,2H),3.43(s,2H),6.96(m,1H),7.12(m,3H)；LRMS(ESI):m/z 207((MH+)；HPLC:4.3min。
化合物II：3-(3-戊基苯基)丙酸的钠盐
如同化合物I，由3-氧代-3-溴苯基丙酸乙酯起始制备上述化合物。在氢气压力下，使用钯/碳在乙醇中将酮基和双键同时还原。白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.14-7.10(m,1H),7.04-7.00(m,2H),6.95-6.93(m,1H),2.88-2.84(m,2H),2.55(t,J＝7.4Hz,2H),2.44-2.40(m,2H),1.63-1.55(m,2H),1.35-1.28(m,4H),0.90(m,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ179.3,141.2,140.8,126.7,126.4,124.0,123.8,38.6,34.2,31.2,29.9,29.8,20.9,11.7；LRMS(ESI):m/z 203(MH+-CO-NaOH)；HPLC:4.5min。
化合物IV：E-(3-戊-1-烯基-苯基)乙酸的钠盐
如同化合物I，由E-(3-戊-1-烯基-苯基)乙酸甲酯起始制备上述化合物。后者是在铃木(Suzuki)条件下通过使3-溴苯基乙酸甲酯与反-1-戊烯基硼酸频哪醇酯反应来制备。白色固体；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝7.32(s,1H),7.11-7.18(m,3H),6.35(d,J＝15.7Hz,1H),6.20-6.27(m,1H),3.44(s,2H),2.19(m,2H),1.45-1.54(m,2H),0.96(t,J＝7.4,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ＝179.26,138.25,137.92,130.32,130.04,128.06,127.59,126.60,123.52,45.21,35.06,22.52,12.89；LRMS(ESI):m/z 205(MH+)；HPLC:4.1min。
化合物V：E/Z-(3-戊-3-烯基苯基)乙酸的钠盐
步骤1：将对甲苯磺酸(5.4g，28.4mmol)添加至(3-溴苯基)乙酸(12.2g，56.8mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中。在回流下将反应混合物搅拌3h。蒸发溶剂并且将残留物溶解在乙酸乙酯/水(3:2)的混合物中。将有机层经硫酸钠干燥并且浓缩。使用二氧化硅垫、用己烷/乙酸乙酯(9:1)的混合物洗脱来纯化残留物。这样得到呈无色油状的(3-溴苯基)乙酸甲酯(11.7g，90％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝7.46(m,1H),7.41(m,1H),7.22(m,2H),3.68(s,3H),3.65(s,2H)；LRMS(ESI):m/z＝229(MH+)；HPLC:3.8min。
步骤2：在氮气下，将碘化钠(7.8g，52.4mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(0.3mL，2.6mmol)以及碘化铜(0.3g，1.3mmol)添加至酯(6.0g，26.2mmol)在叔丁醇(24mL)中的溶液中。在微波装置中，在145℃下将反应混合物加热1h。添加水(100mL)并且用乙酸乙酯萃取产物(3×50mL)。将有机层经硫酸钠干燥并且浓缩。用己烷/乙酸乙酯(8:2)的混合物，在硅胶上通过快速色谱法纯化残留物。这样得到呈无色油状的3-碘苯基乙酸甲酯(6.6g，86％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.63(m,1H),7.58-7.61(m,1H),7.23-7.26(m,1H),7.05(dd,J＝7.8Hz,1H),3.69(s,3H),3.56(s,2H)；LRMS(ESI):m/z＝277(MH+)。
步骤3：在氮气下，将碘代酯(6.2g，22.5mmol)与氯化钯(0.16g，0.22mmol)、三苯基膦(59.0mg，0.22mmol)以及二乙胺(60mL)混合。将碘化亚铜(I)(43mg，0.22mmol)和炔丙醇(1.57g，28.1mmol)添加至这个混合物中，并且在45℃下将反应混合物搅拌过夜。在减压下去除二乙胺并且添加100mL的水。然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物，并且使用乙酸乙酯/己烷(30％)的混合物通过快速色谱法来纯化粗产物。这样得到呈褐色油状的纯[3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基]乙酸甲酯(3.8g，84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.33-7.37(m,2H),7.23-7.30(m,2H),4.49(d,J＝6.1Hz,2H),3.69(s,3H),3.60(s,2H),1.68(t,J＝6.3Hz,1H)；LRMS(ESI):m/z＝227(MNa+)；HPLC:2.7min。
步骤4：在氮气下，将10％的钯/碳(0.30g)添加至乙醇(70mL)中的甲酯(3.8g，18.7mmol)中。将气氛换成氢气。在室温下将混合物剧烈搅拌过夜。过滤溶液并且用乙醇(50mL)洗涤钯/碳。浓缩滤液，并且使用己烷/乙酸乙酯(3:2)的混合物通过快速色谱法来纯化粗产物。这样得到呈无色油状的纯3-(3-羟丙基)苯基]乙酸甲酯(3.20g，82％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(m,2H),3.67(s,3H),3.61(s,2H),3.56(t,J＝7.6Hz,2H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H),1.78-185(m,2H)；LRMS(ESI):m/z＝209(MH+)；HPLC:2.6min。
步骤5：在0℃在氮气下，将氯铬酸吡啶鎓(1.44g，6.70mmol)和分子筛添加至甲酯(0.9g，4.4mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液中。在0℃下将反应混合物搅拌20min，并且在室温下搅拌3h。添加乙醚(20mL)，并且过滤沉淀物并且用乙醚(40mL)洗涤。将滤液蒸发，从而得到呈褐色油状的[3-(3-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯(0.9g，97％)。醛不经过进一步纯化而用在下一步中。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.82(t,J＝1.4Hz,1H),7.24-7.28(m,2H),7.11(m,2H),3.69(s,3H),3.60(s,2H),2.95(t,J＝7.6Hz,2H),2.80(t,J＝7.0Hz,2H)。
步骤6：将醛(0.9g，4.3mmol)溶解在四氢呋喃(9mL)中。在-10℃下，向含有(乙基)三苯基溴化膦(2.1g，5.6mmol)在无水四氢呋喃(17mL)中的溶液的独立烧瓶添加2.3M正丁基锂的溶液(1.94mL，5.8mmol)。在这个温度下将橙色溶液搅拌20min，并且在0℃下搅拌40min。将醛添加至这个溶液中，并且在0℃下将混合物搅拌1h并且在室温下搅拌过夜。添加水(30mL)并且用乙醚(3×30mL)萃取有机层。用盐水洗涤合并的乙醚层，并且干燥。蒸发溶剂，并且使用石油醚/乙酸乙酯(95％)的混合物作为洗脱剂来纯化残留物。这样得到呈无色油状的纯E/Z-(3-戊-3-烯基-苯基]乙酸甲酯(0.25g，27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.13-7.18(m,1H),7.06-7.08(m,3H),5.31-5.44(m,2H),3.62(s,3H),3.52(d,J＝7.2Hz,2H),2.57(t,J＝7.8Hz,2H),2.25-2.31(m,2H),1.57(dd,J＝3,3,1.4Hz,3H)。
步骤7：在0℃下，将氢氧化锂(73mg，3.1mmol)添加至烯烃(0.13g，0.60mmol)在四氢呋喃(3mL)、甲醇(1.5mL)以及水(1.5mL)中的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌过夜。浓缩溶剂，用2M盐酸酸化并且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。干燥有机相，并且在高真空下蒸发。用乙酸乙酯/己烷(20％)，在二氧化硅垫上纯化粗产物。这样得到呈无色油状的纯E/Z-(3-戊-3-烯基苯基)乙酸(0.12g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.70-11.50(br s,1H),7.26-7.30(m,1H),7.13-7.20(m,3H),5.44-5.53(m,2H),3.65(s,2H),2.67-2.71(m,2H),2.33-2.42(m,2H),1.58-1.68(m,3H)。
步骤8：将碳酸氢钠(50mg，0.6mmol)添加至酸(0.12g，0.6mmol)在乙醇(3mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中。在室温下将反应混合物搅拌过夜。浓缩溶剂，并且将残留物稀释在水(70mL)中，并且将溶液冻干。这样得到呈白色固体状的纯E/Z-(3-戊-3-烯基苯基)乙酸钠盐(0.14g，90％)。1HNMR(400MHz,D2O):(主要的E-异构体)δ＝7.12(dd,J＝7.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.99(d,J＝7.4Hz,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),5.27-5.38(m,2H),3.33(s,2H),2.53-2.48(m,2H),2.13-2.24(m,2H),1.35-1.44(m,3H)。
化合物VII：3-(4-氟代-3-戊基苯基)丙酸的钠盐
如同化合物I，由E-3-(3-溴代-4-氟苯基)丙烯酸甲酯起始制备上述化合物。后者通过在室温下混合3-溴代-4-氟苯甲醛和乙氧基甲酰基亚甲基三苯基正膦在无水二氯甲烷中的溶液来制备。白色固体；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝6.67-6.74(m,2H),6.58(m,1H),2.49(t,J＝7.6Hz,2H),2.23(t,J＝7.4Hz,2H),2.15(m,2H),1.25(m,2H),0.99-1.06(m,4H),0.61(t,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(101MHz,D2O):δ＝182.38,160.69,158.28,137.37,130.34,129.58,126.84,114.99,39.68,31.51,29.92,28.90,22.31,16.66；LRMS(ESI):m/z221(MH+-H2O)；HPLC:4.5min。
化合物VIII：[3-羟基-5-戊基苯基]乙酸的钠盐
步骤1：用碳酸钾(2.4g，17.4mmol)、碘化钾(0.38g，2.31mmol)以及苄基溴(1.5mL，12.7mmol)处理[3,5-二羟基苯基]乙酸甲酯(2.1g，11.5mmol)在丙酮(100mL)中的溶液，并且在室温下将混合物搅拌过夜。用水稀释反应，并且用二氯甲烷萃取(×3)。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，并且在真空中蒸发。在BiotageTM40M柱(二氧化硅)上用40％的乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗材料，从而得到[3-苄氧基-5-羟苯基]乙酸甲酯(1.0g，33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32-7.42(m,5H),6.48(d,J＝1.4Hz,1H),6.38-6.39(m,2H),4.99(s,2H),3.69(s,3H),3.53(s,2H)。
步骤2：在0℃下，用N-苯基-二(三氟磺酰基)亚胺(1.40g，3.9mmol)处理苄基醚(1.04g，3.8mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液，并且然后缓慢添加三乙胺(0.6mL，4.1mmol)。在0℃下将反应搅拌1h，并且然后在室温下搅拌1h。用水稀释反应混合物，并且然后用乙醚萃取(×2)。用1M氢氧化钠水溶液、水(×2)以及饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，然后经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中蒸发，从而得到粗产物。在BiotageTM40M柱(二氧化硅)上用乙酸乙酯/己烷0:1至1:4洗脱来纯化，得到[3-苄氧基-5-三氟甲磺酰基氧基苯基]乙酸甲酯(1.2g，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36-7.46(m,5H),6.98(s,1H),6.97(s,1H),6.84(s,1H),5.06(s,2H),3.72(s,3H),3.63(s,2H)。
步骤3：用三氟甲磺酸酯(1.2g，3.0mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液处理E-1-戊烯-1-基硼酸频哪醇酯(0.8g，3.9mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液。用钯(0)(0.7g，0.6mmol)和2M碳酸钠水溶液(1.3mL，2.6mmol)处理所述溶液。然后在90℃下，将混合物加热3天。将反应冷却至室温，并且通过硅藻土过滤。在真空中蒸发滤液，并且在BiotageTM25M柱(二氧化硅)上用乙酸乙酯/己烷0:1至5:95洗脱来纯化粗材料，从而得到[3-苄氧基-5-[戊-1-烯基]苯基]乙酸甲酯(0.4g，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36-7.47(m,5H),6.90-6.92(m,2H),6.79(dd,J＝2.0,2.0Hz,1H),6.35(d,J＝15.9Hz,1H),6.24(dt,J＝15.9,6.8Hz,1H),5.07(s,2H),3.70(s,3H),3.59(s,2H),2.20(td,J＝7.4,6.8Hz,2H),1.51(dt,J＝7.4Hz,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤4：用1％的钯碳(40mg)处理烯(0.4g，1.2mmol)在乙醇(13mL)中的溶液。在室温下，在1个大气压的氢气下将混合物搅拌过夜。过滤反应，在真空中蒸发，并且在BiotageTM25 S柱(二氧化硅)上用乙酸乙酯/己烷0:1至15:85洗脱来纯化，从而得到[3-羟基-5-戊基苯基]乙酸甲酯(0.3g，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.64(s,1H),6.58-6.60(m,2H),3.70(s,3H),3.55(s,2H),2.51(t,J＝7.7Hz,2H),1.55-1.59(m,2H),1.28-1.34(m,4H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤5：用水(3mL)和氢氧化锂(155mg，6.4mmol)处理酯(0.3g，1.3mmol)在乙醇(12mL)中的溶液，并且在室温下将混合物剧烈搅拌过夜。用水(100mL)稀释反应混合物；用二氯甲烷洗涤；然后用1M盐酸酸化至pH 1并且用二氯甲烷萃取(×3)。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥(0.3g，95％)。这种材料在不经过进一步纯化的情况下使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.66(s,1H),6.58-6.59(m,2H),3.55(s,2H),2.52(t,J＝7.7Hz,2H),1.55-1.59(m,2H)。
步骤6：用碳酸氢钠(0.1g，1.2mmol)处理酸(0.27g，1.23mmol)在乙醇(6mL)和水(6mL)中的溶液，并且在室温下将反应搅拌数小时。在真空中浓缩溶剂，并且用水稀释溶液，过滤(0.2μm)并且冻干，从而得到呈白色固体状的[3-羟基-5-戊基苯基]乙酸钠(0.3g，95％)。mp 263-266℃；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.63(s,1H),6.58(s,1H),6.42(s,1H),3.36(s,2H),2.48(t,J＝7.6Hz,2H),1.55-1.62(m,2H),1.26-1.38(m,4H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ177.79,155.31,142.36,137.62,119.08,111.66,111.18,43.70,34.17,29.95,29.56,20.87,11.64；LRMS(ESI):m/z 445.2(2M-2Na++3H+),m/z 223(M-Na++2H+)；HPLC:3.5min。
化合物IX：2-[4-羟基-3-戊基苯基]乙酸钠
用苄基溴(2.6mL，22.0mmol)处理2-[3-溴代-4-羟苯基]乙酸(2.0g，8.7mmol)、碳酸钾(3.7g，26.7mmol)以及碘化钾(577mg，3.5mmol)在丙酮(25mL)中的混合物，并且在室温下将反应搅拌3天。反应混合物被分配在乙酸乙酯(100mL)与1M盐酸(100mL)之间；并且然后用饱和氯化钠(50mL)洗涤有机相；经硫酸钠干燥；过滤并且在真空中蒸发从而得到粗产物。在BiotageTMSP1系统(40M二氧化硅；用0-50％的乙酸乙酯经过25CV洗脱)上纯化，得到呈无色油状的2-[4-苄氧基-3-溴苯基]乙酸苄酯(3.4g，94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47-7.52(m,3H),7.32-7.42(m,8H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),5.15(s,2H),5.14(s,2H),3.59(s,2H)。根据标准的方案，对2-[4-苄氧基-3-溴苯基]乙酸苄酯(3.1g，7.5mmol)进行铃木偶联，得到(E)-2-[4-苄氧基-3-[戊-1-烯基]苯基]乙酸苄酯(2.2g，72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32-7.47(m,11H),7.08(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝16.0Hz,1H),6.23(dt,J＝16.0,7.0Hz,1H),5.15(s,2H),5.10(s,2H),3.62(s,2H),2.21(tdd,J＝7.2,7.2,1.4Hz,2H),1.50(qt,J＝7.4,7.2Hz,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。然后用钯碳(10％w/w Pd；215mg)处理酯(2.2g，5.4mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液。在真空中，在氢气下将混合物彻底脱气。在一个大气压的氢气下、在环境温度下将反应搅拌17h，然后通过硅藻土过滤并且在真空中蒸发，从而得到粗产物。在BiotageTMSP1系统(25M二氧化硅滤筒；用0-50％乙酸乙酯经过30CV洗脱)上纯化，得到2-[4-羟基-3-戊基苯基]乙酸(1.1g，91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.02(d,J＝2.3Hz,1H),6.97(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),3.34(s,2H),2.53(t,J＝7.8Hz,2H),1.56-1.63(m,2H),1.31-1.37(m,4H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ178.60,153.19,131.34,129.40,127.98,125.32,115.61,40.55,32.01,30.17,29.64,22.80,14.29。然后通过标准方案，将所得到的酸(1.1g，5.1mmol)转化成钠盐，从而得到呈白色固体状的2-[4-羟基-3-戊基苯基]乙酸钠(1.3g，定量产率)。mp 193-197℃；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),3.55(s,2H),2.56(t,J＝7.8Hz,2H),1.54-1.59(m,2H),1.28-1.38(m,4H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ180.18,153.17,130.54,128.83,128.74,127.08,114.45,44.44,31.83,30.08,29.72,22.51,13.28；LRMS(ESI):m/z 445.6(2M-2Na++3H+),223.2(M-Na++2H+),177.2(环庚三烯正离子)；HPLC:2.2min。
化合物X：[2-羟基-5-戊基苯基)乙酸的钠盐
如同化合物I，由5-溴代-2-甲氧基苯基乙酸甲酯起始制备上述化合物。在-78℃下，使用三溴化硼(1M/CH2Cl2)溶液进行甲氧基的脱甲基化，持续1h，然后在0℃下持续20min。白色固体；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝6.88(m,2H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),3.50(s,2H),2.49(t,J＝7.6Hz,2H),1.54-1.62(m,2H),1.29-1.38(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ＝180.08,154.04,134.03,130.26,127.36,124.15,116.57,42.48,34.91,31.60,31.42,22.45,13.24；LRMS(ESI):m/z 177(MH+-CO-NaOH)；HPLC:3.7min。
化合物XI：4-戊基苯甲酸的钠盐
如同化合物I，由4-戊基苯甲酸起始制备上述化合物。白色固体；1H NMR(400MHz,D2O):δ7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),2.46(t,J＝7.5Hz,2H),1.38-1.45(m,2H),1.04-1.15(m,4H),0.65(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,D2O):δ175.79,147.29,133.55,129.15,128.47,35.07,30.81,30.45,22.00,13.42；LRMS(ESI):m/z 193(M-Na++2H+)；HPLC:4.3min。
化合物XIII：3-己基苯甲酸钠盐
通过标准的工序，将3-己基苯甲酸转化成钠盐。mp 197-199℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(s,1H),7.75(ddd,J＝7.0,1.7,1.7Hz,1H),7.25(dd,J＝7.6,7.0Hz,1H),7.21(ddd,J＝7.6,1.8,1.8Hz,1H),2.63(t,J＝7.5Hz,2H),1.63(tt,J＝7.5,7.0Hz,2H),1.27-1.38(m,6H),0.89(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ174.64,142.29,137.65,130.28,129.13,127.47,126.50,35.73,31.74,31.55,28.89,22.52,13.28；LRMS(ESI):m/z 207.2(M-Na++2H+)；HPLC:3.0。
实施例2：制备取代的苯基丙酸化合物
一般方案：
化合物XIV：(±)3-(4-[4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基)-己-4-炔酸。
代表性工序，其中n＝1，Z＝-C≡C-CH3，X＝O并且Y＝3-O-CH2-C6H5-O-C6H5
将4-羟基苯甲醛(50g，409mmol)和水(400mL)馈入2升的烧瓶。将反应温度保持在75℃下，并且添加在水(400mL)中呈浆料形式的米氏酸(Meldrum’s acid)(62g，430mmol)。将混合物搅拌2h，然后在冰浴中冷却2h。过滤产物、用冷水冲洗并且在真空下干燥。这样得到呈黄色固体状的5-(4-羟基亚苄基)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(95g，94％)。1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ9.75(br,s,1H)；8.27(s,1H)；8.24(d,2H,J＝10Hz)；6.98(d,2H,J＝10Hz)；1.76(s,6H)。MS ESI m/e:519(2M+Na)。将这个化合物溶解在无水四氢呋喃(350mL)中，并且缓慢地添加至1-丙基溴化镁在四氢呋喃中的溶液(0.5N，600mL)中。反应混合物变成黄色悬浮液，将其搅拌15min。用氯化铵水溶液(0.6N，750mL)淬灭它，并且用己烷(800mL)稀释。然后用饱和硫酸氢钾将水层酸化至pH 2，并且用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥、过滤并且浓缩，从而得到呈浅黄色固体状的(±)-5-[1-(4-羟基苯基)丁-2-炔基]-2,2-二甲基-[1,3]而噁烷-4,6-二酮(37.0g，91％)。1H NMR(500MHz)(丙酮-d6)δ8.26(s,1H)；7.39(d,2H,J＝8.5Hz)；6.76(d,2H,J＝8.4Hz)；4.73(br,s,1H)；4.46(d,1H,J＝2.4Hz)；1.82(s,3H)；1.81(s,3H)；1.64(s,3H)。MS ESI m/e:599(2M+Na)。将苯酚衍生物(37g)悬浮在二乙基酮(160mL)和水(80mL)的混合物中，然后将其加热至回流，持续48h。将水层用氯化钠来饱和并且分离。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩成浅棕色油状物，从热的乙酸乙酯:己烷(1:2)中结晶所述浅棕色油状物。这样得到呈白色粉末状的(±)3-(4-羟苯基)-己-4-炔酸(20.0g，77％)。1H NMR(500MHz)(DMSO-d6)δ12.2(s,1H)；9.27(s,1H)；7.12(d,2H,J＝8.5Hz)；6.67(d,2H,J＝8.6Hz)；3.87(m,1H)；2.54(m,2H)；1.82(d,3H,J＝2.4Hz)；MS ESI m/e:205(M+H)；227(M+Na)。将所述酸(23.5g，115mmol)溶解在丙酮(230mL)中，并且用碳酸氢钾(11.5g，115mmol)处理。15min之后，添加甲基碘(5mL，80mmol)并且在40℃下将反应搅拌过夜。添加另一份甲基碘(3mL，48mmol)，并且继续加热24h。通过过滤去除不溶物，并且用丙酮冲洗。将滤液浓缩成油状物，在硅胶上使用二氯甲烷中的2.5％甲醇作为洗脱剂来纯化所述油状物。这样得到呈浅黄色油状的3-(4-羟苯基)己-4-炔酸甲酯(21.5g，85％)。1H NMR(500MHz)(丙酮-d6)δ8.2(br,s,1H)；7.20(d,2H,J＝9.5Hz)；6.77(d,2H,J＝9.0Hz)；3.98(m,1H)；3.60(s,3H)；2.65(m,2H)；1.78(d,3H,J＝2.5Hz)。MS ESI m/e:219.1(M+H)；241(M+Na)。将苯酚(0.96g，4.4mmol)和4-甲氧基苄基氯(0.72mL，5.3mmol)溶解在丙酮(9mL)中，并且用碳酸铯(1.45g，4.4mmol)处理。在室温下将反应混合物搅拌过夜。过滤不溶物，并且在减压下蒸发溶液。这样得到呈白色粉末状的3-[4-(4-甲氧基苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(1.67g，95％)，其在不进一步纯化的情况下使用。将2N氢氧化钾(水溶液，3.2mL)添加至酯(1.7g，4.25mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中。在室温下将反应搅拌过夜。用1N HCl(水溶液)将水溶液调节至pH 2，并且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，并且在减压下去除溶剂。这样得到灰白色固体。从乙醇中重结晶得到呈白色粉末状的纯(±)3-(4-[4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基)-己-4-炔酸(1.2g，73％)。1H NMR(500MHz)(D2O)δ7.34-7.18(m,6H)；6.95(d,2H,J＝6.5Hz)；5.05(s,2H)；3.88(m,1H)；2.47(d,2H,J＝8.5Hz)；2.28(s,3H)；1.72(d,3H,J＝2.5Hz)。MS ESI m/e:309.1(M+H)；331.0(M+Na)。
化合物XV：3-(4-(3-苯氧基-苄基氨基)苯基)丙酸
代表性工序，其中n＝1，Z＝H，X＝NH并且Y＝3-C6H5-O-C6H5
将3-(4-氨基苯基)丙酸(3.0g，18.5mmol)添加至3-苯氧基苯甲醛(3.2mL，18.5mmol)在二氯乙烷(60mL)中的溶液中。对混合物进行超声处理，并且转移至微波瓶(20mL)中。在微波中、在100℃下将反应照射10min。将溶液转移至500mL的圆底烧瓶中，并且将一小份三乙酰氧基硼氢化钠(7.8g，36.9mmol)添加至混合物中。在室温下将反应搅拌1h。将水(100mL)添加至所得到的浆料中，并且分离有机层。后者用水(100mL)萃取两次，并且经硫酸钠干燥。然后去除溶剂，并且通过柱色谱法在硅胶上使用具有微量乙酸的己烷:乙酸乙酯(1:1)来纯化粗产物。这样得到作为低熔点固体的纯3-(4-(3-苯氧基-苄基氨基)苯基)丙酸(5.5g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ2.40(t,2H)；2.63(t,2H)；4.21(s,2H)；6.09(bs,1H)；6.44-6.47(m,2H)；6.81-6.83(m,1H)；6.87-6.89(m,2H)；6.94-6.97(m,2H)；7.07(bs,1H)；7.11-7.18(m,2H)；7.29-7.33(m,1H)；7.35-7.38(m,2H)；12.09(bs,1H)；MS m/z＝348(M+H+)。
化合物XVI：3-(4-丁氧基苯基)-3-(3-氟苯基)-丙酸
代表性工序，其中n＝4，Z＝3-F-C6H5，X＝0并且Y＝0
在135℃下将四丁基溴化铵(1.6g)熔化。将4-甲氧基肉桂酸乙酯(0.6g，3.0mmol)、1-溴代-3-氟苯(0.8g，4.5mmol)、乙酸钯(20mg，0.1mmol)以及然后四丁基乙酸铵(2.3g，7.5mmol)添加至所述铵盐中。在135℃下将反应混合物搅拌30h。将水添加至所冷却的混合物中，并且用己烷萃取三次。用水和盐水将合并的萃取物洗涤两次，并且然后经硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，并且使用10:1的己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂通过柱色谱法来纯化粗产物。这样得到纯的、外消旋的3-(3-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(0.8g，88％)。将这个化合物溶解在具有Pd/C(10％w/w，450mg)的乙醇(50mL)中，并且然后在氢气下、在帕尔摇床(parr shaker)中振荡过夜。过滤不溶物，并且在真空下浓缩溶剂。在硅胶上使用20:1的己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，通过柱色谱法来纯化粗产物。这样得到呈无色油状的纯3-(3-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(0.4g，46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.20(m,1H)；7.14(d,J＝8.0Hz,2H)；7.01(d,J＝8.0Hz,1H)；6.92-6.84(m,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,2H)；4.49(t,J＝7.8Hz,1H)；4.04(q,J＝8.0Hz,2H),3.77(s,3H),2.99(d,J＝7.8Hz,2H),1.12(t,J＝8.0Hz,3H)；MS(ES)m/z 325(M+Na+)。在-78℃下，用三溴化硼(在二氯甲烷中1.0M，0.8mL，0.8mmol)处理在二氯甲烷(6mL)中的甲醚(160mg，0.53mmol)。在0℃下将混合物搅拌2h，并且然后在室温下搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠添加至被冷却的混合物中。用乙酸乙酯将混合物萃取三次。用水和盐水洗涤合并的萃取物，并且然后经硫酸钠干燥。然后在减压下蒸发溶剂，并且通过色谱法在硅胶上使用4:1的己烷/乙酸乙酯来纯化粗产物。这样得到呈无色油状的纯3-(3-氟苯基)-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯(132mg，87％)。用氟化铯(30mg，0.2mmol)和正丁基碘(15mg，0.08mmol)处理在DMF(0.6mL)中的这种化合物(22mg，0.07mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。通过过滤去除不溶物，并且在减压下蒸发溶剂。然后通过色谱法在硅胶上使用20:1的己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化粗产物。这样得到呈无色油状的纯3-(4-丁氧基苯基)-3-(3-氟苯基)丙酸乙酯(18mg，78％)。用氢氧化锂(1mL，1mmol，1N)处理丁氧基醚(46mg，0.12mmol)在四氢呋喃/甲醇/水(4:1:1v/v/v，6mL)中的溶液。在室温下将混合物搅拌过夜。添加1N盐酸溶液，并且用乙酸乙酯将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并且通过色谱法在硅胶上使用20:1的二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂来纯化粗产物。这样得到呈白色固体状的纯3-(4-丁氧基苯基)-3-(3-氟苯基)丙酸(25mg，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.20(m,1H)；7.11(d,J＝8.0Hz,2H)；7.00(d,J＝8.0Hz,1H)；6.90-6.83(m,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,2H)；4.45(t,J＝7.8Hz,1H)；3.92(t,J＝8.0Hz,2H),3.02(d,J＝7.8Hz,2H),1.78-1.69(m,2H)；1.52-1.40(m,2H),0.96(t,J＝8.0Hz,3H)；MS(ES)m/z 339(M+Na+)。
实施例3：制备取代的辛酰基苯基化合物
化合物XVII：(RS)-2-[4-辛酰基苯氧基]癸酸钠
用2-溴癸酸乙酯(13.9g，49.9mmol)处理1-[4-羟苯基]辛-1-酮(10.0g，45.4mmol)、K2CO3(9.4g，68.1mmol)以及碘(1.5g，9.1mmol)在丙酮(100mL)中的混合物，并且将反应在室温下、在氮下搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂，并且将残余物分配于乙酸乙酯与水之间。用饱和氯化钠洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中蒸发。在硅胶垫上用5％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗材料，得到呈无色油状的(RS)-2-[4-辛酰基苯氧基]癸酸乙酯(11.9g，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝9.0Hz,2H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),4.66(dd,J＝7.5,5.2Hz,1H),4.21(q,J＝7.0Hz,2H),2.89(t,J＝7.4Hz,2H),1.90-2.03(m,2H),1.66-1.74(m,2H),1.43-1.56(m,2H),1.24-1.37(m,18H),1.24(t,J＝7.2Hz,2H),0.85-0.89(m,6H)。用氢氧化锂单水合物(5.9g，141.5mmol)处理乙酯(11.9g，28.3mmol)在四氢呋喃(360mL)、甲醇(90mL)与水(90mL)的混合物中的溶液，并且将混合物在室温下搅拌20小时。添加第二份氢氧化锂单水合物(2.3g，54.8mmol)并且将反应在室温下搅拌另外3小时。在真空中浓缩反应混合物，并且将残余物分配于乙酸乙酯与水之间。用饱和氯化钠洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中蒸发，来得到粗产物。在硅胶垫上用40％乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，并且从己烷重结晶，得到呈白色固体状的(RS)-2-[4-辛酰基苯氧基]癸酸(9.46g，86％)。m.p.45-47℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),4.72(dd,J＝6.8,5.7Hz,1H),2.90(t,J＝7.4Hz,2H),1.98-2.04(m,2H),1.67-1.74(m,2H),1.46-1.59(m,2H),1.24-1.37(m,18H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)。用碳酸氢钠(2.0g，24.1mmol)在水(50mL)中的溶液处理酸(9.4g，24.1mmol)在乙醇(200mL)中的溶液，并且将反应在室温下搅拌5小时。在真空中浓缩溶剂，并且用水(950mL)稀释溶液、过滤(0.2μm)、并且冻干，得到呈白色固体状的(RS)-2-[4-辛酰基苯氧基]癸酸钠(8.8g，88％)。mp 275-280℃；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.96(d,J＝9.0Hz,2H),6.97(d,J＝9.0Hz,2H),4.72(dd,J＝6.2,5.9Hz,1H),2.95(t,J＝7.4Hz,2H),1.94-1.99(m,2H),1.64-1.72(m,2H),1.49-1.57(m,2H),1.28-1.40(m,18H),0.90(t,J＝6.9Hz,3H),0.89(t,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ200.72,177.83,163.37,130.20,129.61,114.70,79.55,37.94,33.19,31.87,31.76,29.45,29.38,29.24,29.22,29.16,25.74,24.85,22.57,22.52,13.29,13.28；LRMS(ESI):m/z 391(M-Na++2H+)；HPLC:6min。
化合物I的对映体的拆分
对于(S)异构体重复相同的工序
(R)-与(S)-2-[4-辛酰基苯氧基]癸酸钠盐
1)形成和分离(S)-乳酰胺酯：用草酰氯(0.26mL,，3.1mL)逐滴处理(RS)-2-[4-辛酰基苯氧基]癸酸(0.9g，2.4mL)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，并且将反应在室温下搅拌1小时。添加三乙胺(0.51mL，3.7mmol)，然后添加(S)-乳酰胺(0.5g，6.1mmol)，并且将反应在室温下搅拌20小时。然后用乙酸乙酯(100mL)稀释溶液，并且用1M HCL水溶液(100mL)、水(100mL)以及饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并且在真空中蒸发。在BiotageTM40L柱(二氧化硅)上分离两种非对映体，用乙醚/己烷1:4至1:1洗脱，然后用乙酸乙酯/己烷1:4至1:1洗脱。这样得到分离的纯非对映体。
第一非对映体(0.51g，45％)，呈白色，蜡质固体：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),5.68(brs,1H),5.54(br s,1H),5.22(q,J＝6.8Hz,1H),4.77(dd,J＝7.3,5.2Hz,1H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),1.92-2.08(m,2H),1.69,(tt,J＝7.3,7.3Hz,2H),1.46-1.56(m,2H),1.47,(d,J＝6.8Hz,3H),1.23-1.38(m,18H),0.86(t,J＝6.6Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ199.15,172.34,170.09,161.35,131.47,130.82,114.56,76.70,71.16,38.59,32.90,32.00,31.93,29.57,29.52,29.35(3C),25.26,24.68,22.84(2C),17.85,14.29(2C)。
第二非对映体(0.5g，42％)，呈粘性、无色油状：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,J＝9.0Hz,2H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.25(brs,1H),6.15(br s,1H),5.20(q,J＝6.9Hz,1H),4.79(dd,J＝6.6,5.9Hz,1H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),1.95-2.01(m,2H),1.68,(tt,J＝7.3,7.3Hz,2H),1.47-1.55(m,2H),1.39,(d,J＝6.8Hz,3H),1.22-1.37(m,18H),0.86(t,J＝6.8Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ199.43,172.71,170.29,161.52,131.31,130.60,114.84,76.48,71.13,38.59,32.80,32.00,31.93,29.58,29.53,29.36(3C),25.36,24.76,22.84,17.69,14.29(2C)。
2)非对映体转化成相对应的钠盐：
一般工序：
用氢氧化锂(0.5g，18.7mmol)在水(18mL)中的溶液处理非对映体酯(1.7g，3.7mmol)在乙腈(72mL)中的溶液，并且将反应在室温下搅拌17小时。通过添加1M盐酸水溶液(150mL)淬灭反应，并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(150mL)和饱和氯化钠(150mL)洗涤合并的萃取物；然后经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中蒸发来得到粗酸。
第一对映体(较高的Rf，硅胶)：
在BiotageTM40L柱(二氧化硅)上纯化，用乙酸乙酯/己烷1:9至7:3洗脱，得到呈白色固体状的纯化的酸对映体(1.3g，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.50(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),4.71(dd,J＝6.4,5.9Hz,1H),2.89(t,J＝7.4Hz,2H),1.97-2.03(m,2H),1.69,(tt,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.45-1.59(m,2H),1.21-1.38(m,18H),0.862(t,J＝7.0Hz,3H),0.859(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ200.20,176.59,161.76,131.00,130.77,114.83,76.15,38.59,32.80,32.03,31.93,29.59,29.53,29.39,29.37(2C),25.38,24.91,22.89(2C),14.30(2C)。用碳酸氢钠(0.3g，3.2mmol)在水(5mL)中的溶液处理酸(1.3g，3.2mmol)在乙醇(20mL)中的溶液，并且将反应在室温下搅拌3天。在真空中蒸发溶剂，得到呈白色蜡质固体状的粗盐。将这种材料溶解在水(130mL)中，过滤(0.2微米；尼龙)并且冻干，得到呈白色固体状的纯对映体(1.1g，97％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),4.46(t,J＝6.2Hz,1H),2.92(t,J＝7.3Hz,2H),1.90-1.95(m,2H),1.66,(tt,J＝7.2,7.2Hz,2H),1.44-1.61(m,2H),1.24-1.39(m,18H),0.890(t,J＝6.7Hz,3H),0.882(t,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ200.66,177.83,163.37,130.24,129.64,114.73,79.59,37.96,33.20,31.87,31.76,29.46,29.40,29.26,29.22,29.16,25.75,24.86,22.57,22.53,13.32,13.29；其它数据待收集。
第二对映体(较低的Rf，硅胶)：
在BiotageTM40L柱(二氧化硅)上纯化，用乙酸乙酯/己烷1:9至7:3洗脱，得到呈白色固体状的纯化的酸对映体(1.1g，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.51(s,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),4.71(dd,J＝6.6,5.9Hz,1H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),1.97-2.03(m,2H),1.69,(tt,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.45-1.58(m,2H),1.21-1.37(m,18H),0.862(t,J＝7.0Hz,3H),0.858(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ200.16,176.47,161.77,131.03,130.76,114.84,76.18,38.58,32.79,32.02,31.93,29.58,29.52,29.37,29.36(2C),25.36,24.91,22.84(2C),14.35,14.28。用碳酸氢钠(0.2g，2.7mmol)在水(4mL)中的溶液处理酸(1.1g，2.7mmol)在乙醇(16mL)中的溶液，并且将反应在室温下搅拌18小时。在真空中蒸发溶剂，得到呈透明、无色糖浆状的粗盐。将这种材料溶解在水(100mL)中，过滤(0.2微米；尼龙)并且冻干，得到呈白色固体状的纯对映体(1.1g，99％)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.96(d,J＝9.0Hz,2H),4.46(t,J＝6.2Hz,1H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H),1.90-1.95(m,2H),1.66,(tt,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.45-1.61(m,2H),1.24-1.39(m,18H),0.890(t,J＝6.8Hz,3H),0.881(t,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ200.65,177.82,163.37,130.20,129.65,114.74,79.58,37.96,33.19,31.87,31.76,29.46,29.40,29.26,29.22,29.16,25.75,24.86,22.57,22.53,13.32,13.29。
化合物XVIII：3-辛酰基苯甲酸钠
在氮下将3-甲酰基苯甲酸甲酯(2.0g，12.2mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液冷却至-78℃。经30分钟逐滴添加正庚基溴化镁在四氢呋喃中的溶液(1M；12.2mL，12.2mmol)，并且将反应在-78℃下搅拌3小时。通过添加盐酸水溶液(1M)来淬灭反应，并且用乙酸乙酯萃取混合物(×3)。合并萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中蒸发。在BiotageTM40M柱(二氧化硅)上用10％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗材料，得到呈无色油状的(RS)-3-[1-羟辛基]苯甲酸甲酯(2.2g，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),4.65-4.71(s,1H),3.89(s,3H),2.33(d,J＝3.1Hz,1H),1.62-1.80(m,2H),1.18-1.41(m,10H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H)。用硅胶(16g)和氯铬酸吡啶鎓(3.2g，15.0mmol)处理仲醇(2.0g，7.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，并且在室温下搅拌反应过夜。通过硅胶过滤反应混合物，并且用二氯甲烷洗涤残余物。在真空中蒸发合并的滤液和洗涤液，得到3-辛酰基苯甲酸甲酯(9.5g，86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.58-8.59(m,1H),8.20-8.23(m,1H),8.14-8.17(m,1H),7.53-7.57(m,1H),3.95(s,3H),3.00(t,J＝7.3Hz,2H),1.74(tt,J＝7.3,7.3Hz,2H),1.24-1.40(m,8H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)。用氢氧化锂单水合物(800mg，19.1mmol)在水(7mL)中的溶液处理甲酯(1.0g，3.8mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。然后添加甲醇(7mL)，并且将混合物在室温下搅拌24小时。用HCl水溶液(1M)处理反应混合物直到pH低于5，并且然后用乙酸乙酯萃取(×3)。合并有机萃取物，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中蒸发，得到3-辛酰基苯甲酸(919mg，97％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.59(dd,J＝1.7,1.2Hz,1H),8.18-8.24(m,2H),7.61(ddd,J＝7.8,7.8,0.4Hz,1H),3.05(t,J＝7.3Hz,2H),1.71(tt,J＝7.3,7.3Hz,2H),1.27-1.41(m,8H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。用水(20mL)处理酸(919mg，3.7mmol)和碳酸氢钠(311mg，3.7mmol)的混合物，并且通过超声加热反应并且搅拌直到大部分固体溶解。添加乙腈并且过滤(0.45μm)混合物，并且冻干，得到呈白色固体状的3-辛酰基苯甲酸钠(1.0g，100％)。1H NMR(400MHz,D2O):δ8.14(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.0,7.8Hz,1H),2.69(t,J＝6.8Hz,2H),1.33(tt,J＝7.0,7.0Hz,2H),0.88-1.03(m,8H),0.54(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(101MHz,D2O):δ203.93,173.62,137.25,136.27,133.92,130.27,128.59,128.48,38.58,31.41,28.82,28.79,24.25,22.32,13.60；LRMS(ESI):m/z 249(M-Na++2H+)；HPLC:4min。
化合物XIX：(RS)-5-辛酰基二氢化茚-2-甲酸钠
将二氢化茚-2-甲酸(504mg，3.1mmol)和硫酸(2mL)在无水乙醇中的溶液在75℃下加热3天。在真空中浓缩溶液，并且然后分配于二氯甲烷与水之间。用氢氧化钠水溶液(5M)将水层的pH调节至13-14，并且分离诸层。用饱和氯化钠稀释水相，并且用二氯甲烷萃取(2×)。用饱和氯化钠洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中蒸发，得到粗产物。在BiotageTM25S柱(二氧化硅)上用3％乙酸乙酯/己烷洗脱来进行纯化，得到二氢化茚-2-甲酸乙酯(526mg，96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.22-7.26(m,2H),7.17-7.20(m,2H),4.21(q,J＝7.0Hz,2H),3.19-3.39(m,5H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H)。在室温下用辛酰氯(0.1mL，0.5mmol)处理二氢化茚-2-甲酸乙酯(100mg，0.5mmol)和氯化铝(164mg，1.2mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物，并且将反应在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰和盐酸水溶液(1M)的混合物上，并且用二氯甲烷萃取(3×)。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并且在真空中蒸发。在BiotageTM柱(二氧化硅)上用5％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗材料，得到(RS)-5-辛酰基-二氢化茚-2-甲酸乙酯(110mg，65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69-7.77(m,2H),7.29-7.32(m,1H),4.07-4.17(m,2H),3.15-3.36(m,5H),2.84-2.90(m,2H),1.62-1.70(m,2H),1.19-1.34(m,8H),0.80-0.87(m,3H)。用氢氧化锂(43mg，1.8mmol)处理乙酯(82mg，0.3mmol)在四氢呋喃(3mL)、甲醇(1mL)以及水(1mL)的混合物中的悬浮液，并且将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物并且用水稀释残余物。用HCl水溶液(1M)将pH调节至pH 4，并且用乙酸乙酯萃取(3×)混合物。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并且在真空中蒸发，得到粗产物。在BiotageTM12M柱(二氧化硅)上用2％乙酸乙酯/己烷洗脱来进行纯化，得到(RS)-5-辛酰基-二氢化茚-2-甲酸(60mg，80％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.80(s,1H),7.78(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),3.36(tt,J＝8.2,8.2Hz,1H),3.24(d,J＝8.2Hz,4H),2.96(t,J＝7.4Hz,2H),1.67(tt,J＝7.2,7.2Hz,2H),1.26-1.39(m,8H),0.89(t,J＝6.9Hz,3H)。用碳酸氢钠(18mg，0.2mmol)处理酸(60mg，0.2mmol)在乙醇(4mL)和水(1mL)中的溶液，并且将反应在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩溶剂，并且用水稀释溶液，过滤(20μm)，并且冻干以得到呈白色固体状的(RS)-5-辛酰基-二氢化茚-2-甲酸钠(54mg，87％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.91(s,1H),7.76(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),3.16-3.25(m,5H),2.97(t,J＝7.3Hz,2H),1.68(tt,J＝7.3,7.3Hz,2H),1.28-1.40(m,8H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)；LRMS(ESI):m/z 289(M-Na++2H+)；HPLC:5min。
化合物XXIV：(RS)-2-[4-辛酰基苯氧基]辛酸钠
根据用于制备I的工序，使1-[4-羟苯基]-1-辛酮(440mg，2.0mmol)与(RS)-2-溴辛酸乙酯(552mg，2.2mmol)反应，以得到(RS)-2-[4-辛酰基苯氧基]辛酸乙酯(605mg，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.88(d,J＝9.0Hz,2H),4.66(dd,J＝5.1,7.4Hz,1H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),1.88-2.02(m,2H),1.70(tt,J＝7.2,7.2Hz,2H),1.41-1.56(m,2H),1.25-1.37(m,14H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ199.41,171.48,161.81,131.01,130.54(2C),114.77(2C),76.75,61.62,38.56,32.90,31.94,31.78,29.60,29.38,29.07,25.33,24.80,22.85,22.75,14.39,14.31,14.26。根据用于制备I的工序，用氢氧化锂(186mg，7.8mmol)将所得到的酯(605mg，1.6mmol)皂化，以得到(RS)-2-[4-辛酰基苯氧基]辛酸(487mg，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.70(br s,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,2H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),4.69(dd,J＝5.9,6.6Hz,1H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),1.95-2.01(m,2H),1.67(tt,J＝7.2,7.2Hz,2H),1.43-1.58(m,2H),1.24-1.37(m,14H),0.851(t,J＝6.8Hz,3H),0.849(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ200.38,176.08,161.84,130.85,130.78(2C),114.83(2C),76.20,38.56,32.79,31.93,31.76,29.57,29.35,29.05,25.34,24.92,22.84,22.74,14.29,14.23。然后根据用于制备I的工序，将酸(500mg，1.4mmol)转化成钠盐，以得到呈白色固体状的(RS)-2-[4-辛酰基苯氧基]辛酸钠(404mg，76％)。mp 165-170℃；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.91(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),4.58(dd,J＝6.1,6.3Hz,1H),2.91(t,J＝7.3Hz,2H),1.91-1.96(m,2H),1.62-1.69(m,2H),1.44-1.58(m,2H),1.25-1.39(m,14H),0.87-0.90(m,6H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ200.50,176.40,162.96,130.28(2C),129.94,114.71(2C),78.38,38.00,32.98,31.79,31.74,29.27,29.20,29.05,25.50,24.79,22.56,22.51,13.36,13.34；LRMS(ESI):m/z 769(M2H+),748(2M-Na++2H+),363(M-Na++2H+)；HPLC:3min。
化合物XXV：(RS)-2-[4-丁酰基苯氧基]癸酸钠
根据用于制备I的工序，使1-[4-羟苯基]-1-丁酮(328mg，2.0mmol)与(RS)-2-溴癸酸乙酯(614mg，2.2mmol)反应，以得到呈透明、无色油状的(RS)-2-[4-丁酰基苯氧基]癸酸乙酯(616mg，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(d,J＝9.0Hz,2H),6.86(d,J＝9.0Hz,2H),4.64(dd,J＝5.7,6.8Hz,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),2.83(t,J＝7.3Hz,2H),1.85-1.99(m,2H),1.65-1.75(m,2H),1.39-1.44(m,2H),1.22-1.34(m,10H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.83(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ199.04,171.39,161.80,130.98,130.48(2C),114.74(2C),76.68,61.55,40.37,32.85,32.01,29.53,29.37(2C),25.33,22.84,18.11,14.34,14.29,14.10。根据用于制备I的工序，用氢氧化锂(203mg，8.5mmol)皂化所得到的酯(616mg，1.70mmol)，以得到(RS)-2-[4-丁酰基苯氧基]癸酸(166mg，29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.06(br s,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),4.70(dd,J＝5.9,6.4Hz,1H),2.87(t,J＝7.3Hz,2H),1.96-2.02(m,2H),1.68-1.77(m,2H),1.44-1.59(m,2H),1.24-1.37(m,10H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ199.95,176.56,161.74,131.03,130.73(2C),114.82(2C),76.16,40.47,32.79,32.03,29.53,29.39,29.37,25.38,22.86,18.26,14.31,14.12。然后根据用于制备I的工序，将酸(166mg，0.5mmol)转化成钠盐，以得到呈白色固体状的(RS)-2-[4-丁酰基苯氧基]癸酸钠(149mg，85％)。mp 262-278℃；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.96(d,J＝9.0Hz,2H),4.70(dd,J＝6.1,6.5Hz,1H),2.90(t,J＝7.3Hz,2H),1.88-1.93(m,2H),1.67(tq,J＝7.4,7.4Hz,2H),1.41-1.57(m,2H),1.20-1.35(m,10H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H),0.83(t,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ201.82,178.07,163.36,130.53(2C),129.54,114.83(2C),79.46,39.99,33.11,31.80,29.40,29.27,29.15,25.72,22.54,18.30,14.46,14.15；LRMS(ESI):m/z 713(M2H+),669(2M-2Na++3H+),335(M-Na++2H+)；HPLC:3min。
化合物XXVI：(RS)-2-[4-己酰基苯氧基]癸酸钠
根据用于制备I的工序，使1-[4-羟苯基]-1-己酮(384mg，2.0mmol)与(RS)-2-溴癸酸乙酯(614mg，2.2mmol)反应，以得到(RS)-2-[4-己酰基苯氧基]癸酸乙酯(628mg，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝9.0Hz,2H),6.84(d,J＝9.0Hz,2H),4.60-4.65(m,1H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),2.83(t,J＝7.3Hz,2H),1.86-1.97(m,2H),1.61-1.70(m,2H),1.38-1.52(m,2H),1.20-1.34(m,14H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H),0.78-0.87(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ199.17,171.36,161.78,130.95,130.46(2C),114.72(2C),76.66,61.51,38.41,32.84,32.00,31.76,29.52,29.35(2C),25.31,24.41,22.83,22.74,14.33,14.26,14.14。根据用于制备I的工序，用氢氧化锂(193mg，8.0mmol)皂化所得到的酯(628mg，1.6mmol)，以得到(RS)-2-[4-己酰基苯氧基]癸酸(468mg，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),5.77(br s,1H),4.70(dd,J＝5.8,6.6Hz,1H),2.89(t,J＝7.4Hz,2H),1.97-2.03(m,2H),1.67-1.74(m,2H),1.44-1.60(m,2H),1.23-1.37(m,14H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ199.76,176.29,161.56,131.20,130.70(2C),114.81(2C),76.12,38.56,32.78,32.03,31.80,29.53,29.40,29.36,25.36,24.51,22.87,22.76,14.33,14.20。然后根据用于制备I的工序，将酸(468mg，1.3mmol)转化成钠盐，以得到呈白色固体状的(RS)-2-[4-己酰基苯氧基]癸酸钠(459mg，93％)。mp275-280℃；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.91(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),4.44-4.48(m,1H),2.89-2.96(m,2H),1.88-1.96(m,2H),1.63-1.71(m,2H),1.44-1.61(m,2H),1.24-1.38(m,14H),0.84-0.93(m,6H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ200.89,177.86,163.36,130.27(2C),129.60,114.75(2C),79.54,37.94,33.18,31.86,31.49,29.44,29.38,29.21,25.73,24.55,22.58,22.45,13.36,13.23；LRMS(ESI):m/z 769.8(M2H+),747.8(2M-Na++2H+),363.2(M-Na++2H+)；HPLC:3.min。
化合物XLI：(RS)-4-辛酰基二氢化茚-2-甲酸钠
(RS)-4-辛酰基-2-甲酸甲酯(71mg，4％)是在制备它的异构体(RS)-5-辛酰基-2-甲酸甲酯过程中作为副产物分离的。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),3.69(s,3H),3.64(A of ABX,J＝18.0,9.4Hz,1H),3.48(B of ABX,J＝18.1,7.3Hz,1H),3.13-3.34(m,3H),2.90(t,J＝7.5Hz,2H),1.68(tt,J＝7.2,7.2Hz,2H),1.24-1.38(m,8H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ203.01,176.79,144.82,143.67,134.73,129.30,128.35,127.83,52.91,44.06,40.82,38.71,36.44,32.73,30.34,30.19,25.36,23.64,15.10。根据标准方案将甲酯皂化(71.0mg，0.24mmol)，以得到呈灰白色固体状的(RS)-4-辛酰基-2-甲酸(66.0mg，96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝7.4Hz,1H),7.26(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),3.67(ABX的A,J＝18.0,9.0Hz,1H),3.56(ABX的B,J＝18.0,6.9Hz,1H),3.19-3.39(m,3H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),1.70(tt,J＝7.3,7.3Hz,2H),1.24-1.38(m,8H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)。根据标准方案将所得到的酸(66.0mg，0.23mmol)转化成钠盐，以得到呈灰白色固体状的(RS)-4-辛酰基-2-甲酸钠(70.0mg，99％)。mp 106-110℃；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.4Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),3.37-3.56(m,2H),3.10-3.21(m,3H),2.95(t,J＝7.3Hz,2H),1.66(tt,J＝7.3,7.3Hz,2H),1.26-1.39(m,8H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ203.56,182.93,145.34,143.96,133.93,128.26,126.97,126.42,47.62,39.89,38.69,36.70,31.76,29.21,29.17,24.55,22.52,13.28；LRMS(ESI):m/z 577(2M-2Na++3H+),289(M-Na++2H+)；HPLC:3.0min。
实施例4：化合物对LPS-刺激的RAW264.7中IL-12的体外产生的作用
在RAW264.7(巨噬细胞样)细胞中进行所选择的化合物对IL-12产生的作用。将RAW264.7细胞在存在或不存在化合物的情况下用100ng/mL的LPS在37℃下在95％空气-5％二氧化碳的湿润气氛中培养21小时。根据制造商(BD Biosciences)推荐使用IL-12 ELISA来测量IL-12在培养基中的浓度。
表2示出在LPS(炎症性条件)存在的情况下，代表性化合物(0.5m，除非另外说明)对IL-12产生的作用。所有化合物在炎症性条件下诱导IL-12产生的显著增加。在不存在LPS的情况下，化合物对IL-12产生没有作用。
表2：在LPS存在下代表性的化合物对IL-12产生的作用。
作为一个另外的实施例，在非炎症性和炎症性的条件下化合物XVII对IL-12产生的作用在图1中示出。
这些结果证明了在LPS存在下(炎症性条件下)，式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式IC以及式II的化合物诱导IL-12的产生。刺激IL-12产生的能力意味着本发明的化合物可以是对治疗癌症有用的，因为所得到的IL-12可以i)展现出明显和直接的抗肿瘤活性，并且ii)通过刺激细胞溶解性免疫细胞亚群展现出明显间接的抗肿瘤活性。这个结果通过上文中的参考文献得到支持(参见部分C-IL-12和炎症)。
实施例5：对TGF-β刺激的NHDF或系膜细胞中的CTGF产生的体外抑制
在正常的人皮肤成纤维细胞(NHDF)或人系膜细胞中进行所选择的化合物对CTGF产生的作用。在37℃下、在95％空气-5％二氧化碳的湿润气氛中，在有或没有10ng/mL的TGF-β情况下，将细胞在DMEM(0.5％FBS)中培养48h。根据制造商(Prepotech)推荐，使用CTGF ELISA测量培养基中的CTGF测量值。结果在表3中示出。
表3：所选择的代表性化合物对NHDF中的TGF诱导的CTGF产生的抑制的作用
浓度(μM) CTGF抑制(％)
癸酸钠 500 51
化合物I 200 54
化合物II 100 38
化合物III 500 46
化合物IV 500 34
化合物VIII 200 47
化合物XI 500 28
化合物XIII 125 29
化合物XV 20 22
化合物XVII 7.5 40
化合物XVIII 200 49
化合物XIX 63 45
在图2中证明了化合物I对人系膜细胞中TGF诱导的CTGF产生的抑制的另一个实施例。化合物I诱导了CTGF产生的明显(p<0.05)抑制。
这些结果证明了式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式IC以及式II的化合物抑制CTGF的产生。抑制CTGF产生的能力意味着本发明的化合物对于治疗癌症可以是有用的，因为减少的CTGF产生可以抑制血管生成和上皮细胞向间充质细胞的转变(EMT)，和/或抑制肿瘤细胞迁移以及继发性肿瘤或转移的随后启始与建立。这个结果通过上文中的参考文献得到支持(参见部分C-CTGF和癌症的进行)。
实施例6：化合物对原发性B16F10黑素瘤的抗肿瘤作用
在第0天给雌性6-8周龄的C57BL/6小鼠皮下注射50μL的来自ATCC(细胞培养源，I.J.Fidler博士)的3.75×104个活B16F10黑素瘤细胞。在第14天，肿瘤达到80mm并且将动物随机化用于治疗。然后在第4天用每日口服施用生理盐水(阴性对照)或癸酸钠(100mg/kg)或5mg/kg阿霉素(Dox，阳性对照)来治疗动物。在第12天将小鼠处死。通过用卡尺进行的二维直径测量、使用式0.4(a×b2)来获得连续的肿瘤体积，在所述式中“a”是较大的肿瘤直径，并且“b”是较小的垂直直径。
图3示出癸酸钠、亚治疗剂量的阿霉素以及这两种化合物的组合对原发性肿瘤B16F10细胞的作用。癸酸钠和阿霉素(亚治疗剂量)诱导了原发性肿瘤的弱减小作用(约25％)。与对照相比，癸酸钠与阿霉素的组合对肿瘤体积展现了相加的较小作用(近似50％)。癸酸钠减少了黑素瘤生长并且与亚治疗剂量的阿霉素有协同作用。
实施例7：Panc02小鼠胰腺癌模型中化合物XV与吉西他滨组合的抗肿瘤功效验证
同基因的Panc02是从NCI(0507232)获得的胰腺癌肿瘤细胞系。Panc02细胞对Ki-Ras、p53、HerNEU以及CDK呈阳性。使Panc02生长在含有10％胎牛血清的RPMI-1640中。在第0天，将50μL的5×105个活Panc02细胞注射至6至8周龄C57BL/6小鼠的胰腺的尾部。然后每天口服施用媒介物(生理盐水，阴性对照)或化合物XV并且在第8天开始每周腹膜内注射吉西他滨(50mg/kg)来治疗小鼠。
图4表示在胰腺Panc02癌症中，组合吉西他滨口服施用化合物XV(200mg/kg)和吉西他滨单独(i.p.，50mg/kg)的抗肿瘤功效。与对照相比(50天)，吉西他滨诱导了存活期的明显增加(p<0.05)，其中中值存活期是68.5天。组合治疗将存活期延长了30％，达12天，并且将中值存活期增加至77天。
图16表示在被皮下注射以便产生局部肿瘤的胰腺Panc02癌症中，组合紫杉酚口服施用癸酸钠对比紫杉酚单独(i.p.10mg/kg)的抗肿瘤功效。从第34天至第39天，癸酸钠明显减少(p<0.05)肿瘤生长，其中治疗/对照(T/C)在60％-70％之间。从第29天至第49天，紫杉酚诱导了肿瘤生长的明显减少(p<0.05)，其中T/C在40％和55％之间。从第23天至第49天，癸酸钠和紫杉醇的组合诱导了肿瘤生长的明显减少(p<0.05)，其中T/C小于40％。
实施例8：化合物对原发性DA-3乳房肿瘤的抗肿瘤作用
在雌性BALB/c小鼠中用7,12-二甲基苯并蒽治疗同基因的肿瘤DMBA3(DA-3，乳腺癌模型)，所述肿瘤是由瘤前病变引起的。在塑料烧瓶中，在含有0.1mM非必需氨基酸、0.1μM丙酮酸钠、2mM L-谷酸酰胺的RPMI-1640中，将DA-3细胞生长成单层培养物。用50μM的2-巯基乙醇和10％的胎牛血清进一步增补这种培养基。在6至8周龄的BALB/c小鼠中，通过皮下接种50μL(1×105)活肿瘤细胞来使DA-3肿瘤在体内连续传代，以便产生局部肿瘤。然后通过肿瘤证据的手动触诊来连续监测动物。在第11天和第18天，用环磷酰胺(100mg/kg，ip注射)或通过每天用化合物XV(50mg/kg)口服治疗来治疗小鼠。在第22天处死小鼠。通过用卡尺进行的二维直径测量、使用式0.4(a×b2)来获得连续的肿瘤体积，在所述式中“a”是较大的肿瘤直径，并且“b”是较小的垂直直径。通常，在接种后的7至10天，肿瘤是可触诊的。
图5示出化合物XV的口服施用(50mg/kg)和环磷酰胺(100mg/kg，ip)的抗肿瘤功效。化合物XV诱导了肿瘤体积的明显(p<0.03)抑制(p<0.03)，其中治疗/对照(T/C)为43％至74％。
实施例9：化合物对原发性P815肥大细胞瘤的抗肿瘤作用
同基因的肿瘤P815是从ATCC(TIB64)获得的由DBA/2(H-2d)衍生的肥大细胞瘤。将P815细胞生长在含有10％胎牛血清的DMEM中。在第0天，在6至8周龄的DBA/2小鼠中皮下注射50μL的5×105个活P815细胞，以便产生局部肿瘤。然后通过肿瘤证据的手动触诊来连续监测动物。然后通过口服施用媒介物(阴性对照)、乙酰水杨酸(阳性对照，50mg/kg)或癸酸钠(40至200mg/kg)来每天治疗小鼠。在大约第23天(取决于实验)处死小鼠。通过用卡尺进行的二维直径测量、使用式0.4(a×b2)来获得连续的肿瘤体积，在所述式中“a”是较大的肿瘤直径，并且“b”是较小的垂直直径。通常，在接种后的3至5天，肿瘤是可触诊的。
图6示出口服施用癸酸钠和乙酰水杨酸(阳性对照)对原发性肿瘤P815细胞的作用。癸酸钠诱导了P815(肥大细胞瘤)肿瘤生长的明显减少(p<0.05)。此外，在这些剂量下的活性比金标准化合物、可溶性乙酰水杨酸更有效。
通过口服施用200mg/kg的癸酸钠和化合物XV(图7)；以及癸酸钠、化合物I和II(图8)来进行其它的实验。所有的化合物(在200mg/kg下)示出与金标准化合物、可溶性乙酰水杨酸类似的功效，并且诱导了肿瘤生长的明显减少(p<0.05)。化合物XVII示出比金标准化合物、可溶性乙酰水杨酸更好的功效，并且诱导了肿瘤生长的明显减少(p<0.05)(图17)。
众所周知，P815细胞具有转移至肝脏的能力。图9示出在口服施用癸酸钠(200mg/kg)后，具有肝转移的小鼠明显(p<0.05)减少(50％)。化合物XV(200mg/kg)也展现出具有肝转移的小鼠的明显(p<0.05)减少(50％)(图10)。在另一个实验中，化合物XVII(50mg/kg)减少了近似20％的具有肝转移的小鼠的数量(图18)。
实施例10：化合物对LL/2肺肿瘤的抗肿瘤作用
同基因的肿瘤LL/2是从ATCC(CRL-1642)获得的肺肿瘤细胞系。将LL/2细胞生长在含有10％胎牛血清的DMEM中。在第0天，在6至8周龄的小鼠中皮下注射50μL的3×105个活LL/2细胞以便产生局部肿瘤。然后通过肿瘤证据的手动触诊来连续监测动物。然后每天通过口服施用媒介物(阴性对照)或癸酸钠(200mg/kg)和在第1天、第8天、第15天以及第22天腹膜内注射吉西他滨(50mg/kg)来治疗动物。在第26天处死小鼠。通过用卡尺进行的二维直径测量、使用式0.4(a×b2)来获得连续的肿瘤体积，在所述式中“a”是较大的肿瘤直径，并且“b”是较小的垂直直径。通常，在接种后的3至5天，肿瘤是可触诊的。
图11示出口服施用癸酸钠和吉西他滨(阳性对照)对原发性肿瘤LL/2细胞的作用。这两种化合物展现出弱的功效。然而，当组合使用时，自第16天至第26天癸酸钠和吉西他滨诱导了肿瘤生长的明显减少作用(T/C近似40％)。
实施例11：化合物对原发性结肠CT-26WT肿瘤的抗肿瘤作用
同基因的肿瘤CT-26WT(CT-26)是从ATCC(CRL-2638)获得的结肠肿瘤细胞系。将CT-26细胞生长在含有10％胎牛血清的RPMI中。在第0天，在6至8周龄的小鼠中皮下注射50μL的5×106个活CT-26细胞以便产生局部肿瘤。然后通过肿瘤证据的手动触诊连续监测动物。然后每天通过口服施用媒介物(生理盐水，阴性对照)或癸酸钠(200mg/kg)和在第6天、第13天以及第20天腹膜内注射5-氟尿嘧啶(40mg/kg)或这两种化合物的组合来治疗小鼠。在第25天处死小鼠。通过用卡尺进行的二维直径测量、使用式0.4(a×b2)来获得连续肿瘤体积，在所述式中“a”是较大的肿瘤直径，并且“b”是较小的垂直直径。通常，在接种后的3至5天，肿瘤是可触诊的。
图12示出口服施用癸酸钠和5-氟尿嘧啶(阳性对照)对原发性肿瘤CT-26细胞的作用。这两种化合物具有弱的功效。然而，当组合使用时，自第16天至第26天癸酸钠和5-氟尿嘧啶诱导了肿瘤生长的明显减少(T/C近似40％)。
图13示出口服施用化合物XV、5-氟尿嘧啶(阳性对照)以及这两种化合物的组合对原发性肿瘤CT-26细胞的作用。化合物XV具有弱的功效(T/C＝52％至73％)。5-氟尿嘧啶诱导了明显减少(p≤0.02，T/C＝52％至73％)。然而，当组合使用时，自第16天至第26天化合物XV和5-氟尿嘧啶诱导了肿瘤生长的明显(p≤0.01)减少(T/C为4％至31％)。
实施例12：化合物对异种移植人类前列腺PC-3肿瘤的抗肿瘤作用
异种人类前列腺肿瘤PC-3是从ATCC(CRL1435)获得的。将PC-3细胞生长在含有10％胎牛血清的RPMI-1640中。在第0天，在6至8周龄的雄性CD1nu/nu小鼠中皮下注射50μL的活PC-3(1.5至2×106)细胞，以便产生局部肿瘤。然后通过肿瘤证据的手动触诊来连续监测动物。当肿瘤达到符合要求的体积时，将小鼠随机化，并且然后通过每日口服施用生理盐水(阴性对照)、环磷酰胺(阳性对照，100mg/kg)或癸酸钠(200mg/kg)来治疗。在第56天处死小鼠。通过用卡尺进行的二维直径测量、使用式0.4(a×b2)来获得连续的肿瘤体积，在所述式中“a”是较大的肿瘤直径，并且“b”是较小的垂直直径。
图14表示癸酸钠、环磷酰胺以及组合对异种移植人前列腺PC-3肿瘤的作用。癸酸钠诱导了肿瘤生长的明显减少(p<0.05％，自第21天至第56天T/C<40％)。环磷酰胺诱导了肿瘤生长的明显减少(p<0.05％，自第35天至第56天T/C<40％)。癸酸钠和环磷酰胺的组合诱导了肿瘤的消退(协同作用；p<0.05％，自第21天至第56天T/C<40％)。癸酸钠在异种移植人前列腺PC-3癌症中与环磷酰胺有协同作用(肿瘤消退)。
图15示出口服施用环磷酰胺(阳性对照)和环磷酰胺与化合物XV的组合对异种移植PC-3肿瘤的作用。环磷酰胺诱导了明显减少(p≤0.05，T/C＝42％-78％)。然而，当组合使用时，自第26天至第56天化合物XV和环磷酰胺诱导了肿瘤生长的明显(p≤0.04)减少(T/C为27％至56％)。
实施例13：化合物对异种移植人类胰腺癌MiaPaca-2肿瘤的抗肿瘤作用
将MiaPaca-2细胞生长在含有10％胎牛血清的DMEM中。在第0天，在6至7周龄的雌性NCR裸/纯合小鼠中皮下注射50μL的活MiaPaca-2(2×106)细胞，以便产生局部肿瘤。然后通过肿瘤证据的手动触诊来连续监测动物。当肿瘤达到符合要求的体积时，将小鼠随机化，并且然后每日通过口服施用癸酸钠(400mg/kg)、abraxaneTM(阳性对照，i.p施用10至50mg/kg)或abraxaneTM和癸酸钠的组合来治疗。在第95天处死小鼠。通过用卡尺进行的二维直径测量、使用式0.4(a×b2)来获得连续的肿瘤体积，在所述式中“a”是较大的肿瘤直径，并且“b”是较小的垂直直径。
图19示出abraxaneTM和癸酸钠的组合减少人类胰腺癌MiaPaca-2的肿瘤生长的作用。
实施例14：上皮细胞向间充质细胞的转变
证据表明癌细胞可以进行上皮细胞向间充质细胞的转变(EMT)以便迁移和侵入组织(转移)。
进行进一步的分析来确定化合物(compoounds)对EMT的作用。在人类上皮癌细胞(HK-2)上分析化合物XVII对TGF-β诱导的EMT的作用。为了评价EMT的进行，通过定量的实时PCR来测定前上皮细胞(pro-epithelial)标志物E-钙粘蛋白和间充质/促纤维化标志物CTGF和胶原1。为了确定化合物XVII在抑制TGF-β诱导的EMT中的功效，证明TGF-β诱导HK-2细胞中的EMT的能力。如在图20、21以及22中所示，如通过E-钙粘蛋白的下调和CTGF和胶原1转录表达的上调所测定，TGF-β诱导EMT。此外，如通过E-钙粘蛋白的上调和CTGF和胶原1的下调所证明，在两种细胞中化合物XVII明显抑制了TGF-β诱导的EMT。此外，化合物XVII单独能够下调CTGF和胶原1的基础表达。这些结果在图20、21和22中示出。
在另一个实验中，如由基础和TGF-β刺激的CTGF和胶原1表达的减少所证明(图23和图24)，癸酸钠和化合物I诱导了HK-2细胞中的EMT的明显抑制。
本文包括标题用于参照并且用于帮助定位某些部分。这些标题不旨在限制本文描述的概念的范围，并且这些概念可能在整个说明书的其它部分中具有适用性。因此，本发明不旨在限于本文所示的实施方案，而是根据与本文公开的原理和新特征一致的最广泛的范围。
除非上下文另外清楚地说明，否则单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”以及“所述(the)”包括相对应的复数引用。
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中使用的表示成分的量、反应条件、浓度、特性等的所有数值在所有情况下应被理解为由术语“约”修饰。无论如何，每个数值参数应该至少依照报告的有效数字的数值并且通过应用常用的四舍五入技术来理解。因此，除非相反地指出，否则本说明书和所附权利要求中所阐述的数值参数是可以取决于寻求获得的特性而改变的近似值。尽管阐述实施方案的宽范围的数值范围和参数是近似值，但尽可能精确地报告在具体实施例中阐述的数值。然而，任何数值固有地包含由实验、试验测量、统计分析等的变化引起的某些误差。
应理解的是本文描述的实施例和实施方案是仅用于说明性目的并且依照其的各种改变和变化将为本领域普通技术人员所想到的并且包括在本发明和所附权利要求的范围内。

Claims (19)

1.由式IA表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制患有癌症的受试者中肿瘤细胞迁移和转移的建立的药物中的用途：
其中
R2和R3独立地选自H、OH、F或Cl；
X1是(CH2)n，其中n是0、1或2；并且
R4是(CH2)m1、或(CH2)q1CH＝CH，其中m1是3、4、5或6并且q1是1、2或3。
2.权利要求1所述的用途，其中R4是CH＝CH(CH2)。
3.权利要求1所述的用途，其中所述药学上可接受的盐是碱加成盐。
4.权利要求3所述的用途，其中所述碱加成盐包含金属平衡离子，所述金属平衡离子是钠、钾、镁、钙或锂。
5.权利要求4所述的用途，其中所述金属平衡离子是钠。
6.以下化合物中的任何一种或其药学上可接受的盐在制备用于抑制患有癌症的受试者中肿瘤细胞迁移和转移的建立的药物中的用途：
7.权利要求6所述的用途，其中所述化合物是化合物I、II、VIII或XIII。
8.权利要求6所述的用途，其中所述化合物是化合物I或II。
9.权利要求1至8中任一项所述的用途，其中所述化合物是与抗癌剂组合使用。
10.权利要求9所述的用途，其中所述抗癌剂是达卡巴嗪(decarbazine)、阿霉素(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、白消安(busulfan)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、博来霉素(bleomycin)、依托泊苷(etoposide)、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、多西他赛(taxotere)、紫杉醇(taxol)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氨甲蝶呤(methotrexate)、吉西他滨(gemcitabine)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)或苯丁酸氮芥(chlorambucil)。
11.权利要求9所述的用途，其中所述抗癌剂是白舒非(busulfex)。
12.权利要求1至8中任一项所述的用途，其中所述癌症是膀胱癌、乳癌、结肠直肠癌、肾癌、黑素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、白血病、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或子宫癌，并且所述受试者是人类患者。
13.权利要求12所述的用途，其中所述化合物是与抗癌剂组合使用。
14.权利要求13所述的用途，其中所述抗癌剂是达卡巴嗪、阿霉素、柔红霉素、环磷酰胺、白消安、长春碱、长春新碱、博来霉素、依托泊苷、托泊替康、伊立替康、多西他赛、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、吉西他滨、顺铂、卡铂或苯丁酸氮芥。
15.权利要求13所述的用途，其中所述抗癌剂是白舒非。
16.一种药物组合物，其包含如权利要求1中所述的由式IA表示的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求6中所述的化合物，和药学上可接受的载体，用于抑制患有癌症的受试者中肿瘤细胞迁移和转移的建立，其中所述组合物进一步包含抗癌剂。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述抗癌剂是达卡巴嗪、阿霉素、柔红霉素、环磷酰胺、白消安、长春碱、长春新碱、博来霉素、依托泊苷、托泊替康、伊立替康、多西他赛、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、吉西他滨、顺铂、卡铂或苯丁酸氮芥。
18.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述抗癌剂是白舒非。
19.权利要求16至18中任一项所述的药物组合物，其中所述癌症是膀胱癌、乳癌、结肠直肠癌、肾癌、黑素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、白血病、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或子宫癌，并且所述受试者是人类患者。
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